JP2703569B2 - 特異的５−ｈｔ▲下３▼アンタゴニスト - Google Patents

特異的５−ｈｔ▲下３▼アンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特異的５−HT3アンタゴニストとして有用
な新規な二環系エステル類およびアミド類に関するもの
である。
現在、片頭痛の治療法となり得る種々の薬物が開発さ
れつつある。例えば、MDL−72222（トロピン 3,5−ジ
クロロベンゾエート）は、現在では５−HT3受容体と呼
ばれている、５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）の
ためのＭ−受容体を遮断し、抗片頭痛効果を与えること
が報告されている［ブラッドレー等（Bradley,et al.）
のニューロファーマコロジー（Neuropharmacology）25
（６）,563（1986）参照］。文献で報告されたその他の
５−HT3アンタゴニストには、ヨーロッパ特許出願第15
8,265号に包含されているビーチャム（Beecham）の化合
物112−574およびモレル−トロイデ（Morrell−Toraud
e）の化合物105−834（米国特許第4,486,441号）があ
る。これらの化合物は全て、置換安息香酸のトロピンま
たはトロピン類似体エステル類またはアミド類である。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、RaおよびRbは個別に、メチルまたはエチルで
あるか、またはこれらが結合している炭素原子と一緒に
なってC3−C6シクロアルキル環を構成しており;EはＯ、
NHまたはＳであり;R1およびR1aは個別に水素、メチル、
ハロゲン、C1−C3アルコキシ、（C1−C3アルキル）−Ｓ
（Ｏ）ｔ−、トリフロオロメチル、アミノ、ヒドロキ
シ、（CH3）2NSO2−または（C1−C4アルキル）CONH−で
あり;mは１または２であり;tは０、１または２であり;Z
はＯまたはNHであり;R2はキヌクリジン、キヌクリジン
Ｎ−オキシド、１−アザビシクロ［3.3.1］ノナ−４−
イル、式： （式中、R3はC1−C3アルキルであり、ｐおよびｑは個
別に０−２であり;QはＯまたはＳであり;nは０または１
であり;nが０である時、R4とR5の一方はC1−C4アルコキ
シ、C1−C4アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、または
ヒドロキシ、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アシルオキ
シで置換されていることもあるC1−C4アルキルであり、
R4とR5の他方は水素またはC1−C4アルキルであり;nが１
である時、R4、R5およびR6の１つはC1−C4アルキルであ
り、R4、R5およびR6のその他の２つは個別に水素または
C1−C4アルキルである）で示される基である］ で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩を
提供するものである。
R2の官能基または置換分部分の多くは、WO 84/03281
に同様にあたえられており、本明細書で使用される置換
分の定義は、該文献中に見出だされる置換分と一致する
範囲における限り、該文献の記載と同一であると考えら
れる。
「C3−C6シクロアルキル環」なる語句は、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルを意味する。「C1−C3アルコキシ」なる語句は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシを
意味する。「C1−C4アルキル」なる語句は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチルおよびtert−ブチルを意味し、その定義に
「C1−C3アルキル」なる語句を包含する。「ハロゲン」
なる語句は、フルオロ、クロロおよびブロモを意味す
る。
本発明の好ましい化合物は、式（I a）： ［式中、ｍは１または２であり、R1′は水素、メチ
ル、フルオロ、ブロモまたはとりわけクロロであり、
R2′はトロパン環、即ちエンド（または３α）８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル基、
キヌクリジン、即ち１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
−３−イルまたはエンド−９−メチル−９−アザビシク
ロ［3.3.1］ノナ−３−イルである］ で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩であ
る。
本発明の薬学的に許容し得る塩は、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸の如き無機酸、例えば
グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸等の如き有機カルボン
酸、または例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレン−２−ス
ルホン酸の如き有機スルホン酸の様な有機酸等の適当な
酸との付加塩を包含する。上記の薬学的に許容し得る塩
以外に、ピクリン酸またはシュウ酸で得られる酸付加塩
の様なその他の酸付加塩も、本発明の化合物の精製また
はその他の、例えば薬学的に許容し得る塩の製造におけ
る有用な中間体として役立ち得る。更にこれらの塩は、
本発明の化合物の同定または確認にも有用である。
本発明の化合物またはその種々の塩の水和物、または
エタノールまたはその他の非毒性溶媒で形成された溶媒
和物の様なその他の溶媒和物も本発明の範囲に包含され
る。
RaとRbが異なっている時、またはR4、R5またはR6が水
素以外である時には、種々の立体異性体が可能であると
いうことは理解される。同様に、R2環はα−またはβ−
位にとり得る。本発明は、全ての個々の異性体およびそ
の種々の混合物を包含する。
本発明はまた、式（II a）： （式中、ｍは１または２であり;EはＯ、NHまたはＳで
あり、R1は水素、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、（C1−C3アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔ−またはメトキシ
である） で示される中間体、アリールカルボン酸化合物を提供す
るものである。これらの化合物は、以下に示す如く、式
（Ｉ）で示される多数の化合物の製造に有用である。
本発明の化合物は、反応式１に従って製造することが
できる： （式中、ＸはOH、またはクロロ、ブロモ、C1−C4アシ
ルオキシ（混合無水物）等の様なカルボン酸活性化基で
ある）。
化合物（II）（Ｘは活性化基である）と化合物（II
I）の反応は、米国特許第4,486,441号、ヨーロッパ特許
出願第158,265号およびWO 84/03281号で説明されている
如く、当該技術分野で周知である。塩化チオニルの様な
過剰量の試薬で処理し、カルボン酸（II、ＸはOHであ
る）を対応する酸クロリド（II、Ｘは−Clである）に変
換するのが好ましい。塩化チオニルを使用する場合、試
薬および溶媒の両者として使用するのが好ましい。反応
を完了させるために、通常、反応混合物を１−３時間加
熱還流する。次いで、得られた酸クロリドを適当なアミ
ンまたはアルコール（III）で処理する。通常、１から
２倍モル過剰量の化合物（III）が使用される。また、
反応を進行させるより好都合な手段として、トルエンの
様な不活性な溶媒を使用するのが好ましい。溶媒を使用
する時、反応を完全に行うために、不活性雰囲気下で混
合物を加熱還流するのが好ましい。濃度、モル割合、溶
媒等を変更する本発明方法その他の変法も当業者には自
明であろう。例えば、1,1′−カルボニルジイミダゾー
ルの様なペプチドカップリング試薬と式（II）のカルボ
ン酸を使用し、次いで、この反応混合物に化合物（II
I）を導入することができる。
中間体（II）および（III）を製造するための一般的
な化学は、当業者周知である。具体的には、式（III）
で示される多数のアミンはWO 84/03281で使用されてい
る。これらおよびその他の必要な中間体は、市販品とし
て入手し得るか、文献既知であるか、または当該技術分
野既知の方法で製造することができる。
また、中間体（II）の製造は、WO 84/03281の教示と
同様である。2,2−ジメチル6.5二環化合物の好ましい製
造法は、以下の反応式２で与えられる。
［式中、ＧおよびＹの一方はＯであって他方はＳであ
り、Ｅ″はＯまたはNHである］ 反応式２によると、式（IV）で示されるフェノールま
たはアニリンを２−メチル−２−プロペニルブロミドま
たはクロリドでアルキル化し、中間体（Ｖ）を得る。こ
の変換は通常、ほぼ等モル量のこれら２試薬を炭酸カリ
ウムの様な酸補足剤およびアセトンの様な不活性溶媒と
一緒に、ほぼ周囲温度から反応混合物の還流温度で加熱
することによって行われる。次いで、このアルキル化中
