TWI526206B - 用於調節糖尿病之異戊二烯類黃酮化合物 - Google Patents

用於調節糖尿病之異戊二烯類黃酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI526206B
TWI526206B TW103111839A TW103111839A TWI526206B TW I526206 B TWI526206 B TW I526206B TW 103111839 A TW103111839 A TW 103111839A TW 103111839 A TW103111839 A TW 103111839A TW I526206 B TWI526206 B TW I526206B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dihydroxy
benzopyran
dihydro
blood glucose
mice
Prior art date
Application number
TW103111839A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201436792A (zh
Inventor
陳嘉南
紀俐伶
Original Assignee
彥臣生技藥品股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 彥臣生技藥品股份有限公司 filed Critical 彥臣生技藥品股份有限公司
Publication of TW201436792A publication Critical patent/TW201436792A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI526206B publication Critical patent/TWI526206B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/56—Materials from animals other than mammals
    • A61K35/63—Arthropods
    • A61K35/64—Insects, e.g. bees, wasps or fleas
    • A61K35/644—Beeswax; Propolis; Royal jelly; Honey
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

用於調節糖尿病之異戊二烯類黃酮化合物
本發明係關於異戊二烯類黃酮化合物之新穎用途，其係用於製備調節血糖之組合物，較佳供治療或預防糖尿病使用。
埃及於公元前約1500年已發現糖尿病[1][2]，但直到西元1900年後才逐漸清楚其病理機制。根據世界衛生組織WHO統計，在2011年全世界約有3.46億人罹患糖尿病，其中又以第二型糖尿病(即非胰島素依賴型)之病人最多。
糖尿病是一種醣類代謝異常之疾病。此病之發生與體內之胰島素分泌不足有關，並常造成三多一少現象(即吃的多、喝的多、尿的多及體重減少)、血糖過高及尿中含有高量葡萄糖等病狀。胰島素主要是控制身體肌肉組織細胞及脂肪組織細胞吸收且利用葡萄糖之激素，所以當缺乏胰島素時，血液中葡萄糖便無法進入這些組織細胞利用，將產生高血糖並造成嚴重的後果。
世界衛生組織(WHO)將糖尿病分為四類[3]：(1)第一型糖尿病(胰島素依賴型)；(2)第二型糖尿病(胰島素非依賴型)；(3)續發型糖尿病；及(4)妊娠期糖尿病。雖然這四種糖尿病有部分相同的病理特徵，其係因為胰臟之蘭氏小島β細胞分泌的胰島素不足，無法降低血糖濃度所產生的高血糖現象，但這四種糖尿病發生之機制與原因卻 不相同。
第一型糖尿病好發於年紀小的病患，其大都是因為身體具有自體免疫疾病，造成β細胞被破壞無法分泌胰島素所造成。第二類型糖尿病好發於中年人，其發生的原因可能與生活型態及肥胖相關。就分子機制而言，可能是β細胞已有部份損壞，造成胰島素分泌量不足；亦或是分泌量充足，胰島素卻無法與組織細胞表面之胰島素接受器正常結合，因此無法誘導葡萄糖進入細胞內進而利用，或者是其它不明原因所造成。娠期糖尿病與第二型糖尿病類似，可能是賀爾蒙的干擾作用所造成，而生產後即可排除賀爾蒙之作用干擾並且回復至正常。
針對控制與治療糖尿病的藥物，近數十年來已上市胰島素與許多口服調節血糖藥，但其仍無法有效控制血糖，並無法完全治癒第一型與第二型糖尿病。糖尿病本身並不可怕，其所造成的併發症才是讓病患喪命的最主要原因。該等糖尿病併發症可包括：低血糖症、酮酸中毒症、心血管疾病、慢性腎衰竭、視網膜病變、神經及微血管病變等。
研究統計指出罹患第二型糖尿病人數約佔所有糖尿病病患人數之90%[4]。口服降血糖藥為第二型糖尿病的主要治療藥物，其以藥物作用機制可分為以下類別[5]：雙胍類藥物(Biguanide)、磺脲類藥物(Sulfonylureas)、噻唑烷二酮類藥物(Thiazolidinediones)、格列奈類藥物(Meglitinides)、α-糖苷酶抑制劑(Alpha-glucosidase inhibitors)、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)。
雙胍類藥物主要作用機制，係通過減少肝葡萄糖的輸出，和改善胰島素抵抗而降低血糖，這類藥物包括二甲雙胍(metformin)、苯乙雙胍(phenformin)及丁雙胍(buformin)等；磺脲類藥物主要作用機制，係通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，以增加體內的胰島素水平而降低血糖，這類藥物包括甲苯磺丁脲(tobutamide)、乙醯苯磺醯環己脲 (acetohexamide)、杜拉唑胺(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)；噻唑烷二酮類藥物主要作用機制，係通過增加標的細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖，這類藥物包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)；格列奈類藥物主要作用機制，係通過刺激胰島素的早期分泌而降低餐後血糖；這類藥物包括瑞帕格利尼得(repaglinide)、替格利尼得(nateglinide)；α-糖苷酶抑制劑主要作用機制，係抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，而降低餐後血糖，這類藥物有米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)；二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑主要作用機制，係抑制DPP-4增加GLP-1在體內活性，及增加GLP-1在體內的作用時間。這類藥物包括維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)。上述藥物僅能調控血糖，避免造成疾病惡化，仍難以治癒糖尿病。因此，研發更可靠且效果更佳之糖尿病治療藥物，仍為目前非常重要的課題。
蜂膠是蜜蜂所採集的植物嫩芽汁液或果皮外層分泌物，並混合蜂蠟所形成之有顏色的黏性物質，且為蜜蜂用來修補蜂巢及抵抗病源菌侵害的重要物質，對蜂群之繁衍與生存扮演著重要角色[6]。人類使用蜂膠當作傳統醫藥已有數百年歷史[7]。目前，蜂膠已被廣泛當作天然健康食品原料。
研究已發現蜂膠生物活性相當廣泛，其可用於有抗菌[8]、抗病毒[9]、抗癌[10]、免疫調控[11]、護肝[12]、調節血糖[13]及抗氧化[14]等活性。由於不同區域於不同季節所生產之蜂膠之膠源植物並不相同，因此蜂膠之間各具有不同的活性成份。國際上目前已有六種蜂膠可以被區分，而主成份為蜂膠素(Propolins)之蜂膠，目前只有於台灣[15]-[23]、日本沖繩[24]-[27]及南太平洋索羅門群島[28]等區域發現，此類蜂膠已被國際分類稱為太平洋蜂膠。
台灣生產之蜂膠稱為台灣綠蜂膠，其產於夏季，其主要活性成份已被分離與鑑定為異戊二烯類黃酮類(prenylflavanones)，已知其包含有10種活性成份蜂膠素A至J(PPA-PPJ)[29]，目前研究已知台灣綠蜂膠主要生物活性為神經滋養、抗癌、抗菌與抗氧化活性。並無任何報告或先前技術指出或推測台灣綠蜂膠或異戊二烯類黃酮類與血糖之關係。
參考文獻
[1] Ripoll, Brian C. Leutholtz, Ignacio. Exercise and disease management. 2nd ed.. Boca Raton: CRC Press: 25. ISBN 978-1-4398-2759-8.
