TWI329106B - Process for the manufacture of organic compounds - Google Patents

Description

1329106 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製造血管收縮素受體阻斷劑（angiotensin receptor blocker)(ARB ;亦被稱為血管收縮素II受體结抗劑或ATf 受體拮抗劑）及其鹽之方法，及關於新穎中間物及關於方法 步驟。ARB可用於例如治療高血壓及相關之疾病及病症。 【先前技術】 ARB族類包含具有不同結構特點之化合物，基本上較佳者 為非肤（non-peptidic)化合物。例如，可提及選自下列化合物組 成之群之化合物：纈沙坦（valsartan)(參見：EP 443983)、洛沙 坦（losartan)(參見：EP253310)、坎地沙坦（candesartan)(參見：EP 459136)、依普沙坦（eprosartan)(參見：EP 403159)、伊貝沙坦 (irbesartan)(參見：EP454511)、奥美沙坦（olmesartan)(參見：EP 503785) '以及他索沙坦（tasosartan)(參見：EP539086)，或者（在 每種情況下）其醫藥上可接受之鹽。 所有該等ARB包含下列共同結構元素：

該四唑環之形成係製造該等化合物之關鍵步驟。製造具 有此結構特點之ARBs之方法包括：藉由以使對應之氰基衍 生物與HN3或其適當之驗金屬鹽，例如疊氮化納；或與有機 87954 -6- 1329106 疊氮化錫，例如疊氮化三丁錫（tributyltin azide);或與疊氮化曱 石夕燒（silyl azide)反應，形成該四唑環。使用疊氮化物形成該 四唑環系統需要一較複雜的系統’以在一高級生產過程（up_ scaled production process)中安全的進行反應。因此，一目的為： 開發出一替代之方法變體’其在生產對應的Arb之最後幾 個步驟中排除使用疊氮化物。 【發明内容】 本發明之目的係提供式（I)化合物之合成，該合成⑴不需 要使用疊氮化物之方法步驟；（2)產率較高；（3)(例如）藉由 基本上避免有機錫化合物，使環境污染達到最小；⑷藉由 在製造式（I)化合物之反應順序中使用更少的反應步驟，而 在經濟上較有吸引力；（5)提供對映異構學上較純的目標產 物及具有高度可結晶性之產物。此外，因為該四唑環系統 是在該反應順序之較早階段形成的，所以⑹該最終產物（及 後期中間物）受微量錫成份污染的危險性要小得多。通常， 係藉由使對應之氰基衍生物與諸如疊氮化三丁錫的有機錫 化合物反應，-以形成該四唑環。因生態原因，需對重金屬 錫及特別是有機錫化合物進行格外小心之處理。此外，⑺ 本發明之另一目的為：提供一種可進行更大規模操作之方 法，並因此可用於對應之生產過程，且可避免（例如）外消旋 作用（racemisation)及因此之任何對映異構物之分離。 吾人已驚奇的發現根據本發明之方法滿足上述之目的。 本發明係關於一種製造式①之化合物或其鹽之方法， 87954 1329106