間体（Ｖ）をクライゼン転移させて、式（VI）のフェノ
ールまたはアニリンを得る。この転移は、中間体（Ｖ）
を、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノンの様な非
反応性溶媒中、約150−200℃の温度に加熱することによ
って達成される。
本発明のジヒドロベンゾチオフェンを製造するために
は、得られた中間体（VI）（Ｅ″＝Ｏ）をジメチルチオ
カルバモイルクロリドで処理し、中間体（VII）（Ｇ＝
O;Y＝Ｓ）を得る。この変換は、通常、水酸化ナトリウ
ムの様な強塩基およびジメチルホルムアミドの様な非反
応性溶媒を使用する標準的アシル化法を含む。ほぼ220
−230℃で約10分間加熱すると、このチオン酸誘導体は
転位して対応するチオール中間体（VII）（Ｇ＝S;Y＝
Ｏ）が得られ、これを水酸化ナトリウムの様な塩基で処
理して遊離チオール誘導体（VIII）（Ｅ＝Ｓ）を得る。
この加水分解はエステルをも加水分解するが、常法によ
って再エステル化することができる。別法として、次の
環形成のために酸同属体（VIII）（Ｅ＝Ｓ）を使用する
こともできる。
化合物（VIII）の二環系エステル（II）（Ｘ＝OCH3）
への変換は、90％ギ酸と一緒に還流温度で２−３時間加
熱することによって行われる。上記の様に、ＥがＳであ
る特別な場合、カルボン酸またはエステルをメタノール
またはエタノールの様なアルコールで処理し、気体状塩
化水素で飽和させることによって行われる。この変換
は、閉環だけでなく、遊離酸の再エステル化をも生じ
る。この後者の変換は、反応混合物が16−20時間還流さ
れる時に非常に効率がよい。
また、式（VIII）で示される中間体をクロロホルムの
様な非反応性溶媒中、臭化水素で処理して対応するアル
キルブロミド中間体を得、これを単離するかまたは系中
で使用し、アルコール性水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムで処理することによって化合物（II）（Ｘ＝OH）を得
ることもできる。米国特許第3,860,619号参照。
式（II）で示されるエステルを、加水分解の常法によ
ってカルボン酸中間体（II、Ｘ＝OH）に変換する。通
常、エステルを遊離酸に変換するには、２−３時間還流
させるなら、水酸化カリウムまたはナトリウムの様な無
機塩基の水溶液を用いてエステルを処理すれば十分であ
る。この変換を行うその他の方法は当業者には容易に理
解される。
類似の6.6二環系およびRaおよびRbのアルキル変異体
は、適当な出発物質を使用し、上の反応式２の教示と同
様の方法、即ち、以下に記載した方法、またはWO 84/03
281の様な当該技術分野で与えられている様なその他の
方法によって製造することができる。
本発明の化合物を更に変換および分子内変換すること
ができる。例えば、式（II）および（II a）の様な中間
体または式（Ｉ）の最終生成物の二環系部分のベンゼン
部位にアミノ基を導入することができる。通常、硝酸と
硫酸の混合物を使用して中間体または最終生成物を直接
硝化することによって、１また２個のニトロ基が導入さ
れる。ニトロ基のアミンへの変換は、例えば５％パラジ
ウム−炭酸触媒の存在下、酢酸エチルの様な非反応性溶
媒中にて、接触水素添加することにより容易に行われ
る。１または２個のニトロ基を同時に導入するか、また
は順次、即ち第１のニトロ基がアミンに変換された後に
第２のニトロ基を導入することができる。
ハロゲン基も、中間体または最終生成物工程で直接導
入することができる。これは通常、中間体または最終生
成物をピリジン中のヨードベンゼンジクロリドまたは同
等のハロゲン化試薬の様なハロゲン化試薬で処理するこ
とによって行うことができる。同様に、中間体または最
終生成物からハロゲン基を除去し、対応する水素置換誘
導体を製造することができる。これは、中間体または最
終生成物を接触水素添加条件におくことによって最も好
適に行われる。
その他の変換および分子内変換は当業者には明らかで
あろう。例えば、適当な試薬で脱アルキル化することに
よって、対応するアルコキシ、とりわけメトキシ置換中
間体または最終生成物からヒドロキシ置換化合物を製造
することができる。好ましいこの様な試薬は、この変換
を行うために非常に有効な溶融ピリジン塩酸塩である。
同様に、前駆中間体または最終生成物を低温にて二塩化
エチレンの様な不活性溶媒中のクロロスルホン酸で処理
し、次いでジメチルアミンで処理することによって、二
環系のベンゼン環にN,N−ジメチルスルホンアミド基を
導入することができる。当業者なら理解できるように、
この様な変換を行うための順序は、置換分の種類および
所望の置換分の位置によって決定すればよい。
その他の変換には、分子のR2部分に除去可能な保護基
を使用し、得られた２級アミノ基を再アルキル化して本
発明の化合物を得るという方法である。例えば、最終生
成物に、R3がベンジルであるこのようなR2a、R2bおよび
R2c同属体を導入すると、対応するＮ−ベンジル同属体
が得られる。Ｎ−ベンジル基は、この中間体を水素添加
条件に付す如き常法によって除去することができる。次
いで、得られた２級アミンを、テトラヒドロフランまた
はイソプロピルアルコールの様な溶媒中、所望により炭
酸ナトリウムの様な酸捕捉剤の存在下、適当なC1−C4ア
ルキルハライドでアルキル化することができる。その他
のこの様な保護基および保護のための方法は当業者には
明らかであろう。
本発明のチオ誘導体および中間体（ｔは０である）
は、０℃の塩化メチレン中のメタ−クロロ過安息香酸
（MCPBA）、メタノール中の過酸化水素、または水性ア
ルコール中の過ヨウ素酸アルカリ金属の様な穏やかな酸
化剤で処理することによって対応するスルホキシド（ｔ
は１である）化合物に変換することができる。対応する
スルホン酸（ｔは２である）は、20−30℃にて酢酸中の
過酸化水素または塩化メチレン中のｍ−クロロ過安息香
酸の様な強酸化剤で処理することによって、チオまたは
スルホキシド化合物から製造される。
中間体（IV）、および本発明の中間体および化合物の
製造に必要なその他の試薬は、市販品として入手し得る
か、文献既知であるか、または既知の方法によって製造
し得る。また、当業者なら、上記の特許請求した中間体
および化合物を製造するための方法の変法も、これらの
化合物の製造から逸脱することなく行い得るということ
が理解されるであろう。例えば、保護基、前駆体、二環
系のフェニル環へのカルボン酸基の直接導入（コルベ−
シュミット反応）と同様に、その他のエステル類を使用
することができる。更に、ある種のR1置換分をフェニル
環に直接導入することもできる。例えば、ヨードベンゼ
ン、塩素およびピリジン［ムラカミ等（Murakami et a
l.,Chem.Pharm.,Bull.19,1696（1971）参照］またはジ
メチルホルムアミド中のＮ−クロロスクシンイミド（米
国特許第4,623,657号）で処理することによってクロロ
基を導入することができる。
本発明のスピロシクロアルキル化合物は、反応式３で
与えられる様な、多数の方法で製造することができる： ［式中、ｗは１〜４である］ この方法は、米国特許第4,329,459号に記載されてい
る。この反応は二重グリニャー合成であり、二環系の核
にスピロ環を導入する。次いで、前記の様にして中間体
（XI）をカルボキシル化することができる。
ｗ＝１（スピロシクロプロピル化合物）である特別な
場合、パイン等（Pine,et al.,J.A.C.S.,102（９）,327
0（1980）のチタニウム−アルミニウム複合体法の様な
種々の方法によって、式（IX）で示されるケトンを対応
するエキソメチレン化合物に変換することができる。次
に、このエキソメチレン誘導体を、シモンズおよびスミ
ス（Simmons and Smith,J.A.C.S.,81,4256（1959）の方
法に従いジョードメタンおよび亜鉛−銅で処理し、スピ
ロシクロプロピル化合物に変換することができる。
式（XI）で示される三環系化合物も、米国特許第4,62
3,657号またはその変法に従って製造することができ
る。この参考文献の化学を使用する代表的な例は、反応
式４で与えられる。
以下に実施例を挙げ、本発明の中間体および化合物の
製造を更に説明する。実施例は単なる例示にすぎず、い
かなる意味においても本発明の範囲を限定するものでは
ない。赤外、プロトン核磁気共鳴またはマススペクトル
分析によって構造を確認した。化合物には各々、“I
R"、“NMR"または“MS"によって確認したことを示し
た。
実施例１ 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾチオフ
ェン−７−カルボン酸 A. ２−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）安息香
酸メチルエステルの製造 サリチル酸メチル152g、３−クロロ−２−メチルプロ
ペン99g、炭酸カリウム151.8gおよびアセトン500mlの混
合物を一夜加熱還流した。冷却後、混合物をジエチルエ
ーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合
