CN103998035B - 包含格列酮和nrf2激活剂的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含PPAR激动剂和Nrf2激活剂的药物组合物和使用的PPAR激动剂和Nrf2激活剂的组合治疗疾病例如银屑病、哮喘、多发性硬化、炎性肠病和关节炎的方法。

Description

包含格列酮和NRF2激活剂的药物组合物
本文公开了包含PPAR激动剂和Nrf2激活剂(各自为“活性剂”和一起为“活性剂”)的药物组合物和使用PPAR激动剂和Nrf2激活剂的组合治疗疾病例如银屑病、哮喘、多发性硬化、炎性肠病和关节炎的方法。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)通过结合DNA序列元件激活转录，所述DNA序列元件称作过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)，为与类视黄醇X受体(称作RXR)的异二聚体形式。已经鉴定了人PPAR的3种亚型并且描述为：PPARα、PPARγ(PPARγ)和PPARδ(或NUC1)。PPARα主要在肝中表达，而PPARδ是普遍存在的。PPARγ是3种亚型中研究最深入的。例如，参见“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes”,MichelRivier等人,J.Invest.Dermatol,111,1998,第1116-1121页，其中举出了大量涉及PPAR型受体的文献参考。还可以在如下标题为“The PPARs:From orphan receptors to DrugDiscovery”的报告中提及：Timothy M.Willson,Peter J.Brown,Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke,J.Med.Chem.,2000,第43卷,第527-550页。启示PPARγ在调节脂肪细胞分化方面起至关重要的作用，其中它得到广泛表达。它还在全身脂质体内稳定中起关键作用。
已经报道噻唑烷二酮类化合物(所谓的格列酮类)包括罗格列酮、马来酸罗格列酮、吡格列酮、盐酸吡格列酮、曲格列酮和环格列酮和或其盐形式是有效的和选择性的PPAR-γ激活剂(所谓的PPARγ激动剂)，并且直接结合PPAR-γ受体(J.M.Lehmann等人,J.Biol.Chem.12953-12956,270(1995))，从而提供了PPAR-γ是可能的噻唑烷二酮类的治疗作用靶标的证据。由于这一观察结果，所以证实激活这种核激素受体具有多向性代谢和非降血糖作用。这些活性剂在治疗2型糖尿病(或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))中的应用与对胰岛素的降血糖作用敏感和胰岛素在靶组织中的其它生物作用增强相关。当作为单一疗法使用时，有导致容积扩张的液体潴留的报道，并且在一些患者中，存在临床水肿。水肿的发生率在这些活性剂与胰岛素组合应用时显示增加(Nesto R.W.等人,2003,Circulation,108,2941-2948)。然而，尚未描述涉及这些作用的机制，而呈现的性质启示包括对肾盐和水平衡的作用的生理学应答整合。已经在肾集合管中发现了PPARγ受体(GuanY.等人；2001,Kidney Int.60,14-30)，因此，PPARγ激动剂可能直接涉及肾导管代谢或可能对盐和水的体内稳态具有继发作用。已经启示PPARγ激动剂吡格列酮作为治疗银屑病的方法，例如British Journal of Dermatology 2005 152,第176-198页。
核因子红色-2相关因子2或核因子E2p45-相关因子(Nrf2)是帽和环(cap-and-collar)基础亮氨酸拉链转录因子，其调节维持细胞氧化还原体内稳态的转录程序并且防止细胞氧化性损伤(Rangasamy T等人,J Clin Invest 114,1248(2004)；Thimmulappa R K等人Cancer Res 62,5196(2002)；So H S等人Cell Death Differ(2006))。NRF2通过特异性结合在那些基因启动子中发现的抗氧化剂应答元件(ARE)激活其靶基因转录。NRF2-调节的转录程序包括广谱基因，包括抗氧化剂，例如γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶修饰亚单位(GCLm)、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶催化亚单位(GCLc)、血红素加氧酶-1、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶(GSR)、谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶、过氧化氧化还原蛋白(PRDX)、半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(SLC7A11)(7，8)]、Ⅱ期代谢解毒酶[NADP(H)醌氧化还原酶1(NQOl)、GST、UDP-葡糖醛酸基转移酶(Rangasamy T等人J Clin Invest114:1248(2004)；Thimmulappa R K等人Cancer Res 62:5196(2002))和几种ATP-依赖性药物流出泵，包括MRP1、MRP2(Hayashi A,等人Biochem Biophy Res Commun 310:824(2003))；Vollrath V等人Biochem J(2006))；Nguyen T等人，Annu Rev PharmacolToxicol 43:233(2003)]。
与Nrf2互连的是KEAP1，其为Nrf2的胞质锚定物，该锚定物也作为Cul3-依赖性E3遍在蛋白连接酶复合物的底物衔接蛋白起作用以维持稳态水平的NRF2和NRF2-依赖性转录(Kobayashi等人,Mol Cell Biol 24:7130(2004)；Zhang D等人Mol Cell Biol 24:10491(2004))。Keap1基因位于人染色体基因座19p13.2上。KEAP1多肽具有3个主要结构域：(1)N-末端Broad复合物、Tramtrack和Bric-a-brac(BTB)结构域；(2)中心介入区(IVR)；和(3)一系列6个C-末端Kelch重复单元(Adams J等人Trends Cell Biol 10:17(2000))。KEAP1的Kelch重复单元结合Nrf2的Neh2结构域，而IVR和BTB结构域是通过该区中自始至终存在的一系列反应性半胱氨酸对Nrf2的氧化还原-敏感性进行调节所需的(Wakabayashi N等人Proc Natl Acad Sci USA 101:2040(2004))。KEAP1以组成型方式在无应激的存在下抑制Nrf2活性。氧化剂、异生物质和亲电体阻碍KEAP1-介导的Nrf2蛋白酶体降解，导致核蓄积增加且由此转录诱导确保细胞存活的靶基因(Wakabayashi N等人Nat Genet.35:238(2003))。已经证实KEAP1的一种新的结合伴侣前胸腺素α是NRF2-KEAP1复合物的核内解离因子并且可以上调Nrf2靶基因的表达(Karapetian R N等人Mol Cell Biol 25:1089(2005))。已经启示了Nrf2与PPARγ之间的一些相互作用，例如Am J Respir Crit CareMed 2010；182:170-182。
本发明的Nrf2激活剂是在施用后导致Nrf2蛋白核易位受到刺激和/或增加并且导致随后基因产物增加的活性剂，所述的基因产物使细胞毒性代谢物解毒并且消除它们。本发明的Nrf2激活剂可以直接对Nrf2、KEAP1、NRF2-KEAP1复合物和/或其它起作用。本发明的Nrf2激活剂可以包括：迈克尔加成受体；一种或多种富马酸酯，即富马酸一-和/或二酯，其优选选自富马酸一烷基酯和富马酸二烷基酯，例如富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯，还有依他尼酸；甲基巴多索隆(2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯)；异硫氰酸酯，例如莱菔硫烷；1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮，例如奥替普拉；3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯、3-羟基香豆素或上述活性剂的药理学活性衍生物或类似物。
用于与本发明的PPARγ激动剂组合应用的极为优选的Nrf2激活剂是甲基巴多索隆和富马酸酯。
富马酸酯在德国经批准用于治疗银屑病，其正在美国评价用于治疗银屑病和多发性硬化，并且已经提出用于治疗广泛的免疫学、自身免疫和炎性疾病和病症。已经提出FAE和其它富马酸衍生物用于治疗各种疾病和病症，包括免疫学、自身免疫和/或炎性过程，包括银屑病(Joshi和Strebel,WO1999/49858；US 6,277,882；Mrowietz和Asadullah,TrendsMol Med 2005,111(1),43-48；以及Yazdi和Mrowietz,Clinics Dermatology 2008,26,522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺疾病(Joshi等人,WO 2005/023241和US2007/0027076)；心功能不全，包括左心室功能不全、心肌梗死和心绞痛(Joshi等人,WO 2005/023241；Joshi等人,US 2007/0027076)；线粒体和神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、色素性视网膜病变(retinopathia pigmentosa)和线粒体脑肌病(Joshi和Strebel,WO2002/055063、US 2006/0205659、US 6,509,376、US 6,858,750和US7,157,423)；移植(Joshi和Strebel,WO 2002/055063、US 2006/0205659、US 6,359,003、US 6,509,376和US7,157,423；和Lehmann等人,Arch Dermatol Res 2002,294,399-404)；自身免疫疾病(Joshi和Strebel,WO2002/055063、US 6,509,376、US 7,157,423和US 2006/0205659)，包括多发性硬化(MS)(Joshi和Strebel,WO 1998/52549和US 6,436,992；Went和Lieberburg,US 2008/0089896；Schimrigk等人,Eur J Neurology 2006,13,604-610；和Schilling等人,Clin Experimental Immunology 2006,145,101-107)；局部缺血和再灌注损伤(Joshi等人,US 2007/0027076)；AGE-诱导的基因组损伤(Heidland,WO 2005/027899)；炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；关节炎等(Nilsson等人,WO 2006/037342和Nilsson和Muller,WO 2007/042034)。可以使用本发明的组合治疗治疗或预防所有这些适应证和疾病。
即包含富马酸一乙酯和富马酸二甲酯的盐混合物的肠溶包衣片，其可快速地水解成富马酸一甲酯，该片剂在德国在1994年批准用于治疗银屑病。以1-2克/天TID施用用于治疗银屑病。
Biogen Idee Inc.是目前评价的产品名称为BG-12的富马酸二甲酯，其用于治疗复发-缓解性多发性硬化。该药物在美国和欧洲管理机构进行评审。
已经尝试研发：富马酸衍生物(Joshi和Strebel,WO 2002/055063、US2006/0205659和US 7,157,423(酰胺化合物和蛋白质-富马酸酯结合物)；Joshi等人,WO 2002/055066以及Joshi和Strebel,US 6,355,676(一和二烷基酯)；Joshi和Strebel,WO 2003/087174(碳环和氧杂碳环化合物)；Joshi等人,WO 2006/122652(硫代琥珀酸酯)；Joshi等人,US 2008/0233185(二烷基和二芳基酯)和盐(Nilsson等人,US 2008/0004344)，以克服目前使用富马酸酯治疗的缺陷。Nilsson和在WO 2007/042034中公开了包含富马酸酯的控释药物组合物。Nielsen和Bundgaard,J Pharm Sci 1988,77(4),285-298和WO2010/022177描述了前药。
详细描述
优选地，术语“烷基”特别地旨在包括具有任意饱和度或水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单键、双键和三键的组合的基团。如果预期特定的饱和水平，则使用术语烷基、烯基和炔基。在一些实施方案中，烷基可以具有1-20个碳原子(C1-20)，在一些实施方案中，具有1-10个碳原子(C1-10)，在一些实施方案中，具有1-8个碳原子(C1-8)，在一些实施方案中，具有1-6个碳原子(C1-6)，在一些实施方案中，具有1-4个碳原子(C1-4)，以及在一些实施方案中，具有1-3个碳原子(C1-3)。术语“烷氧基”是指基团O-烷基，其中烷基具有上述含义。术语“全氟烷基”是指烷基，其中全部氢原子被氟代替。
任意疾病的“治疗”是指逆转、缓解、阻止或改善疾病或至少一种疾病的临床症状，降低获得疾病或至少一种疾病的临床症状的风险，抑制疾病或至少一种疾病的临床症状进展或降低发生疾病或至少一种疾病的临床症状的风险。“治疗”还指在身体(例如稳定可辨别的症状)、生理学(例如稳定身体参数)方面或以上两方面抑制疾病和抑制至少一种在患者中可以分辨或不能分辨的身体参数。在一些实施方案中，“治疗”是指延迟患者疾病或至少一种或多种其症状发作，所述患者接触或易感疾病，尽管，该患者未经历或展示出疾病症状。
“治疗有效量”是指在对个体施用以治疗疾病或至少一种疾病的临床症状时足以影响疾病或其症状的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病和/或疾病症状、疾病和/或疾病或障碍的症状的严重性、所治疗患者的年龄、体重和/或健康状况以及开据处方的临床医师的判断的不同而改变。在任意指定情况中的适合的量可以由本领域技术人员确定或能够通过常规试验确定。
“治疗有效剂量”是指提供患者有效治疗疾病或障碍的剂量。治疗有效剂量可以根据化合物与化合物和患者与患者的不同而改变并且可以取决于因素例如患者的病症和递送途径。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学方法确定。
在本说明书上下文中，术语“分离的Nrf2激活剂”优选是指Nrf2激活剂，如果天然存在，其基本上与天然伴随相应的Nrf2激活剂的其它组分和其它分子分离。该术语包括Nrf2激活剂，将它通过纯化步骤从其天然存在环境或其天然状态中取出，所述纯化步骤分离与之天然结合的其它分子，例如通过已知的常规方法，例如色谱法、结晶和蒸馏。术语“分离的Nrf2激活剂”优选允许Nrf2激活剂是与不同量水的混合物，例如至多约20重量％。术语“分离的Nrf2激活剂”优选不包括这样的Nrf2激活剂，仍然在其天然状态下，例如，仍然包含在其原始来源或其部分中，例如植物，与这种原始的来源是否干燥无关。此外，术语“分离的Nrf2激活剂”优选是指天然或合成制备的分子，其具有的纯度高于70重量％，优选高于80重量％，并且更优选高于90重量％，例如约95重量％、约97重量％或约99重量％，然后配制成药物组合物，只要有这样的期望。在Nrf2激活剂是天然存在的情况中，例如作为天然产物，它优选是分离的Nrf2激活剂，即不是例如草药制剂的形式。
在PPARγ激动剂是天然存在的情况中，例如作为天然产物，它优选是分离的PPARγ激动剂，即不是例如草药制剂的形式。
现在详细地涉及一些化合物、组合物和方法的实施方案。所公开的实施方案不预以限制权利要求。
根据本发明，当PPAR激动剂且优选PPARγ激动剂和Nrf2激活剂以组合用于治疗疾病时，与用单独的PPARγ激动剂或Nrf2激活剂治疗相比，在治疗自身免疫和/或炎性疾病中得到强有力改善的治疗效果。共同施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂或施用固定剂量的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合与分别施用作为单一疗法施用的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂相比导致治疗作用改善，可以高于累加的效果。
特别地，已经发现在因使用具有PPARγ激动和Nrf2激活作用的化合物例如地塞米松在炎性和/或自身免疫疾病中导致的有利治疗效果可以匹配乃至超过本发明的组合治疗，其中使用各自具有PPARγ激动或Nrf2激活作用的至少两种单独和不同的化合物。因此，包含至少一种PPARγ激动剂和至少一种Nrf2激活剂的组合治疗与分别施用作为单一疗法施用的这样的PPARγ激动剂和这样的Nrf2激活剂相比产生改善和协同的治疗作用，所述至少一种PPARγ激动剂可能对Nrf2不具有显著的或仅有最小的调节或激活作用，所述至少一种Nrf2激活剂可能对PPARγ不具有显著的或仅有最小的调节或激活作用。使用这种组合通常使协同作用更显著，其中所用的活性剂主要是PPARγ激动剂或Nrf2激活剂，它们各自对相应的另一种靶标不具有显著的活性。尽管如此，但是甚至在一种或两种活性剂同时展示出显著的PPARγ激动和Nrf2激活作用的情况中，例如在地塞米松和15-脱氧-δ(12,14)-前列腺素J(2)(15d-PGJ(2))的情况中，本发明的组合治疗可以导致治疗效果比单一疗法改善。对靶标PPARγ和Nrf2具有双重作用的化合物不能显示对两种靶标的治疗用途的理想分布效果。通过应用本发明，可以分别解决每种靶标并且使用适合和合适浓度的相应活性剂激活它们。
因此，优选这样的实施方案，其中至少一种活性剂不同时是PPARγ激动剂和Nrf2激活剂。
优选本发明的组合治疗和固定剂量组合，其包含至少两种不同的活性剂，其在用于该组合中的浓度下具有PPARγ激动或Nrf2激活作用。
本发明涉及组合治疗，包含本发明活性剂组合和相关固定剂量组合的组合物，其中PPAR激动剂例如PPARγ激动剂和Nrf2激活剂是不同的化合物，它们优选具有不同的化学结构，例如在碳原子方面具有至少3个碳原子、优选至少5个或至少10个碳原子的差别并且不属于相同的化学类型。在本说明书上下文中，如果不另外指示，则单数的应用也包括复数。
优选的PPAR激动剂是具有PPARγ激动作用、而不显著激活Nrf2的化合物。它们优选是在生理条件下不能与有机硫醇基团例如与谷胱甘肽形成共价键的化合物。因此，优选的PPARγ激动剂是这样的化合物，它们与例如15-脱氧-δ(12,14)-前列腺素J(2)(15d-PGJ(2))相反，不能通过例如迈克尔加成反应与PPA受体共价结合。最优选的PPAR激动剂是格列酮、格列扎和沙坦。
PPAR激动剂是PPAR激活剂(例如PPARγ激动剂是PPARγ激活剂)。本发明的定义“PPAR激动剂”和“PPARγ激动剂”优选包括这样的激动剂，即直接结合PPA受体并且具有激动即激活作用的化合物，以及所谓的生理学PPAR激动剂和生理学PPARγ激动剂，它们不一定结合PPAR受体，但通过其它途径导致PPAR激活，例如通过增加内源性PPARγ激动剂15-脱氧-δ(12,14)-前列腺素J(2)(15d-PGJ(2))的浓度。
已知大量天然和合成的PPAR激动剂(例如，参见Michalik等人(2006)Pharmacological Reviews 58:726-725；Gilde等人(2003)Circulation Research 92(5):5 18-524；Peraza等人(2005)Toxicological Sciences 90(2):269-295；和Desvergne &Wahli(1999)Endocrine Reviews20(5):649-688)。这些已知的激动剂的一些对单一PPAR同种型具有特异性，同时其它的靶向多种PPAR亚型。优选PPAR激动剂，条件是PPAR激动剂对PPARγ或同时对PPARγ和PPARα的激活强于对其它同种型。
在一个实施方案中，PPAR激动剂可以选自PPARγ激动剂，例如格列酮；和双重PPARα/γ激动剂，例如格列扎。在另外的实施方案中，格列酮可以选自曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、环格列酮、恩格列酮、达格列酮、萘格列酮、伊沙列酮(isaglitazone)、MC-555、巴格列酮、利格列酮等。在另外的实施方案中，格列扎可以选自莫格列他、那格列扎、替格列扎、拉格列扎、瑞格列扎和法格列扎。在另外的实施方案中，PPAR激动剂选自小檗碱、K-111、INT-131、MBX-102(metaglidisen)、MBX-2044、FK614、GSK-376501、GW 1929、S26948、psi-膺靛素等，例如公开在US5002953、US4687777和US5965584中的那些。极为优选吡格列酮和罗格列酮，并且最优选盐酸吡格列酮和马来酸罗格列酮。
在本发明的另一个优选的实施方案中，PPARγ激动剂选自他汀类或HMG-CoA还原酶抑制剂，优选选自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀和匹伐他汀。他汀是用于通过抑制酶HMG-CoA还原酶降低胆固醇水平的药物类型，所述HMG-CoA还原酶在肝中胆固醇产生中起重要作用。胆固醇水平增加与心血管疾病相关，并且他汀由此用于预防这些疾病。还启示他汀用于治疗多发性硬化(例如US 2004/0013643)。尽管认为他汀仅间接激活PPARγ(Circ Res.2007；100:1442-1451)，但是作为生理学PPARγ激动剂，它们包括在用于本发明目的的PPARγ激动剂的定义中。
在本发明的另一个优选的实施方案中，PPARγ激动剂选自如下化学类型：沙坦，也称作血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)或AT1-受体拮抗剂。沙坦，例如缬沙坦、氯沙坦、阿齐沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、坎地沙坦和依普罗沙坦是调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物类型。用于本发明的优选的沙坦选自氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦，已经证实它们结合并且激活PPARγ(Drug DevelopmentResearch 67:579-581,2006)。已经启示使用沙坦治疗改善了多发性硬化。沙坦主要用于治疗高血压、糖尿病肾病(因糖尿病导致的肾损伤)和慢性肾疾病以及充血性心力衰竭，并且在与本发明的Nrf2激活剂组合时，也优选用于这些疾病和病症。
