JPH07112975A - ２−アミノアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、ア
ンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血
圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において
有用な新規２−アミノアゾール誘導体を提供する。さら
に、これらの化合物を含有する降圧剤を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表される２−アミノアゾ
ール誘導体またはその製薬上許容し得る塩、ならびに該
化合物を含有するアンジオテンシンII受容体拮抗剤およ
び降圧剤。 〔式中、Ｒ¹は水素、アルキル、アルケニル、環状アル
キル、アリール、またはヘテロアリール；Ｒ²およびＲ³
はそれぞれ独立して水素；ハロゲン；置換されていても
よいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；環状
アルキル；アルコキシ；ヒドロキシカルボニルなど；Ｙ
はヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールを示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンII受容
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全
などの治療において有用な新規な２−アミノアゾール誘
導体に関する。本発明は上記化合物を含有する降圧剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンIIは体内にあって血
圧、体液量、電解質バランスなどを調節するレニン−ア
ンジオテンシン系の活性物質である。アンジオテンシン
IIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して血管
を収縮させて血圧を上昇させる。このためアンジオテン
シンIIは種々の哺乳動物において高血圧を生じさせる原
因物質とされている。すでにアンジオテンシンIIを生成
させるアンジオテンシンII変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻
害剤）が実用化されている。

【０００３】アンジオテンシンII受容体拮抗剤も、ＡＣ
Ｅ阻害剤同様にアンジオテンシンIIによって起こる高血
圧の治療剤、すなわち降圧剤として有用である。しかも
作用が強力で、ＡＣＥ阻害剤で問題となる空咳などの副
作用もないと考えられる。これまでにサララシンなどの
ペプチド性アンジオテンシンII類縁体が研究されてきて
おり、これらは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作
用を有することが報告されている。しかしその拮抗特性
のために、サララシンは一般には高血圧がアンジオテン
シンIIによるものでない場合には昇圧作用を示す。さら
にこのようなペプチド性拮抗剤は、非経口投与では作用
時間が短く、経口投与では無効であることが報告されて
いる。[M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Rep
orts inMedicinal Chemistry, 13, 82-91(1978)]。

【０００４】これらのペプチド性アンジオテンシンII受
容体拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性
アンジオテンシンII受容体拮抗剤の研究が行われてい
る。非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤とし
ては、特開昭５６−７１０７３号公報、同５６−７１０
７４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第０３２４３７７
号、同第５０５９５４号、および同第０４０３１５９号
にイミダゾール誘導体が開示されている。特開平４−２
６１１５６号公報、同４−１２００７２号公報、同３−
１３３９６４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第４９９
４１５号、および同第５１５２６５号にアミノアジン誘
導体が開示されている。特開平３−１４３２１４号公報
にはアミノキノリン誘導体が、米国特許第５，１８７，
１６８号にはアミノキナゾリン誘導体が開示されてい
る。これらの化合物はいずれもアンジオテンシンII受容
体拮抗活剤としての効果が認められているが、さらに新
規な非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の開
発が望まれている。

【０００５】

【発明の目的】本発明の目的はアンジオテンシンII受容
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全
などの治療において有用な、新規２−アミノアゾール誘
導体を提供することにある。本発明のさらに他の目的
は、これらの化合物を含有する降圧剤を提供することに
ある。

【０００６】

【発明の構成】本明細書における略号の意義を次に示
す。

【０００７】Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｔｒ：トリチル Ｔｅｔ：テトラゾリル （ただし、Ｈ−ＴｅｔまたはＴｅｔ−Ｈと表記される場
合は、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを示し、Ｔｒ−Ｔ
ｅｔは２−トリチルテトラゾール−５−イルを示す。） 本発明の２−アミノアゾール誘導体は下記一般式Ｉで示
される。

【０００８】

【化３】

【０００９】ここでＲ¹は水素、アルキル、アルケニ
ル、環状アルキル、アリール、またはヘテロアリールで
あり；Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素；ハロゲ
ン；置換されていてもよいアルキル；置換されていても
よいアルケニル；環状アルキル；アルコキシ；ヒドロキ
シカルボニル；アルコキシカルボニル；置換されていて
もよいアミノ；アシル；アリール；ヘテロアリール；ま
たは一般式Ａ：

【００１０】

【化４】

【００１１】（ここでＲ⁴はアルキル、アルカリ金属、
またはアルカリ土類金属）であり；ＸはＳ、Ｏ、または
Ｎ−Ｒ（ここでＲは水素；置換されていてもよいアルキ
ル；または環状アルキル）であり；Ｙはヒドロキシカル
ボニルまたはヘテロアリールである。

【００１２】上記Ｒ¹のアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖
状あるいは分枝したアルキル基であり、このようなアル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチ
ル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられ
る。上記アルキル基は置換されていてもよく、その置換
基としてはアルコキシ、ハロゲンなどがあげられる。す
なわち、置換されたアルキル基としてメトキシメチル、
エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基、およびト
リフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどのフルオ
ロアルキル基などがあげられる。