し、10％塩化ナトリウム溶液および水で２回洗條し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた液体を
減圧蒸留した。120−121℃および1.5torrで集めたフラ
クションから、所望の副題中間体76.2gを得た。NMR、M
S。
元素分析（C12H14O3として） 計算値:C,69.89;H,6.84; 実測値:C,70.02;H,6.93。
B. ２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２−プロペニ
ル）安息香酸メチルエステルの製造 上の実施例1Aの中間体76.2gの溶液を、１−メチル−
２−ピロリジノン150ml中で６時間加熱還流した。次い
で、混合物を減圧蒸留し、104−109℃および1.2torrで
集めたフラクションから、所望の副題中間体60.6gを得
た。MS。
元素分析（C12H14O3として） 計算値:C,69.89;H,6.84; 実測値:C,69.87;H,6.89。
C. ２−［ジメチルアミノ（チオキソメチル）オキシ］
−３−（２−メチル−２−プロペニル）安息香酸メチル
エステルの製造 乾燥ジメチルホルムアミド１リットルに、油中60％水
素化ナトリウム16gを加えた。窒素雰囲気下で撹拌した
後、２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２−プロペニ
ル）安息香酸メチルエステル81.7gをジメチルホルムア
ミド中溶液として滴下した。水温で撹拌した後、ジメチ
ルチオカルバモイルクロリド49.6gのジメチルホルムア
ミド溶液を１時間で加えた。反応混合物を室温で一夜撹
拌し、次いで、氷に注ぎ、ジエチルエーテルおよび酢酸
エチルで抽出した。合した有機抽出物を10％水酸化ナト
リウム溶液および水で順次洗條し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮した。残留物を減圧蒸留し、162−168℃
および0.6torrで留出したフラクションら所望の副題中
間体69.9gを得た。NMR、MS。
元素分析（C15H19NO3Sとして） 計算値:C,61.41;H,6.53,N,4.77; 実測値:C,64.87;H,7.45;N,4.37。
D. ２−［（ジメチルアミノ）カルボニルチオ］−３−
（２−メチル−２−プロペニル）安息香酸メチルエステ
ルの製造 上の実施例1Cからの中間体（69.5g）を220−230℃で1
0−15分間加熱した。冷却後、残留物を減圧残留した。1
53−155℃および0.1torrで集めたフラクションと残存し
ている蒸留残留物を合し、シリカゲル高圧液体クロマト
グラフィー（溶離剤：トルエン中20％酢酸エチル）によ
って精製した。適当なフラグションを合し、減圧濃縮し
て、所望の副題中間体41.8gを得た。MS、IR、NMR。
元素分析（C15H19NO3Sとして） 計算値:C,61.41;H,6.53;N,4.77; 実測値:C,61.40;H,6.30;N,5.05。
E. ２−メルカプト−３−（２−メチル−２−プロペニ
ル）安息香酸の製造 上の実施例1Dからの中間体41.8gを、メタノール175ml
および水酸化ナトリム12gと一緒に18時間加熱還流し
た。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
水層を塩酸で酸性化し、再び酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、所望の副題中間体28.8gを得た;m.p.89−92℃。NM
R、MS。
元素分析（C11H12O2Sとして） 計算値:C,63.43;H,5.81; 実測値:C,63.69;H,5.89。
F. 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−
７−カルボン酸メチルエステルの製造 上の実施例1Eからの中間体23.8gとメタノール１リッ
トルの混合物を気体状塩化水素で飽和させ、次いで一夜
還元させた。この溶液を減圧濃縮し、水に加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮して所望の副題中間体24.1gを油状物と
して得た。MS。
元素分析（C12H14O2Sとして） 計算値:C,64.83;H,6.35; 実測値:C,64.56;H,6.33。
G. 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−
７−カルボン酸の製造 上の実施例1Fからのエステル生成物24.1gを、水酸化
ナトリウム50gおよび水200mlと一緒に２−３時間加熱還
流した。冷却後、この混合物をジエチルエーテルおよび
酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性化し、再び酢
酸エチルおよびジエチルエーテルで抽出した。これら後
者の有機抽出物を合して水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化し、所望の表題中間体8.8gを得た:m.p.1
79−182℃、NMR、MS。
元素分析（C11H12O2Sとして） 計算値:C,63.43;H,5.81; 実測値:C,63.18;H,6.10。
実施例２−14 実施例1Gの方法に従い、対応するメチルエステルから
以下の化合物を製造した。エステル中間体の一般的な製
造は、実施例1A、1Bの方法、および塩化水素／メタノー
ルの組み合わせの代わりに90％ギ酸を使用する1Fの変法
に従った。２−モノメチル誘導体は、３−クロロ−２−
メチルプロペンの代わりに臭化アリルを使用し、次いで
同様に変換する、実施例1Aの方法に従って製造した。特
に断わらない限り、エステルからのモル収率（％）とし
て収率を示す。
2. 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボン酸、82％収率（２−メチル−２−プロペニルオ
キシ中間体）、m.p.135−137℃、NMR、MS。
元素分析（C11H12O3として） 計算値:C,68.74;H,6.29; 実測値:C,69.04;H,6.47。
3. 2,2−ジメチル−４−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボン酸、87％収率、m.p.195−197℃。
元素分析（C11H11ClO3として） 計算値:C,58.29;H,4.89; 実測値:C,58.55;H,4.76。
4. 2,2−ジメチル−５−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボン酸、71％収率（２−メチル−２−
プロペニルフェノール中間体）、m.p.158.5−160℃、NM
R、MS。
元素分析（C11H11ClO3として） 計算値:C,58.29;H,4.89; 実測値:C,58.08;H,4.65。
5. 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−５−
カルボン酸、61％収率、m.p.174−176℃、NMR、MS。
元素分析（C11H12O3として） 計算値:C,68.74;H,6.29; 実測値:C,68.51;H,6.34。
6. 2,2,5−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボン酸、82％収率、m.p.170−172℃、NMR、M
S。
元素分析（C12H14O3として） 計算値:C,69.89;H,6.84; 実測値:C,70.19;H,6.89。
7. 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−４−
カルボン酸、66％収率（２−メチル−２−プロペニルフ
ェノール中間体から）、m.p.174−176℃、NMR、MS。
元素分析（C11H12O3として） 計算値:C,68.74;H,6.29; 実測値:C,68.89;H,6.25。
8. 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−６−
カルボン酸、80％収率、m.p.138−141℃、NMR、MS。
元素分析（C11H12O3として） 計算値:C,68.74;H,6.29; 実測値:C,68.50;H,6.08。
9. ２−メチル−５メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボン酸、100％収率（ブロモ中間体を経
由して２−アリルフェノール中間体から）、m.p.120−1
21℃。
元素分析（C11H12O4として） 計算値:C,63.45;H,5.81; 実測値:C,63.22;H,5.87。
10. 2,2−ジメチル−７−クロロ−2,3−ジヒドロベン
ゾフラン−５−カルボン酸、72％収率、m.p.189−190
℃。
元素分析（C11H11ClO3として） 計算値:C,58.29;H,4.89; 実測値:C,58.40;H,4.93。
11. ２−メチル−５−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボン酸、72％収率、m.p.129.5−131.