其包含： (a)使式（Ila)之化合物或其鹽：

在還原胺化作用條件下，與下式之化合物或其鹽反應：

(Mb) 對掌性 (其中R2代表氫或羧基保護基）；以及 (b)所生成之式（lie)之化合物或其鹽： 87954 1329106

以式（lid)之化合物醯化： _ ^R3 (其中R3為活性基）；以及 ⑷若&及/或R2為不同形態的氫，則在所得之式（lie)化合物 或其鹽中移除該（等）保護基：

(He) 對掌性 以及 (d)單離所生成之式（I)化合物或其鹽；且若需要，將所生 87954 -9- 1329106 成之式（i)之游離酸轉換成其鹽，或將所生成之式（1)化合物 之鹽轉換成式（I)之游離酸，或將所生成之式①化合物之鹽 轉換成不同鹽。 例如’上文所述之反應及下文變體中之反應，是在不存 在或（通常）存在適當的溶劑或稀釋劑或其混合物的情況下執 行；若需要，該反應可在冷卻、在室溫或在加熱之條件下 執行’例如在約-8(TC直至該反應溶劑之沸點溫度範圍内， 較佳自約-HTC至約+2〇(TC ;且若需要，則在一封閉容器内’ 在壓力下，在惰性氣體大氣中及/或在無水條件下執行。 因為該未受保護之四唑環及該未受保護之羧基均具有酸 性特性，式（IIa)、（IIb)、（IIc)及（IIe)之化合物（其中&與心中任 一個或兩者均為氫）可與鹼形成鹽，而同時式（nb)及（iic)之化 合物亦可與酸生成鹽。 對應的四唑保護基队）係選自該等此技術中已知曉之基 團。尤其，R,係選游離下列組成之群：第三_C4_C7_烷基，例 :第：丁基、經苯基單、二或三取代之Ci_C2_烷基(例如宇基 或二苯基甲基(benzhydryl)或三#甲基(_))，纟中苯基環未經 取代或經一或多個（例如兩個或三個）殘基取代，該等殘基（例 如）選游離下列組成之群：第三_Crc7_院基、經基、π境氧 基、C2_cr烷醯基·氧基、卣素、硝基、氰基、及三氟曱基（C&); 考株基(picolmyl)，向曰葵基biper〇nyl);茴香基（cumyi);烯丙 基；笨丙烯醯基（cinnamoyl);苐基（flu〇renyl);甲矽烷基例如 三-CVCV烷基·甲矽烷基’例如，三甲基甲矽烷基三乙基 矽烷基或第二丁基-二曱基·曱矽烷基、或二烷基-笨 87954 1329106 基-甲矽烷基’例如’二甲基-苯基甲矽烷基；烷基-磺 醯基；芳基磺醯基’例如苯基磺醯基，其中苯基環未經取 代或經一或多個(例如兩個或三個)殘基取代，該等殘基選游 離下列組成之群：Crk燒基、羥基、crc7-垸氧基、c2-c8-燒 醯基-氧基、自素、硝基、氰基、及CF3 ; C2_Cs_烷醯基，例 如乙醯基或戊醯基；及酯化羧基，例如crc7-烷氧基-羰基， 例如，甲氧基-、乙氧基_或第三丁氧基_羰基；及烯丙基氧 基羰基。可提及之較佳保護基之實例為第三丁基、芊基、γ 甲氧基下基、2-苯基-2-丙基、二苯基甲基、二仏甲氧基苯 基）甲基、二苯甲基' (Ρ-甲氧基苯基）二苯基甲基、二苯基（4- 吡哫基）甲基、苄氧基甲基、甲氧基〒基、乙氧基甲基、曱 基硫代甲基、2-四氫吡喃基、烯丙基、三甲基曱矽烷基及三 乙基甲矽烷基。 對應的羧基保護基（jg係選自該等此技術中已知曉之基 團。尤其，匕係選游離下列組成之群中：C1_C7烷基，例如 曱基、乙基或第三-q-cv烷基，尤其是第三丁基；經苯基單、 一或一取代之_CrC2·燒基（例如苄基或二苯甲基），其中苯基 環未經取代或經一或多個（例如兩個或三個）殘基所取代，該 等殘基（例如）選游離了列組成之群：Ci_c7_烷基、羥基、Ci_c7_ 烷氧基、CrC8_烷醯基-氧基、卣素、硝基、氰基、及Cf3 ; 皮考啉基；向日葵基；烯丙基；苯埽丙基（cinnamyl);四氫 呋喃基，四氫吡喃基，曱氧基乙氧基·甲基，及苄氧基甲基。 可提及之較佳保護基之實例為苄基。 舉例而言，該活性基R3為可用於肽領域内之活性基，例 87954 •11- 1329106 如鹵素，如氯、氟或溴；-烷硫基，如甲硫基、乙硫基 或第三丁硫基，p比咬基-硫基，如2-峨症基-硫基；咪峻基， 例如1-味峻基，冬并p塞峻基-氧基，如苯并u塞峻基-2-氧基-; 苯并三唑-氧基’例如苯并三唑基-1·氧基-;C2-C8-烷醯基氧 基，如丁醯基氧基或新戊醯基氧基；或2,5-二氧代-吡咯啶基 小氧基。可提及之活性基之實例為與二環己基碳化二亞胺 或N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基）_碳化二亞胺一同形成者。較 佳為R3是_素，如氯。 除非另外定義，上文及下文所使用之一般術語具有以下 含義： crcr烷基係例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正_ 丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基或對應的戊基、己基或 庚基殘基。以（VCV烷基，尤其是甲基、乙基或第三丁基較 佳。 cvcv烷氧基係例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧 基、正-丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基或對 應的戊氧基、己氧基、或庚氧基殘基。較佳為CrC4-燒氧基。 尤其較佳係甲氧基、乙氧基及第三丁氧基。