【００１３】上記Ｒ¹のアルケニル基はＣ₂〜Ｃ₇の直鎖
状または分枝したアルケ ニル基であり、このようなア
ルケニル基としてはビニル、アリル、iso-プロペニル、
ペンテニルなどがあげられる。上記アルケニル基は置換
されていてもよく、その置換基としてはアルコキシ、ハ
ロゲンなどがあげられる。

【００１４】上記Ｒ¹の環状アルキル基はＣ₃〜Ｃ₇の環
状アルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。

【００１５】上記Ｒ^１のアリールは置換されていてもよ
いフェニル基、ナフチル基などであり、ここで置換基と
してはフッ素、塩素、臭素などのハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆の
直鎖状あるいは分枝したアルキル基、アルコキシ基など
があげられる。上記Ｒ¹のヘテロアリールとしてはチエ
ニル、ピリジル、テトラゾリル、チアゾリルなどがあげ
られる。

【００１６】上記一般式ＩにおけるＲ²およびＲ³のハロ
ゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられ
る。

【００１７】上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよい
アルキル基とは、上記Ｒ¹についてあげられたものと同
様のＣ₁〜Ｃ₆の直鎖状あるいは分枝したアルキル基であ
る。このアルキル基はハロゲン、アルコキシ、ヒドロキ
シカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、また
はヘテロアリールなどの置換基で置換されていてもよ
い。この置換基のハロゲンおよびアルコキシ基として
は、上記Ｒ¹のアルキル基の置換基としてあげられたも
のと同様のものがあげられる。この置換基のアルコキシ
カルボニル基としては、そのアルコキシ部分がＣ₁〜Ｃ₆
の直鎖状および分枝のアルコキシ基であるもの、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−
ブトキシカルボニルがあげられる。この置換基のアリー
ルとしては上記Ｒ¹のアリールと同様のものがあげられ
る。この置換基のヘテロアリールとしてはテトラゾリル
などがあげられる。

【００１８】上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよい
アルケニル基とは、上記Ｒ¹についてあげられたものと
同様のＣ₂〜Ｃ₇の直鎖状または分枝したアルケニル基で
ある。このアルケニル基は、ハロゲン、アルコキシ、ヒ
ドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリー
ル、またはヘテロアリールなどの置換基で置換されてい
てもよい。この置換基の、ハロゲン、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アリール、およびヘテロアリールと
しては、上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよいアル
キル基の置換基と同様のものがあげられる。

【００１９】上記Ｒ²およびＲ³の環状アルキル基は上記
Ｒ¹についてあげられたものと同様である。上記Ｒ²およ
びＲ³のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシな
どがあげられる。上記Ｒ²およびＲ³のアルコキシカルボ
ニル基としては、そのアルコキシ部分がＣ₁〜Ｃ₆の直鎖
状および分枝のアルコキシ基であるもの、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニルなどがあげられる。

【００２０】上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよい
アミノ基としてはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、モルホリノなどがあげられる。上記Ｒ²およびＲ³の
アシル基は、Ｃ₁〜Ｃ₇の脂肪族アシル基であり、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイルなどがあげられる。上記Ｒ²および
Ｒ³のアリールおよびヘテロアリールは上記Ｒ¹であげら
れたものと同様である。

【００２１】上記一般式ＡのＲ⁴のアルキル基として
は、メチル、エチルなどがあげられ、アルカリ金属とし
てはナトリウム、カリウムなどが、アルカリ土類金属と
してはカルシウムなどがあげられる。

【００２２】上記Ｎ−ＲにおけるＲの置換されていても
よいアルキル基とはＣ₁ 〜Ｃ₆の直鎖状あるいは分枝し
たアルキル基であり、上記Ｒ₁のアルキル基と同様のも
のがあげられる。このアルキル基はアルコキシ、ハロゲ
ン、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはアル
コキシカルボニルなどの置換基で置換されていてもよ
い。この置換基のアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリー
ルおよびアルコキシカルボニルとしては、上記Ｒ²およ
びＲ³の置換されていてもよいアルキル基の置換基と同
様のものがあげられる。上記Ｒの環状アルキル基はＣ₃
〜Ｃ₇の環状アルキル基であり、上記Ｒ¹の環状アルキル
と同様のものがあげられる。

【００２３】上記Ｙのヘテロアリールとしてはテトラゾ
リル基などがあげられる。

【００２４】本発明の化合物の製薬上許容し得る塩とし
ては、医学上許容し得る非毒性塩があげられる。この塩
としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩などがあげられる。以下、本明細書中では、本発
明の化合物という場合に、本発明の化合物（Ｉ）の他に
その製薬上許容し得る塩も含める。

【００２５】本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）
の好ましい例としては、以下の式（Ｉ−１）、（Ｉ−
２）または（Ｉ−３）で示される化合物があげられる。

