JP6132850B2 - グリタゾンおよびnrf2アクチベーターを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
フマル酸エステルは、ドイツにおいては乾癬の処置のために承認されており、米国では乾癬および多発性硬化症の処置のために評価され、および免疫性、自己免疫性および炎症性疾患および状態の広い範囲の処置において使用するために提案されている。FAEおよび他のフマル酸誘導体は、免疫性、自己免疫性および/または炎症プロセスが関与する多種多様な疾患および状態、例えば、乾癬(Joshi and Strebel, WO1999/49858; US 6,277,882; Mrowietz and Asadullah, Trends MoI Med 2005, 111(1), 43-48; and Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526)、喘息および慢性閉塞性肺疾患(Joshi et al., WO2005/023241 and US2007/0027076)、左心室不全、心筋梗塞や狭心症などの心不全(Joshi et al., WO2005/023241、Joshi et al.、US2007/0027076)、ミトコンドリア病および神経変性疾患例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜色素変性症およびミトコンドリア脳筋症など(Joshi and Strebel、WO2002/055063、US2006/0205659、US6,509,376、US6,858,750、およびUS7,157,423)、移植(Joshi and Strebel、WO2002/055063、US2006/0205659、US6,359,003、US6,509,376、およびUS7,157,423、およびLehmann et al, Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404) 自己免疫疾患(Joshi and Strebel、WO2002/055063、US 6,509,376、US7,157,423、およびUS2006/0205659) 、例えば、多発性硬化症MS)(Joshi and Strebel, WO1998/52549 and US6,436,992、Went and Lieberburg, US2008/0089896; Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610、およびSchilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107)、虚血および再灌流傷害(Joshi et al., US 2007/0027076); 年齢により誘発されたゲノム損傷(Heidland, WO2005/027899) クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、関節炎、その他(Nilsson et al., WO 2006/037342およびNilsson and Muller, WO2007/042034) の処置に使用するために提案される。これら全ての適応症および疾患は、本発明の併用処置で処置または予防できる。
PPARガンマアゴニストが天然に、例えば天然物として存在する場合は、好ましくは単離されたPPARガンマアゴニストであり、すなわち、例えば漢方薬などの形態ではない。
化合物、組成物、および方法の特定の態様について詳細に参照する。開示された態様は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
本発明の併用療法および固定用量の組み合わせは、併用において使用される濃度において、PPARガンマアゴニストまたはNrf2活性化効果のいずれかを有する少なくとも2つの異なる剤を含んでいるのが好ましい。
本発明は、併用療法、本発明の剤の組合せを含む組成物および関連の固定用量の組み合わせに関し、ここで、PPARガンマアゴニストなどのPPARアゴニストおよびNrf2アクチベーターが、好ましくは異なる化学構造を有する異なる化合物であり、例えば少なくとも3個の炭素原子、好ましくは少なくとも5個または少なくとも10個の炭素原子などの炭素数の違いを有し、同じ化学的分類に属さない。特に示されていない場合、本明細書全体を通して、単数形の使用は複数も含む。
好ましいPPARアゴニストは、有意にNrf2を活性化することなくPPARガンマアゴニスト作用を有する化合物である。これらは、好ましくは、生理的条件下で有機チオール基と、例えばグルタチオンと共有結合を形成する能力を有さない化合物である。したがって、好ましいPPARガンマアゴニストは、例えば15−デオキシ−デルタ(12,14)−プロスタグランジンJ(2)(15d−PGJ(2))と違って、例えばPPAレセプターへのマイケル付加反応を通じて共有結合することができない化合物である。最も好ましいPPARアゴニストは、グリタゾン、グリタザルとサルタンである。
a)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群から選択され、および
b)35未満の炭素原子を含有し、および/または
c)600g/mol未満の分子量を有し、および/または
d)0あるいは多くて1または2個の融合したまたは単環式の5−または6−員炭素環、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個の還原子を有する複素環を含有し、
これらの好ましいNrf2アクチベーターにおいて、1または2以上、好ましくは7までのH−原子は、好ましくは直鎖状または分枝状アルキルおよびペルフルオロアルキル、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、例えばBr、Cl、FまたはI、ヒドロキシ、アルコキシおよびペルフルオロアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロで置換されてもよい。
より好ましいNrf2アクチベーターは、それらの互変異性体および立体異性体を含む、下記の化合物A〜Zである。
R1 H、OH、Hal、CN、A、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ
R2 H、OH、A、アルコキシ、アミノ
R3 H、アルキル
R4 H、OH、アルキル、アルコキシ
R5 H、OH、A、アルコキシ
R6 H、A、アルコキシ、アリール、het
R7 H、OH、A、アルコキシ
R8 A
X O、NH、S
R9 Het
m 1、2
n 1、2、3
Aは、好ましくはアルキルであり、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルキルは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを意味し、さらにペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピルも意味する。代わりに、3、4、5、6または7個の炭素原子もしくは2〜12個のC原子を有する分枝状または直鎖状アルキルを有するシクロアルキルを意味し、ここで、1または2以上、好ましくは1〜7のH−原子が、Hal、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、p−、m−、o−ヒドロキシフェニル、p−、m−、o−アルコキシフェニル、N(R3)2、OH、CO2H、CF3で置き換えられてもよく、および/またはここで、1または2以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2−基は−O−、−S−、−SO−、−NR3−、−CO−、−CO2−、−CH=CH−S−および/または−CH=CH−で置き換えられてもよい。シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
ペルフルオロアルキルは、好ましくは1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を意味し、ここで、全ての水素原子がF原子で置換され、好ましくは例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル。
ペルフルオロアルコキシは好ましくはO−ペルフルオロアルキル基であり、ここでペルフルオロアルキルは、上記のように定義される。ペルフルオロアルコキシは好ましくはOCF3を意味する。
アリールは好ましくは、6〜14個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭素環を意味し、それは非置換であるか、またはF、Cl、Br、CF3、OCF3、NO2、CN、アルキル、アルコキシ、OH、アミノ、CO−アミノ、NHCO−アルキル、CO−アルキル、CO−アルコキシ、SO2−アルキル、SO2−アミノで一単置換、二置換または三置換される。最も好ましくは、アリールは非置換または一置換フェニルを意味する。
R2は好ましくはH、OH、アルコキシ、例えばメトキシ、OCH2CH2−フェニル
R3は好ましくはHまたはアルキル、好ましくはH、メチルまたはtert−ブチル
R4は好ましくはH、OH、アルコキシ、例えばメトキシ
R5は好ましくはHまたはA
R6は好ましくはHまたはHet
R7は好ましくは(CH2)mCOR2、(CH2)mCOR2、O(CH2)mCOR2またはO(CH2)mCOR2
R8は好ましくはアリルまたは(C(R3)2)qS−アルキルまたは(C(R3)2)qSO−アルキルから選択される基であり、ここで、qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12である。
本発明に従って使用されるジアルキルフマラートは、当該技術分野で知られている方法によって製造される(例えばEP0312697参照)。
経口製剤は、腸溶性コーティングを施してもよい。カプセルは、軟または硬ゼラチンカプセルであってもよい。
特に、バルドキソロンメチルは、好ましくは本発明により、1日に体重1kg当たり0.1〜3mgの用量、より好ましくは1日に体重1kg当たり0.2〜2.5mgの用量および最も好ましくは1日に体重1kg当たり0.3mg〜2.2mgの用量、例えば1日に体重1kg当たり約0.35mg、約1.1mgまたは約2mgの用量において投与される。1日に患者当たり約25mg、約75mgおよび約150mgのバルドキソロンメチルの経口用量が特に好ましい。
1日に患者当たり2mg、4mgおよび8mgのロシグリタゾンの経口用量が特に好ましい。
1日に患者当たり約20mg、約25mg、約75mgおよび約150mgのバルドキソロンメチルの経口用量が特に好ましい。バルドキソロンメチルが非晶質形態において用いられる場合、1日に患者当たり約20mgの用量が最も好ましい。
もし、Nrf2アクチベーターがジメチルフマラートであるなら、1日に1回または2回の投薬が好ましい。
好ましい製剤および特に錠剤またはカプセルなどの経口製剤は以下を含有する:
1日2回の投与のために、好ましくは錠剤またはカプセルなどの製剤は、約1mgのロシグリタゾンおよび約240mgのジメチルフマラートまたは約2mgのロシグリタゾンおよび約240mgのジメチルフマラートまたは約4mgのロシグリタゾンおよび約240mgのジメチルフマラートを含有してもよい。
1日2回の投与のために、好ましくは錠剤またはカプセルなどの製剤は、約7.5mgのピオグリタゾンおよび約240mgのジメチルフマラートまたは約15mgのピオグリタゾンおよび約240mgのジメチルフマラートまたは約22.5mgのピオグリタゾンおよび約240mgのジメチルフマラートを含有でもよい。
