PL108264B1 - Sposob wytwarzania kompleksow malonylomocznikowychmethod of producing malonylurea complexes - Google Patents
Sposob wytwarzania kompleksow malonylomocznikowychmethod of producing malonylurea complexes Download PDFInfo
- Publication number
- PL108264B1 PL108264B1 PL1977201836A PL20183677A PL108264B1 PL 108264 B1 PL108264 B1 PL 108264B1 PL 1977201836 A PL1977201836 A PL 1977201836A PL 20183677 A PL20183677 A PL 20183677A PL 108264 B1 PL108264 B1 PL 108264B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- represent
- formulas
- compounds
- malonylurea
- Prior art date
Links
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000226556 Leontopodium alpinum Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diethylpyrimidin-3-ide-2,4,6-trione Chemical compound [Na+].CCC1(CC)C([O-])=NC(=O)NC1=O RGHFKWPGWBFQLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Retarders (AREA)
- Paper (AREA)
- Current-Collector Devices For Electrically Propelled Vehicles (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kompleksów malonylomocznikowych, wykazu¬ jacych dzialanie trankwilizujace, a zwlaszcza uzy¬ tecznych w leczeniu drzenia.Znanych jest wiele zwiazków o dzialaniu uspo¬ kajajacym i/lub trankwilizujacym. Najbardziej zna¬ ne obejmuja pochodne malonylomocznika, które stanowia obszerna klase leków psychotropowych, szeroko stosowanych w leczeniu klinicznym licz¬ nych zaburzen nerwowych, miedzy innymi stanów niepokoju oraz zaklócen psychoruchowych na pod¬ lozu emocjonalnym, alkoholowym, leczniczym lub umyslowym.Niestety, istnieje szereg ujemnych stron zwiaza¬ nych z uzyciem tej klasy leków, co bardzo po¬ waznie ogranicza ich zastosowanie, w niektórych przypadkach leki tej klasy wykazuja dzialanie raczej miasedelktywine i wiele z nich ma talk szarotki zalk^es wlasciwosci psychotropowych, ze ozesfto leik, który jest najodpowiedniejszy do leczenia np. drzen, wykazuje nie tylko niepozadane uboczne dzialanie uspokajajace lub hipnetyczne, ale moze nawet kompletnie uszkodzic swiadomosc przy wy¬ maganym poziomie dawek.W przypadkach chronicznych istnieje tez niebez¬ pieczenstwo nalogu i koniecznosci stosowania sta¬ le zwiekszajacych sie dawek w celu usuwania ob¬ jawów, co moze oskazac 'sie fatalne w miare uply¬ wu czasu. Zwiazki tej klasy na ogól podawano do¬ tychczas jedynie w postaci kompozycji. Jednakze w brytyjskim opisie patentowym nr 1 193 438 opi¬ sano kompozycje, zawierajaca mieszanine trzech pochodnych malonylomocznika. Mieszanine te wy¬ twarzano za pomoca jednej reakcji chemicznej, a otrzymany mieszany produkt stosowano bezposred¬ nio do sporzadzania kompozycji farmaceutycznych.Kompozycje te wykazywaly wlasciwosci rózniace sie od wlasciwosci mozliwych do przewidzenia na podstawie wlasciwosci pojedynczych skladników, okazaly sie one bardzo wartosciowe w leczeniu szeregu dolegliwosci pochodzenia psychotropowe¬ go.Powyzej opisana kompozycja trójskladnikowa wyodrebniana byla bezposrednio z mieszaniny re¬ akcyjnej, co bylo bardzo dogodne, gdyz unikalo sie trudnego i czasochlonnego oddzielania poszcze¬ gólnych skladników. Nieoczekiwanie mieszanine mozna bylo otrzymac o takim stopniu czystosci, który byl wystarczajacy do ogólnych celów far¬ maceutycznych. Jednakze, w otrzymanej na drodze reakcji mieszaninie znajdowala sie mala ilosc (po¬ nizej 5°/o) produktu rozkladu i nie bylo mozliwosci otrzymania produktu nie zawierajacego tych za¬ nieczyszczen. Krystalizacja w celu oczyszczenia nie udawala sie, gdyz uzyskiwano mieszanine tylko w stanie szklistym.Obecnie stwierdzono, ze istnieje mozliwosc wy- 30 tworzenia szeregu kompleksów, które skladaja sie no 15 20 25 108264108264 z czasteczek zbudowanych z trzech pochodnych malonylomocznika, polaczonych ze soba w ten spo¬ sób, ze tworza sie oddzielne jednostki tetrame- ryczne.Stwierdzono, ze kompleksy wykazuja bardzo po¬ waznie zmodyfikowane wlasciwosci w stosunku do zwyklych wlasciwosci barbituranów, z wielka ko¬ rzyscia terapeutyczna. Ponadto, poniewaz mozna je wytwarzac bezposrednio z ich czasteczek skla¬ dowych uzyskuje sie wysoki stopien czystosci, a wiele z kompleksów daje sie otrzymac w postaci krystalicznej lub proszkowej.S(posobem wedlug wynalazku otrzymuje sie kom- psle}cayyó wzorze ogólnym 1, w którym Rj i R2, które 'moga byc takfre same lub rózne, oznaczaja drupe o wzorze —CfiaCHAB, w której A oznacza a|tom^wado*u, a B ] oznacza grupe hydroksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —CH20X, w któ¬ rejs* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru lub grupe karbamoilowa, ewentualnie podstawiona lub gru¬ pe kariboalkoksylowa, zas R3, R4, R5, Re, R7 i Rs, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lub grupy alifatyczne, aryloalifa- tyczne luib arylowe, przy czym linie przerywane oznaczaja wiazanie wodorowe.Korzystne zwlaszcza sa kompleksy w których A oznacza grupe o wzorze —CH^OX, w której X oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, np. me¬ tylowa, etylowa, propylowa lub butylowa; kom¬ pleksy, w których B oznacza grupe o wzorze —OY, w którym Y oznacza grupe karbamoilowa oraz kompleksy, w których R3—R8 wybrane sa z grup alkilowych lub alkenylowych o 2—'5 atomach C, jak np. etylowa, allilowa lub izopentylowa lub z grup