[2] editor, Leonid Poretsky,. Principles of diabetes mellitus. 2nd ed.. New York: Springer. 2009: 3. ISBN 978-0-387-09840-1.
[3] 糖尿病. 世衛組織. 2011年9月[2011-11-15].
[4] Bergenstal RM, Wysham C, Macconell L, Malloy J, Walsh B, Yan P, Wilhelm K, Malone J, Porter LE, DURATION-2 Study Group. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomised trial. The Lancet, 376(9739):431-9.
[5] 中國2型糖尿病防治指南2010
[6] Burdock GA. Review of the biological properties and toxicity of bee propolis (propolis). Food Chem Toxicol. 1998, 36, 347-363.
[7] Daugsch A, Moraes CS, Fort P, Park YK. Brazilian red propolis--chemical composition and botanical origin. Evid Based Complement Alternat Med. 2008, 5, 435-441.
[8] Drago L, De Vecchi E, Nicola L, Gismondo MR. In vitro antimicrobial activity of a novel propolis formulation (Actichelated propolis). J Appl Microbiol. 2007, 103, 1914-1921.
[9] Shimizu T, Hino A, Tsutsumi A, Park YK, Watanabe W, Kurokawa M. Anti-influenza virus activity of propolis in vitro and its efficacy against influenza infection in mice. Antivir Chem Chemother. 2008, 19, 7-13.
[10] Watanabe MA, Amarante MK, Conti BJ, Sforcin JM. Cytotoxic constituents of propolis inducing anticancer effects: a review. J Pharm Pharmacol. 2011, 63, 1378-1386.
[11] Orsatti CL, Missima F, Pagliarone AC, Bachiega TF, Búfalo MC, Araújo JP Jr, Sforcin JM. Propolis immunomodulatory action in vivo on Toll-like receptors 2 and 4 expression and on pro-inflammatory cytokines production in mice. Phytother Res. 2010 Aug;24(8):1141-6.
[12] Nakamura T, Ohta Y, Ohashi K, Ikeno K, Watanabe R, Tokunaga K, Harada N. Protective Effect of Brazilian Propolis Against Hepatic Oxidative Damage in Rats with Water-immersion Restraint Stress. Phytother Res. 2012 Feb 1. doi: 10.1002/ptr.460
[13] Zhu W, Chen M, Shou Q, Li Y, Hu F. Biological activities of chinese propolis and brazilian propolis on streptozotocin-induced type 1 diabetes mellitus in rats. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:468529.
[14] Tsai YC, Wang YH, Liou CC, Lin YC, Huang H, Liu YC. Induction of oxidative DNA damage by flavonoids of propolis: its mechanism and implication about antioxidant capacity. Chem Res Toxicol. 2012 Jan 13;25(1):191-6.
[15] Chen CN, Wu CL, Shy HS, Lin JK. Cytotoxic prenylflavanones from Taiwanese propolis. J Nat Prod. 2003 Apr;66(4):503-6.
[16] Chen CN, Wu CL, Lin JK. Propolin C from propolis induces apoptosis through activating caspases, Bid and cytochrome c release in human melanoma cells. Biochem Pharmacol. 2004 Jan 1;67(1):53-66.
[17] Chen CN, Weng MS, Wu CL, Lin JK. Comparison of Radical Scavenging Activity, Cytotoxic Effects and Apoptosis Induction in Human Melanoma Cells by Taiwanese Propolis from Different Sources. Evid Based Complement Alternat Med. 2004 Sep 1;1(2):175-185.
[18] Chen CN, Wu CL, Lin JK. Apoptosis of human melanoma cells induced by the novel compounds propolin A and propolin B from Taiwenese propolis. Cancer Lett. 2007 Jan 8;245(1-2):218-31.
[19] Weng MS, Liao CH, Chen CN, Wu CL, Lin JK. Propolin H from Taiwanese propolis induces G1 arrest in human lung carcinoma cells. J Agric Food Chem. 2007 Jun 27;55(13):5289-98.
[20] Huang WJ, Huang CH, Wu CL, Lin JK, Chen YW, Lin CL, Chuang SE, Huang CY, Chen CN. Propolin G, a prenylflavanone, isolated from Taiwanese propolis, induces caspase-dependent apoptosis in brain cancer cells. J Agric Food Chem. 2007 Sep 5;55(18):7366-76.
[21] Chen YW, Wu SW, Ho KK, Lin SB, Huang CY, Chen CC. Characterisation of Taiwanese propolis collected from different locations and seasons. Journal of the Science of Food and Agriculture. 01/2008; 88:412-419.
[22] Popova M, Chen CN, Chen PY, Huang CY, Bankova V. A validated spectrophotometric method for quantification of prenylated flavanones in pacific propolis from Taiwan. Phytochem Anal. 2010 Mar;21(2);186-91.
[24] Chen CN, Hsiao CJ, Lee SS, Guh JH, Chiang PC, Huang CC, Huang WJ. Chemical modification and anticancer effect of prenylated flavanones from Taiwanese propolis. Nat Prod Res. 2012;26(2);116-24.
[25] Kumazawa S, Goto H, Hamasaka T, Fukumoto S, Fujimoto T, Nakayama T. A new prenylated flavonoid from propolis collected in Okinawa, Japan. Biosci Biotechnol Biochem. 2004 Jan;68(1):260-2.
[26] Kumazawa S, Ueda R, Hamasaka T, Fukumoto S, Fujimoto T, Nakayama T. Antioxidant prenylated flavonoids from propolis collected in Okinawa, Japan. J Agric Food Chem. 2007 Sep 19;55(19):7722-5.
[27] Kumazawa S, Nakamura J, Murase M, Miyagawa M, Ahn MR, Fukumoto S. Plant origin of Okinawan propolis: honeybee behavior observation and phytochemical analysis. Naturwissenschaften. 2008 Aug;95(8):781-6.
[28] Raghukumar R, Vali L, Watson D, Fearnley J, Seidel V. Antimethicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) activity of 'pacific propolis' and isolated prenylflavanones. Phytother Res. 2010 Aug;24(8):1181-7.
[29] TW 201304789 A1.