在本发明的另一个优选的实施方案中，PPARγ激动剂选自具有PPARγ激活特性的非甾体抗炎药(NSAID)，优选吲哚美辛、氟芬那酸、非诺洛芬和布洛芬(The Journal ofBiological Chemistry,第272卷,第6期,第7号,第3406-3410页,1997)。就本发明的目的而言，NSAID包括在PPARγ激动剂定义中，因为它们可以直接结合PPAR或作为生理学PPARγ激动剂起作用。在一个实施方案中，优选非阿司匹林的NSAID。
NSAID的类型包括如下化合物：水杨酸化合物，例如阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳、双水杨酯、丙酸衍生物例如布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、乙酸衍生物例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、烯醇酸(昔康)衍生物例如吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康、灭酸衍生物(芬那酸)例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、选择性cox-2抑制剂(昔布)例如塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、芦米考昔、依托考昔、非罗考昔、硫酰替苯胺例如尼美舒利等例如利考非隆、赖氨酸氯尼辛。
Nrf2-激活化合物可以基于其化学结构分类：联苯酚、迈克尔反应受体、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、三价砷剂、1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮、氢过氧化物、邻位二硫醇、重金属和聚烯。此外，Nrf2激活剂(i)均为化学反应性的；(ii)几乎均为亲电体；(iii)大部分是谷胱甘肽转移酶的底物；和(iv)均可以通过烷基化、氧化或还原修饰巯基(PNAS 2004年2月17日,第101卷，第7期，2040-2045,Mol.Cell.Biol.2009,29(2):493)。可以通过已知方法鉴别化合物的活性。
优选的Nrf2激活剂是没有显著PPARγ激动作用的化合物。这些是优选的化合物，它们可以与PPA受体共价结合，也可以不与PPA受体共价结合，但不能将PPAR且优选PPAγ受体的构象改变至可以导致PPA受体激活的程度。根据本发明，这些优选的Nrf2激活剂是小的和低分子量的。这些化合物优选缺乏非共价结合PPA受体的结构元件，结果是PPA受体构象改变和激活。在优选的实施方案中，Nrf2激活剂可能能够与PPA受体共价结合，例如通过与PPA受体硫醇基团的迈克尔反应，但不会导致PPA受体构象改变。然而，这些优选的Nrf2激活剂因其有限的大小而可能不能防止PPAR激动剂且特别是PPARγ激动剂、尤其是格列酮、例如吡格列酮或罗格列酮与PPA受体非共价结合，结果是构象改变。
在一个极为优选的实例中，Nrf2激活剂例如富马酸一甲酯或富马酸二甲酯的共价结合和PPARγ激动剂例如格列酮如吡格列酮或罗格列酮的非共价结合导致协同和强有力改善的治疗结果。
在一个实施方案中，优选Nrf2激活剂，其选自具有不超过1个或2个5-或6-元碳环或带有1、2或3个N-、O或S-原子作为环原子的5-或6-元杂环的有机化合物，所述环可以彼此稠合或优选无或仅有1个碳环或杂环和/或小于35、优选小于30、更优选小于25并且最优选小于20或甚至小于15或小于10个碳原子和/或具有小于400、优选小于300并且最优选小于200g/mol或小于170g/mol的分子量，并且选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮的化学类型，其中一个或多个、优选至多7个H-原子可以被直链或支链烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、卤素例如Br、Cl、F或I、羟基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代。
在醌化学类型的化合物用作Nrf2激活剂的情况中，可以代替地使用相应的氢醌。然而，优选相应的氧化形式，即相应的醌。可以根据例如JALA2008；13:243-248测定Nrf2活性。甲基巴多索隆和衍生物描述在专利US8129429、US7435755和US2009/0060873中。无定形甲基巴多索隆和适合的制剂公开在WO2010/093944中。
极为优选的Nrf2激活剂能够引起或诱导刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且：
a)选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮；和
b)包含小于35个碳原子；和/或
c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
d)不含或包含不超过1个或2个稠合或单环5-或6-元碳环或杂环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环原子。
在这些优选的Nrf2激活剂中，一个或多个、优选至多7个H-原子可以被直链或支链烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、卤素例如Br、Cl、F或I、羟基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代。
这些Nrf2激活剂的更优选的实施方案不含环系或仅包含1个或2个环，其可以是碳环和/或杂环。甚至更优选的Nrf2激活剂包含小于30、更优选小于25并且最优选小于20或甚至小于15或小于10个碳原子和/或具有小于400g/mol并且更优选小于300g/mol并且最优选小于200g/mol或小于170g/mol的分子量。另外优选的Nrf2激活剂与Keap1蛋白优选通过蛋白质氨基酸的S-原子共价结合。
优选的迈克尔反应受体是酮、醛、羧酸酯和羧酸酰胺，它们全部是α,β不饱和的。
更优选的Nrf2激活剂是如下所示的化合物A至Z，包括其互变异构体和立体异构体：
其中各个基团具有如下所示的含义：
R1是H、OH、Hal、CN、A、全氟烷基、全氟烷氧基；
R2是H、OH、A、烷氧基、氨基；
R3是H、烷基；
R4是H、OH、烷基、烷氧基；
R5是H、OH、A、烷氧基；
R6是H、A、烷氧基、芳基、het；
R7是H、OH、A、烷氧基；
R8是A；
X是O、NH、S；
R9是Het；
m是1、2；
n是1、2、3；
Hal是F、Cl、Br或I，优选F或Cl。
A优选是表示直链或支链碳链的具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基。烷基优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还优选戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。或者，A表示具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基或具有2-12个C-原子的支链或直链烷基，其中一个或多个优选1-7个H-原子可以被Hal、烷基、烷氧基、环烷基、苯基、p-、m-、o-羟基苯基、p-、m-、o-烷氧基苯基、N(R3)2、OH、CO2H、CF3代替和/或其中一个或多个优选1-7个不相邻CH2-基团可以被-O-、-S-、-SO-、-NR3-、-CO-、-CO2-、-CH＝CH-S-和/或-CH＝CH-代替。环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
烷氧基优选是基团O-烷基，其中烷基如上述所定义为。优选地，烷氧基表示基团-O-(CH2)n-CH3，其中n是0、1、2、3或4，更优选甲氧基或乙氧基。
全氟烷基优选表示具有1-8个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且其中全部氢原子被F原子代替，优选地，例如三氟甲基或五氟乙基。
全氟烷氧基优选是基团O-全氟烷基，其中全氟烷基如上述所定义。全氟烷氧基优选表示OCF3。
氨基优选表示基团-NR’R”，其中R’、R”各自独立地是氢或烷基。基团-NR’R”还可以形成选自环状基团，其选自哌啶基、哌嗪基、吡咯基或吗啉基，其中1、2或3个H原子可以被烷基、例如甲基取代。在一个实施方案中，氨基表示二烷基氨基，其中烷基具有上述给出的含义，并且优选是二甲基氨基。
芳基优选表示具有6-14个碳原子的单环或二环芳族碳环，其是未取代的或者被F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、烷基、烷氧基、OH、氨基、CO-氨基、NHCO-烷基、CO-烷基、CO-烷氧基、SO2-烷基、SO2-氨基单取代、二取代或三取代。最优选芳基表示未取代或单取代的苯基。
Het优选表示不一定进一步取代的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的6-14元单环或二环饱和、不饱和或芳族杂环系，其是未取代的或者被F、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、烷基、烷氧基、OH、氨基、CO-氨基、NHCO-烷基、CO-烷基、CO-烷氧基、SO2-烷基、SO2-氨基单取代、二取代或三取代。更优选Het是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、还优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-二唑-4-或-5-基、1,2,4-二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、吲唑基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-嗪基，还优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并二唑-5-基。杂环基还可以是部分或完全氢化的。Het由此还可以表示，例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二烷基、1,3-二烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-嗪基，还优选2,3-亚甲基二氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2,3-亚乙基二氧基苯基、3,4-亚乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲基二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2,3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或还有3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，还优选2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。极为优选杂芳基是未取代的或是单取代的2-吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
R1优选是H、OH、F、甲基、甲氧基、三氟甲氧基。
R2优选是H、OH、烷氧基，例如甲氧基、OCH2CH2-苯基。
R3优选是H或烷基，优选H、甲基或叔丁基。
R4优选是H、OH、烷氧基，例如甲氧基。
R5优选是H或A。
R6优选是H或Het。
R7优选是(CH2)mCOR2、(CH2)mCOR2、O(CH2)mCOR2或O(CH2)mCOR2。
R8优选是烯丙基或基团选自(C(R3)2)qS-烷基或(C(R3)2)qSO-烷基，其中q是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
优选的Nrf2激活剂选自：如J.Med.Chem.,2011,54(12),第4147-4159页中公开的查耳酮衍生物，例如2-三氟甲基-2’-甲氧基查耳酮、金诺芬(作为FDA批准的药物瑞得中包含的)、依布硒、1,2-萘醌、肉桂醛、咖啡酸及其酯、姜黄素、白藜芦醇、青蒿琥酯、叔丁基氢醌和-醌(tBHQ、tBQ)、维生素K1、K2和K3，优选甲萘醌、富马酸酯即富马酸一-和/或二酯，其优选选自富马酸一烷基酯和富马酸二烷基酯，例如富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯、2-环戊烯酮、依他尼酸及其烷基酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯)(CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基]咪唑(CDDO-Im)、(2-氰基-N-甲基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28酰胺(CDDO-甲基酰胺，CDDO-MA)、异硫氰酸酯例如莱菔硫烷、1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮例如奥替普拉、辣椒辣素、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯、3-羟基香豆素、色甘酸钠或其任意其它盐或奈多罗米或其盐例如钠盐、4-羟基丙烯醛、4-氧代丙烯醛、丙二醛、(E)-2-依维派钠、辣椒辣素、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸6-甲硫基己酯、异硫氰酸7-甲硫基庚酯、莱菔硫烷、异硫氰酸8-甲硫基辛酯、皮质类固醇例如地塞米松、8-异前列腺素A2、丙酮酸烷基酯例如丙酮酸甲酯和丙酮酸乙酯、草酰丙酸二乙酯或草酰丙酸二甲酯、2-乙酰氨基丙烯酸酯、甲基或乙基-2-乙酰氨基丙烯酸酯、hypoestoxide、欧苷菊、圣草酚、4-羟基-2-丙烯醛、4-氧代-2丙烯醛、牛龙牛儿醛、花姜酮、橙酮、异甘草根亭配基、黄腐醇、[10]-姜烯粉、丁香酚、1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯、异硫氰酸酯烯丙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸4-(甲硫基)-3-丁烯酯和异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯、阿魏酸及其酯例如阿魏酸乙酯和阿魏酸甲酯、索法酮、4-甲基瑞香素、白茅苷、葡萄内酯、枸橼苦素、双[2-羟基亚苄基]丙酮、脂环族类姜黄色素、4-溴黄酮、β-萘黄酮、苏木黄酮A、橙酮及其相应的吲哚衍生物例如亚苄基-二氢吲哚-2-酮、紫苏醛、槲皮素、非瑟酮、koparin、染料木黄酮、丹参酮IIA、BHA、BHT、PMX-290、AL-1、avicin D、葛杜宁、非瑟酮、穿心莲内酯、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氢菲-2,6-二腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氢菲-2,6-二腈](TBE-31)、(TP-225)、MCE-1、MCE5、Medicinal ResearchReviews,32,No.4,687-726,2012中涉及的ADT、没食子酸酯例如烷基酯优选棓酸乙酯、棓酸正丙酯和棓酸辛酯或表没食子儿茶素没食子酸酯、咖啡酸酯例如烷基酯或其苯乙酯、辅酶Q10(泛醌，泛癸利酮)和上述举出的醌和氢醌衍生物的相应的醌或氢醌形式和上述举出的活性剂的立体异构体、互变异构体或药理学活性衍生物例如相应的苯基酯、烷基酯、烷酰基酯和苯甲酰基酯、苯基醚和烷基醚。
极为优选的Nrf2激活剂选自：鼠尾草酸、2-萘醌、肉桂醛、咖啡酸及其酯、姜黄素、白藜芦醇、青蒿琥酯、叔丁基氢醌、维生素K1、K2和K3、富马酸酯即富马酸一-和/或二酯，其优选选自富马酸一烷基酯和富马酸二烷基酯，例如富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯，异硫氰酸酯例如莱菔硫烷、1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮例如奥替普拉、辣椒辣素、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯、3-羟基香豆素、4-羟基丙烯醛、4-氧代丙烯醛、丙二醛、(E)-2-依维派钠、辣椒辣素、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸6-甲硫基己酯、异硫氰酸7-甲硫基庚酯、莱菔硫烷、异硫氰酸8-甲硫基辛酯、8-异前列腺素A2、丙酮酸烷基酯例如丙酮酸甲酯和丙酮酸乙酯、草酰丙酸二乙酯或草酰丙酸二甲酯、2-乙酰氨基丙烯酸酯、甲基或乙基-2-乙酰氨基丙烯酸酯、hypoestoxide、欧苷菊、圣草酚、4-羟基-2-丙烯醛、4-氧代-2丙烯醛、牛龙牛儿醛、花姜酮、橙酮、异甘草根亭配基、黄腐醇、[10]-姜烯酚、丁香酚、1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸4-(甲硫基)-3-丁烯酯和异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯和上述举出的醌和氢醌衍生物的相应的醌或氢醌形式和上述举出的活性剂的立体异构体、互变异构体或药理学活性衍生物。极为优选的Nrf2激活剂是迈克尔反应受体例如富马酸二甲酯、富马酸一甲酯、异硫氰酸酯和1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮。在另一个实施方案中，极为优选的Nrf2激活剂选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、奥替普拉、1,2-萘醌、叔丁基氢醌、丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯、草酰丙酸二乙酯或草酰丙酸二甲酯、hypoestoxide、欧苷菊、圣草酚、4-羟基-2-丙烯醛、4-氧代-2丙烯醛、牛龙牛儿醛、花姜酮、橙酮、异甘草根亭配基、黄腐醇、[10]-姜烯酚、丁香酚、1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸4-(甲硫基)-3-丁烯酯和异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯。
另一组优选的Nrf2激活剂包含优选的Nrf2激活剂富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯，CDDO-Me，RTA 402)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28酰胺(CDDO-甲基酰胺、CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氢菲-2,6-二腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物，BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、α硫辛酸及其酯例如烷基酯优选硫辛酸乙酯、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、辣椒辣素(8-甲基-N-香草基-反式-6-壬烯酰胺)、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述举出的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐。
在本发明的甚至更优选的实施方案中，Nrf2激活剂选自富马酸酯、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲酯亚磺酰基己酯以及上述举出的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐。这些优选的上述举出的Nrf2激活剂对PPARγ不具有或没有显著的激动活性或显著作用。
在本发明的另一个实施方案中，Nrf2激活剂是金诺芬。根据本发明优选将金诺芬与格列酮、更优选吡格列酮或罗格列酮联用。
在本发明的另一个实施方案中，Nrf2激活剂选自柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸(美沙拉秦)。根据本发明优选将柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸(美沙拉秦)与格列酮、更优选吡格列酮或罗格列酮联用。
特别有利的是本发明PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的应用能够使得活性剂各自在单一疗法中使用时的剂量最大化，从而产生最大的治疗效果。对PPARγ激动剂或Nrf2激活剂各自未观察到已知的不良副作用增加或仅有极为有限的不良副作用增加。另外有利的是在本发明的组合治疗中降低了所用活性剂之一或它们两者的剂量。因此，可以避免或减少在使用所述活性剂的单一疗法中观察到的副作用。在本说明书的上下文中，术语“药理学活性衍生物”优选表示药理活性酸的盐、酰胺和酯，例如烷基酯，包括甲酯和乙酯；和药理活性醇的链烷酸酯和醚，例如乙酸酯和甲基醚以及药理活性胺的链烷酸酰胺，例如相应的乙酰胺。
本发明的组合治疗还可以与一般用于作为标准疗法的多种适应证的治疗和药物组合。例如，在治疗多发性硬化的过程中，本发明的组合治疗还可以与干扰素例如干扰素β1b或干扰素β1a(Rebif，Avonex)或醋酸格拉替雷(考帕松)、鞘氨醇1-磷酸受体调节剂例如芬戈莫德(Gilenya)和/或甲氨蝶呤组合。本发明的组合治疗还可以与RXR特异性配体例如9-顺式-视黄酸(RA)组合以得到甚至更为改善的结果，特别是是在治疗银屑病的过程中。
本发明的组合治疗尤其还可以与治疗帕金森病领域众所周知的确立治疗剂进一步组合用于治疗帕金森病，治疗帕金森病领域众所周知的确立治疗剂例如左旋多巴，通常与多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼或COMT抑制剂例如恩他卡朋、托卡朋或硝替卡朋组合。此外，本发明的组合治疗还可以与多巴胺激动剂，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、卡麦角林、阿扑吗啡或利舒脲或罗替高汀，和MAO-B抑制剂，例如司来吉兰或雷沙吉兰组合。
本发明的组合治疗可以作为同时或依次方案施用，也称作共同施用。当依次施用时，组合可以两次或多次施用进行施用。可能将任何PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合在单位剂型中用于同时或依次给患者施用。
