JP2016501223A - アポトーシス阻害タンパク質(iap)のアンタゴニスト - Google Patents

アポトーシス阻害タンパク質(iap)のアンタゴニスト Download PDF

Info

Publication number
JP2016501223A
JP2016501223A JP2015545193A JP2015545193A JP2016501223A JP 2016501223 A JP2016501223 A JP 2016501223A JP 2015545193 A JP2015545193 A JP 2015545193A JP 2015545193 A JP2015545193 A JP 2015545193A JP 2016501223 A JP2016501223 A JP 2016501223A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
aryl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015545193A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6382831B2 (ja
JP2016501223A5 (ja
Inventor
コスフォード,ニコラス,デビッドピーター
ピーター コスフォード,ニコラス,デビッド
ヴァモス,ミッチェル,デニス
Original Assignee
サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート
サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート, サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート filed Critical サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート
Publication of JP2016501223A publication Critical patent/JP2016501223A/ja
Publication of JP2016501223A5 publication Critical patent/JP2016501223A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6382831B2 publication Critical patent/JP6382831B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • C07K5/0802Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

本明細書には、アポトーシス阻害タンパク質(IAP)の活性を調節する化合物、その化合物を含む組成物、および、化合物と化合物を含む組成物を使用する方法が提供される。【選択図】図1

