PL108264B1 - Sposob wytwarzania kompleksow malonylomocznikowychmethod of producing malonylurea complexes - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kompleksów malonylomocznikowych, wykazu¬ jacych dzialanie trankwilizujace, a zwlaszcza uzy¬ tecznych w leczeniu drzenia.Znanych jest wiele zwiazków o dzialaniu uspo¬ kajajacym i/lub trankwilizujacym. Najbardziej zna¬ ne obejmuja pochodne malonylomocznika, które stanowia obszerna klase leków psychotropowych, szeroko stosowanych w leczeniu klinicznym licz¬ nych zaburzen nerwowych, miedzy innymi stanów niepokoju oraz zaklócen psychoruchowych na pod¬ lozu emocjonalnym, alkoholowym, leczniczym lub umyslowym.Niestety, istnieje szereg ujemnych stron zwiaza¬ nych z uzyciem tej klasy leków, co bardzo po¬ waznie ogranicza ich zastosowanie, w niektórych przypadkach leki tej klasy wykazuja dzialanie raczej miasedelktywine i wiele z nich ma talk szarotki zalk^es wlasciwosci psychotropowych, ze ozesfto leik, który jest najodpowiedniejszy do leczenia np. drzen, wykazuje nie tylko niepozadane uboczne dzialanie uspokajajace lub hipnetyczne, ale moze nawet kompletnie uszkodzic swiadomosc przy wy¬ maganym poziomie dawek.W przypadkach chronicznych istnieje tez niebez¬ pieczenstwo nalogu i koniecznosci stosowania sta¬ le zwiekszajacych sie dawek w celu usuwania ob¬ jawów, co moze oskazac 'sie fatalne w miare uply¬ wu czasu. Zwiazki tej klasy na ogól podawano do¬ tychczas jedynie w postaci kompozycji. Jednakze w brytyjskim opisie patentowym nr 1 193 438 opi¬ sano kompozycje, zawierajaca mieszanine trzech pochodnych malonylomocznika. Mieszanine te wy¬ twarzano za pomoca jednej reakcji chemicznej, a otrzymany mieszany produkt stosowano bezposred¬ nio do sporzadzania kompozycji farmaceutycznych.Kompozycje te wykazywaly wlasciwosci rózniace sie od wlasciwosci mozliwych do przewidzenia na podstawie wlasciwosci pojedynczych skladników, okazaly sie one bardzo wartosciowe w leczeniu szeregu dolegliwosci pochodzenia psychotropowe¬ go.Powyzej opisana kompozycja trójskladnikowa wyodrebniana byla bezposrednio z mieszaniny re¬ akcyjnej, co bylo bardzo dogodne, gdyz unikalo sie trudnego i czasochlonnego oddzielania poszcze¬ gólnych skladników. Nieoczekiwanie mieszanine mozna bylo otrzymac o takim stopniu czystosci, który byl wystarczajacy do ogólnych celów far¬ maceutycznych. Jednakze, w otrzymanej na drodze reakcji mieszaninie znajdowala sie mala ilosc (po¬ nizej 5°/o) produktu rozkladu i nie bylo mozliwosci otrzymania produktu nie zawierajacego tych za¬ nieczyszczen. Krystalizacja w celu oczyszczenia nie udawala sie, gdyz uzyskiwano mieszanine tylko w stanie szklistym.Obecnie stwierdzono, ze istnieje mozliwosc wy- 30 tworzenia szeregu kompleksów, które skladaja sie no 15 20 25 108264108264 z czasteczek zbudowanych z trzech pochodnych malonylomocznika, polaczonych ze soba w ten spo¬ sób, ze tworza sie oddzielne jednostki tetrame- ryczne.Stwierdzono, ze kompleksy wykazuja bardzo po¬ waznie zmodyfikowane wlasciwosci w stosunku do zwyklych wlasciwosci barbituranów, z wielka ko¬ rzyscia terapeutyczna. Ponadto, poniewaz mozna je wytwarzac bezposrednio z ich czasteczek skla¬ dowych uzyskuje sie wysoki stopien czystosci, a wiele z kompleksów daje sie otrzymac w postaci krystalicznej lub proszkowej.S(posobem wedlug wynalazku otrzymuje sie kom- psle}cayyó wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2, które 'moga byc takfre same lub rózne, oznaczaja drupe o wzorze —CfiaCHAB, w której A oznacza a|tom^wado*u, a B ] oznacza grupe hydroksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —CH20X, w któ¬ rejs* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru lub grupe karbamoilowa, ewentualnie podstawiona lub gru¬ pe kariboalkoksylowa, zas R3, R4, R5, Re, R7 i Rs, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub grupy alifatyczne, aryloalifa- tyczne luib arylowe, przy czym linie przerywane oznaczaja wiazanie wodorowe.Korzystne zwlaszcza sa kompleksy w których A oznacza grupe o wzorze —CH^OX, w której X oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, np. me¬ tylowa, etylowa, propylowa lub butylowa; kom¬ pleksy, w których B oznacza grupe o wzorze —OY, w którym Y oznacza grupe karbamoilowa oraz kompleksy, w których R3—R8 wybrane sa z grup alkilowych lub alkenylowych o 2—'5 atomach C, jak np. etylowa, allilowa lub izopentylowa lub z grup arylowych, np. fenylowa. Najbardziej ko¬ rzystne sa kompleksy, w których A oznacza grupe o -wzorze -^CH2.0X, w której X oznacza gnuipe izo- propylowa lub n-ibutylowa, B oznacza grupe kar- bamoiloksylowa, a R3—Rg wybrane sa z grup