CS202088B2 - Method of producing tetrameric complex of malonylurea derivatives - Google Patents
Method of producing tetrameric complex of malonylurea derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS202088B2 CS202088B2 CS777079A CS707977A CS202088B2 CS 202088 B2 CS202088 B2 CS 202088B2 CS 777079 A CS777079 A CS 777079A CS 707977 A CS707977 A CS 707977A CS 202088 B2 CS202088 B2 CS 202088B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- ethyl
- phenyl
- malonylurea
- Prior art date
Links
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- -1 N-substituted urea Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003181 co-melting Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical group C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- HUCDLCGTAOPIJB-UHFFFAOYSA-N (3-butoxy-1-chloro-3-hydroxypropyl)carbamic acid Chemical compound CCCCOC(CC(NC(=O)O)Cl)O HUCDLCGTAOPIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- XWODVKHYZBZDAJ-UHFFFAOYSA-N CCCOC(CC(NC(=O)O)Cl)O Chemical compound CCCOC(CC(NC(=O)O)Cl)O XWODVKHYZBZDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032974 Gagging Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical class [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003255 poly(phenylsilsesquioxane) Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N sodium;urea Chemical compound [Na].NC(N)=O AWLUSOLTCFEHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Retarders (AREA)
- Paper (AREA)
- Current-Collector Devices For Electrically Propelled Vehicles (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob výroby tetramerních komplexů derivátů malonylmočoviny, které mají uklidňující účinek, zejména pak výhodné cenné vlastnosti pro léčení třesů.
Je známo mnoho sloučenin, které mají sedativní a/nebo uklidňující účinek. Z nich nejlépe známé zahrnují deriváty malonylmočoviny, které tvoří velkou skupinu psychotropních léků, jež se používají klinicky v širokém měřítku pro léčení četných nervových poruch, včetně stavů úzkosti a psychomotorických poruch, at už emociálního, alkoholického, medicinálního nebo mentálního původu.
S používáním této skupiny látek je však spojeno několik nevýhod, které omezují jejich použití, v některých případech i velmi značně. Tato skupina látek má obecně značně neselektivní účinek a mnohé z těchto látek mají tak široký rozsah psychotropních vlastností, že se ěasto stává, že některá látka, která je nejvhodnější pro léčení, například třesů, nejenže má nežádoucí sedativní a hypnotické vedlejší účinky, avšak může, v požadovaných dávkách, dokonce způsobit úplné bezvědomí. V chronických případech je rovněž nebezpečí návyku a nutnost stále se zvyšujících dávek, aby se dosáhlo požadované úlevy, což se časem může stát osudným. Sloučeniny této skupiny se zpravidla podávají v prostředcích jednotlivě, avšak v britském patentu č. 1 193 438 je popsán prostředek, který obsahuje směs tří derivátů malonylmočoviny. Tato směs se připravuje jedinou chemickou reakcí á výsledný směsný produkt se používá přímo při přípravě farmaceutických prostředků. Tyto prostředky mají poněkud jiné vlastnosti, než jaké by bylo možno očekávat ze znalosti vlastností jednotlivých složek, a ukázaly se být velmi vhodné pro léčení řady potíží psychotropního původu. Výše uvedená třísložková směs se izoluje přímo z reakční směsi, což je velmi výhodné, poněvadž se tím od straní nutnost oddělovat jednotlivé složky od sebe, což je nesnadný, nehospodérný a zdlouhavý úkol. Překvapivě je možno výslednou směs ' získat v takovém ' stupni čistoty, ’kterýj.e zcela přijatelný pro běžné farmaceutické požadavky. Mezitím však bylo-zjištěno, že ve výsledné reakční sm^í^i je přítomno menší mnoství (pod 5 %) produktu degredace; přečištěná výsledná směs nebyla nikdy připravena v takové formě, aby neobsahovala takovéto nečistoty. Vyykrssalování za účelem přečištění nebylo nikdy dosaženo, poněvadž směs je možno.připravit pouze ve sklovitém stavu. .
Nyní se podaailo připravit řadu komplexů, které sestávají z molekul tří derivátů malonylmočoviny, vázaných na sebe tak, že_ tvoří oddělené tetrímerní celky. Bylo zjištěno, že u těchto komplexů jsou obvyklé vlastnosti barbiturátů velmi značně změněny, a to velmi příznivě z terapeutického hlediska. Kromě toho, poněvadž je tyto komplexy možno připravit přímo z mooekul jejich složek, lze dosáhnout vysokého Stupně čistoty a mnohé z těchto komplexů je možno připravit ' v krystalické nebo práškové podobě.
Způsobem podle vynálezu je možno připravit komplexy obecného vzorce I,
(I) kde každý ze symbolů . ,
Rf a Rg, které'jsou shodné nebo různé, znamená .skupinu vzorce -CHg-CHAB, · kde A je,atom vodíku a B hydroxylová skupina, nebo · A je · skupina v.zorce -CH2OX, kde X je atom vodíku nebo alkylové skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a B je·skupina vzorce · -0Y, kde Y je atom · vodíku nebo karbamoylová nebo alkoxykarbonylová skupina s · 1 až 5 atomy uhlíku a každý ze symbolů
R, R4, Rj Κβ, R7 a R8, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu · s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku · a přerušované čáry znameeají vodíkové můstky.