一般而言，对于包含富马酸酯的组合物，优选每日2次(BID)或每日3次(TID)施用。因此，调整各活性剂的剂量。
根据本发明共同施用PPARγ激动剂与Nrf2激活剂一般且优选是指同时或依次施用PPARγ激动剂与Nrf2激活剂，使得PPARγ激动剂与Nrf2激活剂的治疗有效量同时出现在患者体内。
共同施用包括同时施用本发明的一种活性剂和另一种活性剂和在施用本发明的一种活性剂之前或之后施用另一种活性剂，例如在数秒、数分钟或数小时内施用本发明的两种活性剂。在一个实施方案中，在施用第一种活性剂之后数小时期限、例如0.25-12小时、优选0.5-3小时、最优选1-2小时施用第二种活性剂。
本发明的组合治疗和共同施用通常提供了“协同作用”和“协同效果”，即当一起使用PPARγ激动剂与Nrf2激活剂时获得的治疗效果高于累加的效果，即大于因使用每种单独的活性剂产生的效果的总和。
可以根据几种充分建立的方案的任意一种确定用于本发明的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂或包含PPARγ激动剂与Nrf2激活剂的药物组合物的适合剂量。例如，动物研究例如使用小鼠、大鼠、狗和/或猴子的研究可以用于确定药物化合物的适合剂量。从动物研究的结果可以推算以确定用于其它种类的剂量，例如用于人的剂量。
一般而言，根据本发明，将优选的PPARγ激动剂与优选的Nrf2激活剂组合施用，优选口服，每日剂量为0.01mg-50mg/kg体重，取决于相应的PPARγ激动剂的活性和安全性。如果没有另外指明，则尽管以马来酸盐或另一种酸加成盐的形式使用，但是上下文给出的剂量反映PPARγ激动剂的游离碱的量。
优选的Nrf 2激活剂是甲基巴多索隆和富马酸二烷基酯，例如富马酸二甲酯和富马酸二乙酯。
本发明使用的富马酸二烷基酯通过本领域已知的方法制备(例如，参见EP 0 312697)。
优选地，活性成分，即活性剂用于制备片剂、微型片剂、小丸剂或颗粒形式，任选胶囊剂或小药囊形式的口服制剂。优选微型片剂或小丸剂，任选填充入胶囊或小药囊形式的制剂，并且它们也是本发明的主题。根据优选的实施方案，小丸剂或微型片剂的大小或平均直径范围分别为300-2,000μm，特别是500或1,000μm。
可以给口服制剂包肠溶衣。胶囊剂可以是软或硬明胶胶囊剂。
本发明使用的富马酸二烷基酯可以单独使用或作为几种化合物的混合物使用，任选地组合常用载体和赋形剂。按照这样的方式选择所用的量，使得得到的制剂、例如片剂包含相当于10-300mg富马酸/剂量单位的量的活性成分。
本发明优选的制剂包含总量为10-300mg的富马酸二甲酯和/或富马酸二乙酯。
优选PPAR激动剂且优选PPARγ激动剂与Nrf2激活剂的固定剂量组合。特别优选罗格列酮与富马酸二甲酯以及罗格列酮与甲基巴多索隆的固定剂量组合。特别优选吡格列酮与富马酸二甲酯以及罗格列酮与甲基巴多索隆的固定剂量组合。
特别地，本发明优选以其马来酸盐的形式施用罗格列酮，每日剂量为0.01-0.2mg/kg体重，更优选每日剂量为0.02-0.16mg/kg体重，并且最优选每日剂量为0.025mg-0.14mg/kg体重，例如每日剂量为0.03mg、0.06mg或0.12mg/kg体重。特别优选每日口服剂量为2mg、4mg和8mg罗格列酮/患者。
特别地，本发明优选以其盐酸盐的形式施用吡格列酮，每日剂量为0.05-1mg/kg体重，更优选每日剂量为0.1-0.8mg/kg体重，并且最优选每日剂量为0.15mg-0.7mg/kg体重，例如每日剂量为约0.2mg、约0.4mg或约0.6mg/kg体重。特别优选每日口服剂量为约15mg、约30mg和约45mg吡格列酮/患者。
特别地，本发明优选施用噻格列酮或曲格列酮，每日剂量为1-20mg/kg体重，更优选每日剂量为2-15mg/kg体重，并且最优选每日剂量为3mg-10mg/kg体重。特别优选口服剂量。
一般而言，将优选的Nrf2激活剂与优选的PPARγ激动剂组合施用，优选口服，每日剂量为0.1mg-20mg/kg体重，取决于相应的Nrf2激活剂的活性和安全性。
特别地，本发明优选施用甲基巴多索隆，每日剂量为0.1-3mg/kg体重，更优选每日剂量为0.2-2.5mg/kg体重，并且最优选每日剂量为0.3mg-2.2mg/kg体重，例如每日剂量为约0.35mg、约1.1mg或约2mg/kg体重。特别优选每日口服剂量为约25mg、约75mg和约150mg甲基巴多索隆/患者。
特别地，本发明优选施用富马酸二甲酯，每日剂量为1-20mg/kg体重，更优选每日剂量为2-15mg/kg体重，并且最优选每日剂量为3mg-12mg/kg体重，例如每日剂量为约3.4mg、约7mg或约10mg/kg体重。特别优选每日口服剂量为约240mg、约480mg和约720mg富马酸二甲酯/患者。
用于本发明组合中的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂的剂量之比取决于选择的具体PPARγ激动剂与Nrf2激活剂的活性。
特别优选的每日口服剂量为2mg、4mg和8mg罗格列酮/患者。
特别优选的每日口服剂量为约20mg、约25mg、约75mg和约150mg甲基巴多索隆/患者。就以无定形形式使用甲基巴多索隆而言，最优选每日剂量为约20mg/患者。
特别优选每日口服剂量为约120mg、约240mg、约360mg、约480mg、约600mg和约720mg富马酸二甲酯/患者。
如果Nrf2激活剂是富马酸二甲酯，则优选每日施用1次或2次。
优选的剂型且特别是口服剂型例如片剂或胶囊剂可以包含：
对于口服施用，剂型例如片剂或胶囊剂可以优选包含约2mg罗格列酮和约25mg甲基巴多索隆或约2mg罗格列酮和约75mg甲基巴多索隆或约2mg罗格列酮和约150mg甲基巴多索隆或约4mg罗格列酮和约25mg甲基巴多索隆或约4mg罗格列酮和约75mg甲基巴多索隆或约4mg罗格列酮和约150mg甲基巴多索隆或约8mg罗格列酮和约25mg甲基巴多索隆或约8mg罗格列酮和约75mg甲基巴多索隆或约8mg罗格列酮和约150mg甲基巴多索隆。最优选剂型可以包含约8mg罗格列酮和约150mg甲基巴多索隆。
对于每日施用3次，优选的剂型例如片剂或胶囊剂可以包含约0.7mg、优选约0.67mg罗格列酮和240mg富马酸二甲酯或约1.3mg、优选约1.33mg罗格列酮和约240mg富马酸二甲酯或约2.7mg、优选约2.67mg罗格列酮和约240mg富马酸二甲酯或约0.7mg、优选约0.67mg罗格列酮和120mg富马酸二甲酯或约1.3mg、优选约1.33mg罗格列酮和约120mg富马酸二甲酯或约2.7mg、优选约2.67mg罗格列酮和约120mg富马酸二甲酯。最优选剂型可以包含约2.7mg、优选约2.67mg罗格列酮和约240mg富马酸二甲酯。
对于每日施用2次，优选的剂型例如片剂或胶囊剂可以包含约1mg罗格列酮和约240mg富马酸二甲酯或约2mg罗格列酮和约240mg富马酸二甲酯或约4mg罗格列酮和约240mg富马酸二甲酯。
对于每日施用，剂型例如片剂或胶囊剂可以优选包含约15mg吡格列酮和约25mg甲基巴多索隆或约15mg吡格列酮和约75mg甲基巴多索隆或约15mg吡格列酮和约150mg甲基巴多索隆或约30mg吡格列酮和约25mg甲基巴多索隆或约30mg吡格列酮和约75mg甲基巴多索隆或约30mg吡格列酮和约150mg甲基巴多索隆或约45mg吡格列酮和约25mg甲基巴多索隆或约45mg吡格列酮和约75mg甲基巴多索隆或约45mg吡格列酮和约150mg甲基巴多索隆。最优选剂型可以包含约45mg吡格列酮和约150mg甲基巴多索隆。
对于每日施用3次，优选的剂型例如片剂或胶囊剂可以包含约5mg吡格列酮和240mg富马酸二甲酯或约10mg吡格列酮和约240mg富马酸二甲酯或约15mg吡格列酮和约240mg富马酸二甲酯或约5mg吡格列酮和120mg富马酸二甲酯或约10mg吡格列酮和约120mg富马酸二甲酯或约15mg吡格列酮和约120mg富马酸二甲酯。最优选剂型可以包含约15mg吡格列酮和约240mg富马酸二甲酯。
对于每日施用2次，优选的剂型例如片剂或胶囊剂可以包含约7.5mg吡格列酮和约240mg富马酸二甲酯或约15mg吡格列酮和约240mg富马酸二甲酯或约22.5mg吡格列酮和约240mg富马酸二甲酯。
此外，本发明的药物组合物优选包含约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约22.5mg或约25mg吡格列酮作为PPARγ激动剂。此外，本发明的药物组合物优选包含约0.7mg、约1mg、约1.3mg、约2mg、约2.7mg、约3mg、约3.5mg、约4或约5mg罗格列酮作为PPARγ激动剂。
本发明的药物组合物优选包含约120mg、约200mg或约240mg富马酸二甲酯。
特别地，本发明优选以其钙盐的形式施用阿托伐他汀，每日口服剂量为约10、约20、约40或约80mg/患者。优选地，将阿托伐他汀以上述剂量与约120、约240或约360、约480或约720mg/天的剂量的富马酸二甲酯组合。最优选包含约20mg或约40mg钙盐形式的阿托伐他汀和约240mg富马酸二甲酯的组合。
在进一步的实施方案中，将阿托伐他汀以上述剂量与无定形形式的约20mg/天剂量的甲基巴多索隆组合。最优选包含约40mg或约80mg钙盐形式的阿托伐他汀和约20mg无定形形式的甲基巴多索隆的组合。
特别地，本发明优选施用洛沙坦，每日口服剂量为约25、约50、约75或约100mg/患者。将上述剂量的洛沙坦与约120、约240或约360、约480或约720mg/天的剂量的富马酸二甲酯组合。最优选包含约25mg或约50mg洛沙坦和约240mg富马酸二甲酯的组合。优选将该组合每日施用2次。沙坦且优选洛沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦与Nrf2激活剂例如富马酸二甲酯和甲基巴多索隆的组合治疗对治疗糖尿病肾病(因糖尿病导致的肾损伤)和慢性肾疾病特别有效，而且可以用于治疗多发性硬化。
在进一步的实例中，将洛沙坦以上述剂量与无定形形式的约20mg/天剂量的甲基巴多索隆组合。最优选包含约25mg或约50mg洛沙坦和约20mg无定形形式的甲基巴多索隆的组合。优选将该组合每日施用1次。
特别地，本发明优选施用布洛芬，其每日剂量适用于使用布洛芬的单一疗法，例如约600mg、约800mg或约1200mg或约2400mg/患者。最优选包含约600mg布洛芬和约240mg富马酸二甲酯的组合。优选将该组合物每日施用2次。
在进一步的实例中，将布洛芬以上述剂量与无定形形式的约20mg/天剂量的甲基巴多索隆组合。最优选包含约800mg布洛芬和约20mg无定形形式的甲基巴多索隆的组合。优选将该组合每日施用1次。
罗格列酮与富马酸二甲酯的优选比选自1/20-1/400(w/w，罗格列酮/富马酸二甲酯)、优选1/25-380，更优选1/28-1/360。最优选该比例为约1/30、约1/45、例如约1/44.4、约1/60、约1/90、例如约1/88.9或约1/92.3、约1/120、约1/180，例如1/171.4或1/184.6、约1/240、约1/340，例如约1/342.9。
吡格列酮与富马酸二甲酯的优选比选自1/3-1/60(w/w，吡格列酮/富马酸二甲酯)、优选1/4-1/55，更优选1/5-1/52。最优选该比例为约1/5.3、约1/8、约1/10、例如1/10.7、约1/12、约1/16、约1/24、约1/32、约1-48。
一般而言，罗格列酮与甲基巴多索隆之比选自1/1-1/100(w/w，罗格列酮/甲基巴多索隆)、优选1/1.5-1/80，更优选1/2-1/75。最优选该比例为约1/2.5、例如约1/3.1或约1/5，例如1/6.3、约1/10、例如约1/9.4或约1/12.5、约1/20、例如1/18.8、约1/40、例如约1/37.5、约1/70、例如约1/75。
一般而言，吡格列酮和甲基巴多索隆之比选自1/0.1-1/20(w/w，吡格列酮/甲基巴多索隆)、优选1/0.3-1/15，更优选1/0.4-1/12。最优选该比例为约1/0.5例如约1/0.4或约1/0.6或约1/0.7或约1/0.8、约1/2，例如约1/1.7或约1/2.5、约1/3、例如约1/3.3、约1/5或约1/10。
在本发明优选的实施方案中，根据US2012/022156，更优选在包含无定形甲基巴多索隆的药物制剂中使用无定形甲基巴多索隆，其作为使用玻璃成形赋形剂(glass-formingexcipient)喷雾干燥的分散体得到，所述玻璃成形赋形剂例如甲基丙烯酸共聚物Type C，USP，例如4/6重量比的甲基巴多索隆和甲基丙烯酸共聚物Type C，USP(Eurdagit)，更优选与由至少一种亲水性粘合剂例如羟丙基甲基纤维素组成的颗粒混合。本发明优选的甲基巴多索隆组合物还包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，优选量占总组合物的约1-5重量％，优选约3％，例如2.73％。
在优选的实施方案中，根据本发明施用无定形甲基巴多索隆，其每日剂量为0.05-1mg/kg体重，更优选剂量为0.1-0.8mg/kg体重，并且最优选剂量为0.2mg-0.6mg/kg体重，例如每日剂量为约0.15mg、约0.25mg或约0.35mg/kg体重。特别优选每日剂量为约10mg、约20mg和约30mg甲基巴多索隆/患者。
对于每日施用无定形甲基巴多索隆，使用如下剂量/患者：约2mg罗格列酮和约10mg甲基巴多索隆或约2mg罗格列酮和约20mg甲基巴多索隆或约2mg罗格列酮和约30mg甲基巴多索隆或约4mg罗格列酮和约10mg甲基巴多索隆或约4mg罗格列酮和约20mg甲基巴多索隆或约4mg罗格列酮和约30mg甲基巴多索隆或约8mg罗格列酮和约10mg甲基巴多索隆或约8mg罗格列酮和约20mg甲基巴多索隆或约8mg罗格列酮和约30mg甲基巴多索隆。最优选使用约8mg罗格列酮和约20mg甲基巴多索隆。特别地，优选如果以固定剂量组合使用上述量，即为固体口服剂型。
或者，对于每日施用无定形甲基巴多索隆，则使用如下剂量/患者：约15mg吡格列酮和约10mg甲基巴多索隆或约15mg吡格列酮和约20mg甲基巴多索隆或约15mg吡格列酮和约30mg甲基巴多索隆或约30mg吡格列酮和约10mg甲基巴多索隆或约30mg吡格列酮和约20mg甲基巴多索隆或约30mg吡格列酮和约30mg甲基巴多索隆或约45mg吡格列酮和约10mg甲基巴多索隆或约45mg吡格列酮和约20mg甲基巴多索隆或约45mg吡格列酮和约30mg甲基巴多索隆。最优选使用约45mg吡格列酮和约20mg甲基巴多索隆。最优选使用约8mg罗格列酮和约20mg甲基巴多索隆。特别地，优选如果以固定剂量组合使用上述量，即为固体口服剂型。
在本发明优选的实施方案中，如果使用无定形形式的甲基巴多索隆，则罗格列酮与甲基巴多索隆之间的优选比为1/1-1/20(在本申请上下文中，当涉及比例时，“/”表示“:”，w/w，罗格列酮/甲基巴多索隆)，优选1/1.1-1/17，更优选1/1.2-1/16。最优选该比例为约1/1.3例如约1/1.25、约1/2.5、约1/3.5例如1/3.75、约1/5、约7.5、约1/10。
在本发明进一步优选的实施方案中，如果使用无定形形式的甲基巴多索隆，则吡格列酮与甲基巴多索隆之间的优选比为1/0.1-1/3(w/w，吡格列酮/甲基巴多索隆)，优选1/0.15-1/2.5，更优选1/0.2-1/2.2。最优选该比例为约1/0.2、例如约1/0.22、约1/0.3、例如约1/0.33、约1/0.4、例如约1/0.44、约1/0.7、例如约1/0.67、约1/1或约1/2。
优选包含以固定剂量组合的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的剂型且特别是口服剂型，例如片剂或胶囊剂，所述固定剂量组合包含上述给出比例的组合物且尤其是包含无定形甲基巴多索隆的那些。
最优选包含上述量和比例的活性成分的固定剂量组合，例如片剂。
本公开提供的药物组合物可以包含治疗有效量的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂以及适量的一种或多种可药用介质，以提供适合于对患者施用的组合物。适合的药物介质在本领域中有描述。
在一些实施方案中，可以将PPARγ激动剂和Nrf2激活剂一起掺入口服施用的药物组合物。这种药物组合物的口服施用可以导致PPARγ激动剂和Nrf2激活剂自始至终在肠中吸收并且进入全身循环。可以按照制药领域公知的方式制备这种口服组合物并且其包含PPARγ激动剂和Nrf2激活剂和至少一种可药用介质。口服药物组合物可以包含治疗有效量的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂和适合量的可药用介质，以提供施用于患者的适当形式。
可以将PPARγ激动剂和Nrf2激活剂一起掺入通过任意其它适合的施用途径施用的药物组合物，所述施用途径包括真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部。
在本发明的一个实施方案中，提供了局部制剂，其包含PPAR激动剂，例如格列酮，如吡格列酮或罗格列酮；和Nrft2激活剂，优选不会导致或仅罕见地导致过敏性皮肤反应的Nrf2激活剂，例如甲基巴多索隆、CDDO、CDDO-IM、CDDO-MA、TP-225、甲萘醌、维生素K1、BHA、BHT、tBHQ、tBQ、姜黄素、白藜芦醇、肉桂醛或奥替普拉。局部制剂优选用于治疗银屑病、痤疮、玫瑰痤疮和皮疹例如因EGFR抑制剂如西妥昔单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗和马妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼导致的皮疹。使用常规成分和本领域公知和/或本文公开的方法制备制剂。
可以通过常规的混合、溶解、制粒、制糖锭、水飞、乳化、包囊、俘获或冻干方法制备包含PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的药物组合物。可以使用一种或多种有利于PPARγ激动剂和Nrf2激活剂或其晶体形式加工的生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂和一种和多种可药用介质按照常规方式将药物组合物配制成药学上使用的制剂。适合的制剂取决于所选择的施用途径。本公开提供的药物组合物可以采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊剂、包含液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂或任意其它适合于施用于患者的形式。可以将本公开提供的药物组合物配制成单位剂型。单位剂型是指适合于作为进行治疗的患者的单位剂量的物理分散单位，每个单位包含预定量的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂，经计算，其可产生预期的治疗效果。单位剂型可以用于单一每日剂量，每日施用2次；或多个每日剂量之一，例如每日3次或以上。当使用多个每日剂量时，单位剂型对每个剂量而言可以是相同或不同的。一种或多种剂型可以包含可以在单一时间点及时或在定时间隔期间施用于患者的剂量。
可以为速释或控释或缓释或延迟释放配制包含PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本公开提供的口服剂型可以为控释剂型。控制递送技术可以改善药物在特定区域或胃肠道区域中的吸收。可以设计控制递药系统以便以这样的方式递药：将药物水平维持在治疗有效窗内并且将有效或安全血液水平维持所述系统在胃肠道中持续以特定释放特性递药同样长的期限。控制递药与使用立即释放剂型观察到的波动相比可以在一定时间期限内产生基本上恒定血液水平的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂。对于一些PPARγ激动剂和Nrf2激活剂，在治疗期间自始至终维持恒定血液和组织浓度是最期望的治疗模式。PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的立即释放可以导致达到峰值的血液水平高于引起期望响应所需的水平，这可能导致消耗了活性剂并且可能导致或加剧毒性副作用。控制递药可以产生最佳疗法，且不仅可以降低给药频率，而且可以减轻副作用的严重性。控释剂型的实例包括溶出控制系统、扩散控制系统、离子交换树脂、渗透控制系统、可浸蚀基质系统、不依赖于pH的制剂、胃潴留系统等。
本公开提供的特定药物组合物的适合的口服剂型至少部分可以取决于PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的胃肠吸收特性和这些活性剂在胃肠道中的稳定性、其药代动力学和预期的治疗特性。对具体的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂可以选择适合的控释口服剂型。例如，胃潴留口服剂型可以适合于主要从上胃肠道吸收的活性剂且缓释口服剂型可以适合于主要从下胃肠道吸收的活性剂。
在一些实施方案中，本公开提供的药物组合物可以使用适合于在口服施用时提供PPARγ激动剂和Nrf2激活剂缓释的剂型实施。缓释口服剂型可以用于在延长时间期限内释放PPARγ激动剂和/或Nrf2激活剂并且在期望将活性剂递送至下胃肠道时是有用的。缓释口服剂型包括将活性剂在生物流体例如血浆、血液、脑脊髓液或组织或器官中的治疗浓度维持延长时间期限的任意口服剂型。缓释口服剂型包括扩散控制系统，例如贮器装置和基质装置；溶出控制系统、渗透系统或浸蚀控制系统。缓释口服剂型及其制备方法是本领域众所周知的。
在上述各剂型中，可以将PPARγ激动剂与Nrf2激活剂一起混合配制或优选将它们彼此单独配制。PPARγ激动剂和Nrf2激活剂各自可以优选以单独的形式包含在剂型中，例如口服剂型，优选是片剂或胶凝剂。在这种口服剂型中，如果PPARγ激动剂和Nrf2激活剂是分离的，则可以用不同的赋形剂配制每种活性剂。还可以使PPARγ激动剂和Nrf2激活剂各自包含在具有不同释放特性即立即释放、控释或延迟释放的制剂中。
包含PPARγ激动剂和/或Nrf2激活剂的制剂且特别是固体口服剂型可以包含药物制剂领域中常用的添加剂且还可以根据已知的方法制备。作为添加剂，例如，可以提及赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、缓释剂、稳定剂、酸味剂、矫味剂、助流剂等。以常用于药物制剂领域的量使用这些添加剂。
作为赋形剂，例如，可以提及：淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、部分预胶化淀粉、预胶化地方、多孔淀粉等；糖和糖醇，例如乳糖、果糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、山梨醇等；无水磷酸钙、结晶纤维素、沉淀碳酸钙、硅酸钙等。
作为崩解剂，例如，使用羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等。每100重量份固体制剂中所用的崩解剂的量优选是0.5-25重量份，更优选1-15重量份。