Description

<関連出願>
本出願は、2012年11月30日に出願された「INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEIN (IAP) ANTAGONISTS」という名称の米国仮特許出願第61/731,794号の優先権を主張するものであり、該米国仮特許出願は全体として参照することで本明細書に組み込まれる。
<連邦政府が支援する研究に関する陳述>
本発明は、国立衛生研究所によって、契約番号HG005033で米国政府の支援を受けて作られた。
本明細書には、炎症および/または自己免疫疾患および/または細胞分裂および/または血管新生に関連するアポトーシス経路またはシグナル伝達経路に関与する特定のタンパク質の活性を調節する化合物が記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物はアポトーシス阻害タンパク質(IAP)のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、pan−IAPアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の癌、炎症性疾患、および/または自己免疫疾患の処置に役立つ。
1つの態様では、本明細書では、式A−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が提供され、
式中、
はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
がO、N−R、S、S(O)、またはS(O)である場合、XはC(R2a2b)であり、
あるいは、
はCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、R2cとR2aは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
はCHであり、XはC=O、C=C(R、またはC=NRであり、
それぞれのRは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2a、R2b、R2c、R2dは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
1つの態様では、本明細書では、式A−XXIの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が提供され、
式中、
はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
はHまたはC−Cアルキルであり、
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
8cとR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
1つの態様では、式B−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
がN−Rから選択される場合、XはC=OまたはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がS、S(O)、およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がOである場合、XはCR2c2dとN−Rから選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは両方ともCHであり、Xは、C=O、C=C(R、またはC=NRであり、それぞれのRは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2e2fであり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
1つの態様では、式B−XXIIの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
はHまたはC−Cアルキルであり、
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
8cとR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
1つの態様では、式C−Iの構造を有する化合物が、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され
式中、
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
がN−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がOである場合、XはCR2c2dとN−Rから選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2e2fであり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
1つの態様では、式C−XXIの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
はHまたはC−Cアルキルであり、
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
8cとR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
1つの態様では、式D−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
がN−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がOである場合、XはCR2c2dとN−Rから選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは両方ともCHであり、Xは、C=O、C=C(R、またはC=NRであり、 それぞれのRは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2e2fであり、
はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8e)(R8f)であり、ただし、W、W、およびWを含む環が2つの隣接する酸素原子または硫黄原子を含まないことを前提とし、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
8a、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8a、R8b、R8d、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8a、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8a、R8b、R8d、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8c、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
8a、R8b、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
8a、R8b、R8c、およびR8dは上に定義された通りであり、R8eとR8fはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
1つの態様では、式D−XXIIの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
はO、S、またはC(R8e)(R8f)であり、
はHまたはC−Cアルキルであり、
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
8eとR8fは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
別の態様では、式E−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
がN−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がOである場合、XはCR2c2dとN−Rから選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2e2fであり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8e)(R8f)であり、ただし、W、W、およびWを含む環が2つの隣接する酸素原子または硫黄原子を含まないことを前提とし、
2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
8a、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8a、R8b、R8d、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8a、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8a、R8b、R8d、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8eはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8c、R8d、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
8a、R8b、R8e、およびR8fは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
あるいは、
8a、R8b、R8c、およびR8dは上に定義された通りであり、R8eとR8fはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
別の態様では、式E−XXIの構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
はO、S、またはC(R8e)(R8f)であり、
はHまたはC−Cアルキルであり、
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
8eとR8fは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
さらなる態様において、個体の癌、炎症性疾患、および/または自己免疫疾患の処置のための、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物と、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物を含む組成物が本明細書で提供される。
さらなる態様では、個体のアポトーシス阻害タンパク質(IAP)の活性を阻害するための、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物と、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物を含む組成物が本明細書で提供される。
本発明の新しい特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
MDA−MB−231乳癌細胞の生存に対する化合物16c、17a、17b、および17cの影響を例証する。
アポトーシス抑制による異常で制御不可能な細胞増殖は癌細胞の特徴である。癌細胞は、癌細胞を増殖させる、アポトーシスを阻害する経路の異常なアップレギュレーションを示すことが多い。癌細胞においてアップレギュレートされるこうした経路の1つはアポトーシス阻害(IAP)経路である。IAPファミリーのメンバーは、アポトーシスを阻害する、機能的かつ構造的に関連したタンパク質である。IAPはそれぞれが1〜3つの複製を有するバキュロウイルスIAP繰り返し領域(Repeat domain)を共有する。IAPファミリーの8つのメンバーが現在のところバキュロウイルスとヒトの両方で同定されている。IAPファミリーの5つのヒトのメンバーは以下のものを含む:XIAP、c−IAPl(同様にBIRC2)、C−IAP2(同様にBIRC3)、NAIP、およびサバイビン(survivin)。特定の例では、XIAPは、カスパーゼ−9、カスパーゼ−3、およびカスパーゼ7の活性に結合して個の活性を阻害することで、アポトーシスを阻害する。
IAPの変質は、多くのタイプのヒト癌で見られ、化学耐性、疾病の進行、および予後不良に関連付けられている。IAP経路がアップレギュレートされると、IAPはイニシエーターとエフェクターのカスパーゼに結合して、これが下流の細胞タンパク質の開裂するのを防ぐ。
カスパーゼのタンパク質分解作用は、細胞死カスケードを通常とおり進行させるために必要とされる。従って、アップレギュレートされたIAPに結合する化合物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、IAPに結合し、IAPがカスパーゼ作用を抑えるのを防ぎ、それによって、細胞死カスケードを通常通り進行させる。言い換えれば、IAPの作用を阻害し、それによって細胞のアポトーシスを引き起こす化合物が本明細書で提供される。
IAPとの結合に関与する1つのタンパク質はSMACである。SMACはアポトーシスまたはプログラム細胞死を否定的に調節するミトコンドリアタンパク質である。細胞がカスパーゼ活性化の最終的な実行段階によるアポトーシスの準備ができると、SMACはIAPに結合し、IAPがカスパーゼにカスパーゼを非活性化するのを防ぐ。したがって、SMACはカスパーゼの活性化によってアポトーシスを促進する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物は、非ペプチド性のSMAC模倣薬であり、(例えば、癌細胞中の)アポトーシスを引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された化合物はIAPアンタゴニストである。
特定の実例では、IAPはカスパーゼとアポトーシスを調整するだけでなく、炎症性のシグナル伝達と免疫性、分裂促進性のキナーゼシグナル伝達、増殖と有糸分裂、および、細胞侵入や転移を調節する。アポトーシス阻害タンパク質(IAP)は、トール様受容体4(TLR4)、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン1(NOD1)やNOD2受容体、およびレチン酸誘導性遺伝子(RIG)−I受容体などのパターン認識受容体(PRR)の生来の免疫シグナル伝達下流の制御因子として出現した。特定の例では、アポトーシスタンパク質−1(cIAP1;同様に、2またはBIRC2を含むバキュロウイルスIAP繰り返し)の細胞阻害剤、アポトーシスタンパク質−2(cIAP2;同様に、3またはBIRC3を含むバキュロウイルスIAP繰り返し)の細胞阻害剤、およびアポトーシスのX結合阻害剤(XIAP)は、これらのPRRによって活性化されたユビキチンに依存したシグナル伝達を促進し、MAPキナーゼp38やJNKと同様に核因子カッパB(NF−κB)転写因子の活性化をもたらす。従って、本明細書に記載された化合物は、非新生物の疾病、炎症性疾患、および/または自己免疫疾患の処置に役立つ。
(定義)
以下の記載では、様々な実施形態を十分に理解するために、ある特定の詳細を説明している。しかしながら、当業者は、これらの詳細がなくとも本発明を実行し得ることができることを理解するであろう。他の例では、実施形態の記載を不必要に分かりにくくしないようにするために、周知の構造を詳細に示したり記載したりしていない。文脈が特別に必要としない限り、以下の明細書と請求項の全体にわたって、「含む(comprise)」という単語およびその変更形態(例えば、「含む(comprises)」または「含むこと(comprising)」)は、開かれた包括的な意味で、すなわち、「限定されないが、〜を含む」という意味で解釈されるものとする。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものであり、請求される本発明の範囲や意味を解釈するものではない。
本明細書や特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、内容が明らかに異なるように記載していない限り、複数の指示対象を含んでいる。用語「または」は、その内容がそれ以外のものを明確に指示していない限り、「および/または」を含む意味で一般に用いられていることにも留意されたい。
以下の用語は、本明細書に使用されるように、別段定めのない限り、次の意味を有する:
「アミノ」は−NHラジカルを指す。
「シアノ」または「ニトリル」はCNラジカルを指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」はOHラジカルを指す。
「ニトロ」はNO2ラジカルを指す。
「オキソ」は=O置換基を指す。
「チオキソ」は=S置換基を指す。
「アルキル」は、1〜30の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに付着する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。1から30までの炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれている。例えば、最大で30の炭素原子を含むアルキルは、C−C30アルキルと呼ばれ、同様に、例えば、最大で12の炭素原子を含むアルキルは、C−C12アルキルである。それ以外の数の炭素原子を含むアルキル(および、本明細書で定義された他の部分)は、同じように表わされている。アルキル基としては、限定されないが、C−C30アルキル、C−C20アルキル、C−C15アルキル、C−C10アルキル、C−Cアルキル、C−Cアルキル、C−Cアルキル、C−Cアルキル、C−Cアルキル、C−Cアルキル、C−Cアルキル、および、C−Cアルキルが挙げられる。代表的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシルなどが挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指す。
「アルコキシ」は、Raが定義される通りのアルキルラジカルである、式−ORaのラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、アルコキシ基は、下記に述べられるように、随意に置換されてもよい。
「ヘテロアルキレン」は、アルキルの1つ以上の炭素原子がO、N、またはS原子と取り替えられる、上記のようなアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する、直鎖または分枝鎖の二価ヘテロアルキル鎖を指す。本明細書で特段の定めのない限り、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレンの基は以下に記載されるように随意に置換されてもよい。代表的なヘテロアルキル基としては、限定されないが、−OCHCHOMe、−OCHCHOCHCHNH、または、−OCHCHOCHCHOCHCHN(Me)が挙げられる。代表的なヘテロアルキレン基としては、限定されないが、−OCHCHO−、−OCHCHOCHCHO−、または−OCHCHOCHCHOCHCHO−が挙げられる。
「アルキルアミノ」は、Rがそれぞれ独立して上に定義されるようなアルキルラジカルである、式−NHRまたは−NRのラジカルを指す。本明細書で特段の定めのない限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されるように随意に置換されることもある。
「アリール」は、水素、6〜30の炭素原子、および少なくとも1つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、縮合または架橋の環系を含んでもよい。アリールラジカルとしては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタリン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、および、トリフェニレンの炭化水素環系に由来したアリールラジカルが挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ar」(「アラルキル」中のように)は、随意に置換されたアリールラジカルを含むことを意味している。
「カルボキシ」は−COHを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオ等配電子体(bioisostere)」と取り替えられることもあり、これは、カルボン酸部分として類似した物理的および/または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオ等配電子体はカルボン酸基と同様の生物学的特性を有している。カルボン酸部分を含む化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸バイオ等配電子体と交換することができ、カルボン酸を含む化合物と比較して、同様の物理的および/または生物学的特性を有し得る。例えば、一実施形態では、カルボン酸バイオ等配電子体は、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで生理的なpHでイオン化することになる。カルボン酸のバイオ等配電子体の例としては、限定されないが、以下を含む。
「シクロアルキル」は、安定した、非芳香族の、単環式または多環式の炭素環であり、これは、縮合または架橋した環系を含むこともあり、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合される。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、3〜15の炭素原子、3〜10の炭素原子、3〜8の炭素原子、3〜6の炭素原子、3〜5の炭素原子、または、3〜4の炭素原子を有するシクロアルキルが挙げられる。単環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。多環式のラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル(decalinyl)、および、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。特に明細書で別途定められていない限り、シクロアルキル基は随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の例証的な例としては、限定されないが、以下の部分を含んでいる。
「縮合した」とは、任意の環状構造に縮合した本明細書に記載の任意の環状構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部になる既存の環状構造の任意の炭素原子は、窒素原子と取り替えられてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」とは、上に定義されるような1以上のハロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1,2−ジブロモエチルなどによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、ハロアルキル基は随意に置換されてもよい。
「ペルハロ(Perhalo)」または「ペルフルオロ(perfluoro)」は、各々の水素原子がハロ原子またはフッ素原子とそれぞれ取り替えられた部分を指す。
「ヘテロシクリル」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」は、2〜23の炭素原子と、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる基から選択された1〜8つのヘテロ原子を含む、安定した3〜24員の非芳香環ラジカルを指す。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、縮合したまたは架橋した環系を含んでもよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく、
窒素原子は随意に四級化されてもよく、および、ヘテロシクリルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル(isothiazolidinyl)、イソキサゾリジニル(isoxazolidinyl)、モルホリニル、オクタヒドロインドリル(octahydroindolyl)、オクタヒドロイソインドリル(octahydroisoindolyl)、2−オキソピペラジニル(oxopiperazinyl)、2−オキソピペリジニル(oxoピペリジニル)、2−オキソピロリジニル(oxopyrrolidinyl)、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル(piperidonyl)、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、トリチアニル(trithianyl)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、12−クラウン−4,15−クラウン−5、18−クラウン−6、21−クラウン−7、アザ−18−クラウン−6、ジアザ−18−クラウン−6、アザ−21−クラウン−7、および、ジアザ−21−クラウン−7が挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクリル基は随意に置換されてもよい。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下を含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態もすべて含む。特段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に2〜10の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル(すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子)を構成する原子(ヘテロ原子を含む)の総数と同じではないことに留意する。明細書に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキル基は随意に置換されてもよい。
「ヘテロアリール」は、水素原子、1〜13の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる基から選択された1〜6のヘテロ原子、および少なくとも1つの芳香環を含む、5〜14員環系のラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または、四環式の環系であってもよく、これは、縮合または架橋した環系を含んでもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく、窒素原子は随意に四級化されてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル(benzindolyl)、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル(dioxepinyl)、1,4−ベンゾジオキサニル(benzodioxanyl)、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル(benzodioxinyl)、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル(benzopyranonyl)、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル(benzofuranonyl)、ベンゾチエニル(benzothienyl)(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル(carbazolyl)、シンノリニル(cinnolinyl)、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル(furanonyl)、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル(indolizinyl)、イソキサゾリル、ナフチリジニル(naphthyridinyl)、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル(oxiranyl)、1−オキシドピリジニル(oxidopyridinyl)、1−オキシドピリミジニル(oxidopyrimidinyl)、1−オキシドピラジニル(oxidopyrazinyl)、1−オキシドピリダジニル(oxidopyridazinyl)、1−フェニル−1H−ピロリル(pyrrolyl)、フェナジニル(phenazinyl)、フェノチアジニル(phenothiazinyl)、フェノキサジニル(phenoxazinyl)、フタラジニル(phthalazinyl)、プテリジニル(pteridinyl)、プリニル(purinyl)、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル(pyrazinyl)、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル(quinazolinyl)、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル(quinuclidinyl)、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(つまり、チエニル)が挙げられる。特に明細書で別段の定めのない限り、ヘテロアリール基は随意に置換されてもよい。
上記の基はすべて置換されることもあれば置換されないこともある。本明細書で使用されるように「置換された」との用語は、上記の基(つまり、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノ、アミジル(amidyl)、アミジニルアルキル(amidinylalkyl)、アミジニルアルキルカルボニル(amidinylalkylcarbony)、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、グアニジニルアルキル(guanidinylalkyl)、グアニジニルアルキルカルボニル(guanidinylalkylcarbonyl)、ハロアルキル、ヘテロシクリル、および/またはヘテロアリール)のいずれかを意味し、さらに機能化されることもあり、ここで、少なくとも1つの水素原子が非水素原子置換基との結合によって取り替えられる。特に明細書で別段の定めのない限り、置換基は、次のものから選択された1つ以上の置換基を含んでもよい:オキソ、CO2H、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム(−N+R3)、N−オキシド、イミド、およびエナミン;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル(dialkylarylsilyl)基、アルキルジアリールシリル(alkyldiarylsilyl)基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキルまたはペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシなどの基のシリコン原子。「置換された」とは、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステルの基中の酸素や、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなとの基中の窒素などのヘテロ原子とのより高次の結合(例えば、二重結合または三重結合)によって1つ以上の水素原子が取り替えられる、上記の基のいずれかを意味する。例えば、「置換」は、上記の基のいずれかを含んでおり、その基において、1つ以上の水素原子は、−NRC(=O)NR、−NRC(=O)OR、−NRSO、−OC(=O)NR、−OR、−SR、−SOR、−SO、−OSO、−SOOR、=NSO、および、−SONRにとって代えられる。「置換」は、1つ以上の水素原子が−C(=O)Rg、−C(=O)OR、−CHSO、−CHSONR、−SH、−SR、または、−SSRにとって代えられる、上記の基のいずれかも意味している。前述において、RとRは、同じであるか、または、異なる、および、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリール、および/または、ヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基のそれぞれも、上記の置換基の1つ以上で随意に置換されてもよい。さらに、上記の基のいずれかは、1つ以上の内部の酸素または硫黄原子を含むように置換されることもある。例えば、エーテルまたはポリエーテルの基を形成するために、アルキル基は1以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、チオエテール、ジスルフィドなどを形成するために、アルキル基は1以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。アミジル部分は最大で2つのハロ原子で置換されることもあるが、他の上記の基は1つ以上のハロ原子で置換されてもよい。アルキル基を除いては、他のすべての基もアミノまたはモノアルキルアミノで置換されることもある。アルキルとアルキルカルボニルの基を除いては、他のすべての基もグアニジニルまたはアミジニルで置換されてもよい。上記の基のいずれかの任意の置換基はアリールホスホリル(arylphosphoryl)、例えば、Rがアルキレンで、Arがアリル部分(例えばフェニル)である、RP(Ar)も含んでいる。
「有効な量」または「治療上有効な量」とは、所望の治療効果をもたらすのに有効な、一回用量または連続用量の一部として被検体(例えばヒトのような哺乳動物)に投与される化合物の量を指す。
被検体(例えばヒトのような哺乳動物)の「処置」とは、被検体の自然経過を変化させようとする試みに用いられる任意のタイプの介在を含んでいる。幾つかの実施形態では、処置は、病理事象の開始後、または、病原体との接触後の医薬組成物の投与を含み、疾病の安定化(例えば、状態が悪化しない、例えば、癌が転移しない、など)、または、疾病の軽減(例えば、腫瘍サイズの減少、癌の寛解、自己免疫疾患の症状がないことなど)を含んでいる。他の実施形態では、処置はさらに、予防的治療(例えば、個体が本明細書に記載の疾病に苛まされている疑いがある際の組成物の投与)を含んでいる。
本明細書で使用されるように、「被検体」、「個体」、および「患者」は交換可能に用いられる。こうした用語のいずれも、本明細書で開示された化合物の投与に医療用専門家が必要であるということを示唆していない。
「互変異性体」は、ある分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合および隣接する二重結合のスイッチを伴う、水素原子の遊走によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能な結合構造において、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示された化合物のすべての互変異性型が企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの因子に依存する。
互変体の相互転換のいくつかの例は次のものを含んでいる。
<化合物>
(式A−6乃至5の環系)
本明細書で使用されるように、式Aは、式A−I、式A II、式A−III−1、式A−III−2、式A−III−3、式A−IV、式A−V−1、式A−V−2、式A−V−3、式A−VI−1、式A−VI−2、式A−VI−3、式A−VII−1、式A−VII−2、式A−VII−3、式A−VIII、式A−IX−1、式A−IX−2、式A−X、式A−XI、式A−XII、式A−XIII、式A−XIV、式A−XV−1、式A−XV−2、式A−XV−3、式A−XV−4、式A−XVI−1、式A−XVI−2、式A−XVII、式A−XVIII、式A−XIX、式A−XX、および式A−XXIの化合物を含んでいる。
1つの態様において、本発明の要約に述べられているように、式A−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で記載されている。
1つの態様では、式A−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
がO、N−R、S、S(O)、またはS(O)である場合、XはC(R2a2b)であり、
あるいは、
はCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、R2cとR2aは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、
あるいは、
はCHであり、XはC=O、C=C(R、またはC=NRであり、
それぞれのRは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2a、R2b、R2c、R2dは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群が式A−IIの構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群が式A−III−1、式A−III−2、または式A−III−3の構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群が式A−III−1の構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群が式A−IVの構造を有する。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、
−U−は−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、または−S(=O)NH−である。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、
−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、R3がC−Cアルキルである。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、
は−NHR、−N(R、または−N(Rであり、および、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、
−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
はC−Cアルキルであり、
は−NHR、−N(R、または−N(Rであり、および、Rはそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、
は、
である。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、
は、
である。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、RとRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成する。この化合物群内の化合物であり、ここで、
は、
であり、
および、qは1、2、または3である。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、ここで、RはUの窒素原子に結合して、置換または非置換の5−7員環を形成する。この化合物群内の化合物であり、ここで、
は、
であり、
および、qは1、2、または3である。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−V−1、式A−V−2、または式A−V−3の構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−V−2の構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−VI−1、式A−VI−2、または式A−VI−3の構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−VII−1、式A−VII−2、または式A−VII−3の構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、XはN−Rである。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−VIIIの構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−IX−1または式A−IX−2の構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−Xの構造を有し、
式中、
環Aは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である。
式A−Xのいくつかの実施形態では、環Aはインドリルおよびフェニルから選択される。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−XIの構造を有する。
式A−XIのいくつかの実施形態では、R8aとR8bは、HとC−Cアルキルから独立して選択される。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−XIIの構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−XIIIの構造を有する。
式Aの化合物の群内では、XがO、S、またはS(O)であり、XがCHである化合物がある。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する。
そのような化合物群内には、以下の式A−XIVの構造を有する、式A−Iの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体があり、
ここで、環Bはアリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Bはアリールである。いくつかの実施形態では、環Bはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Bはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Bはピリジニルとチオフェニルから選択される。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、R8abとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、あるいは、あるいは、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する。こうした化合物群内では、式A−XV−1、式A−XV−2、式A−XV−3、または式A−XV−4の構造
あるいは、式A−XVI−1または式A−XVI−2の構造
を有する化合物があり、ここで、Rは、H、C−Cアルキル、または−C(=O)C−Cアルキルである。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群があり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成する。こうした化合物群内では、式A−XVIIの構造を有する化合物がある。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−XVIIIの構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−XIXの構造を有する。
上または下に記載された式A−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のなかで、化合物の1つの群は、式A−XXの構造を有する。
式Aの化合物の中で、式A−XXIの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体があり、
式中、
はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
はHまたはC−Cアルキルであり、
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
8cとR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、R2a、R2b、R2c、R2dが、H、C−Cアルキル、または−C(=O)Rから独立して選択され、Rが置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、R2a、R2b、R2c、R2dがHおよびC−Cアルキルから独立して選択される、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、RがHまたはメチルである、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、RがHである化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、Rが−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHRである、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、Rが置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキルあるいは置換または非置換ヘテロアリールである、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、Rが置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、Rが置換または非置換のヘテロアリールである、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、Rが−C(=O)NHR、−S(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−S(=O)NHRである、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、Rが−C(=O)NHRまたは−S(=O)NHRである、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、Rが−C(=O)NHRである、化合物である。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、R7がそれぞれ、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択される、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、R7が、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−(CH−CH(置換または非置換のアリール)から独立して選択される、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、R7が以下から選択される、化合物がある。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、WがC(R8c)(R8d)であり、
がHであり、
がOであり、
2aとR2bがHおよびC−Cアルキルから独立して選択され、
が、
であり、
8a、R8b、R8c、R8dがHおよびC−Cアルキルから独立して選択される、化合物がある。
様々な変数に関する上または下に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
上または下に記載された式Aの化合物のいずれかの中で、以下から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体がある。
上または下に記載された式Aの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
(式B−7−5環系)
本明細書で使用されるように、式Bは、式B−I、式B−II、式B−III−1、式B−III−2、式B−III−3、式B−IV、式B−V−1、式B−V−2、式B−V−3、式B−VI−1、式B−VI−2、式B−VI−3、式B−VII−1、式B−VII−2、式B−VII−3、式B−VIII−1、式B−VIII−2、式B−VIII−3、式B−IX−1、式B−IX−2、式B−X、式B−XI−1、式B−XI−2、式B−XII、式B−XIII、式B−XIV、式B−XV、式B−XVI−1、式B−XVI−2、式B−XVI−3、式B−XVI−4、式B−XVII−1、式B−XVII−2、式B−XVIII、式B−XIX、式B−XX、式B−XXI、および式B−XXIIの化合物を含む。
一態様において、本発明の要約に記載されるような、式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書に記載される。
別の態様では、式B−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
がN−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がOである場合、XはCR2c2dとN−Rから選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは両方ともCHであり、Xは、C=O、C=C(R、またはC=NRであり、それぞれのRは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2e2fであり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−IIの構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−III−1、式B−III−2、または式B−III−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−III−1の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−IVの構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
−U−は−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、または−S(=O)NH−である。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、RはC−Cアルキルである。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、Rは−NHR、−N(R、または−N(Rであり、および、Rはそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
はC−Cアルキルであり、
は−NHR、−N(R、または−N(Rであり、
および、Rはそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
は、
である。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
は、
である。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、RとRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成する。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
は、
であり、
および、qは1、2、または3である。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、RはUの窒素原子に結合して、置換または非置換の5−7員環を形成する。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
は、
であり、
および、qは1、2、または3である。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Xは、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、ならびに、XはCHである。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−V−1、式B−V−2、または式B−V−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−VI−1、式B−VI−2、式B−VI−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−VII−1、式B−VII−2、または式B−VII−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−V−2、式B−VI−2、または式B−VII−2の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−VIII−1、式B−VIII−2、または式B−VIII−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、XがCHであり、ならびに、XがO、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される、1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−IX−1または式B−IX−2の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−Xの構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−XI−1または式B−XI−2の構造を有する1つの化合物群があり、
式中、環Aは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である。
そのような化合物群内では、環Aがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−XI−1の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−XIIの構造を有する1つの化合物群がある。
こうした化合物群内では、R8aとR8bがHおよびC−Cアルキルから独立して選択される化合物がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−XIIIの構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−XIVの構造を有する1つの化合物群がある。
式B−XII、式B−XIII、およびB−XIVの化合物群内では、XがO、S、またはS(O)であり、XがCHである、化合物がある。
式B−XII、B−XIII、および、B−XIVの化合物群内では、XがOであり、XがN−Rである、化合物がある。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、XはO、S、またはS(O)であり、XはCHであり、あるいは、XはN−Rであり、XはC=OまたはCHであり、あるいは、XとXはCであり、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、または、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、Rは、H、C−Cアルキル、または−C(=O)C−Cアルキルである。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する。
こうした化合物群内では、式B−XVの構造を有する化合物があり、
ここで、環Bはアリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Bはアリールである。いくつかの実施形態では、環Bはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Bはヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリール環または二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは単環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bは二環式のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Bはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Bはピリジニルとチオフェニルから選択される。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、あるいは、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する。
そのような群内では、式B−XVI−1、式B−XVI−2、式B−XVI−3、または式B−XVI−4の構造を有する化合物があり、
あるいは、式B−XVII−1または式B−XVII−2の構造を有する化合物があり、
ここで、RはH、C−Cアルキル、または−C(=O)C−Cアルキルである。
上または下に記載された式B−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、R8bとR8cが一緒に単結合を形成する、1つの化合物群がある。
こうした群内では、式B−XVIIIの構造を有する化合物がある。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−XIXの構造を有する1つの化合物群である。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−XXの構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式B−XXIの構造を有する1つの化合物群がある。
別の態様では、式B−XXIIの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
はHまたはC−Cアルキルであり、
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
8cとR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、C−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、Rは置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが独立してHまたはC−Cアルキルである、1つの化合物群がある。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、RがHまたはメチルである、1つの化合物群がある。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、RがHである1つの化合物群がある。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHRである。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、R6置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキルである。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは置換または非置換のヘテロアリールである。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは−C(=O)NHR、−S(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−S(=O)NHRである。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは−C(=O)NHRまたは−S(=O)NHRである。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは−C(=O)NHRである。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択される。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−(CH−CH(置換または非置換のアリール)から独立して選択される。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは以下から選択される。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、WはC(R8c)(R8d)であり、RはHであり、R2aとR2bはHおよびC−Cアルキルから独立して選択され、
は、
であり、R8a、R8b、R8c、R8dは、HおよびC−Cアルキルから独立して選択される。
様々な変数について上または下に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。
明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、以下から選択される化合物がある。
いくつかの実施形態では、上または下に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体は、以下である。
さらに、上に記載された式Bの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。
(式C−5乃至8の環系)
本明細書で使用されるように、式Cは、式C−I、式C−II、式C−III−1、式C−III−2、式C−III−3、式C−IV、式C−V−1、式C−V−2、式C−V−3、式C−VI−1、式C−VI−2、式C−VI−3、式C−VII−1、式C−VII−2、式C−VII−3、式C−VIII−1、式C−VIII−2、式C−VIII−3、式C−IX−1、式C−IX−2、式C−X−1、式C−X−2、式C−XI、式C−XII、式C−XIII、式C−XIV、式C−XV−1、式C−XV−2、式C−XV−3、式C−XV−4、式C−XVI−1、式C−XVI−2、式C−XVII、式C−XVIII、式C−XIX、式C−XX、および式C−XXIの化合物を含む。
1つの態様では、本発明の要約に記載されるように、式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書に記載される。
別の態様では、式C−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体が本明細書で提供され、
式中、
はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
がN−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がOである場合、XはCR2c2dとN−Rから選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCR2a2bであり、
あるいは、
はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXはCとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2a2bであり、XはCR2a2bであり、
あるいは、
とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2e2fであり、
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または、−NRであり、
とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
あるいは、
とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
あるいは、
はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
pは、0、1、または、2であり、
8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
あるいは、
8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
あるいは、
8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環(spirocycle)またはヘテロスピロ環(heterospirocycle)を形成し、
あるいは、
8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−IIの構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−III−1、式C−III−2、または式C−III−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−III−1の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−IVの構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、−U−は−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、または−S(=O)NH−である。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群であり、ここで、−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、RはC−Cアルキルである。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Rは−NHR、−N(R、または−N(Rであり、および、Rはそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、−U−は−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、RはC−Cアルキルであり、Rは−NHR、−N(R、または−N(Rであり、および、Rはそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群であり、ここで、
は、
である。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
は、
である。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、RとRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成する。
請求項124の化合物があり、ここで、
は、
であり、および、qは1、2、または3である。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、RはUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成する。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、
は、
であり、および、qは1、2、または3である。
上または下に記載された式Cの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、1つの化合物群があり、ここで、Xは、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCHである。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−V−1または式C−V−2または式C−V−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−VI−1または式C−VI−2または式C−VI−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−VII−1または式C−VII−2または式C−VII−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−VIII−1または式C−VIII−2または式C−VIII−3の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−V−2または式C−VI−2または式C−VII−2または式C−VIII−2の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、XがCHであり、XがO、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される、1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−IX−1または式C−IX−2の構造を有する1つの化合物群がある。
上または下に記載された式C−Iの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体のいずれかの中で、式C−X−1または式C−X−2の構造を有する1つの化合物群があり、
ここで、環Aは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である。
こうした化合物群内では、環Aがインドリルとフェニルから選択される化合物がある。
上に又は以下に記載される式C−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式C−XIの構造を有する一群がある:
上に又は以下に記載される式C−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式C−XIIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式C−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式C−XIIIの構造を有する化合物の一群がある:
式C−XIの化合物、式C−XIIの化合物、および式C−XIIIの化合物の中で、XがO、SまたはS(O)であり、XがCHである、化合物の一群がある。
式C−XIの化合物、式C−XIIの化合物、および式C−XIIIの化合物の中で、X1がN−RAであり、X2がCH2である、化合物の一群がある。
化合物の中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが、独立して、HまたはC−Cアルキルであり、RがHまたはメチルである、化合物の一群がある。化合物の中で、RがHである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式C−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8bおよびR8cが、それらが付けられる原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、あるいはS、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する、化合物の一群がある。
そのような化合物の群内に、以下の式C−XIVの構造を有する化合物があり:
式中、環Bはアリール環またはヘテロアリール環である。
幾つかの実施形態では、環Bはアリールである。幾つかの実施形態では、環Bはフェニルである。幾つかの実施形態では、環Bはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは、単環式ヘテロアリール環またはニ環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bはニ環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは、フェニル、ピリジニルおよびチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態では、環Bは、ピリジニルおよびチオフェニルから選択される。
上に又は以下に記載される式C−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8aおよびR8bが、それらが付けられる原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する、あるいはR8cおよびR8dが、それらが付けられる原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する、化合物の一群がある。
そのような化合物の群内に、以下の式C−XV−1、式C−XV−2、式C−XV−3、または式C−XV−4の構造を有する化合物:
あるいは以下の式C−XVI−1または式C−XVI−2の構造を有する化合物がり:
式中、Rは、H、C−Cアルキル、または−C(=O)C−Cアルキルである。
上に又は以下に記載される式C−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8bおよびR8cが共に単結合を形成する、化合物の一群がある。
そのような化合物の群内に、以下の式C−XVIIの構造を有する化合物がある:
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式C−XVIIIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式C−XIXの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式C−XXの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式C−XXIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の一群があり:
式中、
は、O、S、またはC(R8c)(R8d)であり;
は、H、またはC−Cアルキルであり;
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり;
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり;
2aおよびR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され;
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−NRであり;
およびRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
は、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり;
各Rは、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され;
各Rは、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
pは、0、1、または2であり;
8aおよびR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
8cおよびR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
ここで、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、1−3のRで置換され;および
各Rは、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH、−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され;あるいは2つのRは、それらが付けられている原子と共に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換された又は置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが、H、C−Cアルキルおよび−C(=O)Rから独立して選択され;
が、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが、独立して、HまたはC−Cアルキルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RがHまたはメチルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RがHである化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のヘテロアリールである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−C(=O)NHR、−S(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−S(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−C(=O)NHR、または−S(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が−C(=O)NHRである化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
各Rが、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)2から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が以下から選択される、化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
がC(R8c)(R8d)であり;
がHであり;
2a、R2bが、H、およびC−Cアルキルから独立して選択され;
が、
であり;
8a、R8b、R8c、R8dが、HおよびC−Cアルキルから独立して選択される、化合物の一群がある。
様々な変化に対する上に又は以下に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
上に又は以下に記載される式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下から選択される化合物がある:
本明細書にはまた、式Cの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
式D − 7−6環構造
本明細書で使用されるように、式Dは、式D−I、式D−II、式D−II−1、式D−II−2、式D−II−3、式D−III、式D−IV、式D−V−1、式D−V−2、式D−V−3、式D−VI−1、式D−VI−2、式D−VI−3、式D−VII−1、式D−VII−2、式D−VII−3、式D−VIII−1、式D−VIII−2、式D−VIII−3、式D−IX−1、式D−IX−2、式D−X、式D−XI−1、式D−XI−2、式D−XII−1、式D−XII−2、式D−XIII、式D−XIV、式D−XV、式D−XVI−1、式D−XVI−2、式D−XVI−3、式D−XVI−4、式D−XVII−1、式D−XVII−2、式D−XVIII−1、式D−XVIII−2、式D−XIX、式D−XX、式D−XXI、および式D−XXIIの化合物を含む。
1つの態様において、本発明の概要に記載されるように、本明細書には、式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体が記載される。
以下の式D−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体があり:
式中、
は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり;
が、N−R、S、S(O)およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、およびXはCR2a2bであり;あるいは
がOである場合、Xは、CR2c2dおよびN−Rから選択され、およびXはCR2a2bであり;あるいは
がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、およびXはCR2a2bであり;あるいは
はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eおよびR2cは共に単結合を形成し、およびXはCR2a2bであり;あるいは
およびXは両方ともCHであり、およびXは、C=O、C=C(R、またはC=NRであり;ここで各Rは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;あるいは
およびXは、CおよびNから独立して選択され、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは縮合した置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、およびXはCR2a2bであり;あるいは
およびXは、CおよびNから独立して選択され、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは縮合した置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、およびXはCR2e2fであり;
は、O、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり;
は、O、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり;
は、O、S、N−R、またはC(R8e)(R8f)であり;但し、W、WおよびWを含む環が、2つの隣接した酸素原子または硫黄原子を含まないことを前提とし;
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)および−C(=O)Rから独立して選択され;
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−NRであり;
およびRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
mは、0、1または2であり;
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または−NHS(=O)NH−であり;
は、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり;
は、−NHR、−N(R、−N(Rまたは−ORであり;
各Rは、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキルおよび−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され;あるいは
およびRは、それらが付けられている原子と共に、置換または非置換の5−7員環を形成し;あるいは
は、Uの窒素原子に結合して、置換または非置換の5−7員環を形成し;
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
各Rは、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
pは、0、1、または2であり;
8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され;あるいは
8a、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8bおよびR8cは共に単結合を形成し;あるいは
8a、R8b、R8d、およびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8eは共に単結合を形成し;あるいは
8a、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8bおよびR8cは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、またはS、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;あるいは
8a、R8b、R8d、およびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8eは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、またはS、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;あるいは
8c、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8aおよびR8bは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
8a、R8b、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8dは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
8a、R8b、R8c、およびR8dは、上に定義された通りであり、R8eおよびR8fは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
ここで、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、1−3のRで置換され;および
各Rは、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、または2つのRは、それらが付けられている原子と共に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換された又は置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−IIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−II−1、式D−II−2、または式D−II−3の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−IIIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−IVの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
−U−が、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、または−S(=O)NH−である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
−U−が、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
がC−Cアルキルである化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−NHR、−N(R、または−N(Rであり;
各Rが、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
−U−が、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり;
がC−Cアルキルであり;
が、−NHR、−N(R)2、または−N(Rであり;および
各Rが、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、
である化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、
である化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RおよびRが、それらが付けられている原子と共に、置換または非置換の5−7員環を形成する、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、
であり、
qが、1、2または3である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、Rが、Uの窒素原子に結合して、置換または非置換の5−7員環を形成する、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、
であり、
qが、1、2または3である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、N−R、S、S(O)およびS(O)から選択され;
がCHである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−V−1、式D−V−2、または式D−V−3の構造を有する、化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−VI−1、式D−VI−2、式D−VI−3の構造を有する、化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−VII−1、式D−VII−2、または式D−VII−3の構造を有する、化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−V−2、式D−VI−2、または式D−VII−2の構造を有する、化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RがHまたはメチルであり;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが、独立してHまたはC−Cアルキルであり;R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fが、独立してHまたはC−Cアルキルである、一群がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RがHである一群がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−VIII−1、式D−VIII−2、または式D−VIII−3の構造の構造を有する、化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
がCHであり;
が、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−IX−1または式D−IX−2の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−Xの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、式D−XI−1または式D−XI−2の構造を有する化合物の一群があり:
式中、
環Aは、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である。
化合物のこの群内には、環Aがインドリルおよびフェニルから選択される化合物がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−XII−1または式D−XII−2の構造を有する化合物の一群がある:
そのような化合物の群内には、R8aおよびR8bが、HおよびC−Cアルキルから独立して選択される化合物がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−XIIIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−XIVの構造を有する化合物の一群がある:
式D−XII、式D−XIIIおよび式D−XIVの化合物の中で、Xが、O、SまたはS(O)であり、XがCHである、化合物がある。
式D−XII、式D−XIIIおよび式D−XIVの化合物の中で、XがOであり、XがN−Rである、化合物がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8bおよびR8cが、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、またはS、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する、化合物の一群がある。
そのような化合の物群内には、以下の式D−XVの構造を有する化合物の一群があり:
式中、環Bはアリール環またはヘテロアリール環である。
幾つかの実施形態では、環Bはアリールである。幾つかの実施形態では、環Bはフェニルである。幾つかの実施形態では、環Bはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは、単環式ヘテロアリール環またはニ環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bはニ環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは、フェニル、ピリジニルおよびチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態では、環Bは、ピリジニルおよびチオフェニルから選択される。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8aおよびR8bが、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、あるいはR8cおよびR8dは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する、化合物の一群がある。
そのような化合物の群内には、以下の式D−XVI−1、式D−XVI−2、式D−XVI−3、または式D−XVI−4の構造を有する化合物:
あるいは以下の式D−XVII−1または式D−XVII−2の構造を有する化合物があり:
式中、Rは、H、C−Cアルキルまたは−C(=O)C−Cアルキルである。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8bおよびR8cが共に単結合を形成する、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式D−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8cおよびR8eが共に単結合を形成する、化合物の一群がある。
そのような化合物の群内には、以下の式D−XVIII−1または式D−XVIII−2の構造を有する化合物がある:
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−XIXの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−XXの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−XXIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式D−XXIIの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の一群があり:
式中、
は、O、S、またはC(R8e)(R8f)であり;
は、H、またはC−Cアルキルであり;
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり;
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
2aおよびR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され;
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−NRであり;
およびRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
は、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり;
各Rは、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキルおよび−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され;
各Rは、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
pは、0、1または2であり;
8aおよびR8bは、H、C−CアルキルおよびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
8eおよびR8fは、H、C−CアルキルおよびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
ここで、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、1−3のRで置換され;および
各Rは、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH、−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、または2つのRは、それらが付けられている原子と共に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換された又は置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが、H、C−Cアルキルおよび−C(=O)Rから独立して選択され;
が、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが、独立してHまたはC−Cアルキルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fが、H、C−Cアルキルおよび−C(=O)Rから独立して選択され;
が、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fが、独立してHまたはC−Cアルキルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RがHまたはメチルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RがHである化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のヘテロアリールである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−C(=O)NHR、−S(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−S(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−C(=O)NHR、または−S(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が−C(=O)NHRである化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
各Rが、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C0シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が以下から選択される、化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
がC(R8e)(R8f)であり:
がHであり;
2aおよびR2bが、H、およびC−Cアルキルから独立して選択され;
が、
であり;
8a、R8b、R8e、R8fが、HおよびC−Cアルキルから独立して選択される、化合物の一群がある。
様々な変化に対する上に又は以下に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
様々な変化に対する上に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
上に又は以下に記載される式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の構造の化合物がある:
本明細書にはまた、式Dの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
式E − 8−6環構造
本明細書で使用されるように、式Eは、式E−I、式E−II、式E−II−1、式E−II−2、式E−II−3、式E−III、式E−IV、式E−V−1、式E−V−2、式E−V−3、式E−VI−1、式E−VI−2、式E−VI−3、式E−VII−1、式E−VII−2、式E−VII−3、式E−VIII−1、式E−VIII−2、式E−VIII−3、式E−IX−1、式E−IX−2、式E−X−1、式E−X−2、式E−XI−1、式E−XI−2、式E−XII、式E−XIII、式E−XIV、式E−XV−1、式E−XV−2、式E−XV−3、式E−XV−4、式E−XVI−1、式E−XVI−2、式E−XVII−1、式E−XVII−2、式E−XVIII、式E−XIX、式E−XX、および式E−XXIの化合物を含む。
1つの態様において、本発明の概要に記載されるように、本明細書には、式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体が記載される。
別の態様では、本明細書には、以下の式E−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体が提供され:
式中、
は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり;
が、N−R、S、S(O)およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、およびXはCR2a2bであり;あるいは
がOである場合、Xは、CR2c2dおよびN−Rから選択され、およびXはCR2a2bであり;あるいは
がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、およびXはCR2a2bであり;あるいは
はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eおよびR2cは共に単結合を形成し、およびXはCR2a2bであり;あるいは
およびXは、CおよびNから独立して選択され、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは縮合した置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、およびXはCR2a2bであり;あるいは
およびXは、CおよびNから独立して選択され、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは縮合した置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、およびXはCR2e2fであり;
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
は、O、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり;
は、O、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり;
は、O、S、N−R、またはC(R8e)(R8f)であり;但し、W、WおよびWを含む環が、2つの隣接した酸素原子または硫黄原子を含まないことを前提とし;
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)および−C(=O)Rから独立して選択され;
は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−NRであり;
およびRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
mは、0、1または2であり;
−U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または−NHS(=O)NH−であり;
は、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり;
は、−NHR、−N(R、−N(Rまたは−ORであり;
各Rは、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキルおよび−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され;あるいは
およびRは、それらが付けられている原子と共に、置換または非置換の5−7員環を形成し;あるいは
は、Uの窒素原子に結合して、置換または非置換の5−7員環を形成し;
は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
各Rは、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C0ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
pは、0、1、または2であり;
8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され;あるいは
8a、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8bおよびR8cは共に単結合を形成し;あるいは
8a、R8b、R8d、およびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8eは共に単結合を形成し;あるいは
8a、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8bおよびR8cは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、またはS、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;あるいは
8a、R8b、R8d、およびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8eは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、またはS、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;あるいは
8c、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8aおよびR8bは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
8a、R8b、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8dは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
8a、R8b、R8c、およびR8dは、上に定義された通りであり、R8eおよびR8fは、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
ここで、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、1−3のRで置換され;および
各Rは、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH、−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、または2つのRは、それらが付けられている原子と共に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換された又は置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−IIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−II−1、式E−II−2、または式E−II−3の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−IIIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−IVの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
−U−が、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、または−S(=O)NH−である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
−U−が、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
がC−Cアルキルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−NHR、−N(R、または−N(Rであり;
各Rが、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、
である化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、
である化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RおよびRが、それらが付けられている原子と共に、置換または非置換の5−7員環を形成する、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、
であり、
qが、1、2または3である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、Rが、Uの窒素原子に結合して、置換または非置換の5−7員環を形成する、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、
であり、
qが、1、2または3である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、N−R、S、S(O)およびS(O)から選択され;
がCHである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−V−1または式E−V−2または式E−V−3の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−VI−1または式E−VI−2または式E−VI−3の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−VII−1または式E−VII−2または式E−VII−3の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−VIII−1または式E−VIII−2または式E−VIII−3の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
がCHであり;
が、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−IX−1または式E−IX−2の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−X−1または式E−X−2の構造を有する化合物の一群があり:
式中、環Aは、縮合した置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である。
そのような化合物の群内には、環Aがインドリルおよびフェニルから選択される化合物がある。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−XIまたは式E−XI−2の構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−XIIの構造を有する化合物の一群がある:
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−XIIIの構造を有する化合物の一群がある:
式E−XI、式E−XIIおよび式E−XIIIの化合物内には、Xが、O、SまたはS(O)であり、XがCHである、化合物がある。
式E−XI、式E−XIIおよび式E−XIIIの化合物内には、XがN−Rであり、XがCHである、化合物がある。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8bおよびR8cが、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和した又は部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、またはS、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成する、化合物の一群がある。
そのような化合物の群内には、以下の式E−XIVの構造を有する化合物があり:
式中、環Bはアリール環またはヘテロアリール環である。
幾つかの実施形態では、環Bはアリールである。幾つかの実施形態では、環Bはフェニルである。幾つかの実施形態では、環Bはヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは、単環式ヘテロアリール環またはニ環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは単環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bはニ環式ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態では、環Bは、フェニル、ピリジニルおよびチオフェニルから選択される。幾つかの実施形態では、環Bは、ピリジニルおよびチオフェニルから選択される。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8aおよびR8bが、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいはR8cおよびR8dが、それらが付けられている原子と共に、S、OおよびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和した又は部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する、化合物の一群がある。
この群内には、以下の式E−XV−1、式E−XV−2、式E−XV−3、または式E−XV−4の構造を有する化合物:
あるいは以下の式E−XVI−1または式E−XVI−2:
があり、
式中、Rは、H、C−Cアルキルまたは−C(=O)C−Cアルキルである。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8bおよびR8cが共に単結合を形成する、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式E−Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R8dおよびR8Eが共に単結合を形成する、化合物の一群がある。
この群内には、以下の式E−XVII−1または式E−XVII−2の構造を有する化合物がある:
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−XVIIIの構造を有する化合物がある:
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−XIXの構造を有する化合物がある:
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の式E−XXの構造を有する化合物がある:
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、以下の構造式E−XXIを有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の一群があり:
式中、
は、O、S、またはC(R8e)(R8f)であり;
は、H、またはC−Cアルキルであり;
は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり;
は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
2aおよびR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され;
は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−NRであり;
およびRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
は、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり;
各Rは、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキルおよび−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され;
各Rは、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
pは、0、1、または2であり;
8aおよびR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
8eおよびR8fは、H、C−CアルキルおよびC−Cフルオロアルキルから独立して選択される;
ここで、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、1−3のRで置換され;および
各Rは、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH、−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、または2つのRは、それらが付けられている原子と共に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換された又は置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが、H、C−Cアルキルおよび−C(=O)Rから独立して選択され;
が、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fが、独立してHまたはC−Cアルキルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RがHまたはメチルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、RがHである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキルである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のヘテロアリールである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−C(=O)NHR、−S(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、または−(C−Cアルキル)−S(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、−C(=O)NHR、または−S(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が−C(=O)NHRである、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
各Rが、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択される、化合物の一群がある。
上に又は以下に記載される式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物あるいは立体異性体の中で、
が以下から選択される、化合物の一群がある:
本明細書にはまた、式Eの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
また、本明細書に記載されている実施形態の範囲内で、二量体化合物が熟考される。
一態様では、本明細書には、以下の式Fの化合物が提供され:
式中、ZおよびZは、上に又は以下に記載される式A、式B、式C、式Dまたは式Eのいずれか1つから選択される化合物であり;およびLは、式Fの化合物が二量体化合物であるように、化合物間の架橋である。幾つかの実施形態では、Lは、単結合(例えば、ZおよびZの2つのアリール基間の単結合)である。幾つかの実施形態では、Lはジスルフィド結合である。幾つかの実施形態では、Lは、エーテル、アミドまたはエステルの結合である。幾つかの実施形態では、Lは、環(例えば、シクロプロピル環、ピロリジン環、フェニル環)である。幾つかの実施形態では、式Fの化合物は、以下から選択される:
また、本明細書に記載されている実施形態の範囲内で、三量体化合物が熟考される。
一態様において、本明細書には、以下の式Gの化合物が提供され:
式中、ZおよびZおよびZは、上に又は以下に記載される式A、式B、式C、式Dまたは式Eのいずれか1つから選択される化合物であり;LおよびLは、式Gの化合物が三量体化合物であるように、化合物間の架橋である。幾つかの実施形態では、LおよびLは、単結合(例えばZおよびZまたはZの2つのアリール基間の単結合)、ジスルフィド結合、エーテル、アミドまたはエステルの結合などから独立して選択される。
様々な変化に対する上に又は以下に記載される群の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
方法
本明細書には、必要としている個体において過剰増殖性障害を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gのいずれか1つの化合物を、必要としている個体に投与する工程を含む。
そのような実施形態の幾つかにおいて、過剰増殖性障害は癌または自己免疫性疾患である。
そのような実施形態の幾つかにおいて、自己免疫性疾患は、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルガー病またはIgA腎症、セリアックスプルー、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、または尋常性白斑である。
本明細書にはまた、必要としている個体において癌を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gのいずれか1つの化合物を、必要としている個体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、癌は、上皮癌、癌腫、腫瘍、肉腫、軟骨肉腫、芽細胞腫、中枢神経系の癌、または血液癌である。幾つかの実施形態では、癌は、上皮癌または癌腫である。幾つかの実施形態では、癌は、腫瘍または肉腫、あるいは軟骨肉腫または芽細胞腫、あるいは中枢神経系の癌である。幾つかの実施形態では、癌は血液癌である。
本明細書にはまた、必要としている個体において血管新生に関係する疾患を処置する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gのいずれか1つの化合物を、必要としている個体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、血管新生に関係する疾患は、黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖、皮膚潮紅、オスラー−ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク血管新生、毛細血管拡張症、血友病関節、血管線維腫、創傷の粗砕、腸管癒着、アテローム性動脈硬化症、強皮症または肥大性瘢痕である。
本明細書にはまた、必要としている個体においてアポトーシス阻害タンパク質(IAP)の活性を阻害する方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gのいずれか1つの化合物を、必要としている個体に投与する工程を含む。
幾つかの実施形態では、IAPは、XIAP、cIAP−1、cIAP−2、ML−IAP、サバイビン、NAIP、アポロン、またはILP2である。
本明細書にはまた、細胞においてアポトーシスを誘発する方法が提供され、該方法は、細胞を、治療上有効な量の式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gのいずれか1つの化合物と接触させる工程を含む。そのような実施形態の幾つかにおいて、式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gのいずれか1つの化合物は、XIAP BIR3ドメインに結合し、それ故、IAPの作用を拮抗させる。
化合物の合成
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度、およびその他の反応条件は様々であり得る。
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成のために使用される出発物質および試薬は、限定されないが、Sigma−Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)、およびAcrosOrganicsなどの商業的供給源から合成されるか又は得られる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術および物質の他に、例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1−17 (John Wiley and Sons, 1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989);Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992);Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001),およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)(これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる)に記載されるような、当該技術分野で認識される技術および物質を使用して合成される。本明細書に開示されるような化合物の一般的な調製の方法は、反応に由来し得、反応は、本明細書に提供されるような式中に見られる様々な部分の導入のために、適切な試薬および条件を使用することによって変更され得る。参考として、以下の合成方法が利用され得る。
求電子試薬の求核試薬との反応による共有結合の形成
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を使用して変更され得ることで、新たな官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例(Examples of Covalent Linkages and Precursors Thereof)」という題の表IAには、共有結合および共有結合をもたらす前駆体の官能基の選択された限定しない例が挙げられる。表IAは、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬の組み合わせに対する指針として使用され得る。前駆体の官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