5。
元素分析（C10H9FO3として） 計算値:C,61.23;H,4.62; 実測値:C,61.41;H,4.78。
12. ２−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボン酸、88％収率（２−（２−ブロモプロピル）フェ
ノール中間体から）、m.p.125−127℃。
元素分析（C10H10O3として） 計算値:C,67.03;H,6.19; 実測値:C,67.23;H,5.99。
13. ２−メチル−５−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボン酸、21％収率（２−（２−ブロモプ
ロピル）フェノール中間体から）、m.p.184−188℃。
元素分析（C10H9ClO3として） 計算値:C,56.49;H,4.27; 実測値:C,56.56;H,4.38。
14. 2,2−ジメチル−５−メトキシ−2,3−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボン酸、68％収率、m.p.140−142
℃。
元素分析（C12H14O4して） 計算値:C,64.85;H,6.35; 実測値:C,64.99;H,6.25。
実施例15 2,2−ジメチルクロマン−８−カルボン酸 A.2−（３−メチル−３−ヒドロキシブチル）フェノー
ルの製造 テトラヒドロフラン（THF）中3Mメチル塩化マグネシ
ウム200mlおよびTHF150mlの溶液に、ジヒドロクマリン4
4.4gのTHF溶液を40分間で加えた。THFを更に150ml加
え、発生した熱を冷却した後、混合物を室温で一夜撹拌
した。溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液50mlお
よび水100mlで処理した。１時間撹拌後、混合物を氷水
に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して所望の副題
中間体57.5gを得た:m.p.113−115℃。
B. 2,2−ジメチルクロマンの製造 上の実施例15Aからのフェノール57.5gを、酢酸320ml
及び20％硫酸120mlに溶解し、45分間加熱還流した。溶
液を冷却し、氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。
有機層を10％水酸化ナトリウム200mlおよび水で洗條
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。83−85℃
および約5torrで減圧蒸留し、所望の副題中間体36.3gを
得た。
C. 2,2−ジメチルクロマン−８−カルボン酸の製造 ヘキサン中1.6M ｎ−ブチルリチウムおよびジエチル
エーテル150mlの溶液に、室温にて１時間で2,2−ジメチ
ルクロマン27gのジエチルエーテル溶液を加えた。次い
で、溶液を160分間加熱還流し、冷却し、ドライアイス
／ジエチルエーテルに注いだ。この混合物を室温に戻
し、氷水に注ぎ、層を分離した。有機層を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、源圧濃縮して、固形物21gを得
た。水層を酸性化し、生成した沈澱をジエチルエーテル
／酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して、固形物9gを得た。２
回の単離による固形物を有し、シリカゲルクロマトグラ
フィー（溶離剤：トルエン中10％酢酸エチル）に付し
た。適当なフラクションを有し、減圧濃縮して、所望の
表題中間体9.8gを得た:m.p.90−92℃。
元素分析（C12H14O3として） 計算値:C,69.89;H,6.84; 実測値:C,69.84;H,7.12。
実施例16 エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−
３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキサミ
ド（Ｚ）−２−ブテンジオエート 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾチオフェン−７
−カルボン酸8.8gと塩化チオニル119gの混合物を３時間
加熱還流した。混合物を減圧濃縮してトルエンと共沸さ
せた後、乾燥トルエンを加え、溶液を５℃に冷却した。
トロパミン7gのトルエン溶液を滴下し、反応物を一夜加
熱還流した。冷却後、混合物を氷水に加え、塩基性に
し、ジエチルエーテル／酢酸エチルで抽出した。有機層
を6N塩酸で２回洗條した。合した水性抽出物を冷却し、
水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル溶液を２回水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧濃縮して、表題生成物である遊離塩基11.6
gを油状物として得た。次いで、マレイン酸塩を製造
し、エタノール／ジエチルエーテル／酢酸エチルから結
晶化して、所望の表題生成物11.5gを得た:m.p.197−199
℃。NMR、MS。
元素分析（C23H30N2O5Sとして） 計算値:C,61.86:H,6.77;N,6.27; 実測値:C,62.58;H,6.84;N,6.10。
実施例17−42 トロパンの適当なアミンまたはアルコール誘導体を使
用し、実施例16の方法に従って、酸クロリドを経由し、
対応するカルボン酸から以下の物質を製造した。
17. エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３
−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２
−ブテンジオエート、61％収率、m.p.163−164℃。
元素分析（C23H30N2O6として） 計算値:C,64.17;H,7.02;N,6.51; 実測値:C,64.20;H,7.25;N,6.29。
18. エンド−４−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、100％収率、m.p.198−
200℃。
元素分析（C23H29ClN2O6として） 計算値:C,59.42;H,6.29;N,6.03; 実測値:C,59.58;H,6.38;N,6.23。
19. エンド−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、74％収率、m.p.184−1
86℃。
元素分析（C23H29ClN2O6として） 計算値:C,59.42;H,6.29;N,6.03; 実測値:C,59.23;H,6.18;N,6.14。
20. エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３
−イル）−５−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２
−ブテンジオエート、83％収率、m.p.193−195℃。
元素分析（C23H30N2O6として） 計算値:C,64.17;H,7.02;N,6.51; 実測値:C,63,89;H,6.85;N,6.42。
21. エンド−2,3−ジヒドロ−2,2,5−トリメチル−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−
３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−
２−ブテンジオエート、65％収率、m.p.173−174℃。
元素分析（C24H32N2O6として） 計算値:C,64.85;H,7.26;N,6.03; 実測値:C,64.59;H,7.41;N,6.29。
22. エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３
−イル）−４−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２
−ブテンジオエート、27％収率、m.p.182−184℃。
元素分析（C23H30N2O6として） 計算値:C,64.17;H,7.02;N,6.51; 実測値:C,63.95;H,6.80;N,6.72。
23. エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３
−イル）−６−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２
−ブテンジオエート、43％収率、m.p.174−176℃。
元素分析（C23H30N2O6として） 計算値:C,64.17;H,7.02;N,6.51; 実測値:C,64.11;H,6.97;N,6.52。
24. エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベ
ンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタ−３−イルエステル（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート、51％収率、m.p.174−176℃。
元素分析（C23H29NO7として） 計算値:C,64.02;H,6.77;N,3.25; 実測値:C,64.02;H,6.79;N,3.21。
25. エンド−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イルエステル
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、48％収率、m.p.175−1
77℃。
元素分析（C23H28ClNO7として） 計算値:C,59.29;H,6.06;N,3.01; 実測値:C,59.19;H,6.15;N,2.93。
26. エキソ−2,2−ジメチル−５−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イルエステル
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、86％収率、m.p.222−2
24℃。
元素分析（C23H28ClNO7として） 計算値:C,59.29;H,6.06;N,3.01; 実測値:C,59.42;H,5.88;N,2.81。
27. dl−エンド−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−２−
エチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタ−３−イル−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、62％収率、m.p.172
−174℃。
元素分析（C23H30N2O7として） 計算値:C,61.87;H,6.77;N,6.27; 実測値:C,61.62;H,6.81;N,6.10。
28. dl−エンド−２−メチル−５−メトキシ−2,3−ジ
ビドロ−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イルエステル
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、22％収率、m.p.162−1
64℃。
元素分析（C23H29NO8として） 計算値:C,61.73;H,6.53;N,3.13; 実測値:C,61.45;H,6.68;N,3.35。
29. エンド−2,2−ジメチル−７−クロロ−2,3−ジヒ
