TWI338003B - Process for the manufacture of organic compounds - Google Patents

Description

1338003 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 .. 本發明係關於一種製造血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blocker)(ARB ;亦被稱為血管收縮素 II受體拮抗劑或AT,受體拮抗劑）及其鹽之方法，及關於新 穎中間物及關於方法步驟。ARB可用於例如治療高血壓及 相關之疾病及病症。 【先前技術】 • ARB族類包含具有不同結構特點之化合物，基本上較佳 者為非肽（non-peptidic)化合物。例如，可提及選自下列化 合物組成之群之化合物：绳沙坦（valsartan)(參見：EP 443983)、洛沙坦（losartan)(參見：EP2533 10)、坎地沙坦 (candesartan)(參見：EP 459136)、依普沙坦（eprosartan)(參 見：EP 403 159)、伊貝沙坦（irbesartan.)(參見：EP4545 1 1)、 奥美沙坦（olmesartan)(參見：EP 503785)、以及他索沙坦 (tasosartan)(參見：EP539086)，或者（在每種情況下）其醫 ^ 藥上可接受之鹽。 所有該等ARB包含下列共同結構元素：

145674.doc 1338003 該四唾環之形成係製造該等化合物之關鍵步驟。製造具 有此結構特點之ARBs之方法包括：藉由以使對應之氰基 何生物與HN;或其適當之鹼金屬鹽，例如疊氮化鈉；或與 有機疊氮化錫，例如疊氮化三丁錫（tributyhin azide);或 與疊氤化甲矽烧（si[yl az〖de)反應，形成該四唑環。使用疊 氮化物形成該四唑環系統需要一較複雜的系統，以在一高 級生產過程（up-scaled production process)中安全的進行反 應。因此，一目的為：開發出一替代之方法變體，其在生 產對應的ARB之最後幾個步驟中排除使用疊氮化物。 【發明内容】 本發明之目的係提供式⑴化合物之合成，該合成（1)不 需要使用疊氮化物之方法步驟；（2)產率較高；（3)(例如）藉 由基本上避免有機錫化合物，使環境污染達到最小；（4)藉 由在製造式⑴化合物之反應順序令使用更少的反應步驟， 而在經濟上較有吸引力；（5)提供對映異構學上較純的目標 產物及具有高度可結晶性之產物。此外’因為該四唾環系 統是在該反應順序之較早階段形成的，所以（6)該最終產物 (及後期中間物）受微量錫成份污染的危險性要小得多。通 常，係藉由使對應之氰基衍生物與諸如疊氮化三丁錫的有 機錫化合物反應，以形成該四唑環。因生態原因，需對重 金屬錫及特別是有機錫化合物進行格外小心之處理。此 外’（7)本發明之Ρ目的為：提供—種可進行更大規模操 作之方法，並因此可用於對應之生產過程，且可避免（例 如）外消旋作用（racemisaticm)及因此之任何對映異構物之 145674.doc 1338003 分離。 吾人已驚奇的發現根據本發明之方法滿足上述之目的 本發明係關於一種製造式⑴之化合物或其鹽之方法，

其包含： (a)使式（Ila)之化合物或其鹽：

(其中R〗為氫或四唑保護基） 在還原胺化作用條件下，與下式之化合物或其鹽反應: 145674.doc 1338003

OR, (Hb) 對$性 (其中R2代表氫或羧基保護基）；以及 (b)所生成之式（lie)之化合物或其鹽：

以式（lid)之化合物醯化：

m (其中R3為活性基）；以及 (c)若1^及/或112為不同形態的氫，則在所得之式（lie)化 合物或其鹽中移除該（等）保護基： 145674.doc 1338003

以及 (d)單離所生成之式（i)化合物或其鹽；且若需要，將所 生成之式（I)之游離酸轉換成其鹽’或將所生成之式⑴化合 物之鹽轉換成式⑴之游離酸，或將所生成之式⑴化合物之 鹽轉換成不同鹽。 例如’上文所述之反應及下文變體中之反應，是在不存 在或（通常）存在適當的溶劑或稀釋劑或其混合物的情況下 執行；若需要，該反應可在冷卻、在室溫或在加熱之條件 下執行’例如在約-8(TC直至該反應溶劑之沸點溫度範圍 内’較佳自約-HTC至約+200°C ;且若需要，則在一封閉 容器内’在壓力下，在惰性氣體大氣中及/或在無水條件 下執行。 ~ 因為該未受保護之四唑環及該未受保護之羧基均具有酸 性特性’式（Ila)、（nb)、（IIc)及（IIe)之化合物（其中R^R2 中任—個或兩者均為氫）可與鹼形成鹽，而同時式（IIb)及 (IiC)之化合物亦可與酸生成鹽。 對應的四唑保護基（Ri)係選自該等此技術中已知曉之基 145674.doc 1338003 團。尤其，R!係選游離下列組成之群：第三_C4_C7，烷基， 例如第三丁基；經笨基單、二或三取代iCi_C2•烷基（例如 罕基或二苯基曱基（benzhydryl)或三苯曱基（卜办⑴，其中 本基環未經取代或經一或多個（例如兩個或三個）殘基取 代’該等殘基（例如）選游離下列組成之群：第三_Ci_c7_烷 基、羥基、C】-C7烷氡基、C2_C8_烷醯基-氧基、鹵素、硝 基、氰基、及二氟曱基（CF3);皮考》株基（picolinyl);向曰 葵基（piperonyl);茴香基（cumyl);烯丙基；苯丙烯醯基 (cinnamoyl);苐基（fluorenyl);甲矽烷基，例如三-Ci_c4_ 烷基-甲矽烷基，例如，三曱基-曱矽烷基、三乙基甲矽烧 基或第二丁基-一曱基-曱石夕烧基、或二—CrC*-烧基·苯基_ 曱矽烷基，例如，二甲基-苯基-甲矽烷基；Cl-C7-烷基-石黃 醯基；芳基續醯基’例如苯基項醯基，其中苯基環未經取 代或經一或多個（例如兩個或三個）殘基取代，該等殘基選 游離下列組成之群：q-C7-烷基、羥基、烷氧基、 C2-C8-烧醯基-氧基、-素、肖基、氛基、及cf3 ; 烷醯基’例如乙醯基或戊醯基；及酯化羧基，例如Ci_c7_ 烷氧基-羰基’例如，甲氧基_、乙氡基-或第三丁氧基_羰 基；及烯丙基氧基幾基。可提及之较佳保護基之實例為第 三丁基、芊基、p-甲氧基芊基、2-笨基-2-丙基、二苯基甲 基、二（p-甲氧基苯基）甲基、三苯曱基、（p_甲氧基笨基）二 苯基甲基、二笨基（4-吡啶基）甲基、芊氧基甲基、甲氧基 曱基、乙氧基甲基、甲基硫代甲基、2-四氫吡喃基、烯丙 基' 二甲基甲砂炫《基及三乙基甲碎炫基。 145674.doc 1338003 對應的羧基保護基（R2)係選自該等此技術中已知曉之基 團。尤其，R2係選游離下列組成之群中：CrC?-烷基，例 如甲基、乙基或第三-C4_C7_烧基，尤其是第三丁基；經笨 基單、二或三取代之〇丨-(：2-烷基（例如苄基或二苯甲基）， 其中笨基環未經取代或經一或多個（例如兩個或三個）殘基 所取代，該等殘基（例如）選游離下列組成之群：炫 基 '經基、Ci-C?-烧氧基、C2-C8-烧g||基-氧基、函素、石肖 基、氰基、及CF3;皮考琳基；向日葵基；稀丙基；笨歸 丙基（cinnamyl);四氫呋喃基；四氫吡喃基；甲氧基乙氧 基-曱基，及芊氧基曱基。可提及之較佳保護基之實例為 卞基。 舉例而言’該活性基I為可用於肽領域内之活性基，例 如i素，如氣、氟或溴；Cl-(：7_烷硫基，如甲硫基、乙硫 基或第三丁硫基；吡啶基-硫基，如2_吡啶基_硫基；咪唑 基，例如1-咪唑基；笨并嘍唑基_氡基，如苯并噻唑基 氧基·；苯并三唑-氧基，例如笨并三唑基_丨_氧基_ ; Q-Cr 烷醯基氧基，如丁醯基氧基或新戊醯基氧基；或2,5-二氧 代-吡咯啶基-1-氧基。可提及之活性基之實例為與二環己 基碳化二亞胺或N-乙基·Ν，_(3-二曱胺基丙基）_碳化二亞胺 一同形成者。較佳為I是鹵素，如氣。 除非另外疋義，上文及下文所使用之一般術語具有以下 含義：

Cl-C7_烷基係例如曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基或對應的戊基、己基 145674.doc -9- 1338003 或庚基殘基。以q-C4-烷基，尤其是甲基、乙基或第三丁 基較佳。 q-C7-烷氧基係例如甲氧基、乙氧基、正_丙氧基、異丙 氧基、正· 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基 或對應的戊氧基、己氧基、或庚氧基殘基。較佳為Ci_c4_ 烷氧基。尤其較佳係甲氧基、乙氧基及第三丁氧基。