ta- itóiich jak etylowa, alliilowa, izoaimylowa luib feny¬ lowa.Nalezy podkreslic, ze jedna z glównych zalet tetramerów, w porównaniu ze znanymi mieszani¬ nami trój-skladnikowymi, jest fakt, ze mozna je wytwarzac w stosunkowo czystej postaci zwlasz¬ cza caly N,N-niepodstawiony malonylomocznik jest zwiazany w tetiraimarach i w zwiiaizku z tyim zmo¬ dyfikowane jest jego dzialanie fizjologiczne; pod¬ czas gdy NyN-niepodstawiony malonylomocznik znajdujacy sie w znanych kompleksach trój-sklad- nikowych w ilosci wyzszej niz ilosc stechiome- tryczna, potrzebna do wytwarzania tetrameru, nie byl poddany takiej modyfikacji.Kompleksy o wzorze 1 stosuje sie do wytwa¬ rzania preparatów farmaceutycznych przez zmie¬ szanie z nosnikiem, rozcienczalnikiem lub zaróib- ka farmaceutyczna.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze stapia sie razem, w stosunku molowym 1:2:1, 10 15 20 25 30 40 45 55 60 65 pochodna malonylomocznika o wzorze ogólnym 2, N-podstawiona pochodna mailonylomocznika o wzo¬ rze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodstawiona pochod¬ na malonylomocznika o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rych to wzorach symbole RL—R8 maja wyzej po¬ dane znaczenie, po czym korzystnie traktuje sie otrzymana mieszanine zimna woc(a, a nastepnie suszy. Inny wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze rozpuszcza sie, w umiarkowa¬ nie podwyzszonej temperaturze, zwiazki o wzo¬ rach ogólnych 2, 3 i 4, w których wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, w stosunku molowym 1:2:1, w alkoholu, po czym roztwór chlodzi sie i zadaje woda, z wytworzeniem nieroz¬ puszczalnego oleju. Olej ten nastepnie przemywa sie goraca woda i suszy, tak jak w poprzednim wariancie sposobu. Suszenie korzystnie prowadzi sie pod zmniejszonym cisnieniem i do stalej wa¬ gi; pozostalosc mozna nastepnie proszkowac, otrzy¬ mujac bialy proszek.Zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4 mozna wy- tiwairzac wprowadizaijac grupe Rt lub grupe R2 do niepodstawionego atomu lub niepódstawionych atomów azotu zwiazku o wzorze ogólnymi 2, w którym R3 i R4 sa identyczne jak R5 i R6 lub R7 i R8. Korzystnie dokonuje sie tego na drodze reakcji pochodnej z metalem alkalicznym zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze Ri.Hal lub Rt.Hal, gdzie Hal oznacza ..atom chlorowca, ko¬ rzystnie chloru lub bromu, a RA i R* maja wyzej podane znaczenie. Metalem alkalicznym jest ko¬ rzystnie sód.Reakcje korzystnie prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym, np. w toluenie lub w alkoholu, lub przez bezposrednie stapianie i dlugotrwale ogrzewanie. N-podstawione i N,N-dwupodstawio- ne pochodne mozna oddzielac dzialaniem alkaliów zracych, np. sody kaustycznej, w której pochodna N-podstawiona rozpuszcza sie, a pochodne N,N- -dwupodstawione nie rozpuszcza sie.Po rozdzieleniu zwiazków pochodna N,N-dwu- podstawiona mozna oczyszczac konwencjonalnymi technikami, np. przez stracanie i rekrystalizacje, gdy jest to mozliwe, z wody i chloroformu lub eteru naftowego. N-podstawiona pochodna straca sie rozcienczonym kwasem mineralnyim i jprze- mywa rozcienczonym weglanem sodu w celu od¬ dzielenia niieprzereagowanych pochodnych malo- nylomoczffiika. Nastepnie mozna pfrzejptrowadizic rekrystalizacje luib ponowne stracanie z od|powiied- nich rozpuszczalników, np. toluen/eter naftowy.W tablicy 1 i 2 przedstawiono wytworzone N-l i N,N-podstawione pochodne malonylomocznika, • z których niektóre sa nowymi zwiazkami.W ponizszych dwóch tablicach wartosc Rf od¬ nosi sie do chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, przy uzyciu acetonitrylu i benzenu w stosunku 20:40 czesci. W talblicy 3 przedstawiono otrzymane kompleksy, które wszy¬ stkie sa nowe w czystej postaci i moga byc wy¬ tworzone jedna z metod opisana powyzej.108264 5 6 Tablica 1 Zwiazki o wzorze 4, w którym: R7 Rg 1 etyl etyl 1 n-propyl n-propyl Allil Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl R2 A = -CH2-0-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CHgO-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CH^O-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n, butyl B = OH A = -CH20-n, butyl B = -CH3 A = -CH2-0-CH3 B = karbamoiloksy A = -CH2-0-C2H5 B = karbamoiloksy A = CH2-0-n-propyl B = karbamoiloksy A = -CHgCMzopropyl B = karbamoiloksy War¬ tosc Rf 0.33 0.45 0.47 0.55 0.44 0.60 0j58 0j13 0.2)9 10.33 0.50 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 50.8° szklo szklo 74.1° 80°—81° szklo 132.4° 45.8° szklo 35.2° 147.1° | CP/o obli¬ czono 54.35 56.91 56.31 56.64 58.13 63.41 60.1 52.83 55.17 56.72 