好ましいロシグリタゾンとジメチルフマラートの割合は、1/20〜1/400(w/w、ロシグリタゾン/ジメチルフマラート)、好ましくは1/25〜380、より好ましくは1/28〜1/360から選択される。最も好ましくは、割合は約1/30、約1/45、例えば約1/44.4、約1/60、約1/90、例えば約1/88.9または約1/92.3、約1/120、約1/180、例えば1/171.4または1/184.6、約1/240、約1/340、例えば約1/342.9である。
各PPARガンマアゴニストおよびNrf2アクチベーターの適切な用量は、いくつかの要因に基づいて決定することができ、例えば、処置される患者の体重および/または状態、処置を受けている疾患の重症度、副作用の発生率および/または重症度、投与方法、処方する医師の判断が挙げられる。適切な用量範囲は、当業者に知られた方法によって決定してもよい。一態様において本発明は、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に使用するためのPPARガンマアゴニストおよびNrf2アクチベーターの組合せを提供する。
本発明の他の態様によれば、PPARガンマアゴニストおよびNrf2アクチベーターの組み合わせの投与または同時投与は、ヒト、これらに限定されない、を含む哺乳動物において、神経障害、眼科障害からなる疾患群のメンバーを処置するのに有効である。他の態様によると、神経障害、眼科障害またはそれらの組み合わせは、外傷、虚血、および低酸素症からなる群の少なくとも1つのメンバーに起因する。他の態様によると、神経障害、眼科障害またはそれらの組み合わせは、有痛性神経障害、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、薬物依存、薬物添加、薬物離脱、ニコチン離脱、アヘン剤耐性、アヘン剤離脱、うつ病、不安症、運動障害、遅発性ジスキネジア、血液脳関門を破壊する脳感染症、髄膜炎、髄膜脳炎、脳卒中、低血糖症、心停止、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、緑内障、網膜虚血、虚血性視神経症、黄斑変性症、多発性硬化症、高ホモシステイン血症の後遺症、けいれん、疼痛、統合失調症、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジア、AIDS誘発性認知症、眼損傷、網膜症、認知障害、およびHIV感染に関連する神経損傷からなる群から選択される。他の態様によると、神経障害、眼科障害またはそれらの組み合わせは、てんかん、アルツハイマー病、血管(多発梗塞)性認知症、ハンチントン病、パーキンソン症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および微小認知障害(MCI)からなる群から選択される。
Nrf2アクチベーターとPPARガンマアゴニストとの組み合わせおよびそれらの医薬組成物は、経口または他の適切な経路により、例えば点滴またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚(例えば口腔粘膜、直腸および腸粘膜など)を介した吸収により投与されてもよい。他の適切な投与の経路としては、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所が挙げられる。投与は全身または局所であってもよい。化合物および/または医薬組成物を投与するために使用することが可能な様々な送達系、(例えばリポソームへのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなど)が知られている。
態様の「自己免疫および/または炎症性疾患の処置におけるフマル酸モノおよび/またはジエステルと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニスト」は、自己免疫および/または炎症性疾患の処置においてフマル酸モノおよび/またはジエステルと組み合わせた、少なくとも1つのPPARガンマアゴニストの使用方法に関する。
1.自己免疫および/または炎症性疾患の治療におけるフマル酸モノおよび/またはジエステルと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニスト。
2.自己免疫および/または炎症性疾患が乾癬であることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様1によるフマル酸モノおよび/またはジエステルとともに組み合わせて使用するための、ロシグリタゾンなどのPPARガンマアゴニスト。
3.自己免疫および/または炎症性疾患が、乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患(IBS)、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝炎、脱毛、円形脱毛症、瘢痕性脱毛症、糖尿病性腎症、慢性腎臓病および重症筋無力症の群から選択されることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様1によるフマル酸モノおよび/またはジエステルとともに組み合わせて使用するための、PPARガンマアゴニスト。
5.フマル酸モノおよび/またはジエステルが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラートおよびジエチルフマラートの群から選択されることを特徴とする、前記態様によるフマル酸モノおよび/またはジエステルとともに組み合わせて使用するための、PPARガンマアゴニスト。
6.PPARガンマアゴニストおよびフマル酸モノおよび/またはジエステルおよび任意に1または2以上の賦形剤を含む医薬組成物。
8.フマル酸モノおよび/またはジエステルが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラート、モノエチル水素フマラートおよびジエチルフマラートの群から選択されることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様6または7による医薬組成物。
9.PPARガンマアゴニストおよびフマル酸モノおよび/またはジエステルを含む固体経口製剤。
10.PPARガンマアゴニストおよびフマル酸モノおよび/またはジエステルとしてロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはシグリタゾンを含む固体経口製剤。
12.PPARガンマアゴニストおよびフマル酸モノおよび/またはジエステルが、該剤形中、任意に1または2以上の賦形剤を含有する別々の組成物においてそれぞれ含有されることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様9〜10による固体経口製剤。
13.a)PPARガンマアゴニストおよびb)フマル酸モノおよび/またはジエステルおよび任意にc)投与計画のための説明書を含む部品キット。
14.a)ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはシグリタゾンb)フマル酸モノおよび/またはジエステルおよび任意にc)投与計画のための説明書を含む部品キット。
16.多発性硬化症の処置においてモノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるNrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニスト。
17.多発性硬化症が再発寛解型(RR)、二次進行型(SP)、一次性進行型(PP)と再発進行型(PR)多発性硬化症およびMSを示唆する最初の脱髄性イベントまたはclinically isolated syndrome (CIS)を含むことを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
18.PPARガンマアゴニストがグリタゾンであることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
20.Nrf2アクチベーターが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラートおよびバルドキソロンメチルの群から選択されることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
21.ロシグリタゾンおよびジメチルフマラートの間の割合が1/20〜1/400(w/w、ロシグリタゾン/ジメチルフマラート)から選択されることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
22.ピオグリタゾンおよびジメチルフマラートの間の割合が1/3〜1/60(w/w、ピオグリタゾン/ジメチルフマラート)から選択されることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
24.バルドキソロンメチルが非晶質形態で用いられ、ロシグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が1/1〜1/20(w/w、ロシグリタゾン/バルドキソロンメチル)であることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
25.ピオグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が1/0.1〜1/20(w/w、ピオグリタゾン/バルドキソロンメチル)から選択されることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
26.バルドキソロンメチルが非晶質形態で用いられ、ピオグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が1/0.1〜1/3(w/w、ピオグリタゾン/バルドキソロンメチル)であることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
28.PPARガンマアゴニストがグリタゾンであることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様27による医薬組成物。
29.グリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンの群から選択されることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様28による医薬組成物。
30.Nrf2アクチベーターが、モノメチル水素フマラート、ジメチルフマラートおよびバルドキソロンメチルの群から選択されることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様28〜30による医薬組成物。
32.ピオグリタゾンおよびジメチルフマラートの間の割合が1/3〜1/60(w/w、ピオグリタゾン/ジメチルフマラート)から選択されることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様28〜30による医薬組成物。
33.ロシグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が1/1〜1/100(w/w、ロシグリタゾン/バルドキソロンメチル)から選択されることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様28〜30による医薬組成物。
34.バルドキソロンメチルが非晶質形態で用いられ、ロシグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が1/1〜1/20(w/w、ロシグリタゾン/バルドキソロンメチル)であることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様28〜30による医薬組成物。