作为粘合剂，例如，可以提及结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉等。每100重量份固体制剂中所用的粘合剂的量优选是0.1-50重量份，更优选0.5-40重量份。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、脂肪酸的蔗糖酯、硬脂富马酸钠等。作为着色剂，例如，可以提及食用色素，例如Food Yellow No.5、Food Red No.2、Food Blue No.2等；食品色淀、氧化铁等。作为pH调节剂，可以提及柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐等。作为表面活性剂，可以提及十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等。
作为缓释剂，例如，可以提及纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(优选羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素2208等)、醋酸纤维素(优选具有39.3-40％乙酰基含量的醋酸纤维素)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素羧甲基纤维素钠等；藻酸钠、羧乙烯基聚合物；丙烯酸聚合物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标)、Rohm Pharma]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬液[Eudragit NE(商标)、Rohm Pharma]等。缓释剂可以包含，例如，流量促进剂(例如氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨醇、D-甘露醇、聚乙二醇(优选聚乙二醇400等)、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸聚合物)、增塑剂(例如三醋精、乙酰化单甘油酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯)等。缓释剂的优选实例包括：(1)包含醋酸纤维素(优选具有39.3-40％乙酰基含量的醋酸纤维素)、聚乙二醇(优选聚乙二醇400等)和三醋精的半透膜涂层；(2)包含羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素2208和微晶纤维素等的缓释组合物。
作为稳定剂，例如，可以提及生育酚、依地酸四钠、烟酰胺、环糊精等。作为酸味剂，例如，可以提及抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。作为矫味剂，例如，可以提及薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香草醛等。作为助流剂，例如，可以提及轻无水硅酸、水化二氧化硅等。
以上提及的添加剂可以以适当比例的其两种或多种的混合物使用。
用途
PPARγ激动剂和Nrf2激活剂各自的适合剂量可以基于几个因素确定，包括，例如，所治疗患者的体重和/或病症、所治疗疾病的严重性、副作用的发生率和/或严重性、施用方式和开据处方的临床医师的判断。可以提高本领域技术人员公知的方法确定适合的剂量范围。
在一个实施方案中，本发明提供了Nrf2激活剂和PPARγ激动剂的组合，其用于治疗炎性疾病和自身免疫疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了PPARγ激动剂与富马酸一-和/或二酯组合应用，其特征在于所述PPARγ激动剂是选择性的且对PPARα或δ基本上没有活性。
可以施用治疗有效量的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合作为具有易感免疫、自身免疫和/或炎性疾病和/或具有上述疾病病史的患者的治疗和预防措施，所述免疫、自身免疫和/或炎性疾病包括：银屑病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病；心功能不全，包括左心室功能不全、心肌梗死和心绞痛；线粒体和神经变性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、痴呆、色素性视网膜病变和线粒体脑肌病、移植排斥；自身免疫疾病，包括多发性硬化、局部缺血和再灌注损伤、高级糖化终产物(AGE)-诱导的基因组和蛋白质损伤；炎性肠病，例如克隆病和溃疡性结肠炎、甲状腺眼疾病相关的炎症；纤维化，例如肺纤维化；慢性淋巴细胞白血病；阿弗他口炎，例如复发性阿弗他口炎；急性肺损伤、非酒精性脂肪性肝炎、急性肾损伤和与年龄相关的进行性肾损伤、糖尿病心肌病和肾病、慢性肾疾病(CKD)、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、主动脉狭窄、术后急性肾损伤(AKI)。本发明还可以用于预防心血管疾病，用于斑块稳定，减轻炎症，逆转内皮功能障碍和糖尿病中的促凝性和伤口愈合下降。此外，本发明的组合治疗可以用于治疗和预防特应性皮炎、痴呆、胃炎、纤维化、胰岛素抵抗、I型和II型糖尿病和X综合征。
在本发明的优选的实施方案中，Nrf2激活剂选自柳氮磺吡啶(2-羟基-5-[4-(2-吡啶基氨磺酰基)-苯基二氮烯基]-5-[4-(2-吡啶基氨磺酰基)-苯基偶氮])、美沙拉秦、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯盐酸盐(ATB-429)。根据本发明，这些Nrf2激活剂优选与格列酮例如吡格列酮或罗格列酮组合。更优选这些组合优选用于治疗IBS和关节炎疾病。
在本发明优选的实施方案中，富马酸酯例如富马酸二甲酯与格列酮例如吡格列酮或罗格列酮组合用于治疗慢性肾疾病(CKD)。
在本发明的一个实施方案中，所述组合治疗优选用于预防或治疗多囊性卵巢综合征(PCOS)。还发现同时是PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的化合物显示作为单一治疗剂的适合作用。可以用于预防和治疗PCOS的作为剂型例如片剂中的单一活性成分的优选化合物是甲基巴多索隆、CDDO、CDDO-IM、CDDO-MA或TP-225。因此，本发明的另一个主题是甲基巴多索隆、CDDO、CDDO-IM、CDDO-MA或TP-225在预防和治疗PCOS中的用途和治疗PCOS的方法，通过对需要的患者施用药理学有效量的甲基巴多索隆、CDDO、CDDO-IM、CDDO-MA、TBE-31或TP-225或另一种Nrf2激活剂来进行。在许多情况中，通过共同施用PPAR激动剂例如格列酮如吡格列酮或罗格列酮可以进一步改善使用上述Nrf2激活剂的单一疗法。
NF-κB介导的疾病和/或其它疾病描述如下。
根据本发明的另一个实施方案，施用或共同施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合有效地治疗许多类型的由神经性疾病、眼科障碍组成的哺乳动物疾病，所述哺乳动物包括但不限于人。根据本发明的另一个实施方案，所述神经性障碍、眼科障碍或其组合因选自创伤、局部缺血和缺氧的至少一个成员导致。根据本发明的另一个实施方案，所述神经性障碍、眼科障碍或其组合选自痛性神经病、神经性疼痛、糖尿病神经病、药物依赖、药物成瘾、药物戒断、烟碱戒断、阿片耐受、阿片戒断、抑郁症、焦虑、运动障碍、迟发性运动障碍、破坏血脑屏障的脑感染、脑膜炎、脑膜脑炎、中风、低血糖症、心脏停搏、脊髓损伤、头损伤、围产期缺氧、心脏停搏、低血糖性神经元损伤、青光眼、视网膜缺血、缺血性视神经病变、黄斑变性、多发性硬化、高同型半胱氨酸血症后遗症、惊厥、疼痛、精神分裂症、肌肉痉挛、偏头痛、尿失禁、呕吐、脑水肿、迟发性运动障碍、AIDS-诱导的痴呆、眼损伤、视网膜病、认知障碍和与HIV感染相关的神经元损伤。根据另一个实施方案，所述神经性障碍、眼科障碍或其组合选自癫痫症、阿尔茨海默病、血管性(多发梗塞性)痴呆、亨廷顿病、帕金森综合征、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化和最轻度认知缺损(MCI)。
银屑病的特征在于角化过度和表皮增厚以及血管供应增加和真皮中炎性细胞浸润。寻常型银屑病表现为典型地在头皮、肘、膝和臀部上的银色、鳞片、红斑。点滴状银屑病作为泪珠状大小损害出现。认为富马酸酯用于治疗银屑病且在德国富马酸二甲酯经批准用于全身性治疗银屑病(Mrowietz和Asadullah,Trends Mol Med 2005,11(1)、43-48；和Mrowietz等人,Br J Dermatology 1999,141,424-429)。可以使用动物模型并且在临床试验中测定治疗银屑病的效力。与富马酸酯相反，已经发现PPARγ激动剂在治疗银屑病方面并不有利(Placebo response in two long-term randomized psoriasis studies thatare negative for rosiglitazone Am J Clin Dermatol.2007；8(2):93-102)。与这一结果相反，发现根据本发明，PPARγ激动剂在银屑病组合治疗中提供了治疗有益性。
炎性关节炎包括这样的疾病，例如类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎(青少年特发性关节炎)、银屑病关节炎，且强直性脊柱炎产生关节炎症。认为免疫介导的炎性疾病包括炎性关节炎的发病机制涉及TNF和NF-κB信号传导途径(Tracey等人,Pharmacology& Therapeutics 2008,117,244-279)。已经证实富马酸二甲酯抑制TNF且认为炎性疾病包括炎性关节炎涉及TNF和NF-κB信号传导途径，且由此可以用于治疗炎性关节炎(Lowewe等人,J Immunology 2002,168,4781-4787)。
优选本发明的治疗方法和组合可以用于预防和治疗神经变性疾病，例如多发性硬化、导致多发性硬化的临床孤立综合征(CIS)、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、痴呆、线粒体脑肌病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
多发性硬化(MS)是自身免疫疾病攻击中枢神经系统孤立性轴突髓磷脂片导致的中枢神经系统炎性自身免疫疾病。脱髓鞘导致传导破坏和具有局部轴突破坏和不可逆的神经元细胞死亡的严重性疾病。MS的症状随每个显示特定模式运动、感觉和感觉障碍的个体患者的不同高度可变。MS典型的发病机制在于脑和脊髓内的多炎性病灶、脱髓鞘斑块、神经胶质增生和轴突病理学情况，所有的它们促成神经失能的临床表现(例如，参见Wingerchuk,Lab Invest 2001,81,263-281；和Virley,NeuroRx 2005,2(4)，638-649)。尽管涉及MS的原因情况尚未得到完全理解，但是有证据涉及自身免疫疾病病因学与环境因素以及特异性遗传诱因。将功能损伤、残疾失能和障碍表现为麻痹、感觉和octintive紊乱、痉挛状态、颤动、缺乏协调和视觉损伤，它们影响个体的生活质量。MS的临床过程可以因个体间差异而不同，但一定不变的是该病可以被分类为三种形式：复发-缓解型、继发进行型和原发进行型。
研究支持了富马酸酯在治疗MS中的效力且已经进行了II期临床试验(Schimrigk等人,Eur J Neurology 2006,13,604-610；和Wakkee和Thio,Current OpinionInvestigational Drugs 2007,8(11),955-962)。可以使用例如工具扩展的失能状态量表(Expanded Disability Status Scale)和MS功能性磁共振成像损害负荷、生物标记和自我报告的生活质量对临床试验中MS的治疗效力进行评价。显示可用于鉴定和验证潜在治疗剂的MS动物模型包括模拟MS临床和病理学表现的试验性自身免疫/变应性脑脊髓炎(EAE)啮齿动物模型和非人的灵长类EAE模型。
炎性肠病(克隆病、溃疡性结肠炎)。炎性肠病(IBD)是一组大肠的炎性病症，在一些情况中，是包括克隆病和溃疡性结肠炎的小肠的炎性病症。克隆病的特征在于具有正常内层之间的区域的炎症区域，该病可以侵害从入口到肛门的胃肠道的任意部分。主要的胃肠症状是腹痛、腹泻、便秘、呕吐、体重减轻和/或体重增长。克隆病还可以导致皮疹、关节炎和眼部炎症。溃疡性结肠炎的特征在于大肠或结肠中的溃疡或开放式溃疡。溃疡性结肠炎的主要症状典型地为持续性腹泻伴有逐渐发生的混合有血液。其它类型的肠病包括胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、贝赫切特结肠炎和不确定性结肠炎。
哮喘是可逆的气道阻塞，其中气道偶然收缩、发炎和散布过量的粘液。哮喘的症状包括呼吸困难、喘鸣、胸部紧迫感和咳嗽。哮喘发作可以因空气变应原、食物过敏、药物、吸入刺激物、体育运动、呼吸道感染、心理学应激、激素改变、寒冷气候或其它因素诱导。
正如动物研究中所示(Joshi等人,US 2007/0027076)，富马酸酯可以用于治疗肺部疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺障碍。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)、也称作慢性阻塞性气道疾病是一组这样的疾病，其特征在于气道中的气流病理性地不完全可逆地受限，且包括这样的疾病，例如慢性支气管炎、肺气肿以及其它肺障碍，例如石棉肺、肺尘症和肺部肿瘤{例如，参见Barnes,Pharmacological Reviews 2004,56(4)、515-548}。气流受限通常是进行性的且伴随肺对有害颗粒和气体的异常炎性应答。COPD的特征在于呼吸短促持续数月或数年，可能伴随哮鸣和持续性咳嗽与生痰。COPD最常见的是因吸烟导致，不过，也可以由其它空气中播散的刺激物导致，例如煤尘、石棉、污染源或溶剂。COPD包括具有纤维化和小气道阻塞的慢性阻塞性毛细支气管炎和具有空隙扩大和肺实质破坏、肺弹性缺失和小气道关闭的肺气肿。
神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化的特征在于进行性功能障碍和神经元死亡。
帕金森病是缓慢的中枢系统进行性变性障碍，其特征在于当肌肉静止时颤动(休息性震颤)、随意运动迟钝和肌张力增加(僵硬)。在帕金森病中，基底神经节例如黑质中的神经细胞变性且由此减少了多巴胺产生和基底神经节中神经细胞之间连接的数量。作为结果，基底神经节不能使肌肉运动平稳和协同作为正常的姿势改变，从而导致颤动、动作失调和迟缓、运动减少(运动迟缓)(Blandini等人,Mol.Neurobiol.1996,12,73-94)。
阿尔茨海默病是精神功能进行性缺失，其特征在于脑组织变性，包括神经细胞缺失和衰老斑和神经原纤维缠结发展。在阿尔茨海默病中，部分脑变性，从而破坏了神经细胞并且减少了维持神经元对神经递质的应答性。脑组织中的异常由衰老或神经炎性斑块组成，例如包含异常的称作淀粉样蛋白的不溶蛋白和神经原纤维缠结的死亡神经细胞簇，即神经细胞中不溶蛋白的扭曲条。
亨廷顿病是常染色体显性神经变性障碍，其中特异性细胞死亡发生在新纹状体和皮质中(Martin,N Engl J Med 1999,340,1970-80)。发作通常发生在生命的第四十或第五十年期间，在发作年龄时的平均存活期限为14-20年。亨廷顿病普遍是致命性的且没有有效的治疗方法。症状包括特征性运动障碍(亨廷顿舞蹈病)、认知功能障碍和精神症状。该病的原因在于编码蛋白质亨廷丁中CAG-编码的聚谷氨酰胺重复单元的异常伸展的突变。
肌萎缩侧索硬化(ALS)是进行性神经变性障碍，其特征在于脑、脑干和脊髓中进行性和特异性运动神经元缺失(Rowland和Schneider,N Engl J Med 2001,344,1688-1700)。ALS从通常在手中的虚弱开始且在足中频繁地下降，一般进行至臂或腿，虚弱随时间增加且痉挛状态发生，特征在于肌肉颤搐和紧固，随后发生肌痉挛和可能发生颤动。发作的平均年龄为55岁且临床发作后的平均预期寿命为4年。唯一公认的ALS治疗方法为利鲁唑，其仅可以将存活延长约3个月。
重症肌无力(MG)是侵害横纹肌神经肌肉连接的典型的自身免疫疾病。给不同的动物种类免疫接种乙酰胆碱受体(AChR)和弗氏完全佐剂(CFA)产生称作试验性自身免疫重症肌无力(EAMG)的MG动物模型。
斑秃是常见病，但因伦理原因，显然难以进行大规模研究以根除其发病机制和研发用于人体的新治疗方法。因此，有帮助的是研发适合的动物模型。Dundee试验性秃头大鼠(DEBR)和C3H/HeJ小鼠是充分建立的斑秃动物模型并且可以用于研究该病的遗传方面、发病机制和疗法(J Dtsch Dermatol Ges.2004年4月；2(4):260-73)。
根据Kidney International 77,749-750(2010年5月)使用糖尿病肾病的小鼠模型，以证实本发明组合的效果。
因此，使用可能是有用的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合治疗的疾病和病症包括风湿病(rheumatica)、环形肉芽肿、狼疮、自身免疫心脏炎、湿疹、结节病和自身免疫疾病，包括急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫溶血性贫血、自身免疫肝炎、自身免疫内耳病、大疱性类天疱疮、贝切特病、乳糜泻、Chagas病、慢性阻塞性肺疾病、克隆病、皮肌炎、I型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、桥本病、化脓性汗腺炎(hidradenitissuppurativea)、川崎病、IgA神经病、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、混合性结缔组织病、硬斑病、多发性硬化、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、寻常型天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、类风湿性关节炎、精神分裂症、硬皮病、舍格伦综合征、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、脉管炎、白癫风和韦格纳肉芽肿。
施用
Nrf2激活剂和PPARγ激动剂的组合及其药物组合物可以通过口服或通过任意其它适合的途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜内层吸收(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)。其它适合的施用途径包括但不限于真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、大脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入或局部。
施用可以是全身或局部的。已知各种递送系统，例如脂质体、微粒、微囊、胶囊等中包囊)，其可以用于施用化合物和/或药物组合物。
对于全身施用，最初可以根据体外试验评估治疗有效剂量。例如，可以在动物模型中配制剂量以得到有益的循环组合物浓度范围。还可以根据体内数据例如动物模型、使用本领域公知的技术评估初始剂量。这种信息可以用于更精确地确定在人体中的有用剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据优化对人体的施用。
实施方案“PPARγ激动剂与富马酸一-和/或二酯的组合用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病”涉及至少一种PPARγ激动剂与富马酸一-和/或二酯的组合在治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病中的使用方法。
本发明的优选实施方案描述如下：
1.PPARγ激动剂与富马酸一-和/或二酯的组合用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。
2.根据上述实施方案和/或实施方案1的一种或多种的PPARγ激动剂例如罗格列酮与富马酸一-和/或二酯组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是银屑病。
3.根据上述实施方案和/或实施方案1的一种或多种的PPARγ激动剂与富马酸一-和/或二酯组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病选自银屑病关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBS)、溃疡性结肠炎、克隆病、肝炎、脱发、斑秃、瘢痕性脱发、糖尿病肾病、CKD和重症肌无力。
4.根据上述提及的实施方案的PPARγ激动剂与富马酸一-和/或二酯组合应用，其特征在于所述PPARγ激动剂选自罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮和环格列酮。
5.根据上述提及的实施方案的PPARγ激动剂与富马酸一-和/或二酯组合应用，其特征在于所述富马酸一-和/或二酯选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯。
6.药物组合物，其包含PPARγ激动剂和富马酸一-和/或二酯和任选的一种或多种赋形剂。
7.药物组合物，其包含罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮或环格列酮和富马酸一-和/或二酯和任选的一种或多种赋形剂。
8.根据上述实施方案和/或实施方案6或7的一种或多种的药物组合物，其特征在于所述富马酸一-和/或二酯选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯。
9.固体口服剂型，其包含PPARγ激动剂和富马酸一-和/或二酯。
10.固体口服剂型，其包含作为PPARγ激动剂的罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮或环格列酮和富马酸一-和/或二酯。
11.根据上述实施方案和/或实施方案9或10的一种或多种的固体口服剂型，其特征在于所述富马酸一-和/或二酯选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯。
12.根据上述实施方案和/或实施方案9或10的一种或多种的固体口服剂型，其特征在于所述PPARγ激动剂和所述富马酸一-和/或二酯各自以单独组合物的形式包含在所述剂型中，所述单独的组合物任选包含一种或多种赋形剂。
13.成套药盒，其包含：a)PPARγ激动剂；和b)富马酸一-和/或二酯；和任选的c)用于给药方案的说明书。
14.成套药盒，其包含：a)罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮或环格列酮；b)富马酸一-和/或二酯；和任选的c)用于给药方案的说明书。
15.根据上述实施方案和/或实施方案13或14的一种或多种的成套药盒，其特征在于所述富马酸一-和/或二酯选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯。