【００２６】

【化５】

【００２７】本発明の２−アミノアゾール誘導体化合物
（Ｉ）は、例えば（スキ−ム１）に示すような方法で得
られる。

【００２８】

【化６】

【００２９】ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、およびＹは化
学式(I)で定義されたのと同様である。Ｙ’はシアノ
基、保護されたテトラゾリル基、または保護されたヒド
ロキシカルボニル基などであり、任意の反応によりＹに
変換し得る基である。Ｚは塩素、臭素、またはヨウ素な
どのハロゲン、あるいはパラトルエンスルホニルオキシ
（トシルオキシ）、メタンスルホニルオキシ（メシルオ
キシ）などである。Ｒ^2'およびＲ^3'はそれぞれ独立し
て、上記Ｒ²またはＲ³と同様であるか、あるいは任意の
反応によりＲ²またはＲ³に変換し得る基、例えば上記Ｚ
と同様の基、または、シアノ基、保護されたテトラゾリ
ル基、保護されたヒドロキシカルボニル基などである。

【００３０】この方法においては出発物質（II）とし
て、例えばＲ^2'がシアノ基であり、Ｒ^3'が塩素であり、
ＸがＳであり、そしてＺが塩素であるものなどが知られ
ている。化合物（II）を、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、エタノールなどの適当な溶媒を用いて、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
トリエチルアミンなどの塩基存在下で、ビフェニルメチ
ル置換アミン（III）と反応させることにより、化合物
（IV）を得る。この化合物（IV）の置換基Ｒ^2'、Ｒ^3'お
よびＹ’を任意の反応によりＲ²、Ｒ³、およびＹに変換
し、本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）を得る。
この置換基の変換方法としては、例えば、スキーム１中
のルート１に示すように、Ｒ^3'をＲ³に変換したのち、
Ｒ^2'およびＹ’をＲ²およびＹに変換する方法や、ルー
ト２に示すように、Ｒ^2'、Ｒ^3'およびＹ’を、同時にＲ
²、Ｒ³、およびＹに変換する方法があるが、これらに限
定されない。

【００３１】例えば、Ｒ^3'がハロゲン、トシルオキシ、
またはメシルオキシなどであり、Ｒ^2'およびＹがシアノ
基、保護されたテトラゾリル基、または保護されたヒド
ロキシカルボニル基などである場合には、ルート１に従
い、化合物（IV）を、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、エタノールなどの適当な溶媒を用いて、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリ
エチルアミンなどの塩基存在下で任意のアルコールまた
はアミンと反応させることにより、化合物（I'）を得
る。ここで得られる（I'）の置換基Ｒ³は、（IV）とア
ルコールとを 反応させた場合は、そのアルコールに対
応するアルコキシ基であり、（IV）とアミンを反応させ
た場合は対応するアミノ基である。あるいは化合物（I
V）のＲ^{3 '}を適当な還元反応により水素に変換すること
により、Ｒ³が水素である化合物（Ｉ）が得られる。

【００３２】このようにして得られた化合物（I'）の置
換基Ｒ^2'とＹ’とを、任意の反応で目的とする置換基Ｒ
²およびＹにそれぞれ変換する。例えばＲ^2'またはＹ’
が保護されたテトラゾリル基または保護されたヒドロキ
シカルボニル基である場合には加水分解などの方法によ
り、保護基を外して遊離のテトラゾリル基またはカルボ
ン酸とすることが可能である。Ｒ^2'またはＹ’がシアノ
基である場合には、これにアジド化合物を反応させてテ
トラゾリル基を導入することが可能である。このように
して、Ｒ²およびＹがそれぞれ独立してヒドロキシカル
ボニル基またはテトラゾリル基であり、Ｒ³がアルコキ
シ、アミノ、または水素であるような、本発明の２−ア
ミノアゾール誘導体（Ｉ）が得られる。

【００３３】あるいは、化合物（IV）においてＲ^3'がハ
ロゲンである場合には、ルート２で示されるように化合
物（IV）の置換基Ｒ^2'およびＹ’をスキーム１と同様に
任意の反応で目的とする置換基Ｒ²およびＹに変換する
ことにより、Ｒ³がハロゲンである、本発明の２−アミ
ノアゾール誘導体（Ｉ）が得られる。

【００３４】上記の反応例の他、目的とする置換基に応
じて、任意の公知の反応が組み合わせて用いられ得る。

【００３５】本発明の２−アミノアゾール誘導体のうち
２−アミノチアゾール誘導体、すなわち一般式（Ｉ）に
おいてＸがＳである化合物（Ｉ−Ａ）は、以下のスキー
ム２に示すような方法によっても得られる。

【００３６】

【化７】

【００３７】ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＹは化学式
（I）で定義されたのと同様である。Ｙ’、Ｚ¹、および
Ｚ²はそれぞれ独立してスキーム１のＺで定義されたも
のと同様である。

【００３８】この方法においては、Ｎ置換チオ尿素
（Ｖ）とケトン誘導体（VI）とを無溶媒あるいはアセト
ン、エタノール、クロロホルムなどの適当な溶媒中で８
０〜１００℃で加熱することにより環化して、チアゾー
ル誘導体（VII）を得る。得られたチアゾール誘導体（V
II）を、溶媒としてＴＨＦなどを用い、リチウムジイソ
プロピルアミドまたはリチウムビス−（トリメチルシリ
ル）アミドなどの塩基存在下、室温以下、例えば−７８
℃〜室温の温度でビフェニル誘導体（VII）と反応さ
せ、化合物（I'−Ａ）を得る 。この化合物（I'−Ａ）
のビフェニル基の２’位に位置する置換基Ｙ’を、スキ
ーム１でＹ’をＹに変換するのと同様に、任意の反応に
より目的とする置換基Ｙに変換することにより、本発明
の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ−Ａ）が得られる。