arylowych, np. fenylowa. Najbardziej ko¬ rzystne sa kompleksy, w których A oznacza grupe o -wzorze -^CH2.0X, w której X oznacza gnuipe izo- propylowa lub n-ibutylowa, B oznacza grupe kar- bamoiloksylowa, a R3—Rg wybrane sa z grup ta- itóiich jak etylowa, alliilowa, izoaimylowa luib feny¬ lowa.Nalezy podkreslic, ze jedna z glównych zalet tetramerów, w porównaniu ze znanymi mieszani¬ nami trój-skladnikowymi, jest fakt, ze mozna je wytwarzac w stosunkowo czystej postaci zwlasz¬ cza caly N,N-niepodstawiony malonylomocznik jest zwiazany w tetiraimarach i w zwiiaizku z tyim zmo¬ dyfikowane jest jego dzialanie fizjologiczne; pod¬ czas gdy NyN-niepodstawiony malonylomocznik znajdujacy sie w znanych kompleksach trój-sklad- nikowych w ilosci wyzszej niz ilosc stechiome- tryczna, potrzebna do wytwarzania tetrameru, nie byl poddany takiej modyfikacji.Kompleksy o wzorze 1 stosuje sie do wytwa¬ rzania preparatów farmaceutycznych przez zmie¬ szanie z nosnikiem, rozcienczalnikiem lub zaróib- ka farmaceutyczna.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze stapia sie razem, w stosunku molowym 1:2:1, 10 15 20 25 30 40 45 55 60 65 pochodna malonylomocznika o wzorze ogólnym 2, N-podstawiona pochodna mailonylomocznika o wzo¬ rze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodstawiona pochod¬ na malonylomocznika o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rych to wzorach symbole RL—R8 maja wyzej po¬ dane znaczenie, po czym korzystnie traktuje sie otrzymana mieszanine zimna woc(a, a nastepnie suszy. Inny wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze rozpuszcza sie, w umiarkowa¬ nie podwyzszonej temperaturze, zwiazki o wzo¬ rach ogólnych 2, 3 i 4, w których wszystkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenie, w stosunku molowym 1:2:1, w alkoholu, po czym roztwór chlodzi sie i zadaje woda, z wytworzeniem nieroz¬ puszczalnego oleju. Olej ten nastepnie przemywa sie goraca woda i suszy, tak jak w poprzednim wariancie sposobu. Suszenie korzystnie prowadzi sie pod zmniejszonym cisnieniem i do stalej wa¬ gi; pozostalosc mozna nastepnie proszkowac, otrzy¬ mujac bialy proszek.Zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4 mozna wy- tiwairzac wprowadizaijac grupe Rt lub grupe R2 do niepodstawionego atomu lub niepódstawionych atomów azotu zwiazku o wzorze ogólnymi 2, w którym R3 i R4 sa identyczne jak R5 i R6 lub R7 i R8. Korzystnie dokonuje sie tego na drodze reakcji pochodnej z metalem alkalicznym zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze Ri.Hal lub Rt.Hal, gdzie Hal oznacza ..atom chlorowca, ko¬ rzystnie chloru lub bromu, a RA i R* maja wyzej podane znaczenie. Metalem alkalicznym jest ko¬ rzystnie sód.Reakcje korzystnie prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym, np. w toluenie lub w alkoholu, lub przez bezposrednie stapianie i dlugotrwale ogrzewanie. N-podstawione i N,N-dwupodstawio- ne pochodne mozna oddzielac dzialaniem alkaliów zracych, np. sody kaustycznej, w której pochodna N-podstawiona rozpuszcza sie, a pochodne N,N- -dwupodstawione nie rozpuszcza sie.Po rozdzieleniu zwiazków pochodna N,N-dwu- podstawiona mozna oczyszczac konwencjonalnymi technikami, np. przez stracanie i rekrystalizacje, gdy jest to mozliwe, z wody i chloroformu lub eteru naftowego. N-podstawiona pochodna straca sie rozcienczonym kwasem mineralnyim i jprze- mywa rozcienczonym weglanem sodu w celu od¬ dzielenia niieprzereagowanych pochodnych malo- nylomoczffiika. Nastepnie mozna pfrzejptrowadizic rekrystalizacje luib ponowne stracanie z od|powiied- nich rozpuszczalników, np. toluen/eter naftowy.W tablicy 1 i 2 przedstawiono wytworzone N-l i N,N-podstawione pochodne malonylomocznika, • z których niektóre sa nowymi zwiazkami.W ponizszych dwóch tablicach wartosc Rf od¬ nosi sie do chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, przy uzyciu acetonitrylu i benzenu w stosunku 20:40 czesci. W talblicy 3 przedstawiono otrzymane kompleksy, które wszy¬ stkie sa nowe w czystej postaci i moga byc wy¬ tworzone jedna z metod opisana powyzej.108264 5 6 Tablica 1 Zwiazki o wzorze 4, w którym: R7 Rg 1 etyl etyl 1 n-propyl n-propyl Allil Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl R2 A = -CH2-0-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CHgO-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CH^O-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n, butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n, butyl B = OH A = -CH20-n, butyl B = -CH3 A = -CH2-0-CH3 B = karbamoiloksy A = -CH2-0-C2H5 B = karbamoiloksy A = CH2-0-n-propyl B = karbamoiloksy A = -CHgCMzopropyl B = karbamoiloksy War¬ tosc Rf 0.33 0.45 0.47 0.55 0.44 0.60 0j58 0j13 0.2)9 10.33 0.50 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 50.8° szklo szklo 74.1° 80°—81° szklo 132.4° 45.8° szklo 35.2° 147.1° | CP/o obli¬ czono 54.35 56.91 56.31 56.64 58.13 63.41 60.1 52.83 55.17 56.72 56.72 znale¬ ziono 54.28 55.91 56.25 56,83 58.23 63.35 60.45 52.97 55.10 56.69 56.87 H°/o obli¬ czono 7.92 8.24 7.58 8.39 7.26 8.13 6.92 6.07 6.51 6.90 6.90 znale¬ ziono 8.18 8.22 7.82 8.72 7.37 8.37 6.60 6.38 6.68 7.09 7.05 Ntyo obli¬ czono 10.56 10.03 10.10 9.79 9.68 5.69 10.2 11.33 10.72 10.18 10.18 znale¬ ziono 