Cs-C8烷醯基·氧基中之C2_C8_烷醯基特定言之為乙醯 基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基或三甲基乙醯基。較佳為 CyC5烧醒基。尤其較佳為乙酿基或三曱基乙酿基。 鹵素特定言之為氯、氟或溴、及在更廣意義上包括碘。 較佳為氯® 步驟（a): 在反應龙踯（a)中，在存在還原劑的情況下執行該還原胺 化作用。適當的還原劑為硼氫化物（其亦可為錯合型）、或 氫或氫供體’兩者均在氫化催化劑存在下。此外，還原劑 為適當的砸化物或碎烧。 適當的硼氫化物或錯合之硼氫化物為，例如，驗金屬蝴 氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鋰；鹼土金屬硼氫化物，如 棚氫化鈣；鹼金屬氰基硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉或氰 基棚氫化鋰’鹼金屬三-(G-C：7-烷氧基）_硼氫化物，如三甲 氧基-乙氧基-硼氫化鈉；四-C^-C：7-烷基銨_(氰基）硼氫化 物’如四丁基敍-棚氫化物或四丁基錢-氰基硼氫化物。 適用於利用氫或氫供體進行還原胺化作用的催化劑為， 例如’錦’如阮尼錦’以及貴金屬或其衍生物（例如其氧 145674.doc -10- 1J38003

.乂佳之氫供體為，例如’包含2_丙醇及若需要之鹼，或 者最佳為蟻酸或其鹽，例如，鹼金屬鹽，或其三 <丨彳7_烷 基-銨鹽，例如，其鈉鹽或鉀鹽’若需要，則存在三級胺 (例如三乙基胺）之系統。其他氫供體包含其他醇類，例如 乙醇、2-甲氧基乙醇、；基醇、二笨甲醇、戊_2_醇、“2· 乙醇2,3-丁一醇或環己二醇、聯胺、環己婦、環己二 烤印滿、萘滿、Μ丨嗓琳、四氫p奎'#、氫g昆 '次膦酸或其 適當的鹽，例如其鈉鹽、四氫硼酸鈉、糖類 '抗壞血酸、 檸檬烯、或矽烷。氫供體亦可用作溶劑，尤其是2_丙醇或 蟻酸。

化物)’>鈀、鉑或氧化鉑’若需要將其施加至諸如碳或 碳酸約的支持材料上，例如，❹之碳。利用氫或氫供體 進行，氫化，較佳是在i至約100大氣壓下，且在約術 約200。。(尤其是在室溫與約1〇〇t之間)的溫度下執行。 適當的砸化物為’例如，未經取代或經取代之苯硒酚。 適當的取代基包括，例如，選自下列之一、二或三個取代 基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、Ci_c7_烷基、Ci_C7_ 烷氧基、硝基、氰基、羥基、C2_Ci2_烷醯基、c「Ci2_烷醯 基乳基、及羧基。該等矽烷較佳為可完全溶於該反應媒質 中’且其可另外產生有機可溶之副產物。尤其較佳的是 二-C丨-C·；-烷基-矽烷’特別是三乙基矽烷及三-異丙基-矽 烷。較佳為可購得之硒化物。 適當的矽烷為，例如’經取代基三取代之矽烷，該取代 基係選游離下列組成之群：CKC12-烷基，尤其（^-(:厂烷 H5674.doc 1338003 基；及C^-C^o-酿基’尤其Ci-Cg-醯基。較佳為可賭得之石夕 烷。 該還原胺化作用較佳是在酸性、中性或較好在驗性條件 下執行。合適之鹼包括：例如鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽， 如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀。此外，可使用胺鹼（例 如）.二- C1-C7 -院基胺’如三乙基胺、三-正-丙基胺、三_ 丁基胺或乙基-二異丙基胺；p底唆’如N-甲基喊咬；或嗎 淋，如N-甲基-嗎啉。較佳的鹼包括氫氧化鋰、氫氧化 鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀及碳酸鉀。尤其較佳的 疋氮氧化納、故酸納或二-正-丙基胺。 該還原胺化作用在適當的惰性溶劑或包含水的溶劑混合 物中執行。惰性溶劑一般不與式（IIa)及（IIb)之對應起始物 貝發生反應。若使用驗金屬硼氫化物，例如删氫化鈉或删 虱化經，驗土金属棚氫化物，例如硼氫化辦；驗金屬氱基 硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰作為還原 劑，則較佳使用極性溶劑，例如醇類，如甲醇、乙醇、異 丙醇或2-甲氧基乙醇’或乙二醇二甲㈣。若使用鹼金屬三-(Ct-Cr烷氧基）-硼氫化物，例如三甲氧基乙氧基-硼氫化 鈉；四-C丨-C”烷基銨-(氰基）硼氫化物，例如四丁基銨-硼 氫化物或四丁基銨-氰基硼氫化物作為還原劑，則較佳使 "列如)碳氫化合物’如甲笨；酷類如乙酸乙或乙酸 異丙醋；醚類如四氫呋喃或第三丁基甲基醚。若使用氫或 氩供體作為還原系統，各均存在右吾 于也有虱化催化劑，則較佳使 用極性溶劑。該還原胺化作用亦 用亦可在（例如）有機溶劑與水 145674.doc 1338003 之此合物（可為單相及雙相）中進行。在雙相“中，可& ::轉移催化劑’例如齒化四丁基銨(如溴化四丁基銨)， 或齒化字基三甲基銨(如氣化爷基三甲基銨)。 代表保護基且若式（nb)之化合物為游離驗， ^需存在驗。但是，叫為氫且_保護基，則可添加 量的鹼。為避免外消旋作用’較佳藉由使用 八寺'耳里的驗來進行該反應。若Ri^均為氫，則即

使該反應是在溫和條件（溫度較佳是在俄與賊之間） 下，與等量或超過-當量的驗進行反應，亦未觀察到任何 外消旋作用。 ,本發明又係關於可作為製造式⑴之化合物時之中間物的 式（Ila)之新賴化合物。 本發明又係關於可作為製造式⑴之化合物時之中間物的 式（lib)之新穎化合物。

式（Ila)之化合物與式⑽）之化合物之反應會產生中間形 成之式（lie )之亞胺（希夫驗，Schiff匕咖），其可在特定反 應條件下被單離或未單離而進行還原。

145674.doc 13 1338003 該還原胺化作用為兩步反應：藉由移除水來生成亞胺， 隨後為還原步驟。該移除為可藉由持續移除水，例如，藉 由共沸移除，以生成亞胺之平衡反應。此外，可使用水清 除劑，以移除游離水或使其去活化，此可藉由諸如吸收或 吸附的物理方法或藉由化學反應來實現。適當的水清除劑 包含但不限於：有機酸之酸酐；鋁矽酸鹽如分子篩；其他 沸石，細碎之矽膠；細碎之礬土（aluminia);無機酸之酸 酐，如膦酸酸酐”山5);無機硫酸鹽，如硫酸鈣、硫酸 鈉、及硫酸鎂；及其他無機鹽，如氣化鈣。 鲁 若步驟（a)係藉由首先製造並單離式（IIc·)之化合物來執 灯’則使式（Ila)之化合物與式（nb)之化合物反應，若&及/ 或R2為氫，則可能在存在鹼的情況下反應。接著，利用上 述之對應還原劑來還原式（IIci)之化合物，將其轉換成對應 的式（lie)化合物。 藉由移除溶劑，例如藉由蒸餾，尤其是藉由水之共沸移 除’可單離式（lie，）之中間物亞胺。 在-較佳變體中，在不單離式（IIc，）之化合物的情況下力 ^ 行該還原胺化作用。 最佳是在不移除游離水的情況下執行該還原胺化作用， 尤其是，若心與I為氫且以諸如氫氡化鈉的鹼，例如甲醇 的溶劑及例如硼氫化鈉的還原劑的情況下進行。 鑒於亞胺之結構元素，式（He，）化合物包含其對應之£異 構體及Z異構體。較佳為e異構體。 本發明又係關於式（IIc’)之化合物，其中&為氫或四唾保 145674.doc -14 - 1338003 護基且其巾RH缝基保護基。對叙化合物可作為製 造式⑴化合物之中間物。較佳是式（IIc，）化合物，其中& 與R2至少一個代表氫，或心與化均代表氫。 式(Ila)及⑽)之化合物部分為已知，且可根據本身已知 之方法製備。 本發明之另-實施例為製造式⑽,）化合物或其鹽之方 法：

該方法包括： ⑴使式（IVa)之化合物或其鹽：

(其中Hal為函素）’與式（IVb)之化合物在酸存在下反應··

(iv b) (其中Re、R_7及Rs彼此獨立代* 歲或C 1 - C 6 -烧基’例如甲基 或乙基’而R9代表C丨-Cf炫其.4·、Γ» An 6也暴’或心與心一起形成 145674.doc •15· 1338003 伸院基’例如伸乙基、伸丙基、伸丁基；或r6與r8—起形 成C3-C6-伸烷基）；以及 (ii)使所生成之式（IVc)之化合物：