保護基の使用
記載される反応において、反応における不必要に関与を避けるために、最終生成物において所望される、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護する必要があり得る。保護基は、幾つか又は全ての反応性部分を遮断するために、および保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与することを防ぐために使用される。各保護基は異なる手段によって除去可能であることが好ましい。全く別々の反応条件下で開裂される保護基は、差次的な(differential)除去の要件を満たす。
保護基は、酸、塩基、還元条件(例えば、水素化分解など)、及び/又は酸化条件によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸解離性であり、水素化分解により除去可能である、Cbz基、および塩基解離性である、Fmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用され得る。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、t−ブチルカルバメートなどの酸解離性基で、あるいは安定した酸または塩基の両方であるが加水分解で除去可能なカルバメートで遮断されたアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基解離性基で遮断され得る。
カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断され得、一方で、酸と水素結合可能なアミン基は、Fmocなどの塩基解離性基で遮断され得る。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例示されるような単純エステルの化合物への変換によって保護され得るか、または2,4−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され得る一方で、共存するアミノ基は、フッ化物解離性(fluoride labile)のシリルカルバメートで遮断され得る。
アリル遮断基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、これは前者が、安定的しており、金属またはπ酸の触媒によって続いて除去可能であるためである。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸解離性のt−ブチルカルバメートまたは塩基解離性の酢酸アミン保護基の存在下で、Pd0−触媒反応によって脱保護され得る。保護基のまた別の形態は、化合物または中間物が付けられ得る樹脂である。残基が樹脂に付けられている限り、その官能基は、遮断され、反応できない。一旦樹脂から解放されると、官能基は、反応することができる。
典型的に、遮断基/保護基は、以下から選択され得る:
他の保護基、加えて保護基の生成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999,およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載され、これらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
式Aの化合物の合成
幾つかの実施形態では、式A−Iの化合物は、以下の模式図1および化学例のセクション(Chemistry Examples section)に示されるように合成される:
式1−1の化合物で開始して、4成分の(a four component)ウギ反応は、式1−2の化合物を提供し、これは、その後、環化され、脱保護されて、式A−Iの化合物を提供する。
さらなる実施形態では、式A−Iの化合物は、以下の模式図2に示されるように化合物1−6から開始して合成される。
表1−1は、式A−Iの特定の化合物に対するデータを示す。
上に又は以下に示されるウギ反応に有用な他の化合物は、限定されないが、以下を含む:
式Bの化合物の合成
幾つかの実施形態では、式B−Iの化合物は、以下の模式図3に示されるように合成される:
式2−1の化合物で開始して、4成分のウギ反応は、式2−2の化合物を提供する。Xは、本明細書に記載されるように、保護されたチオール、または保護されたヒドロキシル、あるいはN−Rである。式2−2の化合物は環化され、保護されたアラニンとの反応は、ジアステレオマーの混合物として式B−Iの化合物を提供する。ジアステレオマーの混合物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離されて、構造2−4を有する式B−Iの化合物を提供する。YがSである場合、硫黄原子は随意に酸化される。
以下の表2−1および図1は、式Bの化合物に対する特定のデータを示す:
代替的な実施形態では、式B−XVの化合物は、以下に示される模式図4に従って合成される。
式2−1の化合物で開始して、4成分のウギ反応は、その後環化される式3−1の化合物を含み、模式図3に示されるような保護されたアラニンとの反応は、式B−XVの化合物を提供する。以下の表2−2は、式B−XVの化合物に対する特定のデータを示す:
上述の模式図1−4に示される反応が、例示的であり、式C、式Dおよび式Eの化合物の合成に適用可能であり、そのような開示が、本明細書に記載される実施形態の範囲内で熟慮されることが理解されるだろう。式C、式Dおよび式Eの化合物の合成は、化学例のセクションでさらに詳しく示される。
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤のための投与の許容された様式のいずれかによって治療上有効な量で投与される。治療上有効な量の式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物は、1日当たりの患者の体重の1kg当たり約0.01mg乃至500mgの範囲であり得、これは単一用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは1日当たり約0.1mg/kg乃至約250mg/kgであり;より好ましくは、1日当たり0.5mg/kg乃至約100mg/kgである。適切な投与量レベルは、1日当たり約0.01mg/kg乃至約250mg/kg、1日当たり約0.05mg/kg乃至約100mg/kg、または1日当たり約0.1mg/kg乃至約50mg/kgである。この範囲内で、投与量は、1日当たり、約0.05mg/kg乃至約0.5mg/kg、約0.5mg/kg乃至約5mg/kg、また約5mg/kg乃至約50mg/kgであり得る。経口投与のために、組成物は、好ましくは、約1.0mg乃至約1000mgの活性成分、特に、約1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、および1000mgの活性成分を含有している錠剤の形態で提供される。本発明の化合物(即ち、活性成分)の実際の量は、処置される疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、利用されている化合物の効能、投与の経路および形態、および他の因子などの多数の因子に依存する。
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のいずれか1つによって医薬組成物として投与される:経口、全身(例えば、鼻腔内、坐薬、肺内)、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内、鞘内、または腹腔内)の投与。投与の好ましい方法は、好適な毎日の投与レジメンを使用する経口であり、これは苦痛の程度に従って調節され得る。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル剤、または他の適切な組成物の形態をとり得る。
製剤の選択は、投薬の様式(例えば、経口投与に対して、錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態での製剤が好ましい)および製剤原料のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。最近、特に、表面積を増大させる(即ち、粒径を縮小させる)ことによってバイオアベイラビリティが増加され得るという原理に基づいて不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物に対する医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が高分子の交差結合されたマトリックス上で支持される、10nm乃至1,000nmの範囲の粒径の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、製剤原料が表面改質剤の存在下でナノ粒子(400nmの平均粒径)に微粉砕され、その後、液体培地中に分散して、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を与える、医薬製剤の生成を記載している。
組成物は、一般に、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせた、式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物で構成される。許容可能な賦形剤は、無毒であり、投与を助け、式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者に一般に利用可能な、ガス状の(gaseous)賦形剤であり得る。
固体の医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油などを含む様々な油から選択され得る。特に注射剤に対する好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールを含む。
圧縮ガスは、本発明の化合物をエアロゾルの形態で分散させるために使用され得る。
この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
他の適切な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、E. W. Martin (Mack Publishing Company、20th ed.,2000)によって編集された、Remington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
製剤中の化合物のレベルは、当業者によって利用される全領域内で様々であり得る。典型的に、製剤は、重量パーセント(wt%)単位で、全製剤に基づいて、式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物の約0.01−99.99wt%を含有し、残りは1つ以上の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は約1−80wt%のレベルで存在する。
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または疾病の処置において1つ以上の他の薬物と組み合わせて使用されてもよく、ここで、薬物の組み合わせは、どちらかの薬物のみよりも安全且つ有効である。そのような他の薬物は、それ故、一般に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が1つ以上の他の薬物と同時に使用されるときに、そのような他の薬物および本発明の化合物を含有している単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および1つ以上の他の薬物が、異なる重複スケジュールで投与される治療を含んでもよい。1つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用されたときに、本発明の化合物および他の活性成分は、各々が単独で使用されるときよりも少ない用量で使用されてもよいことも熟慮される。
したがって、本発明の医薬組成物はまた、本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。
上述の組み合わせは、本発明の化合物の、1つの他の活性化合物だけでなく2つ以上の他の活性化合物との組み合わせを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である、疾患または疾病の予防、処置、抑制、改善、またはリスクの低下に使用される他の薬物と組み合わせて使用されてもよい。このような他の薬物は、それ故、一般に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が1つ以上の他の薬物と同時に使用されるときに、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物はまた、本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の活性成分を含有しているものを含む。第2活性成分に対する本発明の化合物の重量比は、様々であり得、各成分の有効量に依存する。一般に、各々の有効量が使用される。
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物の投与は、随意に継続して行われる。代替的に、投与されている薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らされるか、または一時的に中止される(すなわち、「休薬期間」)。休薬期間の長さは、随意に2日から1年の間で変わり、これは、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、または365日を含む。休薬期間中の用量減少は、10%から100%を含み、これは、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%を含む。
一旦患者の症状が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、投与量または投与頻度、あるいはこれら両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が維持されるレベルにまで減少される。幾つかの実施形態では、患者は、症状のいかなる再発後にも長期的に間欠的処置を必要とする。
併用療法
幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、第2抗癌剤と組み合わせて投与される。式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物と組み合わせた使用のための抗癌剤の例は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼのシグナル伝達の阻害剤、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY 43−9006、ウォルトマンニン、またはLY294002;Syk阻害剤;mTOR阻害剤;
および抗体(例えば、リツキサン)を含む。
式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物と組み合わせて利用され得る他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アムボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテーパ;アズトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビスアントレン;ビスナフィドジメシラート;ビセレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベティマー;カルボプラチン;カルマスティン;塩酸カルビシン;カルゼルシン;セデフィンガル;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デクソロマプラティン;デザグアミン;メシル酸デザグアミン;ジアジコン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ドゥアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラティン;エンプロメイト;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロオシタビン;フォスクィダン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモフォシン;インターロイキンII(組換えインターロイキンII、またはrlL2を含む)、インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンンアルファ−2b;インターフェロンンアルファ−n1;インターフェロンンアルファ−n3;インターフェロンベータ−1a;インターフェロンガンマ−1b;イプロプラティン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメテレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;マイトジリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オクシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタマスティン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロクサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニマスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンガル;塩酸サフィンガル;セムスチン;シムトラゼーネ;スパルフォスエートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロマスチン;スピロプラティン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェナール;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸トレクサトロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシビリン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンレウロジン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾキジン;ボロゾール;ゼニプラティン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシンを含む。
式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物と組み合わせて利用され得る他の抗癌剤は、:20−epi−1,25 ジヒドロキシビタミンD3;5‐エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アキルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アムバマスティン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォライド;血管形成阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側化形態形成性タンパク質−1;抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシナート;アポトーシス遺伝子モジュレーター;アポトーシス調節物質;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリマスティン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾチロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ−アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビスアントレン;ビサジリジンイルスペルミン;ビアンサフィド;ビストラテンA;ビセレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘IL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来の阻害剤;カルゼルシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;cis‐ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェンアナログ;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチンアナログ;コナゲニン;クラムベシジン816;クリスナトール;クリプトファイシン8;クリプトファイシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタンチラキノーズ;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞傷害性因子;シトスタティン;ダクリズマブ;デシタビン;デヒドロジデミンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキフォスダミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジコン;ジデミンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオクサマイシン;ジフェニルスピロマスティン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;ズオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスティン;エデルフォスティン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチンアナログ;エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレツッエラスティン;スラステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;フォルフェニメックス;ホルメスタン;フォストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテクサピリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ハプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントーネ;イルモフォシン;イルモスタット;イミダゾアクリドーネ;イミキモド;免疫賦活ペプチド;インスリン様成長因子−1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト、インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール,4−;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラライドF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンティナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病抑制因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミソール;リアロゾール;線形ポリアミンアナログ;親油性ジサッカライドペプチド;親油性プラチナ化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメテレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロクソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテクサピリン;リソフィリン;細胞溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メタレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ(mismatched)二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシンアナログ;ミトナファイド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン;モノホスホリルリピドA+ミオバクテリア細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;外発性腫瘍抑制因子1ベースの治療;マスタード抗癌剤;ミカペロキサイドB;ミコバクテリウム細胞壁抽出物;ミラポロン;N−アセチルジナリン;N置換したベンズアミド;ナファレリン;ナグレスティップ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフターピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モジュレーター;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;O6−ベンジルグアミン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘発因子;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オグサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプティン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリサルフェートナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファミド;ペリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピル ビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベースの免疫モジュレーター;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;チロシンホスファターゼタンパク質阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化したヘモグロビンポロキシエチルエリエ抱合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテルリプチン;レニウム Re 186 エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;R11レチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ラビジノンB1;ラボキシル;サフィンガル;セイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1 ミメティック;セムスチン;セネッセンス由来の1(senescence derived 1);センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン(sizofuran);ソブゾキサン;ナトリウムロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;サルバロル;ソマトメジン結合タンパク質;ソナーミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロマスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクワラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スティピアミド;ストロメリシン阻害剤;サルフィノジン;過度活動性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト;サラディスタ;スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスティン;タモキシフェンメチオジド;タウロマスティン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テラゾミン;サリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチンミメティック;チマルファジン;チモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンすず;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシビリン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;テュロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞由来の成長抑制因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクトル系、赤血球遺伝子療法;ベラレゾール;ベラミン;ヴェルディン(verdins);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンザルティン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラティン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマーを含む。
式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物と組み合わせて利用され得るさらに他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど)、スルホン酸アルキル(例えば。ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチンなど)、あるいはトリアゼン(デカルバジンなど)を含む。代謝拮抗薬の例は、限定されないが、葉酸アナログ(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジンアナログ(例えば、シタラビン)、プリンアナログ(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)を含む。
式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物と組み合わせて有用である天然物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)、あるいは生体応答修飾物質(例えば、インターフェロンアルファ)を含む。
式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物と組み合わせて利用され得るアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど)、あるいはトリアゼン(デカルバジンなど)を含む。代謝拮抗薬の例は、限定されないが、葉酸アナログ(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジンアナログ(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリンアナログ(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)を含む。
式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物と組み合わせて有用であるホルモンおよびアンタゴニストの例は、限定されないが、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン物質(例えば、フルタミド)、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ(例えば、ロイプロリド)を含む。癌の処置または予防のために本明細書に記載される方法および組成物に使用され得る他の薬剤は、白金配位化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換された尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質の抑制薬(例えば、ミトタン、アミノグルエチミド)を含む。
安定した微小管が原因でG2−M期において細胞を停止することによって作用し、不可逆性のEGFRチロシンキナーゼ阻害化合物と組み合わせて使用され得る、抗ガン剤の例は、限定されず、以下の市場に出た薬物および開発中の薬物を含む。エルブロゾール(R−55104としても知られている)、ドラスチン10(DLS−10およびNSC−376128としても知られている)、イセチオン酸ミボブリン(CI−980としても知られている)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド(NVP−XX−A−296としても知られている)、ABT−751(アボット、E−7010としても知られている)、アルトリルチン(Altorhyrtins)(アルトリルチンAおよびアルトリルチンCなど)、スポンジスタイン(スポンジスタイン1、スポンジスタイン2、スポンジスタイン3、スポンジスタイン4、スポンジスタイン5、スポンジスタイン6、スポンジスタイン7、スポンジスタイン8、およびスポンジスタイン9など)、塩酸セマドチン(Cemadotin hydrochloride)(LU−103793およびNSC−D−669356としても知られている)、エポチロン(エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デゾキシエポチロン(desoxyepothilone)AまたはdEpoAとしても知られている)、エポチロンD(KOS−862、dEpoB、およびデゾキシエポチロンBとも呼ばれている)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロン(aminoepothilone)B(BMS−310705としても知られている)、21−ヒドロキシエポチロン(hydroxyepothilone)D(デゾキシエポチロンFおよびdEpoFとしても知られている)、26−フルオロエポチロン(fluoroepothilone))、オーリスタチンPE(NSC−654663としても知られている)、ソブリドチン(TZT−1027としても知られている)、LS−4559−P(ファルマシア、LS−4577としても知られている)、LS−4578(ファルマシア、LS−477−Pとしても知られている)、LS−4477(ファルマシア)、LS−4559(ファルマシア)、RPR−112378(アベンティス)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(ダイイチ(Daiichi))、FR−182877(フジサワ(Fujisawa)、WS−9885Bとしても知られている)、GS−164(タケダ(Takeda))、GS−198(タケダ)、KAR−2(ハンガリー科学アカデミー)、BSF−223651(BASF、ILX−651およびLU−223651としても知られている)、SAH−49960(リリー/ノバルティス)、SDZ−268970(リリー/ノバルティス)、AM−97(Armad/協和醗酵(Kyowa Hakko))、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/協和醗酵)、IDN−5005(Indena)、クリプトファイシン52(LY−355703としても知られている)、AC−7739(味の素(Ajinomoto)、AVE−8063AおよびCS−39.HClとしても知られている)、AC−7700(味の素、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCl、およびRPR−258062Aとしても知られている)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、チューブリ シン(Tubulysin)A、カナデンソール、センタウレイジン(Centaureidin)(NSC−106969としても知られている)、T−138067(チュラリク(Tularik)、T−67、TL−138067およびTI−138067としても知られている)、COBRA−1(Parker Hughes Institute、DDE−261およびWHI−261としても知られている)、H10(カンザス州立大学)、H16(カンザス州立大学)、オンコシジンA1(BTO−956およびDIMEとしても知られている)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB.ラウリマリド(Fijianolide B.Laulimalide)、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、SPIKET−Pとしても知られている)、3−IAABU(細胞骨格(Cytoskeleton)/Mt.Sinai School of Medicine、MF−569としても知られている)、ナルコシン(NSC−5366としても知られている)、ノスカピン(Nascapine)、D−24851(Asta Medica)、A−105972(アボット)、ヘミアステリン、3−BAABU(細胞骨格/Mt.Sinai School of Medicine、MF−191としても知られている)、TMPN(アリゾナ州立大学)、バナドセンアセチルアセトナート(Vanadocene acetylacetonate)、T−138026(チュラリク)、モンサトロール(Monsatrol)、イナノシン(Inanocine)(NSC−698666としても知られている)、3−1AABE(細胞骨格/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(アボット)、T−607(チュラリク(Tuiarik)、T−900607としても知られている)、RPR−115781(アベンティス)、エリュテロビン(デスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン(Desaetyleleutherobin)、イソエリュテロビンA、およびZ−エリュテロビンなど)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A−293620(アボット)、NPI−2350(ネーレウス)、タッカロノリドA、TUB−245(アベンティス)、A−259754(アボット)、ジオゾスタチン,(−)−フェニラヒスチン(NSCL−96F037としても知られている)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、ミオセベリン(Myoseverin)B、D−43411(ゼンタリス(Zentaris)、D−81862としても知られている)、A−289099(アボット)、A−318315(アボット)、HTI−286(SPA−110、トリフルオロ酢酸塩としても知られている)(ワイエス)、D−82317(ゼンタリス)、D−82318(ゼンタリス)、SC−12983(NCI)、 リン酸レスベラスタチンナトリウム(Resverastatin phosphate sodium)、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、およびSSR−250411(サノフィ)。
幾つかの場合には、本明細書に記載される化合物(例えば、式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物)は、TNFアルファ及び/又はTNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)と組み合わせて投与される。TRAILは、タンパク質のTNFアルファファミリーの他のメンバーに対する相同性を示している。幾つかの場合には、本明細書に記載される化合物(例えば、式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物)は、TNFアルファ調節物質及び/又はTNFアルファアナログ(例えば、レナリドミド、レブリミド、CC−5013;CC−4047、ACTIMID.サリドマイド(Tthalidomide)など)と組み合わせて投与される。幾つかの場合には、本明細書に記載される化合物(例えば、式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの化合物)は、アジュバント、ホルモン療法、免疫療法またはそれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与される。
使用の方法
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体においてアポトーシス阻害タンパク質(IAP)の活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、IAPタンパク質は、XIAP、cIAP−1、cIAP−2、ML−IAP、サバイビン、NAIP、アポロン、ILP2、またはそれらの任意の組み合わせである。
幾つかの実施形態では、IAPの活性の阻害は、複数の細胞におけるアポトーシスを誘発する。幾つかの実施形態では、細胞は癌細胞である。幾つかの実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、芽細胞腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は急性骨髄白血病(AML)である。幾つかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は卵嚢癌である。幾つかの実施形態では、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は膠芽腫である。幾つかの実施形態では、癌は胃癌である。幾つかの実施形態では、癌は食道扁平上皮癌である。幾つかの実施形態では、癌は肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態では、癌は膵臓癌である。幾つかの実施形態では、癌は乳癌である。
幾つかの実施形態では、IAPタンパク質の活性の阻害は、過剰増殖性障害を処置する。幾つかの実施形態では、過剰増殖性障害は、癌または自己免疫性疾患である。幾つかの実施形態では、自己免疫性疾患は、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルガー病またはIgA腎症、セリアックスプルー、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、または尋常性白斑である。幾つかの実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、芽細胞腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は急性骨髄白血病(AML)である。幾つかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は卵嚢癌である。幾つかの実施形態では、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は膠芽腫である。幾つかの実施形態では、癌は胃癌である。幾つかの実施形態では、癌は食道扁平上皮癌である。幾つかの実施形態では、癌は肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態では、癌は膵臓癌である。幾つかの実施形態では、癌は乳癌である。
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において癌を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、芽細胞腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は急性骨髄白血病(AML)である。幾つかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は卵嚢癌である。幾つかの実施形態では、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は膠芽腫である。幾つかの実施形態では、癌は胃癌である。幾つかの実施形態では、癌は食道扁平上皮癌である。幾つかの実施形態では、癌は肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態では、癌は膵臓癌である。幾つかの実施形態では、癌は乳癌である。
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体において望まれない血管新生に関係する疾患を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される治療上有効な量の化合物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、望まれない血管新生に関係する疾患は、黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖、皮膚潮紅、オスラー−ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク血管新生、毛細血管拡張症、血友病関節、血管線維腫、創傷の粗砕、腸管癒着、アテローム性動脈硬化症、強皮症または肥大性瘢痕である。幾つかの実施形態では、望まれない血管新生に関係する疾患は、癌である。幾つかの実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、芽細胞腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態では、癌は急性骨髄白血病(AML)である。幾つかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は卵嚢癌である。幾つかの実施形態では、癌は前立腺癌である。幾つかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。幾つかの実施形態では、癌は膠芽腫である。幾つかの実施形態では、癌は胃癌である。幾つかの実施形態では、癌は食道扁平上皮癌である。幾つかの実施形態では、癌は肺癌である。幾つかの実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態では、癌は膵臓癌である。幾つかの実施形態では、癌は乳癌である。
化学例
以下の例は、例証するが開示された実施形態を限定しないように意図される。すべての溶媒を、湿気鋭敏反応の場合での使用前に、商業的供給源から購入するか、4Aモレキュラシーブスによって乾燥させた。マイクロ波照射下で行った反応を、CEM 10mL反応容器またはChemGlass厚肉圧力容器(100mL、38mm×190mm)のいずれかを使用して、CEM Discoverマイクロ波反応器において実行した。反応の進行を、逆相HPLC及び/又は薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングした。高分解能質量分析を、ESI−TOFMS、EI−MS(参照:ペルフルオロケロセン(perfluorokerosene))およびAPCI−MSを使用して行った。TLCを、シリカゲル60 F254の予めコーティングしたプレート(0.25mm)を使用して行った。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル(32−63μmの粒径)または酸化アルミニウム(活性化された、基礎的な(basic)、〜150メッシュサイズ)を使用して行った。すべての生成物を、検出目的で、UVランプ及び/又はヨウ素及び/又はCAMまたは基礎的なKMnOを使用して、TLC分析(他に明記されない限り、単一のスポット)によって均質に精製した。NMRスペクトルを、周囲温度で400MHzおよび500MHzのスペクトロメーターに記録した。Hおよび13CのNMR化学シフトは、内部標準として残存溶媒を使用して、δと報告される。CDCl:7.26、77.16ppm;CDOD:3.31、49.00ppm;DMSO−d6:2.50、39.52ppm、CDCN:1.94(H)、1.32(13C)ppm。略語を使用した:アラニン(Ala)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド(EDC)、炭素上のパラジウム(Pd−C)、ジクロロメタン(DCM)、ジエチルエーテル(EtO)、酢酸エチル(EtOAc)、2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)、メタノール(MeOH)、ホモセリン(HSer)、テトラヒドロフラン(THF)、トリフルオロ酢酸(TFA)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)。
実施例1:(S)−ベンジル3−(ベンジルオキシ)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)プロパノアートの調製。
0℃でのTHF(45mL)中のセリン誘導体(1.74g、3.80mmol、1.0等量(equiv))、Boc−N−Me−Ala−OH(773mg、3.80mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(641mg、4.18mmol、1.1等量)およびNMM(1.25mL、11.4mmol、3等量)の溶液に、EDC・HCl(766mg 3.99mmol、1.05等量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、その後、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(5:1→4:1→3:1のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(1.70g、95%)を得た。R=0.20(5:1ヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.34−7.27(m、8H)、7.19(dd、2H、J=2.0、8.0Hz)、5.18(q、2H、J=12.0Hz)、4.79−4.74(m、1H)、4.45(q、2H、J=12.0Hz)、3.89(dd、1H、J=3.2、9.6Hz)、3.66(dd、1H、J=3.2、9.6Hz)、2.75(s、3H)、1.45(s、9H)、1.34(t、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:171.6、170.0、137.5、135.4、128.7、128.5、128.5、128.3、127.9、127.7、73.4、69.8、67.4、52.9、30.0、28.4、13.9;C2634Naに対して計算された(calcd)HRMS:493.23091、実測値(found)493.23211。
実施例2:
(S)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−ヒドロキシプロパン酸の調製。
メタノール(25mL)中のベンジルエステル(1.70g、3.61mmol、1.0等量)の溶液に、10wt%のPd−C(100mg)を加えた。Hのバルーンを16時間適用し、その後、混合物を、DCMによってセライトを介してろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(1:1ヘキサン/EtOAc→100%のDCM→5%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(591mg、57%)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:4.41(t、1H、J=3.6Hz)、3.91(dd、1H、J=4.4、10.8Hz)、3.83(dd、1H、J=4.0、11.2Hz)、3.35−3.34(m、1H)、2.86(s、3H)、1.47(s、9H)、1.38(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CDCN)δ:207.9、173.1、172.4、81.0、62.6、55.4、30.9、28.5:C1222Naに対して計算されたHRM:313.1370、実測値 313.1371。
実施例3:(2S,3R)−ベンジル3−(ベンジルオキシ)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)ブタノアートの調製。
THF(100mL)中のトレオニン誘導体(4.65g、11.9mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(2.43g、11.9mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(2.19g、14.3mmol、1.1等量)、NMM(3.94mL、35.8mmol、3等量)およびEDC・HCl(2.75g、14.3mmol、1.05等量)を使用する、実施例1と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(5:1→4:1→2:1のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(3.32g、57%)を得た。R=0.26(5:1のヘキサン/酢酸エチル).H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.31−7.25(m、8H)、7.17−7.15(m、2H)、5.14(d、1H、J=6.0Hz)、5.06(d、1H、J=6.0Hz)、4.67(dd、1H、J=2.4、9.2Hz)、4.48(d、1H、J=12.0Hz)、4.27(d、1H、J=12.0Hz)、4.15(qd、1H、J=2.0、6.0Hz)、2.79(s、3H)、1.60(s、1H)、1.42(s、9H)、1.35(d、3H、J=7.2Hz)、1.16(d、3H、6.4Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:172.2、170.4、135.5、128.7、128.7、128.5、128.5、128.5、128.4、127.8、127.8、74.3、70.9、67.3、56.8、28.4、16.4。C2736Naに対して計算されたHRMS:507.2466、実測値 507.2468。
実施例4:(2S,3R)−2−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−ヒドロキシブタン酸の調製。
メタノール(50mL)中のベンジルエステル(3.306g、6.82mmol、1.0等量)および10wt%のPd−C(150mg)を使用する、実施例2と同じ手順。結果として生じる油は、粗製生成物(2.01g、97%)として十分に純粋であった。H NMR(400MHz、CDOD)δ:7.44(bs、1H)、4.70(bs、1H)、4.40−4.36(m、1H)、4.33(dd、1H、J=2.8、6.4Hz)、2.87(s、3H)、1.48(s、9H)、1.39(d、3H、J=7.2Hz)、1.18(d、3H、J=6.4Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:174.7、173.7、157.5、81.9、68.2、59.0、55.7、30.9、28.6、20.7、14.9。C1324Naに対して計算されたHRMS:327.15266、実測値 327.15236。
実施例5:4,4−ジメトキシブタナール。
下の−78℃でのDCM(75mL)中のニトリル(1.2g、9.29mmol、1.0等量)の溶液に、シクロヘキサン(23.23mL、10.2mmol、1.1等量)中の1.1MのDIBALを加えた。3時間後、−78℃で、混合物を、室温までゆっくり暖め、飽和した水性のNHCl(25mL)およびロシェル塩(25mL)でクエンチした。反応の進行をTLC(バニリン染色)によってモニタリングした。1時間撹拌した後に、混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。その後、有機物を、ブライン(30mL)で洗浄し、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮して、さらなる精製なしで使用するのに十分に純粋であった、無色の、比較的揮発性の液体生成物(1.14g、93%)を得た。分析データは、以前に報告されたものに一致する:Griesbaum、K.; Jung, I. C.; Mertens, H. J. Org. Chem. 1990, 55, 6024Griesbaum, K.; Jung, I. C.; Mertens, H. J. Org. Chem. 1990, 55, 6024。
実施例6:4,4−ジメトキシ−2,2−ジメチルブタンニトリル。
下の−10℃でのTHF(50mL)中のジイソプロピルアミン(4.77mL、34.1mmol、2.2等量)の溶液に、ヘキサン(22.7mL、34.1mmol、2.2等量)中の1.5Mのn−BuLiを加えた。30分後、混合物を−78℃まで冷却し、THF(10mL)中のニトリル(2.0g、15.5mmol、1.0等量)の溶液を加えた。1時間後、ヨードメタン(2.12mL、34.1mmol、2.2等量)を加えた。混合物を、0℃までゆっくり暖め、14時間そこで維持し、飽和した水性のNHCl(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(5:1→3:1のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として生成物(2.105g、87%)を得た。R=0.49(3:1のヘキサン/EtOAc).H NMR(400MHz、CDCl)δ:4.60(t、1H、J=5.6Hz)、3.37(s、6H)、1.83(d、2H、J=4.4Hz)、1.39(s、6H);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:124.7、102.4、53.3、43.0、30.0、27.5。
実施例7:4,4−ジメトキシ−2,2−ジメチルブタナールの調製。
DCM(25mL)中およびシクロヘキサン(3.18mL、10.2mmol、1.1等量)における1.1MのDIBAL中のニトリル誘導体(500mg、3.18mmol、1.0等量)を使用する、実施例5と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(9:1のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の、比較的揮発性の油として生成物(232mg、46%)を得た。R=0.39(7:1のヘキサン/EtOAc)。
実施例8:2−(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒドの調製。
下の−78℃でのTHF(20mL)中の臭化アリール(1.94g、7.49mmol、1.0等量)の溶液に、ヘキサン(7.49mL、11.2mmol、1.5等量)中の1.5Mのn−BuLiを加えた。30分後、DMF(869μL、11.2mmol、1.5等量)を加えた。混合物は、4時間室温までゆっくり暖め、飽和した水性のNHCl(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(95:4:1のヘキサン/EtOAc/EtN)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として生成物(2.105g、87%)を得た。R=0.46(3:1のヘキサン/EtOAc)。分析データは、以前に報告されたものに一致する:Ueda, M.; Kawai, S.; Hayashi, M.; Naito, T.; Miyata., O. J. Org. Chem. 2010, 75, 914。
実施例9:N−(ナフタレン−1−イル)ホルムアミド。
THF(200mL)中の1−ナフチルアミン(6.0g、41.9mmol、1.0等量)およびギ酸エチル(6.74mL、83.8mmol、2等量)の混合物に、THF(75.4mL、75.4mmol、1.8等量)中の1MのLHMDSを加えた。混合物を、14時間85℃まで加熱し、その後、濃縮した。結果として生じる固形物を、ろ過し、ヘキサンで洗い流して、生成物を得た。濾液を濃縮し、ろ過手順を、生成物の第2バッチ(batch)中に繰り返して、褐色固形物としての全体の生成物(3.05g、64%)および回転異性体の2:1の混合物を得た。R=0.10(5:1のヘキサン/酢酸エチル)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.65−8.61(m、2H)、8.45(bs、1H)、8.04−7.99(m、2H)、7.92−7.85(m、2H)、7.80(d、1H、J=8.4Hz)、7.73(d、1H、J=8.0Hz)、7.63−7.51(m、3H)、7.50−7.44(m、2H)、7.32(d、1H、J=7.6Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:164.1、159.7、134.4、134.2、132.2、131.1、129.0、128.7、127.9、127.2、127.2、127.2、127.0、126.7、126.4、126.3、125.9、125.7、121.4、121.0、120.5、119.3。C11NOに対して計算されたHRMS:171.0679、実測値 171.0681。
実施例10:1−イソシアノナフタレンの調製。
0℃でのDCM(20mL)中のホルムアミド誘導体(1.048g、6.12mmol、1.0等量)の溶液に、EtN(4.33mL、31.2mmol、5.1等量)を加え、続いて、塩化ホスホリル(841μL、9.18mmol、1.5等量)を加えた。混合物を、23℃まで暖め、2時間撹拌し、飽和したNaHCO(40mL)と1MのNaOH(20mL)の混合物に注ぎ、DCM(3×20mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(1:1のヘキサン/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0℃で保存された褐色油としての生成物(740mg、79%)を得た。R=0.72(3:1のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.19(d、1H、J=8.4Hz)、7.90(d、2H、J=8.0Hz)、7.68(t、1H、J=7.6Hz)、7.61(t、2H、J=7.2Hz)、7.45(td、1H、J=2.4、8.4Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:167.3、133.7、129.9、128.5、128.2、128.1、127.6、125.1、124.7、123.1。C11Nに対して計算されたHRMS:154.06513、実測値 154.06671。
実施例11:N−ベンズヒドリルホルムアミドの調製。