本發明未預期地發現異戊二烯類黃酮化合物具有調節血糖的功能，因而可用於治療糖尿病。
本發明提供一種異戊二烯類黃酮化合物之新穎用途，其係用於製備調節血糖之組合物，該異戊二烯類黃酮化合物具有下式(1)：
其中R1、R3及R6各獨立為H或X-R9，其中X選自-CH2-、-O-、-S-、-NH-、-N=、-C(=O)-或-OC(=O)-；R9選自H、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基；R2選自C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，其中C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基為未經取代或經一或多個C1-6烷基、OH、NH2、CN、NO、CHO或鹵素取代；R4及R8各獨立選自H、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，其中烷基、烯基或炔基為未經取代或經一或多個C1-6烷基、OH、NH2、CN、NO、CHO或鹵素取代；R5及R7各自獨立為H、OH、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，其中烷基、烯基或炔基為未經取代或經一或多個C1-6烷基、OH、NH2、CN、NO、CHO或鹵素取代，及其醫藥上可接受鹽。
於本發明一實施態樣中，上述式(1)化合物具有下式結構： 其中R1至R8係如上述所定義。
於本發明一實施態樣中，R1、R3及R6較佳地各獨立選自H、OH、OCH3或OCH2CH3。
於本發明一實施態樣中，R2較佳地選自H、
於本發明一實施態樣中，R4及R8較佳地各獨立選自H、
於本發明一實施態樣中，R5及R7較佳地各獨立選自H、OH、
於本發明較佳實施態樣中，式(1)化合物為以下化合物： (S,E)-2-(3,4-二羥基苯基)-6-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPC) (S,E)-2-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPD) (S,E)-2-(3-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-4,5-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPF) (S,E)-2-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPG) (S,E)-2-(3-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-4-羥基苯基)-5,7-二羥基 -3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPH) (S)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二-2,6,10-三烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPI) (S,E)-6-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-5,7-二羥基-2-(4-羥基苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPJ) (S,E)-2-(3,4-二羥基-2-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPA) (S,E)-2-(3,4-二羥基-5-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPB) (S,E)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(Pokinawan) (S,E)-5,7-二羥基-2-(4-羥基-3-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPE) (S,E)-2-(3,4-二羥基-2-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-6-(3-羥基-3-甲基丁基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮 (S)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-((2E,6E)-11-羥基-3,7,11-三甲基十二-2,6-二烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮 (S,E)-5,7-二羥基-6-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)-2-(4-羥基苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮
於本發明一實施態樣中，式(1)化合物可用於製備治療或預防糖尿病之組合物，其中該糖尿病較佳為第二型糖尿病。
本發明另一目的係提供一種用於治療或預防糖尿病之組合物，其包含如上所述之式(1)化合物。
本發明另一目的係提供一種台灣綠蜂膠或其萃取物之新穎用途，其係用於製備調節血糖之組合物，較佳用於治療或預防糖尿病，更佳可用於治療或預防第二型糖尿病。
根據本發明，該調節血糖之組合物可做為藥劑、健康食品或膳食補充品。
根據本發明，該台灣綠蜂膠或其萃取物主要具有下列至少一種化合物： (S,E)-2-(3,4-二羥基苯基)-6-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPC) (S,E)-2-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPD) (S,E)-2-(3-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-4,5-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPF) (S,E)-2-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPG) (S,E)-2-(3-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-4-羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPH) (S)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二-2,6,10-三烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPI) (S,E)-6-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-5,7-二羥基-2-(4-羥基苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPJ) (S,E)-2-(3,4-二羥基-2-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7- 二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPA) (S,E)-2-(3,4-二羥基-5-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPB) (S,E)-5,7-二羥基-2-(4-羥基-3-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPE)