CrCs烷醯基-氧基中之心心烷醯基特定言之為乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醯基或三甲基乙醯基。較佳為烷 酿基。尤其較佳為乙醯基或三曱基乙醯基。 卣素特定言之為氯、氟或溴、及在更廣意義上包括碘。 較佳為氯。 tMM ： 87954 •12- 1329106 在反應步驟（a)中’在存在還原劑的情況下執行該還原胺 化作用。適當的還原劑為硼氫化物（其亦可為錯合型）、或氣 或氫供體’兩者均在氫化催化劑存在下。此外，還原劑為 適當的硒化物或矽烷。 適當的硼氮化物或錯合之硼氫化物為，例如，鹼金屬侧 氫化物，如硼氫化鈉或硼氫化鋰；鹼土金屬硼氫化物，如 硼氫化鈣；鹼金屬氰基硼氫化物，例如氰基硼氫化鈉或氰 基硼氫化鋰，鹼金屬三_(Ci_C7_烷氧基）_硼氫化物，如三甲氧 基-乙氧基-硼氫化鈉；四_CrC：7_烷基銨_(氰基）硼氫化物，如 四丁基銨-硼氫化物或四丁基銨_氰基硼氫化物。 迥州於利用氫或 例如，鎳，如阮尼鎳；以及貴金屬或其衍生物（例如其氧化 物），如鈀、鉑或氧化鉑，若需要將其施加 =持.材料上’例如，披…。利用氣或氧供雜:: 在至/皿與約l〇OC乏間）的溫度下執行。 幸又佳爻氫供體為，例如，包含2_丙 者最佳為蟻醢式JL瞄右而要又驗，或 嘎馱或其鹽，例如，鹼金屬鹽， = -銨鹽，例如 甘也成a ^ --C1_C7-燒基 J如，其鈉鹽或鉀鹽，若需要， 三乙基胺）之萃 # ^予在二，·及胺（例如 X系統。其他氫供體包 甲氧基乙醇一其殖 一 L…他知類’例如乙醇、2_ ^ 下基知、二苯甲醇、戍-2-醢 Μ 丁二醇或環己二醇' 聯胺、 ，·乙二醇、2,3- 吁 卩妝每己婦、環Ρ -接 从 滿、仏林、四氫如林、氫酿、次膦酸二、印滿、茶 如其鈉鹽、叫友知'或其適當的鹽，例 四题硼酸鋼、糖麵、尸掠 肩虹壞血酸、檸檬埽、或矽 87954 -13. 1329106 垸。氫供體亦可用作落劑，尤其是2_丙醇或蟻酸。 適田的硒化物為’例如，未經取代或經取代之苯硒酚。 適當的取代基包括’例如，4自下列之一、二或三個取代 土鹵素一敦甲基、二氟甲氧基、c丨乂-烷基、匸丨七_燒氧 $基氰基&基、crC12-燒酿基、燒酿基氧基、 及幾基冑等碎燒較佳為可完全溶於該反應媒質中，且其 可另外產生有機可溶之副產物。尤其較佳的是三燒基 •錢’特別是三乙基残及三.異丙基·#。較佳為可講 得之硒化物。 適當的找為’例如’經取代基三取代之料，該取代 基係選游離下列組成之群：Ci_Ci2_燒基，尤其燒基；及 醯基，尤其CrCs-醯基。較佳為可購得之矽烷。 該還原胺化作㈣佳是在酸性、中性或較好在驗性條件 下執行。合適之鹼包括：例如鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽， 如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀。此外，可使用胺鹼（例如）： 三-CVC7·燒基胺，如三乙基胺、三-正-丙基胺 '三·丁基胺或 乙基-二異丙基胺；哌啶，如N_甲基哌啶；或嗎啉，如N_甲 基-嗎啉。較佳的鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鈉、碳酸氫鉀及碳酸鉀。尤其較佳的是氫氧化鈉、碳 酸鈉或三-正-丙基胺。 該還原胺化作用在適當的惰性溶劑或包含水的溶劑混合 物中執行。惰性溶劑一般不與式（IIa)及（nb)之對應起始物質 發生反應。若使用鹼金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉或硼氫 化裡，鹼土金屬硼氫化物，例如硼氫化轉；驗金屬氰基硼 87954 •14· l329l〇6 氫化物，例如氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰作為還原劑， 則較佳使用極性溶劑’例如醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇 或2-甲氧基乙醇，或乙二醇二甲趟。若使用驗金屬三 烷氧基）-硼氫化物，例如三甲氧基·乙氧基·硼氫化鈉；四-CrC7_：k基銨-(氰基）硼氫化物，例如四丁基銨-硼氫化物或四 丁基銨-氰基硼氫化物作為還原劑，則較佳使用，（例如）碳 ，氫化合物’如T苯；酯類如乙酸乙酯或乙酸異丙酯；醚類 如四氫呋喃或第三丁基甲基醚。若使用氫或氫供體作為還 原系統，各均存在有氫化催化劑，則較佳使用極性溶劑。 該還原胺化作用亦可在（例如）有機溶劑與水之混合物（可為 單相及雙相）中進行。在雙相系統中，可添加相轉移催化劑， 例如画化四丁基銨（如溴化四丁基銨），或齒化芊基三甲基銨 (如氯化苄基三甲基銨）。 若心與心均代表保護基且若式（IIb)之化合物為游離鹼，則 無需存在鹼。但是，若Rl為氫且R2為保護基，則可添加不超 過莫耳當量的驗。為避免外消旋作用，較佳藉由使用少於 等莫耳量的鹼來進行該反應。若心與尺2均為氫，則即使該反 應是在溫和條件（溫度較佳是在_10 °c與2〇 〇c之間）下，與等 量或超過一當量的鹼進行反應，亦未觀察到任何外消旋作 用。 本發明又係關於可作為製造式（I)之化合物時之中間物的 式（Ila)之新穎化合物。 本發明又係關於可作為製造式（I)之化合物時之中間物的 式（lib)之新穎化合物。 87954 -15- 1329106 式（Ila)之化合物與式（nb)之化合物之反應會產生中間形成 之式（lie’)之亞胺（希夫鹼，Schiff base)，其可在特定反應條件 下被單離或未單離而進行還原。