36.バルドキソロンメチルが非晶質形態で用いられ、ピオグリタゾンおよびバルドキソロンメチルの間の割合が1/0.1〜1/3(w/w、ピオグリタゾン/バルドキソロンメチル)であることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様28〜30による医薬組成物。
37.1または2以上の前記態様および/または態様27〜36による医薬組成物を含む固体経口製剤。
38.PPARガンマアゴニスト、およびモノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるNrf2アクチベーター、および任意に1または2以上の賦形剤を含む固体経口製剤であって、ここでPPARガンマアゴニストおよびNrf2アクチベーターがそれぞれ別々の医薬製剤において含有される、前記固体経口製剤。
40.Nrf2アクチベーターが非晶質形態で含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
41.Nrf2アクチベーターが非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
42.Nrf2アクチベーターが噴霧乾燥または凍結乾燥によって得られた非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
43.Nrf2アクチベーターがメタクリル酸共重合体タイプC、USPとともに非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
45.Nrf2アクチベーターが、少なくとも一つの親水性バインダーを含む非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルである前述の態様による固体経口製剤。
46.親水性バインダーが、約1〜約40%の間(製剤に使用される全医薬組成物の重量%)、好ましくは約2〜約20%の間、より好ましくは約4〜約10%の間、さらにより好ましくは約5〜約7.5%の間および最も好ましくは約7〜7.5%の間、例えば7%の量で用いられる前述の態様による固体経口製剤。
48.Nrf2アクチベーターが非晶質分散剤中に含有されるバルドキソロンメチルであり、さらに製剤がラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を、好ましくは製剤の総重量の3%の量において含有する前述の態様による固体経口製剤。
49.a)PPARガンマアゴニストおよびb)モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるNrf2アクチベーターおよび任意にc)投与計画のための説明書を含む部品キット。
50.a)PPARアゴニストおよびb)モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるNrf2アクチベーターおよび任意にc)投与計画のための説明書を含む部品キット。
51.PPARガンマアゴニストが、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンであることを特徴とする前記態様による部品キット。
53.多発性硬化症の処置のためにNrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、該PPARアゴニストが、例えばモノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるNrf2アクチベーターの患者への投与と同時にまたは2日前までまたは2日後までに患者に投与される、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
54.多発性硬化症の処置のためにNrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、該PPARアゴニストが1日に1回または2回投与される、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
56.乾癬以外の自己免疫および/または炎症性疾患の処置においてNrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニスト。
57.自己免疫および/または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置において、異なる化学分類に属するNrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、好ましくはピオグリタゾン以外である、PPARガンマアゴニスト。
58.Nrf2アクチベーターが有意なPPARガンマアゴニスト効果を有しない前述の態様に従い使用するための、好ましくはピオグリタゾン以外である、PPARガンマアゴニスト。
60.自己免疫および/または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置において、異なる化学分類に属するNrf2アクチベーター(ここで、Nrf2アクチベーターはバルドキソロンメチルおよびその誘導体以外である)と組み合わせて使用するための、好ましくはピオグリタゾン以外である、PPARガンマアゴニスト。
61.PPARガンマアゴニストおよび異なる化学分類に属するNrf2アクチベーターを含む、自己免疫および/または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置における使用のための組成物。
63.ピオグリタゾンなどのPPARガンマアゴニストおよびNrf2アクチベーターを含む組成物。
64.ピオグリタゾンなどのPPARガンマアゴニスト、および有意なPPARガンマアゴニスト効果を有しないNrf2アクチベーターを含む組成物。
65.ピオグリタゾンおよび有意なPPARガンマアゴニスト効果を有しないNrf2アクチベーターを含む、乾癬および他の自己免疫および/または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬または慢性腎疾患の処置における使用のための組成物。
67.CKDまたは多発性硬化症の処置において、バルドキソロンメチル以外のNrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニスト。
68.多発性硬化症が再発寛解型(RR)、二次進行型(SP)、一次性進行型(PP)と再発進行型(PR)多発性硬化症およびMSを示唆する最初の脱髄性イベントまたはclinically isolated syndrome (CIS)を含むことを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
69.PPARガンマアゴニストがグリタゾンであることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
70.PPARガンマアゴニストが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンの群から選択されるグリタゾンであることを特徴とする、Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するための、いかなる前記態様によるPPARガンマアゴニスト。
本願発明および特に上記態様71による、組み合わせて使用するのに好ましいNrf2アクチベーターは、35個未満、好ましくは30個未満、より好ましくは25個未満および最も好ましくは20個未満またはさらに15個未満または10個未満の炭素原子を含有し、および/または400未満、好ましくは300未満、最も好ましくは200g/mol未満または170g/mol未満の分子量を有し、有意なPPARガンマアゴニスト活性を有しない化合物である。これらのNrf2アクチベーターを含有する組成物が好ましい。
74.a)ピオグリタゾン以外のPPARガンマアゴニストおよびb)モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるNrf2アクチベーターおよび任意にc)投与計画のための説明書を含む部品キット。
75.a)Nrf2に対して有意な活性化効果を有しないPPARガンマアゴニストおよびb)モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンの群から選択されるNrf2アクチベーターおよび任意にc)投与計画のための説明書を含む部品キット。
77.a)Nrf2に対して有意な活性化効果を有しないPPARガンマアゴニストおよびb)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバマート、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群に属する化合物から選択されるNrf2アクチベーター、ここで、1つまたは2つ以上、好ましくは1、2、3、4、5、6または7個のH原子が、直鎖状または分枝状アルキルおよびペルフルオロアルキル、例えばメチル、エチルなど、トリフルオロメチル、ハロゲン、例えばBr、Cl、FまたはIなど、ヒドロキシ、アルコキシおよびペルフルオロアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロで置換されていてもよく、化合物が多くて1または2個の5員または6員炭素環、または互いに融合していてもよい1、2または3個のN、OまたはS原子を環原子として有する5員または6員複素環、または好ましくは、0または1個のみの炭素環または複素環を有する、および任意にc)投与計画のための説明書を含む部品キット。
78.a)好ましくはピオグリタゾン以外のPPARガンマアゴニスト、b)モノアルキル水素フマラート、ジアルキルフマラートおよびバルドキソロンアルキルの群から選択されるNrf2アクチベーターを含む組成物。
80.a)Nrf2に対して有意な活性化効果を有しないPPARガンマアゴニスト、b)有意なPPARガンマアゴニスト効果を有しないNrf2アクチベーターを含む組成物。
81.a)Nrf2に対して有意な活性化効果を有しないPPARガンマアゴニスト、b)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバマート、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群に属する化合物から選択されるNrf2アクチベーター、ここで、1つまたは2つ以上、好ましくは1、2、3、4、5、6または7個のH原子が、直鎖状または分枝状アルキルおよびペルフルオロアルキル、例えばメチル、エチルなど、トリフルオロメチル、ハロゲン、例えばBr、Cl、FまたはIなど、ヒドロキシ、アルコキシおよびペルフルオロアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロで置換されていてもよく、化合物が多くて1または2個の5員または6員炭素環、または互いに融合していてもよい1、2または3個のN、OまたはS原子を環原子として有する5員または6員複素環、または好ましくは、0または1個のみの炭素環または複素環を有する、を含む組成物。
a)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群から選択され、および
b)35未満の炭素原子を含有し、および/または
c)600g/mol未満の分子量を有し、および/または
d)0あるいは多くて1または2個の融合したあるいは単環式の5−または6−員炭素環、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個の還原子を有する複素環を含有する、
前記がんを処置または予防する方法。
前記方法の一態様において、Nrf2アクチベーターは好ましくは三酸化ヒ素以外である。好ましくはNrf2アクチベーターは、ジメチルフマラート、モノメチル水素フマラートまたはバルドキソロンメチルである。
a)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群から選択され、および