16.PPARγ激动剂与选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和烷基巴多索隆的Nrf2激活剂组合用于治疗多发性硬化。
17.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于多发性硬化包括复发-缓解型(RR)、继发进行型(SP)、原发进行型(PP)和进行复发型(PR)多发性硬化和MS或临床孤立综合征(CIS)的首次脱髓鞘事件启示。
18.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述PPARγ激动剂是格列酮。
19.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述PPARγ激动剂是选自吡格列酮和罗格列酮的格列酮。
20.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述Nrf2激活剂选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯和甲基巴多索隆。
21.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于罗格列酮和富马酸二甲酯之比选自1/20-1/400(w/w，罗格列酮/富马酸二甲酯)。
22.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于吡格列酮和富马酸二甲酯之比选自1/3-1/60(w/w，吡格列酮/富马酸二甲酯)。
23.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于罗格列酮与甲基巴多索隆之比选自1/1-1/100(w/w，罗格列酮/甲基巴多索隆)。
24.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于使用无定形形式的甲基巴多索隆且罗格列酮与甲基巴多索隆之比为1/1-1/20(w/w，罗格列酮/甲基巴多索隆)。
25.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于吡格列酮与甲基巴多索隆之比选自1/0.1-1/20(w/w，吡格列酮/甲基巴多索隆)。
26.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于使用无定形形式的甲基巴多索隆且吡格列酮与甲基巴多索隆之比为1/0.1-1/3(w/w，吡格列酮/甲基巴多索隆)。
27.药物组合物，其包含PPARγ激动剂和选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和烷基巴多索隆的Nrf2激活剂和任选的一种或多种赋形剂。
28.根据上述实施方案和/或实施方案27的一种或多种的药物组合物，其特征在于所述PPARγ激动剂是格列酮。
29.根据上述实施方案和/或实施方案28的一种或多种的药物组合物，其特征在于所述格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
30.根据上述实施方案和/或实施方案28-30的一种或多种的药物组合物，其特征在于Nrf2激活剂选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯和甲基巴多索隆。
31.根据上述实施方案和/或实施方案28-30的一种或多种的药物组合物，其特征在于罗格列酮与富马酸二甲酯之比选自1/20-1/400(w/w，罗格列酮/富马酸二甲酯)。
32.根据上述实施方案和/或实施方案28-30的一种或多种的药物组合物，其特征在于吡格列酮与富马酸二甲酯之比选自1/3-1/60(w/w，吡格列酮/富马酸二甲酯)。
33.根据上述实施方案和/或实施方案28-30的一种或多种的药物组合物，其特征在于罗格列酮与甲基巴多索隆之比选自1/1-1/100(w/w，罗格列酮/甲基巴多索隆)。
34.根据上述实施方案和/或实施方案28-30的一种或多种的药物组合物，其特征在于使用无定形形式的甲基巴多索隆且罗格列酮与甲基巴多索隆之比为1/1-1/20(w/w，罗格列酮/甲基巴多索隆)。
35.根据上述实施方案和/或实施方案28-30的一种或多种的药物组合物，其特征在于吡格列酮与甲基巴多索隆之比选自1/0.1-1/20(w/w，吡格列酮/甲基巴多索隆)。
36.根据上述实施方案和/或实施方案28-30的一种或多种的药物组合物，其特征在于使用无定形形式的甲基巴多索隆且吡格列酮与甲基巴多索隆之比为1/0.1-1/3(w/w，吡格列酮/甲基巴多索隆)。
37.固体口服剂型，其包含根据上述实施方案和/或实施方案27-36的一种或多种的药物组合物。
38.固体口服剂型，其包含PPARγ激动剂和选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和烷基巴多索隆的Nrf2激活剂和任选的一种或多种赋形剂，其中所述PPARγ激动剂和所述Nrf2激活剂各自包含在单独的药物制剂中。
39.根据上述实施方案和/或实施方案38的一种或多种的固体口服剂型，其中所述PPARγ激动剂是格列酮且所述Nrf2激活剂选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯和甲基巴多索隆。
40.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述Nrf2激活剂是以无定形形式包含的甲基巴多索隆。
41.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述Nrf2激活剂是包含在无定形分散体制剂中的甲基巴多索隆。
42.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述Nrf2激活剂是通过喷雾干燥或冷冻干燥得到的包含在无定形分散体制剂中的甲基巴多索隆。
43.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述Nrf2激活剂是与甲基丙烯酸共聚物Type C,USP一起包含在无定形分散体制剂中的甲基巴多索隆。
44.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述Nrf2激活剂是与甲基丙烯酸共聚物Type C,USP一起包含在无定形分散体制剂中的甲基巴多索隆，它们的重量比为4/6。
45.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述Nrf2激活剂是包含在无定形分散体制剂中的甲基巴多索隆，该制剂包含至少一种亲水性粘合剂。
46.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述亲水性粘合剂的使用量为约1-约40％(占用于该剂型的药物组合物总重的％)、优选约2-约20％、更优选约4-约10％、甚至更优选约5-约7.5％且最优选约7-7.5％，例如约7％。
47.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述亲水性粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
48.根据上述提及的实施方案的固体口服剂型，其中所述Nrf2激活剂是包含在无定形分散体制剂中的甲基巴多索隆，且其中该剂型还包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，优选其量占该剂型总重的约3％。
49.成套药盒，其包含a)PPARγ激动剂；和b)选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和烷基巴多索隆的Nrf2激活剂；和任选的c)用于给药方案的说明书。
50.成套药盒，其包含a)PPAR激动剂；和b)选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和烷基巴多索隆的Nrf2激活剂；和任选的c)用于给药方案的说明书。
51.根据上述实施方案的成套药盒，其特征在于所述PPARγ激动剂是罗格列酮或吡格列酮。
52.根据上述实施方案的成套药盒，其特征在于所述Nrf2激活剂是富马酸二甲酯或甲基巴多索隆。
53.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合用于治疗多发性硬化，其中将所述PPAR激动剂与例如选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和烷基巴多索隆的Nrf2激活剂同时或在其施用于患者之前至多2天或之后至多2天施用于患者。
54.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合用于治疗多发性硬化，其中将所述PPAR激动剂每日施用1次或2次。
55.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合用于治疗多发性硬化，其中将所述Nrf2激活剂每日施用1次或2次。
56.PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合用于治疗非银屑病的自身免疫疾病和/或炎性疾病。
57.PPARγ激动剂、优选不是吡格列酮与属于不同化学类型的Nrf2激活剂组合用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病例如多发性硬化、银屑病或慢性肾病。
58.根据上述提及的实施方案所用的PPARγ激动剂、优选不是吡格列酮，其中所述Nrf2激活剂没有显著的PPARγ激动作用。
59.对Nrf2没有显著的激活作用的PPARγ激动剂、优选不是吡格列酮与没有显著的PPARγ激动作用的Nrf2激活剂组合用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病例如多发性硬化、银屑病或慢性肾病。
60.PPARγ激动剂、优选不是吡格列酮与属于不同化学类型的Nrf2激活剂组合用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病例如多发性硬化、银屑病或慢性肾病，其中Nrf2激活剂不是甲基巴多索隆及其衍生物。
61.组合物，其包含PPARγ激动剂和属于不同化学类型的Nrf2激活剂，该组合物用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如多发性硬化、银屑病或慢性肾病。
62.根据上述提及的实施方案的组合物，其包含对Nrf2没有显著的激活作用的PPARγ激动剂和没有显著的PPARγ激动作用的Nrf2激活剂，该组合物用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如多发性硬化、银屑病或慢性肾病。
63.组合物，其包含PPARγ激动剂，例如吡格列酮和Nrf2激活剂。
64.组合物，其包含PPARγ激动剂，例如吡格列酮和没有显著的PPARγ激动作用的Nrf2激活剂。
65.组合物，其包含吡格列酮和没有显著的PPARγ激动作用的Nrf2激活剂，该组合物用于治疗银屑病和其它自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如多发性硬化、银屑病或慢性肾病。
66.PPARγ激动剂与没有显著的PPARγ激动作用的Nrf2激活剂组合用于治疗多发性硬化。
67.PPARγ激动剂与不是甲基巴多索隆的Nrf2激活剂组合用于治疗CKD或多发性硬化。
68.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于多发性硬化包括复发-缓解型(RR)、继发进行型(SP)、原发进行型(PP)和进行复发型(PR)多发性硬化和MS或临床孤立综合征(CIS)的首次脱髓鞘事件启示。
69.根据上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述PPARγ激动剂是格列酮。
70.根据任意上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述PPARγ激动剂是选自吡格列酮和罗格列酮的格列酮。
71.根据任意上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述Nrf2激活剂选自属于如下类型的化学化合物：迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮，其中一个或多个、优选1、2、3、4、5、6或7个H-原子可以被直链或支链烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、卤素例如Br、Cl、F或I、羟基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代，所述化学化合物具有不超过1个或2个5-或6-元碳环或具有1、2或3个N-、O或S-原子作为环原子的5-或6-元杂环，所述环可以彼此稠合，或优选没有或仅有1个碳环或杂环。优选包含这些Nrf2激活剂的组合物。
根据本发明且特别是根据上述实施方案71的优选的Nrf2激活剂的组合应用，所述Nrf2激活剂是化学化合物，其包含小于35、优选小于30、更优选小于25且最优选小于20或甚至小于15或小于10个碳原子和/或具有小于400、优选小于300且最优选小于200g/mol或小于170g/mol的分子量和/或没有显著的PPARγ激动活性。优选包含这些Nrf2激活剂的组合物。
72.根据任意上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述Nrf2激活剂选自2-萘醌、肉桂醛、咖啡酸及其酯类、姜黄素、白藜芦醇、青蒿琥酯、叔丁基氢醌、维生素K1、K2和K3和上述提及的醌和氢醌衍生物相应的醌或氢醌形式、富马酸酯即富马酸一-和/或二酯优选自富马酸一烷基酯和富马酸二烷基酯例如富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、富马酸一乙酯和富马酸二乙酯、异硫氰酸酯例如莱菔硫烷、1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮例如奥替普拉、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯、3-羟基香豆素、4-羟基丙烯醛、4-氧代丙烯醛、丙二醛、(E)-2-己烯醛、辣椒辣素、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸6-甲硫基己酯、异硫氰酸7-甲硫基庚酯、莱菔硫烷、异硫氰酸8-甲硫基辛酯、8-异前列腺素A2、丙酮酸烷基酯例如丙酮酸甲酯和丙酮酸乙酯、草酰丙酸二乙酯或草酰丙酸二甲酯、2-乙酰氨基丙烯酸酯和甲基或乙基-2-乙酰氨基丙烯酸酯和上述提及的活性剂的药理学活性立体异构体或衍生物。
73.根据任意上述实施方案的PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述nrf2激活剂选自富马酸一甲酯、富马酸二甲酯、奥替普拉、1,2-萘醌、叔丁基氢醌、丙酮酸甲酯和丙酮酸乙酯、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯、草酰丙酸二乙酯和草酰丙酸二甲酯。
74.成套药盒，包含a)非吡格列酮的PPARγ激动剂；和b)选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和烷基巴多索隆的Nrf2激活剂；和任选的c)用于给药方案的说明书。
75.成套药盒，其包含a)对Nrf2没有显著的激活作用的PPARγ激动剂；b)选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和巴多索隆的Nrf2激活剂；和任选的c)用于给药方案的说明书。
76.成套药盒，其包含a)对Nrf2没有显著的激活作用的PPARγ激动剂；b)没有显著的PPARγ激动作用的Nrf2激活剂；和任选的c)用于给药方案的说明书。
77.成套药盒，其包含a)对Nrf2没有显著的激活作用的PPARγ激动剂；b)选自属于如下类型的化学化合物的Nrf2激活剂：迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮，其中一个或多个、优选1、2、3、4、5、6或7个H-原子可以被直链或支链烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、卤素例如Br、Cl、F或I、羟基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代，所述化学化合物具有不超过1个或2个5-或6-元碳环或具有1、2或3个N-、O或S-原子作为环原子的5-或6-元杂环，所述环可以彼此稠合，或优选没有或仅有1个碳环或杂环；和任选的c)用于给药方案的说明书。
78.组合物，其包含a)PPARγ激动剂，优选不是吡格列酮；和b)选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和烷基巴多索隆的Nrf2激活剂。
79.组合物，其包含a)对Nrf2没有显著的激活作用的PPARγ激动剂；b)选自富马酸一烷基酯、富马酸二烷基酯和巴多索隆的Nrf2激活剂。
80.组合物，其包含a)对Nrf2没有显著的激活作用的PPARγ激动剂；b)没有显著的PPARγ激动作用的Nrf2激活剂。
81.组合物，其包含a)对Nrf2没有显著的激活作用的PPARγ激动剂；b)选自属于如下类型的化学化合物Nrf2激活剂：迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮，其中一个或多个、优选1、2、3、4、5、6或7个H-原子可以被直链或支链烷基和全氟烷基例如甲基、乙基、三氟甲基、卤素例如Br、Cl、F或I、羟基、烷氧基和全氟烷氧基例如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氰基和硝基取代，所述化学化合物具有不超过1个或2个5-或6-元碳环或具有1、2或3个N-、O或S-原子作为环原子的5-或6-元杂环，所述环可以彼此稠合，或优选没有或仅有1个碳环或杂环。
82.治疗或预防癌症、优选血癌例如白血病例如急性髓性白血病(AML)的方法，该方法包括给需要的患者施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂，其中所述Nrf2激活剂能够引起或诱导刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且：
a)选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮；和
b)包含小于35个碳原子；和/或
c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
d)不包含或包含不超过1个或2个稠合或单环5-或6-元碳环或杂环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环原子。
在上述方法的一个实施方案中，所述Nrf2激活剂优选不是三氧化二砷。优选地，所述Nrf2激活剂是富马酸二甲酯、富马酸一甲酯或甲基巴多索隆。
83.治疗或预防糖尿病、例如II型糖尿病及其并发症例如关节炎、慢性肾病和x综合征的方法，该方法包括给需要的患者施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂，其中所述Nrf2激活剂能够引起或诱导刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且
a)选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮；和
b)包含小于35个碳原子；和/或
c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
d)不包含或包含不超过1个或2个稠合或单环5-或6-元碳环或杂环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环原子。
在上述方法的一个实施方案中，所述Nrf2激活剂优选不是甲基巴多索隆和/或皮质类固醇。优选地，所述Nrf2激活剂是富马酸二甲酯或富马酸一甲酯。
84.治疗或预防心血管疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂，其中所述Nrf2激活剂能够引起或诱导刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且
a)选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮；和
b)包含小于35个碳原子；和/或
c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
d)不包含或包含不超过1个或2个稠合或单环5-或6-元碳环或杂环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环原子。
85.治疗或预防呼吸疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺障碍和纤维化的方法，该方法包括给需要的患者施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂，其中所述Nrf2激活剂能够引起或诱导刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且
a)选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮；和
b)包含小于35个碳原子；和/或
c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
d)不包含或包含不超过1个或2个稠合或单环5-或6-元碳环或杂环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环原子。
在上述方法的一个实施方案中，所述Nrf2激活剂优选不是皮质类固醇。优选地，所述Nrf2激活剂是富马酸二甲酯、富马酸一甲酯或甲基巴多索隆。
86.治疗或预防移植物排斥和/或坏死的方法，该方法包括给需要的患者施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂，其中所述Nrf2激活剂能够引起或诱导刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且
a)选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮；和
b)包含小于35个碳原子；和/或
c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