(IV C) 與式（IVd)之化合物在過渡金屬催化劑存在下反應：

(其中X代表鹵素，例如碘、溴或氣，且尺5與R,5彼此獨立 代表q-C7-烷基，例如甲基或乙基，或一起形成c2_C4-伸 烷基’例如伸乙基、伸丙基、伸丁基或丨，2_二曱基伸乙基 或2,2-二甲基伸丙基）；以及 (in)隨後或在一單個步驟中藉由酸處理（較佳在水存在 下），自所生成之式（IVe)之化合物中移除該等保護基

(IV Θ) 145674.doc 1338003 • · (iv)生成之式（Ila，）之化合物或其鹽。 上述之反應步驟（i)-(iv)在其變體中可在，例如，不存在 或通常在存在適當的溶劑或稀釋劑或其混合物的情丨兄下執 行；若需要，該反應可在冷卻下、室溫下或在加熱條件下 執行，例如在約-80eC直至該反應媒質之沸點溫度範圍 内，較佳自約-10°C至約+200°C ’且若必須，則在—封閉 容器内，在壓力下，在惰性氣體大氣中及/或在無水條件 下執行。 步驟⑴在例如存在0.0001至〇，1當量，較佳為0 001至 0·04當量之佈忍斯特（Bronstedt)酸的情況下執行，該等佈 忍斯特酸為例如硫酸、鹽酸、膦酸、甲續酸、乙項酸、 對-曱苯磺酸、樟腦-10-磺酸、三氟乙酸、三氣乙酸、 二苯甲醯基酒石酸、及其類似物。 該反應是於在無水酸性條件下足夠穩定之溶劑中執行， 例如在乙酸乙酯 '乙酸異丙酯，芳族溶劑例如曱笨气二甲 苯；或醚性溶劑，例如第三丁基甲基醚、四氫吱％、丁基 喊或1，2-二甲氧基乙烷；或腈類，例如乙腈中進行。較佳 溶劑為甲苯。反應之溫度在15°C與反應媒質之彿點之間， 較佳在30X：與60°C之間。 藉由使用例如習知過渡金屬催化劑執行步驟（u)，該催 化劑例如對應的習用之鉑或鈀催化劑，鈀係例如二氣雙 (三笨基膦）鈀（II)。 藉由例如使式（IVe)之化合物溶解於水中或水與適當的 有機溶劑之混合物中，並接著利用酸在升溫下進行處理來 I45674.doc •17· 1338003 執行步驟（iii)。藉由如下步驟完成產物之結晶：蒸除所有 或部分有機溶劑’添加水，冷卻該混合物或該等措施之組 合。適當的有機溶劑為：醚類，例如四氫呋喃、丨4-二嗓 烧、丁基越；赌類’例如乙骑；醇類’例如甲醇、乙醇 1-丙醇、2-丙醇；乙酸異丙酯；甲苯；二甲笨；乙酸或蟻 酸。較佳溶劑為甲醇及乙醇。適當的酸為佈忍斯特酸例 如硫酸、鹽酸、磷酸、曱磺酸、乙磺酸、對_甲苯磺酸、 苯曱酸、乙酸、蟻酸。較佳酸為硫酸及鹽酸。所使用之舻 量為該起始物質之0.05至6.0當量之間，較佳是在〇 1與i 5 當量之間。 單離步驟（iv)係根據習知的單離方法執行， 例如自該反 應混合物結晶出所生成的式（IIa，）化合物（若期望或若需要 則在處理（特別是萃取）之後進行）或藉由層析該反2混合 物。 藉由使式（IVd·)之化合物：

(其中X為鹵素，例如溴），在格林納（Gri snard)條件下，尤 其在無水條件下與鎖反應（較佳在諸如I 2 ，一〉臭基~乙炫的 活化劑存在下），以生成式（IVd")之化合物： I45674.doc 1338003

(ιν (Π, (χ為i素’尤其是氣），接著以Ζη(χ)2處理式（ivd")化合 物’製備式（ivd)化合物。 σ 如本說明書開始所述’多數的血管收縮素η受體拮抗劑 包含四《之結構特點。在製造該等化合物之方法順序中 需要使用四唑環之保護基。 例如，使用三苯基甲基以保護四唾環不受有機金屬試劑 之衫響。之後该二苯基甲基在酸性條件下斷裂。該三笨美 甲基之缺點是其高分子量。使用2•苯基_2•丙基四唾保護基 以允許在發生任何進一步轉換之前發生金屬取代。移除該 保護基需要使用腐錄有毒試劑，例如三氟化㈣合物^ 或過渡金屬催化之去保護步驟，此被視為一缺點。 措由使用2 -甲基-2 -丙基保護四吐環免受有機金屬試劑之 影響’是另—變體。為了其移除，此基團需要強酸條件， 該強酸條件與該化合物或產物十之靈敏官能基團不相容。 或者，使用2-氰基乙基四唑保護基。該保護基對於多數 有機金屬試劑具有低穩定性，且在去保護過程中會生成高 毒性副產物’此被視為其缺點。 四唑環亦可被（苯基甲基）氧基f基保護。但是，所生成 之边等兩種異構體中的一種對於有機金屬試劑不穩定，即 使在較低溫度也不穩定。 145674.doc •19- 1338003 本發明之目的為藉由使用保護基來提供式（IIa，）之化合物 或其鹽之合成’该4保護基.（1)不具有上述之缺點，（2) 容易以較高產率引入，（3)具有較低分子量，（4)在存在有 機金屬試劑例如芳基辞及芳基錢化合物時穩定，（5)在與靈 敏官能基團（例如甲醢基）相容的酸性條件下，容易以高產 率被移除。 已意外發現上文剛剛所述之方法滿足上述之目的。例 如’熟悉此項技術者不會預期式（IVc)之化合物可被用來與 式（IVd)之化合物偶合，因為式（IVd)化合物之四唑環之對 應保護基被認為在該金屬有機偶合反應中並不穩定。熟悉 此項技術者將預期式（IVd)之四唑之對應保護基將被分裂 出來。此外’熟悉此項技術者將預期式（IVe)之四唑之對應 保護基可在如上概述的溫和條件下被容易的分裂出來。 因此’本發明之另一具體例為式（IVa)、GVb)、（IVc)、 (IVd)、（IVd，）、（IVd")、及（IVe)之新穎化合物，尤其是式 (IVe)之化合物。 本發明之此態樣之較佳具體例係關於式（IVe)之化合物

(IV e)， 其中Rs與R'5彼此獨立代表Ci-C?-烷基，例如甲基或乙基， 145674.doc -20· 1338003 或一起形成C2-C4-仲嫁其，/si & ^ 庇基例如伸乙基、伸丙基、伸丁基 或丨，2_ 一甲基伸乙基或22 -田：β·λι» 次2,2_—甲基伸丙基；或其中R6、r7 及汉8彼此獨立代表氫或以7•烧基，例如甲基或乙基，且 h代表Ci-cv烧基，或r^r9_起形成㈣伸烷基，例 如伸乙基伸丙基、伸丁基、或尺6與尺8一起形成 烷基。

式(ive)之較佳化合物為彼等化合物：其中咖，5彼此 獨立代表(VC4-烷基，例如甲基或乙[或一起形成 c2-cv伸烷基’例如伸乙基、伸丙基、伸丁基或】，2-二甲 基伸乙基或2,2·二甲基伸丙& ;或其中R6、彼此獨 立代表氫或C丨-C4_烷基，例如甲基或乙基，且r9代表 cvcv烷基，或R?與R9一起形成CrCr伸烷基，例如伸乙 基、伸丙基、伸丁基。 更佳之式（IVe)之化合物為該等化合物：其中心與尺^彼 此獨立代表Cl-C3-烷基，例如甲基、乙基或丙基；或其申 R6、尺7及尺8代表氫，且R9代表Ci_c4_烷基。 最佳之式（IVe)之化合物為該等化合物：其中尺5與R,5彼 此獨立，代表Cl_C3_烷基，例如曱基、乙基或丙基，且其 中I及代表氫，且I與I—起生成伸烷基，例如 伸乙基或伸丙基。 尤其最佳之式（IVe)之化合物將在操作實例中加以詳盡 描述。 在本發明之另一貫施例中，反應步驟（a)可組合有形成式 (Ila)化合物，該式（IIa)化合物之形成係以習知具有下式之 145674.doc •21· 1338003 對應羥基甲基衍生物進行氧化：