圖1為台灣綠蜂膠酒精抽出物(TPE)之HPLC圖譜。
圖2為經投予TPE小鼠體重變化圖。
圖3為經投予TPE小鼠血糖變化圖。
圖4為經投予TPE小鼠攝食量變化圖。
圖5為經投予TPE小鼠飲水量變化圖。
圖6為經投予TPE小鼠於葡萄糖耐受性試驗中的血糖變化圖。
圖7為經投予TPE小鼠血糖之AUC分析圖。
圖8為經投予TPE小鼠糖化血色素之數據圖。
圖9為經投予PPC小鼠體重變化圖。
圖10為經投予PPD小鼠體重變化圖。
圖11為經投予PPF小鼠體重變化圖。
圖12為經投予PPG小鼠體重變化圖。
圖13為經投予PPC小鼠的血糖變化圖。
圖14為經投予PPD小鼠的血糖變化圖。
圖15為經投予PPF小鼠的血糖變化圖。
圖16為經投予PPG小鼠的血糖變化圖。
圖17為經投予PPC小鼠的攝食量變化圖。
圖18為經投予PPD小鼠的攝食量變化圖。
圖19為經投予PPF小鼠的攝食量變化圖。
圖20為經投予PPG小鼠的攝食量變化圖。
圖21為經投予PPC小鼠的飲水量變化圖。
圖22為經投予PPD小鼠的飲水量變化圖。
圖23為經投予PPF小鼠的飲水量變化圖。
圖24為經投予PPG小鼠的飲水量變化圖。
圖25為經投予PPC小鼠於葡萄糖耐受性試驗中的血糖變化圖。
圖26為經投予PPD小鼠於葡萄糖耐受性試驗中的血糖變化圖。
圖27為經投予PPF小鼠於葡萄糖耐受性試驗中的血糖變化圖。
圖28為經投予PPG小鼠於葡萄糖耐受性試驗中的血糖變化圖。
圖29為經投予PPC小鼠血糖之AUC分析圖。
圖30為經投予PPD小鼠血糖之AUC分析圖。
圖31為經投予PPF小鼠血糖之AUC分析圖。
圖32為經投予PPG小鼠血糖之AUC分析圖。
本文中任何及所有實施例目之僅為了更加突顯本發明，並非針對本發明之範圍構成限制。
於本發明一具體實施例中，做為調節血糖之新穎藥劑的化合物係萃取自台灣綠蜂膠，經分析後，所得萃取物主要成份為PPA至PPJ及相關衍生物。
材料與方法
台灣綠蜂膠酒精抽出物(TPE)之製備
台灣綠蜂膠於2010年7月份採集自台灣台南之蜂場約2公斤。將台灣綠蜂膠脫蠟，再使用95%酒精進行萃取約3個星期。將酒精進行過濾，去除雜質，萃取液經減壓濃縮取得台灣綠蜂膠抽出物。放置於-20℃冰箱直到進一步使用。抽出物經HPLC分析確認活性化合物之含量。
台灣綠蜂膠酒精抽出物之HPLC分析
台灣綠蜂膠酒精抽出物經高效液相層析(HPLC)分析蜂膠素的組成與含量。使用Luna Phenomenex C18逆相層析管柱(C18,250×4.6mm)。移動相則使用比例為85：15(v/v)的甲醇與水，流速每分鐘1.0毫升，紫外燈偵測器之波長為280nm。樣品注入量為20μL。
台灣綠蜂膠酒精抽出物之化學組成
台灣綠蜂膠酒精抽出物主要以蜂膠素為其主成份，其中以PPC為含量最多的主成份，其他含量較高尚有PPD、PPF、PPG、及PPH。圖1為台灣綠蜂膠酒精抽出物之HPLC分析圖，其清楚顯示台灣綠蜂膠酒精抽出物中PPA至PPJ之10種化合物之滯留時間與含量高低。
糖尿病鼠之誘導
由台灣宜蘭樂斯科公司購買取得5週齡之FBV雄性小鼠，讓小鼠 適應環境一個星期後，開始投予鏈佐黴素(streptozotocin,STZ)40mg/kg連續3天。STZ係與檸檬酸鈉水溶液(pH 4.5,73.5mg/5mL)於冰上配製，然後以腹腔注射給予100μL配製物。連續投予3天中的第2天，即給予小鼠5%(w/v)葡萄糖水飲用連續6天。讓小鼠休息10天後，採血測量血糖。投予STZ一星期後，每隻小鼠從尾巴靜脈採血約5μL，使用血糖機及晶片(FORA，加州，美國)進行血糖檢驗。隔一星期後再檢測一次血糖，評估是否血糖已平穩，即進行分組。讓所有誘導產生糖尿病之小鼠其血糖值約落在300±50mg/dL之範圍。
台灣綠蜂膠酒精抽出物(TPE)組
取適當量之台灣綠蜂膠酒精抽出物，加入3毫升95%酒精溶解，之後再與助溶劑80μL的Tween 80均勻混合。進行減壓濃縮去除酒精後，之後再均勻分散於16毫升的水中，以製成台灣綠蜂膠抽出物混合液。將此混合液以200μL之量管餵給予糖尿病鼠，此組糖尿病鼠命名為台灣綠蜂膠抽出物組。
蜂膠素與相關衍生物組
取適當量之蜂膠素及相關衍生物，如PPA、PPB、PPC、PPD、PPE、PPF、PPG、PPH、PPI或PPJ等，加入3毫升95%酒精溶解，之後再與助溶劑80μL的Tween 80均勻混合。進行減壓濃縮去除酒精後，再均勻分散於16毫升的水中，以製成蜂膠素混合液。將此混合液以200μL之量管餵給予糖尿病鼠，此組糖尿病鼠命名為蜂膠素組及相關衍生物組。
DPP4抑制劑組(DPP4I)(Januvia)
DPP4抑制劑係選用購自美國默克公司的西他列汀(sitagliptin)，商品名為佳糖維(Januvia)。取適當量之西他列汀溶於水中，以配製成最終給予小鼠之劑量為370mg/kg之濃度。於本發明一具體實施例中，Januvia係做為DPP4抑制劑之代表，並做為正控制組參照。
STZ組(誘導糖尿病小鼠之對照組)及控制組(Con)
將Tween 80(80μL)混合在16毫升的水中，製成安慰劑，以200μL之量管餵經STZ誘導糖尿病鼠或正常小鼠(即未經誘導糖尿病鼠)。每天固定時間口服管餵一次，每週進行體重、飼料攝食量、飲水量測量直至12-13週完成試驗。
口服葡萄糖耐受性OGTT試驗
動物試驗經投予試驗物質12週後，進行OGTT試驗來評估胰島素之分泌與作用。所有試驗之小鼠進行試驗物質投予，之後禁食4小時採血測第一個點，此稱為0點。之後給予小鼠口服管餵200μL的葡萄糖水，其換算成劑量為1.0g/kg。投予之後，分別在15、30、60、120、180分鐘採血進行血糖分析試驗。因此，可以得到0點、15分鐘點、30分鐘點、60分鐘點、120分鐘點及180分鐘點，共6個點。每隻小鼠從尾巴靜脈採血約5μL，使用血糖機及晶片(FORA，加州，美國)進行血糖檢驗。以X軸為時間點，以Y軸為血糖值，進行作圖。每一組都能經計算得到曲線下面積，以各組曲線下面積進行比較，可以評估試驗物質與胰島素分泌與作用之關聯，進而得知其調節血糖功效。
糖化血色素HbA1c之分析
糖化血色素可以用來評估試驗物質其調控血糖之效力。我們在完成12週試驗物質投予後，採血進行糖化血色素HbA1c分析。每一隻小鼠採集500μL血液送台美檢驗公司(新北市，台灣)分析。每一組小鼠可以分析得到一個平均值及標準偏差。若試驗物質有調節血糖功效，則此數值會較低，若試驗物質無調節血糖功效，則此數值較高。
結果
TPE對糖尿病鼠體重之影響
依據文獻之建議，給予DPP4I組糖尿病鼠之劑量為370mg/kg/隻，此劑量換算一個60公斤成年人之投予劑量為2,466.7mg/天。 Januvia對糖尿病患之建議使用方式係一天一次，每次給予100mg。本發明實施例使用的Januvia劑量約是一般人體建議使用量的25倍，故能讓糖尿病鼠之血糖獲得控制。於本發明具體實施例中，Januvia組係做為正控制組對照；負控制組採用未經STZ誘導的健康小鼠；控制組採用STZ誘導所得之糖尿病鼠，該等控制組中不使用任何藥物或試驗物質，即僅投予安慰劑。另於本發明具體實施例中，台灣綠蜂膠酒精抽出物組(TPE)每日投予劑量為36mg/kg/隻，相當於60公斤之成人每日240mg。
圖2顯示經投予TPE小鼠體重的變化。經13週投予後，所有組別之小鼠體重並無明顯改變。
TPE對糖尿病鼠血糖之影響
每組7隻的糖尿病鼠係在血糖值約350mg/dL時，進行台灣綠蜂膠抽出物(TPE)口服投予，每日投予36mg/kg劑量。經換算後，此劑量相當於60公斤成人使用劑量240mg/天。每日於固定時間口服投予，每週進行體重、飼料攝取量、飲水量及血糖偵測，一共投予13週。參考文獻資料，使用Januvia做為正控制組，將其口服投予370mg/kg劑量給小鼠。經換算後，此劑量相當於60公斤成人使用劑量2,467mg/天。負控制組使用未進行STZ誘導之正常小鼠，而控制組則是STZ誘導之糖尿病鼠。