Výhodné · jsou komplexy, v nichž A znamená, skupinu vzorce -CH2OX, kde X je alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například metylová, etylová, propylová nebo butylová skupina, komplexy, v nichž B znamená skupinu vzorce -0Y, kde Y je karbamoylová skupina a komplexy v nichž symboly R3 až Rg znamenaí alkylové. nebo alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, například etylové, allylové nebo izopentylové skupiny a arylové, například fenylové skupiny. Velmi výhodné jsou · komppexy, u nichž A znamená skupinu -CHgOX, kde X je izopropylová nebo n-butylová·skupina, B je karbomoyloxyskupina a symboly Rj až·Rg · znameeaaí etylové, , allylové, izoamylové nebo fenylové skupiny. Je třeba zdůůaznit, že velkou výhodou uvedených tetramerů ve srovnání se známými dvousložkovými reakčními směsmi je,·že se mohou získat v poměrně čisté formě. Zejména veškerá Ν,Ν-nesubstituovaná malonylmočovina je vázána v tetrametrech a její fyziologický účinek je tím pozměněn, zatímco ono možství N,N-nesuUbtituované malonylmočoviny u známých tHsosžkových komplexů, - které převyšuje stechiometrické m^Stv! potřebné pro tvorbu tetrametru, této - změně nepodléhá. '
Vynález dále popisuje komplexní sloučeniny obecného vzorce I spolu -t farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo excipientem. \
Způsob výroby sloučenin podle vynálezu spočívá - v tom, Se se rozpuštěním v alkoholu s 1 aS 4 atomy uhlíku za zvýšené - teploty aS do teploty varu alkoholu nebo spoleCrým- tavením přivede k reakci, v molárním poměru 1:2:1 derivát malonylmočoviny obecného vzorce II,
(II) kde
Rj a R4 mají výše uvedený význam, vzorce III, s N-substituovaiým derivátem malonylmočoviny obecného (III) kde
R , Rj a Rg msat výše uvedený význam, a s Ν,Ν-disubstttvarným derivátem malonylmočoviny obecného vzorce IV,
(IV) kde
Rg, R7 a Re mal výše uvedený význam, načeS se na rea^ní směs působí - vodou a vzniklý - komplex se izoluje.
Sloučeniny obecných- vzorců III a - IV se mohou připravit zavedením skupiny R. nebo - skupiny R2 na eetubstituoojný atom dusíku nebo eettbstituoojeé atomy dusíku sloučeniny obecného- vzorce II, kde symboly R3 a R4 mají shodné- významy se symboly R5 a Rg nebo R7 a Rg. Toto se vhodně - provádí tak, Se se derivát sloučeniny obecného vzorce II s alkalikkým kovem uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce R.hal nebo Rg.hal, kde hal znamená - atom ha logenu, s- výhodou chloru nebo brqmu a, symboly R. a Rg maaí výše uvedený význam. Alkalickým kovem je výhodně sodík. Reakce se vhodně provádí v organickém rozpouštědle, například v to luenu nebo v alkoholu nebo přímou kondenzací roztavením a dalším zahříváním. -N-substituované a N>N-di1lutstituooαeé - deriváty se mohou od sebe odděělt působením hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, v němS N-substitužvаeý derivát je rozpustný na - rozdíl od N,N-(:lisubstituovαeého derivátu. Po - oddělení obou sloučenin od sebe - se N,N--ěsutstituooan ný derivát múiSe přeSisi-it obvyklými postupy, například sráSením a případném překrystalová ním z vody a chloroformu nebo petroléteru. N-substitužvαeý derivát se vhodně vyloučí půso bením zředěné ш1пг^1о1 kyseliny a promyje - zředěným roztokem uhličitanu sodného k oddělení nezbavovaných malonylmočovinových sloučenin. Pak je možno provést - -přeCrystjlizžoáoí nebo opětné sráSení z vhodných rozpouštědel, například tžlteeu/petržlétert.
V tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny N- a Ν,N-tuSttituovαeé deriváty malonylmočoviny vyrobené způsobem podle vynálezu, z nichS některé jsou novými sloučeninami. . <
Tabulka
Jednotlivé deriváty malonylmočoviny vyrobené pro přípravu komplexních sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce IV, u nichž substituenty Rg, Ry a Rg mají níže uvedené významy
| Ry Rg | r2 | Rf | t. t. ОС | % C | % H | % N | |||
| vypočteno | nalezeno | vypočteno | nalezeno | vypočteno | nalezeno | ||||
| etyl | A = -CHgO-n-butyl | 0,33 | 50,8 | 54,35 | 54,28 | 7,92 | 8,18 | 10,56 | 10,37 |
| etyl | В = karbamoyloxy | ||||||||
| n-propyl | A = -CHgO-n-butyl | 0,45 | skelný | 56,91 | 55,91 | 8,24 | 8,22 | 10,03 | 9.У4 |
| stav | |||||||||
| n-propyl | В = karbamoyloxy | ||||||||
| allyl | A = -C^O-n-butyl | 0,47 | skelný | 56,31 | 56,25 | 7,58 | 7,82 | 10,10 | 9,7.7 |
| stav · | |||||||||