OH

以習知之具有下式之羧酸之對應衍生物進行還原： 〇

(其中R4代表例如羥基，烷氧基或鹵素，如氣）； 或以習知之具有下式之乙縮醛進行水解：

145674.doc •22· i 1338003 (其申心與R〆彼此獨立代表CrCV烷基，例如甲基或乙 基，或一起形成Q-C4·伸烷基，例如伸乙基、伸丙基或 伸丁基或1,2-二曱基伸乙基。） 本發明又係關於反應免显^，尤其關於該還原胺化作用 之還原步驟。若該反應是以例如碉氫化物在鹼性條件下於 極性溶劑中，及視情況在水存在下較佳在低級（尤其是 無水）烧醇，例如甲醇、乙醇、以醇或乙二醇二甲艇中 進行；則意外地，心基本上對映異構物之純形態（P form)分別獲得所生成之式（IIc)或（Hc,)之化合物。預期在 鹼性條件下，通常會發生至少部分外消旋作用。與此相 反可令人驚奇的分別達成^95%，較佳》98。/〇，最佳299% 之式（lie)或（lie，）化合物之對映異構物過量純度 (ee)(enantiomer excess) ° 較好在溫和條件下執行步驟（a)，特別是溫度為約_1〇1 至約室溫，較佳在約-5°C與+51之間的範圍内。 步驟（b): 在反應步驟（b)中，例如在不存在或存在適當的鹼的情 況下執行醯化作用。 適當的鹼為例如，鹼金屬氮氧化物或碳酸鹽、嗎啉或哌 啶胺、未經取代或經取代之吡啶、苯胺、莕胺、三_CrC7-烷基胺、鹼性雜環或四·Cl_C7_烷基·銨之氫氧化物。可提 及之實例包括：氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙基胺、三-丙基_ 胺、三-丁基-胺或乙基二異丙基胺、N_曱基，嗎啉-甲 基-哌啶、二曱基·苯胺或二曱胺基茶、二曱基吡啶、三曱 145674.doc -23· 1338003 基吡啶、或氫氧化笮基三甲基銨。較佳的鹼為三<1-(：4_烷 基胺，例如乙基_二異丙基-胺，或為吡啶。 在適當的惰性溶劑或溶劑之混合物中執行醯化。熟悉此 項技術者完全能選定適當的溶劑或溶劑系統。例如，可將 下列物質作為溶劑：芳族碳氫化合物，如甲笨；酯類，如 乙酸乙酯或乙酸乙酯與水之混合物；鹵化之碳氫化合物， 如二氣甲烷；腈類，如乙腈或丙腈；醚類，如四氫呋喃或 一心烷、1，2-一甲氧基-乙烷；醯胺，如二曱基甲醯胺；或 碳氫化合物，如曱苯。 在醯化式（lie)化合物之過程中，若r2為氫，則羧基·基 團亦可被醢化，形成混和之酸針。此中間物極易於外消 旋，主要是在鹼性條件下。然而，可藉由以下方法避免外 消旋：首先將式（lid)之化合物，尤其是函素，添加至在適 當惰性溶劑（如二曱氧基乙烧、四氫P夫喃或乙腈）中的式 (lie)化合物中；接著慢慢添加相對於式（nd)化合物之為化 學計量以下之量的鹼，尤其是吡啶。此外，反應混合物中 少量的水，較佳為兩當量，亦可抑制外消旋。 亦可藉由同時或交替添加該式（lid)之化合物與鹼（例如 吡啶）以使反應混合物始終保持酸性，來執行該反應 。 本發明又係關於其中R,為氫或四唑保護基，且h為氫或 羧基保護基的式（lie)化合物，但其令心為乙基且尺2為三笨 曱基的式（lie)化合物除外；其可作為例如用於製造式⑴化 合物的中間物。 本發明又係關於反應步琢（b)。可以一基本上對映異構 145674.doc -24- 1338003 物之純形態獲得所生成之式（IIe)化合物《例如，可分別達 成295%，較佳>98%，最佳299%之式（lie)或（lie，）化合物之 對映異構物過量純度（ee)。 若R·2代表保護基且R!為氫或保護基，則將（例如）兩當量 的式（lid)化合物（例如其對應鹵化物）及鹼（例如乙基-二異 丙基-胺或二-正-丙基胺）添加至溶於適當溶劑（如曱苯）的式 (lie)之對應化合物中。令人驚奇的是，未觀察到任何外消 旋。 通常’在其中R2為氫或保護基之式（IIc)對應化合物中， 。人可預期至 部分外消旋，主要是存在驗或酸並在高溫 之情況下。然而’在根據本發明所施加之條件下未觀察到 任何外消旋。 通常’在其中R2為氫之式（He)對應化合物中，吾人可

期發生外消旋。妖而I ”’、 在存在鹼的情況下，未觀察到任何

右R】為氬且r為保譆其 隻基遠四唑環亦可被醯化。然而， s (例如）錯由水或醇類 押得… （甲酵）泮火該反應混合物時，可 獲侍其中尺丨疋鼠的對應化合物。 步：)化合物為已知或可根據本身已知之方法製造。 根據此項技術中本身已知 唾及幾基保護基兩者）之移除。，°執㈣等保護基（四 例如，芊基酯可轉換成 氫化催化劑的情況下進…U ’尤其藉由在存在適當的 礎仃聽來完成。適當的催化劑包 145674.doc •25. 含.(例如)錄’如阮尼錄；及貴金屬或其衍生物(如其氧化 物）’如把或氧化始，若需要’可將其施加至支持材料 上，例如施加至碳或碳酸舞上。該氣化較佳是在】至約_ 大氣壓下，且在約赋至約200t(尤其是在室溫與約 i〇〇c之間）的溫度下執行。 藉由利用酸’尤其是在溫和條件下，來處理對應之受該 等基團保護的化合物可分別達成三笨甲基或第三丁基 除。 步驟（d): ，式⑴化合物之單離步称（d)係根據習㈣單離方法執 订例如藉由將所生成之式⑴化合物自該反應混合物中結 晶出來（若期望或需要則在處理（特別是藉由萃取）之後^ 行）或藉由層析該反應混合物來執行該單離。 以一本身已知之方式將式⑴之酸轉換成鹽。因此例 如’可利用驗處理該酸型，來獲得具有式⑴化合物之驗的 鹽。另-方面，具有驗之鹽可以慣例的方式，被轉換成酸 (游離化合物），且例如，具有鹼之鹽可藉由利用適當的酸 劑進行處理而被轉換。 本發明又係關於如操作實例部分所描述之該等新賴化合 物。 下面實例說明上述之本發明；但是該等實例不欲以任何 方式限制本發明之範圍。 【實施方式】 操作實例： 145674.doc • 26 - 1338003 實例1 a)製備3_甲基_2·{[1·[2，_(1Η-四唑_5_基）-聯苯·4_基卜甲 (Ε/Ζ)-又基】-胺基卜丁酸

在室溫下於在水（2〇 ml)中之l-纈胺酸（2.43 g ; 2〇 8 mmol)及 2，-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-甲醛（5g; 19.6 mm〇i)之 撥拌懸浮液中’添加3〇%(4·2 ml ; 31.5 mmol)的氫氧化納 水溶液，直至pH值達到11。在室溫下攪拌所生成之溶液15 分在里。在真空中在60°C蒸發該澄清溶液，並利用1 〇 j _ 丁醇來共沸移除剩餘之水。 NMR(CD3OD，300MHz): 5=8.21 (CH=N > s) > 7.67(C6H5-CH · d) » 7.40-7.60(4 C6H5- CH ’ m) ’ 7，18(C6H5-CH ’ d)，3.42(CH，d)，2.31(CH，m)， 0.98(CH3 ’ d)，〇.82(CH3，d)。 bl)製備（S)-3-甲基-2-((2，-(lH-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲 基）-胺基）-丁酸 145674.doc •27· 1338003