該還原胺化作用為兩步反應：藉由移除水來生成亞胺， 隨後為還原步驟。該移除為可藉由持續移除水，例如，藉 由共沸移除，以生成亞胺之平衡反應。此外，可使用水清 除劑，以移除游離水或使其去活化，此可藉由諸如吸收或 吸附的物理方法或藉由化學反應來實現。適當的水清除劑 包含但不限於」有機酸之酸酐；鋁矽酸鹽如分子筛；其他 滞石γ細碎切膠；細碎之裝土⑻uminia);無機酸之酸肝， 如膦酸酸酐（P2〇5);無機硫酸鹽，如硫酸鈣、硫酸鈉、及硫 酸鎂；及其他無機鹽，如氯化鈣。 若係藉由首先製造並單離式㈣之化合物來執行， 則使式（Ila)之化合物與式（IIb)之化合物反應，若&及/或匕為 氫，則可能在存在驗的情況下反應。接著，利用上述之2 應還原劑來還原式㈣之化合物，將其轉換成對應的式㈣ 87954 -16- 1329106 化合物。 藉由移除溶劑’例如藉由蒸顧， 除’可單離式㈣之中間物亞胺。、士X共冻移 在一較佳變體中，在不單離式㈣之化合 該還原胺化作用。 奶旳滑况下執行 最佳是在不移除游離水 尤其是，若叫為? …胺化作用， '、 、心為虱以諸如氫氧化鈉的鹼，例如甲醇的 溶劑及例如硼氫化齣的還原劑的情況下進行。 -蓉於亞匕之結構元素’式㈣化合物包含其對應之E異構 月过及Z異構體。較佳異構體。 本發月又係關於式(IIc’)之化合物’其中&為氫或四唑保護 土且其中匕為氫或幾基保護基。對應之化合物可作為製造 式①化合物之中間物。較佳是式师匕合物，其中匕與、至 少一個代表氫，或心與尺2均代表氫。 式（Ila)及⑽)之化合物部分為已知，且可根據本身已知之 方法製備。 本發明之另r實施例為製造式_化合物或其鹽之方法:

該方法包括： (i)使式（IVa)之化合物或其鹽： 87954 -17· 1329106

(其中Hal為自素），與式（ivb)之化合物在酸存在下反應： R7 (IV b) (其中h、心及1^彼此獨立代表氫或crc6-烷基，例如甲基或 乙基，而K代表ci_cV烷基；或R7與心一起形成c2-c5-伸烷基， 例如伸乙基、伸丙基、伸丁 I ;或\與R^一起形成。八·伸 烷基）；以及 ⑻使所生成之式（IVc)之化合物：

气（Vd)之化合物在過渡金屬催化劑存在下反應 (IV C)

(其中X代表 表crC7-烷基 (IV d) 南素，例如碘、溴或氯，且Rs與R，5彼此獨立代 例如甲基或乙基，或—起形成C2々伸烷基， 87954 -18- 1329106 例如伸乙基、伸丙基、伸丁基或丨，2_二甲基伸乙基或2,2_二甲 基伸丙基）；以及 (111)隨後或在一單個步驟中藉由酸處理（較佳在水存在 下），自所生成之式（IVe)之化合物中移除該等保護基

R·, Ο 一 ►R5 0V θ) (iv)生成之式（lla’)之化合物或其鹽。 上述之反應步驟（i)-(iv)在其變體中可在，例如，不存在戈 通常在存在適當的溶劑或稀釋劑或其混合物的情況下= 行；若需I，該反應可在冷卻下、室溫下或在加熱條件下 執行，例如在約-8(TC直至該反應媒質之沸點溫度範圍内， 較佳自約-HTC至約+20(TC，且若必須，則在一封閉容器内， 在壓力下，在惰性氣體大氣中及/或在無水條件下執行°。 步驟⑴在例如存在0.0001至0_丨當量，較佳為〇 〇〇1至〇τ〇4當量 <佈忍斯特（Bronstedt)酸的情況下執行，該等侑忍斯特酸！ 如硫酸、鹽酸、膦酸、甲磺酸、乙磺酸、對苯磺酸為例 腦秦績酸、三敦乙酸、三氯乙酸、〇,〇，_二苯甲酿基=棒 及其類似物。 — 該反應是於在無水酸性條件下足夠穩定之溶劑中 例如在乙酸乙酯、乙酸異丙酯，芳族溶劑例如曱笨: 苯；或醚性溶劑，例如第三丁基甲基醚、四氫呋= 甲 87954 1329106