10.37 9.74 9.77 9.54 9.63 5.49 10.27 10.85 10.40 9.97 10.46 Tablica 2 Zwiazki o wzorze 3, w którym: R5—'R6 Etyl Etyl 1 n-propyl n-propyl Allil Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Ri A = -CHjO-n-butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n43utyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n^butyl B = karbamoiloksy A = -CH20-nJbutyl B = karbamoiloksy A = -CH20-n- B = OH A = -CH2-0-CH3 B = karbamoiloksy A=-CH2-0-C2H5 B = karbamoiloksy A = -CH2-0-n.C3H7 B = karbamoiloksy A = -CH2-0-n.C4H9 B = karbamoiloksy A = -CH20-izopropyl B = karbamoiloksy Rf war¬ tosc 0.6 0.45 0.67 0.50 0.43 0.24 0.27 0.57 0.45 0.45 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 97.7° 105° 64.1° 70.8° 93.6° 161.6° 162.6° 105° 120° 102° | C°/o obli¬ czono 53.78 56.13 56.69 57.14 63.60 56.19 57.29 58.20 50.25 58.20 znale¬ ziono 53.74 56.01 56.81 57.51 62.92 56.13 57.20 5(8.26 59.34 58.44 HP/» obli¬ czono 7.56 8.05 7.08 8.27 7.18 5.78 6.70 6.32 6.67 6.32 znale¬ ziono 7.61 8.30 7,31 8.52 7.40 6.00 6.87 6.49 6.70 6.38 | N«/n obli¬ czono 11.76 10.90 11.02 10.52 7.73 11.57 11.14 10.74 10.37 10.74 znale¬ ziono 11.94 10.76 10.90 10.42 7.53 11.46 11.26 10.80 10.46 10.37108264 Tablica 3 Ri R2 1) A =-CH2-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 2) A = -CH2-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 3) A =-CH2-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 4) A =-CHt-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 5) A =-CH2-0-n-C4H9 B = -karbamoiloksy 6) A = -CHa-O-n-CUH, | B = -karbamoiloksy 7) A = -CHs-O-n-C^H.B = -karbamoiloksy 8) A =-CHjj-O-C^Hs B = -karbamoiloksy 9) A =-CH2-0-n-C3H7 B = -karbamoiloksy 10) A = -CH2-0-n-C4H9 B = OH 11) A = -CHf-O-izopro- pyi B = -karbamoiloksy 12) A = -CH^-n-amyl B = -karbamoiloksy R3 R4 Etyl n-propyl Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Allil Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl R5 Re Etyl n-propyl Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl 1 R7 Ra Etyl n-propyl Allil Etyl izo-amyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl Etyl Fenyl 1 Tem¬ pera¬ tura top¬ nienia °C szklo szklo szklo szklo 50.6° 39.8° 45.2° 138.1° 40.8° szklo 56.6° 60.1° 1 OP/t obli¬ czono ! 53.78 56.10 56.60 57.14 59.30 58.01 58.64 57.29 58.20 63.00 58.2 60.14 znale¬ ziono 53.63 56.30 56.64 57.60 59.39 58.20 58.60 57.20 58.16 62.95 58.3 60.10 1 H*/» obli¬ czono 7.56 8.05 7.08 8.27 6.67 6.87 6.76 6.10 6.32 7.18 6.32 6.92 znale¬ ziono 7.57 8.15 7.30 8.49 6.75 7.09 6.72 6.20 6.46 7.35 6.41 7.03 | Nl°/o obli¬ czono 11.76 10.90 11.01 10.58 10.37 10.68 10.51 11.14 10.74 7.73 10.74 10.02 znale¬ ziono 11.64 10.75 10.74 10.27 | 10.35 10.69 10.49 10.92 10.33 7.59 10.64 9.94 j l Kompleksy otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku uwaza sie za nowe, poniewaz sa one wol¬ ne od wszelkich niepolaczonych pochodnych ma- lonylomocznika oraz od niepozadanych produktów rozkladu, co odróznia je od dwóch podobnych kom¬ pozycji, zawierajacych fenobarbital i veronal, opi¬ sanych w brytyjskim opisie patentowym nr 1 193 438.Potwierdzenia tworzenia sie kompleksu dostar¬ czaja badania widm afbsorpcyjnych poszczególnych czasteczek, tworzacych kompleks oraz samego kompleksu. Tak wiec, w odniesieniu do komplek¬ su nr 5 oraiz jego skladników, zwiazek o wzorze 2, w którym R3 i R4 oznaczaja grupe etylowa i fe- nylowa, wykazuje znaczny pik 830—840 cm-1 w widmie w podczerwieni, podczas gdy w widmie w podczerwieni kompleksu pik ten jest nieobecny.Podobnie, dla tego samego skladnika istnieje znacz¬ ny pik 1770 cm-1, który znika w widimie w pod- czerwieni koirnpletkisu.Nalezy jednak zauwazyc, ze pik ten istnieje w widmie zwyklej mieszaniny trzech skladników.Skladnik kompleksu nr 5 o wzorze 4, w którym R7 i Rg oznaczaja grupy etylowa i fenylowa, a R2 oznacza grupe, w której A oznacza grupe —CH^— n-butylowa, a B oznacza "grupe karbamoilowa, wy¬ kazuje pik 1615 cm-1, który znika kompletnie w widmie w podczerwieni kompleksu. 45 55 60 Farmakologiczne dzialanie kompleksów mozna obserwowac w odniesieniu do najobszerniej zba¬ danych kompleksów nr 5 i 11 z tablicy 3, w któ¬ rych dla Rt i R2, które sa identyczne, A oznacza grupe —CH20—n-ibutylowa lub izopropylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, a R3 i R4, R5 i R6 oraz R7 i R8 sa, odpowiednio grupami etylo¬ wymi i fenylowymi. Pierscien tych kompleksów stanowi wiec pierscien fenobarbitalu.Doswiadczenia na szczurach i swinkach morskich dowiodly, ze kompleksy wykazuja znacznie zmo¬ dyfikowane dzialanie hipnotyczne i toksycznosc w. porównaniu z wlasciwosciami skladników. Przepro¬ wadzono testy porównawcze oparte na zastosowa¬ niu calej ilosci iskladników albo polaczonych w po¬ staci kompleksów albo jako indywidualne zwiazki; uzyskano w ten sposób zupelnie nieoczekiwane wy¬ niki. Tak np. z wyjatkiem bardzo silnych dawek kompleksy absolutnie nie powoduja latwo spiacz¬ ki, co jest niezwyklym zjawiskiem biorac pod uwage dzialanie zarówno samego fenobarbitalu w tej samej, ale nie zwiazanej ilosci jak i dzialanie mieszaniny fenobarbitalu i N,N-dwupodstawionego skladnika kompleksów. Podobnie, az do zupelnie wysokich poziomów dawek, napiecie miesniowe zwierzecia utrzymuje sie przy podawaniu kom¬ pleksów, co jest kompletnym przeciwienstwem do objawów przy podawaniu poszczególnych N-nie-9 108264 ID podstawionych barbituranów, kiedy wystepuje cal¬ kowita spiaczka i zwiotczenie.Farmakologiczne badanie dzialania przeciw drze¬ niu jest bardzo trudne, poniewaz jak dotychczas zaden ze zwiazków podawanych zwierzetom nie 5 jest zdolny do wywolania drzenia analogicznego jakie wystepuje u ludzi cierpiacych na alkoholizm.Jednakze próby kliniczne wykazuja ze kompleksy posiadaja niezwykle dzialanie jako trankwilizatory w leczeniu drzenia, zwlaszcza poniewaz nie atakuja w swiadomosci pacjenta i nie wiaza sie z ryzykiem nalogu.Kompleksy wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac w postaci wolnej lufo w po- stacji kompozycji. Kompozycje te moga byc spo- « rzadzane w postaci tabletek, tabletek powlekanych, kapsulek, pastylek romboidalnych, ampulek do iniekcji, roztworów itp.Nosniki luib zarobki w tych kompozycjach sto¬ suje sie konwencjonalne dla powyzszych postaci, 20 np. miedzy innymi skrobie, laktoze, stearynian magnezu, talk, zelatyne, sterylna wode pozbawio¬ na pirogenów lub srodki zawieszajace, emulsyfi- kujace, dyspergujace, zageszczajace lub zapacho¬ we. 25 Postacie w formie dawek jednostkowych jak ta¬ bletki, kapsulki lub ampulki sa najkorzystniejsze, przy czym kazda jednostka zawiera 50—500 mg substancji czynnej, korzystnie 100—300 mg.Sposób wedlug wynalazku ilustruja blizej po- 30 nizsze przyklady. Wszystkie zwiazki opisane w ta¬ blicach 1 i 2 otrzymano nizej opisanymi sposoba¬ mi, zestawionymi w przykladach I—V. Sposób wy¬ twarzania kompleksów wedlug wynalazku ilustro¬ wany jest przykladami VI—VIII. * Przyklad I. Wytwarzanie 5,5^dwuallilo-N-ZS'- -n-butoksy-2'-karibamoilooksypropylo/^malonylo- mocznika i 5,5-dwuallilo-N,N'-dwu-/3'-n- -2'-karbamoiloksypropylo/-malonylomocznika.W kolbie wyposazonej w mieszadlo i chlodnice 40 zwrotna miesza sie 23 g pochodnej sodowej 5,5- -dwuallilomalonylomocznika i 21 g karbaminianu l-chloro-3-foutoksypropanolu-<3. Calosc ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 10 godzin w temperaturze od 100^110°C. 4S a) Otrzymana mase ekstrahuje sie woda i tolue¬ nem a nastepnie rozdziela sie dwie warstwy. War¬ stwe toluenowa przemywa sie kilkakrotnie In NaOH, a nastepnie woda destylowana. Otrzymany roztwór suszy sie nad bezwodnym siarczanem so- 50 du, a nastepnie filtruje sie i zateza do polowy jego poczatkowej objetosci. Dodaje sie równowaz¬ na ilosc eteru naftowego, po czym otrzymuje sie oleista mase 5,5-dwuallilo-NyN'^dwu-/3%n^butoksy- -2'-karbamoilooksypropylo/-malonylomocznika. Po- 55 wyzsza oleista mase oczyszcza sie na drodze ko¬ lejnego rozpuszczania w eterze i chloroformie, stra¬ cajac zwiazek eterem naftowym lub weglowodorem alifatycznym, np. heptanem lub cykloheksanem.Ostatnie slady rozpuszczalnika usuwa sie przez w odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje sie 5,5-dwuallilo-N,N'^dwu-/3'"-n-butoksy-2'- -karbamoilooksypropyloZ-malonylomocznik w po¬ staci bladozóltej szklistej masy. ¦ b) 5?5-dwualUlo-N-/3/-butoksy-2'-karbamoilooksy- w propylo/-malonylomocznik otrzymuje sie z. wodne¬ go ekstraktu mieszaniny reakcyjnej przez przemy¬ wanie alkaliczne wyzej opisanego ekstraktu tolu- enowego. Polaczone ekstrakty traktuje sie 10*/i roztworem kwasu solnego do zupelnego stracenia.Osad stanowi mase w postaci pasty, zawierajacej niezmieniona substancje wyjsciowa oraz N-jedno- podstawiony produkt.Mase rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje kil¬ kakrotnie roztworem weglanu sodu, w którym sub¬ stancja wyjsciowa jest znacznie bardziej rozpusz¬ czalna. Pozostaly roztwór eterowy przemywa* jsie woda destylowana do odczynu obojetnego, a .na¬ stepnie suszy sie nad bezwodnym siarczanem 'softu, filtruje sie i przesacz zateza. Po dodaniu eteru naftowego produlkt wytraca sie w postacr^p^ity, która po uplywie czasu ulega utwardzeniu/ Otrzy¬ many bezpostaciowy proszek mozna krystalizowac z alkoholi lub innymi znanymi metodami. Bialy proszek po rekrystalizacji ma temperature topnie¬ nia64,1°C. \ .,..,!:...".-.- Przyklad II. Wytwarzanie 5-eiyio-3-ffenylo- -N^Hn-toutoksy^-hydroksypropytó riika i 5-etylo-5-fenylo^N,N'-dwu/3'-n-.b^ -hydroksypropylo/-malónylomocznika.Do kolby zaopatrzonej w mieszadlo i 'chloft/riice zwrotna wprowadza sie 25,4 g fenobarbitalu sodu i 150 g chlorobultokisypropanolu. Calosc ogrzewa sie mieszajac w temperaturze -pomiedzy 110 a 120°C w ciagu 4 godzin. Otrzymana mieszanine pozostawia sie do ostygniecia, a utworzony chlorek sodu odsacza sie. Przesacz oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym otrzymuje sie pozostalosc, stanowiaca zywiczny produkt o zólta¬ wym kolorze, który rozpuszcza sie w toluenie i przemywa In NaOH. Postepowanie jest identycz¬ ne jak w przykladzie I.Wytworzony N-jednopodstawdony produkt, otrzy¬ many z ekstraktów alkalicznych mozna krystali¬ zowac sposobami konwencjonalnymi, np. z miesza¬ niny chloroform (eter naftowy, a przy czym otrzy¬ muje sie bialy proszek o temperaturze topnienia 93,6°C.Z samego roztworu toluenowego otrzymuje sie N;N'-dwupodstawiony produkt na drodze powtarza¬ nego stracania eterem naftowym. Otrzymany pro¬ dukt ma posta.c szklista.Przyklad III. Wytwarzanie 5-etylo-5-fenylo- -N-/3'Hn-propyloksy-2'-karbamolillooksypropylo/-ma- lonylomocznika i 5-etylo-5-rffenylo-N,N'-dwu-/3''-n- ^propyloksy-2'-karbamoilooksypropylo/-malonylo- mocznika. 