圖3顯示經投予TPE小鼠的血糖變化。經13週投予，TPE能顯著地調節血糖，甚至於投予6-7週即有顯著調節血糖之功效，並與Januvia調節血糖之功效相當。負控制組(正常健康小鼠)保持平穩血糖值約在180mg/dL。控制組血糖值從350mg/dL增加至470mg/dL。從實驗結果可清楚觀察到TPE具有顯著調節血糖功效。
TPE對糖尿病鼠飼料攝取量之影響
圖4顯示經投予TPE小鼠的攝食量變化。TPE組小鼠一開始的飼料 攝取量約在4.0g/天/隻。經投予TPE13週後，其攝食量不增反減地約為3.5g/天/隻。類似地，Januvia組亦具有相同的實驗結果。相較之下，STZ組在投予安慰劑第八週後，攝食量從原來的4.0g/天/隻增加至6.0g/天/隻；投予至第13週後，其攝食量仍在5.7g/天/隻。負控制組之攝食量約在3.2-3.5g/天/隻。由實驗結果可清楚觀察到本發明TPE具有與Januvia類似的功效，可有效減少糖尿病鼠之攝食飼料量。如圖1所示，在投予TPE期間，其TPE組小鼠體重變化與STZ組並無明顯差別，但飼料攝取量卻差異頗大。此可說明TPE及Januvia具有調解血糖功效，對於攝取食物能量能有更好的利用。
TPE對糖尿病鼠飲水量之影響
圖5顯示經投予TPE小鼠的飲水量變化。STZ組小鼠於投予安慰劑第8週後，飲水量從第1週的7.5mL/天/隻升至12.5mL/天/隻。在相同時間內，TPE組小鼠的飲水量從第1週的5.8mL/天/隻升至6.0mL/天/隻；Januvia組小鼠的飲水量從第1週的7.0mL/天/隻降至5.4mL/天/隻。
STZ組小鼠在投予安慰劑第13週後，其飲水量從第1週的7.5mL/天/隻升至13.8mL/天/隻。在相同時間內，TPE組小鼠的飲水量從第1週的5.8mL/天/隻降至5.3mL/天/隻；Januvia組小鼠的飲水量從第1週的7.0mL/天/隻降至3.8mL/天/隻。由實驗結果可觀察到台灣綠蜂膠可以顯著降低糖尿病小鼠的飲水量，因此具有治療糖尿病病症之功效。
TPE於葡萄糖耐受性試驗中之功效
圖6顯示經投予TPE小鼠於葡萄糖耐受性試驗中的血糖變化。STZ組小鼠的0點血糖值約在450mg/dL，其經投予葡萄糖水後，在30分鐘點血糖值約540mg/dL；60到90分鐘時間點內血糖值達到高峰約560mg/dL，在180分鐘點血糖值則回復至490mg/dL。TPE組小鼠的0點血糖值約在300mg/dL，經投予葡萄糖水後，在30分鐘點血糖值達到高 峰約在460mg/dL，60到90分鐘時間點內血糖值約為430-405mg/dL，在180分鐘點血糖值則回復至360mg/dL。Januvia組小鼠的0點血糖值約在260mg/dL，經投予葡萄糖水後，在30分鐘點血糖值達到高峰約420mg/dL，60到90分鐘時間點內血糖值約為390-340mg/dL，180分鐘點血糖值則回復至240mg/dL。負控制組小鼠的0點血糖值約在190mg/dL，經投予葡萄糖水後，在30分鐘點血糖值達到高峰約230mg/dL，60到90分鐘時間點內血糖值約為220-215mg/dL，在180分鐘點血糖值則回復至190mg/dL。由實驗結果可清楚觀察到，TPE可顯著回復血糖。
圖7顯示經投予TPE小鼠血糖之AUC分析圖，其係以x軸之時間對y軸之血糖值以sigma plot軟體進行分析，以進行積分面積計算。如圖7所示，由於負控制組小鼠β細胞及胰島素分泌與功能正常，負控制組小鼠具有最低的積分面積，AUC值約3.8×104，；由於STZ組小鼠的β細胞已被破壞及胰島素分泌量少，因此具有最高的積分面積，其AUC值約9.7×104；由於DPP4I組小鼠β細胞已回復部份功能，且能維持基本的胰島素分泌量，與STZ組相較而言，DPP4I已顯著降低積分面積，AUC值約5.8×104；類似地，TPE具有與DPP4I類似之功效，能使部份回復β細胞功能，且維持基本的胰島素分泌量，若與STZ組比較，可明顯降低積分面積，AUC值約7.2×104。若將STZ組分別與DPP4I組及TPE組進行比較，DPP4I與TPE可分別降低66.1%及42.4%。由實驗結果可清楚觀察到，TPE確實具有調節血糖的功效。
TPE對糖化血色素之影響
圖8顯示經投予TPE小鼠糖化血色素之數據。如圖8所示，分別投予安慰劑或試驗物質13週後，STZ組小鼠之糖化血色素約在5.7%，而負控制組約在3.7%，DPP4I組約在4.6%，TPE組約在5.1%。由實驗結果可清楚觀察到，DPP4I能有效減少55%糖化血色素生成。在TPE之 投予劑量(36mg/kg)僅有DPP4I投予劑量(370mg/kg)的9.7%之情況下，TPE亦能減少30%糖化血色素生成。因此，本發明之TPE確實具有降低糖化血色素之優異效果。
PPC、PPD、PPF及PPG對糖尿病鼠體重之影響
於本發明具體實施例中，以台灣綠蜂膠中蜂膠素之含量為依據，選取4個主成份PPC、PPD、PPF及PPG以進行糖尿病鼠試驗。另依據TPE投予劑量(36mg/kg/隻)之對應劑量，分別換算得到PPC之投予劑量為9.0mg/kg/隻，相當於60公斤成人每日服用劑量為60mg；PPD之投予劑量為6.75mg/kg/隻，相當於60公斤成人每日服用劑量為45mg；PPF之投予劑量為4.5mg/kg/隻，相當於60公斤成人每日服用劑量為30mg；PPG之投予劑量為4.5mg/kg/隻，相當於60公斤成人每日服用劑量為30mg。依據文獻之建議，DPP4I(Januvia)之投予劑量為370mg/kg/隻。圖9至12顯示經投予PPC、PPD、PPF及PPG小鼠體重的變化。經投予8週後，PPC、PPD、PPF及PPG等組、負控制組、控制組及正控制組小鼠於體重上皆無顯著變化。
PPC對糖尿病鼠血糖之影響
PPC之投予劑量為9.0mg/kg/隻，相當於60公斤成人每日服用劑量為60mg。每日於固定時間管餵小鼠投予PPC，一共投予8週。圖13顯示經投予PPC小鼠的血糖變化。如圖13所示，STZ組小鼠的血糖從第0週的330mg/dL，上升至第8週的530mg/dL；投予Januvia經8週後，DPP4I組小鼠的血糖可有效地維持在330mg/dL。投予PPC經8週後，小鼠血糖從第0週之330mg/dL微幅降低至298mg/dL。負控制組小鼠的血糖則穩定維持在180mg/dL。由實驗結果可清楚觀察到，PPC使用劑量僅需Januvia的2.4%時，便能非常有效地調節血糖。
PPD對糖尿病鼠血糖之影響
PPD之投予劑量為6.75mg/kg/隻，相當於60公斤成人每日服用劑 量為45mg。每日於固定時間管餵小鼠投予PPD，一共投予8週。圖14顯示經投予PPD小鼠的血糖變化。如圖14所示，STZ組小鼠的血糖從第0週的330mg/dL，上升至第8週的530mg/dL；投予Januvia經8週後，DPP4I組小鼠的血糖可有效地維持在330mg/dL。投予PPD經8週後，小鼠血糖從第0週之330mg/dL微幅上升至400mg/dL。負控制組小鼠血糖則穩定維持在180mg/dL。由實驗結果可清楚觀察到，PPD使用劑量僅需Januvia的1.8%時，便能非常有效地調節血糖。
PPF對糖尿病鼠血糖之影響
PPF之投予劑量為4.5mg/kg/隻，相當於60公斤成人每日服用劑量為30mg。每日於固定時間管餵小鼠投予PPF，一共投予8週。圖15顯示經投予PPF小鼠的血糖變化。如圖15所示，STZ組血糖從第0週的330mg/dL，上升至第8週的530mg/dL。投予Januvia經8週後，DPP4I組小鼠的血糖可有效地維持在330mg/dL。投予PPF經8週後，小鼠血糖從第0週之330mg/dL微幅上升至398mg/dL。負控制組小鼠血糖則穩定維持在180mg/dL。由實驗結果可清楚觀察到，PPF使用劑量僅需Januvia的1.2%，便能非常有效地調節血糖。
PPG對糖尿病鼠血糖之影響
PPG之投予劑量為4.5mg/kg/隻，相當於60公斤成人每日服用劑量為30mg。每日於固定時間管餵小鼠投予PPG，一共投予8週。圖16顯示經投予PPG小鼠的血糖變化。如圖16所示，STZ組血糖從第0週的330mg/dL，上升至第8週的530mg/dL。投予Januvia經8週後，DPP4I組小鼠血糖可有效地仍維持在330mg/dL。投予PPG組經8週後，小鼠血糖從第0週之330mg/dL微幅下降至298mg/dL。令人意外的是，投予PPG所得的血糖值皆低於DPP4I組，況且PPG使用劑量僅為Januvia的1.2%，故PPG比DPP4I具有更強的血糖調節活性。負控制組小鼠血糖則穩定維持在180mg/dL。由此實驗結果可清楚觀察到，PPG是最 有效之血糖調節化合物。