ドロ−５−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イルエステル
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、20％収率、m.p.154−1
56℃。
元素分析（C23H28ClNO7として） 計算値:C,59.29;H,6.06;N,3.01; 実測値:C,59.06;H,6.31;N,2.95。
30. エキソ−2,2−ジメチル−５−クロロ−2,3−ジビ
ドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタ−３−イル−７−ベンゾフランカルボキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、63％収率、m.p.129−1
20.5℃。
元素分析（C23H29ClN2O6として） 計算値:C,58.28;H,6.38;N,5.91; 実測値:C,58.65;H,6.62;N,5.72。
31. dl−エンド−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−２−
メチル−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イルエステル
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、24％収率、m.p.154−1
56℃。
元素分析（C22H26FNO7として） 計算値:C,60.68;H,6.02;N,3.22; 実測値:C,60.94;H,6.21;N,3.30。
32. dl−エンド−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−メ
チル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、31％収率、m.p.196−1
98℃。
元素分析（C22H27ClN2O6として） 計算値:C,58.60;H,6.04;N,6.21; 実測値:C,58.88;H,6.26;N,6.17。
33. dl−エンド−2,3−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３
−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２
−ブテンジオエート、43％収率、m.p.144−146℃。
元素分析（C22H28N2O6として） 計算値:C,63.45;H,6.78;N,6.73; 実測値:C,63.72;H,7.00;N,6.75。
34. dl−エンド−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−メ
チル−７−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イルエステル
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、18％収率、m.p.170−1
72℃。
元素分析（C22H26ClNO7として） 計算値:C,58.47;H,5.80;N,3.10; 実測値:C,58.93;H,6.02;N,3.28。
35. dl−エンド−2,3−ジヒドロ−２−メチル−７−ベ
ンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタ−３−イルエステル（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート、36％収率、m.p.178−179℃。
元素分析（C22H27NO7として） 計算値:C,63.30;H,6.52;N,3.36; 実測値:C,63.40;H,6.76;N,3.60。
36. エンド−2,2−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル）−８−クロ
マンカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、39
％収率、m.p.172−174℃。
元素分析（C24H32N2O6として） 計算値:C,64.85;H,7.26;N,6.03; 実測値:C,64.62;H,7.24;N,6.22。
37. エンド−2,3−ジビドロ−2,2,5−トリメチル−７
−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクタ−３−イルエステル（Ｚ）−２−
ブテンジオエート、36％収率、m.p.167−168℃。
元素分析（C24H31NO7として） 計算値:C,64.70;H,7.01;N,3.14; 実測値:C,64.46;H,6.74;N,2.95。
38. dl−エキソ−2,3−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３
−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２
−ブテンジオエート、48％収率、m.p.134−135℃。
元素分析（C22H28N2O6として） 計算値:C,63.45;H,6.78;N,6.73; 実測値:C,63.15;H,6.53;N,6.47。
39. エキソ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３
−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２
−ブテンジオエート、42％収率、m.p.171−173℃。
元素分析（C23H30N2O6として） 計算値:C,64.17;H,7.02;N,6.51; 実測値:C,64.49;H,7.10;N,6.69。
40. dl−エンド−2,3−ジヒドロ−2,5−ジメチル−７
−ベンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクタ−３−イルエステル（Ｚ）−２−
ブテンジオエート、６％収率、m.p.161−164℃。
元素分析（C23H29NO7として） 計算値:C,64.02;H,6.77;N,3.28; 実測値:C,64.24;H,6.54;N,3.52。
41. エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−５−メ
トキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、65％収率、m.p.18
9−190℃。
元素分析（C24H32N2O7として） 計算値:C,62.59;H,7.00:N,6.08; 実測値:C,62.30;H,7.17;N,6.03。
42. エンド−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、50％収率、m.p.17
8−180℃。
元素分析（C23H29FN2O6として） 計算値:C,61.60;H,6.52;N,6.25; 実測値:C,61.31;H,6.77;N,6.15。
実施例43−46 実施例２−14のための記載と同様の方法で以下の中間
体を製造した。
43. 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−６−クロロベン
ゾフラン−７−カルボン酸、58％収率、m.p.164−166
℃。
元素分析（C11H11ClO3として） 計算値:C,58.29;H,4.89; 実測値:C,58.15;H,4.92。
44. ４−アミノ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７
−ベンゾフランカルボン酸、71％収率（メチルエステル
のＮ−ホルミル誘導体から）、m.p.166−169℃。
元素分析（C11H13NO3として） 計算値:C,63.76;H,6.32;N,6.76; 実測値:C,63.48;H,6.55;N,6.85。
45. 2,2−ジメチル−４−メトキシ−2,3−ジヒロベン
ゾフラン−７−カルボン酸、69％収率、m.p.174−175
℃。
元素分析（C12H14O4として） 計算値:C,64.85;H,6.35; 実測値:C,64.77;H,6.19。
46. 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−６−フルオロ−
７−ベンゾフランカルボン酸、74％収率、m.p.143−145
℃。
元素分析（C11H11FO3として） 計算値:C,62.85;H,5.27; 実測値:C,62,87;H,5.13。
実施例47 ５−アミノ−４−クロロ−2,2−ジメチル−
2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸 A. ４−クロロ−５−ニトロ−2,2−ジメチル−2,3−ジ
ヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸の製造 外部氷浴によって５℃に冷却した硝酸40mlと硫酸40ml
の混合物に、28分間で４−クロロ−2,2−ジメチル−2,3
−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸10gを加え
た。５℃で10分間撹拌した後、撹拌下に混合物を氷に加
えた。得られた固形物を濾過より集め、水洗した。風乾
後、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから２回結晶化し、
所望の副題中間体3.5gを得た:m.p.260−262℃。
元素分析（C11H10ClNO5として） 計算値:C,48.64;H,3.71;N,5.16; 実測値:C,48.36;H,3.81;N,5.30。
B. ５−アミノ−４−クロロ−2,2−ジメチル−2,3−ジ
ヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸の製造 酢酸エチル150mlに上の実例例47Aで命名したニトロ中
間体7.53gを入れた混合物を、５％パラジウム炭素の存
在下、水素雰囲気に16時間置いた。反応混合物を濾過
し、濾液を濃縮して残留物を得、酢酸エチル／ヘキサン
から結晶化して、所望の表題中間体5.1gを得た:m.p.185
−187℃。
元素分析（C11H10ClNO3として） 計算値:C,55.13;H,4.21;N.5.84; 実測値:C,54.91;H,4.50;N.5.61。
実施例48 ５−クロロ−４−メトキシ−2,2−ジメチル
−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸 メチル４−メトキシ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ
−７−ベゾフランカルボキシレート、ピリジン7.1gおよ
びテトラヒドロフラン400mlの混合物を外部ドライアイ
ス／アセトン浴によって−30℃に冷却した。混合物に、
乾燥テトラヒドロフラン100mlにヨードベンゼンジクロ
リド27.5gを入れた溶液を滴下した。添加が終了した
後、反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮して水を加え、混合物を水蒸気残留した。残留物に酢
酸エチルおよびエチルエーテルを加えた。有機混合物を
水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。この
生成物11gを上の実施例1Gの方法に従い水酸化ナトリウ
ム15gおよび水200mlで処理し、所望の表題中間体7.6gを
得た:m.p.165−166.5℃。