56.72 znale¬ ziono 54.28 55.91 56.25 56,83 58.23 63.35 60.45 52.97 55.10 56.69 56.87 H°/o obli¬ czono 7.92 8.24 7.58 8.39 7.26 8.13 6.92 6.07 6.51 6.90 6.90 znale¬ ziono 8.18 8.22 7.82 8.72 7.37 8.37 6.60 6.38 6.68 7.09 7.05 Ntyo obli¬ czono 10.56 10.03 10.10 9.79 9.68 5.69 10.2 11.33 10.72 10.18 10.18 znale¬ ziono 10.37 9.74 9.77 9.54 9.63 5.49 10.27 10.85 10.40 9.97 10.46 Tablica 2 Zwiazki o wzorze 3, w którym: R5—'R6 Etyl Etyl 1 n-propyl n-propyl Allil Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Ri A = -CHjO-n-butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n43utyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n^butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-nJbutyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n- B = OH A = -CH2-0-CH3 B = karbamoiloksy A=-CH2-0-C2H5 B = karbamoiloksy A = -CH2-0-n.C3H7 B = karbamoiloksy A = -CH2-0-n.C4H9 B = karbamoiloksy A = -CH20-izopropyl B = karbamoiloksy Rf war¬ tosc 0.6 0.45 0.67 0.50 0.43 0.24 0.27 0.57 0.45 0.45 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 97.7° 105° 64.1° 70.8° 93.6° 161.6° 162.6° 105° 120° 102° | C°/o obli¬ czono 53.78 56.13 56.69 57.14 63.60 56.19 57.29 58.20 50.25 58.20 znale¬ ziono 53.74 56.01 56.81 57.51 62.92 56.13 57.20 5(8.26 59.34 58.44 HP/» obli¬ czono 7.56 8.05 7.08 8.27 7.18 5.78 6.70 6.32 6.67 6.32 znale¬ ziono 7.61 8.30 7,31 8.52 7.40 6.00 6.87 6.49 6.70 6.38 | N«/n obli¬ czono 11.76 10.90 11.02 10.52 7.73 11.57 11.14 10.74 10.37 10.74 znale¬ ziono 11.94 10.76 10.90 10.42 7.53 11.46 11.26 10.80 10.46 10.37108264 Tablica 3 Ri R2 1) A =-CH2-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 2) A = -CH2-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 3) A =-CH2-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 4) A =-CHt-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 5) A =-CH2-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 6) A = -CHa-O-n-CUH, | B = -karbamoiloksy 7) A = -CHs-O-n-C^H.B = -karbamoiloksy 8) A =-CHjj-O-C^Hs B = -karbamoiloksy 9) A =-CH2-0-n-C3H7 B = -karbamoiloksy 10) A = -CH2-0-n-C4H9 B = OH 11) A = -CHf-O-izopro- pyi B = -karbamoiloksy 12) A = -CH^-n-amyl B = -karbamoiloksy R3 R4 Etyl n-propyl Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Allil Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl R5 Re Etyl n-propyl Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl 1 R7 Ra Etyl n-propyl Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl 1 Tem¬ pera¬ tura top¬ nienia °C szklo szklo szklo szklo 50.6° 39.8° 45.2° 138.1° 40.8° szklo 56.6° 60.1° 1 OP/t obli¬ czono ! 53.78 56.10 56.60 57.14 59.30 58.01 58.64 57.29 58.20 63.00 58.2 60.14 znale¬ ziono 53.63 56.30 56.64 57.60 59.39 58.20 58.60 57.20 58.16 62.95 58.3 60.10 1 H*/» obli¬ czono 7.56 8.05 7.08 8.27 6.67 6.87 6.76 6.10 6.32 7.18 6.32 6.92 znale¬ ziono 7.57 8.15 7.30 8.49 6.75 7.09 6.72 6.20 6.46 7.35 6.41 7.03 | Nl°/o obli¬ czono 11.76 10.90 11.01 10.58 10.37 10.68 10.51 11.14 10.74 7.73 10.74 10.02 znale¬ ziono 11.64 10.75 10.74 10.27 | 10.35 10.69 10.49 10.92 10.33 7.59 10.64 9.94 j l Kompleksy otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku uwaza sie za nowe, poniewaz sa one wol¬ ne od wszelkich niepolaczonych pochodnych ma- lonylomocznika oraz od niepozadanych produktów rozkladu, co odróznia je od dwóch podobnych kom¬ pozycji, zawierajacych fenobarbital i veronal, opi¬ sanych w brytyjskim opisie patentowym nr 1 193 438.Potwierdzenia tworzenia sie kompleksu dostar¬ czaja badania widm afbsorpcyjnych poszczególnych czasteczek, tworzacych kompleks oraz samego kompleksu. Tak wiec, w odniesieniu do komplek¬ su nr 5 oraiz jego skladników, zwiazek o wzorze 2, w którym R3 i R4 oznaczaja grupe etylowa i fe- nylowa, wykazuje znaczny pik 830—840 cm-1 w widmie w podczerwieni, podczas gdy w widmie w podczerwieni kompleksu pik ten jest nieobecny.Podobnie, dla tego samego skladnika istnieje znacz¬ ny pik 1770 cm-1, który znika w widimie w pod- czerwieni koirnpletkisu.Nalezy jednak zauwazyc, ze pik ten istnieje w widmie zwyklej mieszaniny trzech skladników.Skladnik kompleksu nr 5 o wzorze 4, w którym R7 i Rg oznaczaja grupy etylowa i fenylowa, a R2 oznacza grupe, w której A oznacza grupe —CH^— n-butylowa, a B oznacza "grupe karbamoilowa, wy¬ kazuje pik 1615 cm-1, który znika kompletnie w widmie w podczerwieni kompleksu. 