PPC、PPD、PPF及PPG對糖尿病鼠飼料攝取量之影響
圖17至20分別顯示經投予PPC、PPD、PPF及PPG小鼠的攝食量變化。STZ組小鼠第1週的飼料攝食量為8.0g/隻，第6週增加至15.0g/隻，第8週則為12.5g/隻。DPP4I組小鼠第1週的飼料攝食量為5.5g/隻，第6週增加至6.5g/隻，第8週仍維持在6.4g/隻。負控制組小鼠第1週的飼料攝食量為5.1g/隻，第6週增加至5.4g/隻，第8週則降為5.1g/隻。
如圖17所示，PPC組小鼠第1週的飼料攝食量為7.2g/隻，第6週增加至8.0g/隻，第8週仍維持在7.9g/隻。如圖18所示，PPD組小鼠第1週的飼料攝食量為7.2g/隻，第6週增加至7.2g/隻，第8週仍維持在7.2g/隻。如圖19所示，PPF組小鼠第1週的飼料攝食量為6.3g/隻，第6週增加至7.0g/隻，第8週降為6.3g/隻。如圖20所示，PPG組小鼠第1週的飼料攝食量為4.8g/隻，第6週增加至7.0g/隻，第8週仍維持在約7.2g/隻。
由實驗結果可清楚觀察到，PPC、PPD、PPF及PPG皆可顯著抑制糖尿病鼠之飼料攝取，故蜂膠素確實能改善小鼠血糖，使小鼠不需要攝食過多的飼料。
PPC、PPD、PPF及PPG對糖尿病鼠飲水量之影響
圖17至20分別顯示經投予PPC、PPD、PPF及PPG小鼠的飲水量變化。負控制組小鼠第1週的飲水量為4.0mL/隻，第6週增加至3.5mL/隻，第8週仍維持在3.5mL/隻。STZ組小鼠第1週的飲水量10.5mL/隻，第6週增加至27.0mL/隻，第8週為23.5mL/隻。DPP4I組小鼠第1週的飲水量為8.0mL/隻，第6週增加至12.0mL/隻，第8週仍維持在12.5mL/隻。
如圖21所示，PPC組小鼠第1週的飲水量為8.2mL/隻，第6週增加 至16.0mL/隻，第8週為24.0mL/隻。如圖22所示，PPD組小鼠第1週的飲水量為8.0mL/隻，第6週增加至達到14.0mL/隻，第8週為16.0mL/隻。如圖23所示，PPF組小鼠第1週的飲水量8.0mL/隻，第6週增加至13.0mL/隻，第8週則降至10.0mL/隻。如圖24所示，PPG組小鼠從第1週之飲水量為6.5g/隻，第6週增加至9.0mL/隻，第8週仍維持在9.0mL/隻。
由實驗結果可清楚觀察，蜂膠素確實能降低血糖，讓小鼠不需要攝食過多的飲水。本案實施例中，PPC及PPD可顯著抑制糖尿病鼠之飲水量攝取，而PPF及PPG功效更勝上市藥物DPP4I。
PPC、PPD、PPF及PPG於葡萄糖耐受性試驗中之功效
圖25至28顯示經投予PPC、PPD、PPF及PPG小鼠於葡萄糖耐受性試驗中的血糖變化。負控制組小鼠在0點血糖值約在190mg/dL，當投予葡萄糖水後，30分鐘點血糖值達到高峰約在240mg/dL，120分鐘點血糖值為190mg/dL，180分鐘點血糖值下降為140mg/dL。STZ組小鼠在0點血糖值約在470mg/dL，當投予葡萄糖水後，30分鐘點血糖值達到高峰約590mg/dL，120分鐘點血糖值約在520mg/dL，180分鐘點血糖值仍維持在520mg/dL。DPP4I組小鼠在在0點血糖值約在380mg/dL，當投予葡萄糖水後，30分鐘點血糖值達到高峰約在450mg/dL，120分鐘點血糖值約在450mg/dL，180分鐘點血糖值為400mg/dL。
如圖25所示，PPC組小鼠在0點血糖值約在350mg/dL，當投予葡萄糖水後，30分鐘點血糖值達到高峰約在450mg/dL，120分鐘點血糖值約在430mg/dL，180分鐘點血糖值下降為400mg/dL。
如圖26所示，PPD組小鼠在0點血糖值約在380mg/dL，當投予葡萄糖水後，30分鐘點血糖值達到高峰約在530mg/dL，120分鐘點血糖值達到高峰約在490mg/dL，180分鐘點血糖值下降為460mg/dL。
如圖27所示，PPF組小鼠在0點血糖值約在390mg/dL，當投予葡萄糖水後，30分鐘點血糖值達到高峰約在525mg/dL，120分鐘點血糖值在420mg/dL，180分鐘點血糖值維持在430mg/dL。
如圖28所示，PPG組小鼠在0點血糖值約在385mg/dL，當投予葡萄糖水後，30分鐘點血糖值達到高峰約在525mg/dL，120分鐘點血糖值在380mg/dL，180分鐘點血糖值下降為350mg/dL。
由實驗結果可清楚觀察到，正常小鼠的β細胞能正常地分泌胰島素，當投予葡萄糖水後的30分鐘點血糖值並不高，因為可葡萄糖很快被細胞吸收應用，到120分鐘點血糖值已回到0點血糖值。PPG組小鼠於投予葡萄糖水後的30分鐘點血糖值很高，乃因葡萄糖很慢被細胞吸收應用，但在30至120分鐘期間內，葡萄糖已被加速吸收應用，於120分鐘點已回到0點血糖值。由此實驗結果可推論，蜂膠素應是增加後續細胞吸收葡萄糖機制，而不是促進胰島素分泌。
圖29至32分別顯示經投予PPC、PPD、PPF及PPG小鼠血糖之AUC分析圖，其係以x軸之時間對y軸之血糖值進行積分面積計算，以sigma plot軟體進行分析。
由於負控制組小鼠的β細胞及胰島素分泌等功能正常，因此具有最低的積分面積，AUC值約3.8×104。STZ組小鼠由於β細胞已被破壞且胰島素分泌量少，因此具有最高的積分面積，AUC值約9.65×104。DPP4I組小鼠由於回復了β細胞的部份功能且能維持基本的胰島素分泌量，故相較於STZ組，其積分面積已顯著降低，AUC值約7.2×104。如圖29所示，PPC組小鼠血糖AUC值約8.0×104。如圖30所示，PPD組小鼠血糖AUC值約8.7×104。如圖31所示，PPF組小鼠AUC值約8.2×104。如圖32所示PPG組小鼠血糖AUC值約7.8×104。由此實驗結果可清楚觀察到，蜂膠素確實可以使β細胞部份功能回復，並能維持基本的胰島素分泌量。
若將STZ組分別與DPP4I(Januvia)組及PPC、PPD、PPF及PPG組進行比較，分別降低42.0%、28.2%、16.2%、15.0%、31.7%，其中PPC使用劑量僅為Januvia的2.4%，PPD使用劑量僅為Januvia的1.8%，PPF使用劑量僅為Januvia的1.2%，及PPG使用劑量僅為Januvia的1.2%。由此實驗結果可清楚觀察到，低劑量的蜂膠素即能有效地調節血糖，尤其PPG的功效更為優異。
根據上述試驗結果，蜂膠素的確能有效調節血糖，降低小鼠之飼料攝取量，及顯著減少飲水之攝取。葡萄糖耐受性試驗(OGTT)顯示，相較於STZ組，經餵飼蜂膠素組小鼠可以顯著回復並降低血糖。另一方面，生化指標糖化血色素(HbA1c)試驗結果顯示，相較於STZ組，經餵飼蜂膠素組小鼠可以顯著降低HbA1c。故本發明所提供之式(1)化合物，包括各種台灣綠蜂膠中之蜂膠素及其類似物，確實具有調節血糖活性，並可以用於糖尿病藥物之製備。

Claims (8)