於至/皿下於水（100 ml)中之L-纈胺酸（ii,8 g ; 100 mmol) 及2’-(1Η-四唾-5-基）-聯苯_4_甲酪（25.1 g; 100 mmol)之攪 摔懸浮液中’添加氫氧化鈉水溶液2 〇 M(約〗〇〇 ml ; 200 mmol) ’直至pH值達到i i。在真空中在6〇〇c蒸發該澄清溶 液’並利用1 - 丁醇來共沸移除剩餘之水。殘留物（亞胺，固 體泡未）溶解於無水乙醇（3〇〇 ml)，且在〇-5°C下將硼氫化 納（3.78 g，1〇〇 mm〇i)逐份添加至該溶液中。在〇-5。匚下攪 摔4反應混合物30分鐘，且，若已經完成該反應（HpLC), 則藉由添加水（100 ml)及鹽酸2.0 Μ (8〇 ml ; I 60 mmol)來淬火該反應混合物。在真空中5〇〇c下 將有機溶劑（乙醇）自該澄清溶液（pH 7)中汽提（strip 〇ff)出 來。藉由在40°C下慢慢添加鹽酸2 〇 M(約7〇 ; 140 mmol) ’調整剩下的含水濃縮物之pH值至2。在該添加過 私中，所需產物沈澱下來。藉由過濾收集該產物，利用水 進行沖洗’並在真空中乾燥。使該粗產物在5下懸浮於 曱醇中，並將該漿液冷卻至室溫。藉由過濾收集（s)_3_甲 基- 2-((2 -(1 H-四°坐-5-基）-聯苯_4_基·甲基）_胺基）丁酸，並 接著在真空中進行乾燥。 145674.doc -28- 1338003 b2)或者，例如可以如下過程製備（s)_3_甲基_2((2，_(1H_ 四唑-5-基）-聯苯_4_基_甲基）胺基）丁酸·· 於至&下’於在水（2〇〇爪丨）中之^纈胺酸（24 8 g ; 21〇 mmol)及 2’-(1Η-四唑 _5-基）-聯笨 _4_ 曱醛（5〇 g; 200 mmol) 之授掉懸浮液中’添加氫氧化鈉水溶液丨〇 M(約4〗m丨； 410 mmol) ’直至pH值達到丨丨。在真空中6〇t下蒸發所生 成之澄清溶液，並利用丨_ 丁醇來共沸移除剩下的水。殘留 物（亞胺，固體泡沫）溶解於甲醇（6〇〇 ml)申，且在〇_5它下 將硼氫化鈉（3.13 g; 80 mmol)逐份添加至該溶液 中。在0_ 5 C下攪拌該反應混合物3〇分鐘，且，若已經完成該反應 (HPLC)，則藉由添加水（3〇〇 mi)及鹽酸2 〇 M(16〇爪丨；32〇 mmol)來淬火該反應混合物。在真空中5〇<>c下將有機溶劑 (甲醇）自該澄清溶液（ΡΗ 7)中汽提出來。藉由在4〇t下慢 k添加鹽酸2.0 Μ(約90 ml)，使剩下的水性濃縮物pH值調 節至2。在該添加過程中，所需產物沈澱下來。藉由過濾 收集產物，利用水進行沖洗，並在真空中乾燥。使該粗產 物在50°C下懸浮於甲醇中，並攪拌數分鐘。接著將該漿液 冷部至室溫。藉由過濾收集（s)_3_甲基_2_((2，_(1H_四唑-5· 基l·聯苯-4-基-甲基）_胺基）_丁酸，接著在真空中乾燥。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99 9 %。 b3)或者，例如可以如下過程製備（s)_3_甲基_2_((2，·（ιη_ 四唑-5-基）-聯苯_4_基_甲基）_胺基）_ 丁酸： 於在15 ml曱醇中的L-绳胺酸（2.48 g ; 21 mmol)之授拌懸 净液中逐份添加氫氧化鈉（1.71 g ; 41 89 mm〇i)。在室溫下 145674.doc -29- 1338003 攪拌該混合物30分鐘。接著添加2,_(1H_四唑_5 -基）-聯苯-4- 甲酸（5 g ’ 20 mmoip幾分鐘後，混合物變成澄清溶液。 接著將該混合物冷卻至_5〇c ’且逐份地於該溶液中添加硼 氣化納（0.315 g ; 8 mmol)。在添加過程中將溫度保持在〇_ 5 C之間。在〇°C下攪拌所生成之溶液2小時一反應完成藉 HPLC追蹤一接著藉由添加水（1〇 ml)及37%的鹽酸（5 3 g)淬 火*玄反應混合物，直至pH值在2_2 5之間。根據實例1 b2) 完成進一步反應及结晶。 對映異構物之過量純度（根據hplc) : ee > 99 9 %。 b4)或者，例如可以如下過程製備（s)_3曱基_2_((2，_(1H_ 四唑-5-基）-聯笨_心基-甲基）_胺基丁酸： 在一 50 ml鋼質高壓釜中，在氬氣下饋入3甲基 [2’-(1Η-四唑-5-基）-聯苯_4_基卜甲_(E/Z)-叉基胺基卜丁酸 (1.5 g ; 3.2 mmol)及 5% Pt/C(7.5 mg，5。/。wt/wt)。接著添 加15 ml曱醇，並密封該高壓釜，且於其中充溢氬及氫。 將氣壓設定成5巴（bar)並在室溫下攪拌該反應；藉由HPLC 來監控該反應之完成。接著於該高壓釜中充溢氬氣，並過 濾出催化劑。類似實例丨b2)完成進一步反應及結晶。 b5)或者，例如可以如下過程製備（s)_3·甲基_2_((2,_(1H_ 四唑-5-基）-聯苯_4-基-甲基）_胺基）_ 丁酸： 使 2，-(lH-四吐-5_ 基）_聯苯 _4·曱醛（〇 79 g ; 3 2 mm〇i)及 L-纈胺酸（〇.4 g ; 3.4 mmol)懸浮於15 ml甲醇中。接著添加 氫氧化鈉（0.27 g ; 6.72 mmol)，並在室溫下攪拌該反應混 合物直至獲得澄清溶液。添加5% pt/c(15 8 mg ; 2 wt/wt_ 145674.doc •30- 1338003 %)。密封該高壓爸，並於其中充溢氬及氫。將氣壓設定成 5巴（bar)並在60°C攪拌該反應。藉由HPLC來監控該反應之 完成。接著於該高壓釜充溢氬，並過濾出催化劑。類似實 例1 b2)完成進一步反應及結晶。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.9 %。 c)製備（S)-3·甲基-2-{戊醯基-[2，-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基卜胺基J-丁酸

將在1，2·二甲氧基乙烷（116 g)中之（S)-3-甲基-2-((2，-(1Η-四。坐基）-聯苯-4-基曱基）-胺基）-丁酸（17.6 g ; 50.0 mmol)懸浮液冷卻至，並添加戊酿氣（9 9 mi ; 80 mmo1) ’隨後再慢慢添加以1，2-二甲氧基乙炫>(60 ml)稀釋 的p比咬（6.0 ml ; 75 mmol)。[1]在反應完成之後，利用曱醇 (18 ml)淬火該反應混合物。最後在室溫下添加水（5〇爪丨）， 且在授拌1小時之後，藉由在Ot：添加1 〇%的碳酸鈉水溶液 (約1 16 〇1丨’丨2〇 mmol)將混合物pH值調節至7.5。在真空 5 0 C下汽提該有機溶劑。於剩下的含水濃縮物中添加乙酸 乙醋（125 ml)，且在〇_5〇c下藉由添加2·〇 μ HC1(約98 ml) 145674.doc •31· 工338〇〇3 將該雙相系統之pH值調節至2。分離該有機相，並在45。〇 真空濃縮（水經共沸移除）。產物之結晶開始於45。〇，且在 添加環己胺（102 ml)之後，藉由冷卻至而結束。藉由 過濾收集固體，並在50。〇乾燥之後，得到（s)_3_甲基_2_{戊 醯基-四唑-5_基）_聯苯_4_基f基]_胺基} 丁酸，為 白色粉末。 熔點：108-1 1〇。(：。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.5%。 [1]或者，可交替添加吡啶及戊醯氣：將在丨，2_二甲氧基 乙烧（126 g)中之（S)-3 -曱基-2-((2'-(lH-四。坐-5-基）-聯苯_4- 基曱基）-胺基）-丁酸（25.5g;72.6mmol)懸浮液冷卻至_ l〇°C ’且經15分鐘添加戊醯氣（8 75 g ; 72.6 mm〇i)，隨後 再經61分鐘慢慢添加吡啶（5 6 g)與水5 g)之混合物（7 16 g) °攪拌30分鐘之後，經8分鐘添加戊醯氣（5.3 g ; 43 5 mmol)’隨後再經30分鐘慢慢添加p比咬（3.4 g)與水（0.9 g) 之混合物（4.3 g)。在每次添加p比啶之後，藉由取樣（利用水 進行水解）來控制pH值。該等樣本之pH值應一直低於2.5。 該反應攪拌25分鐘，然後經30分鐘添加水（25.6 g)。對該 混合物再攪拌30分鐘，然後經3〇分鐘溫至23t，且再搜掉 2小時。如上述實例1 c)，調節pH值，藉由蒸餾移除有機 溶劑’完成進一步反應及結晶。 實例2 : 可藉由下列反應機制來說明此實例： 145674.doc •32- 1338003