d)不包含或包含不超过1个或2个稠合或单环5-或6-元碳环或杂环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环原子。
87.治疗或预防银屑病的方法，该方法包括给需要的患者施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂，其中所述Nrf2激活剂能够引起或诱导刺激和/或增加的Nrf2蛋白核易位并且
a)选自迈克尔反应受体、酚、联苯酚、查耳酮、异硫氰酸酯、硫代氨基甲酸酯、醌、萘醌和1,2二硫杂环戊二烯-3-硫酮；和
b)包含小于35个碳原子；和/或
c)具有小于600g/mol的分子量；和/或
d)不包含或包含不超过1个或2个稠合或单环5-或6-元碳环或杂环，其具有1、2或3个选自N、O或S的环原子。
在上述方法的一个实施方案中，将非治疗量的羟基脲共同施用于患者。在上述方法的另一个实施方案中，将非治疗量的富马酸一甲酯共同施用于患者。在上述方法的另一个实施方案中，将非治疗量的富马酸二甲酯共同施用于患者。在上述方法的另一个实施方案中，所述Nrf2激活剂是甲基巴多索隆。在上述方法的另一个实施方案中，所述PPAR激动剂不是吡格列酮，例如罗格列酮。
88.治疗或预防非银屑病的自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用PPAR激动剂和富马酸二烷基酯和/或富马酸一烷基酯。
89.治疗或预防非慢性肾病的自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用PPAR激动剂和甲基巴多索隆。
90.治疗或预防心血管疾病、呼吸障碍、移植物排斥、癌症和糖尿病及其并发症的方法，该方法包括给需要的患者施用PPAR激动剂和富马酸二甲酯和/或富马酸一甲酯。
91.治疗或预防自身免疫疾病/炎性疾病和心血管疾病、呼吸障碍、移植物排斥、癌症和糖尿病及其并发症的方法，该方法包括给需要的患者施用非吡格列酮的PPAR激动剂和富马酸二甲酯和/或富马酸一甲酯。
92.PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病。
93.根据上述实施方案和/或实施方案92的一种或多种的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述Nrf2激活剂是富马酸二甲酯。
94.根据上述实施方案和/或实施方案92的一种或多种的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述Nrf2激活剂是甲基巴多索隆。
95.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述PPARγ激动剂是吡格列酮。
96.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述PPARγ激动剂选自罗格列酮、曲格列酮和环格列酮。
97.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是银屑病。
98.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是多发性硬化。
99.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是溃疡性结肠炎。
100.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是克隆病。
101.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是斑秃或瘢痕性脱发。
102.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是糖尿病肾病。
103.根据上述实施方案之一的PPARγ激动剂和Nrf2激活剂组合应用，其特征在于所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是重症肌无力。
104.药物组合物，其包含吡格列酮、富马酸二甲酯和任选的一种或多种赋形剂。
105.药物组合物，其包含富马酸二甲酯和选自罗格列酮、曲格列酮和环格列酮的PPARγ激动剂和任选的一种或多种赋形剂。
106.药物组合物，其包含甲基巴多索隆和选自吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮和环格列酮的PPARγ激动剂和任选的一种或多种赋形剂。
107.治疗或预防神经变性疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用选自格列酮的PPARγ激动剂和富马酸一烷基酯和/或二烷基酯。
108.根据上述实施方案和/或实施方案107的一种或多种的方法，其中所述富马酸二烷基酯选自富马酸二甲酯和富马酸二乙酯且所述富马酸一烷基酯选自富马酸一甲酯和富马酸一乙酯。
109.根据上述实施方案和/或实施方案107或108的一种或多种的方法，其中所述PPARγ激动剂格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
110.根据上述实施方案和/或实施方案107、108或109的一种或多种的方法，其中所述神经变性疾病是多发性硬化。
111.药物组合物，其包含选自格列酮的PPARγ激动剂和富马酸一烷基酯和/或二烷基酯和任选的一种或多种赋形剂。
112.根据上述实施方案和/或实施方案111的一种或多种的药物组合物，其中所述富马酸二烷基酯选自富马酸二甲酯和富马酸二乙酯且所述富马酸一烷基酯选自富马酸一甲酯和富马酸一乙酯。
113.根据上述实施方案和/或实施方案111或112的一种或多种的药物组合物，其中PPARγ激动剂格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
114.治疗或预防神经变性疾病的方法，该方法包括给需要的患者施用根据上述实施方案和/或实施方案111、112或113的一种或多种的药物组合物。
115.根据上述实施方案和/或实施方案114的一种或多种的方法，其中神经变性疾病是多发性硬化。
116.固体口服剂型，其包含选自格列酮的PPARγ激动剂和富马酸一烷基酯和/或二烷基酯和任选的一种或多种赋形剂。
117.根据上述实施方案和/或实施方案116的一种或多种的固体口服剂型，其中所述富马酸二烷基酯选自富马酸二甲酯和富马酸二乙酯且所述富马酸一烷基酯选自富马酸一甲酯和富马酸一乙酯。
118.根据上述实施方案和/或实施方案116或117的一种或多种的固体口服剂型，其中PPARγ激动剂格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
119.治疗或预防神经变性疾病的方法，该方法包括给需要的患者口服施用根据上述实施方案和/或实施方案116、117或118的一种或多种的固体口服剂型。
120.根据上述实施方案和/或实施方案119的一种或多种的方法，其中神经变性疾病是多发性硬化。
121.成套药盒，其包含a)选自格列酮的PPARγ激动剂；和b)富马酸一烷基酯和/或二烷基酯；和任选的c)剂量方案说明书。
122.根据上述实施方案和/或实施方案121的一种或多种的成套药盒，其中所述富马酸二烷基酯选自富马酸二甲酯和富马酸二乙酯且所述富马酸一烷基酯选自富马酸一甲酯和富马酸一乙酯。
123.根据上述实施方案和/或实施方案121或122的一种或多种的成套药盒，其中PPARγ激动剂格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
124.治疗自身免疫障碍和/或炎性障碍的方法，该方法包括组合施用选自格列酮的PPARγ激动剂；和a)分离的Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯、CDDO-Me、RTA 402)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28酰胺(CDDO-甲基酰胺、CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氢菲-2,6-二腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、金诺芬、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；或b)包含所述分离的Nrf2激活剂的药物组合物，
条件是：
如果所述自身免疫障碍和/或炎性障碍是银屑病且所述PPAR激动剂是吡格列酮且所述Nrf2激活剂是富马酸酯，则该治疗不与羟基脲组合。
125.治疗自身免疫障碍和/或炎性障碍的方法，该方法包括组合施用选自格列酮类的PPARγ激动剂；和a)分离的Nrf2激活剂，其选自富马酸酯类、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、金诺芬、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；或b)包含所述分离的Nrf2激活剂的药物组合物，
条件是
如果所述自身免疫障碍和/或炎性障碍是银屑病且所述PPAR激动剂是吡格列酮且所述Nrf2激活剂是富马酸酯，则该治疗不与羟基脲组合。
126.根据上述提及的实施方案的治疗方法，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍选自银屑病、硬皮病、慢性肾疾病(CKD)、神经变性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺障碍(COPD)、纤维化、炎性关节炎疾病和炎性肠病(IBD)。
127.根据上述提及的实施方案的治疗方法，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍是神经变性疾病，其选自多发性硬化、临床孤立综合征(CIS)、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病。
128.减轻患者炎症的方法，该方法包括组合施用选自格列酮的PPARγ激动剂；和a)分离的Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯、CDDO-Me、RTA 402)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28酰胺(CDDO-甲基酰胺，CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氢菲-2,6-二腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、金诺芬、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；或b)包含所述分离的Nrf2激活剂的药物组合物，
条件是：
如果所述炎症与银屑病一起发生和/或因银屑病导致且所述PPAR激动剂是吡格列酮且所述Nrf2激活剂是富马酸酯，则该治疗不与羟基脲组合。
129.减轻患者炎症的方法，该方法包括组合施用选自格列酮的PPARγ激动剂；和a)分离的Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、金诺芬、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；或b)包含所述分离的Nrf2激活剂的药物组合物，
条件是
如果所述炎症与银屑病一起发生和/或因银屑病导致且所述PPAR激动剂是吡格列酮且所述Nrf2激活剂是富马酸酯，则该治疗不与羟基脲组合。
130.根据上述提及的实施方案的方法，其中所述炎症是慢性炎症。
131.根据上述提及的实施方案的方法，其中PPARγ激动剂格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
132.根据上述提及的实施方案的方法，其中Nrf2激活剂是选自富马酸二烷基酯和富马酸一烷基酯的富马酸酯。
133.根据上述实施方案的方法，其中所述Nrf2激活剂是富马酸二甲酯。
134.药物组合物，其包含：选自格列酮的PPARγ激动剂；和Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯、CDDO-Me、RTA 402)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28酰胺(CDDO-甲基酰胺、CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氢菲-2,6-二腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、金诺芬、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；和任选的一种或多种赋形剂。
135.药物组合物，其包含：选自格列酮的PPARγ激动剂；和Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、金诺芬、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；和任选的一种或多种赋形剂。
136.根据上述提及的实施方案的药物组合物，其中PPARγ激动剂格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
137.根据上述提及的实施方案的药物组合物，其中所述Nrf2激活剂是选自富马酸二烷基酯和富马酸一烷基酯的富马酸酯。
138.根据上述提及的实施方案的药物组合物，其中所述Nrf2激活剂是富马酸二甲酯。
139.固体口服剂型，其包含根据上述提及的实施方案的药物组合物。
140.治疗自身免疫障碍和/或炎性障碍的方法，该方法包括施用根据上述实施方案和/或实施方案134、135、136、137或138的一种或多种的药物组合物。
141.根据上述提及的实施方案的治疗方法，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍选自银屑病、硬皮病、慢性肾疾病(CKD)、神经变性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、纤维化、炎性关节炎疾病和炎性肠病(IBD)。
142.根据上述提及的实施方案的治疗方法，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍是神经变性疾病，其选自多发性硬化、临床孤立综合征(CIS)、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病。
143.减轻患者炎症的方法，该方法包括施用根据的上述实施方案和/或实施方案134、135、136、137或138一种或多种的药物组合物。
144.根据上述实施方案的方法，其中所述炎症是慢性炎症。
145.成套药盒，其包含：a)选自格列酮的PPARγ激动剂；和b)Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、甲基巴多索隆(2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸甲酯、CDDO-Me、RTA 402)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸乙酯、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)二烯-28-酸(CDDO)、1[2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酰基]咪唑(CDDO-Im)、2-氰基-N-甲基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28酰胺(CDDO-甲基酰胺、CDDO-MA)、[(±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-乙炔基-4b,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-八氢菲-2,6-二腈](TBE-31)、2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-腈(TP-225)、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、金诺芬、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚类、立体异构体、互变异构体和盐；和任选的c)用于给药方案的说明书。
146.成套药盒，其包含a)选自格列酮的PPARγ激动剂；和b)Nrf2激活剂，其选自富马酸酯、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、金诺芬、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐；和任选的c)用于给药方案的说明书。
147.根据上述提及的实施方案的成套药盒，其中PPARγ激动剂格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
148.根据上述提及的实施方案的成套药盒，其中所述Nrf2激活剂是选自富马酸二烷基酯和富马酸一烷基酯的富马酸酯。
149.根据上述提及的实施方案的成套药盒，其中所述Nrf2激活剂是富马酸二甲酯。
150.治疗多发性硬化或临床孤立综合征(CIS)的方法，该方法包括给具有多发性硬化或临床孤立综合征的患者施用包含格列酮和富马酸一烷基酯和/或富马酸二烷基酯的药物组合物。
151.根据上述实施方案和/或实施方案150的一种或多种的方法，其中所述富马酸二烷基酯选自富马酸二甲酯或富马酸二乙酯且所述富马酸一烷基酯选自富马酸一甲酯或富马酸一乙酯。
152.根据上述实施方案和/或实施方案151的一种或多种的方法，其中所述富马酸二烷基酯是富马酸二甲酯。
153.根据上述实施方案和/或实施方案150的一种或多种的方法，其中所述格列酮是吡格列酮或罗格列酮。
154.根据上述实施方案和/或实施方案150的一种或多种的方法，其中所述组合物包含富马酸二烷基酯选自富马酸二甲酯或富马酸二乙酯，所述格列酮是吡格列酮或罗格列酮且所述药物组合物是固体口服剂型。
155.根据上述实施方案和/或实施方案154的一种或多种的方法，其中所述富马酸二烷基酯是富马酸二甲酯。
156.药物组合物，其包含格列酮和富马酸一烷基酯和/或富马酸二烷基酯和任选的一种或多种赋形剂。
157.根据上述实施方案和/或实施方案156的一种或多种的药物组合物，其中所述富马酸二烷基酯选自富马酸二甲酯或富马酸二乙酯且所述富马酸一烷基酯选自富马酸一甲酯或富马酸一乙酯。
158.根据上述实施方案和/或实施方案156的一种或多种的药物组合物，其中所述格列酮是吡格列酮或罗格列酮。
159.根据上述实施方案和/或实施方案157的一种或多种的药物组合物，其中所述富马酸二烷基酯是富马酸二甲酯。
160.根据上述实施方案和/或实施方案156的一种或多种的药物组合物，其中所述药物组合物包含固体口服剂型。
161.根据上述实施方案和/或实施方案156的一种或多种的药物组合物，其中所述富马酸二烷基酯选自富马酸二甲酯或富马酸二乙酯且所述富马酸一烷基酯选自富马酸一甲酯或富马酸一乙酯，所述格列酮是吡格列酮或罗格列酮，且所述药物组合物是口服剂型。
162.根据上述实施方案和/或实施方案161的一种或多种的药物组合物，其中所述富马酸二烷基酯是富马酸二甲酯。
163.根据上述实施方案和/或实施方案150的一种或多种的方法，其中所述患者具有多发性硬化。
164.根据上述实施方案和/或实施方案150的一种或多种的方法，其中所述患者具有临床孤立综合征。
165.治疗或预防自身免疫障碍和/或炎性障碍的方法，该方法包括给需要的患者施用选自格列酮的PPARγ激动剂和烷基巴多索隆。
166.根据上述实施方案和/或实施方案165的一种或多种的方法，其中烷基巴多索隆是甲基巴多索隆。
167.根据上述实施方案和/或实施方案165或166的一种或多种的方法，其中PPARγ激动剂格列酮选自吡格列酮和罗格列酮。
168.根据上述实施方案和/或实施方案165、166或167的一种或多种的方法，其中所述自身免疫障碍和/或炎性障碍是慢性肾病。
169.根据上述实施方案和/或实施方案165、166或167的一种或多种的方法，其中自身免疫障碍和/或炎性障碍是多发性硬化。
170.组合物，其包含a)选自金诺芬、柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸(美沙拉秦)的化合物和b)格列酮。
171.组合物，其包含a)选自金诺芬、柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸(美沙拉秦)的化合物和b)吡格列酮。
172.组合物，其包含a)选自金诺芬、柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸(美沙拉秦)的化合物和b)罗格列酮。
173.药物组合物，其包含a)选自金诺芬、柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸(美沙拉秦)的化合物；和b)格列酮，例如吡格列酮或罗格列酮；和任选的c)一种或多种赋形剂。
174.治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给患者施用根据实施方案170-173的组合物，优选包含a)金诺芬或柳氮磺吡啶和b)格列酮的组合物。
175.治疗选自炎性肠病的疾病、例如溃疡性结肠炎和克隆病的病症的方法，该方法包括给患者施用根据实施方案170-173的组合物，优选包含柳氮磺吡啶或5-氨基水杨酸(美沙拉秦)和格列酮的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，所述自身免疫疾病和/或炎性疾病是口腔炎症或咽喉炎症，例如牙龈炎、牙周炎或扁桃体炎。在优选的实施方案中，优选通过用溶液冲洗口腔和/或咽喉或应用凝胶剂或乳膏剂治疗这样的疾病，所述溶液剂或凝胶剂或乳膏剂包含：PPARγ激动剂，例如格列酮，优选吡格列酮或罗格列酮；和Nrf2激活剂，例如莱菔硫烷、叔丁基氢醌和/或丁基化羟基苯甲醚或本文提及的其它活性剂，优选3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐。上述溶液或凝胶可以基于已知的常规赋形剂制剂，例如包含聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂的活性剂的水性制剂。此外，所述溶液剂或凝胶剂除所述活性剂外还可以包含抗菌剂，例如氯己定，例如葡糖酸氯己定、西吡氯铵、氟化锡、海克替啶、苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、水杨酸酯例如水杨酸甲酯、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和/或度米芬。