ベンズヒドリルアミン(4.0g、21.8mmol、1.0等量)とギ酸エチル(2.0mL、24.9mmol、1.14等量)の混合物を、14時間75℃まで加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を、音波処理によって粉砕し、その後、ろ過し、EtOで洗い流して、白色固形物として生成物(3.24g、70%)を得た。化合物は、回転異性体の混合物として存在する。R=0.29(3:1のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.15(s、1H)、7.34−7.19(m、10H)、6.69(d、1H、J=6.0Hz)、6.27(d、1H、J=8.4Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:160.4、141.0、128.8、127.7、127.5、55.7:C1414NOに対して計算されたHRMS:212.10699、実測値 212.100748。
実施例12:(イソシアノメチレン)ジベンゼンの調製。
0℃でのDCM(35mL)中のホルムアミド誘導体(1.727g、8.17mmol、1.0等量)の溶液に、EtN(5.79mL、41.7mmol、5.1等量)を加え、続いて、塩化ホスホリル(1.12mL、12.3mmol、1.5等量)を加えた。混合物を、23℃まで暖め、18時間撹拌し、飽和したNaHCO(50mL)と1MのNaOH(20mL)の混合物に注ぎ、DCM(3×30mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(DCM→5:1のDCM/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0℃で保存されたオレンジ色の固形物としての生成物(1.467g、93%)を得た。R=0.73(7:1のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.41−7.33(m、10H)、5.92(s、1H);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:158.5、137.7、129.1、128.6、126.7、77.2、62.1。C1411NNaに対して計算されたHRMS:216.07837、実測値 216.07971。
実施例13:(R)−N−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ホルムアミドの調製。
(R)−(―)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン(10.0g、67.9mmol、1等量)とギ酸エチル(6.23mL、77.4mmol、1.14等量)の混合物を、14時間80℃まで加熱した。ヘキサンを加え、混合物を、音波処理によって粉砕し、その後、ろ過し、ヘキサンで洗い流して、黄褐色固形物として生成物(7.44g、63%)を得た。R=0.22(3:1のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.23(s、1H)、7.29−7.25(m、1H)、7.23−7.16(m、2H)、7.13−7.08(m、1H)、 5.82(bs、1H)、5.28(dd、1H、J = 5.2、14.0 Hz)、2.85−2.73(m、2H)、2.15−2.03(m、1H)、 1.88−1.81(m、 3H);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:160.5、137.7、136.1、129.4、128.8、127.6、126.5、46.4、30.3、29.3、20.0。C1113NONaに対して計算されたHRMS:198.0889、実測値 198.0890。
実施例14:(R)−1−イソシアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタリンの調製。
0℃でのDCM(40mL)中のホルムアミド誘導体(2.85g、16.3mmol、1.0等量)の溶液に、EtN(11.51mL、82.9mmol、5.1等量)を加え、続いて、塩化ホスホリル(2.23mL、24.4mmol、1.5等量)を加えた。混合物を23℃まで暖め、2時間撹拌し、飽和したNaHCO(200mL)に注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(3:1→1:1のヘキサン/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0℃で保存された褐色油としての生成物(1.76g、69%)を得た。R=0.59(5:1のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.45−7.43(m、1H)、7.26−7.23(m、2H)、7.14−7.11(m、1H)、4.83(app. s、1H)、2.92−2.84(m、1H)、2.80−2.72(m、1H)、2.18−2.12(m、2H)、2.11−2.01(m、1H)、1.87−1.78(m、1H);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:155.2、136.5、132.1、129.5、128.6、128.6、126.7、52.6、30.7、28.6、19.4。C1112Nに対して計算されたHRMS:158.0964、実測値 158.0966。
実施例15:1−(2,2−ジメトキシエチル)−2−イソシアノベンゼンの調製。
イソシアニドを、確立された文献の手順に従って調製した;Gilley, C. B.; Buller, M. J.; Kobayashi, Y. Org. Lett. 2007, 9, 3631を参照。
実施例16:以下の6,5−複素二環式化合物の調製のための一般的な合成の模式図:
実施例17:(3S,8aS)−N−ベンジル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)中のMeOH(92μL、0.641mmol、2.0等量)におけるカルボン酸(93mg、0.320mmol、1.0等量)、アルデヒド(44mg、0.336mmol、1.05等量)、ベンジルイソシアニド(38mg、0.320mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間80℃の調整温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物をDCM(3×7mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(147μL、1.92mmol、6等量)と混ぜ合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、基礎的なアルミナ(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1:1の遊離塩基のジアステレオマー混合物として生成物を得た(36mg、2工程上にわたって30%)。物質の幾つかを、生物学的アッセイでの使用のために分取スケールのHPLCによってさらに精製した。H NMR(400MHz、CDOD)δ:8.51(bs、1H)、7.33−7.28(m、8H)、7.26−7.21(m、2H)、5.23(t、1H、J=5.2Hz)、5.16(dd、1H、J=5.2、8.4Hz)、4.68(dd、1H、J=3.2、6.4Hz)、4.61−4.56(m、2H)、4.48(d、1H、J=15.2Hz)、4.42−4.33(m、4H)、4.28(dd、1H、J=6.4、11.6Hz)、4.24(dd、1H、J=6.0、11.6Hz)、4.01(dd、1H、J=3.2、11.6Hz)、3.92(dd、1H、J=3.2、11.6Hz)、3.69(q、2H、J=6.8Hz)、2.61(s、3H)、2.60(s、3H)、2.41−2.29(m、2H)、2.26−2.16(m、2H)、1.94−1.82(m、2H)、1.49(d、3H、J=7.2Hz)、1.47(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:173.6、173.4、167.9、167.1、139.7、139.7、129.5、129.5、128.4、128.4、128.2、128.2、91.1、90.9、71.7、 70.8、60.7、59.8、58.8、44.2、44.0、32.3、32.2、32.2、31.2、27.2、26.7、16.8、16.7。C1927に対して計算されたHRMS:375.2027、実測値 375.2028。
実施例18:(3S,8aS)−N−(4−クロロフェニル)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)中のMeOH(103μL、0.723mmol、2.0等量)におけるカルボン酸(105mg、0.362mmol、1.0等量)、アルデヒド(50mg、0.380mmol、1.05等量)、イソシアニド(50mg、0.362mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例17と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(166μL、2.17mmol、6等量)と混ぜ合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、基礎本的なアルミナ(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1:1の遊離塩基のジアステレオマー混合物として生成物を得た(98mg、2工程にわたって69%)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.53(bs、1H)、7.58(d、2H、J=3.2Hz)、7.57(d、2H、J=3.6Hz)、7.32(d、2H、J=2.0Hz)、7.30(d、2H、J=3.6Hz)、5.29(dd、1H、J=5.2、7.2Hz)、5.21(dd、1H、J=4.8、6.8Hz)、4.71−4.68(m、2H)、4.66−4.63(m、1H)、4.49(d、1H、J=8.8Hz)、4.31(dd、1H、J=6.8、11.6Hz)、4.26(dd、1H、J=6.4、11.6Hz)、4.01(dd、1H、J=2.8、11.6Hz)、3.94(dd、1H、J=2.8、11.6Hz)、3.62(q、1H、J=6.8Hz)、3.60(q、1H、J=6.8Hz)、2.56(s、6H)、2.47−2.35(m、2H)、2.30−2.25(m、2H)、2.13−2.07(m、2H)、2.02−1.87(m、2H)、1.45(d、3H、J=7.2Hz)、1.43(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:171.8、171.6、167.8、167.3、138.5、138.2、130.5、130.3、129.8、129.8、122.8、122.5、91.0、90.9、71.4、70.9、61.1、60.3、59.0、32.6、32.6、32.3、31.3、27.1、26.7、17.2、17.0。C1824ClNに対して計算されたHRMS:395.1481、実測値 395.1479。
実施例19:(3S,8aS)−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)中のMeOH(97μL、0.668mmol、2.0等量)におけるカルボン酸(97mg、0.334mmol、1.0等量)、アルデヒド(46mg、0.351mmol、1.05等量)、イソシアニド(53mg、0.334mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例17と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(177μL、1.55mmol、6等量)と混ぜ合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、基礎的なアルミナ(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として生成物を得た(72mg、2工程にわたって67%)。物質の幾つかを、生物学的アッセイでの使用のために分取スケールのHPLCによってさらに精製した。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.51(s、1H)、7.40−7.36(m、1H)、7.17−7.06(m、7H)、5.24(dd、1H、J=4.8、6.4Hz)、5.17(dd、1H、J=4.8、8.0Hz)、5.10−5.04(m、2H)、4.66−4.62(m、2H)、4.57(t、J=、8.0Hz)、4.35(d、1H、J=7.6Hz)、4.27(dd、1H、J=6.4、11.6Hz)、4.24(dd、1H、J=6.0、12.0Hz)、3.76−3.65(m、2H)、2.87−2.72(m、4H)、2.63(s、3H)、2.61(s、3H)、2.43−2.31(m、2H)、2.28−2.17(m、2H)、2.05−1.88(m、7H)、1.86−1.74(m、5H)、1.52(d、3H、J=7.2Hz)、1.49(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:206.6、172.9、172.8、171.7、167.7、167.0、138.7、138.5、137.6、137.6、130.1、129.9、129.7、129.3、128.2、128.1、127.2、127.2、127.1、91.1、91.0、71.6、70.9、60.8、59.8、58.9、58.8、58.8、32.3、32.3、32.2、31.3、31.3、31.2、30.2、30.2、27.2、26.8、21.8、21.5、16.8、16.7。C2230Naに対して計算されたHRMS:437.21593、実測値 437.20535。
実施例20:(2R,3S,8aS)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)中のMeOH(80μL、0.559mmol、2.0等量)におけるカルボン酸(85mg、0.279mmol、1.0等量)、アルデヒド(39mg、0.293mmol、1.05等量)、イソシアニド(44mg、0.279mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例17と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5m)中のTFA(128μL、1.67mmol、6等量)と混ぜ合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、基礎的なアルミナ(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、わずかに不純な遊離塩基として生成物を得た(94mg、収率は計算されず)。物質の幾つかを、生物学的アッセイでの使用のために分取スケールのHPLCによってさらに精製した。H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:
8.28(d、1H、J=8.8Hz)、8.26(d、1H、J=8.8Hz)、8.24(s、2H)、8.18(d、1H、J=8.8Hz)、8.00(d、1H、J=8.8Hz)、7.28(d、1H、J=7.2Hz)、7.16−7.06(m、6H)、5.25(t、1H、J=5.6Hz)、5.20(dd、1H、J=5.2、7.6Hz)、4.99−4.92(m、2H)、4.60(dd、1H、J=5.6、8.4Hz)、4.50(dd、1H、J=5.2、8.4Hz)、4.46(t、1H、J=7.2Hz)、4.34−4.27(m、2H)、4.24(t、2H、J=8.4Hz)、3.13(q、1H、J=6.8Hz)、3.09(q、1H、J=6.8Hz)、2.76−2.70(m、3H)、2.24(s、3H)、2.22(s、3H)、1.93−1.80(m、6H)、1.80−1.60(m、6H)、1.17(d、3H、J=6.8Hz)、1.15(d、3H、J=6.8Hz)、1.07(d、3H、J=6.4Hz)、1.00(d、3H、J=6.4Hz);13C NMR(100MHz、DMSO−d6)δ:174.1、170.3、169.9、165.7、165.2、137.6、137.4、137.0、136.9、128.7、128.5、128.3、127.7、126.7、126.6、125.8、125.7、99.5、87.7、87.6、73.4、72.6、59.2、58.8、58.7、57.9、50.5、50.3、46.6、46.5、34.0、33.7、30.7、30.0、29.9、28.8、28.8、26.0、25.7、20.5、18.9、18.7、16.5。C2332Naに対して計算されたHRMS:451.23158、実測値 451.23286。
実施例21:(2R,3S,8aS)−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−N−(ナフタレン−1−イル)−4−オキソヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)中のMeOH(94μL、0.657mmol、2.0等量)におけるカルボン酸(100mg、0.328mmol、1.0等量)、アルデヒド(46mg、0.344mmol、1.05等量)、イソシアニド(50mg、0.328mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例17と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5m)中のTFA(151μL、1.97mmol、6等量)と混ぜ合わせ、14時間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、基礎的なアルミナ(1:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として生成物を得た(88mg、2工程にわたって63%)。物質の幾つかを、生物学的アッセイでの使用のために分取スケールのHPLCによってさらに精製した。H NMR(400MHz、CDOD)δ:8.53(bs、1H)、8.13−8.09(m、1H)、8.05(d、1H、J=6.8Hz)、7.92−7.87(m、2H)、7.81(t、2H、J=6.4Hz)、7.56−7.46(m、8H)、5.29(dd、1H、J=5.2、8.0Hz)、5.21(dd、1H、J=4.8、8.4Hz)、4.83(t、1H、J=8.4Hz)、4.71−4.67(m、2H)、4.62(d、1H、J=4.0Hz)、4.36−4.24(m、2H)、3.70(q、1H、J=6.8Hz)、3.65(q、1H、J=6.8Hz)、2.59(s、3H)、2.52(s、3H)、2.42−2.32(m、2H)、2.31−2.18(m、2H)、2.16−2.02(m、2H)、1.96−1.85(m、1H)、1.50(d、3H、J=6.8Hz)、1.38(d、3H、J=7.2Hz)、1.24(t、6H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:173.3、173.2、172.7、172.4、168.3、167.5、135.7、135.7、134.0、133.7、130.6、130.6、129.3、129.2、128.2、128.1、127.5、127.4、127.3、127.2、126.4、126.4、124.6、124.3、124.1、123.8、91.0、90.9、76.3、75.7、60.6、59.5、59.1、58.9、52.8、52.5、32.6、32.4、32.2、31.2、26.7、26.2、17.3、17.2、16.7。C2329に対して計算されたHRMS:425.2183、実測値 425.2181。
実施例22:(2R,3S,8aS)−N−ベンズヒドリル−2−メチル−3−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−4−オキソヘキサヒドロ−2H−ピロロ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−カルボキサミドの調製。
TFE(3mL)中のMeOH(99μL、0.690mmol、2.0等量)におけるカルボン酸(105mg、0.345mmol、1.0等量)、アルデヒド(47mg、0.362mmol、1.05等量)、イソシアニド(67mg、0.345mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例17と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(159μL、2.07mmol、6等量)と混ぜ合わせて、14時間間23℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、基礎的なアルミナ(1:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として生成物を得た(73mg、2工程にわたって46%)。H NMR(400MHz、CD3OD)δ:7.38−7.18 (m、20H)、6.17 (s、1H)、6.15 (s、1H)、5.21 (dd、1H、J = 5.2、8.0 Hz)、5.13 (dd、1H、J = 4.8、8.8 Hz)、4.66 (t、1H、J = 7.6 Hz)、4.62 (d、1H、J = 4.4 Hz)、4.56 (d、1H、J = 4.4 Hz)、4.47 (d、1H、J = 8.4 Hz)、4.28 (dd、1H、J = 4.4、6.4 Hz)、4.22 (dd、1H、J = 4.4、6.4 Hz)、3.25 (q、1H、J = 6.8 Hz)、3.21 (q、1H、J = 6.8 Hz)、2.36 (s、3H)、2.30 (s、3H)、2.39−2.25 (m、2H)、2.19−2.12 (m、2H)、2.06−1.86 (m、4H)、1.85−1.79 (m、2H)、1.31 (d、3H、J = 6.8 Hz)、1.26 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.20 (d、3H、J=6.4Hz)、1.18(d、3H、J=6.4Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:176.8、176.6、173.0、172.7、168.0、167.6、143.0、142.8、142.6、142.6、129.7、129.6、129.5、129.4、128.9、128.8、128.7、128.6、128.5、128.5、128.3、128.1、90.7、90.6、76.3、75.5、60.4、60.3、60.0、59.2、58.5、58.4、52.5、52.2、34.2、34.1、32.1、31.1、29.5、26.7、26.1、19.2、19.1、16.8、16.7。C2632Naに対して計算されたHRMS:487.23158、実測値 487.23308。
実施例23:7,5−複素二環式のSmacペプチド模倣薬の調製のための一般的な合成の模式図。
実施例24:(4S,9aS)−4−アミノ−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(5mL)中のMeOH(414μL、2.90mmol、2.0等量)におけるBoc−N−HSer−OH(318mg、1.45mmol、1.0等量)、アルデヒド(201mg、1.52mmol、1.05等量)、イソシアニド(228mg、1.45mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間80℃の調整温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物をDCM(3×7mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(834μL、10.9mmol、8等量)と混ぜ合わせて、14時間間35℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例25:tert−ブチルメチル((2S)−1−オキソ−1−(((4S,9aS)−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)カルバメートの調製。
0℃でのTHF(15mL)中のアミン(622mg、1.36mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(276mg、1.36mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(229mg、1.50mmol、1.1等量)およびNMM(598μL、5.44mmol、4等量)の溶液に、EDC・HCl(274mg、1.43mmol、1.05等量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、その後、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(2:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後に、分離されてないR+S異性体(267mg、35%)とともに、部分的に分離されたジアステレオマーのS異性体(30mg、4%、〜3:1 d.r.)およびR異性体(40mg、5%、〜3:1 d.r.)を得た。S異性体に対するデータ:R=0.40(1:3のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.23−7.05(m、4H)、6.84(d、1H、J=8.0Hz)、5.22(t、1H、J=6.4Hz)、5.18−5.08(m、1H)、4.69(dd、1H、J=5.6、10.8Hz)、4.62(d、1H、J=7.6Hz)、4.13−4.03(m、1H)、3.95(q、1H、J=12.8Hz)、2.75 (s、3H)、2.80−2.74 (m、1H)、2.47−2.37 (m、1H)、2.17−1.89 (m、4H)、1.88−1.69 (m、5H)、1.43 (s、9H)、1.32 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:171.4、169.9、169.8、137.6、137.3、136.9、136.7、129.3、129.2、128.6、128.3、27.4、127.3、126.4、126.2、90.3、90.0、70.7、70.6、61.1、60.6、53.1、52.6、47.7、47.7、33.3、32.7、32.5、30.2、30.1、29.8、29.3、29.3、28.4、28.4、25.9、20.5、20.1.R異性体に対するデータ:R=0.55(1:3のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.24−7.11 (m、4H)、7.11−7.05 (m、1H)、6.69 (bs、1H)、5.21 (d、1H、J = 5.6 Hz)、5.10 (q、1H、J = 6.8 Hz)、4.75 (dd、1H、J = 7.6、11.6 Hz)、4.55 (d、1H、J = 8.0 Hz)、4.47 (t、1H、J = 8.8 Hz)、4.01(d、1H、J=12.8Hz)、3.97(t、1H、J=12.4Hz)、2.82−2.75(m、2H)、2.77(s、3H)、2.45−2.33(m、1H)、2.32−2.24(m、1H)、2.24−2.13(m、2H)、2.06−1.93(m、3H)、1.84−1.76(m、2H)1.74−1.64(m、5H)1.45(s、9H)、1.34(d、3H、J=6.8Hz)13C NMR(100MHz、CDCl)δ:172.1、171.0、169.8、137.6、136.7、129.3、128.6、127.4、126.4、90.0、70.6、66.0、61.2、53.2、47.8、33.3、32.7、30.2、29.3、28.5、25.8、20.2、14.0。C2840に対して計算されたHRMS:551.2840、実測値 551.2838。
実施例26:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(30mg、0.057mmol、1等量、〜7:3 d.r.)の溶液に、TFA(35μL、0.454mmol、8等量)を加えた。
23℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)のTMA塩化イオン交換樹脂の短いプラグ(〜400mg)に通して溶出して、主要なジアステレオマー(〜7:3)として生成物・HCl(26mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:7.38−7.35 (m、1H)、7.15−7.06 (m、3H)、5.41−5.38 (m、1H)、5.09−5.03 (m、1H)、4.42 (t、1H、J = 6.4 Hz)、4.15 (dt、1H、J = 2.8、12.8 Hz)、4.04−3.96 (m、1H)、3.95−3.89 (m、1H)、2.86−2.71 (m、2H)、2.67 (s、3H)、2.32−2.25(m、1H)、2.12(q、2H、J=7.2Hz)、2.06−1.96(m、2H)、1.94−1.85(m、1H)、1.85−1.74(m、2H)、1.58(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:173.4、172.7、172.7、172.2、169.6、169.3、138.6、138.5、137.8、137.7、130.0、130.0、129.6、129.2、128.2、128.1、127.1、91.0、71.3、71.2、62.4、62.4、58.4、58.3、54.4、54.2、34.0、33.6、33.3、33.2、31.8、31.3、31.2、30.2、30.2、28.2、28.0、21.7、21.6、16.4、16.4。C2333に対して計算されたHRMS:429.2496、実測値 429.2495。
実施例27:(4S,9aS)−4−アミノ−N−(ナフタレン−1−イル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(195μL、1.37mmol、2.0等量)におけるBoc−N−HSer−OH(150mg、0.684mmol、1.0等量)、アルデヒド(95mg、0.718mmol、1.05等量)、イソシアニド(105mg、0.684mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(314μL、4.10mmol、6等量)と混ぜ合わせて、14時間間23℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例28:tert−ブチルメチル((2S)−1−(((4S,9aS)−7−(ナフタレン−1−イルカルバモイル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバメートの調製。
THF(10mL)中のアミン誘導体(209mg、0.615mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(125mg、0.615mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(104mg、0.677mmol、1.1等量)、NMM(338μL、3.08mmol、5等量[xs TFAを吸収する(soak up)]およびEDC・HCl(124mg、0.646mmol、1.05等量)を使用する、上述の実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(2:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後に、分離されていない混合物(49mg、14%)とともに、S異性体(43mg、12%、〜6:1 d.r.)およびR異性体(37mg、10%、〜6:1 d.r.)を得た。S異性体に対するデータ:R=0.33(1:3のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:9.11(s、1H)、8.10(d、1H、J=7.6Hz)、7.98(d、1H、J=8.8Hz)、7.86(d、1H、J=8.0Hz)、7.67(d、1H、J=8.4Hz)、7.56−7.44(m、3H)、7.32(s、1H)、5.33(t、1H、J=6.4Hz)、4.90(d、1H、J=6.4Hz)、4.81(dd、1H、J=5.2、10.4Hz)、4.19 (dt、1H、J = 2.8、12.8 Hz)、4.07−3.98 (m、1H)、2.78 (s、3H)、2.59−2.46 (m、2H)、2.32−2.21 (m、1H)、2.01−1.91 (m、3H)、1.85−1.74 (m、1H)、1.44(s、9H)、1.36(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:172.1、171.4、169.1、168.5、134.1、132.7、128.9、126.6、126.5、126.0、125.9、125.5、120.7、119.8、90.7、70.8、61.2、52.8、32.8、32.6、30.2、28.5、28.4、25.6。R異性体に対するデータ:R=0.42(1:3ヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:9.47(s、1H)、8.03(d、1H、J=7.2Hz)、7.94(d、1H、J=7.6Hz)、7.82(d、1H、J=7.6Hz)、7.63(d、1H、J=8.0Hz)、7.55(s、1H)、7.50−7.40(m、2H)、7.31(s、1H)、5.21(s、1H)、4.96(d、1H、J=7.6Hz)、4.85−4.78(m、1H)、4.43(t、1H、J=8.8Hz)、4.14(d、1H、J=12.8Hz)、3.99(t、1H、J=12.0Hz)、2.79(s、3H)、2.61−2.53(m、1H)、2.26−2.14(m、1H)、2.11−1.97(m、2H)、1.90−1.78 (m、1H)、1.46 (s、9H)、1.34 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:175.0、173.3、172.4、168.5、134.1、132.8、128.7、126.5、126.1、125.8、125.4、121.0、119.5、90.3、70.6、65.9、61.6、53.2、49.2、33.6、32.5、30.3、30.3、28.5、28.5、28.4、24.6。C2836Naに対して計算されたHRMS:547.25271、実測値 547.25362。
実施例29:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−N−(ナフタレン−1−イル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピンe−7−カルボキサミドの調製。
DCM(1mL)中のカルバメート(12mg、0.023mmol、1等量、〜6:1 d.r.)の溶液に、TFA(14μL、0.183mmol、8等量)を加えた。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、主要なジアステレオマーとして生成物・TFA(12mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:8.12−8.08 (m、1H)、7.92−7.88 (m、1H)、7.79 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.67 (dd、1H、J = 1.2、7.2 Hz)、7.56−7.45 (m、3H)、5.48 (q、1H、J = 2.8 Hz)、4.99 (d、1H、J = 12.0 Hz)、4.75 (t、2H、J = 6.8 Hz)、4.21(dt、1H、J=2.8、12.4Hz)、4.10−4.00(m、1H)、3.96−3.87(m、1H)、2.68(s、3H)、2.44−2.29(m、2H)、2.22−2.07(m、2H)、1.83(dd、1H、J=2.0、14.4Hz)、1.60(d、3H、J=6.8Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:172.9、、172.5、169.7、135.7、134.0、129.9、127.3、127.2、126.5、123.5、91.1、71.4、62.8、58.4、54.3、49.0、33.8、33.4、31.8、28.1、16.4。C2328Naに対して計算されたHRMS:447.20028、実測値 447.20189。
実施例30:(4S,9aS)−4−アミノ−7−(1H−インドール−1−カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−5(2H)−オンの調製。
TFE(5mL)のMeOH(408μL、2.85mmol、2.0等量)におけるBoc−N−HSer−OH(313mg、1.43mmol、1.0等量)、アルデヒド(198mg、1.50mmol、1.05等量)、イソシアニド(273mg、1.43mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(1.09mL、14.3mmol、10等量)と混ぜ合わせて、14時間23℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例31:tert−ブチル((2S)−1−(((4S,9aS)−7−(1H−インドール−1−カルボニル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
THF(15mL)中の粗製のアミン(611mg、1.43mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(291mg、1.43mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(241mg、1.57mmol、1.1等量)、NMM(786μL、7.15mmol、5等量[xs TFAを吸収する])およびEDC・HCl(288mg、1.50mmol、1.05等量)を使用する、上述の実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(2:1→1:1→1:4のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後に、S異性体(150mg、21%)およびR異性体(144mg、20%)を得た。S異性体に対するデータ:R=0.27(1:3ヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.51(d、1H、J=8.4Hz)、7.57(d、1H、J=8.0Hz)、7.50(d、1H、J=4.0Hz)、7.35(t、1H、J=8.4Hz)、7.28(t、1H、J=7.6Hz)、7.16(s、1H)、6.69(d、1H、J=3.6Hz)、5.35(dd、1H、J=3.6、6.4Hz)、5.28(dd、1H、J=4.8、8.0Hz)、4.80(dd、1H、J=6.0、10.8Hz)、4.75−4.65(m、1H)、4.31(dt、1H、J=3.2、12.8Hz)、4.12(q、1H、J=7.2Hz)、4.05(t、1H、J=13.2Hz)、2.76 (s、3H)、2.44−2.31 (m、2H)、2.30−2.19 (m、2H)、2.05−1.98 (m、2H)、1.42 (s、9H)、1.34 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:171.1、170.8、168.8、135.9、130.2、125.3、124.0、124.0、120.8、117.0、110.0、89.7、80.6、80.6、77.2、70.8、64.3、60.4、59.7、53.0、32.6、30.3、28.3、28.3、28.3、27.2、21.0。R異性体に対するデータ:R=0.50(1:3のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.38(s、1H)、7.57(d、1H、J=7.6Hz)、7.49(d、1H、J=4.0Hz)、7.35(t、1H、J=7.2Hz)、7.28(d、1H、J=7.6Hz)、7.18(s、1H)、6.71(d、1H、J=3.6、Hz)、5.44−5.39(m、2H)、4.88(dd、1H、J=5.6、11.2Hz)、4.75−4.69(m、1H)、4.47(t、2H、J=8.8Hz)、4.31−4.24(m、1H)、4.17(dt、1H、J=3.2、12.8Hz)、4.13−4.04(m、1H)、3.72−3.66(m、1H)、3.56−3.48(m、1H)、2.79(s、3H)、2.66−2.54(m、1H)、2.37(sept、1H、J=6.8Hz)、2.21−2.06(m、4H)、1.81(qd、1H、J=3.6、14.0Hz)、1.67−1.58(m、1H)、1.43(s、9H)、1.33(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:172.3、171.1、168.7、135.8、130.2、125.4、124.1、123.8、121.0、116.7、110.3、89.6、70.7、65.8、60.0、53.0、49.1、33.1、32.2、30.4、28.4、28.4、28.4、26.9。C2634Naに対して計算されたHRMS:521.2371、実測値 521.2372。
実施例32:(S)−N−((4S,7S,9aS)−7−(1H−インドール−1−カルボニル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(52mg、0.104mmol、1等量)およびTFA(64μL、0.834mmol、8等量)を使用する、上述の実施例29と同じ手順。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、単一のジアステレオマーとして生成物・TFA(53mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:8.39(d、1H、J=8.0Hz)、7.84(d、1H、J=4.0Hz)、7.58(d、1H、J=7.2Hz)、7.33−7.24(m、2H)、6.73(d、1H、J=4.0Hz)、5.50−5.46(m、1H)、5.34(t、1H、J=6.8Hz)、4.26(dt、1H、J=3.2、12.4Hz)、4.10−4.02(m、1H)、3.92−3.84(m、2H)、2.65(s、3H)、2.28(qd、1H、J=3.6、12.4Hz)、2.19−2.05(m、2H)、1.86(d、1H、J=14.0Hz)、1.55(dd、2H、J=4.0、7.2Hz)、1.50(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:172.2、171.0、169.6、137.2、131.9、126.0、126.0、125.0、122.0、117.4、110.7、90.9、71.4、61.5、58.3、54.4、49.0、33.7、33.2、31.7、28.3、16.3。C2126Naに対して計算されたHRMS:421.18463、実測値 421.18593。
実施例33:(S)−N−((4S,7R,9aS)−7−(1H−インドール−1−カルボニル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(51mg、0.102mmol、1等量)およびTFA(117μL、1.02mmol、10等量)を使用する、上述の実施例29と同じ手順。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、単一のジアステレオマーとして生成物・TFA(52mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDCl)δ:8.34(d、1H、J=8.0Hz)、7.85(d、1H、J=4.0Hz)、7.59(d、1H、J=6.8Hz)、7.34−7.24(m、2H)、6.75(d、1H、J=4.0Hz)、5.57−5.53(m、2H)、5.09(dd、1H、J=2.0、11.2Hz)、4.67(dd、1H、J=9.2、10.8Hz)、4.46(td、1H、J=1.6、8.8Hz)、4.35−4.27(m、1H)、4.19(dt、1H、J=2.8、12.4Hz)、4.12−4.04(m、1H)、3.90(t、2H、J=6.8Hz)、3.74−3.66(m、1H)、2.68(s、3H)、2.62−2.53(m、2H)、2.39−2.27(m、2H)、2.07(dd、2H、J=7.2、13.2Hz)、1.93−1.87(m、1H)、1.55(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:176.8、172.5、171.1、170.4、169.4、137.1、131.9、126.1、125.9、125.1、122.0、117.4、111.0、90.9、71.3、67.2、61.5、58.4、58.2、54.3、50.2、34.1、33.2、31.8、31.8、29.2、27.9、16.3、16.2。C2127に対して計算されたHRMS:399.2027、実測値 399.2028。
実施例34:(4S,7S,9aS)−4−アミノ−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(5mL)中のMeOH(398μL、2.78mmol、2.0等量)におけるBoc−N−HCys(Trt)−OH(665mg、1.39mmol、1.0等量)、アルデヒド(193mg、1.46mmol、1.05等量)、イソシアニド(219mg、1.39mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(1.07mL、13.9mmol、10等量)と混ぜ合わせて、6時間60℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、基礎的なアルミナ(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製して(トリチル副産物を除去し、極性の生成物を収集した)、半純粋な生成物を得た。
実施例35:tertメチルブチル((2S)−1−オキソ−1−(((4S,9aS)−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)カルバメートの調製。
THF(18mL)中の粗製のアミン(658mg、1.39mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(282mg、1.39mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(234mg、1.39mmol、1.1等量)、NMM(917μL、8.34mmol、6等量[xs TFAを吸収する])およびEDC・HCl(280mg、1.46mmol1.05等量)を使用する、上述の実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(1:1→1:2→1:3のヘキサン類/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後、分離されていない混合物(136mg、18%)とともに、S異性体(121mg、16%、〜3:1 d.r.)およびR異性体(100mg、13%、〜3:1 d.r.)を得た。S異性体に対するデータ:R=0.27(1:3のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.32(d、1H、J=7.6Hz)、7.25−7.21(m、1H)、7.16−7.04(m、4H)、5.17(q、1H、J=7.2Hz)、5.08(t、1H、J=7.2Hz)、4.74(d、1H、J=8.0Hz)、4.53(dd、1H、J=6.0、10.8Hz)、3.35−3.22(m、1H)、2.76(s、3H)、2.63−2.46(m、1H)、2.20(d、1H、J=12.8Hz)、2.12−1.98(m、2H)、1.92−1.71(m、5H)、1.59(q、1H、J=12.4Hz)、1.43(s、9H)、1.31(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:171.3、169.6、169.3、137.3、129.2、129.1、128.8、127.2、126.1、62.3、61.8、52.8、47.6、33.0、32.1、30.4、30.2、29.3、28.4、28.4、26.5、20.5。R異性体に対するデータ:R=0.44(1:3のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.22−7.12(m、4H)、7.09−7.04(m、1H)、6.62(bs、1H)、5.28(d、1H、J=7.6Hz)、5.09(d、1H、J=6.4Hz)、4.66−4.56(m、2H)、3.32(t、1H、J=12.0Hz)、2.87−2.68(m、3H)、2.75(s、3H)、2.35−2.19(m、3H)、2.08−1.96 (m、2H)、1.85−1.69 (m、5H)、1.45 (s、9H)、1.29 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:170.9、169.6、137.6、136.6、129.3、128.6、127.4、126.3、63.8、61.3、53.5、47.7、33.7、31.7、30.1、29.3、28.5、28.4、20.1。C2840SNaに対して計算されたHRMS:567.26116、実測値 567.26151。
実施例36:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(4mL)中のカルバメート(90mg、0.165mmol、1等量、〜3:1 d.r.)およびTFA(126μL、1.65mmol、10等量)を使用する、実施例24と同じ手順。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)のTMA塩化イオン交換樹脂の短いプラグ(〜500mg)に通して溶出して、主要なジアステレオマーとして生成物・HCl(79mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:7.39−7.34(m、1H)、7.17−7.05 (m、4H)、5.46−5.39 (m、1H)、5.07 (t、1H、J = 6.8 Hz)、4.77 (dd、1H、J = 2.0、11.2 Hz)、4.57 (dd、1H、J = 5.2、7.6 Hz)、3.94−3.87 (m、1H)、3.29−3.21 (m、1H)、3.02 (ddd、1H、J = 2.8、6.0、14.4 Hz)、2.82−2.75 (m、2H)、2.66 (s、3H)、2.60−2.49 (m、1H)、2.25−2.17 (m、2H)、2.15−2.09 (m、1H)、2.05−1.95 (m、2H)、1.95−1.74 (m、4H)、1.53 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:172.3、171.9、169.5、138.7、138.5、137.6、137.3、130.2、130.0、129.9、129.5、128.4、128.3、127.2、127.1、63.9、63.4、63.1、58.4、58.3、55.1、54.2、54.1、34.1、33.3、31.8、31.8、31.3、31.0、30.1、30.1、28.8、28.5、21.5、21.1、16.4、16.3。C2333Sに対して計算されたHRMS:445.2268、実測値 445.2267。
実施例37:(4S,7R,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(24mg、0.0441mmol、1等量、〜3:1 d.r.)およびTFA(34μL、0.441mmol、10等量)を使用する、実施例24と同じ手順。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)のTMA塩化イオン交換樹脂の短いプラグ(〜500mg)に通して溶出して、主要なジアステレオマーとして生成物・HCl(21mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:7.16−7.08(m、4H)、5.51(d、1H、J=7.2Hz)、5.08−5.03(m、1H)、4.83(s、1H)、4.57(d、1H、J=8.8Hz)、3.93(q、1H、J=7.2Hz)、3.37−3.34(m、1H)、2.90(ddd、1H、J=2.8、5.6、12.0Hz)、2.82−2.75(m、2H)、2.66 (s、3H)、2.60−2.50 (m、1H)、2.49−2.39 (m、2H)、2.26−2.19 (m、1H)、2.10−1.89 (m、6H)、1.86−1.74 (m、4H)、1.46 (d、3H、J = 6.8 Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:173.3、172.3、169.0、138.7、137.8、130.0、129.8、129.2、128.7、128.1、127.1、64.6、62.4、58.3、54.6、53.8、34.2、33.7、32.1、31.8、31.2、30.3、29.6、21.7、16.4。C2333Sに対して計算されたHRMS:445.2268、実測値 445.2267。
実施例38:(4S,11bS)−4−アミノ−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,4,5,7,11b−ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゼピノ[2,3−a]イソインドール−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(229μL、1.60mmol、2.0等量)におけるBoc−N−HSer−OH(175mg、0.800mmol、1.0等量)、アルデヒド(144mg、0.800mmol、1.0等量)、イソシアニド(126mg、0.800mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(3mL)中のTFA(490μL、6.40mmol、8等量)と混ぜ合わせて、14時間間23℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例39:Tert−ブチルメチル((2S)−1−オキソ−1−(((4S,11bS)−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,11b−ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゼピノ[2,3−a]イソインドール−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)カルバメートの調製。
THF(12mL)中の粗製のアミン(323mg、0.640mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(130mg、0.640mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(108mg、0.704mmol、1.1等量)、NMM(281μL、2.56mmol、4等量)およびEDC・HCl(129mg、0.672mmol、1.05等量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(3:1→1:1→1:2のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後、分離されていないジアステレオマー混合物(200mg、43%)を得た。NMRによって、ジアステレオマーの1つは、1対の回転異性体として存在するように見える。R=0.18(1:1のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.56(d、1H、J=7.6Hz)、7.47(q、1H、J=4.4Hz)、7.44−7.39(m、5H)、7.38−7.34(m、1H)、7.32−7.27(m、1H)、7.18−7.14(m、3H)、7.10−7.06(m、1H)、7.03(d、1H、J=7.2Hz)、6.90(d、1H、J=7.2Hz)、6.74(d、1H、J=7.6Hz)、6.44−6.36(m、3H)、6.21(s、1H)、5.50(bs、2H)、5.17−5.10(m、1H)、5.03(dd、1H、J=8.0、14.4Hz)、4.88−4.80(m、2H)、4.72−4.66(m、1H)、4.44(td、2H、J=8.8Hz)、4.31−4.15(m、5H)、2.80(s、3H)、2.79(s、3H)、2.77(s、3H)、2.71(t、4H、J=6.4Hz)、2.22−2.08(m、3H)、2.06−1.98(m、2H)、1.86−1.73(m、5H)、1.71−1.61 (m、2H)、1.48 (s、9H)、1.46 (s、9H)、1.35 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.34 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.33 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:175.0、172.4、170.5、168.3、168.1、137.7、137.2、136.8、136.5、136.5、135.9、135.7、135.7、135.2、130.7、130.5、129.4、129.3、129.0、128.7、127.8、127.4、127.2、126.4、126.2、125.0、125.0、122.9、122.3、122.3、92.0、91.5、71.4、71.4、66.7、66.5、65.9、53.3、52.8、49.2、47.9、47.7、30.3、29.3、29.2、28.5、28.4、28.4、20.4、20.2。C3241Naに対して計算されたHRMS:599.28401、実測値 599.28561。
実施例40:(4S,11bS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,4,5,7,11b−ヘキサヒドロ−[1,3]オキサゼピノ[2,3−a]イソインドール−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(38mg、0.066mmol、1等量)およびTFA(40μL、0.527mmol、8等量)を使用する、実施例29と同じ手順。28℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、1:1のジアステレオマー混合物として生成物・TFA(38mg、定量)を得た。1:1のジアステレオマー混合物に対するデータ:H NMR(400MHz、CDOD)δ:7.53−7.45 (m、7H)、7.39−7.35 (m、1H)、7.26 (d、1H、J = 7.2 Hz)、7.16−7.07 (d、2H、J = 2.0 Hz)、6.53 (d、1H、J = 1.6 Hz)、6.47 (s、1H)、5.57 (d、1H、J = 1.6 Hz)、5.47 (s、1H)、5.11−5.03 (m、3H)、4.66 (dd、1H、J = 9.2、11.2Hz)、4.46 (td、1H、J = 2.0、9.2 Hz)、4.35−4.27 (m、4H)、3.97 (q、1H、J = 6.8 Hz)、3.88 (q、1H、J = 7.2 Hz)、2.89−2.74 (m、3H)、2.70 (s、3H)、2.69 (s、3H)、2.62−2.54 (m、1H)、2.33 (tt、1H、J = 1.6、10.8 Hz)、2.02−1.92 (m、6H)、1.85−1.76 (m、3H)、1.62 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.55 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.54(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:176.8、172.2、172.0、171.0、170.5、170.4、169.7、169.2、162.8、162.4、138.7、138.6、138.5、138.4、137.7、137.5、136.9、136.6、131.3、131.3、130.3、130.2、130.1、130.0、129.7、129.5、128.2、128.2、127.1、126.3、123.2、123.2、101.3、93.2、92.4、72.1、72.0、67.3、67.2、66.9、58.4、58.4、58.2、54.6、54.4、50.2、34.2、33.5、31.8、31.8、31.4、31.0、30.2、30.2、29.2、21.6、21.4、16.4、16.4、16.2。C2733に対して計算されたHRMS:477.2496、実測値 477.2493。
実施例41:(4S,9aS)−4−アミノ−8,8−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(205μL、1.44mmol、2.0等量)におけるBoc−N−HSer−OH(157mg、0.718mmol、1.0等量)、アルデヒド(144mg、0.718mmol、1.0等量)、イソシアニド(113mg、0.718mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(4mL)中のTFA(473μL、7.18mmol、10等量)と混ぜ合わせて、14時間30℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例42:tert−ブチル((S)−1−(((4S,7S,9aS)−8,8−ジメチル−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメート。
THF(10mL)中の粗製のアミン(270mg、0.555mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(113mg、0.555mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(93mg、0.610mmol、1.1等量)、NMM(366μL、3.33mmol、6等量[xs TFAを吸収する])およびEDC・HCl(112mg、0.582mmol、1.05等量)使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後、分離されていない混合物(168mg、42%)とともに、S異性体(29mg、7%、>10:1 d.r.)を得た。S異性体に対するデータ:R=0.30(1:1のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.29−7.25 (m、2H)、7.17−7.12 (m、2H)、7.09−7.05 (m、1H)、6.72 (d、1H、J = 8.0 Hz)、5.24 (t、1H、J = 5.6 Hz)、5.16 (dd、1H、J = 5.6、6.8 Hz)、4.70 (dd、1H、J = 5.6、11.2 Hz)、4.16 (s、1H)、4.05−3.98 (m、1H)、3.93 (q、1H、J = 12.4 Hz)、2.79 (s、3H)、2.78−2.73 (m、2H)、2.19 (dd、1H、J = 6.8、14.0 Hz)、2.06−1.96 (m、2H)、1.88 (dd、1H、J = 6.0、14.0 Hz)、1.87−1.69 (m、5H)、1.66−1.60 (m、1H)、1.47 (s、9H)、1.34(d、3H、J=7.2Hz)、1.18(s、3H)、1.07(s、3H);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:170.7、168.8、137.3、136.7、136.6、129.2、128.9、127.4、126.4、89.3、89.2、70.9、70.7、52.6、47.5、46.1、39.6、30.2、29.7、29.2、28.5、28.4、23.8、21.2、19.9、14.3、14.0。R異性体に対するデータ:R=0.39(1:3のヘキサン/EtOAc)。C3044Naに対して計算されたHRMS:579.3153、実測値 579.3155。