25,4 g fenobarbitalu sodu i 19,5 g karbaminianu l-chloro-3-propyloksypropanolu-3 miesza sie z 30 ml suchego toluenu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna silnie mieszajac, w ciagu 10 go¬ dzin. Nastepnie dodaje sie dalsze 100 ml toluenu i mieszanine ekstrahuje sie kilkakrotnie In NaOH.Sposób postepowania jest identyczny jak w przy¬ kladzie I. 5-etylo-5-fenylo-N-/3%n^propyloksy-2'-karbamo- ilooksypropylo/-malonylomocznik otrzymuje sie w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 132°C, a 5-etylo-5-fenylo^N,N'-dwu-/3'-n-propylo-11 108264 12 -2'-karbamoilk)sypropy]io/^malonyiomkDcziniJk otrzy¬ muje sie w postaci przezroczystego zóltego szkla, o temperaturze topnienia 35,2°C, z roztworu tolu- enowego przez powtarzane wytracanie z eteru naf¬ towego.Przyklad IV. Wytwarzanie 5,5^dwuetylo-N-/- 3'nn-lbutolk!syH2'4carbamoilookts^^ mocznika i 5,5^dwueitylo-NyN/-dwu-/3/-n^butoksy- -2'-karibamoi|looksypropylo/-malonylomóciznika.Przygotowuje sie alkoholowy roztwór barbitalu sodu przez dodanie 2,3 g sodu metalicznego do 100 ani afosolutnego etanolu i nastepne dodanie do otrzymanego roztworu 18,5 g barbitalu i miesza¬ nie w ciagu 30 min. w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodaje sie 21 g karbaminianu 1-chloro- -3-butoksy-propanolu-3 i calosc ogrzewa sie silnie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 go¬ dzin.Mieszanine odstawia sie do ostygniecia, odsa¬ cza sie chlorek sodu i odparowuje sie alkohol pod zmniejszonymi cisnieniem. Pozostalosc stanowi zól¬ tawa zywiczna mase, .która rozpuszcza sie nastep¬ nie w eterze i ekstrahuje sie kilkakrotnie In NaOH. Sposób postepowania jest zasadniczo iden¬ tyczny jak w przykladzie I. 5,5-dwuetylo-N-/3'-n-butoksy-2'-ka(rbamoilooksy- propylo/-malonylomocznik stanowi bialy proszek o temperaturze topnienia 97,7°C. 5,5- oksypropylo/-malonylomoozniik otrzymuje sie przez powtarzane stracanie z roztworu eterowego, sta¬ nowi on lekko zólto zabarwione szklo o tempe¬ raturze topnienia 50,8°C.Przyklad V. Wytwarzanie 5-etylo-5-ifenylo- -N-/3Vnzopiropyilo!ksy-2'-lkair^ Hmalonylomocznika i 5-etyfloJ5^enylo-N,N-/3'^iEO- propytoksy-^-karbamoilooikB mocznika.Miesza sie 200 g J^arbaminianu l-chloro-3-izopro- pyloiksypropanolu-1 oraz 254 g suchego fenobarbi- talu sodu. Mieszanine ogrzewa sie na lazni olejo¬ wej, silnie mieszajac. Temperature mieszaniny pod¬ nosi sie do 100—150°C, utrzymujac te temperature w ciagu 8 godzin.Do stopionej mieszaniny dodaje sie 500 ml tolue¬ nu i 250 ml wody i oddziela sie dwie powstale war¬ stwy. Warstwe toluenowa ekstrahuje sie dwukrot¬ nie 400 ml 31/* roztworu sody kaustycznej.Roztwór przemywa sie nastepnie woda do odczy¬ nu obojetnego pH. 5-etylo-5-fenylo-N-/3Mzopropyloksy-2'-karbamo- ilooksypropylo/-malonylomocznik otrzymuje sie przez frakcjonowane stracanie roztworu sody kau¬ stycznej za pomoca kwasu solnego. Zadany pro¬ dukt straca sie pierwszy, nastepnie zas straca sie mieszanine fenobanbitalu i produktu. Produkt mo¬ zna rekrystalizowac z toluenu, stanowi ón male blyszczace biale krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 102°C. 5^tylo-5-:^ylo-N,NVdwu/3Mzopropyloksy-2'-kair- bamoilooksypropylo/-malonylomooznik wyodrebnia sie z roztworu toluenowego zatezajac go do po¬ lowy jego oryginalnej wartosci i pozostawiajac go w pokojowej temperaturze* Krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje dwukrotnie z alkoholu. Otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 147,1°C.Przyklad VI. Wytwarzanie kompleksu nr 11, 5 opisanego wyzej.Fenobarbital, 5-etylo-5-fenylo-N-/3'-izopropylo- kisy-2^'kanbaimoiloolkisypropylo/-malonylomocznik i fi^etylo-5-fenylo-N,N'^dwu-/3'-izopropyloksy-2'-kar- bamoilooksypropyio/-ma;lonylomocznik miesza sie w w mozdzierzu w stosunku molowym 1:2:1. Mie¬ szanine ogrzewa sie do kompletnego stopnia, po czym wrzuca sie do zimnej wody. Stale kawalki rozgniata sie na proszek, który sie odsacza. Po¬ zostalosc przemywa sie kilkakrotnie woda, pro- !5 szek suszy sie do stalej wagi w eksikatorze próz¬ niowym nad pieciotlenkiem fosforu. Proszek wy¬ kazywal temperature topnienia 56,6°C Przyklad VII. Wytwarzanie kompleksu nr 7, opisanego powyzej. 20 5,5jdwualki'lomalonylomoczn!ik, 5-etylo-5-fenylo- -N-/3'-n-toutoksy-2'-lkarbamoilooksypropylo/-malo- nylomocznik i 5-etylo-5-fenylo-N,N'-dwu-/t3'-n-ibu- toksy-2'-karibamoiloolksypropylo/-malonylomocznik, rozpuszcza sie, w stosunku molowym, od^Wiednio 25 1:2:1, ogrzewajac, w minimalnej ilosci etanolu.Roztwór pozostawia sie do ostygniecia i dodaje sie podwójna objetosc wody. Utworzona paste oddzie¬ la sie od cieczy i przemywa goraca woda.Mieszanine pozostawia sie do ostygniecia i roz- 30 dziela sie dwie warstwy. Staly produkt przemy¬ wa sie kilkakrotnie woda. Masa jest wystarczaja¬ co twarda w tym momencie, aby ja suszyc do sta¬ lej wagi w eksikatorze i proszkowac. Temperatu¬ ra topnienia 45,2°C. w Przyklad VIII. Wytwarzanie kompleksu nr 5, opisanego powyzej.Fenobarbital, 5-etylo-5-fenylo-N-/3"-n-butoksy-2'- -karbamoi|looksypropylo/-mailonylomocznik oraz 5- -etylo-5^fenylo-N,N'-idwu-/3/-n-butoksy-2'-kanbamo- *o