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Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Barbitursäure bzw. Thiobarbitursäure Es wurde gefunden, dass man neue, wertvolle Barbitursäure oder Thiobarbitursäurederivate der Formel
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in der X und Y gesättigte oder ungesättigte alipha- tische Reste oder Y auch Wasserstoff, Z einen gegebenenfalls substituierten Cyclooctyl- oder Cyclo- octenylrest und U Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, erhält, wenn man einen Cyanessigsäureester der Formel
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in der -COOR eine veresterte Carboxylgruppe bezeichnet,
mit gegebenenfalls durch einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest substituierte Harnstoff bzw. Thioharnstoff kondensiert und die so erhaltene Iminoverbindung durch Einwirkung von Säure in die substituierte Barbitursäure bzw. Thio- barbitursäure umwandelt.
Für den Fall der Umsetzung von Äthyl-(41,'-cyclo- octenyl)-cyanessigsäureäthylester mit Thioharnstoff lässt sich der Reaktionsverlauf wie folgt wiedergeben:
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Es entsteht also die 5-Äthyl-5-(dl',='-cyclooctenyl)- thiobarbitursäure.
In den Cyanessigsäureestern der oben angegebenen Formel kann X beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Allylrest bezeichnen, während Z unter anderem für den Cyclooctyl-, dI,z- Cyclooctenyl- oder A2,3-Cyclooctenylrest stehen kann. Man verwendet vorzugsweise die substituierten Cyan- essigsäuremethyl- und -äthylester. Ihre Herstellung kann erfolgen, indem man in beliebiger Reihenfolge die Substituenten X und Z in an sich bekannter Weise in Cyanessigsäureester einführt.
Die Substitu- tion durch den 8-Ring gelingt beispielsweise durch Umsetzung mit Cyclooctanon, Cyclooctylbromid, Cy- cloocten-(2)-ylbromid oder 1,2-Dibrom-cyclooctan.
Man kann z. B. Cyclooctanon in Eisessiglösung unter Zusatz von Acetamid, Formamid, Piperidin oder Natriumacetat mit vorzugsweise überschüssigem Cyanessigsäureäthylester derart erwärmen, dass der Eisessig mit dem entstehenden Wasser abdestilliert. Der so erhältliche AI,z-Cyclooctenyl-cyanessigsäure- äthylester lässt sich dann in alkoholischer Lösung mit Hilfe von Natriumalkoholat alkylieren,
beispielsweise mit Äthylbromid.
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Will man die Ausgangsverbindung durch Kondensation von Cyclooctylbromid oder Cycloocten- (2)-ylbromid mit Cyanessigsäureester erhalten, so ist es zweckmässig, dies in Gegenwart von starken Basen, wie Natriumalkoholat, zu tun, wenn man es nicht vorzieht, Alkalimetallderivate des Cyanessib säureesters zu verwenden. Benutzt man 1,2-Dibrom- cyclooctan für die Umsetzung mit Cyanessigsäure- ester, so empfiehlt es sich, zur Bindung des abgespaltenen Bromwasserstoffes die doppelte Menge Base, z.
B. Natriumäthylat, hinzuzugeben.
Ausser mit Harnstoff oder Thioharnstoff kann man die Cyanessigester beispielsweise mit N-Methyl- harnstoff, N-Äthyl-harnstoff und N-Allyl-harnstoff kondensieren.
Die Kondensation erfolgt am besten durch Erhitzen mit alkalischen Kondensationsmitteln, vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Alkohol. Die Umwandlung der zunächst entstehenden Imino- verbindung in das Barbitur- bzw. Thiobarbitursäure- derivat erfolgt zweckmässig durch Erhitzen mit Mineralsäuren, wie verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure.
Die nach der Erfindung erhältlichen, in Stellung 5 durch einen Cyclooctyl- bzw. Cyclooctenylrest substituierten Barbitursäuren bzw. Thiobarbitursäuren besitzen wertvolle sedative und hypnotische Eigenschaften bei sehr geringer Giftigkeit. Sie zeichnen sich vor den bekannten, in Stellung 5 durch Cyclo- hexyl- bzw. Cyclohexenylgruppen substituierten Barbitursäuren u. a. dadurch aus, dass der mit ihnen erzielte Schlaf besser ist, und dass keine ungünstigen Nachwirkungen auftreten.
Sehr bemerkenswert und wertvoll ist auch ihre starke spasmolytische und neu- trotrope Wirkung, so dass sie für sich oder in Kombination mit andern Mitteln als Schmerzlinderungsmittel geeignet sind. 5-Cyclooctenyl-5-alkylbarbitursäu- ren übertreffen in ihrer spasmolytischen Wirkung nicht nur die analogen 5-Cyclohexenyl-Derivate, sondern auch die aus der französischen Patentschrift 11,',r. 870714 bekannten 5-Cycloheptenyl-5-alkyl- barbitursäuren.