因此，本发明优选的实施方案是溶液剂和凝胶剂或乳膏剂，其包含：PPAR激动剂，且优选PPARγ激动剂，例如格列酮，优选吡格列酮或罗格列酮；和Nrf2激活剂，例如莱菔硫烷、叔丁基氢醌和/或丁基化羟基苯甲醚或本文提及的其它活性剂，特别是3-叔丁基-4-羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基醌(tBQ)、叔丁基氢醌(tBHQ)、3,5-二-叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2,6-二-叔丁基-4-亚甲基-2,5-环己二烯-1-酮(2,6-二-叔丁基醌甲基化物、BHT-醌甲基化物)、乙氧喹、没食子酸酯、姜黄素、白藜芦醇、甲萘醌、肉桂醛、肉桂酸酯、咖啡酸酯、咖啡醇、咖啡白脂、番茄红素、鼠尾草酚、莱菔硫烷、奥替普拉、5-(4-甲氧基-苯基)-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮(ADT)、5-氨基-2-羟基-苯甲酸4-(5-硫代-5H-[1,2]二硫杂环戊二烯-3-基)-苯基酯(ATB-429)、大蒜素、异硫氰酸烯丙酯、花姜酮、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸6-甲基亚磺酰基己酯以及上述提及的活性剂的烷基和烷酰基酯、烷基醚、立体异构体、互变异构体和盐。在进一步优选的实施方案中，所述活性剂各自在这些溶液剂、凝胶剂或乳膏剂中的使用量占该溶液剂、乳膏剂或凝胶剂总重的至少0.1％，优选至少0.5％或至少1、2或3％(w/w)。
活性氧类别和抗氧化剂在炎性疾病中的作用描述在Journal of ClinicalPeriodontology第24卷第5期,1997,第287-296页中。
牙周炎和牙龈炎的动物模型是本领域众所周知的，例如Journal of Biomedicineand Biotechnology Volume 2011,Article ID 754857,8 pages doi:10.1155/2011/754857。
在本发明的另一个优选的实施方案中，将所述PPARγ激动剂例如吡格列酮或罗格列酮与Nrf2激活剂辣椒辣素一起施用用于治疗自身免疫障碍和/或炎性障碍，例如银屑病、银屑病关节炎和关节炎，例如类风湿性关节炎。还可以将该组合用于治疗疼痛，例如神经性疼痛。与辣椒辣素的组合优选以乳膏剂或凝胶剂或贴剂的形式局部应用。更优选本发明涉及包含辣椒辣素和PPARγ激动剂例如格列酮、优选吡格列酮或罗格列酮的霜剂乳膏剂或凝胶剂或贴剂。
本发明包含辣椒辣素的乳膏剂、凝胶剂或贴剂在局部施用于本文所述的银屑病和类风湿性关节炎的动物模型时提供了有利的结果。在这些动物模型中，将包含辣椒辣素和PPARγ激动剂例如格列酮、优选吡格列酮或罗格列酮的乳膏剂、凝胶剂或贴剂施用于其中出现症状的关节或其它皮肤区域。
在另一个优选的实施方案中，将Nrf2激活剂色甘酸钠或奈多罗米与PPARγ激动剂例如格列酮、优选吡格列酮或罗格列酮组合，以便治疗或预防自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如哮喘、过敏反应例如季节性过敏反应或花粉热、COPD或过敏性鼻炎。优选地，将包含作为Nrf2激活剂的色甘酸钠或其任意的其它盐或奈多罗米或其盐例如钠盐的组合与PPAR激动剂组合在溶液剂或凝胶剂或乳膏剂或贴剂中，特别是吸入用溶液剂或滴眼液，其包含常用赋形剂。
吡格列酮可以以例如公开在WO 2011015868和WO2011098746中的对映异构体纯或富含对映异构体形式使用，其特别有利于口腔冲洗液或口腔用凝胶剂、吸入溶液剂、滴眼剂和用于治疗皮肤的局部用乳膏剂或凝胶剂或贴剂。
优选地，本发明中使用的PPAR激动剂和Nrf2激活剂不属于相同化学类型的化合物，即Nrf2激活剂优选属于与PPAR激动剂不同类型的化合物。
优选包含用于治疗炎性疾病和/或自身免疫疾病的本发明组合的固体口服剂型。固体口服剂型是本领域众所周知的且包含散剂、颗粒剂、锭剂、胶囊剂和片剂，例如压制片(CT)、包糖衣片(SCT)、薄膜包衣片(FCT)、肠溶衣片(ECT)、多次压制片(MCT)(其是通过一个以上压制循环制备的压制片)、通过在预先压制的颗粒上压制另外的片剂颗粒制备的分层片、压制包衣片、控释片、泡腾片、压制栓剂、口含片和舌下片、模制片(模印片，TT)和皮下片(HT)。最优选共同包含在单一药物组合物中的两种活性剂的固体口服剂型。
还优选包含富马酸二甲酯、富马酸一甲酯、任选其锌、镁和/或钙盐的形式和PPAR激动剂的组合物。特别优选该组合物在治疗银屑病中的用途。
根据任意上述实施方案，还优选PPARγ激动剂与Nrf2激活剂组合用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病，其特征在于该治疗排除或不包含施用羟基脲(羟基脲)，特别地，条件是不以混合物或包含共同的两种活性剂的单一药物制剂的形式使用或施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明治疗的自身免疫障碍和/或炎性障碍是银屑病和/或因银屑病导致或与之一起发生的炎症。优选地，本发明的治疗组合了格列酮与富马酸二甲酯治疗银屑病和/或因银屑病导致或与之一起发生的炎症。如果在这种情况中，所述格列酮是吡格列酮，特别地，如果不以与Nrf2激活剂的混合物或包含共同的两种活性剂的单一药物制剂的形式使用或施用，则优选所治疗的患者在本发明治疗前不接受治疗量的羟基脲，在根据本发明治疗的同时不接受羟基脲且优选在其之后也不接受羟基脲，而吡格列酮、富马酸二甲酯或其代谢物仍然存在于体内。因此，如果所述自身免疫障碍和/或炎性障碍是银屑病且所述PPAR激动是吡格列酮且所述Nrf2激活剂是富马酸酯，则优选不将所述治疗与羟基脲组合，特别地，条件是不以混合物或包含共同的两种活性剂的单一药物制剂的形式使用或施用PPARγ激动剂和Nrf2激活剂。
如果根据本发明治疗的自身免疫障碍和/或炎性障碍是银屑病和/或因银屑病导致或与之一起发生的炎症，则在一个实施方案中，所述格列酮优选不是吡格列酮，例如罗格列酮；或所述Nrf2激活剂不是富马酸酯。
吡格列酮和罗格列酮片剂是可商购获得的且可以以本身用于本发明的组合治疗。
在一个实施方案中，优选的片剂是薄膜包衣片，其包含相当于罗格列酮2mg、4mg或8mg的马来酸罗格列酮，用于口服施用，具有如下非活性成分：羟丙甲纤维素2910、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇3000、淀粉羟乙酸钠、二氧化钛、三醋精和1种或多种如下成分：合成红色或黄色氧化铁和滑石粉。
在一个实施方案中，用于口服施用的优选片剂包含用如下赋形剂配制的15mg、30mg或45mg吡格列酮(作为碱)：一水合乳糖NF、羟丙基纤维素NF、羧甲基纤维素钙NF和硬脂酸镁NF。
可以按照与US6355676、US7976853和6403121类似的方式得到其它制剂。
在本说明书的上下文中，术语“没有显著的PPARγ激动活性”或“没有显著的PPARγ激动作用”是指在Nrf2激活剂的治疗有用浓度下，未得到或测定治疗有用的PPARγ激活。
在本说明书的上下文中，术语“对Nrf2没有显著的作用”或“对Nrf2没有显著的激活作用”或“对Nrf2活性没有显著的作用”是指在PPARγ激动剂的治疗有用浓度下，未得到或测定治疗有用的Nrf2激活。术语富马酸一烷基酯(monoalkyl fumarate)和富马酸一烷基酯(monoalkyl hydrogen fumarate)是同义词，例如富马酸一甲酯(monomethyl fumarate)和富马酸一甲酯(monomethyl hydrogen fumarate)。
实施例
实施例1
包含120.0mg富马酸二甲酯的在胶囊中的肠溶衣微型片剂的制备
按照专利US7320999，粉碎12.000kg富马酸二甲酯，通过筛800混合并且匀化。然后制备具有如下组成的赋形剂混合物：17.50kg淀粉衍生物(1500)、0.30kg微晶纤维素(PH 101)、0.75kg PVP(120)、4.00kg0.25kg胶体硅酸()。将富马酸二甲酯加入到全部粉末混合物中，通过筛200混合、匀化，按照常用方式使用聚乙烯吡咯烷酮(K25)的2％水溶液加工，得到粘合剂颗粒，然后以干燥态与外相混合。所述外相由0.50kg硬脂酸镁和1.50kg滑石粉组成。
按照常规方式将粉末混合物压制成10mg-微型片芯。
为了实现耐受胃酸，将2.250kg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP，HP 50)溶液分批溶于如下溶剂的混合物：13.00L丙酮、13.50L乙醇(94wt.-％，用2％酮变性)和1.50L软化水。作为增塑剂，将蓖麻油(0.240kg)加入到最终溶液中，按照常规方式将其分批应用于微型片芯上。
在干燥完成后，用相同装置将如下组成的混悬液应用成薄膜衣：0.340kg滑石粉、0.400kg氧化钛(VI)Cronus R 56、0.324kg着色涂漆L-Rot-lack86837、4.800kg EudragitE 12.5％和0.120kg聚乙二醇6000、pH 11 XI，在如下组成的溶剂混合物中：8.170kg2-丙醇、0.200kg软化水和0.600kg三乙酸甘油酯(三醋精)。该方法产生肠溶衣微型片剂。
随后将肠溶衣微型片剂填充入硬明胶胶囊中并且密封，根据本发明应用。
可以根据US7320999类似地得到微丸。
实施例2
不同的片层中包含吡格列酮和富马酸二甲酯的片剂的制备
根据US807113，将盐酸吡格列酮(99.2g)、交联羧甲基纤维素钠(13.2g)和乳糖(184.9g)的混合物通过用流化床制粒机(由Powrex Corp.制造,Model:LAB-1)在其上喷雾136.2g羟丙基纤维素(6.81g)水溶液制粒。然后将得到的颗粒化粉末通过用流化床制粒机(由Powrex Corp.制造,Model:LAB-1)在其上喷雾通过将乳糖(36g)分散于148.6g羟丙基纤维素(7.59g)水溶液中得到的混悬液制粒，得到包含盐酸吡格列酮的用乳糖包衣的颗粒化粉末。向部分(23.18g)由此得到的颗粒化粉末中加入交联羧甲基纤维素钠(0.728g)和硬脂酸镁(0.096g)，并且混合，得到包含盐酸吡格列酮的混合粉末。用根据实施例1得到的包含富马酸二甲酯、淀粉衍生物(STA-1500)、微晶纤维素(PH 101)、PVP(Kollidon(R)120)、和胶体硅酸()的粉末将包含盐酸吡格列酮的混合粉末压制成层状物形式。
实施例3
根据US7976853，将羟丙基纤维素(26.4g,Grade SSL,Nippon Soda Co.,Ltd.)(5％水溶液在20℃的粘度：8mPa-s)、聚乙二醇6000(1.32g)、氧化钛(2.64g)和盐酸吡格列酮(16.5g)分散于水(297g)中，得到包衣溶液。使实施例1中得到的肠溶衣微型片剂进料入薄膜包衣设备(Hicoater-Mini,Freund Industrial Co.Ltd.)并且用上述提及的包衣溶液包衣，得到包衣制剂。随后将这些用盐酸吡格列酮包衣的肠溶衣微型片剂填充入硬明胶胶囊中并且密封，根据本发明应用。
或者，根据实施例1，可以得到包含期望量的富马酸二甲酯的肠溶衣片，随后用如上所述的吡格列酮制剂包衣。该片剂可以以本身用于本发明的组合治疗。
实施例4
将盐酸吡格列酮(99.2g)、交联羧甲基纤维素钠(13.2g)和乳糖(184.9g)的混合物通过用流化床制粒机(由Powrex Corp.制造,Model:LAB-1)在其上喷雾136.2g羟丙基纤维素(6.81g)水溶液制粒。然后将得到的颗粒化粉末通过用流化床制粒机(由Powrex Corp.制造,Model:LAB-1)在其上喷雾通过将乳糖(36g)分散于148.6g羟丙基纤维素(7.59g)水溶液中得到的混悬液制粒，得到包含盐酸吡格列酮的用乳糖包衣的颗粒化粉末。将由此得到的期望量的颗粒化粉末填充入包含根据实施例1中得到的富马酸二甲酯肠溶衣微型片剂的胶囊中，然后密封。
实施例5
向胶囊中填充20mg无水甲基巴多索隆在甲基丙烯酸共聚物Type C,USP中的分散体，甲基巴多索隆与甲基丙烯酸共聚物Type C,USP的重量比为4/6，根据US2012/022156制备如下组合物：
作为40％分散体的无水甲基巴多索隆：11.36％
SMCC(90LM，硅化微晶纤维素，如FDA Inactive Ingredients Guide中列出的)：36.36％
一水合乳糖：40.91％
羟丙基甲基纤维素：6.82％
胶体二氧化硅：0.91％
硬脂酸镁：0.91％
十二烷基硫酸钠：2.73％。
此外，向胶囊中填充与根据实施例4第一部分得到的乳糖包衣的颗粒化粉末等量的盐酸盐形式的45mg吡格列酮。此后密封胶囊，用于应用。
或者，可以将包含甲基巴多索隆的混合物和包含吡格列酮的混合物压制成片剂，优选分层片，其中制剂以分层的方式排列。在一个实施方案中，将肠溶衣应用在片剂上。
通用试验方案
如果没有另外提及，则在下列动物模型中的治疗由富马酸二甲酯和盐酸盐形式的吡格列酮组成或用它们治疗动物，将它们溶于或分散于在蒸馏水中的0.5％甲基纤维素/0.1％Tween80并且通过口服管饲每日2次施用。治疗组通常如下：单独的介质；单独的富马酸二甲酯；单独的吡格列酮；或富马酸二甲酯和吡格列酮的组合。本发明的组合比介质和相应的单独的活性剂对治疗产生了改善的响应。
本发明组合在治疗癌症且优选血癌例如CLL和AML中的效果可以在Blood.2006年11月15日；108(10):3530-7和Cancer Res,2010年6月15日，70；4949中找到。
用于评价PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合在口腔炎症和咽喉炎症包括牙龈炎、牙周炎、扁桃体炎中的治疗和预防作用的动物模型
根据J.Periodontol.2000年7月；71(7):1167-73感染不含特异性病原体的C3H/HeN小鼠，并且根据通用实施例每日通过口服管饲用盐酸吡格列酮、莱菔硫烷或叔丁基氢醌或盐酸吡格列酮和莱菔硫烷或盐酸吡格列酮和叔丁基氢醌的组合治疗。使用所述组合治疗与单个活性剂对比和与未治疗动物对比导致预防或延迟发作以及炎症征候的减轻。通过应用治疗，用所述活性剂的溶液将动物口腔每日冲洗2分钟，得到类似的定性结果。
用于评价PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合在类风湿性关节炎中的治疗和预防作用的动物模型
根据Wilder,R.L.2001(Streptococcal Cell Wall Arthritis)CurrentProtocols in Immunology.26:15.10.1-15.10.12准备动物并且根据通用实施例每日使用盐酸吡格列酮、富马酸二甲酯或所述活性剂的组合通过口服管饲治疗。使用所述组合治疗与单个活性剂对比和与未治疗动物对比导致预防或延迟发作和关节炎征候的减轻。
动物模型在评价治疗银屑病中的作用中的应用
严重性合并免疫缺陷(SCID)小鼠模型可以用于评价化合物在治疗人银屑病中的效力(Boehncke,Ernst Schering Res Found Workshop 2005,50,213-34；和Bhagavathula等人,J Pharmacol Expt 7 Therapeutics 2008,324(3)，938-947)。
SCID小鼠用作组织接受者。将一种正常或银屑病志愿者各自的活检组织植入接受小鼠的背侧表面。治疗从植入后1-2周开始。将具有人体皮肤植入物的动物分入治疗组。将动物每日2次治疗14天。在治疗结束时，给动物拍照，然后实施安乐死。手术取出沿周围小鼠皮肤的植入人体组织，并且固定在10％福尔马林中，得到样品用于显微镜检查。测定表皮厚度。用针对增殖相关抗原Ki-67的抗体和抗人CD3+单克隆抗体染色组织切片，以检测植入组织中的人T淋巴细胞。另外，用针对c-myc和β-连环蛋白的抗体探测切片。对治疗的阳性响应是通过银屑病皮肤植入物平均表皮厚度的减小反应的。阳性响应还与角质细胞中Ki-67表达减少相关。
用于评价PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合在治疗多发性硬化中的治疗作用的通用EAE动物模型
给动物和8-10周龄EAE诱导雌性C57BL/6小鼠(Harlan Laboratories,Livermore,CA)经皮下在侧腹和肩胛间区域免疫接种用弗氏完全佐剂(CFA)(包含4mg/nL结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))乳化的200μg髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽(MOG3S-Ss)(由Invitrogen合成)(1：1体积比)。通过注射器-挤出法用经三通连接的两支玻璃路厄粗头旋口注射器制备乳剂。另外，在免疫接种的当天和免疫接种后第2天，对小鼠给予腹膜内注射200ng百日咳毒素(List Biological Laboratories,Inc,Campbell,CA)。给小鼠称重，并且每日检查试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的临床病征。提供随意的取食和饮水，并且一旦动物开始表现出疾病，则在笼子底部提供食物。
临床评价
从免疫接种后第7天开始每日给小鼠评分。临床评分等级如下(Miller和Karplus,Current Protocols in Immunology 2007,15.1.1-15.1.18)：0＝正常；1＝跛行尾或后肢软弱(定义为在行走的同时足从笼顶部的杆之间滑落)；2＝跛行尾和后肢软弱；3＝部分后肢麻痹(定义为后肢上不能承重，但仍然可以移动一侧或两侧后肢至一定程度)；4＝后肢完全麻痹；5＝垂死状态(包括前肢麻痹)或死亡。
用于评价PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合在治疗多发性硬化中的治疗作用的动物模型
对属于C57BL/6品系的体重为17-20g的年龄为4-6周的雌性小鼠进行试验。使用>95％纯的合成髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽35-55(MOG35-55,MEVGWYRSPFSRVVHLYRGK)主动诱导试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)。麻醉每只小鼠并且使其接受在100μL磷酸盐缓冲盐水中乳化的200μg MOG肽和15μg来自皂树(Quilija)树皮的皂苷提取物。在4个侧腹区域皮下注射25μL体积。还经腹膜内给小鼠注射200μL PBS中的200ng百日咳毒素。48小时后给予第二次相同的百日咳毒素注射。
每日治疗从第26天延伸至免疫接种后第36天。从免疫接种后第0天到第60天每日获得临床评分。使用如下方案对临床病征进行评分：0，没有可检测到的病征；0.5，远端尾虚弱、弓形外观和安静行为；1，完全跛行尾；1.5，跛行尾和后肢软弱(不稳定步态和后肢难以抓紧)；2，单侧部分后肢麻痹；2.5，双侧后肢麻痹；3，双侧后肢完全麻痹；3.5，后肢完全麻痹和单侧前肢麻痹；4，后肢和前肢完全麻痹(Eugster等人,Eur J Immunol2001,31,2302-2312)。
根据来自EAE小鼠CNS的切片上的组织学情况评价炎症和脱髓鞘。30或60天后处死小鼠，并且取出完整的脊髓，并且在40℃放入0.32M蔗糖溶液中过夜。制备组织并且切片。勒克司坚牢蓝染色剂用于观察脱髓鞘区域。苏木精和曙红用于通过深度染色单核细胞的细胞核高亮显示炎症区域。在光学显微镜下以双盲方式计数用H&E染色的免疫细胞。将切片分成灰质和白质，并且手动计数每个扇区，然后合并得到切片的总和。用抗-CD3+单克隆抗体免疫标记T细胞。洗涤后，将切片与山羊抗-大鼠HRP二级抗体一起温育。然后洗涤切片，并且用甲基绿复染。用裂解缓冲液处理在免疫接种后30和60天从小鼠中分离的脾细胞以取出红细胞。然后将细胞重新混悬于PBS并且计数。将细胞以约3×106个细胞/mL的密度与20μg/mLMOG肽一起温育过夜。使用适合的小鼠IFN-γ免疫测定系统测定来自刺激的细胞的上清液的IFN-γ蛋白质水平。
动物模型在评价在治疗炎性肠病中的作用中的用途
炎性肠病的动物模型由Jurjus等人,J Pharmaocol Toxicol Methods2004,50,81-92；Villegas等人,Int’l Immunopharmacol 2003,3,1731-1741；和Murakami等人,Biochemical Pharmacol 2003,66,1253-1261中描述。例如，如下方案可以用于评价本发明的组合在治疗炎性肠病、克隆病和结肠炎中的作用。
使用雌性ICR小鼠。将小鼠分入治疗组。对各组给予水(对照组)、在试验开始时给予在自来水中的5％DSS以诱导结肠炎，或给予治疗。施用治疗1周后，还对接受治疗1周的组施用在自来水中的5％DSS。在试验结束时，处死全部小鼠并且取出大肠。得到结肠粘膜样品并且匀化。定量促炎介体(例如IL-1α、IL-1β、TNF-α、PGE2和PGF2α)和蛋白质浓度。对每个切下的大肠进行组织学检查并且对结肠损害评分。
用于评价在治疗哮喘中的作用的临床试验
登记具有稳定的轻度至中度哮喘的成年个体(不吸烟者)(例如，参见Van Schoor和Pauwels,Eur Respir J 2002,19,997-1002)。使用随机化、双盲、安慰剂对照、两期交叉设计。在不同的臂中口服施用安慰剂、单独的富马酸二甲酯、单独的吡格列酮以及富马酸二甲酯和吡格列酮的组合。本发明的组合与介质或单独的活性剂相比对治疗的响应改善。
动物模型在评价治疗慢性阻塞性肺疾病中作用中的用途
使用长期接触吸香烟的小鼠的动物模型可以用于评价在治疗肺气肿中的效力(例如，参见Martorana等人,Am J Respir Crit Care Med 2005,172,848-835；和Cavarra等人,Am J Respir Crit Care Med 2001,164,886-890)。使用6周龄C57B1/6J雄性小鼠。在急性研究中，使小鼠暴露于室内空气或5支香烟的烟雾中20分钟。在长期研究中，使小鼠暴露于室内空气或3支香烟的烟雾/天，5天/周，达7个月。
在急性研究中，将小鼠分成3个组。然后将这些组分成各10只小鼠的4个亚组，如下：(1)无治疗/暴露于空气；(2)无治疗/暴露于烟雾；(3)富马酸二甲酯和吡格列酮的组合+暴露于烟雾；和(4)吡格列酮+暴露于烟雾；和(5)富马酸二甲酯+暴露于烟雾。在第一组中，在支气管肺泡灌洗液接触结束时评价trolox等效抗氧化剂能力。在第二组中，在4小时时使用商购细胞因子组测定支气管肺泡灌洗液中的细胞因子和趋化因子；并且在第三组中在24小时时评价支气管肺泡灌洗液的细胞计数。
用于评价PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合在治疗帕金森病中的治疗作用的动物模型
MPTP诱导的神经毒性
MPTP或1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶是在男性人体和试验动物中产生帕金森综合征的神经毒素。对MPTP神经毒性机理的研究显示它涉及单胺氧化酶对MPTP的活性形成的主要代谢物MPP+的生成。单胺氧化酶抑制剂阻断小鼠和灵长类中的MPTP的神经毒性。MPP+对多巴胺能神经元的神经毒性作用的特异性似乎归因于突触多巴胺转运蛋白摄取MPP+。这种转运蛋白的阻断剂防止了MPP+的神经毒性。已经显示MPP+为线粒体复合物I活性的相对特异性抑制剂，其在鱼藤酮(retenone)结合位点结合复合物I并且损害氧化磷酸化。在体内研究中，已经显示MPTP可以耗尽小鼠中的纹状体ATP浓度。已经显示在纹状体内施用的MPP+使大鼠产生显著的ATP耗尽以及注射部位上限于纹状体的乳酸盐浓度增加。促进ATP产生的化合物可以防止小鼠中的MPTP毒性。