【００３９】本発明の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ
−Ａ）は、以下のスキーム３に示すような方法でも得ら
れる。特にＲ²および／またはＲ³がアシル基またはアル
コキシカルボニルアルキル基である場合は、上記スキー
ム２に示した方法では合成が困難な場合があるため、こ
のスキーム３の方法で得ることが望ましい。

【００４０】

【化８】

【００４１】ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、およびＹ’はスキ
ーム２で定義されたのと同様である。Ｚはスキーム２の
Ｚと同様である。この方法においては、公知の方法によ
り得ることのできるチオ尿素誘導体（IX）とケトン誘導
体（VI）とを、無溶媒あるいはアセトン、エタノール、
クロロホルムなどの適当な溶媒中で８０〜１００℃で加
熱することにより環化して、化合物（I'−Ａ）を得る。
この化合物（I'−Ａ）の置換基Ｙ’を、スキーム２と同
様に任意の反応で目的とする置換基Ｙに変換することに
より、本発明の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ−Ａ）
が得られる。

【００４２】本発明の１−アミノチアゾール誘導体にお
いて、Ｒ²および／またはＲ³が水素、ハロゲン、アルコ
キシ、またはアミノ基である場合には上記のスキーム２
およびスキーム３では合成が困難な場合があるので、上
記のスキーム１で示した方法で得るのが望ましい。

【００４３】本発明の２−アミノアゾール誘導体（I）
はアンジオテシンII受容体拮抗剤、特に降圧剤として使
用し得、アンジオテシンIIにより誘発され、また悪化す
る高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療に
おいて有用である。

【００４４】本発明の化合物（I）を含有する薬剤組成
物は、経口または非経口で投与される。非経口投与とし
ては、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、点滴などの方
法があげられる。上記薬剤組成物はプロドラッグとして
投与し得る。上記薬剤組成物の製剤形態としては粉末、
顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、座剤などがあげられる。上記製剤は本発明の化合物
（I）に加えて、投与形態に応じて製剤学的および薬理
学的に許容し得る適当な賦形剤、助剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、その他の添加剤などの公知の化合物を任意
に選択して使用し得る。

【００４５】本発明の化合物（Ｉ）の投与量は対象疾
患、症状、投与対象、投与方法などによって異なるが、
成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口
投与では１日量１〜５０ｍｇ、静注では１日量１〜３０
ｍｇを１回〜３回に分けて投与するのが好ましい。

【００４６】本発明の２−アミノアゾール誘導体（I）
のアンジオテシンII受容体拮抗剤としての効果は例えば
以下に示すような方法で評価し得る。ヒトアンジオテン
シンII受容体を発現させたアフリカミドリザル腎由来Ｃ
ＯＳ細胞培養物と¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIとの
混合物に本発明の化合物を濃度を変化させて添加し、イ
ンキュベートする。培養物と結合した¹²⁵Ｉ−標識アン
ジオテンシンIIの放射活性から、培養物に対する¹²⁵Ｉ
−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害す
る本発明の化合物濃度（ＩＣ₅₀）を得、次式により阻害
定数(Ｋｉ)を求める。

【００４７】

【数１】

【００４８】ここでＣは¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンI
I濃度、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定数である。

【００４９】後述の実施例から明らかなように、本発明
の２−アミノアゾール誘導体は、優れたアンジオテンシ
ンII受容体拮抗作用を示す。

【００５０】

【実施例】以下に、本発明を実施例および参考例に基づ
き説明する。

【００５１】（参考例１） エチル ４−メチル−２−（ｎ−プロピル）アミノチア
ゾール−５−カルボキシラート（中間体）の製造

【００５２】

【化９】

【００５３】Ｎ−ｎ−プロピルチオ尿素（７３０ｍｇ，
６．１８ｍｍｏｌ）と２−クロロアセト酢酸エチル（１
ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃にて１
５分加熱した後、この反応混合物を酢酸エチルと飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチ
ルで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）
にて精製し、さらに酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結
晶し、表題化合物１．２ｇを無色針状晶として得た。

【００５４】収率：８６．５％； 融点：１０３−１０
４℃ 元素分析：Ｃ_１０Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして 計算値（％）:Ｃ，５２．６１;Ｈ，７．０６;Ｎ，１
２．２７;Ｓ，１４．０４ 実測値（％）:Ｃ，５２．３５;Ｈ，６．９７;Ｎ，１
２．２０;Ｓ，１４．０３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
２．５３（３Ｈ，ｓ ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），６．５−６．８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）。

【００５５】（参考例２） エチル ４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ
−［［２’−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−
５−カルボキシラート（中間体）の製造