実施例43:(4S,7S,9aS)−8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(1mL)中のカルバメート(25mg、0.045mmol、1等量、8:3 d.r.)およびTFA(35μL、0.449mmol、10等量)を使用する、実施例29と同じ手順。33℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、主要なジアステレオマーとして生成物・TFA(25mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:8.15 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.32 (d、1H、J = 6.4 Hz)、7.17−7.07 (m、3H)、5.44 (t、1H、J = 6.4 Hz)、5.10 (q、1H、J = 6.8 Hz)、4.14 (dt、1H、J = 3.2、12.0 Hz)、4.08 (s、1H)、3.99−3.91 (m、2H)、2.80 (p、2H、J = 6.0 Hz)、2.68 (s、3H)、2.20 (dd、1H、J = 6.4、13.2 Hz)、2.08−1.96 (m、3H)、1.89−1.77 (m、4H)、1.58 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:172.2、171.5、169.6、138.5、137.6、130.1、129.7、128.3、127.1、117.5、114.6、90.5、71.7、71.3、58.4、54.2、47.0、40.1、33.2、31.8、31.4、30.1、29.3、24.2、21.4、16.3。C25に対して計算されたHRMS:457.2809、実測値 457.2811。
実施例44:(4S,7S,9aS)−4−アミノ−8,8−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(5mL)中のMeOH(299μL、2.09mmol、2.0等量)におけるBoc−N−HCys(Trt)−OH(500mg、1.05mmol、1.0等量)、アルデヒド(176mg、1.10mmol、1.05等量)、イソシアニド(165mg、1.05mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(804μL、10.5mmol、10等量)と混ぜ合わせて、14時間38℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、基礎的なアルミナ(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製して(トリチル副産物を除去し、極性の生成物を収集した)、半純粋な生成物を得た。
実施例45:tert−ブチル((2S)−1−(((4S,9aS)−8,8−ジメチル−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
THF(10mL)中のアミン(387mg、0.998mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(202mg、0.998mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(168mg、1.10mmol、1.1等量)、NMM(329μL、2.99mmol、3等量)およびEDC・HCl(201mg、1.05mmol、1.05等量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後、以前の反応から残された、分離されていない混合物(300mg、50%)および反応していないBoc保護された出発物質(59mg、12%)とともに、S異性体(12mg、2%)およびR異性体(47mg、8%)を得た。ジアステレオマー混合物に対するデータ:H NMR(400MHz、CDOD)δ:7.32−7.28 (m、1H)、7.18−7.11 (m、6H)、7.10−7.06 (m、2H)、5.49 (d、1H、J = 9.2 Hz)、5.41 (q、1H、J = 8.0 Hz)、5.09 (t、1H、J = 6.0 Hz)、5.03 (t、1H、J = 6.0 Hz)、5.03 (t、1H、J = 12.0 Hz)、4.69−4.57 (m、4H)、4.24 (d、1H、J = 12.4 Hz)、4.19−4.16 (m、1H)、3.31 (d、2H、J = 2.0 Hz)、3.29−3.21 (m、2H)、2.86 (s、6H)、2.81 (s、3H)、2.80−2.75 (m、2H)、2.68−2.56 (m、1H)、2.31−2.20 (m、3H)、2.02−1.75 (m、13H)、1.48 (s、18H)、1.37 (d、3H、J = 7.6 Hz)、1.32 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.15 (s、3H)、1.13 (s、3H);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:172.7、171.8、171.4、138.8、138.5、137.4、137.4、130.2、130.1、130.0、130.0、129.8、129.8、128.5、128.3、128.2、127.2、73.3、73.3、63.9、61.9、61.7、54.8、54.2、54.1、47.6、47.2、40.9、40.9、40.8、33.8、33.2、32.2、31.3、31.2、31.1、30.8、30.2、30.1、28.7、28.7、28.7、25.3、23.9、21.3、21.0。S異性体に対するデータ:R=0.24(1:1のヘキサン/EtOAc)。R異性体に対するデータ:R=0.38(1:1のヘキサン/EtOAc)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.34−7.29 (m、1H)、7.20−7.12 (m、3H)、7.08 (d、1H、J = 7.2 Hz)、6.00 (d、1H、J = 8.8 Hz)、5.33 (d、1H、J = 8.8 Hz)、5.14−5.07 (m、1H)、4.57−4.47 (m、1H)、4.06−4.02 (m、1H)、3.28 (t、1H、J = 12.8 Hz)、2.85−2.79 (m、2H)、2.76 (s、3H)、2.34−2.26 (m、1H)、2.01−1.90 (m、2H)、1.87−1.73 (m、6H)、1.47 (s、9H)、1.35 (s、3H)、1.30 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.25−1.20 (m、1H)、1.15 (s、3H);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:171.5、170.6、170.6、169.3、137.9、136.3、129.4、129.1、129.0、127.5、126.3、73.0、62.8、53.9、47.8、46.5、39.9、39.8、33.3、32.7、30.6、30.1、29.3、28.5、28.5、24.6、19.8。C0H44Sに対して計算されたHRMS:595.2925、実測値 595.2922。
実施例46:(4S,9aS)−8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(3mL)中のカルバメート(62mg、0.108mmol、1等量)およびTFA(66μL、0.866mmol、8等量)を使用する、実施例24と同じ手順。38℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)のTMA塩化イオン交換樹脂の短いプラグ(〜500mg)に通して溶出して、1:1のジアステレオマーとして生成物・HCl(54mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:7.34−7.27 (m、2H)、7.18−7.06 (m、7H)、5.54−5.45 (m、1H)、5.41 (t、1H、J = 8.0 Hz)、5.11−5.06 (m、1H)、5.06−5.01 (m、1H)、4.77−4.71 (m、2H)、4.23 (s、1H)、4.16 (s、1H)、3.97−3.89 (m、2H) 3.29−3.19 (m、2H)、2.93−2.84 (m、2H)、2.78 (dd、4H、J = 6.4、12.8 Hz)、2.68 (s、6H)、2.32−2.21 (m、3H)、2.01−1.75 (m、12H)、1.55 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.54−1.50 (m、2H)、1.47 (d、3H、J = 6.8 Hz)、1.40−1.37 (m、2H)、1.16 (s、6H)、1.14 (s、3H)、1.13 (s、3H);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:172.4、172.3、171.8、171.4、169.3、168.9、138.8、138.5、137.4、137.4、130.1、130.1、129.8、128.3、127.1、127.0、73.4、63.8、61.8、58.3、55.1、54.4、40.9、40.9、40.7、33.6、32.1、31.8、31.7、31.3、31.1、30.9、30.2、30.1、28.7、23.9、21.3、21.0、16.3、16.2。C2537Sに対して計算されたHRMS:473.2581、実測値 473.2579。
実施例47:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボン酸の調製。
MeOH(6mL)中のアミド(142mg、0.285mmol、1.0等量)の溶液に、1MのNaOH(1mL)を加えた。3時間撹拌した後に、メタノールを真空内で除去した。その後、EtOAc(10mL)および1MのNaOH(8mL)を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、pH≦2まで3MのHClで酸性化し、その後、DCM(3×5mL)で抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(1:3のヘキサン/EtOAc→DCM→5%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として生成物(85mg、75%)を得た。R=0.17(7%のMeOH/DCM)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.30 (bs、1H)、5.22 (m、1H)、4.77 (t、1H、J = 8.0 Hz)、4.52−4.46 (m、1H)、4.14 (d、1H、J = 12.8 Hz)、3.95 (t、1H、J = 12.0 Hz)、2.78 (s、3H)、2.32−2.18 (m、2H)、2.13−2.02 (m、2H)、2.00−1.85 (m、2H)、1.44(s、9H)、1.33(d、3H、J=7.2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:171.5、、171.5、156.2、156.1、89.8、80.8、80.7、70.7、59.7、52.9、32.7、30.4、30.4、28.4、28.4、26.5、26.5、14.2。C1829Naに対して計算されたHRMS:422.18977、実測値 422.19015。
実施例48:tert−ブチル((S)−1−(((4S,7S,9aS)−7−((R)−クロマン−4−イルカルバモイル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
0℃でのTHF(5mL)中のカルボン酸(50mg、0.125mmol、1.0等量)、(R)−クロマン−4−イルアミン・HCl(23mg、0.125mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(21mg、0.138mmol、1.1等量)およびNMM(41μL、0.376mmol、3等量)の溶液に、EDC・HCl(25mg、0.131mmol1.05等量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO(15mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、その後、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(58mg、88%)を得た。R=0.11(1:2のヘキサン/EtOAc).H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.16−7.10 (m、3H)、6.91 (d、1H、J = 7.2 Hz)、6.86−6.77 (m、2H)、5.22 (t、1H、J = 6.0 Hz)、5.12 (q、1H、J = 6.8 Hz)、4.68 (dd、1H、J = 6.0、11.2 Hz)、4.59 (d、1H、J = 7.2 Hz)、4.22 (td、1H、J = 2.8、7.2 Hz)、4.15−4.08 (m、1H)、4.06−4.01 (m、1H)、3.92 (t、1H、J = 12.4 Hz)、2.74 (s、3H)、2.41−2.37 (m、2H)、2.25−2.17 (m、1H)、2.16−2.07 (m、1H)、2.02 (dd、1H、J = 2.8、7.2 Hz)、1.95−1.84 (m、2H)、1.61−1.45 (m、1H)、1.42 (s、9H)、1.31 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:171.5、170.1、155.0、129.3、128.9、122.3、120.7、117.2、90.2、77.2、70.6、63.6、60.5、52.6、43.8、32.7、32.5、30.2、29.0、28.4、25.9。C2738Naに対して計算されたHRMS:553.26327、実測値 553.26399。
実施例49:(4S,7S,9aS)−N−((R)−クロマン−4−イル)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(58mg、0.109mmol、1等量)の溶液に、TFA(83μL、1.09mmol、10等量)を加えた。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮した。生成物を、MeOHを用いてSilicyle(登録商標)のTMA塩化イオン交換樹脂の短いプラグ(〜500mg)に通して溶出して、生成物・HCl(51mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:7.33 (d、1H、J = 7.6 Hz)、7.13 (t、1H、J = 8.4 Hz)、6.86 (t、1H、J = 7.2 Hz)、6.76 (d、1H、J = 8.0 Hz)、5.39 (dd、1H、J = 3.6、6.8 Hz)、5.08 (t、1H、J = 6.0 Hz)、4.40 (d、1H、J = 6.8 Hz)、4.26−4.12 (m、3H)、4.03−3.89 (m、2H)、2.67 (s、3H)、2.33−2.24 (m、1H)、2.14−1.97 (m、6H)、1.81 (dd、1H、J = 2.0、14.0 Hz)、1.58 (d、3H、J = 6.8 Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:172.9、172.2、169.6、156.4、130.5、130.0、123.5、121.6、117.8、91.0、71.3、64.6、62.3、58.4、54.2、49.0、44.9、33.6、33.3、31.8、30.2、28.0、16.4。C2231に対して計算されたHRMS:431.2289、実測値 431.2286。
実施例50:(4S,7R,9aS)−4−((S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボン酸の調製。
MeOH(4mL)中のアミド(105mg、0.211mmol、1.0等量)の溶液に、1MのNaOH(1mL)を加えた。3時間撹拌した後に、メタノールを真空内で除去した。粗製の反応混合物のHPLC分析は、R異性体がS異性体(実施例47)ほどきれいに(cleanly)反応しないことを明らかにした。その後、DCM(10mL)および1MのNaOH(8mL)を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、pH≦2まで3MのHClで酸性化し、その後、DCM(3×5mL)で抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(1:3のヘキサン/EtOAc→DCM→5%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として生成物(22mg、26%)を得た。R=0.14(7%のMeOH/DCM)。H NMR(400MHz、CDCl)δ:5.25 (d、1H、J = 6.8 Hz)、4.83 (dd、1H、J = 5.6、9.6 Hz)、4.65 (d、1H、J = 8.8 Hz)、4.14−4.09 (m、1H)、4.0 (t、1H、J = 12.0 Hz)、2.79 (s、3H)、2.41−2.31 (m、1H)、2.27−2.11 (m、2H)、2.06−1.96 (m、1H)、1.78 (qd、1H、J = 3.6、12.0 Hz)、1.46 (s、9H)、1.33 (d、3H、J = 7.6 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:173.9、172.0、171.3、89.6、80.9、70.7、60.6、59.8、53.1、33.0、32.5、30.5、28.5、26.1、21.2、14.3、14.1。C1829Naに対して計算されたHRMS:422.18977、実測値 422.19015。
実施例51:tert−ブチル((S)−1−(((4S,7R,9aS)−7−((R)−クロマン−4−イルカルバモイル)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
0℃でのTHF(3mL)中のカルボン酸(21mg、0.0053mmol、1.0等量)、(R)−クロマン−4−イルアミン・HCl(10mg、0.0053mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(9mg、0.0058mmol、1.1等量)およびNMM(17μL、0.0158mmol、3等量)の溶液に、EDC・HCl(11mg、0.0055mmol、1.05等量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、その後、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(9mg、33%)を得た。H NMR(400MHz、CDCl)δ:7.20−7.12 (m、3H)、6.89 (t、1H、J = 7.6 Hz)、6.82 (d、1H、J = 8.4 Hz)、5.23−5.19 (m、1H)、5.12−5.05 (m、1H)、4.79−4.71 (m、1H)、4.55 (d、1H、J = 8.0 Hz)、4.26−4.19 (m、1H)、4.15−4.06 (m、2H)、3.97 (t、1H、J = 12.0 Hz)、2.77 (s、3H)、2.39−2.26 (m、1H)、2.24−2.13 (m、2H)、2.07−2.00 (m、1H)、1.99−1.91 (m、2H)、1.80−1.70 (m、2H)、1.44 (s、9H)、1.34 (d、3H、J = 7.2 Hz);13C NMR(100MHz、CDCl)δ:172.3、171.1、169.9、155.2、129.4、129.3、122.0、120.9、117.3、90.1、70.6、63.4、61.1、53.1、43.8、33.4、32.7、32.1、29.8、29.1、28.5、25.6、22.8、14.3。C2738Naに対して計算されたHRMS:553.26327、実測値 553.26399。
実施例52:(4S,7R,9aS)−N−((R)−クロマン−4−イル)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(58mg、0.109mmol、1等量)の溶液に、TFA(83μL、1.09mmol、10等量)を加えた。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、生成物・TFA(51mg、定量)を得た。H NMR(400MHz、CDOD)δ:8.43 (d、1H、J = 8.0 Hz)、7.15−7.09 (m、2H)、6.85 (t、1H、J = 8.0 Hz)、6.78−6.73 (m、1H)、5.40 (d、2H、J = 5.6 Hz)、5.10−5.04 (m、1H)、4.99 (dd、1H、J = 2.4、11.2 Hz)、4.53 (d、1H、J = 9.2 Hz)、4.21 (t、2H、J = 5.2 Hz)、4.14 (dt、1H、J = 3.2、13.2 Hz)、4.05−3.96 (m、1H)、3.91 (q、1H、J = 7.2 Hz)、2.67 (s、3H)、2.44−2.31 (m、1H)、2.30−2.18 (m、1H)、2.16−2.07 (m、1H)、2.04−1.95 (m、3H)、1.93−1.81 (m、2H)、1.52 (d、3H、J = 6.8 Hz);13C NMR(100MHz、CDOD)δ:173.5、172.7、169.3、156.5、130.2、129.9、123.5、121.6、117.9、91.1、71.2、64.6、62.3、58.3、54.4、44.9、34.0、33.3、31.8、30.1、28.2、16.4。C2230Naに対して計算されたHRMS:453.21084、実測値 453.21280。
実施例53:(S)−エチル2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパノアートの調製。
0℃でのTHF(15mL)中のトリプトファン誘導体(600mg、2.23mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(530mg、2.23mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(376mg、2.46mmol、1.1等量)およびNMM(736μL、6.70mmol、3等量)の溶液に、EDC・HCl(449mg、2.34mmol、1.05等量)を加えた。30分後、冷浴を除去した。溶液を、14時間撹拌し、その後、飽和した水性のNaHCO(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、その後、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(3:1→1:1のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(790mg、79%)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:452.22、実測値 452.22。
実施例54:(S)−2−((S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパン酸(88)の調製。
THF(12mL)およびHO(3mL)中のエステル(790mg、1.75mmol、1.0等量)の溶液に、LiOH(84mg、3.50mmol、2等量)を加えた。3時間撹拌した後に、EtO(10mL)および1MのNaOH(8mL)を加え、抽出を行い、有機質層を廃棄した。水層を、pH≦2まで3MのHClで酸性化し、その後、DCM(3×8mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機物を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(DCM→5%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として生成物(574mg、78%)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:424.19、実測値 424.18。
実施例55:ベンジル((2S)−1−(((2S)−1−((5,5−ジメトキシ−1−オキソ−1−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ)ペンタン−2−イル)アミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
TFE(3mL)中のMeOH(70μL、0.491mmol、2.0等量)におけるカルボン酸(104mg、0.246mmol、1.0等量)、アルデヒド(34mg、0.258mmol、1.0等量)、イソシアニド(39mg、0.246mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間80℃の調整温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物をDCM(3×7mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、さらなる精製なしで次の工程で使用した。M+Hに対して計算されたLCMS:712.37、実測値 712.34。
実施例56:メチル((S)−1−オキソ−1−(((3S,6S,12bR)−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−1,2,3,5,6,7,12,12b−オクタヒドロピロロ[1’,2’:1,2]アゼピノ[3,4−b]インドール−6−イル)アミノ)プロパン−2−イル)カルバメートの調製。
DCM(4mL)中のジメチルアセタール(166mg、0.233mmol、1等量)の溶液に、TFA(143μL、1.87mmol、8等量)を加えた。23℃で20時間撹拌した後に、溶液を、濃縮し、その後、シリカゲル(1:1→1:2のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、S異性体(18mg、11%)、R異性体(38mg、24%)および2つの異性体(10mg、6%)の混合物を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:648.32、実測値 648.30。
実施例57:(3S,6S,12bR)−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−1,2,3,5,6,7,12,12b−オクタヒドロピロロ[1’,2’:1,2]アゼピノ[3,4−b]インドール−3−カルボキサミドの調製。
メタノール(4mL)中のカルバメート(16mg、0.0247mmol、1.0等量)の溶液に、10wt%のPd−C(5mg)を加えた。Hのバルーンを16時間適用し、その後、混合物を、DCMを用いてセライトを介してろ過し、真空内で濃縮した。
結果として生じる油を、分取スケールのHPLCによって精製して、生成物(6mg、43%)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:514.28、実測値 514.28。
実施例58:tert−ブチル((S)−1−(((4S,7S,9aS)−1,1−ジオキシド−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
−5℃でのDCM(4mL)中のスルフィド(48mg、0.0881mmol、1.0等量)の溶液に、mCPBA(75%の純度、45mg、0.194、2.2等量)を加えた。10分後、冷浴を除去し、反応物を、3時間23℃で撹拌し、その後、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル(3:1→1:1→1:2のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、S異性体(15mg、21%)およびR異性体(32mg、46%)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:577.27、実測値 577.29。
実施例59:(4S,7S,9aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミド1,1−ジオキシドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(15mg、0.026mmol、1等量)の溶液に、TFA(16μL、0.208mmol、8等量)を加えた。32℃で20時間撹拌した後に、溶液を濃縮して、生成物・TFA(15mg、定量)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:477.22、実測値 477.23。
実施例60:N,N’−(ジスルファンジイルビス(2,1−フェニレン))ジホルムアミドの調製。
ジスルフィドを、確立された文献の手順に従って調製した;Hyvl, J., Srogl, J. Eur. J. Org. Chem. 2010, 2849−2851を参照。
実施例61:1,2−ビス(2−イソシアノフェニル)ジスルファンの調製。
0℃でのDCM(40mL)中のホルムアミド(2.41g、7.92mmol、1.0等量)の溶液に、EtN(5.60mL、40.4mmol、5.1等量)を加え、続いて、塩化ホスホリル(1.09mL、11.9mmol、1.5等量)を加えた。混合物を23℃まで暖め、2時間撹拌し、飽和したNaHCO(200mL)に注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、シリカゲル(5:1のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0℃で保存された生成物(980mg、46%)を得た。R=0.38(5:1のヘキサン/EtOAc)。M+Hに対して計算されたLCMS:269.02、実測値 269.01。
実施例62:(4S,4’S,9aS,9a’S)−N,N’−(ジスルファンジイルビス(2,1−フェニレン))ビス(4−アミノ−8,8−ジメチル−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(5mL)中のMeOH(207μL、1.45mmol、4.0等量)におけるBoc−N−HSer−OH(159mg、0.725mmol、2.0等量)、アルデヒド(122mg、0.762mmol、2.1等量)、イソシアニド(97mg、0.363mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(302μL、3.95mmol、16等量)と混ぜ合わせて、14時間40℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、基礎的なアルミナ(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製して、半純粋な生成物を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:697.28、実測値 697.28。
実施例63:(S,4S,4’S,9aS,9a’S)−N,N’−(ジスルファンジイルビス(2,1−フェニレン))ビス(8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
THF(5mL)中のビス−アミン(69mg、0.099mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(40mg、0.198mmol、2.0等量)、HOBT・xHO(33mg、0.218mmol、2.2等量)、NMM(65μL、0.594mmol、6等量)およびEDC・HCl(40mg、0.208mmol、2.1等量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物(32mg、全収率は測定されず)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:1067.49、実測値 1067.60。
実施例64:メチル(S,4S,4’S,9aS,9a’S)−N,N’−(ジスルファンジイルビス(2,1−フェニレン))ビス(8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソオクタヒドロピロロ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(10mg、9.37μmol、1等量)の溶液に、TFA(7μL、93.7μmol、10等量)を加えた。混合物を、16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFA(9.5mg、95%)を得た。[M+CFCOH]/2+Naに対して計算されたLCMS:570.18、実測値 570.25。
実施例65:(4S,10aS)−4−アミノ−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロ−2H−ピリド[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(150μL、1.05mmol、2.0等量)におけるBoc−N−HCys(Trt)−OH(250mg、0.523mmol、1.0等量)、アルデヒド(80mg、0.550mmol、1.05等量)、イソシアニド(82mg、0.523mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間100℃の調整温度でマイクロ波照射下で撹拌したその後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物をDCM(3×7mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(401μL、5.23mmol、10等量)と混ぜ合わせて、14時間55℃で撹拌した。混合物を、真空内で濃縮し、その後、基礎的なアルミナ(3:1のヘキサン/EtOAc→DCM→7%のMeOH/DCM)上でフラッシュクロマトグラフィーによって部分的に精製して、半純粋な生成物を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:374.19、実測値 374.21。
実施例66:tert−ブチルメチル((2S)−1−オキソ−1−(((4S,10aS)−5−オキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロ−2H−ピリド[2,1−b][1,3]チアゼピン−4−イル)アミノ)プロパン−2−イル)カルバメートの調製。
THF(6mL)中のアミン(156mg、0.418mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(85mg、0.418mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(70mg、0.459mmol、1.1等量)、NMM(138μL、1.25mmol、3等量)およびEDC・HCl(84mg、0.439mmol、1.05等量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(3:1→2:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後に、生成物(102mg、全体で43%)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:559.30、実測値 559.32。
実施例67:(4S,10aS)−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロ−2H−ピリド[2,1−b][1,3]チアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(41mg、0.0734mmol、1等量)の溶液に、TFA(56μL、0.734mmol、10等量)を加えた。混合物を、16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFA(42mg、定量)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:459.24、実測値 459.28。
実施例68:tert−ブチル((6S,9aS)−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)ヘキサヒドロ−2H−オキサゾロ[2,3−b][1,3]オキサゼピン−6−イル)カルバメートの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(293μL、2.05mmol、3.0等量)におけるBoc−N−HSer−OH(150mg、0.684mmol、1.0等量)、グリコールアルデヒド二量体(41mg、0.342mmol、0.5等量)、イソシアニド(108mg、0.684mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアの混合物を、20分間80℃の調整温度でマイクロ波照射下で撹拌した。その後、混合物を、丸底フラスコに移し、真空内で濃縮し、その後、1MのNaOH(15mL)を加え、混合物をDCM(3×7mL)で抽出した。有機物を、NaSOによって乾燥させ、ろ過し、真空内で濃縮した。結果として生じる油を、PhH(5mL)中のオルソギ酸メチルエステル(89μL、0.808mmol、2等量)およびTsOH・HO(23mg、0.121mmol、0.3等量)と混ぜ合わせ、10時間90℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物は、前の実施例に記載されるように処理される。M+Hに対して計算されたLCMS:446.23、実測値 446.23。
実施例69:(6S,11bR)−6−アミノ−10−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(351μL、2.46mmol、2.0等量)におけるBoc−Tyr−OH(346mg、1.23mmol、1.0等量)、アルデヒド(197mg、1.23mmol、1.0等量)、イソシアニド(193mg、1.23mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(575μL、7.51mmol、8等量)と混ぜ合わせて、14時間35℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例70:tert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−10−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
THF(10mL)中の粗製のアミン(406mg、0.939mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(191mg、0.939mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(158mg、1.03mmol、1.1等量)、NMM(310μL、2.82mmol、3等量)およびEDC・HCl(189mg、0.986mmol、1.05等量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(溶解するすべての溶出剤中の<5%のDCMを有する3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後に、分離されていないジアステレオマー混合物(250mg、わずかに不純)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:619.35、実測値 619.16。
実施例71:(6S,11bR)−10−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(47mg、0.0760mmol、1等量)の溶液に、TFA(47μL、0.608mmol、8等量)を加えた。混合物を、40℃で16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFA(42mg、定量)を得た。生成物を逆相HPLCによって精製した。M+Hに対して計算されたLCMS:519.30、実測値 519.07。
実施例72:(4S,9aR)−4−アミノ−8,8−ジメチル−2,5−ジオキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(357μL、2.50mmol、2.0等量)におけるBoc−Asn−OH(290mg、1.25mmol、1.0等量)、アルデヒド(200mg、1.25mmol、1.0等量)、イソシアニド(196mg、1.25mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(635μL、8.30mmol、8等量)と混ぜ合わせて、14時間35℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例73:tert−ブチル((2S)−1−(((4S,9aR)−8,8−ジメチル−2,5−ジオキソ−7−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−4−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
THF(10mL)中の粗製のアミン(398mg、1.03mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(210mg、1.03mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(174mg、1.14mmol、1.1等量)、NMM(341μL、3.11mmol、3等量)およびEDC・HCl(208mg、1.09mmol、1.05等量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(1:1→1:3のヘキサン/EtOAc→DCM→3:1のDCM/EtOAc→EtOAc)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後に、分離されていないジアステレオマー混合物(300mg、わずかに不純)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:570.33、実測値 570.14。
実施例74:(4S,9aR)−8,8−ジメチル−4−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−2,5−ジオキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a][1,3]ジアゼピン−7−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(58mg、0.102mmol、1等量)の溶液に、TFA(62μL、0.814mmol、8等量)を加えた。混合物を、23℃で16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFAを得、これを逆相HPLCによって精製して、17mgの極性の異性体および7mgのそれほど極性でない異性体を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:470.28、実測値 470.36。
実施例75:(6S,11bR)−6−アミノ−9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドおよび(6S、11bR)−6−アミノ−11−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(311μL、2.18mmol、2.0等量)におけるBoc−m−Tyr−OH(306mg、1.09mmol、1.0等量)、アルデヒド(192mg、1.20mmol、1.0等量)、イソシアニド(171mg、1.09mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(625μL、8.16mmol、8等量)と混ぜ合わせて、14時間23℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例76:tert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートおよびtert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−11−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
THF(10mL)中の粗製のアミン(442mg、1.02mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(207mg、1.02mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(172mg、1.12mmol、1.1等量)、NMM(337μL、3.06mmol、3等量)およびEDC・HCl(205mg、1.07mmol、1.05等量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、シリカゲル(3:1→1:1→1:3のヘキサン/EtOAc→7%のMeOH/DCM、溶解する<5%のDCMを有するすべての溶出剤)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3工程後に、3の生成物含有画分(three product−containing fractions)(最も極性:253mg、中間の極性:112mg、最も極性でない:92mg)を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:619.35、実測値 619.45。
実施例77:(6S,11bR)−9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドおよび(6S、11bR)−11−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
実施例77の各画分を別々に実行した。DCM(2mL)中のカルバメート(253mgの最も極性の異性体、112mgの中間の極性の異性体、92mgの最も極性でない異性体)の溶液に、TFA(250、111、91μL、それぞれ、8等量)を加えた。混合物を、40℃で16時間撹拌し、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFAを得、これを逆相HPLCによって精製して、151mgの最も極性の異性体、55mgの中間の極性の異性体および19mgの最も極性でない異性体を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:519.30、実測値 519.41。
実施例78:2つの位置異性体:(6S,11bR)−6−アミノ−9,10−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドおよび(6S、11bR)6−アミノ−10,11−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
TFE(4mL)中のMeOH(276μL、1.93mmol、2.0等量)におけるBoc−3,4−ジヒドロキシ−L−フェニルアラニン(288mg、0.967mmol、1.0等量)、アルデヒド(155mg、0.967mmol、1.0等量)、イソシアニド(152mg、0.967mmol、1.0等量)および7Mのアンモニアを用いる、実施例24と同じ手順。結果として生じる油を、DCM(5mL)中のTFA(369μL、4.82mmol、8等量)と混ぜ合わせて、14時間35℃で撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、粗製生成物を次の工程でさらなる精製なしで使用した。
実施例79:2つの位置異性体:tert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−9,10−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートおよびtert−ブチル((2S)−1−(((6S,11bR)−10,11−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−5−オキソ−3−(((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバモイル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−6−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)(メチル)カルバメートの調製。
THF(10mL)中の粗製のアミン(339mg、0.602mmol、1.0等量)、Boc−N−Me−Ala−OH(122mg、0.602mmol、1.0等量)、HOBT・xHO(101mg、0.662mmol、1.1等量)、NMM(198μL、1.80mmol、3等量)およびEDC・HCl(121mg、0.632mmol、1.05等量)を使用する、実施例25と同じ手順。結果として生じる油を、(分解を避けるために)精製せずに、粗製物を次の工程で使用した。M+Hに対して計算されたLCMS:635.34、実測値 635.16。
実施例80:2つの位置異性体:(6S,11bR)−9,10−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドおよび(6S、11bR)−10、11−ジヒドロキシ−2、2−ジメチル−6−((S)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド)−5−オキソ−N−((R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−2,3,5,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[c]ピロロ[1,2−a]アゼピン−3−カルボキサミドの調製。
DCM(2mL)中のカルバメート(54mg、0.00851mmol、1等量)の溶液に、TFA(52μL、0.681mmol、8等量)を加えた。混合物を、25℃で16時間撹拌さし、その後、真空内で濃縮して、生成物・TFAを得、これを逆相HPLCによって精製して、3.7mgのより極性の異性体および7mgのそれほど極性でない異性体を得た。M+Hに対して計算されたLCMS:535.29、実測値 535.17。
生物学的例
実施例B−1:5000のPPC−1細胞を蒔いて一晩成長させた。化合物を蒔いて、4時間後、TRAILをプレートの半分に加え、一方でRPMIを対照としてプレートのもう半分に加えた。プレートを、24時間インキュベーターに戻した。プレートを、インキュベーターから除去し、30分間実験台に置き、その後、1ウェル当たり25μLのCell Titer Gloを加えた。プレートを、ロッカー上に置き、その後、ルミノメーター上で読み取った。1ウェル当たり5000のMDA−MB−231細胞を蒔いた。化合物を加え、4時間後、TRAILを5ng/mLで加え;RPMIを、マイナスの(minus)TRAIL対照のために加えた。プレートを、さらに24時間インキュベートし、30分間実験台へと取り除き、その後、1ウェル当たり25μLのcell titer glogloを加えた。プレートを、ロッカー上に置き、ルミノメーター上で読み取った。データをPRISMを使用して適合させた。
以下の表B−1は、本明細書に記載される特定の化合物に対するアッセイデータを示す。
実施例B−2:白血病のための臨床試験
研究タイプ:介入
エンドポイント分類:安全性/有効性の研究
介入モデル:単群の割り当て(Single Group Assignment)
マスキング:非盲検
主要目的:処置
目的
本研究の目的は、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体が、急性転化期における再発性または難治性の急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、または慢性骨髄白血病の処置にどれほど有効であるかを測定することである。
介入
患者は、14週間2週ごとに1回、IV注入によって、35mg/kgの式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体を投与される。
評価項目
主要な評価項目は急性転化期における再発性または難治性の急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、または慢性骨髄白血病を有する患者における第一選択治療としての、患者の式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体に対する患者の反応である。
副次的評価項目は、(a)式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体の副作用を評価すること;(b)急性転化期における再発性または難治性の急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、または慢性骨髄白血病に対する、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体の有効性;および(c)処置後の患者の生活の質を評価すること、である。
詳細な説明
患者は、14週間2週ごとに1回、静脈内に、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体を与えられる。式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体の各注入前に、健康診断、血液検査、およびあらゆる副作用の評価が行われる。5週ごとに、患者の癌は、処置が効いているかどうかを測定するために再評価される。本研究の参加は少なくとも14週間続くが、患者は、疾患進行がない限り、研究に残され得、重度の副作用のない試験薬に耐えることができる。
資格
研究に適格な年齢:18歳以上
研究に適格な性別:男性または女性
疾患の特徴
以下のうちの1つの診断:急性転化期における、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群(過剰芽細胞を伴う不応性貧血[RAEB]、変形している(in transformation)RAEB、≧10%の末梢血/骨髄芽球により変形している慢性骨髄単球性白血病)、慢性骨髄白血病。
疾患状態は、以下の基準の1つを満たさなければならない:主要な耐性疾患(即ち、前の標準的な誘発レジメンに対する完全寛解[CR]を達成しなかった)、またはCRを達成した後の再発した疾患。
最も最近の細胞毒性のレジメンに対する文書化の失敗(Documented failure)
治癒の可能性のある他の選択がない。
既知のCNS疾患がない。
患者の特徴
18歳以上
活動指標:ECOG 0−2
平均余命:明記されず
造血性:明記されず
肝性:SGOTまたはSGPT<正常上限の3倍の;ビリルビン≦2mg/dLNOTE:臓器の白血病関係(organ leukemic involvement)が原因でない限り。
腎性:クレアチニン≦2mg/dL(臓器の白血病関係が原因でない限り)
心臓血管性:症候性のうっ血性心不全がない;不安定狭心症がない;心不整脈がない。
妊娠または授乳がない
妊娠反応陰性
妊娠患者は有効な避妊を行わなければならない。
進行中か活性な感染がない
研究コンプライアンスを排除する精神病または社会的状況がない。
AIDSを特徴とする(AIDA−defining)疾患がない−CD4が正常に数える場合に認められるHIV陽性。
他の同時に抑制されない病気がない。
同時の予防的な造血性のコロニー刺激因子がない。
化学療法:前の細胞毒性の化学療法(ヒドロキシ尿素以外)から2週以上経過し、回復した。
内分泌療法:明記されず
放射線療法:前の放射線療法から2週以上経過し、回復した。
手術:明記されず
HIV陽性患者に対する同時の併用抗レトロウイルス療法がない。
他の同時の治験薬がない
他の同時の抗癌剤または治療薬がない。
実施例B−3:腎癌のための臨床試験
研究タイプ:介入
研究設計:エンドポイント分類:安全性/有効性の研究
介入モデル:単群の割り当て
マスキング:非盲検
主要目的:処置
目的
本研究の目的は、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体による処置後に腎癌を有する患者の全生存を測定することである。
介入
患者は、12週間4日ごとに、式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体を、15mg/kgで経口投与される。
毎週、健康診断、血液検査、およびあらゆる副作用の評価を行う。4週ごとに、患者の癌は、処置が効いているかどうかを測定するために再評価される。
この研究への参加は、患者が死亡するまで又は疾患進行がない限り続き、患者は、重度の副作用のない試験薬に耐えることができる。
評価項目
主要評価項目:主要な評価項目は、患者の式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体に対する患者の反応である。
副次的評価項目:第2の評価項目は、(a)式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体の副作用の評価;(b)6か月目に、完全寛解または部分寛解、あるいは安定した疾患を有する患者の割合の評価;および(c)式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体によって処置された患者の進行までの時間および全生存の評価、である。
資格
研究に適格な年齢:18歳以上
研究に適格な性別:男性または女性
包含基準
患者は、組織学的に確証された転移性または切除不能の腎細胞癌を有していなければならない。優性な明細胞成分が必要とされる。純粋な乳頭状および色素嫌性の腎細胞癌、集合管腫瘍および移行上皮癌は、適格ではない。
患者は、以前に照射されていない、RECIST基準に従う疾患の少なくとも1つの測定可能な部位を有していなければならない。患者がマーカー患部に対する以前の放射を受けていた場合、放射以降の進行の証拠がなければならない。
患者は、VEGFR受容体チロシンキナーゼ阻害剤による処置の停止の6か月目に又はそれ以内に進行した転移性疾患を有していなければならない。ベバシズマブ、インターロイキン2、またはインターフェロンαによる以前の治療も、許可されている。
研究への参加前に得られた書面によるインフォームドコンセントおよび行われているあらゆる関連する手続きを提供することができる。
患者は、以下の実験室基準を満たさなければならない:血清アルブミン≧3g/dL;AST/SGOTおよびALT/SGPT≦2.5×正常上限(ULN);血清ビリルビン≦1.5×ULN;血清クレアチニン≦1.5×ULNまたは24時間のクレアチニンクリアランス≧50ml/分;血清カリウム≧LLN;血清リン≧LLN;総血清カルシウム(血清アルブミンに対して修正された)または血清イオン化カルシウム≧LLN;血清マグネシウム≧LLN;正常範囲内(WNL)のTSHおよび遊離T4(患者は甲状腺ホルモン置換中であってよい);以下によって示されるような十分な骨髄機能:9th パワー(power)/LまでANC≧1.5×10、9th パワー(power)まで血小板≧100×10、Hb>9g/dL;INR<1.3;空腹時の血清コレステロール≦300mg/dLまたは≦7.75mmol/Lおよび空腹時のトリグリセリド≦2.5×ULN。
ベースラインのMUGAまたはECHOは、LVEF≧制定正常値(institutional normal)の下限を実証しなければならない。
≦2のECOG活動指標
除外基準
試験薬の4週間以内の抗癌療法(化学療法、放射線療法、抗体療法などを含む)を現在受けている患者。
試験薬の開始の4週間以内に大手術または深刻な外傷を有していた患者、あらゆる大手術の副作用から回復していない(全身麻酔を必要とすると定義された)患者、または試験期間中に大手術を必要とし得る患者。
先4週以内の治験薬による前の処置
コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤による、慢性の、全身療法を受けている患者。局所的な又は吸入されたコルチコステロイドが認められている。
患者は、研究エントリーから1週以内に、または研究期間中に弱毒性ウイルスワクチンによる免疫を受けるべきでない。
脳転移または軟膜転移のためにグルココルチコステロイドを必要とし続ける患者を含む、抑制されてない脳転移または軟膜転移を有する患者。
頚部の十分に処置されていない癌腫あるいは皮膚の基底または扁平上皮の細胞癌を除く、過去3年以内の他の悪性腫瘍。
以下のような研究への参加に影響を及ぼし得る、あらゆる重度の及び/又は抑制されていない健康状態を有する患者:New York Heart Association Class IIIまたはIVの症候性のうっ血性心不全;不安定狭心症、症候性のうっ血性心不全、試験薬の6か月以内の心筋梗塞、深刻な抑制されてない心不整脈、または他の臨床的に深刻な心臓疾患;トルサードドポアンを引き起こす危険のある薬物の併用;重度に障害のある肺機能(室内気での安静時にO2飽和度90%以下);空腹時の血清グルコース>1.5 ULNであると定義されるような抑制されていない糖尿病;活性(急性また慣性)の又は抑制されていない重度の感染;肝硬変、慢性活動性肝炎または持続性慢性肝炎などの肝疾患。
HIV血清陽性の既知の病歴
胃腸(GI)機能の障害またはGI疾患
活性、出血性素因を有する患者
妊娠または授乳中の女性患者、または有効な避妊方法を使用していない生殖能を持つ成人。障害式避妊手段は、使用されると、両方の性別による試験の全体にわたって継続されなければならない。ホルモン避妊薬は単独の避妊法として許容されない。
医療レジメンに対するノンコンプライアンスの履歴
プロトコルに従う気のない又は従うことができない患者
実施例B−4非経口組成物
注入による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、100mgの式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物の水溶性塩、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体は、2%のHPMC中に、DI水中の1%のTween 80、MSAでpH2.2、少なくとも20mg/mLまで適量で溶解される。混合物は、注入による投与に適した投与単位剤形に組み込まれる。
実施例B−5:経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調整するために、式A、式B、式C、式D、式E、式Fまたは式Gの400mgの式A、式B、式C、式D、式E、式F、または式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物または立体異性体、および以下の成分は、密に混合され、プレス加工して、単一の分割錠(single scored tablets)にされる。
以下の成分は、密に混合され、ハードシェル(hard−shell)のゼラチンカプセルに充填される。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。多数の変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者によって想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それによって包含されることが意図される。