45 55 60 Farmakologiczne dzialanie kompleksów mozna obserwowac w odniesieniu do najobszerniej zba¬ danych kompleksów nr 5 i 11 z tablicy 3, w któ¬ rych dla Rt i R2, które sa identyczne, A oznacza grupe —CH20—n-ibutylowa lub izopropylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, a R3 i R4, R5 i R6 oraz R7 i R8 sa, odpowiednio grupami etylo¬ wymi i fenylowymi. Pierscien tych kompleksów stanowi wiec pierscien fenobarbitalu.Doswiadczenia na szczurach i swinkach morskich dowiodly, ze kompleksy wykazuja znacznie zmo¬ dyfikowane dzialanie hipnotyczne i toksycznosc w. porównaniu z wlasciwosciami skladników. Przepro¬ wadzono testy porównawcze oparte na zastosowa¬ niu calej ilosci iskladników albo polaczonych w po¬ staci kompleksów albo jako indywidualne zwiazki; uzyskano w ten sposób zupelnie nieoczekiwane wy¬ niki. Tak np. z wyjatkiem bardzo silnych dawek kompleksy absolutnie nie powoduja latwo spiacz¬ ki, co jest niezwyklym zjawiskiem biorac pod uwage dzialanie zarówno samego fenobarbitalu w tej samej, ale nie zwiazanej ilosci jak i dzialanie mieszaniny fenobarbitalu i N,N-dwupodstawionego skladnika kompleksów. Podobnie, az do zupelnie wysokich poziomów dawek, napiecie miesniowe zwierzecia utrzymuje sie przy podawaniu kom¬ pleksów, co jest kompletnym przeciwienstwem do objawów przy podawaniu poszczególnych N-nie-9 108264 ID podstawionych barbituranów, kiedy wystepuje cal¬ kowita spiaczka i zwiotczenie.Farmakologiczne badanie dzialania przeciw drze¬ niu jest bardzo trudne, poniewaz jak dotychczas zaden ze zwiazków podawanych zwierzetom nie 5 jest zdolny do wywolania drzenia analogicznego jakie wystepuje u ludzi cierpiacych na alkoholizm.Jednakze próby kliniczne wykazuja ze kompleksy posiadaja niezwykle dzialanie jako trankwilizatory w leczeniu drzenia, zwlaszcza poniewaz nie atakuja w swiadomosci pacjenta i nie wiaza sie z ryzykiem nalogu.Kompleksy wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac w postaci wolnej lufo w po- stacji kompozycji. Kompozycje te moga byc spo- « rzadzane w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsulek, pastylek romboidalnych, ampulek do iniekcji, roztworów itp.Nosniki luib zarobki w tych kompozycjach sto¬ suje sie konwencjonalne dla powyzszych postaci, 20 np. miedzy innymi skrobie, laktoze, stearynian magnezu, talk, zelatyne, sterylna wode pozbawio¬ na pirogenów lub srodki zawieszajace, emulsyfi- kujace, dyspergujace, zageszczajace lub zapacho¬ we. 25 Postacie w formie dawek jednostkowych jak ta¬ bletki, kapsulki lub ampulki sa najkorzystniejsze, przy czym kazda jednostka zawiera 50—500 mg substancji czynnej, korzystnie 100—300 mg.Sposób wedlug wynalazku ilustruja blizej po- 30 nizsze przyklady. Wszystkie zwiazki opisane w ta¬ blicach 1 i 2 otrzymano nizej opisanymi sposoba¬ mi, zestawionymi w przykladach I—V. Sposób wy¬ twarzania kompleksów wedlug wynalazku ilustro¬ wany jest przykladami VI—VIII. * Przyklad I. Wytwarzanie 5,5^dwuallilo-N-ZS'- -n-butoksy-2'-karibamoilooksypropylo/^malonylo- mocznika i 5,5-dwuallilo-N,N'-dwu-/3'-n- -2'-karbamoiloksypropylo/-malonylomocznika.W kolbie wyposazonej w mieszadlo i chlodnice 40 zwrotna miesza sie 23 g pochodnej sodowej 5,5- -dwuallilomalonylomocznika i 21 g karbaminianu l-chloro-3-foutoksypropanolu-<3. Calosc ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 10 godzin w temperaturze od 100^110°C. 4S a) Otrzymana mase ekstrahuje sie woda i tolue¬ nem a nastepnie rozdziela sie dwie warstwy. War¬ stwe toluenowa przemywa sie kilkakrotnie In NaOH, a nastepnie woda destylowana. Otrzymany roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem so- 50 du, a nastepnie filtruje sie i zateza do polowy jego poczatkowej objetosci. Dodaje sie równowaz¬ na ilosc eteru naftowego, po czym otrzymuje sie oleista mase 5,5-dwuallilo-NyN'^dwu-/3%n^butoksy- -2'-karbamoilooksypropylo/-malonylomocznika. Po- 55 wyzsza oleista mase oczyszcza sie na drodze ko¬ lejnego rozpuszczania w eterze i chloroformie, stra¬ cajac zwiazek eterem naftowym lub weglowodorem alifatycznym, np. heptanem lub cykloheksanem.Ostatnie slady rozpuszczalnika usuwa sie przez w odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje sie 5,5-dwuallilo-N,N'^dwu-/3'"-n-butoksy-2'- -karbamoilooksypropyloZ-malonylomocznik w po¬ staci bladozóltej szklistej masy. ¦ b) 5?5-dwualUlo-N-/3/-butoksy-2'-karbamoilooksy- w propylo/-malonylomocznik otrzymuje sie z. wodne¬ go ekstraktu mieszaniny reakcyjnej przez przemy¬ wanie alkaliczne wyzej opisanego ekstraktu tolu- enowego. Polaczone ekstrakty traktuje sie 10*/i roztworem kwasu solnego do zupelnego stracenia.Osad stanowi mase w postaci pasty, zawierajacej niezmieniona substancje wyjsciowa oraz N-jedno- podstawiony produkt.Mase rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje kil¬ kakrotnie roztworem weglanu sodu, w którym sub¬ stancja wyjsciowa jest znacznie bardziej rozpusz¬ czalna. Pozostaly roztwór eterowy przemywa* jsie woda destylowana do odczynu obojetnego, a .na¬ stepnie suszy sie nad bezwodnym siarczanem 'softu, filtruje sie i przesacz zateza. Po dodaniu eteru naftowego produlkt wytraca sie w postacr^p^ity, która po uplywie czasu ulega utwardzeniu/ Otrzy¬ many bezpostaciowy proszek mozna krystalizowac z alkoholi lub innymi znanymi metodami. Bialy proszek po rekrystalizacji ma temperature topnie¬ nia64,1°C. \ .,..,!:...".