元素分析（C12H13ClO4として） 計算値:C,56.15;H,5.11; 実測値:C,56.04;H,5.21。
同じ方法によって、メチル４−アミノ−2,2−ジメチ
ル−2,3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボキシレー
ト19.9gを４−アミノ−５−クロロ−2,2−ジメチル−2,
3−ジヒドロ−７−ベンゾフランカルボン酸20.1gに変換
した:m.p.176−178℃。
元素分析（C11H12ClNO3として） 計算値:C,54.67;H,5.01;N,5.80; 実測値:C,54.43;H,5.22;N,5.74。
実施例49−58 実施例16の方法に従って塩化チオニルから調製するか
または三塩化リンで処理して得られた酸クロリドを経由
し、対応するカルボン酸と適当なアミンから以下の化合
物を製造した。
49. 2,3−ジヒドロ−５−クロロ−2,2−ジメチル−Ｎ
−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イル）−
７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジ
オエート、75％収率、m.p.195−197℃。
元素分析（C22H27ClN2O6として） 計算値:C,58.60;H,6.04;N,6.21; 実測値:C,58.46;H,6.01;N,6.20。
50. エンド−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−６−ク
ロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、70％収率、m.p.198.5
−200℃。
元素分析（C23H29ClN2O6として） 計算値:C,59.42;H,6.29;N,6.03; 実測値:C,59.16;H,6.24;N,5.96。
51. エンド−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタ−３−イル）−５−ベンゾフランカルボキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、79％収率、m.p.194−1
96℃。
元素分析（C22H29ClN2O6として） 計算値:C,59.42;H,6.29;N,6.03; 実測値:C,59.48;H,6.23;N,6.00。
52. エンド−2,3−ジヒドロ−４−メトキシ−2,2−ジ
メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、50％収率、m.p.19
4−195℃。
元素分析（C24H32N2O7として） 計算値:C,62.59;H,7.00;N,6.08; 実測値:C,62.80;H,7.11;N,6.09。
53. Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イ
ル）−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−８−カルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエ
ート、36％収率、m.p.169−170℃。
元素分析（C22H30N2O6として） 計算値:C,64.17;H,7.02;N,6.51; 実測値:C,64.00;H,7.03;N,6.46。
54. エンド−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［3.3.1］
ノナ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、20％収率、m.p.175−1
77℃。
元素分析（C24H31ClN2O6として） 計算値:C,60.28;H,6.52;N,5.84; 実測値:C,60.42;H,6.75;N,6.03。
55. エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（９−メチル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナ−３−
イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−
ブテンジオエート、36％収率、m.p.153−154℃。
元素分析（C24H32N2O6として） 計算値:C,65.48;H,7.47;N,6.11; 実測値:C,65.25;H,7.24;N,6.01。
56. エンド−2.3−ジヒドロ−４−アミノ−５−クロロ
−2,2−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカ
ルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、45％収
率、m.p.211−213℃。
元素分析（C23H30ClN3O6として） 計算値:C,57.56;H,6.30;N,8.76; 実測値:C,57.42;H,6.28;N,8.63。
57. エンド−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−４−メトキ
シ−2,2−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ［3.2.1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフラン
カルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、49％収
率、m.p.179−180℃。
元素分析（C25H31ClN2O7として） 計算値:C,58.24;H,6.31;N,5.66; 実測値:C,57.96;H,6.48;N,5.78。
58. ５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）
−２−ブテンジオエート、50％収率、m.p.178−180℃。
元素分析（C23H29FN2O6として） 計算値:C,61.60;H,6.52;N,6.25; 実測値:C,61.31;H,6.77;N,6.15。
実施例59 エンド−５−［（ジメチルアミノ）スルホニ
ル］−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル）−
７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジ
オエート A. ５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−2,3−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボン酸
の製造 クロロスルホン酸58gを10℃に冷却し、10−15℃の温
度に維持しながら2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−７−
ベンゾフランカルボン酸19.2gの塩化メチレン300ml中溶
液を徐々に加えた。添加が終了したら、この混合物を氷
浴中で２時間撹拌した。混合物を氷水に加え、得られた
白色沈澱を濾過によって回収した。この固形物を、10℃
に冷却しておいた水中40％ジメチルアミン約200mlに加
えた。一呼撹拌後、混合物を6N塩酸で酸性化した。得ら
れた白色沈澱を濾過によって回収した。残留物を酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶化し、所望の副題中間体5.7gを
得た:.m.p.211−212℃。
元素分析（C13H17NSO5として） 計算値:C,52.16;H,5.72;N,4.68; 実測値:C,52.44;H,5.79;N,4.64。
B. エンド−５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−
2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル）−７−ベ
ンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエー
トの製造 実施例16の方法に従い、上の実施例59Aのベンゾフラ
ンカルボン酸5.7gを酸クロリドに変換し、トロパミンと
反応させて、所望の表題生成物7.0gを得た:m.p.202−20
3℃。
元素分析（C25H35N3SO8として） 計算値:C,55.85;H,6.56;N,7.82; 実測値:C,55.93;H,6.56;N,7.65。
実施例60 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−（１−
アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イル）−７−ベン
ゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート 2,3−ジヒドロ−５−クロロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イル）−７
−ベンゾフランカルボキサミド2.4g、トリエチルアミン
0.51g、５％パラジウム炭素0.3gおよびエタノール100ml
の混合物を60psiおよび40−50℃で一夜接触水素添加し
た。混合物を冷却し、濾過し、減圧濃縮し、マレイン酸
塩に変換した。エタノール／ジエチルエーテルから結晶
化し、所望の表題生成物2.0gを得た:m.p.182−185℃。
元素分析（C22H28N2O6として） 計算値:C,63.45;H,6.78;N,6.73; 実測値:C,63.58;H,6.91;N,6.86。
実施例61 エンド−2,2−ジメチル−６−クロロ−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３
−イル）−８−クロマンカルボキサミド（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート 実施例48の一般法に従い、エンド−2,2−ジメチル−
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
−３−イル）−８−クロマンカルボキサミド（Ｚ）−ブ
テンジオエート1.96g、クロロホルム50ml、ピリジン1.0
2mlおよびヨードベンゼンジクロリド1.24gを反応させ
た。後処理およびエタノール／酢酸ジエチルから結晶化
の後、所望の表題生成物350mlを単離した:m.p.210−211
℃。
元素分析（C24H31ClN2O6として） 計算値:C,60.18;H,6.52;N,5.85; 実測値:C,59.94;H,6.47;N,5.75。
実施例62 エンド−2,3−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
2,2−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカル
ボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート エンド−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−2,2−ジメチ
ル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オ
クタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド1.