Claims (116)

  1. 式A−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であって、
    式中、
    はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
    はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
    は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
    がO、N−R、S、S(O)、またはS(O)である場合、XはC(R2a2b)であり、
    あるいは、
    はCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、R2cとR2aは一緒に単結合を形成し、
    あるいは、
    とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、
    あるいは、
    はCHであり、XはC=O、C=C(R、またはC=NRであり、
    それぞれのRは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    2a、R2b、R2c、R2dは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
    は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
    とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    mは、0、1、または、2であり、
    −U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
    はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
    は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
    あるいは、
    とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
    あるいは、
    はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
    は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    pは、0、1、または、2であり、
    8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
    あるいは、
    8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
    あるいは、
    8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
    あるいは、
    8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
    あるいは、
    8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
    はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  2. 式A−XXIの構造を有する請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  3. −U−は、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
    はC−Cアルキルであり、
    は、−NHR、−N(R、または−N(Rであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される、請求項1または2のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  4. は、
    である、請求項1乃至3のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  5. は、
    である、請求項1乃至4のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  6. 式A−V−2の構造を有する、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  7. 式A−XIの構造を有する、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  8. 8aとR8bは、HとC−Cアルキルから独立して選択される、請求項1乃至7のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  9. 式A−XIIの構造を有する、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  10. 2a、R2b、R2c、R2dが、H、C−Cアルキル、または−C(=O)Rから独立して選択され、Rが置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)である、請求項1乃至9のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  11. 2a、R2b、R2c、R2dはHおよびC−Cアルキルから独立して選択される、請求項1乃至10のいずれか1つに記載の化合物。
  12. 式A−XIXの構造を有する、請求項1乃至5のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  13. が、O、S、またはS(O)であり、XがCHである、請求項1乃至5または7乃至12のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  14. がHまたはメチルである、請求項1乃至13のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  15. がHである、請求項1乃至14のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  16. が−C(=O)NHRである、請求項1乃至15のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  17. 式A−Iの化合物が式A−XXIの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
    式中、
    はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
    はHまたはC−Cアルキルであり、
    は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
    は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
    は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
    とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
    はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    pは、0、1、または、2であり、
    8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
    8cとR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
    それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
    はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  18. はC(R8c)(R8d)であり、
    はHであり、
    はOであり、
    2aとR2bは、HとC−Cアルキルから独立して選択され、
    は、
    であり、
    8a、R8b、R8c、R8dはHおよびC−Cアルキルから独立して選択される、請求項17に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  19. が以下から選択される、請求項1乃至18のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  20. 化合物が以下の構造の1つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項1に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  21. 式B−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であって、
    はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
    がN−Rから選択される場合、XはC=OまたはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    がS、S(O)、およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    がOである場合、XはCR2c2dとN−Rから選択され、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    とXは両方ともCHであり、Xは、C=O、C=C(R、またはC=NRであり、それぞれのRは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    あるいは、
    とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2e2fであり、
    は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
    はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
    2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
    は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
    とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    mは、0、1、または、2であり、
    −U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
    はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
    は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
    あるいは、
    とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
    あるいは、
    はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
    は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    pは、0、1、または、2であり、
    8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
    あるいは、
    8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
    あるいは、
    8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
    あるいは、
    8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
    あるいは、
    8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
    はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、式B−Iの構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  22. 式B−III−1の構造を有する請求項21に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  23. −U−は、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
    はC−Cアルキルであり、
    は、−NHR、−N(R、または−N(Rであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される、請求項21または22のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  24. は、
    である、請求項21乃至23のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  25. は、
    である、請求項21乃至24のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  26. 2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、HまたはC−Cアルキルから独立して選択される、請求項21乃至25のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  27. 式B−V−2、式B−VI−2、または式B−VII−2の構造を有する、請求項21乃至26のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  28. 式B−XI−1の構造を有し、
    式中、環Aは、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環である、請求項21乃至26のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  29. 環Aがインドリルとフェニルから選択される、請求項28に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  30. 式B−XIIの構造を有し、
    8aとR8bがHおよびC−Cアルキルから独立して選択される、請求項21乃至26のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  31. はO、S、またはS(O)であり、XはCHであり、
    あるいは、XはN−Rであり、XはC=OまたはCHであり、
    あるいは、XとXはCであり、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、もしくは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、Rは、H、C−Cアルキル、または−C(=O)C−Cアルキルである、請求項30に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  32. 式B−XVの構造を有し、
    ここで、環Bはアリールまたはヘテロアリール環である、請求項21乃至26のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  33. 環Bはフェニル、ピリジニル、およびチオフェニルから選択される、請求項32に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  34. 式B−XVI−1、式B−XVI−2、式B−XVI−3、または式B−XVI−4の構造を有する、請求項21乃至26のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  35. がHまたはメチルである、請求項21乃至34のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  36. がHである、請求項21乃至35のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  37. が−C(=O)NHRである、請求項21乃至36のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  38. 式B−Iの化合物が式B−XXIIの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
    式中、
    はO、S、またはC(R8c)(R8d)であり、
    はHまたはC−Cアルキルであり、
    は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり、
    は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    2aとR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され、
    は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
    とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
    はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    pは、0、1、または、2であり、
    8aとR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
    8cとR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され、
    それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
    はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項21に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  39. はC(R8c)(R8d)であり、
    はHであり、
    2aとR2bは、HとC−Cアルキルから独立して選択され、
    は、
    であり、
    8a、R8b、R8c、R8dはHおよびC−Cアルキルから独立して選択される、請求項38に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  40. が以下から選択される、請求項21乃至39のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  41. 化合物が以下の構造の1つ、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項21に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  42. 式C−Iの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であって、
    式中、
    はH、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
    がN−R、S、S(O)、およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    がOである場合、XはCR2c2dとN−Rから選択され、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eとR2cは一緒に単結合を形成し、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2a2bであり、
    あるいは、
    とXは、CとNから独立して選択され、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した、置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは、縮合した、置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、XはCR2e2fであり、
    は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    はO、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり、
    はO、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり、ただし、WとWは両方ともOであるわけでなく、両方ともSであるわけではないということを前提とし、
    2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および、−C(=O)Rから独立して選択され、
    は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、あるいは、−NRであり、
    とRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    mは、0、1、または、2であり、
    −U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または、−NHS(=O)NH−であり、
    はC−CアルキルまたはC−Cフルオロアルキルであり、
    は、−NHR、−N(R、−N(R、または−ORであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され、
    あるいは、
    とRは、それらが付いている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し、
    あるいは、
    はUの窒素原子と結合して置換または非置換の5−7員環を形成し、
    は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり、
    はそれぞれ、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、
    pは、0、1、または、2であり、
    8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され、
    あるいは、
    8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cは一緒に単結合を形成し、
    あるいは、
    8aとR8dは上に定義された通りであり、R8bとR8cはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員アリール環、あるいは、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し、
    あるいは、
    8cとR8dは上に定義された通りであり、R8aとR8bはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
    あるいは、
    8aとR8bは上に定義された通りであり、R8cとR8dはそれらが付いている原子と一緒に、S、O、およびNから選択された1−3のヘテロ原子を含む、置換または非置換の、飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
    それぞれの置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、1−3のRで置換され、および、
    はそれぞれ、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、あるいは、2つのRはそれらが付いている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、式C−Iの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  43. 式C−III−1の構造を有する請求項42に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  44. −U−は、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
    はC−Cアルキルであり、
    は、−NHR、−N(R、または−N(Rであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される、請求項42または43のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  45. は、
    である、請求項42乃至44のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  46. は、
    である、請求項42乃至45のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  47. は、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、
    はCHである、請求項42乃至46のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  48. 式C−V−2または式C−VI−2または式C−VII−2または式C−VIII−2の構造を有する、請求項42乃至46のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  49. 式C−XIIの構造を有する、請求項42乃至47のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  50. が、O、S、またはS(O)であり、XがCHである、請求項42乃至46、または49のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  51. はN−Rであり、XはCHである、請求項42乃至47、または49のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  52. 2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは、HまたはC−Cアルキルから独立して選択され、RはHまたはメチルである、請求項42乃至47のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  53. はHである、請求項42乃至52のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  54. は−C(=O)NHRである、請求項42乃至53のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  55. 式C−Iの化合物が式C−XXIの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
    式中、
    は、O、S、またはC(R8c)(R8d)であり;
    は、H、またはC−Cアルキルであり;
    は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり;
    は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
    2aおよびR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され;
    は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−NRであり;
    およびRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
    は、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり;
    各Rは、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され;
    各Rは、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
    pは、0、1、または2であり;
    8aおよびR8bは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
    8cおよびR8dは、H、C−Cアルキル、およびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
    ここで、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、1−3のRで置換され;および
    各Rは、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH、−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され;あるいは2つのRは、それらが付けられている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項42に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  56. はC(R8c)(R8d)であり、
    はHであり、
    2aとR2bは、HとC−Cアルキルから独立して選択され、
    は、
    であり、
    8a、R8b、R8c、R8dはHおよびC−Cアルキルから独立して選択される、請求項42乃至55のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  57. が以下から選択される、請求項42乃至56のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  58. 以下、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体から選択される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  59. 式D−Iの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体であって、
    式中、
    は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり;
    が、N−R、S、S(O)およびS(O)から選択される場合、XはCR2c2dであり、およびXはCR2a2bであり;あるいは
    がOである場合、Xは、CR2c2dおよびN−Rから選択され、およびXはCR2a2bであり;あるいは
    がCHである場合、Xは、O、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、およびXはCR2a2bであり;あるいは
    はCR2e2fであり、XはCR2c2dであり、R2eおよびR2cは一緒に単結合を形成し、およびXはCR2a2bであり;あるいは
    およびXは両方ともCHであり、およびXは、C=O、C=C(R、またはC=NRであり;ここで各Rは、H、−CN、−OH、アルコキシ、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;あるいは
    およびXは、CおよびNから独立して選択され、縮合した置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは縮合した置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、およびXはCR2a2bであり;あるいは
    およびXは、CおよびNから独立して選択され、縮合した置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−10員のヘテロシクロアルキル環、縮合した置換または非置換の5−10員のアリール環、あるいは縮合した置換または非置換の5−10員のヘテロアリール環のメンバーであり、およびXはCR2e2fであり;
    は、O、S、N−R、またはC(R8a)(R8b)であり;
    は、O、S、N−R、またはC(R8c)(R8d)であり;
    は、O、S、N−R、またはC(R8e)(R8f)であり;但し、W、WおよびWを含む環が、2つの隣接した酸素原子または硫黄原子を含まないことを前提とし;
    は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
    は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、あるいは、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)であり、
    2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、および−C(=O)Rから独立して選択され;
    は、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−NRであり;
    およびRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
    mは、0、1または2であり;
    −U−は、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHS(=O)−、−S(=O)NH−、−NHC(=O)NH−、−NH(C=O)O−、−O(C=O)NH−、または−NHS(=O)NH−であり;
    は、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり;
    は、−NHR、−N(R、−N(Rまたは−ORであり;
    各Rは、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキルおよび−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され;あるいは
    およびRは、それらが付けられている原子と一緒に、置換または非置換の5−7員環を形成し;あるいは
    は、Uの窒素原子に結合して置換または非置換の5−7員環を形成し;
    は、−NHC(=O)R、−C(=O)NHR、−NHS(=O)、−S(=O)NHR;−NHC(=O)NHR、−NHS(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHC(=O)R、−(C−Cアルキル)−C(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)、−(C−Cアルキル)−S(=O)NHR;−(C−Cアルキル)−NHC(=O)NHR、−(C−Cアルキル)−NHS(=O)NHR、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
    各Rは、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
    pは、0、1、または2であり;
    8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fは、H、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールから独立して選択され;あるいは
    8a、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8bおよびR8cは一緒に単結合を形成し;あるいは
    8a、R8b、R8d、およびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8eは一緒に単結合を形成し;あるいは
    8a、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8bおよびR8cは、それらが付けられている原子と一緒に、S、O、およびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、またはS、O、およびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;あるいは
    8a、R8b、R8d、およびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8eは、それらが付けられている原子と一緒に、S、O、およびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−7員の飽和したまたは部分的に飽和した炭素環または複素環、置換または非置換の縮合した5−10員のアリール環、またはS、O、およびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の縮合した5−10員のヘテロアリール環を形成し;あるいは
    8c、R8d、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8aおよびR8bは、それらが付けられている原子と一緒に、S、O、およびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
    8a、R8b、R8eおよびR8fは、上に定義された通りであり、R8cおよびR8dは、それらが付けられている原子と一緒に、S、O、およびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
    8a、R8b、R8c、およびR8dは、上に定義された通りであり、R8eおよびR8fは、それらが付けられている原子と一緒に、S、O、およびNから選択される1−3のヘテロ原子を含む置換または非置換の飽和したまたは部分的に飽和した3−7員のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し;あるいは
    ここで、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、1−3のRで置換され;および
    各Rは、ハロゲン、−OH、−−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH;−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、または2つのRは、それらが付けられている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、
    式D−Iの構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  60. D−IIIの構造を有する、請求項59に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  61. −U−は、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−であり、
    はC−Cアルキルであり、
    は、−NHR、−N(R、または−N(Rであり、
    はそれぞれ、H、C−Cアルキル、および−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択される、請求項59または60のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  62. は、
    である、請求項59乃至61のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  63. は、
    である、請求項59乃至62のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  64. は、N−R、S、S(O)、およびS(O)から選択され、
    はCHである、請求項59乃至63のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  65. 式D−V−2、式D−VI−2、または式D−VII−2の構造を有する、請求項59乃至64のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  66. はHまたはメチルであり、R2a、R2b、R2c、R2d2e、およびR2fは独立してHまたはC−Cアルキルであり、R8a、R8b、R8c、R8d、R8eおよびR8fは独立してHまたはC−Cアルキルである、請求項59乃至65のいずれか1つに記載の化合物。
  67. 式D−XIIIの構造を有する、請求項59乃至64のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  68. はO、S、またはS(O)であり、XはCHである、請求項59乃至64または67のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  69. はHである、請求項59乃至68のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  70. は−C(=O)NHRである、請求項59乃至69のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  71. 式D−Iの化合物が式D−XXIIの構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有し、
    式中、
    は、O、S、またはC(R8e)(R8f)であり;
    は、H、またはC−Cアルキルであり;
    は、O、N−R、S、S(O)、またはS(O)であり;
    は、H、C−Cアルキル、−C(=O)C−Cアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは置換または非置換のヘテロアリールであり;
    2aおよびR2bは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、および−C(=O)Rから独立して選択され;
    は、置換または非置換のC−Cアルキル、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、または−NRであり;
    およびRは、H、置換または非置換のC−Cアルキル、置換または非置換のC−Cシクロアルキル、置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−Cヘテロシクロアルキル)、−−C1−C6アルキル−(置換または非置換のアリール)、または−C1−C6アルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
    は、C−Cアルキル、またはC−Cフルオロアルキルであり;
    各Rは、H、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキルおよび−C−Cアルキル−(C−Cシクロアルキル)から独立して選択され;
    各Rは、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cヘテロアルキル、置換または非置換のC−C10シクロアルキル、置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10シクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のC−C10ヘテロシクロアルキル)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のアリール)、−C−Cアルキル−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のヘテロアリール)、−(CH−CH(置換または非置換のアリール)(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のアリール)、−(置換または非置換のヘテロアリール)−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
    pは、0、1または2であり;
    8aおよびR8bは、H、C−CアルキルおよびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
    8eおよびR8fは、H、C−CアルキルおよびC−Cフルオロアルキルから独立して選択され;
    ここで、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの各々は、1−3のRで置換され;および
    各Rは、ハロゲン、−OH、−SH、(C=O)、CN、C−Cアルキル、C−Cフルオロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cフルオロアルコキシ、−NH、−NH(C−Cアルキル)、−NH(C−Cアルキル)、−C(=O)OH、−C(=O)NH、−C(=O)C−Cアルキル、−S(=O)CH、−NH(C−Cアルキル)−OH、−NH(C−Cアルキル)−O−(C−Cアルキル)、−O(C−Cアルキル)−NH、−O(C−Cアルキル)−NH−(C−Cアルキル)、および−O(C−Cアルキル)−N−(C−Cアルキル)から独立して選択され、または2つのRは、それらが付けられている原子と一緒に、ハロゲン、−OH、またはC−Cアルキルで置換されたまたは置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシの環を形成する、請求項59に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  72. はC(R8e)(R8f)であり
    はHであり、
    2aとR2bは、HとC−Cアルキルから独立して選択され、
    は、
    であり、
    8a、R8b、R8c、R8dはHおよびC−Cアルキルから独立して選択される、請求項71に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  73. が以下から選択される、請求項59乃至72のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  74. 化合物が以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を有する、請求項59に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体。
  75. 請求項1乃至74のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体、および、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
  76. 個体において過剰増殖性障害を処置する方法であって、
    治療上有効な量の請求項1乃至74のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を、個体に投与する工程を含む、方法。
  77. 過剰増殖性障害は癌または自己免疫性疾患である、請求項76に記載の方法。
  78. 自己免疫性疾患は、溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルガー病またはIgA腎症、セリアックスプルー、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、または尋常性白斑である、請求項77に記載の方法。
  79. 個体における癌を処置する方法であって、
    治療上有効な量の請求項1乃至74のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を、個体に投与する工程を含む、方法。
  80. 癌は、肉腫、癌腫、芽細胞腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、またはそれらの組み合わせである、請求項79に記載の方法。
  81. 癌は、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、またはそれらの組み合わせである、請求項79に記載の方法。
  82. 癌は急性骨髄白血病(AML)である、請求項79に記載の方法。
  83. 癌は腎細胞癌である、請求項79に記載の方法。
  84. 癌は卵嚢癌である、請求項79に記載の方法。
  85. 癌は前立腺癌である、請求項79に記載の方法。
  86. 癌は腎細胞癌である、請求項79に記載の方法。
  87. 癌は膠芽腫である、請求項79に記載の方法。
  88. 癌は胃癌である、請求項79に記載の方法。
  89. 癌は食道扁平上皮癌である、請求項79に記載の方法。
  90. 癌は肺癌である、請求項79に記載の方法。
  91. 肺癌は、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である、請求項90に記載の方法。
  92. 癌は多発性骨髄腫である、請求項79に記載の方法。
  93. 癌は膵臓癌である、請求項79に記載の方法。
  94. 癌は乳癌である、請求項79に記載の方法。
  95. 個体における望ましくない血管新生に関係する疾患を処置する方法であって、
    治療上有効な量の請求項1乃至74のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を、個体に投与する工程を含む、方法。
  96. 望ましくない血管新生に関係する疾患は、黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、角膜移植後拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖、皮膚潮紅、オスラー−ウェーバー症候群、心筋血管新生、プラーク血管新生、毛細血管拡張症、血友病関節、血管線維腫、創傷の粗砕、腸管癒着、アテローム性動脈硬化症、強皮症、または肥大性瘢痕である、請求項95に記載の方法。
  97. 望ましくない血管新生に関係する疾患は癌である、請求項95に記載の方法。
  98. 癌は、肉腫、癌腫、芽細胞腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、またはそれらの組み合わせである、請求項97に記載の方法。
  99. 癌は、皮膚癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮癌、膵臓癌、肝臓癌、またはそれらの組み合わせである、請求項97に記載の方法。
  100. 癌は急性骨髄白血病(AML)である、請求項97に記載の方法。
  101. 癌は腎細胞癌である、請求項97に記載の方法。
  102. 癌は卵嚢癌である、請求項97に記載の方法。
  103. 癌は前立腺癌である、請求項97に記載の方法。
  104. 癌は腎細胞癌である、請求項97に記載の方法。
  105. 癌は膠芽腫である、請求項97に記載の方法。
  106. 癌は胃癌である、請求項97に記載の方法。
  107. 癌は食道扁平上皮癌である、請求項97に記載の方法。
  108. 癌は肺癌である、請求項97に記載の方法。
  109. 肺癌は、非小細胞肺癌または小細胞肺癌である、請求項108に記載の方法。
  110. 癌は多発性骨髄腫である、請求項97に記載の方法。
  111. 癌は膵臓癌である、請求項97に記載の方法。
  112. 癌は乳癌である、請求項97に記載の方法。
  113. 個体におけるアポトーシス阻害タンパク質(IAP)の活性を阻害する方法であって、
    治療上有効な量の請求項1乃至74のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を、個体に投与する工程を含む、方法。
  114. IAPは、XIAP、cIAP−1、cIAP−2、ML−IAP、サバイビン、NAIP、アポロン、またはILP2である、請求項113に記載の方法。
  115. 細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、
    治療上有効な量の請求項1乃至74のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体を、細胞に接触させる工程を含む、方法。
  116. 請求項1乃至74のいずれか1つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、N−オキシド、ラセミ化合物、または立体異性体は、XIAP BIR3ドメインに結合する、請求項115に記載の方法。
JP2015545193A 2012-11-30 2013-11-26 アポトーシス阻害タンパク質(iap)のアンタゴニスト Active JP6382831B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261731794P 2012-11-30 2012-11-30
US61/731,794 2012-11-30
PCT/US2013/072064 WO2014085489A1 (en) 2012-11-30 2013-11-26 Inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018101004A Division JP2018162256A (ja) 2012-11-30 2018-05-25 アポトーシス阻害タンパク質(iap)のアンタゴニスト