-.- Przyklad II. Wytwarzanie 5-eiyio-3-ffenylo- -N^Hn-toutoksy^-hydroksypropytó riika i 5-etylo-5-fenylo^N,N'-dwu/3'-n-.b^ -hydroksypropylo/-malónylomocznika.Do kolby zaopatrzonej w mieszadlo i 'chloft/riice zwrotna wprowadza sie 25,4 g fenobarbitalu sodu i 150 g chlorobultokisypropanolu. Calosc ogrzewa sie mieszajac w temperaturze -pomiedzy 110 a 120°C w ciagu 4 godzin. Otrzymana mieszanine pozostawia sie do ostygniecia, a utworzony chlorek sodu odsacza sie. Przesacz oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym otrzymuje sie pozostalosc, stanowiaca zywiczny produkt o zólta¬ wym kolorze, który rozpuszcza sie w toluenie i przemywa In NaOH. Postepowanie jest identycz¬ ne jak w przykladzie I.Wytworzony N-jednopodstawdony produkt, otrzy¬ many z ekstraktów alkalicznych mozna krystali¬ zowac sposobami konwencjonalnymi, np. z miesza¬ niny chloroform (eter naftowy, a przy czym otrzy¬ muje sie bialy proszek o temperaturze topnienia 93,6°C.Z samego roztworu toluenowego otrzymuje sie N;N'-dwupodstawiony produkt na drodze powtarza¬ nego stracania eterem naftowym. Otrzymany pro¬ dukt ma posta.c szklista.Przyklad III. Wytwarzanie 5-etylo-5-fenylo- -N-/3'Hn-propyloksy-2'-karbamolillooksypropylo/-ma- lonylomocznika i 5-etylo-5-rffenylo-N,N'-dwu-/3''-n- ^propyloksy-2'-karbamoilooksypropylo/-malonylo- mocznika. 25,4 g fenobarbitalu sodu i 19,5 g karbaminianu l-chloro-3-propyloksypropanolu-3 miesza sie z 30 ml suchego toluenu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna silnie mieszajac, w ciagu 10 go¬ dzin. Nastepnie dodaje sie dalsze 100 ml toluenu i mieszanine ekstrahuje sie kilkakrotnie In NaOH.Sposób postepowania jest identyczny jak w przy¬ kladzie I. 5-etylo-5-fenylo-N-/3%n^propyloksy-2'-karbamo- ilooksypropylo/-malonylomocznik otrzymuje sie w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 132°C, a 5-etylo-5-fenylo^N,N'-dwu-/3'-n-propylo-11 108264 12 -2'-karbamoilk)sypropy]io/^malonyiomkDcziniJk otrzy¬ muje sie w postaci przezroczystego zóltego szkla, o temperaturze topnienia 35,2°C, z roztworu tolu- enowego przez powtarzane wytracanie z eteru naf¬ towego.Przyklad IV. Wytwarzanie 5,5^dwuetylo-N-/- 3'nn-lbutolk!syH2'4carbamoilookts^^ mocznika i 5,5^dwueitylo-NyN/-dwu-/3/-n^butoksy- -2'-karibamoi|looksypropylo/-malonylomóciznika.Przygotowuje sie alkoholowy roztwór barbitalu sodu przez dodanie 2,3 g sodu metalicznego do 100 ani afosolutnego etanolu i nastepne dodanie do otrzymanego roztworu 18,5 g barbitalu i miesza¬ nie w ciagu 30 min. w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodaje sie 21 g karbaminianu 1-chloro- -3-butoksy-propanolu-3 i calosc ogrzewa sie silnie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 go¬ dzin.Mieszanine odstawia sie do ostygniecia, odsa¬ cza sie chlorek sodu i odparowuje sie alkohol pod zmniejszonymi cisnieniem. Pozostalosc stanowi zól¬ tawa zywiczna mase, .która rozpuszcza sie nastep¬ nie w eterze i ekstrahuje sie kilkakrotnie In NaOH. Sposób postepowania jest zasadniczo iden¬ tyczny jak w przykladzie I. 5,5-dwuetylo-N-/3'-n-butoksy-2'-ka(rbamoilooksy- propylo/-malonylomocznik stanowi bialy proszek o temperaturze topnienia 97,7°C. 5,5- oksypropylo/-malonylomoozniik otrzymuje sie przez powtarzane stracanie z roztworu eterowego, sta¬ nowi on lekko zólto zabarwione szklo o tempe¬ raturze topnienia 50,8°C.Przyklad V. Wytwarzanie 5-etylo-5-ifenylo- -N-/3Vnzopiropyilo!ksy-2'-lkair^ Hmalonylomocznika i 5-etyfloJ5^enylo-N,N-/3'^iEO- propytoksy-^-karbamoilooikB mocznika.Miesza sie 200 g J^arbaminianu l-chloro-3-izopro- pyloiksypropanolu-1 oraz 254 g suchego fenobarbi- talu sodu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni olejo¬ wej, silnie mieszajac. Temperature mieszaniny pod¬ nosi sie do 100—150°C, utrzymujac te temperature w ciagu 8 godzin.Do stopionej mieszaniny dodaje sie 500 ml tolue¬ nu i 250 ml wody i oddziela sie dwie powstale war¬ stwy. Warstwe toluenowa ekstrahuje sie dwukrot¬ nie 400 ml 31/* roztworu sody kaustycznej.Roztwór przemywa sie nastepnie woda do odczy¬ nu obojetnego pH. 5-etylo-5-fenylo-N-/3Mzopropyloksy-2'-karbamo- ilooksypropylo/-malonylomocznik otrzymuje sie przez