| allyl | В = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = -CHgO-n-butyl | 0,55 | 74,1 | 56,64 | 56,83 | 8,39 | 8,72 | 9,79 | 9,54 |
| izoamyl | В = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = -CH2O-n-butyl | 0,44 | 80-81 | 58,13 ’ | 58,23 | 7,26 | 7,37 | 9,68 | 9,63 |
| fenyl | В - karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = -CH2O-n-butyl | 0,60 | skelný | 63,41 | 63,35 | 8,13 | 8,37 | 5,69 | 5,49 |
| , stav | |||||||||
| fenyl · | В = OH | ||||||||
| etyl | A = -CH20-n-butyl | 0,58 | 132,4 | 60,1 | 60,45 | 6,92 | 6,60 | 10,2 | 10,27 |
| fenyl | В = -СНз | ||||||||
| etyl | А = -CH2-O-CH3 | 0,13 | 45,8 | 52,83 | 52,97 | 6,07 | б,зе | 11,33 | 10,85 |
| fenyl | В = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | А = -СН2О-С2Н5 | 0,29 | skelný | 55,17 | 55,10 | 6,51 | 6,68 | 10,72 | 10,40 |
| fenyl | В = karbamoyloxy | stav | |||||||
| etyl | А = -CH20-n-propyl | 0,33 | 35,2 | 56,72 | 56,69 | 6,90 | 7,09 | 10,18 | 9^97 |
| -fenyl | В = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | А = -CH20-izopropyl | 0,50 | 147,1 | 56,72 | 56,87 | 6,90 | 7,05 | 10J8 | 10,46 |
fenyl В = karbamoyloxy
Tabulka 2
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R|, R5 a Rg mají níže uvedený.význam
| r5 r6 | Ri - | , Rf | t. t. °C | % C | % H | % · N | |||
| vypočteno | nalezeno | vypočteno | nalezeno | vypočteno | na lezeno | ||||
| etyl | A = -CH^O-n-butyl | 0,6 | 97,7 | 53,78 | 53,74 | 7,56 | 7,61 | 11,76 | 11,94 |
| etyl | E = karbanoyloxy | ||||||||
| n-propyl | A = -СНнО-nnbbtyl | 0,45 | 105 | 56,12 | 56,01 | 8,05 | 8,30 | 10,90 | 10,76 |
| n-propyi | B = karbamoyloxy | ||||||||
| allyl | A = -CH'20-n-butyl | 0,67 | 64,1 | 56,69 | 56,81. | 7,08 | 7,31 | 11,02 | 10,90 |
| allyl | B = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = -CH2O-n-butyl | 0,50 | 70,8 | 57,14 | 57,51 | 8,27 | 8,52 | 10,52 | 10,42 |
| izoamyl | B·= karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = -CHgO-n-butyl | 0,43 | 93,6 | 63,00 | 62,92 | 7,18 | 7,40 | 7,73 | 7,53 |
| f enyl | B = OH | ||||||||
| etyl | A = -CH2O-CH3 | 0,24 | 161 ,6 | 56,19 | 56,13 | 5,78 | 6,00 | 11,57 | 11,46 |
| f enyl | B = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = -CH2O-C2H5 | 0,27 | 162,6 | 57,29 | 57,20 | 6,70 | 6,87 | 11,14 | 11,26 |
| .fenyl | B = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = -CH2O-n-C3H7 | 0,57 | 105 | 58,20 | 58,26 | 6,32 | 6,49 | 10,74 | 10,80 |
| fenyl | B = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = C^O-n-C^ , ' | 0,45 | 120 | 59,25 | 59,34 | 6,67 | 6,70 | 10,37 | 10,46 |
| fenyl | B = karbamoyloxy | ||||||||
| etyl | A = -CH20-izopropyl | 0,45 | 102 | 58,20 | 58,44 | 6,32 | 6,38 | 10,74 | 10,37 |
fenyl B = karbamoyloxy
Hodnoty Rf, uvedené v tabulce 1 a·2, byly získány chromatograficky na tenké vrstvě za použití 20:40 dílům acetoniirilu : benzenu. V tabulce 3 jsou uvedeny vyrobené komplexy, které jsou všechny nové v čisté formě a které lze připravit některou z obou popsaných obměn způsobu podle vynálezu.
Tab ulka 3
Vyrobené komplexní sloučeniny
| R1 | «2 | R3 «4 | Rg R6 | R7 . r8 | t. t. °c | « C | % · H _ vypo- nalečteno ženo | % N vypo- nalečteno zeno | |||||
| vypočteno | na lezeno | ||||||||||||
| 1) | A | = | -CHgO-n-C4Hg | etyl | etyl | etyl | skelný | 53,78 | 53,63 | 7,56 | 7,57 | 11,76 | 11,64 |
| stav | |||||||||||||
| B | = | karbamoyloxy | |||||||||||
| 2) | A | = | -CH2^C^-n-C^449 | n-propyl | n-propyl | n-propyl | skelný stav | 56,10 | 56,30 | 8,05 | 8,15 | 10,90 | 10,75 |
| B | = | krrbamoyloxy | |||||||||||
| 3) | A | = | -C^O-n-C^g | myl | myl | myl | skelný | 56,60 | 56,64 | 7,08 | 7,30 | 1 · 1,01 | 10,74 |
| stav | |||||||||||||
| B | = | karbamoyloxy | |||||||||||
| 4) | A | = | -CR20nn-C4Hg | etyl | etyl | etyl | skelný | ||||||
| stav | 57,14 | 57,60 | 8,27 | 8,49 | 10,58 | 10,27 | |||||||
| isoamyl | isoamyl | isoamyl | |||||||||||
| B | = | karbamoy^xy | |||||||||||
| 5) | A | = | -CHaO-n^Hg | etyl | etyl | etyl | 50,6 | 59,30 | 59,39 | 6,67 | 6,75 | 10,37 | 10,35 |
| f enyl | fenyl | fenyl | |||||||||||
| B | karbamoyloxy | ||||||||||||
| 6) | A | = | -CHaO-n-^Hg | etyl | etyl | etyl | 39,8 | 58,01 | 58,20 | 6,87 | 7,09 | 10,68 | 10,69 |
| fenyl | fenyl | ||||||||||||
| B | = | karbamoyloxy | |||||||||||
| 7) | A | = | -C^O-n-C^g | aLiyl . | etyl | etyl | 45,2 | 58,64 | 58,60 | 6,76 | 6,72 | 10,51 | 10,49 |