a)製備（S)-3-甲基_2-{[2，-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲 基1-胺基卜丁酸苯基酯 藉由碳酸鈉（2.36 g，22.0 mmol)之（40 ml)水溶液，萃取 甲苯（40 ml)中的L_纈胺酸_苄基酯曱苯磺酸鹽（6 38 g，16 8 mmol)。分離有機相（包含l_纈胺酸苄基酯游離鹼），並在 室溫下添加2’-(1Η-四唑-5·基）-聯苯-4-甲醛（4.13 g，16.0 mmol)及三-正-丙基-胺（3 2〇 ，16.8 mmol)。在 50。(：真空 中蒸心所生成之溶液（水被共彿移除）。該殘餘油（包含該中 間物亞胺）溶解於無水乙醇（4〇 mi)中，並在〇-5艽下在10分 鐘内逐份添加硼氫化鈉（0.68 g ’ 17.6 mmol)。在〇-5°C下攪拌所生成之溶液3〇分鐘。在反 應完成之後’藉由水（10 ml)來淬火該反應混合物，並藉由 在室溫下添加2 Μ鹽酸（16 ml， 32 mmol)將pH值調節至6- 7。在50°C真空中自反應混合物蒸餾出乙醇，並藉由曱苯 (60 ml)萃取殘餘之含水混合物。藉由蒸餾在5〇°c真空中將 該有機相濃縮至原始體積之約50%(水及乙酵被共沸移 145674.doc •33· 1338003 除）。將所生成之包含（S)-3-曱基-2-{[2'-(1Η-四唑-5-基）-聯 苯_4_基-曱基]-胺基}-丁酸芊基酯的濃縮物（35 ^1)用作隨 後之醯化步驟的起始物質。 b)製備（S)-3-甲基-{2-戊酿基- [2’-(1Η-四唾-5-基）-聯笨-4-基-甲基卜胺基}-丁酸芊基酯 利用甲苯（35 ml)稀釋自先前步驟所得之（s)-3-甲基-2-四唑-5-基）-聯笨-4-基-甲基]-胺基卜丁酸芊基酯 (約7.0 g，16.0 mmol)之甲苯（35 ml)溶液。在無水條件下 將該澄清溶液冷卻至0-5°C，並在此溫度添加N-乙基-二異 丙基胺（6.1 ml，35.2 mol)及戊醯氣（4.1 ml，33.6 mmol)。 在3 0分鐘之内將該反應混合物加熱至5 〇 ，並在5 〇 °C搜動 約1小時，且在反應完成之後’藉由在5,0。(^添加曱醇（i 〇 ml)來淬火該反應混合物。在50°C攪拌該澄清溶液約3〇分 鐘’並最終將其冷卻至室溫。添加水（3〇 ml)，並藉由添加 2.0 Μ鹽酸（約11 ml，22 mmol)將所生成之雙相系統之pH值 調節至2。分離該有機相，並利用水（3〇 mi)進行萃取，且 藉由蒸餾在50°C真空下將該有機相濃縮至原始體積之約 5〇%(水及曱醇被共沸移除）。在4〇。(：將所生成之在曱苯（4〇 ml)中的濃縮物作為晶種’以開始結晶並在該溫度下授動 約1小時。在6 -1 〇小時内將該懸浮液逐漸冷卻至〇 <^。過濾 分離該固體，藉由冷曱苯（30 ml)沖洗，並在5〇〇c真空下進 行乾燥，以產生（S)-3-曱基-{2-戊醯基_[2，_(1H_四唑_5_基）_ 聯笨-4-基-曱基]-胺基卜丁酸芊基酯。 熔點：115-1 16°C。 145674.doc -34- 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.8 %。 C)製備（S)~3-甲基-2-{戊醯基-[2，-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基卜胺基卜丁酸 ⑻曱基-{2-戊醯基-[2'-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲 基]-胺基}-丁酸苄基酯（1〇6 g; 20.0 mmol)之乙酸乙酯（43 ml)溶液’在4巴/5〇°C下，在彼濕鈀-碳催化劑5%(1.12 g， 包含50%水）存在下氫化。在反應完成（氫停止消耗）之後， 過濾移除催化劑，並在4VC真空中濃縮該濾出物（水被共 沸移除）。產物之結晶開始於45它且在加入環己胺（1〇2 ml) 之後，藉由冷卻至-5。(：而結束。過濾收集固體，在5〇。匸下 乾燥之後，得到（S)-3-甲基-2-{戊醯基H-四唑基）_ 聯本-4-基-曱基]-胺基}-丁酸，為白色粉末。 熔點：108-1 l〇°C。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.50/p 實例3 : a)製備（S)-3-甲基-2-((2，-(1H-四唑基）·聯苯_4基甲 基）-胺基）-丁酸第三丁基酯

於在5 乙酸異丙醋中之L-綠胺峻第三丁基醋鹽酸鹽 145674.doc -35- 1338003 (419‘4 mg; 2 mmol)懸浮液中，添加在5⑹水中的碳酸鈉 (265 mg ; 2.5 mmol)。溶解結束之後，立即分離該等兩 相。利用4 ml乙酸異丙酯沖洗該含水層一次。利用5 mL的 水沖洗該組合的有機層。該無色有機物經硫酸鈉乾燥、過 慮、在真空中蒸發、並在高真空中乾燥，以產生無色油。 該油溶解在4 ml甲醇中。添加2，-(lH-四唑-2-基）-聯笨_4_甲 醛（515 mg ; 2 mmol)及三乙基胺（0.278 ml ; 2 mmol)i 後’攪拌該黃色溶液5分鐘後真空蒸發，以產生黃色油。 在溶解於4 ml乙醇之後，該溶液冷卻至0°c。添加4份蝴氣 化鈉（78 mg ; 2 mmol)，伴隨攪拌，直至亞胺消失 (HPLC)。利用3.2 ml的1.0 M HC1溶液將該微黃色溶液自 pH 11酸化至ΡΗ 6。乙醇之蒸發產生微黃色油在水中的混 合物。利用乙酸異丙酯萃取該混合物《組合的有機層經硫 酸鈉乾燥、過濾、真空蒸發，並在高真空中乾燥以生成、由 (S)-3-曱基-之-⑹’…^四唑-^-基卜聯苯-心基甲基卜胺基卜丁 酸第三丁基酯。 b)製備（S)-3-甲基-{2-戊醢基-[2，-(1Η-四唑-5-基）_聯苯·4 基-甲基卜胺基}-丁酸第三丁基酯

145674.doc -36- 1338003 (S)-3-曱基-2·((2’-(】Η-四唑·5-基）-聯笨-4-基甲基）-胺基）-丁酸弟二丁基酯（8.5 g;約16.0 mmo〗）溶解於曱苯（63 ml) 中，並在室溫下添加N-乙基-二異丙基胺（6 I ml ; 35 2 mmol)及戊醯氣（4.1 mi ; 33.6 mmol)。將該澄清溶液加熱 至5 0 C並在此溫度攪拌60分鐘。該反應完成後，利用甲醇 (1 0 ml)在50 C淬火該反應混合物，且最後在室溫下添加 水。藉由添加2‘0 M HC1(約5 ml)將該雙相系統之pH值調節 至2。分離該有機相，並在真空中5(rc下濃縮該有機相（剩 餘的水被共沸移除）^ 一旦冷卻至室溫，該等產物開始自 甲笨結晶°過濾及真空乾燥後，獲得（S)-3-曱基-(2-戊醞 基-[2·-(1Η-四唑·5·基）-聯苯-4-基-曱基]-胺基卜丁酸第三丁 基酯，其為白色粉末。 熔點：153.4。(：。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.8%。 實例4 : a)製備（S)-2-((2，-(2"-第三丁基-四唑-5，，-基）-聯笨_4•基曱 基）-胺基）-3 -甲基_丁酸

145674.doc -37- 1338003 於L-绳胺酸（117.15 mg; 1.0 mmol)中添加蘇打溶液（1 mol/1 ; 1.0 ml ’ 1.0 mmol) °完全溶解後，蒸發該反應。於 該白色固體中添加2，-(1Η-第三丁基-四唑_2-基）-聯笨_4-甲 醛（306.4 mg，1 mmol)及4 ml甲醇。完全溶解後，蒸發該 反應’且在高真空中乾燥該微黃色油。亞胺溶於4 mi乙醇 中並冷卻至0°C ’之後伴隨攪拌添加2份硼氫化鈉（38 mg; 1.0 mmol)，直至亞胺消失。藉由ι·8 mi的1N HC1溶液將微 黃色溶液酸化至pH 6-7。在真空中蒸發產生白色固體。添 加10 ml的乙酸異丙酯及1〇 mL水。過濾該白色沈澱，用水 沖洗，並加以乾燥，產生2-((2，-(2"-第三丁基-四唑·5"-基）· 聯苯-4-基-曱基）-胺基）-3-曱基-丁酸。 熔點：189.7°C。 實例5 : a)製備（S)-2-{[2’-(2-爷基-2H-四峻-5-基）-聯苯_4_基甲 基】·胺基}-3-甲基-丁酸苄基酯

使L-綠胺酸基醋甲苯石黃酸鹽（0,97 mmol， 368 mg)懸 浮於乙酸異丙酯（4 ml)中。在室溫下於該懸浮液中添加在 145674.doc -38· 1338003 水（2 ml)中之碳酸納（1 ·21 mmol，】28 mg)溶液。所生成之 混合物經攪動2分鐘，轉移至一分液漏斗，且該等相被分 離。該有機相經疏酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮以生成 游離鹼，其為無色油。在室溫下，2\1H-芊基-四唑-2- 基）-聯苯-4-甲搭（0.88 mmol，300 mg)溶解於1,2-二甲氧基 乙烷（4 ml)中，並將所生成溶液添加至該游離鹼殘留物 中。8小時後真空移除該溶劑且該殘留物溶於乙醇（4 ml) 中。於該反應混合物中添加硼氫化納（1.1 m m 〇丨，41.6 mg) °在室溫下攪拌所生成之不透明溶液超過兩小時，且 接著在真空中濃縮，以移除乙醇。添加水（20 ml)及二氣曱 炫*(20 ml)，並藉由添加m HC1將水相pH值調節至1。分離 該等相’且再藉由二氣甲烷（1〇 ml)萃取該水相。藉由水 (10 ml)來沖洗所組合的有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾 並在真空中濃縮’以生成標題化合物’為無色油。 實例6 : a)製備（S)-2-{[2，-(2-第三丁基-2H-四唑-5-基）-聯苯-4-基 甲基】-胺基卜3_甲基_丁酸第三丁基酯