佳在30t與60°C之間。 藉由使用例如習知過渡金屬催化劑執行步 劑例如對應的習用之銷或鈀催化劑，鈀係例 T逛行。較佳溶 之泮點之間，較 基膦）鈀（II)。 驟⑻，該催化 b二氣雙（三笨 機溶劑之混1 行步驟（iii) » 分有機溶劑 藉由例如使式（IVe)之化合物泫鲧於论由点山& ^

鄉π风座物 < 結晶：蒸除所有或部 冷卻該混合物或該等措施之組合。 適萬的有機溶劑為：鍵類，例如四氫吱喃、1 _唉广 丁 基醚；腈類，例如乙腈；醇類，例如甲醇、乙醇、1丙醇、 2-丙醇；乙酸異丙酉旨；甲苯；二甲苯;乙酸或蟻酸。較佳溶 劑為甲醇及乙醇。適當的酸為佈忍斯特酸，例如硫酸、鹽 酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-曱苯磺酸、苯甲酸、乙酸、 蟻酸。較佳酸為硫酸及鹽酸》所使用之酸量為該起始物質 之0.05至6.0當量之間’較佳是在0.1與1 5當量之間。 單離步驟（iv)係根據習知的單離方法執行，例如自該反鹿 混合物結晶出所生成的式（IIa’：H匕合物（若期望或若需要則在 處理（特別是萃取）之後進行）或藉由層析該反應混合物。 藉由使式（IVd')之化合物：

(ΐν tf), 87954 -20- 1329106 (其中x為鹵素，例如溴），在格林納（Grignard)條件下，尤其 在無水條件下與鎂反應（較佳在諸如1，2_二溴基-乙烷的活化 劑存在下）’以生成式（〗▽(!")之化合物：

(X為鹵素，尤其是氣），接著以Zn(X)2處理式（ivd”)化合物， 製備式（IVd)化合物。 如本說明書開始所述’多數的血管收縮素II受體拮抗劑包 含四唑環之結構特點。在製造該等化合物之方法順序中需 要使用四唑環之保護基。 例如’使用三苯基甲基以保護四唑環不受有機金屬試劑 之影響。之後該三苯基曱基在酸性條件下斷裂。該三苯基 曱基之缺點是其高分子量。使用2-苯基-2-丙基四吐保護基 以允許在發生任何進一步轉換之前發生金屬取代。移除該 保護基需要使用腐蝕性有毒試劑，例如三氟化硼醚合物， 或過渡金屬催杞之去保護步驟，此被視為一缺點。 藉由使用2-甲基-2-丙基保護四吐環免受有機金屬試劑之 影響，是另一變體。為了其移除’此基團需要強酸條件， 該強酸條件與該化合物或產物中之靈敏官能基團不相容。 或者’使用2-氰基乙基四唑保護基。該保護基對於多數 有機金屬試劑具有低穩定性，且在去保護過程中會生成高 毒性副產物，此被視為其缺點。 四唑環亦可被（笨基甲基）氧基曱基保護。但是，所生成之 87954 -21 · 1^29106 这等兩種異構體中的一種對於有機金屬試劑不穩定，即使 在較低溫度也不穩定。 本發明之目的為藉由使用保護基來提供式（Ila，)之化合物或 其鹽^合成，該等保護基··⑴不具有上述之缺點，（2)容易 以較冋產率引入，(3)具有較低分子量，(4)在存在有機金屬 試Μ例如芳基鋅及芳基鎂化合物時穩定，⑶在與靈敏官能 基團（例如甲醯基）相容的酸性條件下，容易以高產率被移 已意外發現上文剛剛所述之方法滿足上述之目的。例如， 熟悉此項技術者不會預期式（IVc)之化合物可被用來與式（Ivd) 之化合物偶合，因為式（ivd)化合物之四唑環之對應保護基 被認為在該金屬有機偶合反應中並不穩定。熟悉此項技術 者將預期式（IVd)之四唑之對應保護基將被分裂出來。此外， 熟悉此項技術者將預期式（IVe)之四唑之對應保護基可在如 上概述的溫和條件下被容易的分裂出來。 因此’本發明之另一具體例為式（IVa)、（IVb)、（JVc)、、 (IVd’）、（IVd")、_及（IVe)之新穎化合物，尤其是式（IVe)之化合 物。 本發明之此態樣之較佳具體例係關於式（IVe)之化合物