4gおよびピリジン塩酸塩11.5gの混合物を窒素雰囲気
下、180℃で３時間加熱した。この溶融した混合物を熱
時氷に注ぎ、一夜撹拌した。この溶液を水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、この塩基性溶液
に気体の二酸化炭素を吹き込んでpHを調節した。酢酸エ
チルで抽出し、この有機溶液を濃縮して残留物を得、マ
レイン酸塩に変換した。エタノール／ジエチルエーテル
から結晶化後、表題生成物（114mg）を単離した:m.p.22
8−231℃。
元素分析（C23H30N2O7として） 計算値:C,61.87;H,6.77;N,6.27; 実測値:C,61.67;H,7.00;N,6.21。
実施例63 対応する酸クロリドと適当な８−ベンジルトロパナミ
ン誘導体から、以下のベンジル誘導体を製造した。これ
らの化合物は、脱保護（以下の実施例64参照）および適
当なアルキル化剤でアルキル化して本発明の化合物を製
造し得る（実施例65参照）中間体として有用である。
エンド−2,3−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−（８−ベ
ンジル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イ
ル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート、70％収率、m.p.183−184℃。
元素分析（C28H32N2O6として） 計算値:C,68.28;H,6.55;N,5.69; 実測値:C,67.98;H,6.54;N,5.39 エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−（８−
ベンジル−８−アザビシクロ［3,2.1］オクタ−３−イ
ル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート、49％収率、m.p.186−187℃。
元素分析（C29H34N2O6として） 計算値:C,68.76;H,6.77;N,5.53; 実測値:C,68.97;H,6.94;N,5.63。
エンド−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［3.2.1］オ
クタ−２−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド、
59％収率。
元素分析（C25H29ClN2O2として） 計算値:C,70,66;H,6.88;N,6.59; 実測値:C,70.39;H,7.00;N,6.43。
エキソ−２−メチル−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（８−ベ
ンジル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イ
ル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート、82％収率、m.p.125−127℃。
元素分析（C28H32N2O6として） 計算値:C,68.28;H,6.55;N,5.67; 実測値:C,68.00;H,6.61;N,5.47。
エキソ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（８−
ベンジル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イ
ル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート、83％収率、m.p.208.5−210℃。
元素分析（C29H34N2O6として） 計算値:C,68.76;H,6.77;N,5.53; 実測値:C,68,74;H,7.03;N,5.68。
実施例64 エンド−５−クロロ−2,3−ジビドロ−2,2−
ジメチル−Ｎ−（８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−
３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−
２−ブテンジオエート ５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（８−ベンジル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−
３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド3.4g、10
％パラジウム炭素2.0g、濃塩酸0.7mlおよび酢酸200mlの
混合物を約25−30℃の温度で接触水素添加した。水素の
吸収が終了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃
縮した。残留物1gを高圧液体クロマトグラフィー（溶離
剤：酢酸エチル中、24％エタノールおよび１％水酸化ア
ンモニアム）によって精製した。所望のフラクションを
合し、減圧濃縮し、マレイン酸塩に変換した。エタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶し、所望の表題中間体
623mgを得た:m.p.210−212℃。
元素分析（C22H27ClN2O6として） 計算値:C,58.60;H,6.04;N,6.21; 実測値:C,58.89;H,6.14;N,6.42。
実施例65 実施例64の脱ベンジル化中間体を、この中間体をテト
ラヒドロフラン中の適当な（C1−C3）アルキルヨウダイ
ドまたは炭酸ナトリウムの存在下のイソプロピルアルコ
ールで処理することによって、所望の本発明のＮ−アル
キル誘導体に変換することができる。
実施例66 ５−ブロモ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル
ベンゾフラン−７−カルボン酸 90％ギ酸と一緒に加熱還流し、２−メチル−２−プロ
ペニル ５−ブロモ−３−（２−メチル−２−プロペニ
ル）−２−ヒドロキシベンゾエートから表題の中間体を
20％収率で製造した。
元素分析（C11H11BrO3として） 計算値:C,48.73;H,4.09; 実測値:C,48.73;H,4.13。
実施例67−69 実施例16の方法に従い、対応するベンゾフランカルボ
ン酸と適当なアミンから以下の化合物を製造した。
67. エンド−５−ブロモ−2,2−ジメチル−2,3−ジヒ
ドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオエート、16％収率、m.p.185−1
87℃。
元素分析（C23H29BrN2O6として） 計算値:C,54.23;H,5.74;N,5.50; 実測値:C,54.22;H,5.79;N,5.47。
68. 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−５−フルオロ−
Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イル）
−７−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテン
ジオエート、31％収率、m.p.199−200℃。
元素分析（C22H27FN2O6として） 計算値:C,60.82;H,6.26;N,6.45; 実測値:C,61.07;H,6.22;N,6.34。
69. エンド−５−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［3.3.
1］ノナ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド（Ｚ）−２−ブテンジオエート、16％収率、m.p.111
−112℃。
元素分析（C24H31FN2O6として） 計算値:C,62,33;H,6.76;N,6.06; 実測値:C,62,28;H,6.70;N,5.85。
本発明のその他の代表的な化合物には、以下のものが
ある： エンド−５−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド、 エンド−５−メチルスルホニル−2,3−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキ
サミド、 エンド−５−メチルスルフィニル−2,3−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカル
ボキサミド、 ５−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ
−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イル）−
７−ベンゾフランカルボキサミド、 ５−メチルスルフィニル−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−
イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド、 ５−メチルスルホニル−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イ
ル）−７−ベンゾフランカルボキサミド、 エンド−５−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメ
チル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［3.3.1］
ノナ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサミド、 エンド−５−メチルスルフィニル−2,3−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ
［3.3.1］ノナ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボ
キサミド、 エンド−５−メチルスルホニル−2,3−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［3.
3.1］ノナ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド、 ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジエチル−Ｎ−
（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イル）−2H
−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、 3,4−ジヒドロ−2,2−ジエチル−Ｎ−（１−アザビシ
クロ［2.2.2］オクタ−３−イル）−2H−１−ベンゾピ
ラン−８−カルボキサミド、 エンド−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジエチル
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オク
タ−３−イル）−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキ
サミド、 エンド−3,4−ジヒドロ−2,3−ジエチル−Ｎ−（８−
エチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イ
ル）−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、 エンド−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジエチル
−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナ
−３−イル）2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミ
ド、 エンド−3,4−ジヒドロ−2,2−ジエチル−Ｎ−（９−
メチル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナ−３−イル）
−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、 ６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イル）−2H
−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、 ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−
（１−アザビシクロ［2.2.2.］オクタ−３−イル）−2H
−１−ベンゾピラン−８−カルボキサミド、 エンド−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノ
ナ−３−イル）−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキ
サミド、 エンド−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノナ
−３−イル）−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボキサ
ミド、 エンド−６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オ
クタ−３−イル）−2H−１−ベンゾピラン−８−カルボ
キサミド。
本発明はまた、片頭痛、嘔吐、胃腸障害、精神分裂病
または不安に罹患している哺乳動物に式（Ｉ）の化合物
の有効量を投与することからなる、該動物の治療におけ
る式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容し
得る塩の用途を提供するものである。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、長時間作用する経口で
有用な特異的５−HT3受容体アンタゴニストであり、こ
のため、片頭痛の治療に有用となる。このメカニズムの
ために、本発明の化合物は、嘔吐、動揺病、虚血性腸疾
患、糖尿病性胃不全、器械使用のための胃腸管の弛緩、
手術、出産後または腹部痙攣としてのその他の胃腸の痛
みの治療、および精神分裂病および不安の様なCNS障害
の治療にも有用となり得る。５−HTの作用アンタゴナイ
ズするこれらの化合物の活性をラットに静脈内注射した
５−HTによって惹起されたフォン・ベツォルド−ヤリッ
シュ（Von Bezold−Jarish）反射の阻害によって評価し
た［ペインタル（Paintal,Physiol.Rev.,53,159（197
3）参照］。５−HT投与の15分前に静脈内経路によって
投与した時、本発明の化合物は、以下の第１表に示した
様に、セロトニン誘発性ベツォルド−ヤリッシュ反射の
阻害に有効であった： これらの化合物は、抗嘔吐剤として使用することもで
きる。この用途は、35.6mcg/kgの静脈内ED50でイヌにお
けるシスプラチン誘発性嘔吐を効果的に遮断する実施例
19の化合物によって例示される。5HT3受容体は胃腸管で
有効なので、その他の可能な用途には、虚血性腸逆流、
食道逆流等の様な胃腸管のその他の疾患がある。
本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物またはその
薬学的に許容し得る塩、および１またはそれ以上の薬学
的に許容し得る担体、希釈剤または賦型剤を副有してな
る医薬組成物を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口、経直腸、経皮、
皮下、静脈内、筋肉内または経鼻経路を含む種々の経路
によって投与することができる。化合物は通常、医薬組
成物の形態で使用される。この様な組成物は、製薬技術
分野周知の方法で製造され、少なくとも１種の活性化合
物を含有する。従って、本発明は、式（Ｉ）で示される
化合物を活性成分とし、薬学的に許容し得る担体、希釈
剤または賦型剤を含有してなる医薬組成物を包含する。
本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分を担
体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、
サシュ、紙またはその他の容器の形態の担体内に封入す
る。担体が希釈剤として働くとき、それは活性成分のた
めの賦型剤、補薬または媒質として役立つ固形、半固形
または液状物質であってよい。従って、本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、
エアロゾル剤（固形としてまたは液体媒質中）、例えば
10重量％までの活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラ
チン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液およ
び滅菌封入粉剤の形態をとることができる。
好適な担体、賦型剤および希釈剤の例には、ラクトー
ス、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンペン、ガムアカシア、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ
安息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、
湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または
着香剤を加えてもよい。当該技術分野既知の如く、本発
明の組成物は、患者に投与した後、活性成分を迅速に、
接続してまたは遅く放出するように製剤化することがで
きる。
組成物は通常、約１％〜約95重量％の活性成分を含有
し、各投与剤型が約0.5〜約500mg、より通常１〜約300m
gの活性成分を含有する単位剤型に製剤化されるのが好
ましい。「単位投与剤型」なる語句は、各々の単位が所
望の治療効果を生み出すよう計算されあらかじめ決定さ
れた量の活性物質並びに好適な薬学的担体を含有してい
る、ヒトの患者およびその他の哺乳動物のための均一な
投与剤型として適切な物理的に独立した単位を意味す
る。
本発明の活性化合物は広範な投与量範囲で有効であ
り、代表的な１日当たり投与量は通常、約0.020〜約50m
g/kg重量の範囲となろう。ヒト成人の治療の場合、約0.