  1. 一種選自由下列組成之群的化合物用於製備調節血糖之組合物之用途，(S,E)-2-(3,4-二羥基苯基)-6-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPC) (S,E)-2-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPD) (S,E)-2-(3-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-4,5-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPF) (S,E)-2-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-3,4-二羥基苯基)-5,7- 二羥基-6-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPG) (S)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二-2,6,10-三烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPI) (S,E)-2-(3,4-二羥基-2-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPA) (S,E)-2-(3,4-二羥基-5-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPB) (S,E)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(Pokinawan) (S,E)-2-(3,4-二羥基-2-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-6-(3-羥基-3-甲基丁基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮 (S)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-((2E,6E)-11-羥基-3,7,11-三甲基十二-2,6-二烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮
  2. 如請求項1之用途，其中該組合物可用於治療或預防糖尿病。
  3. 如請求項2之用途，其中該糖尿病為第二型糖尿病。
  4. 如請求項1之用途，其中該組合物可作為藥劑、健康食品或膳食補充品。
  5. 一種台灣綠蜂膠或其萃取物用於製備調節血糖之組合物之用途，其中該台灣綠蜂膠或其萃取物具有下列一或多種化合物：(S,E)-2-(3,4-二羥基苯基)-6-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-5,7- 二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPC) (S,E)-2-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPD) (S,E)-2-(3-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-4,5-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPF) (S,E)-2-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基)-3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPG) (S)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-((2E,6E)-3,7,11-三甲基十二-2,6,10-三烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPI) (S,E)-2-(3,4-二羥基-2-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPA) (S,E)-2-(3,4-二羥基-5-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(PPB) (S,E)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(Pokinawan) (S,E)-2-(3,4-二羥基-2-(7-羥基-3,7-二甲基辛-2-烯-1-基)苯基)-5,7-二羥基-6-(3-羥基-3-甲基丁基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮 (S)-2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-6-((2E,6E)-11-羥基-3,7,11-三甲基十二-2,6-二烯-1-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮
  6. 如請求項5之用途，其中該台灣綠蜂膠或其萃取物係用於製備治療或預防糖尿病之藥劑。
  7. 如請求項5之用途，其中該糖尿病為第二型糖尿病。
  8. 如請求項5之用途，其中該組合物可作為藥劑、健康食品或膳食補充品。
TW103111839A 2013-03-29 2014-03-28 用於調節糖尿病之異戊二烯類黃酮化合物 TWI526206B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361806553P 2013-03-29 2013-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201436792A TW201436792A (zh) 2014-10-01
TWI526206B true TWI526206B (zh) 2016-03-21

Family

ID=50424024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103111839A TWI526206B (zh) 2013-03-29 2014-03-28 用於調節糖尿病之異戊二烯類黃酮化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9457007B2 (zh)
EP (1) EP2783684B1 (zh)
KR (1) KR101948353B1 (zh)
CN (1) CN104069098B (zh)
AU (1) AU2014201835B2 (zh)
CA (1) CA2847877C (zh)
IL (1) IL231754B (zh)
MY (1) MY172920A (zh)
TW (1) TWI526206B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9956254B2 (en) * 2015-02-26 2018-05-01 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Extract of taiwanese propolis for treating ocular diseases
JPWO2020153413A1 (ja) * 2019-01-22 2021-12-02 株式会社ナチュファルマ琉球 ＰＰＡＲγ活性化用組成物及び糖取込み促進能向上用組成物
CN115181086A (zh) * 2022-08-17 2022-10-14 山西省肿瘤医院 5,6位羟基取代的巴西苏木素类似物及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060005408A (ko) 2003-05-02 2006-01-17 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
JP4268900B2 (ja) 2003-06-20 2009-05-27 株式会社ポッカコーポレーション 抗酸化剤、抗菌剤、抗腫瘍剤及び飲食品
EP2186806A1 (en) 2003-06-20 2010-05-19 Pokka Corporation Flavanone compound and uses thereof
JP4268899B2 (ja) 2003-06-20 2009-05-27 株式会社ポッカコーポレーション フラバノン化合物、抗酸化剤、抗菌剤、抗腫瘍剤及び飲食品
JP4268896B2 (ja) 2004-03-25 2009-05-27 株式会社ポッカコーポレーション フラバノン化合物、その製造方法及び抗酸化剤