| f enyl | fenyl | ||||||||||||
| B | = | karbamoyloxy | |||||||||||
| 8) | A | = | -CH2O-C2H5 | etyl | etyl | etyl | 138,1 | 57,29 | 57,20 | 6,10 | 6,20 | 11,14 | 10,92 |
| feny! | fenyl | fenyl | |||||||||||
| B | = | karbamcyloxy | |||||||||||
| 9) | A | = | -CH2O-n-C3H7 | etyl | etyl | etyl | |||||||
| fenyl | fenyl | fenyl | 40,8 | 58,20 | 58,16 | 6,32 | 6,46 | 10,74 | 10,33 | ||||
| B | = | karbamoy-loxy | |||||||||||
| 10) | A | = | -CHa-O-n—C^Hg etyl. | etyl | etyl | skelný stav | 63,00 | 62,95 | 7,18 | 7,35 | 7,73 | 7,59 | |
| fenyl | fenyl | fenyl | |||||||||||
| B | 0H | ||||||||||||
| 11) | A | = | -CH20-isopro- | etyl | etyl | etyl | 56,6 | 58,2 | 58,3 | 6,32 | 6,41 | 10,74 | 10,64 |
| pyl | fenyl | fenyl | f.enyl | ||||||||||
| B | = | karbamcyloxy | |||||||||||
| 12) | A | = | -4H20nnc·rmyl | etyl | etyl | etyl | 60,1 | 60,14 | 60,10 | 6,92 | 7,03 | 10,02 | 9,94 |
| fenyl | fenyl | fenyl | |||||||||||
| B | = | karbamoyloxy |
Tyto koInple:зmí sloučeniny jsou · považovány za nové, poněvadž neobsahují ’ ani nezreagované deriváty malonylmočoviny ani nežádoucí produkty degredace na rozdíl od dvou podobných prostředků, ζοΗΓη^ί^^ι fenobbrlbtal a veronal v briSkkém patentu Č. 1 193 438.
Vytvoření komplexu lze dokázat studiem absorpčního spektra jednotlivých mooekul, které tvoří komppex,a spektra vlastního komplexu. Tak například · u komplexu č. 5чa jeho složek se sloučenina obecného vzorce II, kde R3 a R4 znamennaí etylovou a fenylovou skupinu, vyznačuje výrazným pikem při 830 až 840 cm“' v inf^lr^δemw^(^p spektru; tento pík však zcela chybí v infračerveném spektru komplexní sloučeniny. Podobně u téže složky výrazný pík při
770 cm~1 zcela chybí v infračerveném spektru komplexní sloučeniny. Tento pík však je přítomen v pouhé směsi uvedených tří složek. Složka u komplexu č. 5 obecného vzorce IV, v němž symboly Ry a Rg znamenají etylovou a fenylovou skupinu a R2 znamená skupinu, v níž A je -CHgO-n-butylová skupina а В je karbamoyloxyskupina, se vyznačuje pikem při 1 615 cm“1 , který zcela chybí v infračerveném spektru komplexní sloučeniny.
Farmakologické účinky komplexních sloučenin je možno posoudit podle účinkú nejvíce z nich prozkoumaných komplexů č. 5a 11 v tabulce 2, kde u symbolů Rj a R2, které jsou shodné, A znamená -CH20-n-butylovou nebo isopropylovou skupinu, В znamená karbamoyloxyskupind a dvojice symbolů R3 a R4, R5 a Rg a Ry a Rg znamenají etylovou a fenylovou skupinu. Jádrem těchto komplexů je tedy fenobarbitalové jádro.
Zkoušky na krysách a morčatech ukázaly, že se komplexy vyznačují značně modifikovaným hypnotickým účinkem a toxicitou ve srovnání s vlastnostmi svých složek. Při srovnávacích testech, provedených na bázi určitého množství složky bučí vázané v komplexech, nebo jakožto' individuální sloučeniny, bylo dosaženo pozoruhodných výsledků. Například - vyjma ve velmi vysokých dávkách - nezpůsobí komplexy vyrobené způsobem podle vjrnálezu vůbec snadno bezvědomí, což samo o sobě je pozoruhodné, porovnáno s účinkem jak fenobarbitalu v tomtéž, avšak nesloučeném množství, tak s účinkem směsi fenobarbitalu a di-N,N-substituované složky komplexů. Podobně, až po značně vysokou dávku, se při podávání komplexů podle vynálezu udrží svalový tonus pokusných zvířat na rozdíl od případu aplikace samotného N-nesubstituovaného barbiturátu, kdy dochází к úplnému bezvědomí a ochablosti.
Je obtížné zkoumat protitřesové účinky farmákologicky, poněvadž až dosud žádná sloučenina aplikovaná pokusným zvířatům není schopna vyvolat třes takového druhu, jaký se projevuje u lidí trpících alkoholismem. Avšak klinické zkoušky ukázaly, že komplexy vyrobené způsobem podle vynálezu mají vynikající účinnost jako uklidňující látky při použití proti třesu, zejména když nemají nepříznivý vliv na vědomí pacienta a nebezpečí návyku je minimální .
Komplexní sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou aplikovat ЬиЙ samotné/ nebo v prostředcích. Prostředky mohou mít podobu tablet, povlečených tablet, tobolek, pastilek, injekčních ampulek, roztoků atd.
Nosiči a/nebo excipienty v takovýchto prostředcích mohou být například ty, jichž se běžně používá v těchto případech a mohou zahrnovat škrob, laktózu, stearát hořečnatý, mastek, želatinu, sterilní vodu neobsahující pyrogeny nebo suspenzní, emulgační, dispergační, zahuštovací nebo chulové látky.
