JPH0427989B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）： （式中、 R¹はアルキル基、シクロアルキル基、ベンジ
ル基、アルケニル基またはアルキニル基を表わ
し、 R²はアルコキシカルボニル基、シクロアルコ
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニル
オキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、ま
たはベンジルカルボニル基を表わし、そして Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。） で表わされるジチオラン誘導体および該化合物を
有効成分として含有する肝臓疾患治療剤に関す
る。 一般式（）において、R¹のアルキル基およ
びR²のアルコキシカルボニル基、アルキルカル
ボニル基中のアルキル基は、低級アルキル基、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｉ−ア
ミル基、ｓ−アミル基、活性アミル基、ｔ−アミ
ル基およびｎ−ヘキシル基等を包含する。 R¹のアルケニル基およびR²のアルケニルオキ
シカルボニル基中のアルケニル基部分は、低級ア
ルケニル基、例えばアリル基、ｎ−ブテン−２−
イル基、２−メチル−３−ブテン−２−イル基、
３−ベンテン−２−イル基、２−メチル−２−プ
ロペニル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−
ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１−
メチル−３−ブテニル基等を包含する。 R¹のアルキニル基およびR²アルキニルオキシ
カルボニル基中のアルキニル基部分は、低級アル
キニル基、例えば、プロパルギル基、２−メチル
−３−ブチン−２−イル基、２−ブチニル基、３
−ブチン−２−イル基、１−ペンチル−３−イル
基、３−ブテニル基、４−ペンチン−２−イル基
および４−ヘキシン−２−イル基等を包含する。 一般式（）で表わされるジチオラン誘導体は
文献未記載の新規化合物で肝機能活作用を有する
ので、人間または動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患
治療剤として有用である。 一般式（）で表わされる化合物は、下記の図
式で示すように、有機合成化学上の通常のエステ
ル化反応により合成することができる。 （式中、R¹，R²およびＸは前記に同じ。） すなわち、一般式（）で表わされる化合物は
一般式（）で表わされる化合物とホスゲンまた
はチオホスゲンと反応して得ることができる。ホ
スゲンとの反応は、その発生試剤であるトリクロ
ロメチルクロロホーメートを用いるのが操作上簡
便で有利である。 本反応はトリエチルアミンまたはピリジン等の
有機塩基中で行うことが好ましい。反応溶媒はこ
の種の反応を阻害しないものであればよく、反応
温度は−10℃〜室温で充分反応を進行させること
ができる。 ここで、一般式（）で表わされる化合物は例
えば次に図式的に示す反応経路に従つて合成する
ことができる。 （式中、ＲおよびＲは前記に同じ。Ｍはアルカ
リ金属またはアンモニウム基を表わす。） すなわち、一般式（）で表わされる化合物は
一般式（）で表わされる化合物を酸の存在下、
不活性溶媒中でグリオキサールと反応させて得る
ことができる。使用しうる酸としては、例えば硫
酸もしくは塩酸等の無機酸または酢酸等の有機酸
を挙げることができる。 一般式（）で表わされる化合物の代表例を示
せば、次のようなものである。 一般式（）： （）において、