b)35未満の炭素原子を含有し、および/または
c)600g/mol未満の分子量を有し、および/または
d)0あるいは多くて1または2個の融合したあるいは単環式の5−または6−員炭素環、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個の還原子を有する複素環を含有する、
前記糖尿病を処置または予防する方法。
前記方法の一態様において、Nrf2アクチベーターは好ましくはバルドキソロンメチルおよび/またはコルチコステロイド以外である。好ましくはNrf2アクチベーターは、ジメチルフマラートまたはモノメチル水素フマラートである。
a)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群から選択され、および
b)35未満の炭素原子を含有し、および/または
c)600g/mol未満の分子量を有し、および/または
d)0あるいは多くて1または2個の融合したあるいは単環式の5−または6−員炭素環、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個の還原子を有する複素環を含有する、
前記循環器疾患を処置または予防する方法。
a)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群から選択され、および
b)35未満の炭素原子を含有し、および/または
c)600g/mol未満の分子量を有し、および/または
d)0あるいは多くて1または2個の融合したあるいは単環式の5−または6−員炭素環、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個の還原子を有する複素環を含有する、
前記呼吸器疾患を処置または予防する方法。
前記方法の一態様において、Nrf2アクチベーターは好ましくはコルチコステロイド以外である。好ましくはNrf2アクチベーターは、ジメチルフマラート、モノメチル水素フマラートまたはバルドキソロンメチルである。
a)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群から選択され、および
b)35未満の炭素原子を含有し、および/または
c)600g/mol未満の分子量を有し、および/または
d)0あるいは多くて1または2個の融合したあるいは単環式の5−または6−員炭素環、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個の還原子を有する複素環を含有する、
前記移植片拒絶および/または壊死を処置または予防する方法。
a)マイケル反応アクセプター、フェノール、ジフェノール、カルコン、イソチオシアナート、チオカルバミン酸、キノン、ナフトキノンおよび1,2ジチオール−3−チオンの群から選択され、および
b)35未満の炭素原子を含有し、および/または
c)600g/mol未満の分子量を有し、および/または
d)0あるいは多くて1または2個の融合したあるいは単環式の5−または6−員炭素環、またはN、OまたはSから選択された1、2または3個の還原子を有する複素環を含有する、
前記乾癬を処置または予防する方法。
前記方法の一態様において、ヒドロキシ尿素の治療量が患者に同時投与されることはない。前記方法の他の態様において、モノメチル水素フマラートの治療量が患者に同時投与されることはない。前記方法の他の態様において、ジメチルフマラートの治療量が患者に同時投与されることはない。前記方法の他の態様において、Nrf2アクチベーターはバルドキソロンメチルである。前記方法の他の態様において、PPARアゴニストはピオグリタゾン以外、例えばロシグリタゾンである。
89.PPARアゴニストおよびバルドキソロンメチルをそれらを必要とする患者に投与することを含む、慢性腎疾患以外の自己免疫および/または炎症性疾患を処置または予防する方法。
90.PPARアゴニストおよびジメチルフマラートおよび/またはモノメチル水素フマラートをそれらを必要とする患者に投与することを含む、循環器疾患、呼吸器疾患、移植片拒絶、がんおよび糖尿病およびその合併症を処置または予防する方法。
91.ピオグリタゾン以外のPPARアゴニストおよびジメチルフマラートおよび/またはモノメチル水素フマラートをそれらを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫/炎症性および循環器疾患、呼吸器障害、移植片拒絶、がんおよび糖尿病およびその合併症を処置または予防する方法。
93.Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、Nrf2アクチベーターがジメチルフマラートであることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様92による前記PPARガンマアゴニスト。
94.Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、Nrf2アクチベーターがバルドキソロンメチルであることを特徴とする、1または2以上の前記態様および/または態様92による前記PPARガンマアゴニスト。
95.Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、PPARガンマアゴニストがピオグリタゾンであることを特徴とする、前記態様の一つによる前記PPARガンマアゴニスト。
97.Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、自己免疫および/または炎症性疾患が乾癬であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記PPARガンマアゴニスト。
98.Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、自己免疫および/または炎症性疾患が多発性硬化症であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記PPARガンマアゴニスト。
99.Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、自己免疫および/または炎症性疾患が潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記PPARガンマアゴニスト。
101.Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、自己免疫および/または炎症性疾患が円形脱毛症や瘢痕性脱毛症であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記PPARガンマアゴニスト。
102.Nrf2アクチベーターと組み合わせて使用するためのPPARガンマアゴニストであって、自己免疫および/または炎症性疾患が糖尿病腎症であることを特徴とする、前記態様の一つによる前記PPARガンマアゴニスト。
104.ピオグリタゾン、ジメチルフマラートおよび任意に1または2以上の賦形剤を含む医薬組成物。
105.ジメチルフマラートおよびロシグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンから選択されるPPARガンマアゴニストおよび任意に1または2以上の賦形剤を含む医薬組成物。
106.バルドキソロンメチルおよびピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンおよびシグリタゾンから選択されるPPARガンマアゴニストおよび任意に1または2以上の賦形剤を含む医薬組成物。
108.フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートおよびジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラート およびモノエチル水素フマラートから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様107による方法。
109.PPARガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様107または108による方法。
110.神経変性疾患が、多発性硬化症である、1または2以上の前記態様および/または態様107、108または109による方法。
112.フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートおよびジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラート およびモノエチル水素フマラートから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様111による医薬組成物。
113.PPARガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様111または112による医薬組成物。
114.1または2以上の前記態様および/または態様111、112または113による医薬組成物をそれらを必要とする患者に投与することを含む、神経変性疾患を処置または予防する方法。
116.グリタゾンの群から選択されるPPARガンマアゴニストおよびフマル酸モノアルキルおよび/またはジアルキルエステルおよび任意の1または2以上の賦形剤を含む、固体経口製剤。
117.フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートおよびジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラート およびモノエチル水素フマラートから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様116による固体経口製剤。
118.PPARガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様116または117による固体経口製剤。
120.神経変性疾患が、多発性硬化症である、1または2以上の前記態様および/または態様119による方法。
121.a)グリタゾンの群から選択されるPPARガンマアゴニストおよびb)フマル酸モノアルキルおよび/またはジアルキルエステルおよび任意にc)投与計画のための説明書を含む部品キット。
122.フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートおよびジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラート およびモノエチル水素フマラートから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様121による部品キット。
123.PPARガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様121または122による部品キット。
ただし、自己免疫および/または炎症性疾患が乾癬であり、PPARガンマアゴニストがピオグリタゾンであり、Nrf2アクチベーターがフマル酸エステルである場合には、前記処置は、ヒドロキシ尿素と組み合わせない、
自己免疫および/または炎症性疾患の処置方法。
ただし、自己免疫および/または炎症性疾患が乾癬であり、PPARガンマアゴニストがピオグリタゾンであり、Nrf2アクチベーターがフマル酸エステルである場合には、前記処置は、ヒドロキシ尿素と組み合わせない、
自己免疫および/または炎症性疾患のを処置方法。
127.自己免疫および/または炎症性障害が、多発性硬化症、clinically isolated syndrome (CIS)、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される神経変性疾患である、前記態様による処置方法。