JP2009502973A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 バイオアクティブズ，インコーポレイティド プレニルフラボノイド製剤
KR100902338B1 (ko) * 2007-07-26 2009-06-12 한국과학기술연구원 민둥아까시 추출물, 이의 분획물, 또는 상기 분획물에서분리한 화합물들을 유효성분으로 함유하는 조성물
US8008344B2 (en) 2007-09-14 2011-08-30 NatureWise Biotech and Medicals Corporation Compounds for the inhibition of histone deacetylase
US20100144857A1 (en) 2008-12-09 2010-06-10 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Prenylflavanone compounds and uses thereof
JP2010195762A (ja) 2009-01-29 2010-09-09 Genshin Seigi Yakuhin Kofun Yugenkoshi プレニルフラバノン化合物およびその使用
US8784873B2 (en) 2009-07-22 2014-07-22 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Use of histone deacetylase inhibitors in changing MRJP3 protein in royal jelly
EP2277387B1 (en) 2009-07-22 2016-10-19 NatureWise Biotech & Medicals Corporation New use of histone deacetylase inhibitors in changing mrjp3 protein in royal jelly
CN102885854B (zh) 2011-07-22 2014-09-10 彦臣生技药品股份有限公司 台湾绿蜂胶萃取物用于减缓患者病情发展的用途
TWI494113B (zh) 2011-07-22 2015-08-01 Naturewise Biotech & Medicals Corp 台灣綠蜂膠萃取物用於減緩患者病情發展之用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL231754B (en) 2019-08-29
US20140296543A1 (en) 2014-10-02
EP2783684A1 (en) 2014-10-01
AU2014201835B2 (en) 2016-05-12
CN104069098A (zh) 2014-10-01
CA2847877A1 (en) 2014-09-29
EP2783684B1 (en) 2018-10-03
TW201436792A (zh) 2014-10-01
MY172920A (en) 2019-12-13
KR101948353B1 (ko) 2019-02-14
CA2847877C (en) 2017-04-18
US9457007B2 (en) 2016-10-04
KR20140118927A (ko) 2014-10-08
IL231754A0 (en) 2014-09-30
AU2014201835A1 (en) 2014-10-16
CN104069098B (zh) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5249388B2 (ja) 糖尿病の治療及び予防のためのフタリド誘導体の使用
Huang et al. Extract of lotus leaf (Nelumbo nucifera) and its active constituent catechin with insulin secretagogue activity
KR101069502B1 (ko) 비만 및 당뇨병 개선용 경구용 조성물
KR20140113689A (ko) 글리타존 및 nrf2 활성화제를 포함하는 약학 조성물
KR101934328B1 (ko) 아모디아퀸 및 항당뇨 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI526206B (zh) 用於調節糖尿病之異戊二烯類黃酮化合物
CN107441104B (zh) 人参二醇皂苷Rb组分防治糖尿病并发症及代谢紊乱相关疾病的医药用途
KR101567660B1 (ko) 진성 당뇨병을 치료하기 위한 병용제
KR101775087B1 (ko) 멀베로푸란 g, 상게논 g 및 상게놀 a를 유효성분으로 함유하는 스트레스 또는 우울 증상의 개선, 예방 또는 치료용 조성물
JP2022544297A (ja) リモノイド化合物およびｄｐｐ－４阻害剤を含有する組合せ製品
JP5996571B2 (ja) 糖尿病を調節するプレニルフラバノン化合物
KR20080085358A (ko) 측백 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을포함하는 당뇨병 합병증 예방 및 치료용 조성물
KR20150023405A (ko) 간 기능 개선 방법
JP2022544299A (ja) リモノイド化合物およびチアゾリジンジオン化合物を含有する組合せ製品
KR102033846B1 (ko) 유데나필을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물
JP6914256B2 (ja) 膵臓脂肪浸潤を予防または治療し、膵臓脂肪浸潤に起因する膵臓病変、糖尿病または他の関連症状を緩和するための組成物、および方法
Malika et al. Captopril modulates behenic acid and L-hydroxyproline to lower blood glucose on high-fat diet and low-dose streptozotocin-induced diabetic-rats
KR102346790B1 (ko) 콜히친과 메트포르민을 유효성분으로 하는 항비만 치료제
KR20190130241A (ko) 크로몰린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 지방간의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20100028616A (ko) 비만 개선용 경구 조성물
WO2019153325A1 (zh) 青蒿素衍生物在制备预防和治疗2型糖尿病及其并发症药物中的应用及药物组合物
KR20170064023A (ko) 돼지감자 추출물을 함유하는 췌장베타세포 손상을 예방, 개선 또는 치료를 위한 조성물
Chen et al. Effects of Rice-Husk Silica Liquid in Streptozotocin-Induced Diabetic Mice. Metabolites 2022, 12, 964
Rizwan et al. Investigating the anti-diabetic, anti-depressant and anti-anxiety effect of euphorbia prostrata in alloxan monohydrate induced mice
AlMasoud et al. Therapeutic Impact of Bitter Gourd Seed-fortified Crackers on Alloxan-induced Diabetic Rats