ilooksypropyloZ-malonylomocznik miesza sie w moz¬ dzierzu w stosunku moTowym 1:2:1. Mieszanine ogrzewa sie do kompletnego stopienia i nastepnie wlewa sie do zimnej wody. Stale kawalki rozbija sie na proszek, który sie odsacza. Pozostalosc prze- 45 mywa sie kilkakrotnie woda. Proszek suszy sie do stalej wagi w eksikatorze prózniowym nad piecio¬ tlenkiem fosforu. Proszek ma temperature topnie¬ nia 50,6°C.Pozostale kompleksy opisane w tablicy 2 mozna só wytwarzac w sposób analogiczny jak w powyz¬ szych przykladach.Zastrzezenia patentowe 55 i. Sposób wytwarzania kompleksów malonylo- mocznikowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2, które moga byc takie same lub rózne, ozna¬ czaja grupe o wzorze —CH^CHAB, w której A oznacza atom wodoru, a B oznacza grupe hydro- 60 ksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —CH2OX, w której X oznacza atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru lub grupe karbamoilOwa, ewentualnie podstawiona 65 lub grupe karboalkoksylowa, zas R3, R4, R5, Rc, R713 108264 14 i R8, które moga byc takie same lub rózne, ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy alifatyczne, arylo- alifatyczne lub arylowe, przy czym linie przery¬ wane oznaczaja wiazanie wodorowe, znamienny tym, ze rozpuszcza sie w akoholu pochodna mocz¬ nika o wzorze ogólnym 2, N-podstawiona pochod¬ na malonylomocznika o wzorze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodstawiona pochodna malonylomocznika o wzorze ogólnym 4 w stosunku molowym 1:2:1, przy czym w powyzszych wzorach symbole Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i Rs maja wyzej podane znacze¬ nie, a nastepnie traktuje sie otrzymana miesza¬ nine woda i wyodrebnia sie wytworzony kompleks. 2. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4, w których Rt i R2 oznaczaja grupe —OH^CHAB, w której A oznacza grupe —CH2OX, w której X Oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, a B oznacza grupe —¦OY, w której Y oznacza grupe karbamilowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których symbole R3, R4, R5, R6, R7 i Rs oznaczaja grupe al¬ kilowa lub alkenylowa o 2—5 atomach C lub fe- nylowa, zas R± i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje ,sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których RL i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 1, przy czyim A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe izopropylowa lub n-butylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, zas symbole R3—Rs oznaczaja grupy etylowe, allilowe, izo-amylowe lub fenylowe. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje ;sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których kazde iz Rt i R2 oznacza grupe —CH2CH(0»CONH2)« •CHgO^NC^s, R3, Rg i R7 oznaczaja grupy ety- owe i R4, R6 i R8 oznaczaja grupy fenylowe, 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorach 2, 3 i 4 rozpuszcza sie w al¬ koholu, mieszanine chlodzi sie i traktuje woda do wytworzenia oleju, iktóry przemywa sie ciepla woda, isuszy i ewentuiailnie proszkuje. 7. Sposób wytwarzania kompleksów malonylo- mocznikowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2, które moga byc takie isame lub rózne, ozna¬ czaja grupe o wzorze —CH^CHAB, w której A oznacza atom wodoru, a B oznacza grupe hydro¬ ksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —OHtOKi w której X oznacza atom wodoru lufo rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru 5 lufo grupe karbamoilowa, ewentualnie podstawiona lub grupe karboalkoksylowa, izas R3, R4, R5, R6, R7 i R8, które moga byc takie sanie lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lufo grupy alifatyczne, aryloalifatyczne lub arylowe, przy czym linie prze¬ rywane oznaczaja wiazania wodorowe, znamienny tym, ze stapia sie razem w stosunku molowym 1:2:1 pochodna mocznika o wizorze ogólnym 2, N-podstawiona pochodna malonylomocznika o wzo¬ rze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodsitawiona pochod¬ na maflonyiomociznika o wzorize ogólnym 4, przy czym w powyzszych wzorach symlbole Rlt R2, Ra R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie traktuje sie otrzymana mieszanine woda i wyodrebnia «sie wytworzony kompleks. 8. Sposób wedluig zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4, w których RL i R2 oznaczaja grupe —CH2CHAB, w której A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, a B oznacza grupe —OY, w której Y oznacza grupe karbamoilowa. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których symlbole R3, R4, R5, R6, R7 i Rg oznaczaja grupe alkilowa lufo alkenylowa o 2—5 atomach C lufo fe- riylowa, zas Rt i R2 maja znaczenie jak w zafctrz. 7. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których Rx i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 7, przy czym A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe izopropylowa lub n-butylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, zas symbole R3—Re oznaczaja grupy etylowe, allilowe, izo-amylowe lufo fenylowe. 11.Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze isitoisuije sie zwiaizki o wzorach 2, 3 i 4, w których kazde z R4 i R2 oznacza grupe —CHsCHfO' •CONH^-CHgO—*iC4H9, R3, R5 i R7 oznaczaja gru¬ py etylowe i R4, R6 i R8 oznaczaja grupy fenylo¬ we. 12. Sposób wedluig zastrz. 7, znamienny tym, ze stopiona mieszanine traktuje sie zimna woda, su¬ szy i ewentualnie proiszkuje. 15 20 25 30 35 40108264 ?1 N-ca C-CO HN S\ ~A V°"-^ WZCR 1 R3X/C0-NH F?4 CO-Nh/ WZÓR 2 /R1 R5 CO-N( X /C0 R6X XCO— N/ H WZÓR 3 R7 CO-N( X )C0 R8 CO—Ni' R2 WZÓR k *2 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 358/80 Cena 45 zl PL PL PL PL PL