Výhodnými dávkovacími jednotkami jsou tablety, tobolky nebo ampulky a každá jednotka obsahuje 50 až 500 mg aktivní látky, s výhodou 100 až 300 mg.
Komplexní sloučeniny se podle vynálezu připravují ze svých individuálních složek; příprava některých z těchto složek je popsána níže. Všechny sloučeniny uvedené v tabulkách 1 a 2 byly připraveny níže popsanými metodami.
2v2088
Příprava 1
5,5<Diallyl-N“( 3 '-n-butoxy-S-kkarbamoyloxypropyD-nialonylmočovina a 5,5-diallyl-l,l'-di-(3 '-n-butoxy-2 '~karbamoyloxypripyl)malonylmočivV.na g sodné soli S^-diaHylmaonnylmočoviny a 21 g 1-chlor-3-buooxypropan-3-ol-karbamátu se promíchá v baňce, opatřené ' míchadlem'a zpětným chladičem. Směs se zahřívá za míchání 10 hodin při teplotě v rozmezí 10 až 110 °C. 4
a) Výsledná směs se extrahuje vodou a toluenem a obě vzniklé'vrstvy se od sebe oddděí. Toluenová vrstva se · někoHkrát promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a pak destioovanou vodou.'Výsledný roztok se vysuší rezvodým síranem sodným, načež se zfiltruje a zahustí na polovinu svého původního objemu. Poté· se přidá ekvivalentní mioožtví petroléteru, čímž se získá 5,5·-diillyl-N,lI'ddiз'з'_n_bl^Xlχy-21-rirll[l0lXoxyprolyl)maOolylmočovioi v podobě olejovité hindy. Tato olejovitá hmota se přečistí oěkolikanáloblým rozpuštěním v éteru í chloroformu, uražením sloučeniny petroléterem nebo · alifatickým uhlovodíkem, například heptanem nebo cyklohexanem.·Poslední stopy rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, čímž jako zbytek se získá 5,5-^111у1-1,,11^-1з(-'.-rsbotlxy-21-rarlomoltoxyprolyl)maOnyyl-loiovina v podobě bXeděžXuté skelné hmoty. .
b) 5,5-liallyI-ll-((Зz-Uutχyy-2Cikrilllll0χyprlopyl)IIla0onylπlOČovina se připraví z vodné- ho extraktu výše uvedené reakční sl^í^:t a z alkalické prom^vací kapaliny po promni uvedeného toluenového extraktu. Ke spojeným extraktům se přidává 10% kyselina chlorovodíková tak dlouho, · dokud se tvoří sraženina. Tato · sraženina je pastovitou hmotou, obsahuúící nezreagovaný výchozí · Uteiál a molOoN-ssUrSitulvank produkt. Hmoa se rozpuutí v éteru a · někoHkrát extrahuje roztokem uhličitanu sodného, v němž je · mateřá! mnohem rozp^sn^^í.
2ЬГ^11с! éterový roztok se promyje destHovanou vodou až do neuurální reakce, načež se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a získaný fittrát. se zahlásí. Přidáním petroléteru se vyloučí produkt jakožto pastovitá hmooa, která posléze ztuhne. Výsledný amofi^ií prášek je možno krystalovat z alkoholu nebo jiným:i běžnými postupy. Teplota tání překrlstalovaného bílého prášku je 64,1 °C.
Příprava 2
5—enyl-l-(3 '-n-butoxy^ '-hydlroxyproρyl)malon;L.močovioi a 5-etyl-5-fsnyl-Ν,Ν'-dt·-(3'~n-butoxy-2Ukdrotyyplopyl)ma0onylloiovioa '
Do · baňky, opatřené míchidlel a zpětným chladičem, se vnese 25,4 · g sodné soli fenobara 150 g chlorbutotypropanolu. Směs se zahřívá za míchání po 4 hodiny při teplotě v·rozmezí 110 až 120 °C. Výýledná směs se ponechá zchladnout a vzniklý chlorid sodný se .oodfitruje. Filtrát se odddstiluje za sníženého tlaku, čímž se získá pryskyřicový produkt žlutavě zbarvený. Tento produkt se rozpuutí v toluenu a promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného. Iiíší zpracování je obdobné jako v postupu podlé přípravy 1. Výsledný NmllnouUrtltuovaný produkt, získaný z al^kal-ck^ý^ť^h^' extraktů, se může krystalovat běžnými způsoby, napřiklad ze směsi · chloroformu a petroléteru; výsledným produktem je bílý prášek o teplotě tání
93,6 °C.
Ze samotného toluenového roztoku · se opakovaným srážením petnl-éterem získá l,N*-disubstiuuoviok produkt v podobě skelné hmoty.
'202088
Příprava 3
5-Etyl-5-feny1-(-(3'-n-propyloxy-2'-karbamoyloxypropyl)malonylmočovina a 5-etyl-5-fenyl-t,N z-di-(3 Zχn-propyloxyχ2'-karbamoyloxypropyl)malonylmočovina
25,4 g sodné soli fenobaabit.alu a 19,l g 1xchlor-3-propyloxypropanx3-ol-karbEmátu se smísí se 30 ml iezvodého toluenu. Směs · se zahřívá za intenzivního míchání po 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se přidá dalších 100 ml toluenu a směs , se někooikrát extrahuje 1 N roztokem hydroxidu sodného. liaší zpracování je shodné s postupem z přípravy 1.
l-Уtχl-5-fen1l-3-(зP-n-propyOoxχ-2'iaarOyInoχOorypУopyl)malonyOInoVonina se získá v podoiě iílého prášku o teplotě tání 132 °C a l-etyl-l-fenyl-NN-di-(3z~n-propxl-2'-kariamoylooxypropxDmalonylmočovina se ' získá v podoiě čiré žluté skelné hmoty o teplotě tání 3l,2 °C z uvedeného toluenového roztoku opakovaným srážením petroléterem.