145674.doc •39- 1338003 使L-纈胺酸-第三、丁基酯鹽酸鹽（132 mm〇i，278 mg)懸 淨於乙酸異丙酯（5 ml)中。在室溫下於該懸浮液中添加在 水（5 ml)中之碳酸鈉（165 mm〇i，175 mg)溶液。所生成之 混合物經攪拌2分鐘，被轉移至一分液漏斗，且該等相被 分離。該有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮以生 成游離驗’其為無色油。 使2’-(1Η-第三-丁基-四唑_2_基）_聯苯_4_甲醛（1 2 ， 3 67.2 mg)在室溫下溶於乙醇（5 mi)令，並將所生成之溶液 添加至游離鹼殘留物中。90分鐘後，於該反應混合物中添 加硼氫化鈉（1.5 mmol，56,7 mg)。在室溫下攪拌所生成之 不透明溶液2小時，並接著真空濃縮，以移除乙醇。添加 水（20 ml)及二氣曱烷（2〇 ml)，且藉由添加m Ηα將水相 pH值調節至1。分離該等相，且再藉由二氣曱烷（i〇 mi) 萃取該水相。藉由水（10 ml)沖洗所組合的有機相，經無水 硫酸鈉乾燥，過濾並在真空濃縮，以生成標題化合物，其 為無色油。 1H NMR(CD3OD，400MHz )j=7.86(lH，d，J=8Hz)，7.41_ 7·68(3Η，m)，7·44(2Η，d，J=8Hz)，7.24(2H，d，J=8Hz)， 4.17(1H ’ d ’ J-13Hz)，4_08(1H，d，J=l3Hz)，3.56(1H，d， J=2Hz) ’ 2.27(1H ’ m) ’ 1.12(3H，d，J=7Hz)及 l.〇6(3H，d， J=7Hz)。 實例7 : a)製備（S)-3-甲基-2-{[2，-(lH-四唑_5-基）-聯苯_4_基·甲 基]-胺基卜丁酸苄基酯 145674.doc -40- 利用碳酸鈉（7.3 g，69 mmol)之水（125 ml)溶液，萃取在 甲笨（90 ml)中之L·纈胺酸_爷基酯甲苯磺酸鹽（2〇 1 g，53 mmol)。分離該有機相（包含L_纈胺酸苄基酯游離鹼），並 在至溫下添加2'-(ιη·四唑-5-基）-聯苯-4-甲醛（12.5 g，50 mmol)及N-乙基·二異丙基胺（9 〇 mi，52 mmol)。所生成之 ’合液在50 C真空中完全蒸發（水被共沸移除）。使該殘餘油 (包含中間物亞胺）溶於曱醇 (160 ml)中，並在〇_5。〇下1〇分鐘之内逐份添加硼氫化鈉 g，22 mmol)。在〇-5°C攪拌所生成之溶液30分鐘。 在完成轉換之後，藉由在〇-5°C下添加1.〇 μ鹽酸（約42 ml，42 mm〇i)淬火該反應混合物，並將ρΗ值調節至6_7。 在5 0 C真空下自該反應混合物中蒸館出曱醇，並利用曱苯 (180 ml)萃取該殘餘的含水混合物。在5(Γ(：真空中，藉由 洛餾將邊有機相濃縮至其原始體積之約5〇%(水及曱醇被共 沸移除）。所得包含（S)-3-曱基-2_{[2，·（1Η•四唑_5_基）_聯 苯-4-基-甲基]-胺基}-丁酸苄基酯之濃縮物（約8〇 g)，被實 際上用作隨後醯化步驟的起始物質。 b)製備（S)-3-甲基-{2-戊醯基-[2,气1H_四唑_5•基）_聯苯·心 基-甲基】-胺基}-丁酸节基輯 藉由甲苯（85 ml)稀釋來自先前步驟之（s)3曱基·2_{[2，_ (1H-四咕·5_基）聯苯冬基甲基]_胺基}•丁时基酿之甲苯 (約80 g，48-50 mmol)溶液。在無水條件下，在2〇t的内 部溫度下慢慢地添加N-乙基-二異丙基胺（24〇⑹，ι4〇 mol)及戊酿氣（17.3 ml，140 _ο1)ι掉該反應混合物約 145674.doc •41 · 1338003 30分鐘，且在完成轉換之後，藉由在2〇t添加甲醇（31爪丨） 淬火該反應混合物。在2(TC攪動該澄清溶液3〇分鐘，接著 添加水（78 ml)，並藉由添加2.0 Μ鹽酸（約1〇 ml，2〇 mm〇1) 將所得之雙相系統之pH值調節至2。分離該有機相，利用 水（78 ml)進行萃取，並在5(TC真空中，藉由蒸餾將該有機 相濃縮至原始體積之約50%(水及甲醇被共彿移除）。在 40°C將所得之在甲笨之濃縮物（約94 g)作為晶種，以開始 結晶並在此溫度下授動約1小時。在6_ 1 〇小時内逐漸將該 懸浮液冷卻至0°C。過濾分離固體，利用冷甲笨（6〇 ml)進 行沖洗，並在50°C真空中進行乾燥，以生成（s)-3 -曱基-{2-戊Si基-[2'-(1Η-四。全-5-基）-聯苯-4-基-曱基]-胺基}•丁酸芊 基醋。 熔點：115-116°C。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.8%。 c)製備（S)-3-甲基-2·{戊醯基-[2，-(1Η-四唑-5-基 >-聯苯-4-基-甲基]-胺基卜丁睃 在4巴/50°C且在坡濕鈀-碳催化劑5%(1.12 g，含50%水） 存在下’使（S)-3-f基-{2-戊醯基-[2·-(1Η-四唑-5-基）-聯 苯-4-基-曱基μ胺基}•丁酸芊基酯（ι〇·6 g; 20.0 mmol)之乙 S文乙醋（4 3 m 1)溶液氫化。完成該反應（氫停止消耗）後，過 遽移除該催化劑，且在45°C真空中濃縮該濾出物（水被共 沸移除）。產物之結晶開始於45°C且在添加環己烷（102 ml) 後’以冷卻至-5°C而結束。過濾收集固體，且在50°C下乾 燥後’得到（S)-3-甲基-2-{戊醯基-[2，-(1Η-四唑-5-基）-聯 145674.doc -42· 1338003 苯-4-基·甲基]-胺基卜丁酸，其為白色粉末。 熔點·· 108-1 1〇。(：》 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.5%。 實例8 : 5-(2-氣笨基）_2-(四氫吡喃-2-基）-2H-四唑及5-(2-氣苯 基）-1-(四氫吡喃-2-基）-1Η-四唑。

於在甲笨（660 ml)中之5-(2-氣代笨基）_ΐίΐ-四唑（88,46 g ; 480.0 mmol)懸浮液中添加甲績酸（0.141 g ; 1,44 mmol)。將所得之混合物加熱至50°C，且經9〇分鐘添加 3,4-二氫-2Η-ρ 比喃（42.88 ml; 494 mmol)之甲苯（60 ml)溶 液。在50°C進一步攪拌該混合物90分鐘。將所得之溶液用 0.5 N氫氧化鈉水溶液沖洗兩次（每次96 ml)，且用水沖、，先 兩次（每次96 ml)。使用葉輪攪拌器在真空中濃縮所得之混 濁有機相’以產生5-(2-氣苯基）-2-(四氫p比喃-2-基）々Η四 唑（N2-異構體）與5-(2-氣苯基）-1 ·(四氫吡喃_2_基）_丨&四唾 (N1-異構體）以95:5(根據1H-NMR)的比率混合的現人物 其為黃色液體。 N2-異構體之丨H-NMR(400 MHz，CDC1J : 1 72-1 ” ' 1·ΰ4(ηι 5 3 145674.doc -43- 1338〇〇3 Η)，2.16-2.25(m，2 Η)，2.46-2.55(m ’ 1 Η)，3‘80-3.86(m，1 Η)，4‘02-4.07(m，1 Η)，6.12-6.14(m，1 Η)，7‘36-7.44(m，2 Η)，7.52-7.56(m，1 Η)，7.96-7‘98(m，1 H)。 Ν1-異構體之 iH-NMR(400 MHz，CDC13) : 5.44-5.47 (m，1 H)。其特徵訊號不與N2-異構體之訊號重疊。 實例9 : 5-(2-溴笨基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2Η-四唑及5-(2-溴苯 基）-1-(四氮p比喃-2 -基）-1Η-四咕。