frakcjonowane stracanie roztworu sody kau¬ stycznej za pomoca kwasu solnego. Zadany pro¬ dukt straca sie pierwszy, nastepnie zas straca sie mieszanine fenobanbitalu i produktu. Produkt mo¬ zna rekrystalizowac z toluenu, stanowi ón male blyszczace biale krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 102°C. 5^tylo-5-:^ylo-N,NVdwu/3Mzopropyloksy-2'-kair- bamoilooksypropylo/-malonylomooznik wyodrebnia sie z roztworu toluenowego zatezajac go do po¬ lowy jego oryginalnej wartosci i pozostawiajac go w pokojowej temperaturze* Krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje dwukrotnie z alkoholu. Otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 147,1°C.Przyklad VI. Wytwarzanie kompleksu nr 11, 5 opisanego wyzej.Fenobarbital, 5-etylo-5-fenylo-N-/3'-izopropylo- kisy-2^'kanbaimoiloolkisypropylo/-malonylomocznik i fi^etylo-5-fenylo-N,N'^dwu-/3'-izopropyloksy-2'-kar- bamoilooksypropyio/-ma;lonylomocznik miesza sie w w mozdzierzu w stosunku molowym 1:2:1. Mie¬ szanine ogrzewa sie do kompletnego stopnia, po czym wrzuca sie do zimnej wody. Stale kawalki rozgniata sie na proszek, który sie odsacza. Po¬ zostalosc przemywa sie kilkakrotnie woda, pro- !5 szek suszy sie do stalej wagi w eksikatorze próz¬ niowym nad pieciotlenkiem fosforu. Proszek wy¬ kazywal temperature topnienia 56,6°C Przyklad VII. Wytwarzanie kompleksu nr 7, opisanego powyzej. 20 5,5jdwualki'lomalonylomoczn!ik, 5-etylo-5-fenylo- -N-/3'-n-toutoksy-2'-lkarbamoilooksypropylo/-malo- nylomocznik i 5-etylo-5-fenylo-N,N'-dwu-/t3'-n-ibu- toksy-2'-karibamoiloolksypropylo/-malonylomocznik, rozpuszcza sie, w stosunku molowym, od^Wiednio 25 1:2:1, ogrzewajac, w minimalnej ilosci etanolu.Roztwór pozostawia sie do ostygniecia i dodaje sie podwójna objetosc wody. Utworzona paste oddzie¬ la sie od cieczy i przemywa goraca woda.Mieszanine pozostawia sie do ostygniecia i roz- 30 dziela sie dwie warstwy. Staly produkt przemy¬ wa sie kilkakrotnie woda. Masa jest wystarczaja¬ co twarda w tym momencie, aby ja suszyc do sta¬ lej wagi w eksikatorze i proszkowac. Temperatu¬ ra topnienia 45,2°C. w Przyklad VIII. Wytwarzanie kompleksu nr 5, opisanego powyzej.Fenobarbital, 5-etylo-5-fenylo-N-/3"-n-butoksy-2'- -karbamoi|looksypropylo/-mailonylomocznik oraz 5- -etylo-5^fenylo-N,N'-idwu-/3/-n-butoksy-2'-kanbamo- *o ilooksypropyloZ-malonylomocznik miesza sie w moz¬ dzierzu w stosunku moTowym 1:2:1. Mieszanine ogrzewa sie do kompletnego stopienia i nastepnie wlewa sie do zimnej wody. Stale kawalki rozbija sie na proszek, który sie odsacza. Pozostalosc prze- 45 mywa sie kilkakrotnie woda. Proszek suszy sie do stalej wagi w eksikatorze prózniowym nad piecio¬ tlenkiem fosforu. Proszek ma temperature topnie¬ nia 50,6°C.Pozostale kompleksy opisane w tablicy 2 mozna só wytwarzac w sposób analogiczny jak w powyz¬ szych przykladach.Zastrzezenia patentowe 55 i. Sposób wytwarzania kompleksów malonylo- mocznikowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2, które moga byc takie same lub rózne, ozna¬ czaja grupe o wzorze —CH^CHAB, w której A oznacza atom wodoru, a B oznacza grupe hydro- 60 ksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —CH2OX, w której X oznacza atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru lub grupe karbamoilOwa, ewentualnie podstawiona 65 lub grupe karboalkoksylowa, zas R3, R4, R5, Rc, R713 108264 14 i R8, które moga byc takie same lub rózne, ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy alifatyczne, arylo- alifatyczne lub arylowe, przy czym linie przery¬ wane oznaczaja wiazanie wodorowe, znamienny tym, ze rozpuszcza sie w akoholu pochodna mocz¬ nika o wzorze ogólnym 2, N-podstawiona pochod¬ na malonylomocznika o wzorze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodstawiona pochodna malonylomocznika o wzorze ogólnym 4 w stosunku molowym 1:2:1, przy czym w powyzszych wzorach symbole Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i Rs maja wyzej podane znacze¬ nie, a nastepnie traktuje sie otrzymana miesza¬ nine woda i wyodrebnia sie wytworzony kompleks. 2. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4, w których Rt i R2 oznaczaja grupe —OH^CHAB, w której A oznacza grupe —CH2OX, w której X Oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, a B oznacza grupe —¦OY, w której Y oznacza grupe karbamilowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których symbole R3, R4, R5, R6, R7 i Rs oznaczaja grupe al¬ kilowa lub alkenylowa o 2—5 atomach C lub fe- nylowa, zas R± i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje ,sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których RL i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 1, przy czyim A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe izopropylowa lub n-butylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, zas symbole R3—Rs oznaczaja grupy etylowe, allilowe, izo-amylowe lub fenylowe. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje ;sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których kazde iz Rt i R2 oznacza grupe —CH2CH(0»CONH2)« •CHgO^NC^s, R3, Rg i R7 oznaczaja grupy ety- owe i R4, R6 i R8 oznaczaja grupy fenylowe, 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorach 2, 3 i 4 rozpuszcza sie w al¬ koholu, mieszanine chlodzi sie i traktuje woda do wytworzenia oleju, iktóry przemywa sie ciepla woda, isuszy i ewentuiailnie proszkuje. 7. Sposób wytwarzania kompleksów malonylo- mocznikowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2, które moga byc takie isame lub rózne, ozna¬ czaja grupe o wzorze —CH^CHAB, w której A oznacza atom wodoru, a B oznacza grupe hydro¬ ksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —OHtOKi w której X oznacza atom wodoru lufo rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru 5 lufo grupe karbamoilowa, ewentualnie podstawiona lub grupe karboalkoksylowa, izas R3, R4, R5, R6, R7 i R8, które moga byc takie sanie lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lufo grupy alifatyczne, aryloalifatyczne lub arylowe, przy czym linie prze¬ rywane oznaczaja wiazania wodorowe, znamienny tym, ze stapia sie razem w stosunku molowym 1:2:1 pochodna mocznika o wizorze ogólnym 2, N-podstawiona pochodna malonylomocznika o wzo¬ rze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodsitawiona pochod¬ na maflonyiomociznika o wzorize ogólnym 4, przy czym w powyzszych wzorach symlbole Rlt R2, Ra R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie traktuje sie otrzymana mieszanine woda i wyodrebnia «sie wytworzony kompleks. 8. Sposób wedluig zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4, w których RL i R2 oznaczaja grupe —CH2CHAB, w której A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, a B oznacza grupe —OY, w której Y oznacza grupe karbamoilowa. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których symlbole R3, R4, R5, R6, R7 i Rg oznaczaja grupe alkilowa lufo alkenylowa o 2—5 atomach C lufo fe- riylowa, zas Rt i R2 maja znaczenie jak w zafctrz. 7. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których Rx i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 7, przy czym A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe izopropylowa lub n-butylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, zas symbole R3—Re oznaczaja grupy etylowe, allilowe, izo-amylowe lufo fenylowe. 11.Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze isitoisuije sie zwiaizki o wzorach 2, 3 i 4, w których kazde z R4 i R2 oznacza grupe —CHsCHfO' •CONH^-CHgO—*iC4H9, R3, R5 i R7 oznaczaja gru¬ py etylowe i R4, R6 i R8 oznaczaja grupy fenylo¬ we. 12. Sposób wedluig zastrz. 7, znamienny tym, ze stopiona mieszanine traktuje sie zimna woda, su¬ szy i ewentualnie proiszkuje. 15 20 25 30 35 40108264 ?1 N-ca C-CO HN S\ ~A V°"-^ WZCR 1 R3X/C0-NH F?4 CO-Nh/ WZÓR 2 /R1 R5 CO-N( X /C0 R6X XCO— N/ H WZÓR 3 R7 CO-N( X )C0 R8 CO—Ni' R2 WZÓR k *2 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 358/80 Cena 45 zl PL PL PL PL PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 55 i. Sposób wytwarzania kompleksów malonylo- mocznikowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2, które moga byc takie same lub rózne, ozna¬ czaja grupe o wzorze —CH^CHAB, w której A oznacza atom wodoru, a B oznacza grupe hydro- 60 ksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —CH2OX, w której X oznacza atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru lub grupe karbamoilOwa, ewentualnie podstawiona 65 lub grupe karboalkoksylowa, zas R3, R4, R5, Rc, R713 108264 14 i R8, które moga byc takie same lub rózne, ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy alifatyczne, arylo- alifatyczne lub arylowe, przy czym linie przery¬ wane oznaczaja wiazanie wodorowe, znamienny tym, ze rozpuszcza sie w akoholu pochodna mocz¬ nika o wzorze ogólnym 2, N-podstawiona pochod¬ na malonylomocznika o wzorze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodstawiona pochodna malonylomocznika o wzorze ogólnym 4 w stosunku molowym 1:2:1, przy czym w powyzszych wzorach symbole Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i Rs maja wyzej podane znacze¬ nie, a nastepnie traktuje sie otrzymana miesza¬ nine woda i wyodrebnia sie wytworzony kompleks.

2. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4, w których Rt i R2 oznaczaja grupe —OH^CHAB, w której A oznacza grupe —CH2OX, w której X Oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, a B oznacza grupe —¦OY, w której Y oznacza grupe karbamilowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których symbole R3, R4, R5, R6, R7 i Rs oznaczaja grupe al¬ kilowa lub alkenylowa o 2—5 atomach C lub fe- nylowa, zas R± i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 1.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje ,sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których RL i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 1, przy czyim A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe izopropylowa lub n-butylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, zas symbole R3—Rs oznaczaja grupy etylowe, allilowe, izo-amylowe lub fenylowe.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje ;sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których kazde iz Rt i R2 oznacza grupe —CH2CH(0»CONH2)« •CHgO^NC^s, R3, Rg i R7 oznaczaja grupy ety- owe i R4, R6 i R8 oznaczaja grupy fenylowe,

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorach 2, 3 i 4 rozpuszcza sie w al¬ koholu, mieszanine chlodzi sie i traktuje woda do wytworzenia oleju, iktóry przemywa sie ciepla woda, isuszy i ewentuiailnie proszkuje.

7. Sposób wytwarzania kompleksów malonylo- mocznikowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2, które moga byc takie isame lub rózne, ozna¬ czaja grupe o wzorze —CH^CHAB, w której A oznacza atom wodoru, a B oznacza grupe hydro¬ ksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —OHtOKi w której X oznacza atom wodoru lufo rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru 5 lufo grupe karbamoilowa, ewentualnie podstawiona lub grupe karboalkoksylowa, izas R3, R4, R5, R6, R7 i R8, które moga byc takie sanie lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lufo grupy alifatyczne, aryloalifatyczne lub arylowe, przy czym linie prze¬ rywane oznaczaja wiazania wodorowe, znamienny tym, ze stapia sie razem w stosunku molowym 1:2:1 pochodna mocznika o wizorze ogólnym 2, N-podstawiona pochodna malonylomocznika o wzo¬ rze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodsitawiona pochod¬ na maflonyiomociznika o wzorize ogólnym 4, przy czym w powyzszych wzorach symlbole Rlt R2, Ra R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie traktuje sie otrzymana mieszanine woda i wyodrebnia «sie wytworzony kompleks.

8. Sposób wedluig zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4, w których RL i R2 oznaczaja grupe —CH2CHAB, w której A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, a B oznacza grupe —OY, w której Y oznacza grupe karbamoilowa.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których symlbole R3, R4, R5, R6, R7 i Rg oznaczaja grupe alkilowa lufo alkenylowa o 2—5 atomach C lufo fe- riylowa, zas Rt i R2 maja znaczenie jak w zafctrz. 7.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których Rx i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 7, przy czym A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe izopropylowa lub n-butylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, zas symbole R3—Re oznaczaja grupy etylowe, allilowe, izo-amylowe lufo fenylowe.

11.Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze isitoisuije sie zwiaizki o wzorach 2, 3 i 4, w których kazde z R4 i R2 oznacza grupe —CHsCHfO' •CONH^-CHgO—*iC4H9, R3, R5 i R7 oznaczaja gru¬ py etylowe i R4, R6 i R8 oznaczaja grupy fenylo¬ we.

12. Sposób wedluig zastrz. 7, znamienny tym, ze stopiona mieszanine traktuje sie zimna woda, su¬ szy i ewentualnie proiszkuje. 15 20 25 30 35 40108264 ?1 N-ca C-CO HN S\ ~A V°"-^ WZCR 1 R3X/C0-NH F?4 CO-Nh/ WZÓR 2 /R1 R5 CO-N( X /C0 R6X XCO— N/ H WZÓR 3 R7 CO-N( X )C0 R8 CO—Ni' R2 WZÓR k *2 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 358/80 Cena 45 zl PL PL PL PL PL