Claims (12)
1. Zastrzezenia patentowe 55 i. Sposób wytwarzania kompleksów malonylo- mocznikowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2, które moga byc takie same lub rózne, ozna¬ czaja grupe o wzorze —CH^CHAB, w której A oznacza atom wodoru, a B oznacza grupe hydro- 60 ksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —CH2OX, w której X oznacza atom wodoru lub rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru lub grupe karbamoilOwa, ewentualnie podstawiona 65 lub grupe karboalkoksylowa, zas R3, R4, R5, Rc, R713 108264 14 i R8, które moga byc takie same lub rózne, ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupy alifatyczne, arylo- alifatyczne lub arylowe, przy czym linie przery¬ wane oznaczaja wiazanie wodorowe, znamienny tym, ze rozpuszcza sie w akoholu pochodna mocz¬ nika o wzorze ogólnym 2, N-podstawiona pochod¬ na malonylomocznika o wzorze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodstawiona pochodna malonylomocznika o wzorze ogólnym 4 w stosunku molowym 1:2:1, przy czym w powyzszych wzorach symbole Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i Rs maja wyzej podane znacze¬ nie, a nastepnie traktuje sie otrzymana miesza¬ nine woda i wyodrebnia sie wytworzony kompleks.
2. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4, w których Rt i R2 oznaczaja grupe —OH^CHAB, w której A oznacza grupe —CH2OX, w której X Oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, a B oznacza grupe —¦OY, w której Y oznacza grupe karbamilowa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których symbole R3, R4, R5, R6, R7 i Rs oznaczaja grupe al¬ kilowa lub alkenylowa o 2—5 atomach C lub fe- nylowa, zas R± i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje ,sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których RL i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 1, przy czyim A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe izopropylowa lub n-butylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, zas symbole R3—Rs oznaczaja grupy etylowe, allilowe, izo-amylowe lub fenylowe.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje ;sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których kazde iz Rt i R2 oznacza grupe —CH2CH(0»CONH2)« •CHgO^NC^s, R3, Rg i R7 oznaczaja grupy ety- owe i R4, R6 i R8 oznaczaja grupy fenylowe,
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorach 2, 3 i 4 rozpuszcza sie w al¬ koholu, mieszanine chlodzi sie i traktuje woda do wytworzenia oleju, iktóry przemywa sie ciepla woda, isuszy i ewentuiailnie proszkuje.
7. Sposób wytwarzania kompleksów malonylo- mocznikowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2, które moga byc takie isame lub rózne, ozna¬ czaja grupe o wzorze —CH^CHAB, w której A oznacza atom wodoru, a B oznacza grupe hydro¬ ksylowa albo A oznacza grupe o wzorze —OHtOKi w której X oznacza atom wodoru lufo rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach C, a B oznacza grupe o wzorze —OY, w której Y oznacza atom wodoru 5 lufo grupe karbamoilowa, ewentualnie podstawiona lub grupe karboalkoksylowa, izas R3, R4, R5, R6, R7 i R8, które moga byc takie sanie lub rózne, oznaczaja atomy wodoru lufo grupy alifatyczne, aryloalifatyczne lub arylowe, przy czym linie prze¬ rywane oznaczaja wiazania wodorowe, znamienny tym, ze stapia sie razem w stosunku molowym 1:2:1 pochodna mocznika o wizorze ogólnym 2, N-podstawiona pochodna malonylomocznika o wzo¬ rze ogólnym 3 oraz N,N-dwupodsitawiona pochod¬ na maflonyiomociznika o wzorize ogólnym 4, przy czym w powyzszych wzorach symlbole Rlt R2, Ra R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie traktuje sie otrzymana mieszanine woda i wyodrebnia «sie wytworzony kompleks.
8. Sposób wedluig zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach ogólnych 3 i 4, w których RL i R2 oznaczaja grupe —CH2CHAB, w której A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach C, a B oznacza grupe —OY, w której Y oznacza grupe karbamoilowa.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których symlbole R3, R4, R5, R6, R7 i Rg oznaczaja grupe alkilowa lufo alkenylowa o 2—5 atomach C lufo fe- riylowa, zas Rt i R2 maja znaczenie jak w zafctrz. 7.
10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, w których Rx i R2 maja znaczenie jak w zastrz. 7, przy czym A oznacza grupe —CH2OX, w której X oznacza grupe izopropylowa lub n-butylowa, B oznacza grupe karbamoilooksylowa, zas symbole R3—Re oznaczaja grupy etylowe, allilowe, izo-amylowe lufo fenylowe.
11.Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze isitoisuije sie zwiaizki o wzorach 2, 3 i 4, w których kazde z R4 i R2 oznacza grupe —CHsCHfO' •CONH^-CHgO—*iC4H9, R3, R5 i R7 oznaczaja gru¬ py etylowe i R4, R6 i R8 oznaczaja grupy fenylo¬ we.