【００５６】

【化１０】

【００５７】参考例１で得られたエチル ４−メチル−
２−（ｎ−プロピル）アミノチアゾール−５−カルボキ
シラート（２２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）およびジメチルエチレンウレア（０．４ｍＬ）の混
合溶媒に溶解した。この溶液に氷冷下１Ｎ−リチウムビ
ストリメチルシリルアミドのＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ，
１．１ｍｏｌ）を滴下し、２０分間そのまま撹拌した。
この溶液に４−ブロモメチル−２’−（２−トリチルテ
トラゾール−５−イル）ビフェニル（６６５ｍｇ，１．
２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し
た。室温で２０時間撹拌した後、この反応液を氷水に加
え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた抽出液を水お
よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝３０：
１）にて精製し、さらにｎ−ヘキサンから結晶化させ
て、表題化合物４６０ｍｇを白色針状晶として得た。

【００５８】収率：６５．３％； 融点：７１−７５℃ 元素分析：Ｃ_４３Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，７３．２７；Ｈ，５．７２；Ｎ，１
１．９２；Ｓ，４．５５ 実測値（％）：Ｃ，７３．１８；Ｈ，５．９６；Ｎ，１
１．７９；Ｓ，４．４９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．６１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
２．５６（３Ｈ，ｓ ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．２５(2H,q,J=7.4Hz),4.65(2H,s),6.
87-7.58(22H,m),7.90-7.99(1H ，ｍ）。

【００５９】（実施例１） エチル ４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ
−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カ
ルボキシラート（Ｉ−４）の製造

【００６０】

【化１１】

【００６１】参考例２で得られたエチル ４−メチル−
２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（２−ト
リチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラー
ト（４３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（６ｍＬ）溶液に８８％ぎ酸（８ｍＬ）を氷冷下滴下し
た。この反応溶液を室温で４時間撹拌した後、濃縮し
た。残渣を水に溶かし、炭酸水素ナトリウムを溶液のｐ
Ｈが中性になるまで加え、ジクロロメタンにて３回抽出
した。得られた抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３
０：１）にて精製し、さらにジオキサンを用いて凍結乾
燥することにより表題化合物（Ｉ−４）２６０ｍｇを白
色紛体として得た。

【００６２】収率：９２％ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，５．７２；Ｎ，１
７．９９；Ｓ，６．８７ 実測値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，５．７２；Ｎ，１
７．８７；Ｓ，６．７６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．４９（３Ｈ，ｓ ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２０（４
Ｈ，ｍ），７．３９−７．６８（３Ｈ ，ｍ），８．０
０−８．０８（１Ｈ，ｍ）。

【００６３】（実施例２） ４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−
［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カル
ボン酸（Ｉ−１）の製造

【００６４】

【化１２】

【００６５】実施例１で得られた４−メチル−２−［Ｎ
−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チ
アゾール−５−カルボキシラート（２６０ｍｇ，０．５
６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）と水（０．６ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、水酸
化リチウム（１２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。この
反応溶液を７０℃で６時間加熱撹拌した後、濃縮した。
残渣を水に溶かし、氷冷下１Ｎ−塩酸（５．５ｍＬ）を
加え、ジクロロメタンにて３回抽出した。得られた抽出
溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をエーテル、ｎ−ヘキサンから結晶化
することにより表題化合物（Ｉ−１）１４０ｍｇを得
た。

【００６６】収率：５７．６％ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．１５ｉ−Ｃ₃Ｈ₇とし
て 計算値（％）：Ｃ，６１．１４；Ｈ，５．４０；Ｎ，１
８．６８；Ｓ，７．１３ 実測値（％）：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１
８．９７；Ｓ，７．１３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅ ｘｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．
１０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．６５（３
Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０(１Ｈ，ｍ)。

【００６７】（実施例３） ４−メチル−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［［２’−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チアゾール（Ｉ−２）の製造

【００６８】

【化１３】

【００６９】Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（２’−シアノビ
フェニル−４−イル）メチルチオ尿素（３１０ｍｇ，
１．０ｍｍｏｌ）と２−クロロアセトアセトニトリル
（１３０ｍｇ，１． １ｍｏｌ）との混合物を８０℃で
１５分間加熱した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に分配した。この水層を酢酸エ
チルで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状残渣
（３７０ｍｇ)をキシレン(８ｍＬ)に溶解し、トリメチ
ルチンアジド（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、１１０
℃にて１８時間加熱撹拌した。沈殿物を濾取しメタノー
ルに溶解させ、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３
０分撹拌した。反応溶液を濃縮後、この濃縮物を１Ｎ−
水酸化ナトリウム水溶液に溶かした。この溶液をジクロ
ロメタンにて洗浄した後、酢酸にてｐＨ５〜６とし、酢
酸エチルにて３回抽出した。得られた抽出溶液を水にて
３回洗浄し、さらに飽和食塩水にて１回洗浄して、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン：メタノール：酢酸＝１００：５：０．４）にて
精製し、さらにジオキサンより凍結乾燥することによ
り、粉末として表題化合物(Ｉ−２)６０ｍｇを得た。