Beispiel Man löst in einer erkalteten Lösung von 64,5 Teilen Natriummetall in 1100 Teilen absolutem Alkohol unter Rühren zunächst 168 Teile Harnstoff und trägt dann 350 Teile a-Äthyl-a-(dl',2'-cyclo- octenyl)-cyanessigsäureäthylester ein, worauf man das Gemisch 8 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird der Alkohol bei vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand löst man in Wasser und fällt mit verdünnter Salzsäure die 4:-Imino-5-äthyl-5-(dl',2'-cyclooctenyl) barbitursäure aus. Sie schmilzt nach Lösen in verdünnter Salzsäure und erneuter Fällung mit Ammoniak bei 254 bis 256 C unter Zersetzung.
40 Teile dieses Produktes werden mit der fünffachen Menge 25 o/oiger Salzsäure 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten saugt man die erhaltene 5-Äthyl-5-(Jl'.2'-cyclooctenyl)-barbitur- säure ab. Sie bildet nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 198 C. Die in analoger Weise erhältliche 5-n- Butyl - 5 - (,,l',2' - cyclooctenyl) - barbitursäure vom Schmelzpunkt 159-160' C ist als Schlafmittel besonders geeignet.
Der in dem Beispiel als Ausgangsverbindung genannte a-Äthyl-a-(41'.2'-cyclooctenyl)-cyanessigsäure- äthylester kann auf folgende, an sich bekannte Weise erhalten werden: 126 Teile Cyclodctanon und 21 Teile Acetamid werden in 300 Teilen Eisessig gelöst. Man trägt 126 Teile Cyanessigsäureäthylester ein und erwärmt das Gemisch derart, dass der Eisessig zusammen mit dem entstandenen Wasser innerhalb etwa 4 Stunden abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Na- triumcarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert.
Dabei gehen zunächst 56 Teile eines Gemisches etwa gleicher Teile Cyanessigsäureäthylester und Cyclo- octanon bei 54-62 C und 1,5 mm Druck über. Dann gehen 142 Teile di.2-Cyclooctenylcyanessig- säureäthylester bei 125-130 C unter 0,7 mm Druck über. Das als Vorlauf übergegangene Gemisch der Ausgangsstoffe liefert bei erneuter Umsetzung weitere 29,4 Teile des Cyclooctenylderivats.
442 Teile des so erhaltenen J'.2-Cyclooctenyl- cyanessigsäureäthylesters werden unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von 46 Teilen metallischem Natrium in 630 Teilen abs. Alkohol eingetragen. Man lässt dann allmählich 260 Teile Äthyl- bromid zufliessen, erwärmt das Gemisch zunächst 1 Stunde auf etwa 40' C und lässt es dann noch so lange am Rückfluss sieden, bis es neutral reagiert. Darauf dampft man den Alkohol bei vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser, trennt die ölige Schicht ab und zieht die wässrige Schicht noch zweimal mit Äther aus.
Die mit der öligen Schicht vereinigten ätherischen Auszüge werden mit Chlorcalcium getrocknet und vom Äther befreit. Der so erhaltene a-Äthyl-a-(dl',2'-cyclooCtenyl)-cyan- essigsäureäthylester siedet unter 0,4 mm Druck bei 112-115 C.
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Process for the preparation of derivatives of barbituric acid or thiobarbituric acid It has been found that new, valuable barbituric acid or thiobarbituric acid derivatives of the formula
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in which X and Y are saturated or unsaturated aliphatic radicals or Y is also hydrogen, Z is an optionally substituted cyclooctyl or cyclooctenyl radical and U is oxygen or sulfur, if a cyanoacetic ester of the formula is obtained
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in which -COOR denotes an esterified carboxyl group,
condensed with urea or thiourea optionally substituted by a saturated or unsaturated aliphatic radical and the imino compound thus obtained is converted into the substituted barbituric acid or thiobarbituric acid by the action of acid.
In the case of the reaction of ethyl- (41, '- cyclo-octenyl) -cyanoacetic acid ethyl ester with thiourea, the course of the reaction can be shown as follows:
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The result is 5-ethyl-5- (dl ', =' - cyclooctenyl) - thiobarbituric acid.
In the cyanoacetic esters of the formula given above, X can denote, for example, a methyl, ethyl, propyl, butyl or allyl radical, while Z can represent, inter alia, the cyclooctyl, dI, z-cyclooctenyl or A2,3-cyclooctenyl radical. The substituted methyl and ethyl cyanoacetates are preferably used. They can be prepared by introducing the substituents X and Z into cyanoacetic acid esters in a manner known per se in any order.
The substitution by the 8-ring is achieved, for example, by reaction with cyclooctanone, cyclooctyl bromide, cycloocten (2) yl bromide or 1,2-dibromo-cyclooctane.