12. Sposób wedluig zastrz. 7, znamienny tym, ze stopiona mieszanine traktuje sie zimna woda, su¬ szy i ewentualnie proiszkuje. 15 20 25 30 35 40108264 ?1 N-ca C-CO HN S\ ~A V°"-^ WZCR 1 R3X/C0-NH F?4 CO-Nh/ WZÓR 2 /R1 R5 CO-N( X /C0 R6X XCO— N/ H WZÓR 3 R7 CO-N( X )C0 R8 CO—Ni' R2 WZÓR k *2 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 358/80 Cena 45 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4526376A GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1976-11-01 | Complexes of barbituric acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL201836A1 PL201836A1 (pl) | 1978-09-25 |
| PL108264B1 true PL108264B1 (pl) | 1980-03-31 |
Family
ID=10436534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1977201836A PL108264B1 (pl) | 1976-11-01 | 1977-10-29 | Sposob wytwarzania kompleksow malonylomocznikowychmethod of producing malonylurea complexes |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4185104A (pl) |
| AR (1) | AR220902A1 (pl) |
| AT (1) | AT358598B (pl) |
| AU (1) | AU520129B2 (pl) |
| BE (1) | BE860345A (pl) |
| BG (1) | BG28419A3 (pl) |
| CA (1) | CA1073459A (pl) |
| CH (1) | CH633002A5 (pl) |
| CS (1) | CS202088B2 (pl) |
| DD (1) | DD132660A5 (pl) |
| DE (1) | DE2748794C2 (pl) |
| DK (1) | DK147888C (pl) |
| ES (1) | ES463750A1 (pl) |
| GB (1) | GB1581834A (pl) |
| GE (1) | GEP19970663B (pl) |
| GR (1) | GR64006B (pl) |
| HU (1) | HU177892B (pl) |
| IE (1) | IE45823B1 (pl) |
| IL (1) | IL53257A (pl) |
| IN (1) | IN146922B (pl) |
| MX (1) | MX5651E (pl) |
| NL (1) | NL191708C (pl) |
| NO (1) | NO152447C (pl) |
| NZ (1) | NZ185566A (pl) |
| PH (1) | PH15232A (pl) |
| PL (1) | PL108264B1 (pl) |
| PT (1) | PT67227B (pl) |
| RO (1) | RO74550A (pl) |
| SE (1) | SE441450B (pl) |
| SU (1) | SU795458A3 (pl) |
| UA (1) | UA6084A1 (pl) |
| YU (1) | YU40488B (pl) |
| ZA (1) | ZA776456B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
| GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-04-04 | Sapos Sa | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3075983A (en) * | 1963-01-29 | -oconh | ||
| GB1193438A (en) * | 1966-10-26 | 1970-06-03 | Phillipe Gold-Aubert | Barbituric Acid Derivatives, preparation thereof and Pharmaceutical Compositions containing them |
-
1976
- 1976-11-01 GB GB4526376A patent/GB1581834A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-28 US US05/846,370 patent/US4185104A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-28 PH PH20383A patent/PH15232A/en unknown
- 1977-10-29 PL PL1977201836A patent/PL108264B1/pl unknown
- 1977-10-31 NL NL7711937A patent/NL191708C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 SU SU772539403A patent/SU795458A3/ru active
- 1977-10-31 CS CS777079A patent/CS202088B2/cs unknown
- 1977-10-31 CH CH1322277A patent/CH633002A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 DD DD7700201778A patent/DD132660A5/xx unknown
- 1977-10-31 IN IN357/DEL/77A patent/IN146922B/en unknown
- 1977-10-31 UA UA2539403A patent/UA6084A1/uk unknown
- 1977-10-31 BG BG037692A patent/BG28419A3/xx unknown
- 1977-10-31 ZA ZA00776456A patent/ZA776456B/xx unknown
- 1977-10-31 RO RO7791988A patent/RO74550A/ro unknown
- 1977-10-31 DK DK482177A patent/DK147888C/da active
- 1977-10-31 PT PT67227A patent/PT67227B/pt unknown
- 1977-10-31 SE SE7712281A patent/SE441450B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 AT AT777877A patent/AT358598B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 MX MX776510U patent/MX5651E/es unknown
- 1977-10-31 ES ES463750A patent/ES463750A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 AR AR269785A patent/AR220902A1/es active
- 1977-10-31 GR GR54673A patent/GR64006B/el unknown
- 1977-10-31 IL IL53257A patent/IL53257A/xx unknown
- 1977-10-31 HU HU77SA3065A patent/HU177892B/hu unknown
- 1977-10-31 DE DE2748794A patent/DE2748794C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-31 AU AU30178/77A patent/AU520129B2/en not_active Expired
- 1977-10-31 NO NO773723A patent/NO152447C/no unknown
- 1977-10-31 NZ NZ185566A patent/NZ185566A/xx unknown
- 1977-10-31 BE BE182235A patent/BE860345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 YU YU2607/77A patent/YU40488B/xx unknown
- 1977-10-31 CA CA289,930A patent/CA1073459A/en not_active Expired
- 1977-11-01 IE IE2218/77A patent/IE45823B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-07 GE GEAP19942161A patent/GEP19970663B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU668107B2 (en) | Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs | |
| WO2004039800A1 (en) | Cyclic sulfamides for inhibition of gamma-secretase | |
| JPH07504654A (ja) | オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体 | |
| JPS60226882A (ja) | 新規ピリミドピリミジン誘導体 | |
| DE69107959T2 (de) | 3-Cycloalkylpropansäureamide, ihre Tautomere und Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| JPH0471077B2 (pl) | ||
| JPH0523269B2 (pl) | ||
| KR20030024710A (ko) | 항경련성 약물로서의 치환된 프탈리드 | |
| JPS5980657A (ja) | ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 | |
| JPH0393787A (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| KR940006633B1 (ko) | 광학 활성 티에노트리아졸로디아제핀 화합물 | |
| PL108264B1 (pl) | Sposob wytwarzania kompleksow malonylomocznikowychmethod of producing malonylurea complexes | |
| JPS61254591A (ja) | 新規なチエノ（２、３−ｄ）イミダゾ−ル誘導体、その製法、製剤および使用法 | |
| US3308135A (en) | 1-diethylamino-6-phthalimidohexan-3-one | |
| JPH0129190B2 (pl) | ||
| US4055650A (en) | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines | |
| JPS59512B2 (ja) | ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| CA1282411C (en) | 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds | |
| US3925381A (en) | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazine | |
| US2709171A (en) | Acridone derivatives | |
| KR102623218B1 (ko) | 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| DE3804346A1 (de) | Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US3632592A (en) | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines |