CS202088B2

CS202088B2 - Method of producing tetrameric complex of malonylurea derivatives

Info

Publication number: CS202088B2
Application number: CS777079A
Authority: CS
Inventors: Philippe Gold-Aubert; Diran Melkonian
Original assignee: Sapos Sa
Priority date: 1976-11-01
Filing date: 1977-10-31
Publication date: 1980-12-31
Also published as: NZ185566A; BE860345A; NL191708B; GB1581834A; HU177892B; GEP19970663B; NO152447B; PH15232A; MX5651E; UA6084A1; DK482177A; DK147888B; DD132660A5; SE441450B; GR64006B; SU795458A3; NL191708C; IL53257A; IE45823L; ES463750A1

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby tetramerních komplexů derivátů malonylmočoviny, které mají uklidňující účinek, zejména pak výhodné cenné vlastnosti pro léčení třesů.

Je známo mnoho sloučenin, které mají sedativní a/nebo uklidňující účinek. Z nich nejlépe známé zahrnují deriváty malonylmočoviny, které tvoří velkou skupinu psychotropních léků, jež se používají klinicky v širokém měřítku pro léčení četných nervových poruch, včetně stavů úzkosti a psychomotorických poruch, at už emociálního, alkoholického, medicinálního nebo mentálního původu.

S používáním této skupiny látek je však spojeno několik nevýhod, které omezují jejich použití, v některých případech i velmi značně. Tato skupina látek má obecně značně neselektivní účinek a mnohé z těchto látek mají tak široký rozsah psychotropních vlastností, že se ěasto stává, že některá látka, která je nejvhodnější pro léčení, například třesů, nejenže má nežádoucí sedativní a hypnotické vedlejší účinky, avšak může, v požadovaných dávkách, dokonce způsobit úplné bezvědomí. V chronických případech je rovněž nebezpečí návyku a nutnost stále se zvyšujících dávek, aby se dosáhlo požadované úlevy, což se časem může stát osudným. Sloučeniny této skupiny se zpravidla podávají v prostředcích jednotlivě, avšak v britském patentu č. 1 193 438 je popsán prostředek, který obsahuje směs tří derivátů malonylmočoviny. Tato směs se připravuje jedinou chemickou reakcí á výsledný směsný produkt se používá přímo při přípravě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky mají poněkud jiné vlastnosti, než jaké by bylo možno očekávat ze znalosti vlastností jednotlivých složek, a ukázaly se být velmi vhodné pro léčení řady potíží psychotropního původu. Výše uvedená třísložková směs se izoluje přímo z reakční směsi, což je velmi výhodné, poněvadž se tím od straní nutnost oddělovat jednotlivé složky od sebe, což je nesnadný, nehospodérný a zdlouhavý úkol. Překvapivě je možno výslednou směs ' získat v takovém ' stupni čistoty, ’kterýj.e zcela přijatelný pro běžné farmaceutické požadavky. Mezitím však bylo-zjištěno, že ve výsledné reakční sm^í^i je přítomno menší mnoství (pod 5 %) produktu degredace; přečištěná výsledná směs nebyla nikdy připravena v takové formě, aby neobsahovala takovéto nečistoty. Vyykrssalování za účelem přečištění nebylo nikdy dosaženo, poněvadž směs je možno.připravit pouze ve sklovitém stavu. .

Nyní se podaailo připravit řadu komplexů, které sestávají z molekul tří derivátů malonylmočoviny, vázaných na sebe tak, že_ tvoří oddělené tetrímerní celky. Bylo zjištěno, že u těchto komplexů jsou obvyklé vlastnosti barbiturátů velmi značně změněny, a to velmi příznivě z terapeutického hlediska. Kromě toho, poněvadž je tyto komplexy možno připravit přímo z mooekul jejich složek, lze dosáhnout vysokého Stupně čistoty a mnohé z těchto komplexů je možno připravit ' v krystalické nebo práškové podobě.

Způsobem podle vynálezu je možno připravit komplexy obecného vzorce I,

(I) kde každý ze symbolů . ,

Rf a Rg, které'jsou shodné nebo různé, znamená .skupinu vzorce -CHg-CHAB, · kde A je,atom vodíku a B hydroxylová skupina, nebo · A je · skupina v.zorce -CH2OX, kde X je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a B je·skupina vzorce · -0Y, kde Y je atom · vodíku nebo karbamoylová nebo alkoxykarbonylová skupina s · 1 až 5 atomy uhlíku a každý ze symbolů

R, R4, Rj Κβ, R7 ^{a R}8, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu · s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku · a přerušované čáry znameeají vodíkové můstky.

Výhodné · jsou komplexy, v nichž A znamená, skupinu vzorce -CH2OX, kde X je alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylová, etylová, propylová nebo butylová skupina, komplexy, v nichž B znamená skupinu vzorce -0Y, kde Y je karbamoylová skupina a komplexy v nichž symboly R3 až Rg znamenaí alkylové. nebo alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, například etylové, allylové nebo izopentylové skupiny a arylové, například fenylové skupiny. Velmi výhodné jsou · komppexy, u nichž A znamená skupinu -CHgOX, kde X je izopropylová nebo n-butylová·skupina, B je karbomoyloxyskupina a symboly Rj až·Rg · znameeaaí etylové, , allylové, izoamylové nebo fenylové skupiny. Je třeba zdůůaznit, že velkou výhodou uvedených tetramerů ve srovnání se známými dvousložkovými reakčními směsmi je,·že se mohou získat v poměrně čisté formě. Zejména veškerá Ν,Ν-nesubstituovaná malonylmočovina je vázána v tetrametrech a její fyziologický účinek je tím pozměněn, zatímco ono možství N,N-nesuUbtituované malonylmočoviny u známých tHsosžkových komplexů, - které převyšuje stechiometrické m^Stv! potřebné pro tvorbu tetrametru, této - změně nepodléhá. '

Vynález dále popisuje komplexní sloučeniny obecného vzorce I spolu -t farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo excipientem. \

Způsob výroby sloučenin podle vynálezu spočívá - v tom, Se se rozpuštěním v alkoholu s 1 aS 4 atomy uhlíku za zvýšené - teploty aS do teploty varu alkoholu nebo spoleCrým- tavením přivede k reakci, v molárním poměru 1:2:1 derivát malonylmočoviny obecného vzorce II,

(II) kde

Rj a R4 mají výše uvedený význam, vzorce III, s N-substituovaiým derivátem malonylmočoviny obecného (III) kde

R , Rj a Rg msat výše uvedený význam, a s Ν,Ν-disubstttvarným derivátem malonylmočoviny obecného vzorce IV,

(IV) kde

Rg, R7 a Re mal výše uvedený význam, načeS se na rea^ní směs působí - vodou a vzniklý - komplex se izoluje.

Sloučeniny obecných- vzorců III a - IV se mohou připravit zavedením skupiny R. nebo - skupiny R2 na eetubstituoojný atom dusíku nebo eettbstituoojeé atomy dusíku sloučeniny obecného- vzorce II, kde symboly R3 a R4 mají shodné- významy se symboly R5 a Rg nebo R7 a Rg. Toto se vhodně - provádí tak, Se se derivát sloučeniny obecného vzorce II s alkalikkým kovem uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R.hal nebo Rg.hal, kde hal znamená - atom ha logenu, s- výhodou chloru nebo brqmu a, symboly R. a Rg maaí výše uvedený význam. Alkalickým kovem je výhodně sodík. Reakce se vhodně provádí v organickém rozpouštědle, například v to luenu nebo v alkoholu nebo přímou kondenzací roztavením a dalším zahříváním. -N-substituované a N_>N-di₁lutstituooαeé - deriváty se mohou od sebe odděělt působením hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, v němS N-substitužvаeý derivát je rozpustný na - rozdíl od N,N-(:lisubstituovαeého derivátu. Po - oddělení obou sloučenin od sebe - se N,N--ěsutstituooan ný derivát múiSe přeSisi-it obvyklými postupy, například sráSením a případném překrystalová ním z vody a chloroformu nebo petroléteru. N-substitužvαeý derivát se vhodně vyloučí půso bením zředěné ш1пг^1о1 kyseliny a promyje - zředěným roztokem uhličitanu sodného k oddělení nezbavovaných malonylmočovinových sloučenin. Pak je možno provést - -přeCrystjlizžoáoí nebo opětné sráSení z vhodných rozpouštědel, například tžlteeu/petržlétert.

V tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny N- a Ν,N-tuSttituovαeé deriváty malonylmočoviny vyrobené způsobem podle vynálezu, z nichS některé jsou novými sloučeninami. . <

Tabulka

Jednotlivé deriváty malonylmočoviny vyrobené pro přípravu komplexních sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce IV, u nichž substituenty Rg, Ry a Rg mají níže uvedené významy

Ry Rg	r₂	R_f	t. t. ОС	% C	% H	% N
vypočteno	nalezeno	vypočteno	nalezeno	vypočteno	nalezeno
etyl	A = -CHgO-n-butyl	0,33	50,8	54,35	54,28	7,92	8,18	10,56	10,37
etyl	В = karbamoyloxy
n-propyl	A = -CHgO-n-butyl	0,45	skelný	56,91	55,91	8,24	8,22	10,03	9.У4
			stav
n-propyl	В = karbamoyloxy
allyl	A = -C^O-n-butyl	0,47	skelný	56,31	56,25	7,58	7,82	10,10	9,7.7
			stav ·
allyl	В = karbamoyloxy
etyl	A = -CHgO-n-butyl	0,55	74,1	56,64	56,83	8,39	8,72	9,79	9,54
izoamyl	В = karbamoyloxy
etyl	A = -CH2O-n-butyl	0,44	80-81	58,13 ’	58,23	7,26	7,37	9,68	9,63
fenyl	В - karbamoyloxy
etyl	A = -CH2O-n-butyl	0,60	skelný	63,41	63,35	8,13	8,37	5,69	5,49
			, stav
fenyl ·	В = OH
etyl	A = -CH20-n-butyl	0,58	132,4	60,1	60,45	6,92	6,60	10,2	10,27
fenyl	В = -СНз
etyl	А = -CH2-O-CH3	0,13	45,8	52,83	52,97	6,07	б,зе	11,33	10,85
fenyl	В = karbamoyloxy
etyl	А = -СН2О-С2Н5	0,29	skelný	55,17	55,10	6,51	6,68	10,72	10,40
fenyl	В = karbamoyloxy		stav
etyl	А = -CH20-n-propyl	0,33	35,2	56,72	56,69	6,90	7,09	10,18	9^97
-fenyl	В = karbamoyloxy
etyl	А = -CH20-izopropyl	0,50	147,1	56,72	56,87	6,90	7,05	10J8	10,46

fenyl В = karbamoyloxy

Tabulka 2

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R|, R5 a Rg mají níže uvedený.význam

^r5 ^r6	Ri -	, Rf	t. t. °C	% C	% H	% · N
vypočteno	nalezeno	vypočteno	nalezeno	vypočteno	na lezeno
etyl	A = -CH^O-n-butyl	0,6	97,7	53,78	53,74	7,56	7,61	11,76	11,94
etyl	E = karbanoyloxy
n-propyl	A = -СНнО-nnbbtyl	0,45	105	56,12	56,01	8,05	8,30	10,90	10,76
n-propyi	B = karbamoyloxy
allyl	A = -CH'20-n-butyl	0,67	64,1	56,69	56,81.	7,08	7,31	11,02	10,90
allyl	B = karbamoyloxy
etyl	A = -CH2O-n-butyl	0,50	70,8	57,14	57,51	8,27	8,52	10,52	10,42
izoamyl	B·= karbamoyloxy
etyl	A = -CHgO-n-butyl	0,43	93,6	63,00	62,92	7,18	7,40	7,73	7,53
f enyl	B = OH
etyl	A = -CH2O-CH3	0,24	161 ,6	56,19	56,13	5,78	6,00	11,57	11,46
f enyl	B = karbamoyloxy
etyl	A = -CH2O-C2H5	0,27	162,6	57,29	57,20	6,70	6,87	11,14	11,26
.fenyl	B = karbamoyloxy
etyl	A = -CH2O-n-C3H7	0,57	105	58,20	58,26	6,32	6,49	10,74	10,80
fenyl	B = karbamoyloxy
etyl	A = C^O-n-C^ , '	0,45	120	59,25	59,34	6,67	6,70	10,37	10,46
fenyl	B = karbamoyloxy
etyl	A = -CH20-izopropyl	0,45	102	58,20	58,44	6,32	6,38	10,74	10,37

fenyl B = karbamoyloxy

Hodnoty Rf, uvedené v tabulce 1 a·2, byly získány chromatograficky na tenké vrstvě za použití 20:40 dílům acetoniirilu : benzenu. V tabulce 3 jsou uvedeny vyrobené komplexy, které jsou všechny nové v čisté formě a které lze připravit některou z obou popsaných obměn způsobu podle vynálezu.

Tab ulka 3

Vyrobené komplexní sloučeniny

^R1

«2

^R3 «4

^{Rg R}6

R7 . ^r8

t. t. °c

« C

% · H _ vypo- nalečteno ženo

% N vypo- nalečteno zeno

vypočteno

na lezeno

1)

A

=

-CHgO-n-C4Hg

etyl

skelný

53,78

53,63

7,56

7,57

11,76

11,64

stav

B

=

karbamoyloxy

2)

A

=

-CH2^C^-n-C^449

n-propyl

skelný stav

56,10

56,30

8,05

8,15

10,90

10,75

B

=

krrbamoyloxy

3)

A

=

-C^O-n-C^g

myl

skelný

56,60

56,64

7,08

7,30

1 · 1,01

10,74

stav

B

=

karbamoyloxy

4)

A

=

-CR20nn-C4Hg

etyl

skelný

stav

57,14

57,60

8,27

8,49

10,58

10,27

isoamyl

B

=

karbamoy^xy

5)

A

=

-CHaO-n^Hg

etyl

50,6

59,30

59,39

6,67

6,75

10,37

10,35

f enyl

fenyl

B

karbamoyloxy

6)

A

=

-CHaO-n-^Hg

etyl

39,8

58,01

58,20

6,87

7,09

10,68

10,69

fenyl

B

=

karbamoyloxy

7)

A

=

-C^O-n-C^g

aLiyl .

etyl

45,2

58,64

58,60

6,76

6,72

10,51

10,49

f enyl

fenyl

B

=

karbamoyloxy

8)

A

=

-CH2O-C2H5

etyl

138,1

57,29

57,20

6,10

6,20

11,14

10,92

feny!

fenyl

B

=

karbamcyloxy

9)

A

=

-CH₂O-n-C3H₇

etyl

fenyl

40,8

58,20

58,16

6,32

6,46

10,74

10,33

B

=

karbamoy-loxy

10)

A

=

-CHa-O-n—C^Hg etyl.

etyl

skelný stav

63,00

62,95

7,18

7,35

7,73

7,59

fenyl

B

0H

11)

A

=

-CH20-isopro-

etyl

56,6

58,2

58,3

6,32

6,41

10,74

10,64

pyl

fenyl

f.enyl

B

=

karbamcyloxy

12)

A

=

-4H20nnc·rmyl

etyl

60,1

60,14

60,10

6,92

7,03

10,02

9,94

fenyl

B

=

karbamoyloxy

Tyto koInple:зmí sloučeniny jsou · považovány za nové, poněvadž neobsahují ’ ani nezreagované deriváty malonylmočoviny ani nežádoucí produkty degredace na rozdíl od dvou podobných prostředků, ζοΗΓη^ί^^ι fenobbrlbtal a veronal v briSkkém patentu Č. 1 193 438.

Vytvoření komplexu lze dokázat studiem absorpčního spektra jednotlivých mooekul, které tvoří komppex,a spektra vlastního komplexu. Tak například · u komplexu č. 5_чa jeho složek se sloučenina obecného vzorce II, kde R3 a R4 znamennaí etylovou a fenylovou skupinu, vyznačuje výrazným pikem při 830 až 840 cm“' v inf^lr^δemw^(^p spektru; tento pík však zcela chybí v infračerveném spektru komplexní sloučeniny. Podobně u téže složky výrazný pík při

770 cm~1 zcela chybí v infračerveném spektru komplexní sloučeniny. Tento pík však je přítomen v pouhé směsi uvedených tří složek. Složka u komplexu č. 5 obecného vzorce IV, v němž symboly Ry a Rg znamenají etylovou a fenylovou skupinu a R2 znamená skupinu, v níž A je -CHgO-n-butylová skupina а В je karbamoyloxyskupina, se vyznačuje pikem při 1 615 cm“1 , který zcela chybí v infračerveném spektru komplexní sloučeniny.

Farmakologické účinky komplexních sloučenin je možno posoudit podle účinkú nejvíce z nich prozkoumaných komplexů č. 5a 11 v tabulce 2, kde u symbolů Rj a R2, které jsou shodné, A znamená -CH20-n-butylovou nebo isopropylovou skupinu, В znamená karbamoyloxyskupind a dvojice symbolů R3 a R4, R5 a Rg a Ry a Rg znamenají etylovou a fenylovou skupinu. Jádrem těchto komplexů je tedy fenobarbitalové jádro.

Zkoušky na krysách a morčatech ukázaly, že se komplexy vyznačují značně modifikovaným hypnotickým účinkem a toxicitou ve srovnání s vlastnostmi svých složek. Při srovnávacích testech, provedených na bázi určitého množství složky bučí vázané v komplexech, nebo jakožto' individuální sloučeniny, bylo dosaženo pozoruhodných výsledků. Například - vyjma ve velmi vysokých dávkách - nezpůsobí komplexy vyrobené způsobem podle vjrnálezu vůbec snadno bezvědomí, což samo o sobě je pozoruhodné, porovnáno s účinkem jak fenobarbitalu v tomtéž, avšak nesloučeném množství, tak s účinkem směsi fenobarbitalu a di-N,N-substituované složky komplexů. Podobně, až po značně vysokou dávku, se při podávání komplexů podle vynálezu udrží svalový tonus pokusných zvířat na rozdíl od případu aplikace samotného N-nesubstituovaného barbiturátu, kdy dochází к úplnému bezvědomí a ochablosti.

Je obtížné zkoumat protitřesové účinky farmákologicky, poněvadž až dosud žádná sloučenina aplikovaná pokusným zvířatům není schopna vyvolat třes takového druhu, jaký se projevuje u lidí trpících alkoholismem. Avšak klinické zkoušky ukázaly, že komplexy vyrobené způsobem podle vynálezu mají vynikající účinnost jako uklidňující látky při použití proti třesu, zejména když nemají nepříznivý vliv na vědomí pacienta a nebezpečí návyku je minimální .

Komplexní sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou aplikovat ЬиЙ samotné/ nebo v prostředcích. Prostředky mohou mít podobu tablet, povlečených tablet, tobolek, pastilek, injekčních ampulek, roztoků atd.

Nosiči a/nebo excipienty v takovýchto prostředcích mohou být například ty, jichž se běžně používá v těchto případech a mohou zahrnovat škrob, laktózu, stearát hořečnatý, mastek, želatinu, sterilní vodu neobsahující pyrogeny nebo suspenzní, emulgační, dispergační, zahuštovací nebo chulové látky.

Výhodnými dávkovacími jednotkami jsou tablety, tobolky nebo ampulky a každá jednotka obsahuje 50 až 500 mg aktivní látky, s výhodou 100 až 300 mg.

Komplexní sloučeniny se podle vynálezu připravují ze svých individuálních složek; příprava některých z těchto složek je popsána níže. Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 1 a 2 byly připraveny níže popsanými metodami.

2v2088

Příprava 1

5,5<Diallyl-N“( 3 '-n-butoxy-S-kkarbamoyloxypropyD-nialonylmočovina a 5,5-diallyl-l,l'-di-(3 '-n-butoxy-2 '~karbamoyloxypripyl)malonylmočivV.na g sodné soli S^-diaHylmaonnylmočoviny a 21 g 1-chlor-3-buooxypropan-3-ol-karbamátu se promíchá v baňce, opatřené ' míchadlem'a zpětným chladičem. Směs se zahřívá za míchání 10 hodin při teplotě v rozmezí 10 až 110 °C. ⁴

a) Výsledná směs se extrahuje vodou a toluenem a obě vzniklé'vrstvy se od sebe oddděí. Toluenová vrstva se · někoHkrát promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a pak destioovanou vodou.'Výsledný roztok se vysuší rezvodým síranem sodným, načež se zfiltruje a zahustí na polovinu svého původního objemu. Poté· se přidá ekvivalentní mioožtví petroléteru, čímž se získá 5,5·-diillyl-N,lI'ddiз'з'__n_bl^Xlχy-21-rirll[l0lXoxyprolyl)maOolylmočovioi v podobě olejovité hindy. Tato olejovitá hmota se přečistí oěkolikanáloblým rozpuštěním v éteru í chloroformu, uražením sloučeniny petroléterem nebo · alifatickým uhlovodíkem, například heptanem nebo cyklohexanem.·Poslední stopy rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, čímž jako zbytek se získá 5,5-^111у1-1,,11^-1з(-'.-rsbotlxy-21-rarlomoltoxyprolyl)maOnyyl-loiovina v podobě bXeděžXuté skelné hmoty. .

b) 5,5-liallyI-ll-((З^z-Uutχyy-2Cikrilllll0χyprlopyl)IIla0onylπlOČovina se připraví z vodné- ho extraktu výše uvedené reakční sl^í^:t a z alkalické prom^vací kapaliny po promni uvedeného toluenového extraktu. Ke spojeným extraktům se přidává 10% kyselina chlorovodíková tak dlouho, · dokud se tvoří sraženina. Tato · sraženina je pastovitou hmotou, obsahuúící nezreagovaný výchozí · Uteiál a molOoN-ssUrSitulvank produkt. Hmoa se rozpuutí v éteru a · někoHkrát extrahuje roztokem uhličitanu sodného, v němž je · mateřá! mnohem rozp^sn^^í.

2ЬГ^11с! éterový roztok se promyje destHovanou vodou až do neuurální reakce, načež se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a získaný fittrát. se zahlásí. Přidáním petroléteru se vyloučí produkt jakožto pastovitá hmooa, která posléze ztuhne. Výsledný amofi^ií prášek je možno krystalovat z alkoholu nebo jiným:i běžnými postupy. Teplota tání překrlstalovaného bílého prášku je 64,1 °C.

Příprava 2

5—enyl-l-(3 '-n-butoxy^ '-hydlroxyproρyl)malon;L.močovioi a 5-etyl-5-fsnyl-Ν,Ν'-dt·-(3'~n-butoxy-2Ukdrotyyplopyl)ma0onylloiovioa '

Do · baňky, opatřené míchidlel a zpětným chladičem, se vnese 25,4 · g sodné soli fenobara 150 g chlorbutotypropanolu. Směs se zahřívá za míchání po 4 hodiny při teplotě v·rozmezí 110 až 120 °C. Výýledná směs se ponechá zchladnout a vzniklý chlorid sodný se .oodfitruje. Filtrát se odddstiluje za sníženého tlaku, čímž se získá pryskyřicový produkt žlutavě zbarvený. Tento produkt se rozpuutí v toluenu a promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného. Iiíší zpracování je obdobné jako v postupu podlé přípravy 1. Výsledný NmllnouUrtltuovaný produkt, získaný z al^kal-ck^ý^ť^h^' extraktů, se může krystalovat běžnými způsoby, napřiklad ze směsi · chloroformu a petroléteru; výsledným produktem je bílý prášek o teplotě tání

93,6 °C.

Ze samotného toluenového roztoku · se opakovaným srážením petnl-éterem získá l,N*-disubstiuuoviok produkt v podobě skelné hmoty.

'202088

Příprava 3

5-Etyl-5-feny1-(-(3'-n-propyloxy-2'-karbamoyloxypropyl)malonylmočovina a 5-etyl-5-fenyl-t,N ^z-di-(3 ^Zχn-propyloxyχ2'-karbamoyloxypropyl)malonylmočovina

25,4 g sodné soli fenobaabit.alu a 19,l g 1xchlor-3-propyloxypropanx3-ol-karbEmátu se smísí se 30 ml iezvodého toluenu. Směs · se zahřívá za intenzivního míchání po 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se přidá dalších 100 ml toluenu a směs , se někooikrát extrahuje 1 N roztokem hydroxidu sodného. liaší zpracování je shodné s postupem z přípravy 1.

l-Уtχl-5-fen1l-3-(зP-n-propyOoxχ-2'iaarOyInoχOorypУopyl)malonyOInoVonina se získá v podoiě iílého prášku o teplotě tání 132 °C a l-etyl-l-fenyl-NN-di-(3^z~n-propxl-2'-kariamoylooxypropxDmalonylmočovina se ' získá v podoiě čiré žluté skelné hmoty o teplotě tání 3l,2 °C z uvedeného toluenového roztoku opakovaným srážením petroléterem.

Příprava4 '

Dl-yi-tytoN-O '-n-buOoxy-2^z-karbaooyooyypropyl)malonylmočovina a Sjl-dietyl-NlN-di-O ·'-n-iutoxy-2 ^z--arbmyylyχypr opyl )malonylmočo vina

Přidáním 2,3 g kovového sodíku ke 100 ml iezvodého etanolu se · •získá roztok sodíku v etanolui · k němuž se pak za míchání během 30 minut při teplotě místnooti přidá . 1Si5 g iarbitalu. Poté se přidá 21 g 1χchlyr-3-buУoэyp>rypanχ3χ01-karbímátu a výsledná směs se zahřívá za intenzivního po 36 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ponechá zchladnout, vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a ·alkohol se odpaří za sníženého tlaku. .Jako zbytek se získá žlutavá pryskyřičná hmooa, která se pak·rozpustí v éteru a.vzniklý roztok se někooikrát extrahuje 1 N roztokem hydroxidu sodného. llaši zpracování · je pak v podsjtatě shodné s postupem popsaným v přípravě 1.

l,l-lietyl-t-O--χbSu0oyχ2;-'al<babaooy0oyypyppyl)malonylmyčyvina je bílý prášek o teplotě tání 97,7 °C.

l,5χlietyl-I1lt'-di-(Зn-b-byOoxy-2-karbamoyloypropУll)πalУonylmočУVina se Získá opakovaným srážením z éterového roztoku.v podobě světležluté skelné hmoty o teplotě · tání l0,8 °C.

Příprava l l-Otχl-f-fenyt-Nз(з '--Syppyppy0oxy22^z-karbaУoy0oyypropyl)malonylmočovina a l-etyl-l-f myl-1,1^,-ii-(3^/sOpooPepoOoxy-2^ZakbabamoyloyproPOyl)maoeyylmyčyvina

Smísí se 200 g 1-chlyr-3-SoppoppyУeyyprypanχ1-yl--aabamátu se 2l4 g vysušené sodné soli fenobiabitalu. Získaná směs se zahřívá za důkladného míchání na olejové lázni. Teplota směsi se zvýší na teplotu v rozmezí · 100 až 1l0 °C, na kteréžto hodnotě se udržuje 8 hodin . ‘

K roztavené směsi se přidá l00 ml toluenu a ·2l0 ml · vodý ·· a vzniklé dvě vrstvy se od seie oddděí. Toluenová·vrstva se dvakrát eytrahuje 400 ml 3% roztoku hydroxidu · sodného. Roztok se pak promyje vodou až do neutrální reakce.

l-yt-l-f^-^nynχ1-Ν3(3 '-ioopropyloxy^ '-karblmoylooypropyl)íalonylíočovina se získá frakcionováným srážením roztoku v hydroxidu sodném za pouuití kyseliny chlorovodíkové. Nejprve se vyloučí požadovaný produkt, načež následuje směs produktu s fenobarbitaleíl Produkt · se může překrystalovat z toluenu, čímž se získají malé zářící Mlé krystaly o teplotě tání 102 °C.

l-Etyl-lefenχl-lNN'-diз(З^zypsyppelo0eУ2-2'- karbamoylyoyprypyl)malonylmočovina se vy202088 loučí z toluenového roztoku tím, že,se roztok zahustí na polovinu svého původního objemu a ponechá se pak stát při teplotě míítnosSi. Vyloučené krystaly se odfiltrují a dvakrát ' překkysSalují z alkoholu. Po překrystalování se získají bílé krystaly o teplotě tání 147,1 °C. .

Příprava komplexních sloučenin podle vynálezu je popsána v dále uvedených příkladech provedení, které však vynález nikterak neomeeuúí:

Příklad 1

Příprava výše popsané komplexní sloučeniny č. 11

Ve hmooddři se promísí v molárním poměru 1:2:1 ienobaalbtal, 5-etyl-5-fenyl-N-(3z-isopropyloxy-2'kaebammoyloxypropyl)malonylmočovina a 5-etyl-5-f eny!N,Nz-di-(3 -isoopoopyloxy-2 *-karbamoyloxypropyl)malonylmoČovina. Promísená směs se pak zahřívá do roztavení, načež se vlije do studené vody. Vzniklá tuhá hmota se rozmělní na prášek, který se oddiltruje. Zbytek se někooikrát -promyje vodou. Pak se prášek vysuší do konstantní hmoonnosi ve vakuovém exsikátoru nad kysličníkem f osf огсПткуо. Teplota tání vysušeného prášku je -56,6 °C.

Příklad 2 ,

Příprava výše, popsané sloučeniny č. 7

5,5-liallylmialony močovina, 5-etyl-5-fenyl-N-(3 *-n-butoxy-2'íaabamsoyloxsφrooyl)malonylmočovina a 5-etyl-5-f enyl-N^z-di-U Z-n-astoxy-2Z-karbamoylsxypropyl)malonylmseovina se v molárním poměru 1:2:1 rozpětí za zadívání v minimálním množív! etanolu. Vzniklý roztok se ponechá zchladnout a přidá ' se dvojnásobný objem vody. Vznnklá pasta se ,o^dd^ě^zí od kapaliny a promyje horkou vodou. Směs se ponechá zchladnout a vzniklé dvě vrstvy se oddděí. -Tuhá látka se pak několikrát promyje studenou vodou. Vznnklá hmota je dostatečně tvrdá, aby jí bylo možno vysuušt v exsikátoru do konstantní hmoOnisti a pak rozladěni t na prášek. Teplota tání je 45,2 °C. . ^#

Příklad 3 , '

Příprava výše popsané ío^p^p^(^:o^:í sloučeniny č. , 5

F.enooaabiial, 5-etyl-5-feisl-N-(3 ”-n-butsxy-2'-íarbamoyloxypropyl)malonylmsδovlna a 5-etyl-5-feiyl-N,N'-di-(зZ-i-butsxy-2Z-íarbaшoyloxypropyl)malohyllmsčovina se v molá^ím poměru 1:2:1 promísí v hmooddři. Vznnklá směs se pak zahřívá do roztavení a vzniklá tavenina se vlije do studené vody. Ztuhlá hmota se bouo01ní na , prášek, který se oddiltruje. Zbytek se promyje vodou. Pak se prášek vysuuí' do ísnitαstní hrnouno^ ve vakuovém e^j^zikátoru nad kysličníkem fosfore^ým. Vzniklý prášek má teplotu , tání 50,6 °C.

Ostatní komplexí sloučeniny uvedené v tabulce 2 se mohou připravit obdobnými postupy, jaké jsou uvedeny v předchozích příkladech.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby tetramerních komplexů derivátů malonylmočoviny obecného vzorce I, (I) kde každý ze symbolů

R; a Rg, které jsou shodné nebo různé, znamená skupinu vzorce -CHp-CHAB, kde A je atom vodíku a B hydroxylové skupina nebo A je skupina vzorce -CHgOX, kde X je · i tom . vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a B je skupina vzorce -ΟΥ, ke- Y je atom vodíku nebo karbamoylová nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a·každý ze symbolů ‘

Rg, Ид, Rg, Rg, Ηγ a Rg, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a přerušované čáry znamenají vodíkové můůtky, vyznačující se tím, že se rozpuštěním v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku za zvýšené teploty až do teploty varu alkoholu nebo společným tavením přivede k reakci v molárním poměru 1:2:1 derivát malonylmočoviny obecného vzorce II, kde ’

Rg a R4 maaí výše uvedený význam, s N-subst^tuvani^^^m derivátem mmlonylmočoviny obecného vzorce III, kde

Rl, Rg a Rg maaí výše uvedený význam, a s Ν,Ν-disubstt u^ynným derivátem malonylmočoviny obecného vzorce IV,

Z² 4 /^co >0 (IV) ^co— ^N\ \r₂

kde

Rg, Ry a Rg mají výše uvedený význam, načež se na reakční směs působí vodou a vzniklý komplex se izoluje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek obecných vzorců II, III а IV, přičemž každý ze symbolů Rj a Rg znamená skupinu -CHg-CHAB, kde A je skupina -CHgOX, kde X je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku а В znamená skupinu vzorce -OY, kde Y je karbamoylová skupina a symboly Rj, Кд, R5, Rg, Ry a Rg mají význam uvedený v bodu 1.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije sloučenin obecných vzorců II, III а IV, kde každý ze symbolů Rg, R4, R5, Rg, Ry a Rg znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a symboly Rf a Rg mají význam uvedený v bodu 1 nebo 2.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, Že se požije výchozích látek obecných vzorců II, III а IV, kde každý ze symbolů Rf a Rg znamená skupinu -CHg-CHAB, v níž A znamená skupinu -CHgOX, kde X je isopropylová nebo n-butylová skupina а В je karbamoyloxyskupina a každý ze substituentů Rg, Нд, Rej, Rg, Ry a Re znamená nezávisle na ostatních etylovou, allylovou, Ssoainylovou nebo fenylovou skupinu.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek obecných vzorců II, III а IV, kde každý ze symbolů R^ a Rg znamená skupinu vzorce

-CHgCH(O . CONHg) . CHgO-n-C₄H₉, každý ze symbolů Rg, R5 a Ry znamená etylovou skupinu*a každý ze symbolů R4, Rg a Rg znamená fenylovou skupinu.
6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se na roztavenou směs působí vodou o teplotě nižší než roztavené směsi, načež se tavenina vysuší a popřípadě rozmělní,
7. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců II, III а IV rozpustí v etanolu za zvýšené teploty až do teploty varu, reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 30 °C, načež se na ní působí vodou, vzniklý olej se promyje vodou, vysuší a popřípadě rozmělní.