020〜約10mg/kgの範囲の投与量を１回でまたは数回に分
けて投与するのが好ましい。しかしながら、実際に投与
される化合物の量は、治療される条件、投与される化合
物の選択および選択された投与経路、個々の患者の年
令、体重および応答、および患者の症状の重篤度を包含
する全ての関連する状況に照らし、医師によって決定さ
れるものであり、従って上の投与量範囲はいかなる意味
においても本発明の範囲を限定するものではないという
ことは理解されるであろう。
以下の製剤例は、本発明のいずれかの薬学的化合物を
活性成分として使用することができる。これらの例は単
なる例示にすぎず、いかなる意味においても本発明の範
囲を限定するものではない。
実施例70 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る： 量（mg/カプセル） エンド−５−クロロ−2,3−ジヒ ドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−（８− メチル−８−アザビシクロ［3. 2.1］オクタ−３−イル）−７− ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ ）−２−ブテンジオエート 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 上の成分を混合し、460mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
実施例71 以下の成分を使用し、錠剤を製造する： 量（mg/錠） ｄ−エンド−５−クロロ−2,3−ジヒド ロ−２−エチル−２−メチル−７−ベン ゾフランカルボン酸、８−メチル−８− アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イ ルエステル（Ｚ）−２−ブテンジオエ ート 250 微結晶セルロース 400 二酸化ケン素（いぶしたもの） 10 ステアリン酸 ５ 成分を混合し、圧縮して各々665mgの錠剤を製造す
る。
実施例72 以下の成分を含有するエアロゾロ溶液を製造する： １−2,3−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル）−７−
ベンゾフランカルボキサミド・塩酸塩 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22（クロロジフルオロメタン） 70.00 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残量の
プロペラントで希釈する。次に、バルブ装置を容器に取
り付ける。
実施例73 以下の様にして、活性成分60mgを含有する錠剤を製造
する： ４−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジエチル−７−ベ
ンゾフランカルボン酸、８−メチル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタ−３−イル）エステル・ラクトビオン
酸塩 60mg デンプン 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液として） 4mg カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 合計150mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末とポ
リビニルピロリドンの溶液を混合し、次にNo.14メッシ
ュU.S.ふるいに通す。得られた顆粒を50−60℃で乾燥
し、No.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予めNo.
60メッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチル
デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して15
0mgの錠剤を得る。
実施例74 以下の様にして、薬物80mgを含有するカプセル剤を製
造する： 2,3−ジヒドロ−2,2,5−トリメチル−Ｎ−（８−エチル
−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル）−７
−ベンゾフランカルボキサミド（Ｚ）−２−ブテンジオ
エート 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
実施例75 以下の様にして、活性成分225mgを含有する座剤を製
造する： エンド−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−Ｎ−（８−メ
チル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イル）
−５−ベゾチオフェンカルボキサミド 225mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて2000mgとする。
活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要最
低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称2g容量の
座剤型に注ぎ、放冷する。
実施例76 以下の様にして、用量5ml当たり薬物50mgを含有する
懸濁剤を製造する： エンド−４−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
−３−イル）−インドールカルボキサミド 50mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて5mlとする。
薬物をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＰ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＰ 31/55 ＡＣＪ 31/55 ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 451/04 451/04 451/12 451/12 451/14 451/14 453/02 453/02 471/08 471/08 487/08 487/08 498/08 498/08 513/08 513/08

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、RaおよびRbは個別にメチルまたはエチルである
    か、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になっ
    てC3−C6シクロアルキル環を構成しており;EはＯ、NHま
    たはＳであり;R1およびR1aは個別に水素、メチル、ハロ
    ゲン、（C1−C3アルキル）−Ｓ（Ｏ）ｔ−、トリフルオ
    ロメチル、アミノ、ヒドロキシ、（CH3）2NSO2−または
    （C1−C4アルキル）CONH−であり（ただし、R1が水素で
    ある時、R1aはハロゲンではない）;mは１または２であ
    り;tは０、１または２であり;ZはＯまたはNHであり;R2
    はキヌクリジン、キヌクリジンＮ−オキシド、１−アザ
    ビシクロ［3.3.1］ノナ−４−イル、式： （式中、R3はC1−C3アルキルであり、ｐおよびｑは個別
    に０−２であり;QはＯまたはＳであり;nは０または１で
    あり;nが０である時、R4とR5の一方はC1−C4アルコキ
    シ、C1−C4アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、または
    ヒドロキシ、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アシルオキ
    シで置換されていることもあるC1−C4アルキルであり、
    R4とR5の他方は水素またはC1−C4アルキルであり;nが１
    である時、R4、R5およびR6の１つはC1−C4アルキルであ
    り、R4、R5およびR6のその他の２つは個別に水素または
    C1−C4アルキルである）で示される基である］ で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】式： ［式中、RaおよびRbは個別にメチルまたはエチルである
    か、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になっ
    てC3−C6シクロアルキル環を構成しており;EはＯ、NHま
    たはＳであり;R1は水素、メチル、フルオロ、クロロま
    たはメトキシであり;mは１または２であり;ZはＯまたは
    NHであり;R2は式： （式中、R3はC1−C3アルキルであり、ｐおよびｑは個別
    に０−２であり;QはＯまたはＳであり;nは０または１で
    あり;nが０である時、R4とR5の一方はC1−C4アルコキ
    シ、C1−C4アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、または
    ヒドロキシ、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アシルオキ
    シで置換されていることもあるC1−C4アルキルであり、
    R4とR5の他方は水素またはC1−C4アルキルであり;nが１
    である時、R4、R5およびR6の１つはC1−C4アルキルであ
    り、R4、R5およびR6のその他の２つは個別に水素または
    C1−C4アルキルである）で示される基である］ で表わされる化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】式（I a）： ［式中、ｍは１または２であり、R1′は水素、メチル、
    フルオロ、ブロモまたはクロロであり、R2′はエンド−
    ８−メチル−アザビシクロ［3.2.1］オクタ−３−イ
    ル、１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−３−イルまた
    はエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［3.3.1］ノ
    ナ−３−イルである］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であ
    る請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】エンド−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2
    −ジメチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.
    2.1］オクタ−３−イル）−７−ベンゾフランカルボキ
    サミドまたはその薬学的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）
    の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分と
    し、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈
    剤または賦型剤を含有する５−HT3受容体アンタゴニス
    ト。
  6. 【請求項６】５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチ
    ル−７−ベンゾフランカルボン酸。
  7. 【請求項７】請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）
    の化合物の製造方法であって、式（II）： （式中、ＸはOHまたはカルボン酸活性化基であり、R1、
    R1a、Ra、 Rb、Ｅおよびｍは請求項１と同意義であ
    る） で示される化合物と式（III）： Ｈ−Ｚ−R2 （III） （式中、ＺおよびR2は請求項１と同意義である） で示される化合物を反応させ、所望により、得られた生
    成物を薬学的に許容し得る塩に変換する、 ことを特徴とする製造方法。
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