Příprava4 '
Dl-yi-tytoN-O '-n-buOoxy-2z-karbaooyooyypropyl)malonylmočovina a Sjl-dietyl-NlN-di-O ·'-n-iutoxy-2 z--arbmyylyχypr opyl )malonylmočo vina
Přidáním 2,3 g kovového sodíku ke 100 ml iezvodého etanolu se · •získá roztok sodíku v etanolui · k němuž se pak za míchání během 30 minut při teplotě místnooti přidá . 1Si5 g iarbitalu. Poté se přidá 21 g 1χchlyr-3-buУoэyp>rypanχ3χ01-karbímátu a výsledná směs se zahřívá za intenzivního po 36 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ponechá zchladnout, vzniklý chlorid sodný se odfiltruje a ·alkohol se odpaří za sníženého tlaku. .Jako zbytek se získá žlutavá pryskyřičná hmooa, která se pak·rozpustí v éteru a.vzniklý roztok se někooikrát extrahuje 1 N roztokem hydroxidu sodného. llaši zpracování · je pak v podsjtatě shodné s postupem popsaným v přípravě 1.
l,l-lietyl-t-O--χbSu0oyχ2;-'al<babaooy0oyypyppyl)malonylmyčyvina je bílý prášek o teplotě tání 97,7 °C.
l,5χlietyl-I1lt'-di-(Зn-b-byOoxy-2-karbamoyloypropУll)πalУonylmočУVina se Získá opakovaným srážením z éterového roztoku.v podobě světležluté skelné hmoty o teplotě · tání l0,8 °C.
Příprava l l-Otχl-f-fenyt-Nз(з '--Syppyppy0oxy22z-karbaУoy0oyypropyl)malonylmočovina a l-etyl-l-f myl-1,1,-ii-(3/sOpooPepoOoxy-2ZakbabamoyloyproPOyl)maoeyylmyčyvina
Smísí se 200 g 1-chlyr-3-SoppoppyУeyyprypanχ1-yl--aabamátu se 2l4 g vysušené sodné soli fenobiabitalu. Získaná směs se zahřívá za důkladného míchání na olejové lázni. Teplota směsi se zvýší na teplotu v rozmezí · 100 až 1l0 °C, na kteréžto hodnotě se udržuje 8 hodin . ‘
K roztavené směsi se přidá l00 ml toluenu a ·2l0 ml · vodý ·· a vzniklé dvě vrstvy se od seie oddděí. Toluenová·vrstva se dvakrát eytrahuje 400 ml 3% roztoku hydroxidu · sodného. Roztok se pak promyje vodou až do neutrální reakce.
l-yt-l-f^-^nynχ1-Ν3(3 '-ioopropyloxy^ '-karblmoylooypropyl)íalonylíočovina se získá frakcionováným srážením roztoku v hydroxidu sodném za pouuití kyseliny chlorovodíkové. Nejprve se vyloučí požadovaný produkt, načež následuje směs produktu s fenobarbitaleíl Produkt · se může překrystalovat z toluenu, čímž se získají malé zářící Mlé krystaly o teplotě tání 102 °C.
l-Etyl-lefenχl-lNN'-diз(Зzypsyppelo0eУ2-2'- karbamoylyoyprypyl)malonylmočovina se vy202088 loučí z toluenového roztoku tím, že,se roztok zahustí na polovinu svého původního objemu a ponechá se pak stát při teplotě míítnosSi. Vyloučené krystaly se odfiltrují a dvakrát ' překkysSalují z alkoholu. Po překrystalování se získají bílé krystaly o teplotě tání 147,1 °C. .
Příprava komplexních sloučenin podle vynálezu je popsána v dále uvedených příkladech provedení, které však vynález nikterak neomeeuúí:
Příklad 1
Příprava výše popsané komplexní sloučeniny č. 11
Ve hmooddři se promísí v molárním poměru 1:2:1 ienobaalbtal, 5-etyl-5-fenyl-N-(3z-isopropyloxy-2'kaebammoyloxypropyl)malonylmočovina a 5-etyl-5-f eny!N,Nz-di-(3 -isoopoopyloxy-2 *-karbamoyloxypropyl)malonylmoČovina. Promísená směs se pak zahřívá do roztavení, načež se vlije do studené vody. Vzniklá tuhá hmota se rozmělní na prášek, který se oddiltruje. Zbytek se někooikrát -promyje vodou. Pak se prášek vysuší do konstantní hmoonnosi ve vakuovém exsikátoru nad kysličníkem f osf огсПткуо. Teplota tání vysušeného prášku je -56,6 °C.
