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Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursäure bzw. Thiobarbitursäure Es wurde gefunden, dass man neue, wertvolle Barbitursäure oder Thiobarbitursäurederivate der Formel
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in der X und Y gesättigte oder ungesättigte alipha- tische Reste oder Y auch Wasserstoff, Z einen gegebenenfalls substituierten Cyclooctyl- oder Cyclo- octenylrest und U Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, erhält, wenn man einen Cyanessigsäureester der Formel
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in der -COOR eine veresterte Carboxylgruppe bezeichnet,
mit gegebenenfalls durch einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest substituierte Harnstoff bzw. Thioharnstoff kondensiert und die so erhaltene Iminoverbindung durch Einwirkung von Säure in die substituierte Barbitursäure bzw. Thio- barbitursäure umwandelt.
Für den Fall der Umsetzung von Äthyl-(41,'-cyclo- octenyl)-cyanessigsäureäthylester mit Thioharnstoff lässt sich der Reaktionsverlauf wie folgt wiedergeben:
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Es entsteht also die 5-Äthyl-5-(dl',='-cyclooctenyl)- thiobarbitursäure.
In den Cyanessigsäureestern der oben angegebenen Formel kann X beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Allylrest bezeichnen, während Z unter anderem für den Cyclooctyl-, dI,z- Cyclooctenyl- oder A2,3-Cyclooctenylrest stehen kann. Man verwendet vorzugsweise die substituierten Cyan- essigsäuremethyl- und -äthylester. Ihre Herstellung kann erfolgen, indem man in beliebiger Reihenfolge die Substituenten X und Z in an sich bekannter Weise in Cyanessigsäureester einführt.
Die Substitu- tion durch den 8-Ring gelingt beispielsweise durch Umsetzung mit Cyclooctanon, Cyclooctylbromid, Cy- cloocten-(2)-ylbromid oder 1,2-Dibrom-cyclooctan.
Man kann z. B. Cyclooctanon in Eisessiglösung unter Zusatz von Acetamid, Formamid, Piperidin oder Natriumacetat mit vorzugsweise überschüssigem Cyanessigsäureäthylester derart erwärmen, dass der Eisessig mit dem entstehenden Wasser abdestilliert. Der so erhältliche AI,z-Cyclooctenyl-cyanessigsäure- äthylester lässt sich dann in alkoholischer Lösung mit Hilfe von Natriumalkoholat alkylieren,
beispielsweise mit Äthylbromid.
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Will man die Ausgangsverbindung durch Kondensation von Cyclooctylbromid oder Cycloocten- (2)-ylbromid mit Cyanessigsäureester erhalten, so ist es zweckmässig, dies in Gegenwart von starken Basen, wie Natriumalkoholat, zu tun, wenn man es nicht vorzieht, Alkalimetallderivate des Cyanessib säureesters zu verwenden. Benutzt man 1,2-Dibrom- cyclooctan für die Umsetzung mit Cyanessigsäure- ester, so empfiehlt es sich, zur Bindung des abgespaltenen Bromwasserstoffes die doppelte Menge Base, z.
B. Natriumäthylat, hinzuzugeben.
Ausser mit Harnstoff oder Thioharnstoff kann man die Cyanessigester beispielsweise mit N-Methyl- harnstoff, N-Äthyl-harnstoff und N-Allyl-harnstoff kondensieren.
Die Kondensation erfolgt am besten durch Erhitzen mit alkalischen Kondensationsmitteln, vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Alkohol. Die Umwandlung der zunächst entstehenden Imino- verbindung in das Barbitur- bzw. Thiobarbitursäure- derivat erfolgt zweckmässig durch Erhitzen mit Mineralsäuren, wie verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure.
Die nach der Erfindung erhältlichen, in Stellung 5 durch einen Cyclooctyl- bzw. Cyclooctenylrest substituierten Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren besitzen wertvolle sedative und hypnotische Eigenschaften bei sehr geringer Giftigkeit. Sie zeichnen sich vor den bekannten, in Stellung 5 durch Cyclo- hexyl- bzw. Cyclohexenylgruppen substituierten Barbitursäuren u. a. dadurch aus, dass der mit ihnen erzielte Schlaf besser ist, und dass keine ungünstigen Nachwirkungen auftreten.
Sehr bemerkenswert und wertvoll ist auch ihre starke spasmolytische und neu- trotrope Wirkung, so dass sie für sich oder in Kombination mit andern Mitteln als Schmerzlinderungsmittel geeignet sind. 5-Cyclooctenyl-5-alkylbarbitursäu- ren übertreffen in ihrer spasmolytischen Wirkung nicht nur die analogen 5-Cyclohexenyl-Derivate, sondern auch die aus der französischen Patentschrift 11,',r. 870714 bekannten 5-Cycloheptenyl-5-alkyl- barbitursäuren.
Beispiel Man löst in einer erkalteten Lösung von 64,5 Teilen Natriummetall in 1100 Teilen absolutem Alkohol unter Rühren zunächst 168 Teile Harnstoff und trägt dann 350 Teile a-Äthyl-a-(dl',2'-cyclo- octenyl)-cyanessigsäureäthylester ein, worauf man das Gemisch 8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird der Alkohol bei vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand löst man in Wasser und fällt mit verdünnter Salzsäure die 4:-Imino-5-äthyl-5-(dl',2'-cyclooctenyl) barbitursäure aus. Sie schmilzt nach Lösen in verdünnter Salzsäure und erneuter Fällung mit Ammoniak bei 254 bis 256 C unter Zersetzung.
40 Teile dieses Produktes werden mit der fünffachen Menge 25 o/oiger Salzsäure 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten saugt man die erhaltene 5-Äthyl-5-(Jl'.2'-cyclooctenyl)-barbitur- säure ab. Sie bildet nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198 C. Die in analoger Weise erhältliche 5-n- Butyl - 5 - (,,l',2' - cyclooctenyl) - barbitursäure vom Schmelzpunkt 159-160' C ist als Schlafmittel besonders geeignet.
Der in dem Beispiel als Ausgangsverbindung genannte a-Äthyl-a-(41'.2'-cyclooctenyl)-cyanessigsäure- äthylester kann auf folgende, an sich bekannte Weise erhalten werden: 126 Teile Cyclodctanon und 21 Teile Acetamid werden in 300 Teilen Eisessig gelöst. Man trägt 126 Teile Cyanessigsäureäthylester ein und erwärmt das Gemisch derart, dass der Eisessig zusammen mit dem entstandenen Wasser innerhalb etwa 4 Stunden abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Na- triumcarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert.
Dabei gehen zunächst 56 Teile eines Gemisches etwa gleicher Teile Cyanessigsäureäthylester und Cyclo- octanon bei 54-62 C und 1,5 mm Druck über. Dann gehen 142 Teile di.2-Cyclooctenylcyanessig- säureäthylester bei 125-130 C unter 0,7 mm Druck über. Das als Vorlauf übergegangene Gemisch der Ausgangsstoffe liefert bei erneuter Umsetzung weitere 29,4 Teile des Cyclooctenylderivats.
442 Teile des so erhaltenen J'.2-Cyclooctenyl- cyanessigsäureäthylesters werden unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 46 Teilen metallischem Natrium in 630 Teilen abs. Alkohol eingetragen. Man lässt dann allmählich 260 Teile Äthyl- bromid zufliessen, erwärmt das Gemisch zunächst 1 Stunde auf etwa 40' C und lässt es dann noch so lange am Rückfluss sieden, bis es neutral reagiert. Darauf dampft man den Alkohol bei vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser, trennt die ölige Schicht ab und zieht die wässrige Schicht noch zweimal mit Äther aus.
Die mit der öligen Schicht vereinigten ätherischen Auszüge werden mit Chlorcalcium getrocknet und vom Äther befreit. Der so erhaltene a-Äthyl-a-(dl',2'-cyclooCtenyl)-cyan- essigsäureäthylester siedet unter 0,4 mm Druck bei 112-115 C.