【００７０】収率：１３．１％ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₁₀Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ・０．５Ｃ₄Ｈ
₈Ｏ₂（ジオキサン）として 計算値（％）：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．３２；Ｎ，２
７．３８；Ｓ，６．２７ 実測値（％）：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．２１；Ｎ，２
７．０８；Ｓ，６．３１ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｓｅ ｘｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．
１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．７０（４Ｈ，
ｍ）。

【００７１】以下、同様に、下記の化合物を合成した。

【００７２】（Ｉ−３） ４−メチル−２−［Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）チアゾール 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₁₀Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ・０．１ジオ
キサンとして 計算値（％）：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．３０；Ｎ，２
８．５６；Ｓ，６．５４ 実測値（％）：Ｃ，５７．１０；Ｈ，５．３０；Ｎ，２
８．２８；Ｓ，６．４２ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），１．３６（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．１１およ
び７．２７（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６０２，１５９１。

【００７３】（Ｉ−５） エチル ４−エチル−２−
［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏ・０．４ジ
オキサンとして 計算値（％）：Ｃ，６１．７６；Ｈ，６．２０；Ｎ，１
６．２４；Ｓ，６．２０ 実測値（％）：Ｃ，６１．９１；Ｈ，６．０８；Ｎ，１
６．５０；Ｓ，６．１８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．７０
（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９１（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１３および７．２４（２Ｈ
×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．６３
（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６９７，１５３３。

【００７４】（Ｉ−６） ４−エチル−２−［Ｎ−（ｎ
−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チ
アゾール−５−カルボン酸 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ・０．５ジ
オキサンとして 計算値（％）：Ｃ，５９．８６；Ｈ，５．８３；Ｎ，１
６．７５；Ｓ，６．３９ 実測値（％）：Ｃ，５９．５８；Ｈ，５．８３；Ｎ，１
６．８３；Ｓ，６．３３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），
７．１４および７．２４（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），７．４３−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．８３
−７．８７（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６５１，１６０２。

【００７５】（Ｉ−７） エチル ４−トリフルオロメ
チル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラー
ト 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₆Ｆ₃Ｏ₂Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５５．４２；Ｈ，４．５３；Ｎ，１
６．１６；Ｓ，６．１６ 実測値（％）：Ｃ，５５．２７；Ｈ，４．６２；Ｎ，１
５．９０；Ｓ，６．０２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），
７．２０および７．３３（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），７．３９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０９
−８．１４（１Ｈ，ｍ）。

【００７６】（Ｉ−８） ４−トリフルオロメチル−２
−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₆Ｆ₃Ｏ₂Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏ・０．４
ジオキサンとして 計算値（％）：Ｃ，５３．７５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１
５．９４；Ｓ，６．０８ 実測値（％）：Ｃ，５３．６３；Ｈ，４．３５；Ｎ，１
６．１７；Ｓ，６．３８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．
７６（２Ｈ，ｓ），７．１４および７．２２（２Ｈ×
２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．６４
（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４(１Ｈ，ｍ) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６９０，１６０４。

【００７７】（Ｉ−９） エチル ４−メチル−２−
［Ｎ−アリル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チ
アゾール−５−カルボキシラート 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６１．８６；Ｈ，５．３２；Ｎ，１
８．０４；Ｓ，６．８８ 実測値（％）：Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１
７．８８；Ｓ，６．７１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．０７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．２６（２
Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ），７．０８−８．０８（８Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９４，１６９１。

【００７８】（Ｉ−１０） ４−メチル−２−［Ｎ−ア
リル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾー
ル−５−カルボン酸 融点：１３０−１３１℃ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．２５アセトン・０．
２５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６０．５２；Ｈ，４．９１；Ｎ，１
８．６１；Ｓ，７．１０ 実測値（％）：Ｃ，６０．４２；Ｈ，４．９４；Ｎ，１
８．６３；Ｓ，７．０７ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_d-6）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），
４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７０（２
Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，
ｍ），７．０８および７．２４（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ），１
２．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１１０，１６６５。

【００７９】（Ｉ−１１） エチル ４−メチル−２−
［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ア
ミノ］チアゾール−５−カルボキシラート 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏ・０．２
５ジオキサンとして 計算値（％）：Ｃ，６２．９５；Ｈ，５．９７；Ｎ，１
６．３１；Ｓ，６．２２ 実測値（％）：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．９８；Ｎ，１
６．０５；Ｓ，６．１１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．
９５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１−
４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１
１および７．１９（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．４０−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０３−
８．１０(１Ｈ，ｍ) ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６０，１６９７，１５１
３。

【００８０】（Ｉ−１２） ４−メチル−２−［Ｎ−シ
クロペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チ
アゾール−５−カルボン酸 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．１ヘキサンとして 計算値（％）：Ｃ，６２．９８；Ｈ，５．４６；Ｎ，１
７．９１；Ｓ，６．８３ 実測値（％）：Ｃ，６３．１０；Ｈ，５．５４；Ｎ，１
７．７８；Ｓ，６．６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５７−１．８０（６Ｈ，
ｍ），１．８８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４３（３
Ｈ，ｓ），４．３２−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．６２
（２Ｈ，ｓ），７．０−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．３
９−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（１
Ｈ，ｍ），１０．１０−１０．７０（１Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９５８，１６５３，１５８
７。