將在第三丁基曱基醚（4〇 mi)中之5-(2-溴苯基ΗΗ-四唑 (4.50 g ; 20.0 mm〇I)懸浮液加熱至d，並添加曱磺酸 (〇,058 g ; 〇.6〇 mm〇i)。在45°C經卜卜時於所得之混合物中 %、加3,4-一虱比喃（1，90 ml ; 21 mmol)之第三丁基甲基 醚（21 ml)溶液。在45°c進一步攪拌該混合物6小時。所得 之溶液冷卻至約（TC，且添加碳酸氫鈉（24 g)之水如) 溶液。該水相被分離且藉由第三丁基曱基醚（1〇 ml)萃取。 將組合的有機相用IN KOH溶液沖洗兩次（每次1〇 m丨），且 用10重量％的氣化鈉水（10 m丨）溶液沖洗—次。所得之有 機相經無水硫酸鈉乾燥，過遽且在真空中蒸發，以產b (2-漠笨基）_2_(四氫，比。南_2_基）_2H•四唑（N2_異構體）與5你 145674.doc -44- 1338003 < · 漠笨基）-1-(四氫吡喃-2-基）-出-四唑（1^1-異構體）以約93: 7(根據H-NMR)的比率混合之混合物’其為撥色油。 N2-異構體之1H-NMR(400 MHz，GDC13) : 1.72-1.85(m，3 Η) ’ 2.18-2.26(m，2 Η)，2.45-2.54(m，1 Η)，3.80-3.86(m，1 Η) ’ 4.01-4.07(m ’ 1 Η)，6，12-6.15(m，1 Η)，7.31-7.35(m，1 Η) ’ 7.41-7.45(m，1 Η)，7.73-7.75(m，1 Η)，7.87-7.90(m，1 Η)。 實例10 : 5-(4’-二乙氡基甲基-聯苯-2-基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2Η- 四唾〇

於鎮屬（5‘11 g)之無水四氫呋喃（4〇 ml)懸浮液中添加1，2-一漬基乙烧（0.106 mi ; ι·2 mm〇i)。將懸浮液冷卻至12。〇， 並添加6 ml的1_溴_4·(二乙氧基曱基）苯（53 6 g; 2〇0 mm〇1) 之無水四氫呋喃（120 ml)溶液。在反應開始之後，經9〇分 鐘添加剩餘的二乙氧基曱基）笨溶液。在⑽至^^ 下，進—步攪拌所得之混合物2 · 5小時。利用無水四氫呋 喃將混合物稀釋至250 ml的總體積，產生一相應的約〇 78 辰度的溴化芳基鎂（arylmagnesium bromide)溶液。在無 145674.doc •45- 1338003 水條件下，將15.0 ml的上述 78 臭化芳基鎂溶液（n 7 mm〇1)冷卻至約〇。匸，且經Μ 分鐘添加0.5 Μ氣化鋅之四氫呋喃(23.4 "7 _丨)溶 液。在室溫下攪拌所得之懸浮液3〇分鐘，以形成對應的芳 基鋅試劑。在另一長頸瓶中，在無水條件下，將5_(2_溴苯 基）_2-(四氫吡喃_2·基）_2H_四唑與5_(2_溴苯基）_丨·（四氫吡 南2基）-iH-四嗤（2.78 g，9.0 mmol)之混合物之四氫咬喃 (9 ml)溶液添加至二氣雙（三苯基膦）把（u)(〇 253 〇36 mmol)中。在室溫下’經4〇分鐘於經劇烈搜拌所得之黃-撥 色懸浮液中添加上述之芳基鋅試劑之懸浮液。在室溫下進 一步攪拌該混合物1 7小時。接著添加在碳酸氫鈉（1 2 g)之 水（1 5 ml)溶液及乙酸乙酯（20 ml)。該水相被分離並利用乙 酸乙酯（60 ml)萃取。用碳酸氫鈉（1.2 g)水溶液將組合的有 機相沖洗兩次（每次15 ml)，且用水沖洗兩次（每次1 5 ml)， 並在真空中蒸發。將所得之黃-检色油溶於少量的第三丁 基曱基醚中，經助濾器過濾，在真空中蒸發，並藉由管柱 層析法純化（用1:4的乙酸乙酯及己烷之混合物在矽膠上進 行溶離）以產生主異構體（N2-異構體）5-(4^二乙氧基曱基_ 聯苯-2-基）-2-(四氫卩比喃-2-基）-2H-四吐，其為無色油。 N2-異構體（400 MHz ’ CDC13)之1H-NMR : i.24(t，J = 7.2 Hz，6 Η)，1.61-1.66(m，3 Η)，1.88-2.〇3(m，2 Η)， 2.11-2.18(m，1 Η)，3.50-3.71(m，6 Η) ’ 5.49(s，1 Η)， 5.97-5.99(m，1 Η)，7.18-7.20(m，2 Η)，7.38-7.40(m，2 Η)，7.43-7.56(m，3 Η)，7.90-7.92(m，1 H)。 145674.doc -46 · 1338003 質譜（ES+) : m/z = 409 [M+H] + 實例11 : 2，-(2H-四唑-5-基）聯苯-4-甲醛 於5-(4'-二乙氧基甲基-聯苯_2 -基）·2_(四氫p比。南_2_基）_ 2Η-四。坐（0.408 g : 1.00 mmol)中添加 940/〇 乙醇（2,5 ml)及鹽 酸的2N水溶液（0.5 ml ; 1 ·0 mmo丨）。將所得之溶液於45°C 加熱3小時。添加水（約2 m 1)之後，該混合物冷卻至室溫， 並接著在0至5°C下攪拌30分鐘。過濾所得之懸浮液，並利 用少量的水沖洗固體，在40°C真空中乾燥，以產生2'-(1Η-四唑-5-基）-聯笨-4-曱醛，其為白色晶體粉末。 熔點：187.5-190.0°C。 高解析質譜（ES+):實測值：m/z = 251.0928 [Μ+ΗΓ ; 計算值：m/z =251.0927

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Claims (1)

1338003 公告本 七、申請專利範圍·· 1. 一種製備式（Ila')化合物或其鹽之方法：

該方法包括：

(i)使式（IVa)化合物或其鹽： Η

Hal (IV a) 其中Hal為鹵素，與式（IVb)化合物在酸存在下反應： R8 R7 (IV b) 其中 R6、117及尺8彼此獨立選自氫或CVC6-烷基； 心為匕-匕-烷基；或 R7與R9—起形成C2-C5-伸烷基；或 尺6與118 —起形成c3-c6-伸烷基；以及 (ii)使所生成之式（IVc)之化合物： 145674.doc 1338003

Ha) 〇vC) 與式（I Vd)之化合物在過渡金屬催 化劑存在下反應

RS («V d) 其中 X為鹵素； I與R·5彼此獨立為C丨-C7-烷基，赤 + β 或—起形成C2-c4_伸 烷基；以及 4 W (出）隨後或在單個步驟中藉由醆處理， (IVe)化合物中移除該等保護基 自所生成之式

R5 (IVe) (iv)單離生成之式（Ila')化合物或其鹽。 2·如w求項1之方法，其中步驟（i)在〇 〇〇〇1至〇 1當量之 佈 145674.doc 忍斯特(Br崎dt)醆的存在下進行。 3. 如請求項1或2之t、、t ^ +驟 法’其中藉由使用鉑或鈀催化劑進行 4. 如請求項1戎？少古 水中或“適其中藉由使式(Ive)化合物溶解於 :有機洛劑之混合物中，並接著利用醆 升皿下進仃處理來進行步驟㈤）。 5 ·如s月求項1或2之方#，甘^ j ^ 乃去，其中式（IVd)化合物係藉由以 備而得： Γ I 〇使式（IVd，)化合物：

為鹵素，在格林納（Grignard)條件下斑 ，以生成式（IVd")化合物 ，、.、反

生成之式（IVd")化合物 Π)以zn(X)2處理 其中X為鹵 素。 6. 7. 如請求項5之方法’其中式_，)化合物斑 件下之反應係在活化劑之存在下執行。 一種式（IVe)化合物·· 鎂在格林納條 I45674.doc 1338003

o' .R5 (•Ve), 其中 RJR’5彼此獨立為（VC7•貌I，或—起形成C2々伸烧 基； Re、R7及Rs彼此獨立為氫或Ci_C7_烷基，或&與& 一起 形成C3-C6-伸烧基； 烷基，或尺7與119—起形成C2-C^伸烷基。 8 ·如請求項7之化合物，其中： 尺5與R’5彼此獨立為C,-C P A ,, 坑基’或一起形成C2_C4_伸烷 基； R6、l及R8彼此獨立為氫或Ci_C4_烷基，且 R9 為 C1-C4 -院基，式 R rj . 9. 10. 11. 次R·7與R9—起形成C2_C5_伸烷基。 如請求項7或8之化合物，其中： R5與R’5彼此獨立為Ci_C3_烷基；或 R6、R7及r8彼此獨立A 苟虱’且R9為cvc4-烷基。 如請求項7或8之化合物，其中： R5與％彼此獨立為K烷基； Re及R8為氣；且 RAR9-起形成C«申炫基。 如請求項7之化合物，其具有下式： 145674.doc I338Q03

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