Příklad 2 ,
Příprava výše, popsané sloučeniny č. 7
5,5-liallylmialony močovina, 5-etyl-5-fenyl-N-(3 *-n-butoxy-2'íaabamsoyloxsφrooyl)malonylmočovina a 5-etyl-5-f enyl-N^z-di-U Z-n-astoxy-2Z-karbamoylsxypropyl)malonylmseovina se v molárním poměru 1:2:1 rozpětí za zadívání v minimálním množív! etanolu. Vzniklý roztok se ponechá zchladnout a přidá ' se dvojnásobný objem vody. Vznnklá pasta se ,o^dd^ě^zí od kapaliny a promyje horkou vodou. Směs se ponechá zchladnout a vzniklé dvě vrstvy se oddděí. -Tuhá látka se pak několikrát promyje studenou vodou. Vznnklá hmota je dostatečně tvrdá, aby jí bylo možno vysuušt v exsikátoru do konstantní hmoOnisti a pak rozladěni t na prášek. Teplota tání je 45,2 °C. . #
Příklad 3 , '
Příprava výše popsané ío^p^p^(^:o^:í sloučeniny č. , 5
F.enooaabiial, 5-etyl-5-feisl-N-(3 ”-n-butsxy-2'-íarbamoyloxypropyl)malonylmsδovlna a 5-etyl-5-feiyl-N,N'-di-(зZ-i-butsxy-2Z-íarbaшoyloxypropyl)malohyllmsčovina se v molá^ím poměru 1:2:1 promísí v hmooddři. Vznnklá směs se pak zahřívá do roztavení a vzniklá tavenina se vlije do studené vody. Ztuhlá hmota se bouo01ní na , prášek, který se oddiltruje. Zbytek se promyje vodou. Pak se prášek vysuuí' do ísnitαstní hrnouno^ ve vakuovém e^j^zikátoru nad kysličníkem fosfore^ým. Vzniklý prášek má teplotu , tání 50,6 °C.
Ostatní komplexí sloučeniny uvedené v tabulce 2 se mohou připravit obdobnými postupy, jaké jsou uvedeny v předchozích příkladech.
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby tetramerních komplexů derivátů malonylmočoviny obecného vzorce I, (I) kde každý ze symbolůR; a Rg, které jsou shodné nebo různé, znamená skupinu vzorce -CHp-CHAB, kde A je atom vodíku a B hydroxylové skupina nebo A je skupina vzorce -CHgOX, kde X je · i tom . vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a B je skupina vzorce -ΟΥ, ke- Y je atom vodíku nebo karbamoylová nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku a·každý ze symbolů ‘Rg, Ид, Rg, Rg, Ηγ a Rg, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a přerušované čáry znamenají vodíkové můůtky, vyznačující se tím, že se rozpuštěním v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku za zvýšené teploty až do teploty varu alkoholu nebo společným tavením přivede k reakci v molárním poměru 1:2:1 derivát malonylmočoviny obecného vzorce II, kde ’Rg a R4 maaí výše uvedený význam, s N-subst^tuvani^^^m derivátem mmlonylmočoviny obecného vzorce III, kdeRl, Rg a Rg maaí výše uvedený význam, a s Ν,Ν-disubstt u^ynným derivátem malonylmočoviny obecného vzorce IV,
Z2 4 /co >0 (IV) ^co— N\ \r2 kdeRg, Ry a Rg mají výše uvedený význam, načež se na reakční směs působí vodou a vzniklý komplex se izoluje. - 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek obecných vzorců II, III а IV, přičemž každý ze symbolů Rj a Rg znamená skupinu -CHg-CHAB, kde A je skupina -CHgOX, kde X je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku а В znamená skupinu vzorce -OY, kde Y je karbamoylová skupina a symboly Rj, Кд, R5, Rg, Ry a Rg mají význam uvedený v bodu 1.
- 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se použije sloučenin obecných vzorců II, III а IV, kde každý ze symbolů Rg, R4, R5, Rg, Ry a Rg znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a symboly Rf a Rg mají význam uvedený v bodu 1 nebo 2.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, Že se požije výchozích látek obecných vzorců II, III а IV, kde každý ze symbolů Rf a Rg znamená skupinu -CHg-CHAB, v níž A znamená skupinu -CHgOX, kde X je isopropylová nebo n-butylová skupina а В je karbamoyloxyskupina a každý ze substituentů Rg, Нд, Rej, Rg, Ry a Re znamená nezávisle na ostatních etylovou, allylovou, Ssoainylovou nebo fenylovou skupinu.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se použije výchozích látek obecných vzorců II, III а IV, kde každý ze symbolů R^ a Rg znamená skupinu vzorce-CHgCH(O . CONHg) . CHgO-n-C4H9, každý ze symbolů Rg, R5 a Ry znamená etylovou skupinu*a každý ze symbolů R4, Rg a Rg znamená fenylovou skupinu.