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016501223A true JP2016501223A (ja) 2016-01-18
JP2016501223A5 JP2016501223A5 (ja) 2016-12-15
JP6382831B2 JP6382831B2 (ja) 2018-08-29

Family

ID=50828427

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015545193A Active JP6382831B2 (ja) 2012-11-30 2013-11-26 アポトーシス阻害タンパク質(iap)のアンタゴニスト
JP2018101004A Pending JP2018162256A (ja) 2012-11-30 2018-05-25 アポトーシス阻害タンパク質(iap)のアンタゴニスト

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018101004A Pending JP2018162256A (ja) 2012-11-30 2018-05-25 アポトーシス阻害タンパク質(iap)のアンタゴニスト

Country Status (5)

Country Link
US (5) US9546174B2 (ja)
EP (1) EP2925764B1 (ja)
JP (2) JP6382831B2 (ja)
CA (1) CA2896577C (ja)
WO (1) WO2014085489A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7406556B2 (ja) 2018-11-30 2023-12-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Hiv療法に有用な化合物

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9546174B2 (en) 2012-11-30 2017-01-17 Sanford-Burnham Medical Research Institute Inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonists
WO2015109391A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
CA2950911C (en) 2014-06-04 2023-10-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
US10870663B2 (en) 2018-11-30 2020-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
JP2022522994A (ja) 2019-01-17 2022-04-21 デビオファーム・インターナショナル・エス・アー がんの処置のための組合せ物
CN110028508B (zh) * 2019-05-16 2021-05-28 南京华威医药科技集团有限公司 一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂
JP2022550037A (ja) 2019-09-25 2022-11-30 デバイオファーム インターナショナル エス.エー. 局所進行性扁平上皮癌を有する患者の治療のための投与レジメン
AU2021265826A1 (en) * 2020-04-30 2022-11-24 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitor of apoptosis (IAP) protein antagonists
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2023081290A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitor of apoptosis (iap) protein antagonists

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505976A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 アイディーユーエヌ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド テトラペプチド類似体
JP2011516581A (ja) * 2008-04-11 2011-05-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ヘテロアリールによって置換されている二環式のSmac模倣物およびこれらの使用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5455242A (en) 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5457196A (en) 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
EP0669936B1 (en) 1992-10-30 2000-11-22 Merrell Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
FR2803594B1 (fr) * 2000-01-11 2002-07-19 Centre Nat Rech Scient Oligomeres de mimes contraints non peptidiques de dipeptides ou de tripeptides, et leurs utilisations
JP2007522116A (ja) * 2004-01-16 2007-08-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン コンホメーションが制約されたSmac模倣物およびその使用
KR100984459B1 (ko) 2004-07-02 2010-09-29 제넨테크, 인크. Iap의 억제제
WO2006010118A2 (en) 2004-07-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
CN101193908B (zh) * 2005-06-08 2012-04-11 诺瓦提斯公司 有机化合物
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
WO2008124129A2 (en) 2007-04-09 2008-10-16 University Of Massachusetts Treating hiv with a m-csf effector kinase inhibitor like imatinib
EP2139490B1 (en) 2007-04-13 2014-07-02 The Regents of the University of Michigan Diazo bicyclic smac mimetics and the uses thereof
JP2010174138A (ja) 2009-01-29 2010-08-12 Nok Kluber Kk グリース組成物の製造方法及び該方法により製造されるグリース組成物
US8642544B2 (en) * 2009-04-01 2014-02-04 Amylin Pharmaceuticals, Llc N-terminus conformationally constrained GLP-1 receptor agonist compounds
WO2012125622A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted adipic acid amides and uses thereof
WO2013182662A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Vaccine
US9546174B2 (en) 2012-11-30 2017-01-17 Sanford-Burnham Medical Research Institute Inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonists
CA2950911C (en) 2014-06-04 2023-10-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505976A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 アイディーユーエヌ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド テトラペプチド類似体
JP2011516581A (ja) * 2008-04-11 2011-05-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ヘテロアリールによって置換されている二環式のSmac模倣物およびこれらの使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY, JPN7017003094, 2009, ISSN: 0003728746 *
ZHANG, BIN; NIKOLOVSKA-COLESKA, ZANETA; ZHANG, YAN; BAI, LONGCHUAN; QIU, SU; YANG, CHAO-YIE; SUN, HA: "Design, Synthesis, and Evaluation of Tricyclic, Conformationally Constrained Small-Molecule Mimetics", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51(23), JPN6017036698, 2008, pages 7352 - 7355, ISSN: 0003728747 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7406556B2 (ja) 2018-11-30 2023-12-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Hiv療法に有用な化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2896577C (en) 2024-01-23
US20190135861A1 (en) 2019-05-09
WO2014085489A1 (en) 2014-06-05
US10047119B2 (en) 2018-08-14
US20220119444A1 (en) 2022-04-21
JP6382831B2 (ja) 2018-08-29
EP2925764A1 (en) 2015-10-07
JP2018162256A (ja) 2018-10-18
US20200317731A1 (en) 2020-10-08
CA2896577A1 (en) 2014-06-05
EP2925764B1 (en) 2023-03-01
US11912786B2 (en) 2024-02-27
US20170081362A1 (en) 2017-03-23
US10544188B2 (en) 2020-01-28
US9546174B2 (en) 2017-01-17
EP2925764A4 (en) 2016-08-03
US11111270B2 (en) 2021-09-07
US20150307499A1 (en) 2015-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11912786B2 (en) Inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonists
AU2017302635B2 (en) Chemokine receptor modulators and uses thereof
TWI826416B (zh) 趨化介素受體調節劑及其用途
RU2721723C2 (ru) Производные хинолона как ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
WO2018049271A1 (en) Chemokine receptor modulators and uses thereof
ES2883450T3 (es) Inhibidores de histona metiltransferasa
US11918582B2 (en) Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
KR20150085068A (ko) Jak3 저해제로서의 아자인돌 유도체
CA3160666A1 (en) Inhibitor of apoptosis (iap) protein antagonists
US20230295181A1 (en) Inhibitor of apoptosis (iap) protein antagonists
TW202406902A (zh) 趨化介素受體調節劑及其用途
CN116848100A (zh) Notch抑制剂及其用途
WO2019213620A1 (en) Epha4 cyclic peptide antagonists and methods of use thereof
CN115916966A (zh) Strad结合剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161027

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20161028

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170907

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170927

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171225

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180131

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180525

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20180619

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180711

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180802

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6382831

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250