【表】

【表】

【表】 上記一般式（）で表わされる化合物は温血動
物に対する毒性が低い。 一般式（）で表わされる化合物はとりわけ肝
臓疾患治療剤として有用である。例えば四塩化炭
素等種々の薬物を健康な被験動物に投与して動物
に肝障害を実験的に生じさせうることが知られて
いる（例えば特公昭56−18579号）。 一般式（）で表わされる化合物は、実験的に
つくられた種々病態モデルの肝障害をもつた被験
動物に対して経口的にまたは非経口的に（例え
ば、注射）投与することにより顕著な肝機能の低
下抑制或は改善効果をもたらすことが判明した。 従つて、一般式（）で表わされる化合物は肝
臓疾患の治療若しくは予防のための人間及び動物
用医薬として有用である。すなわち、種々の原因
によつて生ずる人間や動物の急性若しくは慢性の
肝臓疾患例えば脂肪肝、アルコール性肝炎、肝
炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うつ滞性肝障
害あるいはそれらの終末像である肝硬変の治療剤
として使用することができる。一般式（）で表
わされる化合物はそのままの状態で肝臓疾患治療
剤となり得るしまたは製薬上の慣例に従つて製薬
的に許容し得る希釈剤及び（または）他の薬理作
用物質との混合物として組成することもできる
し、また投薬量単位形に組成することもよい。医
薬として採りうる形態には次の形態が含まれる：
散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸
濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張液お
よび座薬など。 本発明化合物を医薬に調製する場合、一般式
（）で表わさる化合物を製薬上許容し得る希釈
剤との混合物の形で含有する態様を包含する。 ここで希釈剤とは、一般式（）で表わされる
化合物以外の素材を意味し、固体、半固体、液体
あるいは摂取し得るカプセルであつてもよく、
種々のものが挙げられる：例えば賦形剤、増量
剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑
沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、色素、
香料、保存剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣
剤などなど。しかしながらこれに限定されるもの
ではない。又これらは１種又はそれ以上の混合物
として使用される。このような製薬上許容し得る
希釈剤は他の薬理作用物質との混合物として使用
される場合もある。 本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方
法で製造してもよい。例えば、活性成分を希釈剤
と混合して、例えば顆粒とし、次いでその組成物
を成形して、例えば錠剤とする。非経口投与剤は
無菌とすべきである。又必要な場合には血液と等
張とすべきである。 本発明においては、上記一般式（）で表わさ
れる化合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となり得る
ので、組成物中に活性成分は一般に0.01〜100％
（重量）含まれる。 投薬量単位の製剤とする場合、当該製剤を形成
する個々の製剤部分は互に異なつた形態にあつて
もよいし、同じであつてもよく、例えば次の形態
がしばしば採用される：錠剤、顆粒、ピル、散
剤、糖衣錠、カプセル、アンプルなど。 本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療
のために人間及び動物に、その分野で通常の方法
にによつて適用され得る。それは経口的に又は非
経口的に投与される。経口的投与は舌下投与を包
含する。非経口的投与は注射（例えば皮下、筋
肉、静脈注射、点滴を含む）による投与を包含す
る。 本発明の医薬の投与量は、対象が動物である
か、人間であるか、感受性差、年令、性別、体
重、投与方法、投与の時期、間隔、病状、体調、
医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の種類な
ど種々の原因によつて変動する。 従つて下記に示す薬量の最下量より少ない量で
十分な場合もあり、またある場合には、下記の上
限薬量を超えて投与する必要の生ずることもあ
る。 なお大量投与の場合、１日数回に分けて投与す
るのが好ましい。 動物を対象として有効結果を得るためには、活
性成分として経口的投与の場合体重１Kg当り１日
に0.1〜500mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、非
経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に0.01〜
250mg、好ましくは0.1〜25mgの範囲、が有利であ
る。 人間を対象とする場合の有効結果を得るための
薬量は、動物での有効薬量から感受性差並びに安
全性等を考慮して、例えば次の薬量範囲が有利で
ある。経口的投与の場合、体重１Kg当り１日に
0.5〜250mg、好ましくは0.5〜50mg、非経口的投
与の場合、体重１Kg当り、１日に0.01〜100mg、
好ましくは0.1〜25mgである。 次に本発明化合物の合成例を示す。 合成例 １ ７−ビス（ｓ−ブトキシカルボニル）メチレン
−２，４−ジオキサ−６，８−ジチア−３−オ
キソ−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（化合物No.
７）の合成 ジ−ｓ−ブチル ４，５−ジヒドロキシ−１，
３−ジチオラン−２−インデンマロネート2.0ｇ
（5.71ミリモル）をテトラヒドロフラン20mlに溶
解し、氷水で冷却し、撹拌する。トリエチルアミ
ン1.92mlを添加してから、トリクロロメチルクロ
ロホーメート3.43ミリモルを滴下する。次いで、
室温で16時間撹拌してから、反応混合物を氷水中
に注加し、ジクロロメタンで抽出する。水洗、乾
燥（MgSO₄）後、溶媒を留去し、粗結晶を得る。
エーテル−ヘキサンより再結晶し、m.p.93.3℃の