- 6. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se na roztavenou směs působí vodou o teplotě nižší než roztavené směsi, načež se tavenina vysuší a popřípadě rozmělní,
- 7. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecných vzorců II, III а IV rozpustí v etanolu za zvýšené teploty až do teploty varu, reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 30 °C, načež se na ní působí vodou, vzniklý olej se promyje vodou, vysuší a popřípadě rozmělní.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4526376A GB1581834A (en) | 1976-11-01 | 1976-11-01 | Complexes of barbituric acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202088B2 true CS202088B2 (en) | 1980-12-31 |
Family
ID=10436534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS777079A CS202088B2 (en) | 1976-11-01 | 1977-10-31 | Method of producing tetrameric complex of malonylurea derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4185104A (cs) |
| AR (1) | AR220902A1 (cs) |
| AT (1) | AT358598B (cs) |
| AU (1) | AU520129B2 (cs) |
| BE (1) | BE860345A (cs) |
| BG (1) | BG28419A3 (cs) |
| CA (1) | CA1073459A (cs) |
| CH (1) | CH633002A5 (cs) |
| CS (1) | CS202088B2 (cs) |
| DD (1) | DD132660A5 (cs) |
| DE (1) | DE2748794C2 (cs) |
| DK (1) | DK147888C (cs) |
| ES (1) | ES463750A1 (cs) |
| GB (1) | GB1581834A (cs) |
| GE (1) | GEP19970663B (cs) |
| GR (1) | GR64006B (cs) |
| HU (1) | HU177892B (cs) |
| IE (1) | IE45823B1 (cs) |
| IL (1) | IL53257A (cs) |
| IN (1) | IN146922B (cs) |
| MX (1) | MX5651E (cs) |
| NL (1) | NL191708C (cs) |
| NO (1) | NO152447C (cs) |
| NZ (1) | NZ185566A (cs) |
| PH (1) | PH15232A (cs) |
| PL (1) | PL108264B1 (cs) |
| PT (1) | PT67227B (cs) |
| RO (1) | RO74550A (cs) |
| SE (1) | SE441450B (cs) |
| SU (1) | SU795458A3 (cs) |
| UA (1) | UA6084A1 (cs) |
| YU (1) | YU40488B (cs) |
| ZA (1) | ZA776456B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8309813D0 (en) * | 1983-04-12 | 1983-05-18 | Sapos Sa | Pyrimidinetrione derivatives |
| GB9002890D0 (en) | 1990-02-08 | 1990-04-04 | Sapos Sa | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3075983A (en) * | 1963-01-29 | -oconh | ||
| GB1193438A (en) * | 1966-10-26 | 1970-06-03 | Phillipe Gold-Aubert | Barbituric Acid Derivatives, preparation thereof and Pharmaceutical Compositions containing them |
-
1976
- 1976-11-01 GB GB4526376A patent/GB1581834A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-28 PH PH20383A patent/PH15232A/en unknown
- 1977-10-28 US US05/846,370 patent/US4185104A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-29 PL PL1977201836A patent/PL108264B1/pl unknown
- 1977-10-31 IN IN357/DEL/77A patent/IN146922B/en unknown
- 1977-10-31 DK DK482177A patent/DK147888C/da active
- 1977-10-31 YU YU2607/77A patent/YU40488B/xx unknown
- 1977-10-31 DD DD7700201778A patent/DD132660A5/xx unknown
- 1977-10-31 AU AU30178/77A patent/AU520129B2/en not_active Expired
- 1977-10-31 AT AT777877A patent/AT358598B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 CA CA289,930A patent/CA1073459A/en not_active Expired
- 1977-10-31 GR GR54673A patent/GR64006B/el unknown
- 1977-10-31 CH CH1322277A patent/CH633002A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 NZ NZ185566A patent/NZ185566A/xx unknown
- 1977-10-31 PT PT67227A patent/PT67227B/pt unknown
- 1977-10-31 BG BG037692A patent/BG28419A3/xx unknown
- 1977-10-31 MX MX776510U patent/MX5651E/es unknown
- 1977-10-31 NL NL7711937A patent/NL191708C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 ZA ZA00776456A patent/ZA776456B/xx unknown
- 1977-10-31 AR AR269785A patent/AR220902A1/es active
- 1977-10-31 RO RO7791988A patent/RO74550A/ro unknown
- 1977-10-31 NO NO773723A patent/NO152447C/no unknown
- 1977-10-31 IL IL53257A patent/IL53257A/xx unknown
- 1977-10-31 BE BE182235A patent/BE860345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 DE DE2748794A patent/DE2748794C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-31 UA UA2539403A patent/UA6084A1/uk unknown
- 1977-10-31 HU HU77SA3065A patent/HU177892B/hu unknown
- 1977-10-31 SU SU772539403A patent/SU795458A3/ru active
- 1977-10-31 ES ES463750A patent/ES463750A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 SE SE7712281A patent/SE441450B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-10-31 CS CS777079A patent/CS202088B2/cs unknown
- 1977-11-01 IE IE2218/77A patent/IE45823B1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-07 GE GEAP19942161A patent/GEP19970663B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1500156A3 (ru) | Способ получени производных бензоилмочевины | |
| DE69031649T2 (de) | Oxoindolderivate | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| DE2824064A1 (de) | Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| EP0242851A1 (de) | N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen | |
| JPS59205362A (ja) | 新規ｎ−フエニル−ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬 | |
| DE3331808A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE3026201A1 (de) | Aminoaetheroxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre therapeutische verwendung | |
| JPS60260581A (ja) | １−（ヒドロキシメチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕オキサジノ−または−チアジノ〔４，３−ａ〕イソキノリン誘導体 | |
| EP0003029B1 (de) | Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung | |
| KR900006722B1 (ko) | 항불안제 | |
| DE1964712C3 (de) | Basische Arytoxyacetamide und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel | |
| DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
| DE69223835T2 (de) | Neue Aminophenolderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0166302A2 (en) | "1-[Bis-(4-fluorophyl)methyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)-hexahydro-1H-1,4-diazepine, preparation thereof and compositions containing it | |
| CS202088B2 (en) | Method of producing tetrameric complex of malonylurea derivatives | |
| EP0171645A1 (de) | Neue 2H-1-Benzopyran-2-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| CZ282419B6 (cs) | Způsob výroby benzo/c/fenantridiniových derivátů a nové sloučeniny připravené tímto způsobem | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives | |
| US4298610A (en) | Ester derivatives of quinolopyran-4-one-2-carboxylic acids and antiallergic antasthmatics | |
| DE2122070A1 (de) | 1 Veratryl 4 methyl 5 athyl 7,8 dimethoxy 2,3 diazabicyclo eckige Klam mer auf 5,4,0 eckige Klammer zu undeca pentaen (1,3,6,8,10) und seine Verwendung | |
| US2803627A (en) | Therapeutic quinoline compounds | |
| DE3245950A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter pyridine | |
| US2931832A (en) | Preparation of 2-ethyl-cis-crotonylurea |