ただし、自己免疫および/または炎症性疾患が乾癬であり、PPARガンマアゴニストがピオグリタゾンであり、Nrf2アクチベーターがフマル酸エステルである場合には、前記処置は、ヒドロキシ尿素と組み合わせない、
患者の炎症を抑制する方法。
ただし、炎症が乾癬に伴いおよび/または乾癬の結果から生じ、PPARガンマアゴニストがピオグリタゾンであり、Nrf2アクチベーターがフマル酸エステルである場合には、前記処置は、ヒドロキシ尿素と組み合わせない、
患者の炎症を抑制する方法。
131.PPARガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、前記態様による方法。
132.Nrf2アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、前記態様による方法。
133.Nrf2アクチベーターが、ジアルキルフマラートである、前記態様による方法。
137.Nrf2アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、前記態様による医薬組成物。
138.Nrf2アクチベーターが、ジアルキルフマラートである、前記態様による医薬組成物。
139.前記態様による医薬組成物を含む、固体経口製剤。
141.自己免疫および/または炎症性障害が、乾癬、強皮症、慢性腎臓病(CKD)、神経変性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、線維症、炎症性関節炎疾患および炎症性腸疾患(IBD)から選択される、前記態様による処置方法。
142.自己免疫および/または炎症性障害が、多発性硬化症、clinically isolated syndrome (CIS)、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、およびパーキンソン病から選択される神経変性疾患である、前記態様による処置方法。
143.1または2以上の前記態様および/または態様134、135、136、137または138による医薬組成物投与することを含む、患者における炎症の抑制方法。
144.炎症が、慢性炎症である、前記態様による方法。
148.Nrf2アクチベーターが、ジアルキルフマラートおよびモノアルキルフマラートから選択されるフマル酸エステルである、前記態様によるキット。
149.Nrf2アクチベーターが、ジアルキルフマラートである、前記態様によるキット。
150.グリタゾンおよびフマル酸モノアルキルエステルおよび/またはフマル酸ジアルキルエステルを多発性硬化症またはclinically isolated syndrome (CIS)を有する患者に含む医薬組成物を投与することを含む、多発性硬化症またはclinically isolated syndrome (CIS)を処置する方法。
151.フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートまたはジエチルフマラートから選択され、フマル酸モノアルキルエステルが、モノメチル水素フマラートまたはモノエチル水素フマラートから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様150による方法。
153.グリタゾンが、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである、1または2以上の前記態様および/または態様150による方法。
154. 前記組成物が、ジメチルフマラートまたはジエチルフマラートから選択されるフマル酸ジアルキルエステルを含む、1または2以上の前記態様および/または態様150による方法。
155.フマル酸ジアルキルエステルがジメチルフマラートである、1または2以上の前記態様および/または態様154による方法。
156.グリタゾンおよびフマル酸モノアルキルエステルおよび/またはフマル酸ジアルキルエステルおよび任意に1または2以上の賦形剤を含む組成物。
158.グリタゾンが、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである、1または2以上の前記態様および/または態様156による医薬組成物。
159.フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートである、1または2以上の前記態様および/または態様157による医薬組成物。
160.医薬組成物が固体経口製剤を含む、1または2以上の前記態様および/または態様156による前記医薬組成物。
162.フマル酸ジアルキルエステルが、ジメチルフマラートである、1または2以上の前記態様および/または態様161による医薬組成物。
163.患者が多発性硬化症である、1または2以上の前記態様および/または態様150による方法。
164.患者がclinically isolated syndrome (CIS)を有する、1または2以上の前記態様および/または態様150による方法。
165.グリタゾンの群から選択されるPPARガンマアゴニストおよびバルドキソロンアルキルをそれらを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫および/または炎症性障害を処置または予防する方法。
167.PPARガンマアゴニストグリタゾンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンから選択される、1または2以上の前記態様および/または態様165または166による方法。
168.自己免疫および/または炎症性障害が慢性腎臓病である、1または2以上の前記態様および/または態様165、166または167による方法。
169.自己免疫および/または炎症性障害が多発性硬化症である、1または2以上の前記態様および/または態様165、166または167による方法。
170.a)オーラノフィン、スルファサラジンまたは5−アミノサリチル酸(メサラミン)から選択される化合物およびb)グリタゾンを含む組成物。
172.a)オーラノフィン、スルファサラジンまたは5−アミノサリチル酸(メサラミン)から選択される化合物およびb)ロシグリタゾンを含む組成物。
173.a)オーラノフィン、スルファサラジンまたは5−アミノサリチル酸(メサラミン)から選択される化合物およびb)ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのグリタゾンc)1または2以上の賦形剤を含む医薬組成物。
174.態様170〜173による組成物、好ましくはa)オーラノフィンまたはスルファサラジンおよびb)グリタゾンを含む組成物を患者に投与することを含む、関節リウマチを処置方法。
175.態様170〜173による組成物、好ましくはスルファサラジンまたは5−アミノサリチル酸(メサラミン)およびグリタゾンを含む組成物を患者に投与することを含み、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患から選択される状態を処置する方法。
歯周炎および歯肉炎の動物モデルは、当該技術分野、例えばJournal of Biomedicine and Biotechnology Volume 2011, Article ID 754857, 8 頁doi:10.1155/2011/754857で周知である。
本発明の他の好ましい態様において、PPARガンマアゴニスト、例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾンは、自己免疫および/または炎症性疾患、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、および関節炎、例えば関節リウマチの処置のためにNrf2アクチベーターカプサイシンとともに投与される。その組み合わせはまた、神経障害性疼痛などの疼痛の処置のために使用することができる。カプサイシンとの組み合わせは、好ましくは、クリームまたはジェルまたはパッチの形態で局所的に適用される。より好ましくは、本発明は、カプサイシンおよびPPARガンマアゴニスト、例えばグリタゾン、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンを含むクリームまたはジェルまたはパッチに関する。
固体経口剤形は、当該技術分野で周知であり、粉末、顆粒、トローチ剤、カプセル剤および錠剤、例えば圧縮錠剤(CT)、糖被覆錠剤(SCT)、フィルム被覆錠剤(FCT)、腸溶性被覆錠剤(ECT)、複数の圧縮サイクルによって作成された圧縮錠剤である多重圧縮錠剤(MCT)、既に圧縮造粒したものに追加のタブレット造粒を圧縮することにより製造する層錠剤、プレスコーティング錠、制御放出錠、発泡錠、圧縮坐剤、口腔および舌下錠、成形した錠剤(粉薬錠剤、TT)と皮下錠剤(HT)を含む。最も好ましくは、両薬剤を単一の医薬組成物中に一緒に含有する固体経口剤形である。
用語モノアルキルフマラート、モノアルキル水素フマラートは、例えば、モノメチルフマラートおよびモノメチル水素フマラートとして、同義的に使用される。
ジメチルフマラート120.0mgを含有するカプセル内の腸溶性コーティングマイクロ錠剤の製造
米国特許7320999に従い、ジメチルフマラート12.000kgを粉砕、混合し、ふるい800を用いて均質化した。次に、以下の組成を有する賦形剤混合物が製造される。でんぷん誘導体17.50kg(STA-RX(登録商標)1500)、微結晶性セルロース0.30kg(Avicel(登録商標)PH101)、PVP0.75kg(Kollidon(登録商標)120)、プリモゲル4.00kg(登録商標)、コロイド状ケイ酸0.25kg(Aerosil(登録商標))。ジメチルフマラートを全粉末混合物に添加し、混合し、ふるい200を用いて均質化し、バインダー顆粒を得るために2%ポリビドンピロリドン(Kollidon(登録商標)K25)水溶液を用いて通常の方法で処理し、乾燥状態において外側相とともに混合した。
前記外側相はステアリン酸Mg0.50kgおよびタルクム1.50kgからなる。
粉末混合物は、10mgマイクロ錠剤コアへと通常の方法で圧縮される。胃酸に対する耐性を達成するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP、Pharmacoat(登録商標)HP50)2.250kgの溶液を、以下の溶媒の混合物中に一部を溶解する:アセトン13.00L、エタノール13.50L(94重量%、2%ケトンで変性)および脱ミネラル水1.50L。可塑剤として、ヒマシ油(0.240kg)を慣習的な方法でマイクロ錠剤コアに一部適用され、完成した溶液に添加する。
乾燥が完了した後、以下の組成の懸濁液は、同一装置内におけるフィルムコートとして適用する:タルク0.340kg、Cronus RN 56酸化チタン(VI)0.400kg、L-Rot-lack 86837着色ラッカー0.324kg、12.5%Eudragit E 4.800kgおよびポリエチレングリコール6000を0.120kg、以下の組成の混合溶媒pH11 XI:2−プロパノール8.170kg、脱ミネラル水0.200kgおよびグリセリントリアセタート(トリアセチン)0.600kg。この手順により腸溶性コーティングマイクロ錠剤を得る。
続いて、腸溶性コーティングマイクロ錠剤は、硬ゼラチンカプセルに充填され、本発明に係る使用のために密封する。マイクロペレットは、US7320999に従い同様に得ることができる。
別個の錠剤層にピオグリタゾンおよびジメチルフマラートを含有する錠剤の製造
US807113に従い、ピオグリタゾンヒドロクロリド(99.2g)、クロスカルメロースナトリウム(13.2g)およびラクトース(184.9g)の混合物を、流動層造粒装置(パウレック社製、モデル:LAB−1)中で、ヒドロキシプロピルセルロース(6.81g)の水溶液の136.2gをその上に噴霧することにより造粒する。