You can z. B. Heat cyclooctanone in glacial acetic acid solution with the addition of acetamide, formamide, piperidine or sodium acetate with preferably excess ethyl cyanoacetate in such a way that the glacial acetic acid distills off with the resulting water. The thus obtainable Al, z-cyclooctenyl-cyanoacetic acid ethyl ester can then be alkylated in alcoholic solution with the help of sodium alcoholate,
for example with ethyl bromide.
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If the starting compound is to be obtained by condensation of cyclooctyl bromide or cycloocten- (2) -yl bromide with cyanoacetic acid ester, it is advisable to do this in the presence of strong bases, such as sodium alcoholate, if it is not preferred to use alkali metal derivatives of cyanoacetic acid ester . If 1,2-dibromocyclooctane is used for the reaction with cyanoacetic acid ester, it is advisable to use twice the amount of base to bind the split off hydrogen bromide, e.g.
B. sodium ethylate to add.
In addition to urea or thiourea, the cyanoacetic esters can be condensed with N-methyl urea, N-ethyl urea and N-allyl urea, for example.
The condensation is best carried out by heating with alkaline condensing agents, advantageously in the presence of a solvent such as alcohol. The conversion of the imino compound initially formed into the barbituric or thiobarbituric acid derivative is expediently carried out by heating with mineral acids such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid.
The barbituric acids or thiobarbituric acids which can be obtained according to the invention and are substituted in position 5 by a cyclooctyl or cyclooctenyl radical have valuable sedative and hypnotic properties with very little toxicity. They stand out in front of the known barbituric acids and substituted by cyclohexyl or cyclohexenyl groups in position 5. a. in that the sleep achieved with them is better and that there are no unfavorable after-effects.
Their strong spasmolytic and neurotropic effects are also very remarkable and valuable, so that they are suitable as pain relievers either alone or in combination with other agents. 5-Cyclooctenyl-5-alkylbarbituric acids not only outperform the analogous 5-cyclohexenyl derivatives in their spasmolytic effect, but also those from French patent specification 11, ', r. 870714 known 5-cycloheptenyl-5-alkylbarbituric acids.
EXAMPLE First, 168 parts of urea are dissolved in a cooled solution of 64.5 parts of sodium metal in 1100 parts of absolute alcohol with stirring, and then 350 parts of ethyl-a- (dl ', 2'-cyclooctenyl) cyanoacetate are added. whereupon the mixture is refluxed for 8 hours. Then the alcohol is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in water and 4: -Imino-5-ethyl-5- (dl ', 2'-cyclooctenyl) barbituric acid is precipitated with dilute hydrochloric acid. After being dissolved in dilute hydrochloric acid and repeated precipitation with ammonia, it melts at 254 to 256 C with decomposition.
40 parts of this product are refluxed for 3 hours with five times the amount of 25% hydrochloric acid. After cooling, the 5-ethyl-5- (Jl'.2'-cyclooctenyl) barbituric acid obtained is filtered off with suction. After recrystallization from dilute alcohol, it forms colorless crystals with a melting point of 198 C. The 5-n-butyl - 5 - (,, l ', 2' - cyclooctenyl) - barbituric acid with a melting point of 159-160 ° C is available in an analogous manner Sleeping pills are particularly suitable.
The a-ethyl-a- (41'.2'-cyclooctenyl) -cyanoacetic acid ethyl ester mentioned in the example as the starting compound can be obtained in the following manner known per se: 126 parts of cyclodctanone and 21 parts of acetamide are dissolved in 300 parts of glacial acetic acid . 126 parts of ethyl cyanoacetate are introduced and the mixture is heated in such a way that the glacial acetic acid and the water formed are distilled off within about 4 hours. The residue is washed with water and sodium carbonate solution, dried with sodium sulfate and distilled under reduced pressure.
Initially 56 parts of a mixture of approximately equal parts of ethyl cyanoacetate and cyclooctanone pass over at 54-62 ° C. and 1.5 mm pressure. Then 142 parts of di.2-Cyclooctenylcyanessig- säureäthylester go over at 125-130 C under 0.7 mm pressure. The mixture of starting materials passed over as first runnings yields a further 29.4 parts of the cyclooctenyl derivative when reacted again.
442 parts of the ethyl J'.2-cyclooctenylcyanoacetate obtained in this way are converted into a solution of 46 parts of metallic sodium in 630 parts of abs with stirring and ice cooling. Alcohol registered. 260 parts of ethyl bromide are then gradually allowed to flow in, the mixture is initially heated to about 40 ° C. for 1 hour and then allowed to reflux until it reacts neutrally. The alcohol is then evaporated off under reduced pressure, water is added to the residue, the oily layer is separated off and the aqueous layer is extracted twice more with ether.
The essential extracts combined with the oily layer are dried with calcium chloride and freed from the ether. The a-ethyl-a- (dl ', 2'-cyclooCtenyl) -cyanoacetic acid ethyl ester thus obtained boils under 0.4 mm pressure at 112-115 C.