結晶として2.04ｇを得る（収率95％）。 同様にして、化合物No.１〜６および８〜15が合
成できる。 合成例 ２ ７−（メチルカルボニル−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）メチレン−２，４−ジオキサ−６，８−
ジチア−３−オキソ−ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン（化合物No.23）の合成 ｔ−ブチル ４，５−ジヒドロキシ−１，３−
ジチオラン−２−インデンアセトアセテート1.0
ｇ（3.4ミリモル）をジクロロメタン150mlに溶解
し、氷冷下にトエチルアミン0.93ｇを加える。次
いで、同温度にてトリクロロメチルクロロホーメ
ート0.28mlをジクロロメタン50mlで薄めた溶液を
２時間かけて滴下する。滴下後、内容物に氷水を
加え、分液してから、水洗、乾燥後（MgSO₄）、
溶媒を留去し、得られる結晶をエーテル−ヘキサ
ンより再結晶する。収量1.0ｇ（収率92％）。m.
p.、149℃。 同様にして、化合物No.24〜35も合成できる。 合成例 ３ ７−ビス（アリロキシカルボニル）メチレン−
３−チオキソ−２，４−ジオキサ６，８−ジチ
ア−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（化合物No.41）
の合成 ジアリル ４，５−ジヒドロキシ−１，３−ジ
チオラン−２−イリデンマロネート1.0ｇ（3.1ミ
リモル）をジクロロメタン150mlに溶解し、氷冷
下トリエチルアミン0.73ｇを加える。次いで、同
温にてチオホスゲン0.26mlのジクロロメタン溶液
（50ml）を２時間かけて滴下した後、合成例２と
同様に後処理すると1.15ｇの結晶を得る。収率
100％、m.p.、109.6℃ 同様にして、化合物No.36〜40および42を合成で
きる。 以下の実施例で部はすべて重量部である。配合
成分の種類及び割合は種々変化させることができ
る。 実施例 １ 化合物22 10部 重質酸化マグネシウム 10部 乳 糖 80部 を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤とす
る。 実施例 ２ 化合物26 10部 合成ケイ酸アルミニウム 10部 リン酸水素カルシウム ５部 乳 糖 75部 を用いて、実施例１に準じて散剤とする。 実施例 ３ 化合物３ 50部 澱 粉 10部 乳 糖 15部 結晶セルロース 20部 ポリビニルアルコール ５部 水 30部 を均一に混合捏和後、破砕造粒して乾燥し篩別し
て顆粒剤とする。 実施例 ４ 実施例３で得られた顆粒剤99部にステアリン酸
カルシウム１部を混合し、圧縮成形して直径10mm
の錠剤とする。 実施例 ５ 化合物６ 95部 ポリビニルアルコール ５部 水 30部 を用いて実施例３と同様にして顆粒剤とする。得
られた顆粒の90部に結晶セルロース10部を加えて
圧縮成形して、直径８mmの錠剤とする。更にこの
錠剤に適当量のシロツプゼラチン、沈降性炭酸カ
ルシウムの混合懸濁液及び色素を使用して糖衣錠
とする。 実施例 ６ 化合物12 0.5部 非イオン界面活性剤 2.5部 生理食塩水 97部 を加温混合後滅菌して注射剤とする。 実施例 ７ 実施例１で得た散剤を市販のカプセル容器に充
填してカプセルとする。 試験例 １ 四塩化炭素肝障害抑制効果 試験方法 供試化合物をオリーブ油に溶解または懸濁させ
てマウス（６週令dd系〓）に250mg／Kgの割合で
経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05
ml／Kgの割合で経口投与し、四塩化炭素投与24時
間後に屠殺し、肉眼観察によつて肝障害の程度を
調べた。 一方屠殺時採血し、遠沈によつて血漿を得、血
漿グルタミツク−ビルビツクトランスアミナーゼ
（GPT）活性をライトマン−フランケル
（Reitman−Frankel）法に従つて測定し、活性
をカーメント単位（K.U.）で表わした。肝障害
指数は次の通りである。 肝障害指数 肝の症状 ０ 健全肝 ２ わずかに影響のあるもの ４ 明らかに障害を認めるもの ６ 激しい障害 １群５頭のマウスを使用したがその平均値を示
す。結果を第１表に示す。

【表】

【表】 第１表に示すように、本発明化合物は四塩化炭
素単独投与群にくらべ、著しく肝障害指数及び
p^-GPTを改善し、肝障害抑制効果を有することを
示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）； （式中、 R¹はアルキル基、シクロアルキル基、ベンジ
   ル基、アルケニル基またはアルキニル基を表わ
   し、 R²はアルコキシカルボニル基、シクロアルコ
   キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
   基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニル
   オキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、ま
   たはベンジルカルボニル基を表わし、そして Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす。） で表わされるジチオラン誘導体。 ２ 一般式（）： （式中、 R¹はアルキル基、シクロアルキル基、ベンジ
   ル基、アルケニル基またはアルキニル基を表わ
   し、 R²はアルコキシカルボニル基、シクロアルコ
   キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
   基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニル
   オキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、ま
   たはベンジルカルボニル基を表わし、そして Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。） で表わされるジチオラン誘導体を有効成分として
   含有することを特徴とする肝臓疾患治療剤。