次いで、ラクトースでコーティングしたピオグリタゾンヒドロクロリド含有顆粒を得るために、得られた造粒粉末を、ヒドロキシプロピルセルロース(7.59g)の水溶液148.6g中にラクトース(36g)を分散させることにより得た懸濁液を流動層造粒装置(パウレック社製、モデル:LAB−1)中でその上に噴霧することにより造粒する。
このようにして得られた顆粒の一部(23.18g)に、クロスカルメロースナトリウム(0.728g)およびステアリン酸マグネシウム(0.096g)を添加および混合し、ピオグリタゾンヒドロクロリド含有混合粉末を得る。ピオグリタゾンヒドロクロリド含有混合粉末は、例1に従って得られた、ジメチルフマラート、でんぷん誘導体(STA-RX(登録商標)1500)、微結晶性セルロース(Avicel(登録商標)PH101)、PVP(Kollidon(登録商標)120)、プリモゲル(登録商標)、およびコロイド状ケイ酸(Aerosil(登録商標))を含有する粉末を用いて積層体の形態で圧縮される。
US7976853に従い、ヒドロキシプロピルセルロース(26.4g、グレードSSL、日本曹達(株))(20℃における5%水溶液の粘度:8mPa・s)、ポリエチレングリコール6000(1.32g)、酸化チタン(2.64g)およびピオグリタゾンヒドロクロリド(16.5g)を、水(297g)中に分散させ、コーティング液を得る。例1において得られた腸溶性コーティングマイクロ錠剤を、フィルムコーティング装置(ハイコーターミニ、フロイント産業製)に供給し、上記コーティング液でコーティングされ、コーティングされた製剤を得る。
続いて、ピオグリタゾンヒドロクロリドでコーティングされたこれらの腸溶性コーティングマイクロ錠剤は、硬ゼラチンカプセルに充填され、本発明に係る使用のために密封する。
あるいは、例1に従い、所望の量のジメチルフマラートを含有した腸溶性コーティング錠剤が得られ、続いて、上述したように、ピオグリタゾン製剤でコーティングする。錠剤は、本発明の併用処置のためにそのまま使用することができる。
ピオグリタゾンヒドロクロリド(99.2g)、クロスカルメロースナトリウム(13.2g)およびラクトース(184.9g)の混合物を、流動層造粒装置(パウレック社製、モデル:LAB−1)中でヒドロキシプロピルセルロース(6.81g)の水溶液136.2gをその上に噴霧することにより造粒する。
次いで、ラクトースでコーティングしたピオグリタゾンヒドロクロリド含有顆粒を得るために、得られた造粒粉末を、ヒドロキシプロピルセルロース(7.59g)の水溶液148.6g中にラクトース(36g)を分散させることにより得た懸濁液を流動層造粒装置(パウレック社製、モデル:LAB−1)中でその上に噴霧することにより造粒する。
このようにして得られた所望の量の顆粒を、例1に従って得られるジメチルフマラート腸溶性コーティングマイクロ錠剤を含有するカプセルに充填し、その後密封する。
メタクリル酸コポリマータイプC USPに対してバルドキソロンメチル4/6重量比である以下の組成を有するメタクリル酸コポリマータイプC USP中の非晶質バルドキソロンメチルの分散物20mgを充填したカプセルは、US2012/022156に従って製造する:
非晶質バルドキソロンメチル40%分散液:11.36%
SMCC(90LM、ケイ化微結晶セルロース、FDAによって作成された非活性成分ガイドに掲載される通り):36.36%
ラクトース一水和物:40.91%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース:6.82%
コロイド状二酸化ケイ素:0.91%
ステアリン酸マグネシウム:0.91%
ラウリル硫酸ナトリウム:2.73%
また、カプセルは、ヒドロクロライドの形態のピオグリタゾン45mg当量を例4の序盤に従って得られるラクトースでコーティングされた顆粒として充填される。カプセルを、その後の使用のために密封する。
あるいは、バルドキソロンメチル含有混合物およびピオグリタゾン含有混合物は、錠剤に圧縮することができ、好ましくは層をなした錠剤であり、ここで、製剤は、層状に配置されている。一態様において、腸溶性コーティングは、錠剤に応用される。
特記しない限り、以下の動物モデルにおける処置は、蒸留水中の0.5%メチルセルロース/0.1%Tween80に溶解または分散させたヒドロクロリドの形態におけるジメチルフマラートおよびピオグリタゾンから成り、1日2回強制経口投与した。処置群は一般に以下のものである:ビヒクルのみ、単独ジメチルフマラート、ピオグリタゾン単独またはジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせ。本発明による組合せは、ビヒクルおよびそれぞれの薬剤単独における処置に対する改善した応答をもたらす。がんおよび好ましくは血液がん、例えばCLLおよびAMLなどの処置における本発明による組合せの効果は、Blood. 2006 Nov 15;108(10):3530-7 and Cancer Res June 15, 2010 70; 4949に見つけることができる。
特定病原体を有しないC3H/HeNマウスを、J. Periodontol. 2000 Jul; 71(7): 1167-73に従って感染させ、ピオグリタゾンヒドロクロリド、スルホラファンまたはtert−ブチルヒドロキノンで、またはピオグリタゾンヒドロクロリドとスルホラファン、またはピオグリタゾンヒドロクロリドとtert−ブチルヒドロキノンとの組み合わせで、一般的な例に従い強制経口によって毎日処置する。組合せによる処置は、個々の薬剤および非処置動物と比較して、予防または発症遅延および炎症の減少の兆候をもたらす。毎日、薬剤溶液で2分間動物の口をすすぐ処置を適用することによって、同様の定性的な結果を得る。
動物はWilder, R. L. 2001 (Streptococcal Cell Wall Arthritis) Current Protocols in Immunology. 26: 15.10.1-15.10.12に従って製造し、ピオグリタゾンヒドロクロリド、ジメチルフマラートまたはそれら薬剤の組み合わせで、一般的な例に従い強制経口投与により毎日処置する。組合せによる処置は、個々の薬剤および非処置動物と比較して、予防または発症遅延および関節炎および炎症の減少の兆候をもたらす。
重症複合免疫不全(SCID)マウスモデルが、ヒトにおいて乾癬を処置するための化合物の有効性を評価するために使用することができる(Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34、およびBhagavathula et ah, J Pharmacol Expt 7 Therapeutics 2008, 324(3), 938-947)。SCIDマウスは、組織のレシピエントとして使用する。正常または乾癬の各ボランティアにつき1つのバイオプシーをレシピエントマウスの背側表面に移植する。処置は移植1〜2週間後に開始される。ヒト皮膚移植片を有する動物を処置群に分ける。動物を14日間1日2回処置する。処置の終わりに、動物を撮影し、その後、安楽死させる。移植されたヒト組織を周囲のマウス皮膚と一緒に外科的に除去し、10%ホルマリンで固定し、顕微鏡観察のためのサンプルを得る。表皮の厚さを測定する。組織切片は、移植された組織におけるヒトTリンパ球を検出するために、増殖関連抗原Ki−67に対する抗体および抗ヒトCD3+モノクローナル抗体で染色する。切片はまた、C−mycおよびβ−カテニンに対する抗体でプローブする。処置に対する陽性反応は、乾癬皮膚移植片の平均表皮厚の減少に反映する。陽性反応もケラチノサイトにおけるKi−67の発現の減少にも関連する。
動物およびEAE誘導メスC57BL/6マウス、8−10週齢(Harlan Laboratories, Livermore, CA)に、完全フロイントアジュバント(CFA)(4mg/nLのMycobacterium tuberculosisを含有)と乳化した(1:1の体積比)ミエリンオリゴデンドロサイト糖ペプチド200μg(MOG3S-SS)(インビトロジェン社によって合成)を脇腹および中央肩甲骨領域における皮下で免疫化した。エマルジョンは、3方コックが接続された2つのガラスルアーロックシリンジを用いたシリンジ押し出し法によって製造する。また、免疫化当日および免疫化2日後にマウスに200ngの百日咳毒素(List Biological Laboratories, Inc, キャンベル、カリフォルニア)を腹腔内注射する。マウスを毎日、体重測定し、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)の臨床的徴候について検査する。餌および水は自由に与えられ、一旦動物が病気を示し始めてからは、餌はケージの底部に与える。
マウスは、免疫化後7日目から毎日の記録が開始される。臨床的スコアリング尺度は以下の通りである(Miller and Karplus, Current Protocols in Immunology 2007, 15.1.1-15.1.18) 0=正常、1=尾の引きずりまたは後肢の脱力(歩行中、ケージ上部のバーの間で足を滑らすことによって定義する)、2=尾の引きずりと後肢の脱力、3=部分的な後肢麻痺(後肢では全く体重を支えられないが、ある程度まで一方または両方の後肢で移動することができることによって定義する)、4=完全な後肢麻痺、5=瀕死状態(前肢の麻痺を含む)または死亡。
実験は、4〜6週齢でC57BL/6系統に属し、体重17〜20gのメスのマウスで行った。実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を、>95%純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35-55, MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK)を使用して積極的に誘導する。各マウスを麻酔し、MOGペプチド200μgおよびリン酸緩衝生理食塩水100μL中に乳化したキラヤバーク(Quilija bark)からのサポニン抽出物15μgを与える。25μL量を4つの腹部領域にわたって皮下注射する。また、マウスに、200μLのPBS中の200ngの百日咳毒素を腹腔内に注射する。二回目は同じ百日咳毒素の注射を48時間後に与える。毎日の処置は免疫化後26日目から36日目まで行う。臨床スコアは免疫化後0日目から60日目まで毎日得る。臨床兆候は下記の手順を使用してスコアリングする:0、検知可能な兆候なし、;0.5、尾の末端の脱力、背中を丸めた様子および静かな態度;1、完全な尾の引きずり;1.5、尾の引きずりおよび後肢の脱力(不安定歩行および後肢の握力の弱さ);2、片側の部分的な後肢麻痺;2.5、両側の後肢麻痺;3、完全な両側後肢麻痺;3.5、完全な後肢麻痺および片側の前肢麻痺;4、後肢および前肢の完全な麻痺 (Eugster et al, Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312)。
炎症性腸疾患の動物モデルはJurjus et al, J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al, Int’l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; およびMurakami et al, Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261に記載されている。たとえば、下記のプロトコールを用いて、炎症性腸疾患、クローン病および大腸炎を処置するための化合物の本願発明による組合せの効果を評価することができる。雌のICRマウスを用いる。マウスを複数の処置群に別ける。それらの群に、水(対照)、水道水中5%DSSのいずれかを大腸炎を誘発させる、または処置するために実験の最初に与える。該処置を1週間投与した後に、水道水中5%DSSも、1週間処置を受けた群に投与する。実験の最後に、すべてのマウスを安楽死させ、大腸を取り出す。大腸粘膜サンプルを得てそして均一化する。炎症誘発性媒介物質(たとえば、IL−1α、IL−1β、TNF−α、PGE2およびPGF2α)およびタンパク質濃度を定量化する。各切除した大腸を組織的に調べ、そして大腸への損傷をスコアリングする。