用单独的介质、单独的富马酸二甲酯、单独的吡格列酮或富马酸二甲酯和吡格列酮的组合将小鼠或大鼠治疗3周，然后用MPTP治疗。以适当的剂量、施药间隔和施用方式施用MPTP达1周，然后处死。对照组接受生理盐水或单独的盐酸MPTP。在处死后，快速地剖离两个纹状体并且放入冷冻的0.1M高氯酸。随后超声处理组织，并且使用荧光计测定法分析等份部分的蛋白质含量。还定量了多巴胺、3,4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)和高草香酸(HVA)。将多巴胺和代谢物的浓度表示为nmol/mg蛋白质。
氟哌啶醇-诱导的运动不足症
化合物逆转多巴胺拮抗剂例如氟哌啶醇在啮齿动物中的行为抑制作用的能力被视为筛选具有潜在抗帕金森作用的药物(drags)的有效方法(Mandhane等人,Eur.J.Pharmacol 1997,328,135-141)。因此，阻断氟哌啶醇诱导的小鼠运动行为缺乏的治疗能力可以用于评价体内和潜在的抗帕金森效力。
使用于本试验的小鼠寄居在受控环境中并且使其适应，然后用于试验。测试前1和1个半小时(1.5)，给小鼠施用0.2mg/kg氟哌啶醇，施用剂量为将基线运动行为减少至少50％的剂量。在测试前将治疗施用适当的长度。然后将动物各自放入具有平面多孔的盖的干净透明的聚碳酸酯笼中。
通过将笼子放在框架内测定水平的运动行为，所述框架包含3×6阵列的光电池，其界面上连接计算机以便将光束阻断列表。使小鼠保持安静状态探查1小时并且将在该期间形成的光束阻断数用作运动行为指示物，将其与对照组动物的数据比较统计学显著性差异。
6-羟基多巴胺动物模型
通过将多巴胺能神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)局部注入包含黑质纹状体神经元细胞体或轴突纤维的脑区域再现帕金森病中观察到的神经化学缺陷。通过仅单侧损害脑一侧上的黑质纹状体途径，观察到运动抑制的行为不对称性。尽管单侧损害的动物仍然可以活动且能够自我维护，但是在受损一侧上的其余多巴胺-敏感性神经元变成对刺激过度敏感。通过如下观察结果证实了这一情况：在全身施用多巴胺激动剂例如阿扑吗啡后，动物在损害侧相对的方向上显示明显的旋转。化合物诱导6-OHDA受损大鼠中对侧旋转的能力已经显示为预测药物在治疗帕金森病中的效力的敏感性模型。
使雄性Sprague-Dawley大鼠寄居在受控环境中并且使适应，然后用于试验。在手术前15分钟，给予大鼠腹膜内注射去甲肾上腺素能摄取抑制剂地昔帕明(25mg/kg)以防止损害非多巴胺神经元。然后将动物放入麻醉室并且使用氧和异氟烷的混合物麻醉。一旦失去意识，则将动物转入立体定位架，其中通过面罩维持麻醉。剃刮头顶部并且使用碘溶液消毒。一旦干燥，则沿头皮中线做2cm长切口并且除去皮肤，反向夹住以暴露颅骨。然后在注射部位以上通过颅骨钻小孔。为了损害黑质纹状体途径，将注射套管缓慢地降低至定位于高于右侧内侧前脑束前后-3.2mm、距离前囟点-1.5mm内侧和至低于硬脑脊膜7.2mm深度。降低套管后2分钟，历经4分钟以0.5μL/分钟的速率输注6-OHDA，得到最终剂量8μg。将套管保持就位再经过5分钟以促进扩散，然后缓慢地取出。然后缝合皮肤，从立体定位架中取出动物，放回到其居室中。使大鼠从手术中恢复2周，然后进行行为测试。使用具有用透明Plexiglas盖包封(在球的周围)的不锈钢球并且伸长至29cm高度的旋转系统(45cm直径×15cm高)测定旋转行为。为了评价旋转，将大鼠放入连接弹簧系链的布罩中，所述弹簧系链连接位于球上部的光学旋转器，其用于评价作为部分(45°)或整体(360°)旋转的向左或向右的运动。
将治疗给予适当的期限，然后进行测试。给予动物皮下注射亚阈值剂量的阿扑吗啡，然后放入带状装置(harness)中。将旋转次数记录1小时。在该小时测试期间的整体对侧旋转的总次数用作抗帕金森药物效力的指数。
用于评价在治疗阿尔茨海默病中的治疗作用的动物模型
表达瑞典AD突变基因hAPPK670N的杂合转基因小鼠M671L(Tg2576；Hsiao,Learning & Memory 2001,8,301-308)用作阿尔茨海默病的动物模型。使动物寄居在具有12:12光照/黑暗周期和可随意取食和饮水的标准条件下。从9个月龄开始，将小鼠分成2组。历经6周，动物组接受治疗。
在全部试验组中在每个药物剂量下使用相同的顺序历经2周进行行为测试：(1)空间反转学习；(2)运动；(3)恐惧条件；和(4)电击敏感性。
在试验化合物施用的前5天期间使用如Bardgett等人在Brain Res Bull 2003,60,131-142中所述的水T-型迷宫测试对空间学习方式和反转学习的获取。在第1-3天期间使小鼠习惯于水T-型迷宫并且在第4天开始任务获取。在第4天时，训练小鼠发现在迷宫的一个选择臂上的逃逸平台，直到在连续的路径上进行了6-8个正确选择为止。然后在第5天时进行反转学习期。在反转学习期间，训练小鼠在第4天时找到与逃逸平台位置相对的选择臂上的逃逸平台。将相同的行为标准和试验间隔用作任务期间的获取。
评价大量能走动的运动以确定空间反转学习方式的结果没有受到活动能力影响。在2天休息期后，在第8天时在安装网格运动敏感性检测器的室内评价水平移动活动，不包括垂直和精细运动活动。在1小时期间测定伴随同时阻断和不阻断水平方向的检测器的运动次数。
从第9天开始使用恐惧条件方式测试动物对环境和线索记忆的能力。测试在包含浸入置于栅格地板下发射气味的溶液例如薄荷提取物的1片脱脂棉的室内进行。在第9天时施用5分钟、3次试验80db、2800Hz音调-足电击顺序以训练动物。在第10天时，通过将每只小鼠放回到不接触音调和足电击的室内并且每隔10秒记录存在或不存在僵硬行为达8分钟测试对环境的记忆。将僵硬定义为不活动，例如移动、嗅气味或刻板而不是呼吸。
在第11天时，测试动物对交替环境和听觉线索的响应。将椰子提取液放入杯中并且提供80dB音调，但不递送足电击。然后在本试验的前2分钟期间测定对交替环境存在或不存在僵硬响应。然后在本试验的其余8分钟连续提供音调并且测定存在或不存在对该音调的响应。
在第12天时，测试动物以评价它们对条件刺激即足电击的敏感性。在行为测试的最后一天，麻醉动物并且取出脑，固定后过夜，并且通过海马切下切片。染色切片以便对β-淀粉质斑块成像。
使用适合的统计学方法分析数据。
用于评价在治疗亨廷顿病中的治疗作用的动物模型
从10周龄开始处理N171-82Q品系的亨廷顿病转基因HD小鼠和非转基因同窝出生的转基因小鼠模型中的神经保护作用。将小鼠放在旋转杆(“转棒(rotarod)”)上。将小鼠从转棒上跌落时的时间长短记录为运动协调测量值。另外，将小鼠经过的总距离记录为总运动测量值。显示对富马酸二甲酯和吡格列酮的组合治疗具有改善的响应的小鼠保持在转棒上更长的时间期限并且移动了比施用介质或单独的活性剂更远的距离。
亨廷顿病的丙二酸盐模型
涉及酶生成途径的酶的一系列可逆和不可逆抑制剂已经用于生成神经变性疾病的动物模型，例如帕金森病和亨廷顿病。特别地，琥珀酸脱氢酶(即影响细胞能量体内稳态的酶)的抑制剂已经用于生成亨廷顿病模型。
在这种亨廷顿病的丙二酸盐模型中，以适当的剂量、给药间隔和途径对雄性Sprague-Dawley大鼠施用治疗。将治疗施用2周，然后施用丙二酸盐，然后再经过1周，随后处死。将丙二酸盐溶于去离子蒸馏水，用0.1M HCl将pH调整至7.4。将1.5μL3μmol丙二酸盐以侧面距中线前囟点2.4mm和腹侧距硬脑膜4.5mm经纹状体内注入左侧纹状体。在7天时通过断头术处死动物，并且快速取出脑，并且放入冰冷0.9％盐水溶液。在脑模具中将脑切成2mm间隔的切片。然后将切片后侧放入2％2,3,5-三苯基四唑氯化物。将切片在室温在黑暗中染色30分钟，然后取出，并且放入4％pH7.3低聚甲醛。对每一切片背侧表面上通过青白色染色注意到的损害进行评价。通过与使用相邻尼斯尔染色切片得到的测量值对比验证测量值。
用于评价在治疗肌萎缩侧索硬化中的治疗作用的动物模型
研发了SOD1突变-相关ALS的鼠模型，其中表达残基93上人超氧化物岐化酶(SOD)突变甘氨酸-丙氨酸的小鼠(SOD1)。这些SOD1小鼠显示SOD的不良特性显著增加并且发生与人ALS类似的运动神经元变性和功能障碍。SOD1转基因小鼠在约3个月龄时显示后肢虚弱病征并且在4个月时死亡。与人ALS共同的特征包括星形细胞增生、小胶质细胞增生(microgliosis)、氧化性应激、环加氧酶/前列腺素水平增加，且当疾病发展时，出现显著的运动神经元缺失。对超表达人Cu/Zn-SOD G93A突变的转基因小鼠(B6S JL-TgN(SOD1-G93A)1Gur)和非转基因B6/SJL小鼠及其野生型同窝出生的进行研究。使小鼠寄居在12-hr日/光照周期并且(在45日龄开始)使其可随意得到试验化合物-补充的食物，或者，作为对照组，将规定配方的冷压食物加工成相同的颗粒。如Gurney等人在Science 1994,264(5166),1772-1775中所述在21日龄时进行基因分型。将SOD1小鼠分组并且施用治疗适当的期限。
每日观察小鼠并且每周称重。为了评价健康状况，每周称重小鼠并且检查流泪/流涎、眼脸闭合、耳颤搐和瞳孔反应、颈须方向、姿势和翻正反射和总体身体状况评分的改变。在处死时进行通用病理学检查。
通过本领域技术人员公知的一种或多种方法可以评价动物的运动协调性能。例如，可以使用神经学评分方法评价运动协调性。在神经学评分中，根据确定的4-点量表监测和记录每条肢体的神经学评分：0-后肢上的正常反射(动物被举起其尾时张开其后肢)；1-后肢异常反射(动物被举起其尾时后肢展开重量缺乏)；2-肢体异常反射和麻痹证据；3-无反射和完全麻痹；和4-当置于一侧时在30秒内不能恢复平稳或发现死亡。初步终点在于存活，而二次终点在于神经学评分和体重。每周进行5天的神经学评分观察和体重称量并且记录。使用适当的统计学方法进行数据分析。转杆试验评价了动物在旋转杆上停留的能力，从而能够评价运动协调性和本体感受敏感性。该仪器是3cm直径的自动化旋转杆，例如，12转/分钟。转杆试验测定了小鼠需要多长时间可以维持其在该杆上而不跌落。在任意120秒的限制后可以停止本试验。动物应在120秒前跌落，记录该行为并且进行另外两次试验。计算3次试验的平均时间。根据行走时间的减少指示运动缺陷。
在栅格试验中，将小鼠放在位于平面支持物上部的栅格上(长：37cm，宽：10.5cm，筛目：1×1cm2)。计数小鼠将其爪通过栅格放置的次数并且用作运动协调性的测量值。悬挂试验评价动物紧握不放金属丝的能力。该仪器是高于桌面40cm的水平拉伸的金属丝。动物通过其前爪拉住金属丝。在3次连续试验期间记录动物用其后爪抓住该丝所需的时间(最长60秒)。
电生理测量值(EMG)也可以用于评价运动活动情况。使用肌电描记仪器进行肌电图记录。在EMG监测期间，麻醉动物。测量的参数是化合物复合肌活动电位(CMAP)的振幅和潜伏期。在刺激坐骨神经后测定腓肠肌中的CMAP。将参比电极插入跟腱附近并且将活动针头置于尾底部。将磨光的针头插在小鼠腰部上。用单一0.2msec脉冲在超极限强度(12.9mA)刺激坐骨神经。测定振幅(mV)和响应的潜伏期(ms)。振幅表示活动运动单位的数量，而远端潜伏期反映出运动神经传导速度。本发明的组合的作用也可以使用生物标记分析评价。为了评价运动受损发作期间SOD1小鼠中的蛋白质生物标记调节，将腰脊髓样品(蛋白质提取物)施用于具有可变表面化学/生物化学特性的蛋白质阵列分析(ProteinChip Arrays)并且例如通过表面增强的激光解析电离飞行时间质谱进行分析。然后使用整合蛋白质量特性分析方法，将数据用于比较不同治疗组的蛋白质表达特性。可以使用适合的统计学方法进行分析。
用于评价在重症肌无力中的治疗作用的动物模型
根据International Immunology,第10卷,第9期,第1359-1365页对EAMG进行诱导和临床评估
沿双肩和背给B6和μMT小鼠进行皮下免疫接种总体积为100μL的在CFA中的20μgAChR并且在月间隔在双肩和双腿上的4个部位皮下加强注射2次在CFA中的20μg AChR。以双盲方式隔天观察小鼠的EAMG的肌肉虚弱特征病征。将临床症状在0-3(4)之间分级：0，无确定的肌肉虚弱；1，在静止时正常强度，但在地板上使用下颚的力量虚弱并且在20次连续的爪紧握组成的练习后不能抬起头；2，为1级和在静止时虚弱；和3，垂死，脱水和麻痹。通过注射溴新斯的明和硫酸阿托品证实临床EAMG。将小鼠分组并且施用治疗适当的期限，然后测试。
用于评价在脱发中的治疗作用的动物模型
Dundee试验性秃头大鼠(DEBR)和C3H/HeJ小鼠是充分建立的斑秃动物模型并且可以用于研究该病的遗传方面、发病机制和疗法。在C3H/HeJ小鼠中，可以通过试验方式诱导斑秃，通过下列步骤进行：将来自受侵害小鼠的损害皮肤移植入组织相容性接受者，其提供研究不同因素对发生该病的影响的可能性。将小鼠分组并且施用治疗适当的期限，然后测试。
通用试验方案
在如下动物模型中的治疗由溶于或分散于0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)K4 M/0.25％Tween 20的富马酸二甲酯和溶于或分散于kleptose(在蒸馏水中)的吡格列酮组成。通过每日口服管饲1次或2次施用治疗。治疗组通常如下：适合的介质；富马酸二甲酯；吡格列酮；或富马酸二甲酯和吡格列酮的组合。本发明的该组合导致比介质和相应的单独的活性剂对治疗的响应改善。
用于评价PPARγ激动剂和Nrf2激活剂的组合在治疗多发性硬化中的治疗作用的EAE动物模型
排序7-8周龄的雌性C57BL/6小鼠(Janvier France或Charles River)并且在适应期后9-11周使用。使用>95％纯的合成髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白肽35-55(MOG35-55)、Met-Glu-Val-Gly-Trp-Tyr-Arg-Ser-Pro-Phe-Ser-Arg-Val-Val-His-Leu-Tyr-Arg-Asn-Gly-Lys,Ref SCI 272,NeoMPS)主动诱导试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)。麻醉每只小鼠并且使其接受皮下注入腰部的100μL完全弗氏佐剂(Ref263810,Difco)乳剂，其包含200μgMOG35-55和250μg干燥且灭活的结核分支杆菌H37 Ra,Ref 231141 Difco)。该乳剂通过使用两支通过Luer锁紧接口连接的注射器的注射器法制备。小鼠还接受腹膜内注射用200μLPBS稀释的300ng百日咳毒素(Ref BML-G100,Enzo Lifescience)。48小时后重复百日咳毒素注射。每日称重小鼠并且检查EAE临床病征。提供随意的取食和饮水。
临床评价
每日评价动物的神经性缺陷(临床评分)和体重。临床评分量表如下：0＝无病征；0.5＝远端跛行尾；1＝完全尾麻痹；1.5＝后肢虚弱；2＝单侧部分后肢麻痹；2.5＝双侧部分后肢麻痹；3＝完全双侧后肢麻痹；3.5＝前肢虚弱和完全双侧后肢麻痹；4＝四肢麻痹/垂死；5＝死于EAE。
结果：使用富马酸二甲酯与盐酸盐形式的吡格列酮的组合的治疗评价
根据方法部分中所述的EAE方案给40只雌性8-9周的C57BL/6小鼠免疫接种。将小鼠分成4个不同的治疗组(n＝10)并且接受用HPMC0.5％/Tween20 0.25％(富马酸二甲酯的介质)b.i.d.+Kleptose 20％(吡格列酮的介质)q.d.、富马酸二甲酯60mg/kg b.i.d.+Kleptose 20％q.d.、吡格列酮10mg/kg q.d.+HPMC 0.5％/Tween20 0.25％b.i.d.或富马酸二甲酯60mg/kg b.i.d+吡格列酮10mg/kg q.d.治疗。为简便起见，在图例中未提及介质治疗并且将上述组分别称作对照组、富马酸二甲酯60mg/kg bid、吡格列酮10mg/kg q.d或富马酸二甲酯+吡格列酮。药物治疗从免疫接种后第0天开始。如图1A中所示，给C57BL/6小鼠免疫接种MOG35-55诱导运动失能，其临床病征在免疫接种后第9天左右增加。
组合(富马酸二甲酯+吡格列酮)治疗的效果显著地降低了每日平均临床评分(图1A)。组合效力与单个治疗的效果相比更为显著并且具有统计学差异。抑制炎症诱导的恶病质作为治疗有益性的可靠标记起作用。组合治疗(富马酸二甲酯+吡格列酮)的疗法比介质或单一药物治疗显著地改善了体重(图1B)。
在图2中分析了药物治疗对疾病发生率的作用。将疾病发展定义为每只小鼠首次显示临床评分≥1的时间点。图2A描述了Kaplan Meier分析，其显示对照组小鼠从第9天时开始发生EAE，并且在免疫接种后第14天完全易感。使用富马酸二甲酯+吡格列酮的组合治疗移动了EAE发作曲线。不是所有用药物组合治疗的动物直到本试验终止为止即免疫接种后第22天发生疾病病征。组合治疗的效果不仅比对照组、而且比单独施用药物的各组具有统计学差异。图2B是相同数据的不同表现。平均而言，用介质、单独的富马酸二甲酯或吡格列酮治疗的小鼠在免疫接种后大约第12-13天时未明显地显示首次临床病征，而在组合组中，平均EAE发作是在免疫接种后大约第17天时。组合治疗的作用比其它治疗组再次显示了统计学差异并且更为有效。这种数据显示组合治疗产生协同治疗作用，这一结果在单个治疗中未观察到。
胃肠道改变包括出血是已知的富马酸二甲酯治疗的副作用。组合治疗和单独的富马酸二甲酯治疗导致类似的胃巨大速度(macrovilosity)增生。使用组合治疗无症状恶化。使用富马酸二甲酯、吡格列酮或其介质长期治疗22天的小鼠胃的有代表性的影像如图3中所示，其显示了一些观察结果。重要的是，在上述段落中讨论的协同作用效力与胃肠道不良反应事件增加无关。
附图简述
图1：使用富马酸二甲酯+吡格列酮的组合治疗比作为独立治疗的各单个药物或使用介质治疗在平均临床评分方面且还在与疾病相关的体重改变方面显著更为有效。在免疫接种后第0天开始使用介质、富马酸二甲酯、吡格列酮或两种药物组合治疗的MOG35-55小鼠的平均临床评分(A)和体重改变百分比(B)。Kruskal-Wallis(非参数ANOVA)与Dunn多重检验校正应用于A和B中的Student’s t-检验。水平条代表P<0.05，其中λ比较组合治疗与介质；ψ组合治疗与富马酸二甲酯；和组合治疗与吡格列酮。
图2：使用富马酸二甲酯+吡格列酮的组合治疗导致比作为独立治疗的各单个药物或使用介质治疗在疾病发作方面延迟。在免疫接种后第0天开始使用介质、富马酸二甲酯、吡格列酮或两种药物组合治疗的MOG35-55小鼠的疾病发生率曲线(A)和疾病发作的平均天数(B)的Kaplan Meier分析。将疾病发作定义为小鼠首次显示临床评分≥1的天数。Gehan-Breslow-Wilcoxon检验应用于A且Kruskal-Wallis、随后Dunn多重检验校正应用于B。水平条代表P<0.05，其中λ比较组合治疗与介质；ψ组合治疗与富马酸二甲酯；和组合治疗与吡格列酮。
图3：使用富马酸二甲酯、但不使用吡格列酮或介质长期治疗的小鼠胃的目视外观改变。给40只C57BL/6小鼠免疫接种MOG35-55并且通过使用HPMC 0.5％/Tween20 0.25％b.i.d.+Kleptose 20％q.d.(A，图3A)、富马酸二甲酯60mg/kg b.i.d.+Kleptose 20％q.d(B)、吡格列酮10mg/kg q.d.+HPMC 0.5％/Tween20 0.25％b.i.d.(C，图3C)或富马酸二甲酯60mg/kg b.i.d+吡格列酮10mg/kg q.d.(D,图3D)的组合口服管饲治疗22天。给另外1组5只小鼠假拟免疫接种(不含MOG35-55的乳剂)并且用HPMC0.5％/Tween20 0.25％b.i.d.+Kleptose 20％q.d.(E，图3E)治疗。在本试验的至始至终期间，因人道终点或因疾病死亡的原因处死3只小鼠。在戊巴比妥最终麻醉下对其余42只动物实施安乐死，切下心脏右心房并且给小鼠左心室灌注4％低聚甲醛。通过横切食道近端节段剖离每只小鼠的胃，然后通过纵切口经连接其余的十二指肠伸长部分和胃底的最长可能的轴切开十二指肠。用磷酸缓冲盐水洗涤每一切片并且开放固定。所示的影像是来自每个组的1只有代表性的小鼠。注意未暴露于富马酸二甲酯(A、C、E；分别为图3A、3C、3E)的所有组的小鼠的胃的外观均正常，且分别用作为独立的富马酸二甲酯或与吡格列酮组合治疗的B和D组的胃显然以巨大速率呈病理性的增加，导致它们增厚和有皱纹的外观(分别为图3B、3D)。

Claims (18)

1.选自吡格列酮和其盐形式的PPARγ激动剂与选自富马酸二甲酯和富马酸单甲酯的Nrf2激活剂在制备用于组合治疗选自多发性硬化和临床孤立综合征(CIS)的自身免疫障碍和/或炎性障碍的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述PPARγ激动剂是吡格列酮盐酸盐。
3.权利要求1的用途，其中吡格列酮的日口服剂量为15mg、30mg或45mg。
4.权利要求3的用途，其中吡格列酮为其盐酸盐。
5.权利要求1的用途，其中Nrf2激活剂是富马酸二甲酯。
6.权利要求5的用途，其中所述富马酸二甲酯的日口服剂量为120mg、240mg、360mg、480mg、600mg或720mg。
7.权利要求5的用途，其中所述富马酸二甲酯的日剂量为1－20mg/kg体重。
8.权利要求5的用途，其中所述富马酸二甲酯的日剂量为1－15mg/kg体重。
9.权利要求5的用途，其中所述富马酸二甲酯的日剂量为2－12mg/kg体重。
10.权利要求5的用途，其中所述富马酸二甲酯的日剂量为3.4mg/kg体重、7mg/kg体重或10mg/kg体重。
11.药物组合物，该药物组合物含有选自吡格列酮和其盐形式的PPARγ激动剂、选自富马酸二甲酯和富马酸单甲酯的Nrf2激活剂，和任选的一种或多种赋形剂，其用于治疗选自多发性硬化和临床孤立综合征(CIS)的自身免疫障碍和/或炎性障碍。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述PPARγ激动剂是吡格列酮盐酸盐。
13.权利要求11的药物组合物，该药物组合物含有5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、22.5mg或25mg的吡格列酮。
14.权利要求11的药物组合物，该药物组合物含有120mg、200mg或240mg的富马酸二甲酯。
15.固体口服剂型，该固体口服剂型含有根据权利要求11－14中任一项的药物组合物，其用于治疗选自多发性硬化和临床孤立综合征(CIS)的自身免疫障碍和/或炎性障碍。
16.根据权利要求11－14中任一项的药物组合物在制备用于联合治疗选自多发性硬化和临床孤立综合征(CIS)的自身免疫障碍和/或炎性障碍的药物中的用途。
17.成套药盒，该成套药盒包含：(a)选自吡格列酮和其盐形式的PPARγ激动剂和(b)选自富马酸二甲酯和富马酸单甲酯的Nrf2激活剂，和任选的(c)给药方案说明书，其用于治疗选自多发性硬化和临床孤立综合征(CIS)的自身免疫障碍和/或炎性障碍。
18.根据权利要求17的成套药盒，其中所述PPARγ激动剂是吡格列酮盐酸盐。
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