【００８１】（Ｉ−１３） エチル ２−［Ｎ−（ｎ−
プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チア
ゾール−４−カルボキシラート 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓとして 計算値（％）：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５．３９；Ｎ，１
８．７４；Ｓ，７．１５ 実測値（％）：Ｃ，６１．３９；Ｈ，５．５２；Ｎ，１
８．６０；Ｓ，６．９９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．６７（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３０（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），
６．９３および７．０２（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），７．３２−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９１
−７．９６（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９５６，１６９５，１５６
６。

【００８２】（Ｉ−１４） ２−［Ｎ−（ｎ−プロピ
ル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾー
ル−４−カルボン酸 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．１２イソプロピルエ
ーテル・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．２０；Ｎ，１
９．１０；Ｓ，７．２９ 実測値（％）：Ｃ，５９．３６；Ｈ，５．２８；Ｎ，１
９．０９；Ｓ，７．２４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．
５４（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９８（４Ｈ，ｍ），
７．３０−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０
（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６６，１７０６，１６０
４。

【００８３】（Ｉ−１５） エチル ４−（４’−メト
キシカルボニル）ブチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）
−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５
−カルボキシラート 融点：アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．１１およ
び７．２０（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．４１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１
（１Ｈ，ｍ）。

【００８４】（Ｉ−１６） ４−（４’−カルボキシ）
ブチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸 融点：アモルファス ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．
３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．０９および７．
２１（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０
−７．７０（４Ｈ，ｍ）。

【００８５】（Ｉ−１７） ５−アセチル−２−［Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ノ］−４−メチルチアゾール 融点：アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，
ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７
５（２Ｈ，ｓ），７．１５および７．２３（２Ｈ×２，
ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．６５（３
Ｈ，ｍ），８．０１−８．０６（１Ｈ，ｍ）。

【００８６】（Ｉ−１８） エチル ２−［［Ｎ−（ｎ
−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チ
アゾール−４−イル］メトキシイミノアセテート 融点：１７１−１７２℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・０．２ジエチルエーテル
・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．７１；Ｎ，１
８．５２；Ｓ，６．０６ 実測値（％）：Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１
８．５７；Ｓ，６．０１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．７５（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０３（２
Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．２Ｈｚ），
６．６８（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．８２（８Ｈ，
ｍ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３１６，１７２９。

【００８７】（Ｉ−１９） ナトリウム ２−［［Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ノ］チアゾール−４−イル］メトキシイミノアセテート 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₃ＳＮａ２・０．５メタノール
・２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，４９．２１；Ｈ，４．７５；Ｎ，１
７．０９；Ｓ，５．５９ 実測値（％）：Ｃ，４９．１１；Ｈ，４．８４；Ｎ，１
６．６１；Ｓ，５．９６ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_d-6）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｍ），３．３９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），
３．９９（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４
０−８．０２（８Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６０７。

【００８８】（Ｉ−２０） エチル ４−メチル−２−
［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
アミノ］オキサゾール−５−カルボキシラート 融点：アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．５４（２Ｈ，ｓ），７．０−７．１２（４Ｈ，
ｍ），７．３７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．８８−
７．９３（１Ｈ，ｍ）。

【００８９】（Ｉ−２１） ４−メチル−２−［Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ノ］オキサゾール−５−カルボン酸。

【００９０】（Ｉ−２２） エチル ５−メチル−２−
［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
アミノ］イミダゾール−４−カルボキシラート 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₂・０．２５ジオキサン・０．
５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６３．０１；Ｈ，６．３４；Ｎ，２
０．５７ 実測値（％）：Ｃ，６３．２５；Ｈ，６．３７；Ｎ，２
０．４４ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．６０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．２Ｈｚ），
４．６７（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１５（４Ｈ，
ｍ），７．３５−７．６２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６５，１７００，１６６
０，１６３９。

【００９１】（Ｉ−２３） ５−メチル−２−［Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ノ］イミダゾール−４−カルボン酸。

【００９２】（Ｉ−２４） （Ｅ）エチル ３−［２−
［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］
アミノ］−４−メチルチアゾール−５−イル］−２−プ
ロペノエート 融点：アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
２．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．０Ｈｚ），
４．７６（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５
Ｈｚ），７．１５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３８−
７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５
Ｈｚ），８．０８−８．１２(１Ｈ，ｍ)。

【００９３】（Ｉ−２５） （Ｅ）３−［２−［Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ノ］−４−メチルチアゾール−５−イル］−２−プロペ
ン酸 融点：アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．
２７（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５Ｈｚ），７．０−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．７
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．９０−８．０（１
Ｈ，ｍ）。

【００９４】（Ｉ−２６） ４−クロロ−２−［Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾー
ル 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₁₀ＣｌＳ・０．６５ジオキサン・
０．８Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５１．４８；Ｈ，４．７２；Ｎ，２
５．４４；Ｓ，５．８２ 実測値（％）：Ｃ，５１．４６；Ｈ，４．６８；Ｎ，２
５．６０；Ｓ，５．９１ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．
７８（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．７３（８Ｈ，ｍ）。

【００９５】（Ｉ−２７） ４−メトキシ−２−［Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾー
ル。

【００９６】（Ｉ−２８） ４−フェニル−２−［Ｎ−
（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミ
ノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾー
ル 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₁₀Ｓ・０．２ヘキサン・０．４Ｈ
₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．１０；Ｎ，２
５．７０；Ｓ，５．８８ 実測値（％）：Ｃ，６２．２６；Ｈ，４．９２；Ｎ，２
５．５６；Ｓ，５．７０ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．
８２（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．７２（１３Ｈ，
ｍ）。

【００９７】（Ｉ−２９） ４−（チアゾール−２−イ
ル）−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チアゾール 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₁₁Ｓ₂・０．２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ,５４．２６；Ｈ,４．０６；Ｎ,２
９．００；Ｓ,１２．０７ 実測値（％）：Ｃ,５４．６３；Ｈ,４．１０；Ｎ,２
８．７３；Ｓ,１２．２２ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．
７７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．６２（９Ｈ，ｍ），
７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）。

【００９８】（Ｉ−３０） ２−［Ｎ−（ｎ−プロピ
ル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール 融点：アモルファス 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₁₀Ｓ・０．２ヘキサン・０．５Ｈ
₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．０９；Ｎ，２
９．７５；Ｓ，６．８１ 実測値（％）：Ｃ，５６．４９；Ｈ，４．９０；Ｎ，２
９．５６；Ｓ，６．６１ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．
８１（２Ｈ，ｓ），７．１２および７．２７（２Ｈ×
２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．７２
（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ） （実施例４）¹²⁵ Ｉ−標識アンジオテンシンIIの受容体結合に対する
２−アミノアゾール誘導体の阻害作用の評価 ヒトアンジオテンシンII受容体の遺伝子を発現ベクター
ｐｃＤＮＡＩに組み込み、アフリカミドリザル腎由来Ｃ
ＯＳ細胞にトランスフェクトし、２から３日培養し、ア
ンジオテンシンII受容体を発現させた。この培養細胞
に、本発明の化合物を１０^-6〜１０^-10Ｍの範囲で添加
し、あるいは添加せずに１００ｐＭ¹²⁵Ｉ−標識アンジ
オテンシンIIと２５℃で１時間インキュベートした。反
応終了後、ガラス繊維濾紙により、培養細胞と結合した
¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIを分離し、ガンマカウ
ンターにて放射活性を測定した。培養細胞への¹²⁵Ｉ−
標識アンジオテンシンIIの特異的結合は、非放射性アン
ジオテンシンIIを１０^-6Ｍ含む条件下で得られる非特異
的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。培養
細胞への¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合
を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ₅₀）から、
次式により阻害定数（Ｋｉ）を求めた。

【００９９】

【数２】

【０１００】

【表１】

【０１０１】ここでＣは¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンI
I濃度（１００ｐＭ）、ＫｄはアンジオテンシンIIの解
離定数（１.３ｎＭ）とする。

【０１０２】このように本発明の２−アミノアゾール誘
導体は阻害作用が強く、効果的にアンジオテンシンIIの
受容体と結合し得ることがわかる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 263/48 277/42 403/12 ２３３ 403/14 ２３３ 413/12 ２５７ 413/14 ２５７ 417/12 ２５７ 417/14 ２５７

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式Ｉで表される２−アミノアゾール誘
   導体またはその製薬上許容し得る塩： 【化１】 ここでＲ¹は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキ
   ル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ²およ
   びＲ³はそれぞれ独立して水素；ハロゲン；置換されて
   いてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニ
   ル；環状アルキル；アルコキシ；ヒドロキシカルボニ
   ル；アルコキシカルボニル；置換されていてもよいアミ
   ノ；アシル；アリール；ヘテロアリール；または一般式
   Ａ： 【化２】 （ここでＲ⁴はアルキル、アルカリ金属、またはアルカ
   リ土類金属）であり；ＸはＳ、Ｏ、またはＮ−Ｒ（ここ
   でＲは水素；置換されていてもよいアルキル；または環
   状アルキル）であり；Ｙはヒドロキシカルボニルまたは
   ヘテロアリールである。
2. 【請求項２】ＸがＳである、請求項１に記載の２−アミ
   ノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹がアルキル、Ｒ²がヒドロキシカルボニ
   ルまたはテトラゾリル、Ｒ³がアルキル、ＸがＳ、Ｙが
   テトラゾリルである請求項１に記載の２−アミノアゾー
   ル誘導体またはその製薬上許容し得る塩。
4. 【請求項４】請求項１に記載の２−アミノアゾール誘導
   体またはその製薬上許容し得る塩を含有するアンジオテ
   ンシンII受容体拮抗剤。
5. 【請求項５】請求項１に記載の２−アミノアゾール誘導
   体またはその製薬上許容し得る塩を含有する降圧剤。