安定した軽度から中程度の喘息をもった成人の対象(非喫煙者)が参加する(たとえば、Van Schoor and Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997-1002を参照されたい)。ランダム化二重盲検プラセボ対照試験2期クロスオーバーデザインを用いる。プラセボは、ジメチルフマラート単独、ピオグリタゾン単独およびジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせは、異なる治療群において経口投与される。本発明による組合せは、ビヒクルおよび薬剤単独に対して改善された処置への応答をもたらす。
肺疾患
たばこの煙に慢性的に暴露されたマウスを用いた動物モデルを用いて肺気腫の処置における効果を評価することができる (たとえば、Martorana et al, Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; およびCavarra st al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890を参照されたい)。6週齢のC57B1/6J雄マウスを用いる。急性試験では、マウスを20分間、室内空気または5本のたばこの煙のいずれかに暴露する。慢性試験では、マウスを7ヶ月間、室内空気または週5日で1日当たり3本のたばこの煙のいずれかに暴露する。急性試験では、マウスを3つの群に分割する。その後、これらの群を各々10匹の以下の4つのサブグループに分ける:(1)処置なし/空気暴露、(2)処置なし/煙暴露、(3)ジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせに煙暴露を加える、および(4)ピオグリタゾンに煙暴露を加える、および(5)ジメチルフマラートに煙暴露を加える。第一の群において、暴露の最後に気管支肺胞洗浄液中の酸素ラジカル吸収能を評価する。第二の群において、サイトカインおよびケモカインを、4時間で市販のサイトカインパネルを用いて、気管支肺胞洗浄液中で測定し、および第三の群において、気管支肺胞洗浄液の細胞計数を24時間で評価する。
MPTP誘導神経毒性
MPTP、または1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンは神経毒であり、人間および実験動物の両方にパーキンソン病を発症させる。MPTP神経毒の機構の研究は、それがMPTPに対するモノアミンオキシダーゼの活性により形成される主要代謝物質MPP+の発生に関与することを示す。モノアミンオキシダーゼ阻害剤はマウスおよび霊長類の両方においてMPTPの神経毒をブロックする。ドーパミン作動性ニューロンへのMPP+の神経毒効果の特異性はシナプス性ドーパミン輸送体によるMPP+の吸収に依存するようである。この輸送体のブロッカーはMPP+神経毒性を防止する。MPP+は、ロテノン結合領域で複合体Iに結合して酸化的リン酸化を弱めるミトコンドリア複合体I活性の比較的に特異的な阻害剤であることが示されている。in vivo研究は、MPTPはマウスにおける線条体ATP濃度を枯渇させることができることを示している。ラットの線条体内へのMPP+投与が有意なATP枯渇ならびに注入場所の線条体に限定された乳酸塩濃度の上昇を生じることを示した。ATP産生を向上させる化合物はマウスにおけるMPTP毒性に対して保護することができる。マウスまたはラットは、MPTPで処置する前にビヒクル単独、ジメチルフマラート単独、ピオグリタゾン単独またはジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせのいずれかで3週間処置する。MPTPは、適切な用量、投与間隔および投与様式で安楽死させるまで1週間投与される。対照群は普通の生理食塩水またはMPTPヒドロクロリド単独のいずれかを受ける。安楽死させた後、2つの線条体をすばやく解剖し、冷却した0.1M過塩素酸中に置く。次いで、組織を超音波処理し、そしてアリコートをタンパク質含有量について蛍光光度計アッセイを用いて分析した。ドーパミン、3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸(DOPAC)およびホモバニリン酸(HVA)も定量化する。ドーパミンおよび代謝物の濃度をnmol/mg蛋白として表す。
げっ歯類におけるハロペリドールなどのドーパミンアンタゴニストの行動抑制効果を逆行させる化合物の能力は潜在的抗パーキンソン病効果を有する薬剤をスクリーニングするための有効な方法と考えられている(Mandhane et al., Eur. J. Pharmacol 1997, 328, 135-141)。それゆえ、マウスの自発運動におけるハロぺリドール誘導障害をブロックする処置の能力は、in vivoおよび潜在的抗パーキンソン病効果の両方を評価するために使用できる。実験において使用するマウスは、制御環境に入れ、実験に使用する前に順応させる。試験の1.5時間前に、マウスに0.2mg/kgのハロペリドール、基礎自発運動活性を少なくとも50%低下させる量を投与する。処置は試験に十分に先行して投与する。その後、動物を個々に、平らな穴あきの蓋を有するきれいで透明なポリカーボネートケージに入れる。ビーム遮断を表にするためにコンピュータにインターフェース接続された3×6配置のフォトセルを含むフレーム内にケージを入れることで水平自発運動量を測定する。マウスを1時間、干渉せずに探索させ、そしてこの間に作ったビーム遮断の数に自発運動活性のインジケータの役割をさせ、それを、対照動物のデータと比較し、統計的に有意な差異を求める。
パーキンソン病に見られる神経化学的欠損はドーパミン神経毒である6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)を黒質線条体ニューロンの細胞体又は軸索線維のいずれかを含む脳の領域に局所注入することにより再現することができる。脳の片側のみで黒質線条体路を片側障害することにより、運動阻害における行動の非対称性を観察する。片側障害された動物はなおも動くことが可能でありそして自己維持することができるが、残りの障害された側のドーパミン感受性ニューロンは刺激に対して過敏になる。このことは、アポモルフィンなどのドーパミンアゴニストの全身投与の後に、動物が障害側とは反対側の方向に顕著な回転を示すことを観測することにより示される。6−OHDA障害ラットにおいて反対側回転を誘発する化合物の能力は、パーキンソン病の処置における医薬効力を予測するための感受性モデルであることを示している。雄のスプラーグドーリーラットを制御環境に入れ、そして実験使用前に順応させる。手術の15分前に、動物にノルアデレナリン取り込み阻害剤であるデシプラミン(25mg/kg)の腹腔内注射を行い非ドーパミンニューロンに対する損傷を防止する。その後、動物を麻酔チャンバーに入れ、酸素およびイソフルランの混合物を使用して麻酔する。意識がなくなったら、定位固定フレームに動物を輸送し、ここで、マスクを通して麻酔を維持する。頭の上部を剃り、ヨウ素溶液を用いて滅菌する。乾燥したら、頭皮の中央線にそって2cm長さで切開し、そして皮膚を避け、頭蓋骨が露出するようにして留める。その後、小さい穴を注入場所の上方の頭蓋骨にドリルで開ける。黒質線条体路を障害させるために、注入カニューラをゆっくりと右内側前脳束上方、十字縫合から前後方向−3.2mm、内側外側方向−1.5mm、硬膜の下方7.2mmの深さの位置まで下ろした。カニューラを下げた2分後に、6−OHDAを4分間にわたって0.5μL/minの速度で注入し、最終的に8μgの用量を供給した。カニューラをさらに5分間配置して拡散を促進し、その後、ゆっくりと抜き出す。その後、皮膚を縫い合わせて閉じ、定位固定フレームから動物を取り出し、そしてそのハウジングに戻す。ラットは行動試験を行う前2週間、手術からの回復にあてられる。ステンレススチールボウル(45cm直径×15cm高さ)を有し、そのボウルがボウルの縁の周囲にありかつ29cmの高さまで延在している透明プレキシガラスカバーに包囲されているロータメータシステムを使用して回転行動を測定する。回転を評価するために、ボウルの上方にある光学ロータメータに接続されているバネロープ(spring tether)がついた布ジャケットにラットを入れ、右または左への部分回転(45°)または完全回転(360°)のいずれかの運動を評価する。処置は試験に先立ち、適した期間に行なった。動物は閾値用量以下のアポモルフィンを皮下注射で与え、その後、装着帯(harness)に入れる。1時間、回転数を記録する。その1時間の試験時間の間の完全な反対側回転の合計数が抗パーキンソン薬剤効果の指標としての役割を果たす。
スエーデンAD突然変異遺伝子を発現するヘテロ接合トランスジェニックマウスhAPPK670N, M671L (Tg2576; Hsiao, Learning & Memory 2001, 8, 301-308)をアルツハイマー病の動物モデルとして使用する。動物を12:12明/暗サイクルで、食物および水が自由に入手可能な標準条件下に収容する。9ヶ月の月齢で始めて、マウスを2つの群に別ける。動物の第一の2つの群は6ヶ月にわたって処置を受ける。すべての実験群において2週間にわたって同一のシーケンスを使用して各薬剤用量で行動試験を行う:(1)空間逆転学習(spatial reversal learning)、(2)自発運動、(3)恐怖条件づけ、および(4)衝撃感度。空間学習パラダイムおよび逆転学習の獲得を、Bardgett et al., Brain Res Bull 2003, 60, 131-142に記載されるとおりT型水迷路を用いて、試験化合物の投与の最初の5日の間に試験する。マウスを第1〜3日の間、T型水迷路に住まわせ、そしてタスク獲得は第4日から始まる。第4日に、6〜8回の正しい選択が連続の移動跡でなされるまで迷路の1つの選択アームに避難台を見つけるようにマウスを訓練する。その後、逆転学習フェーズを第5日に行う。逆転学習フェーズの間に、第4日の逃避台の位置とは反対の選択アームに逃避台を見つけるようにマウスを訓練する。タスク獲得の間、同一の動作基準および期日間の間隔を使用する。空間逆転学習パラダイムの結果が歩行性能によって影響を受けないことを判断するために大歩行移動を評価する。残りの2日間の後に、垂直運動移動および微細運動移動を除く水平歩行移動を、第8日に、動作検出グリッド(a grid of motion-sensitive detectors)を装備したチャンバー内で評価する。水平方向にある検出器の遮断および非遮断を同時に伴う移動の回数を1時間の間に測定する。前後関係および合図記憶に関する動物の能力を、第9日に開始した恐怖条件づけパラダイムを用いて試験する。試験はグリッドフロアの下にあるミント抽出物などの臭い発散性溶液中に浸漬した吸収性綿片を含むチャンバー内で行う。動物を第9日に訓練するために、5分3回トライアル80db、2800Hzのトーンフットショックシーケンスを実施した。第10日に、トーンおよびフットショックにさらすことなくチャンバーに各マウスを戻し、そして8分間、10秒おきに凍結挙動の有無を記録することで前後関係記憶を試験する。凍結は歩行、嗅ぐ動作または常同などの呼吸以外の動作がないことと定義される。第11日に、交互の前後関係および聴覚合図に対する動物の応答を試験する。ココナツの抽出物をカップに入れ、そして80dBトーンを出すが、フットショックを与えない。交互コンテクストに対する凍結の有無を、その後、トライアルの最初の2分間で測定する。その後、トライアルの残りの8分間にトーンを連続して出し、そしてトーンに対する応答における凍結の有無を測定する。第12日に、条件刺激、すなわち、フットショックへの感受性を評価するように動物を試験する。行動試験の最後の日に次いで、動物に麻酔をかけ、脳を取り出し、一晩、固定させ(post-fixed)、海馬を区分するように切断する。セクションを染色し、β-アミロイドプラークを画像形成する。データを適切な統計法を使用して分析する。
ハンチントン病のトランスジェニックマウスモデルにおける神経保護効果
N171−82Q系のトランスジェニックHDマウスおよび非トランスジェニック同腹仔を週齢10週間から処置する。マウスを回転ロッド(ロータロッド)上に置く。マウスがロータロッドから落下する時間長さを運動協調性の測定値として記録する。マウスが移動する合計距離も全体の自発運動の測定値として記録する。ジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせにより処置に対して改善された応答を示すマウスは、より長時間、ロータロッド上に留まり、ビヒクルまたはいずれかの剤の単体のみ投与したものよりもさらに移動する。
エネルギー発生経路に関与する酵素の一連の可逆性および非可逆性阻害剤を用いて、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患のための動物モデルを生成する。特に、スクシネートデヒドロゲナーゼの阻害剤、細胞のエネルギーホメオスタシスに影響を及ぼす酵素を用いて、ハンチントン病のモデルを生成した。ハンチントン病に関するこのマロネートモデルにおいて、処置を適切な用量、投与間隔および経路で雄のスプラーグドーリーラットに投与する。マロネートの投与に先行して2週間、処置を投与し、その後、さらに1週間投与し、安楽死させる。マロネートを蒸留脱イオン水中に溶解させ、0.1M HClでpHを7.4に調節する。1.5μLの3μmolのマロネートの線条体内注入を、正中線から外側に2.4mm、硬膜から腹側に4.5mmにある十字縫合の深さの左線条体中に行う。動物を頭切除により第7日に安楽死させ、脳をすばやく取り出し、そして氷冷された0.9%食塩水中に入れる。脳を、脳の型において2mm間隔で薄片にする。その後、スライスを2%2,3,5−トリフェニルテトラゾリウムクロリド中に、後部側を下にして入れる。切片を室温で30分間、暗所で染色し、その後、取り出し、そして4%パラホルムアルデヒドpH7.3中に入れる。蒼白色の染色により示される損傷を、各切片の後部表面で評価する。隣接のニッスル染色部分で得られる測定値と比較することで、測定値を評価する。
マウスが、ヒトスーパーオキシドディスミューターゼ(SOD)残基93におけるグリシン−アラニン突然変異(SOD1)を発現する、SOD1突然変異関連ALSのマウスモデルを開発した。これらのSOD1マウスはSODの有害特性の優性獲得を示し、そして運動ニューロンの変性およびヒトALSと同様の機能不全にかかる。SOD1トランスジェニックマウスは、約3ヶ月齢で後肢の脱力の兆候を示し、4ヶ月で死ぬ。ヒトALSに共通の特徴としてはアストロサイト増加、小神経膠細胞症、酸化ストレス、シクロオキシゲナーゼ/プロスタグランジンのレベル増加、そして病気が進行すると、重度の運動ニューロンの損失が挙げられる。ヒトCu/Zn−SOD G93A突然変異(B6SJL−TgN(SOD1−G93A)1Gur)を過剰発現するトランスジェニックマウスおよび非トランスジェニックB6/SJLマウスおよびそれらの野生型同腹子(wild litter mates)に対して研究を行う。マウスを1日12時間日照サイクルで収容し、そして(45日齢で開始して)、同一のペレットに加工された、試験化合物補充固形飼料か、または、対照として、通常配合コールドプレス固形飼料のいずれかを自由に入手できるようにする。遺伝子型同定はGurney et ah, Science 1994, 264(5166), 1772-1775に記載されるとおりに21日齢に行うことができる。SOD1マウスを複数の群に分け、しかるべき期間、処置は投与される。
International Immunology, Vol. 10, No. 9, pp. 1359-1365による誘導およびEAMGの臨床評価
B6およびμMTマウスを肩および背に沿って全量100μl中、CFAと20μgAChRで免疫化し、CFA中の20μgAChRで肩および太ももの4つのサイトに毎月2回の間隔でブーストする。マウスは、EAMGの筋力低下特性の兆候を盲検様式で、一日おきに観察する。臨床症状は、0と3(4)の間で段階評価される:0、明確な筋力低下なし;1、安静時には正常に強いが、あごを床に置くほど弱く、20の連続した足のグリップ運動の後、頭をあげることができない;2、1の段階で安静時も弱い;3、瀕死、脱水および麻痺。臨床EAMGは、ネオスチグミン臭化物およびアトロピン硫酸塩を注入することにより確認される。マウスをグループ化し、試験前に適切な期間にわたって処置が投与される。
ダンディーの脱毛症実験ラット(DEBR)およびC3H/HeJマウスは、円形脱毛症のために十分に確立された動物モデルであり、遺伝的側面、病因および疾患の治療の研究のために使用することができる。C3H/HeJマウスにおける円形脱毛症は、実験的に組織適合性レシピエントに罹患したマウスからの病変皮膚を移植することによって誘導することができ、疾患の発達に対する様々な要因の影響を研究するための可能性を提供する。マウスをグループ化し、試験前に適切な期間にわたって処置が投与される。
以下の動物モデルにおける処置は、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)中に溶解および分散させたジメチルフマラートK4M/0.25% Tween 20および蒸留水中のKleptoseに溶解または分散させたピオグリタゾンからなる。処置は1日1回または2回、強制経口投与した。処置群は、一般に以下:適切なビヒクル、ジメチルフマラート、ピオグリタゾンまたはジメチルフマラートおよびピオグリタゾンの組み合わせである。本発明による組合せは、ビヒクルとそれぞれの薬剤単独に対して改善された処置への応答をもたらす。
雌のC57BL/6マウスを注文し(Janvier FranceまたはCharles River)、7〜8週齢で、馴化期間の後、9〜11週の間に使用する。実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を、>95%純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35−55、Met−Glu−Val−Gly−Trp−Tyr−Arg−Ser−Pro−Phe−Ser−Arg−Val−Val−His−Leu−Tyr−Arg−Asn−Gly−Lys、Ref SC1272, NeoMPS)を使用して積極的に誘導する。各マウスを麻酔し、200μlのMOG35−55および250μlの乾燥および死滅させたM. TuberculosH37 Ra、(Ref 231141 Difco)を含有する100μlの完全フロイントアジュバント(Ref 263810, Difco)エマルジョンを腰の皮下に注射する。エマルジョンは、ルアーロックチューブを介して接続された2つのシリンジを用いたシリンジ法により製造される。また、マウスに、200μlのPBSで希釈した300ngの百日咳毒素(Ref BML-G100、Enzo Lifescience)を腹腔内注射する。百日咳毒素の注射は、48時間後に繰り返される。マウスは、毎日体重を測定し、EAEの臨床的徴候を検査する。食糧および水は自由に与える。
動物は、神経障害(臨床スコア)を評価し、毎日体重を測定した。臨床的スコアリング尺度は以下の通りである:0=兆候なし、0.5=尾の先の引きずり、1=完全な尾の麻痺、1.5=後肢の脱力、2=片側の部分的後肢麻痺、2.5=両側の部分的後肢麻痺、3=完全な両側の後肢麻痺、3.5=前肢脱力および完全な両側の後肢麻痺、4=四肢麻痺/瀕死、5=EAEによる死亡。結果:塩酸塩の形態のピオグリタゾンとの組み合わせにおいてジメチルフマラートを用いた処置の評価。8〜9週齢の40の雌のC57BL/6マウスを、方法のセクションに記載したEAEプロトコルにより免疫化した。マウスを4つの異なる処置群(n=10)に分け、1日2回(b.i.d.)のHPMC0.5%/Tween20 0.25%(ジメチルフマラートのためのビヒクル)に加えて1日1回(q.d.)のKleptose 20%(ピオグリタゾンのためのビヒクル)、1日2回のジメチルフマラート60mg/kgに加えて1日1回のKleptose 20%、1日1回のピオグリタゾン10mg/kgに加えて1日2回のHPMC0.5%/Tween20 0.25%または1日2回のジメチルフマラート60mg/kgに加えて1日1回のピオグリタゾン10mg/kgで処置した。簡単に言うと、ビヒクル処理はグラフの説明文(legends)には記載していないが、上記群をそれぞれコントロール、1日2回のジメチルフマラート60mg/kg、1日1回のピオグリタゾン10mg/kgまたはジメチルフマラート+ピオグリタゾンと名付けた。薬物処置は免疫化後0日目に開始した。図1Aに示すように、C57BL/6マウスのMOG35−55による免疫化は、免疫化後9日目頃に臨床的兆候を伴う運動障害を誘発する。
Claims (11)
- 自己免疫および/または炎症性障害の処置のためのキットであって、
ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、およびそれらの塩形態の群から選択されるPPARガンマアゴニストの医薬組成物、および
フマル酸エステルおよびその塩の群から選択されるNrf2アクチベーターの医薬組成物
を含み、
ここで、自己免疫および/または炎症性障害が、多発性硬化症およびclinically isolated syndrome (CIS)から選択される神経変性疾患である、
前記キット。 - 医薬組成物が、経口組成物である、請求項1に記載のキット。
- Nrf2アクチベーターが、ジメチルフマラートおよびモノメチルフマラート、およびそれらの塩から選択される、請求項1または2に記載のキット。
- Nrf2アクチベーターが、1日経口用量約120mg、約240mg、約360mg、約480mg、約600mgまたは約720mgでの投与のためのジメチルフマラートである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のキット。
- PPARガンマアゴニストが、ピオグリタゾン塩酸塩およびロシグリタゾンマレイン酸塩から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のキット。
- PPARガンマアゴニストが、1日経口用量約15mg、約30mgまたは約60mgでの投与のためのピオグリタゾンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のキット。
- 自己免疫および/または炎症性障害の処置のための医薬組成物であって、
ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン、およびそれらの塩形態の群から選択されるPPARガンマアゴニスト、および
フマル酸エステルおよびその塩の群から選択されるNrf2アクチベーター、および
任意に1以上の賦形剤
を含み、
ここで、自己免疫および/または炎症性障害が、多発性硬化症およびclinically isolated syndrome (CIS)から選択される神経変性疾患である、
前記医薬組成物。 - PPARガンマアゴニストが、ピオグリタゾン塩酸塩およびロシグリタゾンマレイン酸塩から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約22.5mg、または約25mgのピオグリタゾンを含む、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- Nrf2アクチベーターが、ジメチルフマラートおよびモノメチルフマラート、およびそれらの塩から選択される、請求項7〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約120mg、約200mgまたは約240mgのジメチルフマラートを含む、請求項7〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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