(IVe), 87954 -22- 1329106 其中心與R’5彼此獨立代表Cl_C7_烷基，例如甲基或乙基，或 一起形成cvcv伸烷基，例如伸乙基、伸丙基、伸丁基或12_ —甲基伸乙基或2,2-二甲基伸丙基；或其中心、心及心彼此 獨1代表氫或crcv烷基，例如甲基或乙基，且~代表Ci_C7_ 烷基或心與心一起形成c2-c5-伸燒基，例如伸乙基、伸丙 基、伸丁基 '或\與^一起形成C3_C6伸烷基。 式（IVe)之較佳化合物為彼等化合物：其中匕與R，5彼此獨立 代表CrC4·燒基，例如甲基或乙基，或一起形成^々伸燒基， 例如伸乙基、伸丙基、伸丁基或1，2·二甲基伸乙基或2,2-二甲 基伸丙基；或其巾R0、心及匕彼此獨立代表氫或Cl·;·烷基， 例如甲基或乙| ’且〜代表Cl々烷基，或〜與匕―起形成 CrC5·伸烷基’例如伸乙基、伸丙基、伸丁基。 、更佳之式（IVe)之化合物為該等化合物：其中^與％彼此獨 互代表crcv烷基，例如甲基、乙基或丙基；或其中心、r 及r8代表氫’且心代表crc4-烷基^ 6 7 、最佳之式(Ive)之化合物為該等化合物：其中咖、彼此獨 立，代表crC3-虎基，例如甲基、乙基或丙基，且並中 代表氫，且心與心一起生成％_伸歸，例*伸乙基 丙基。 以詳盡描 尤其最佳之式（IVe)之化合物將在操作實例中加 述0 在本發明之另一實施例中’反應步驟⑸可如合 (na)化合物，該式（IIa)化合物之形成係以習知具有下=成式 應羥基甲基衍生物進行氧化： 式 < 對 87954 -23- 1329106

OH

以習知之具有下式之羧酸之對應衍生物進行還原： Ο

(其中匕代表例如羥基，cvc7-烷氧基或鹵素，如氯）； 或以習知之具有下式之乙縮醛進行水解：

(其中心與1^’彼此獨立代表cvc7-烷基，例如曱基或乙基，或 一起形成C2-C4-伸烷基，例如伸乙基、伸丙基或伸丁基或1，2-二曱基伸乙基。） 87954 -24- 丄灿106 本發明又係關於反應^1，尤其關於該還原胺化作用 之還原步驟。若該反應是以例如硼氫化物在驗性條件下於 極性溶劑中，及視情況在水存在下，較佳在低級(尤其是益 水）烷醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙二醇二甲醚中進行； 則意外地，可以基本上對映異構物之純形態_f一分別 獲得所生成之式（IIc)或（He，)之化合物。預期在鹼性條件下， 通常會發生至少部分外消旋作用。與此相&，可令人驚奇 的分別達成，較佳㈣％，最佳>99%之式（nc)或（nc,)化合 物之對映異構物過量純度（eeXenantic)mei_ exeess)。 較好在溫和條件下執行步驟⑻，特別是溫度為約-1〇。〇至 約室溫，較佳在約_5°C與+5。(：之間的範圍内。 步騾(V> ： 在反應中，例如在不存在或存在適當的鹼的情況 下執行醯化作用。 適當的鹼為例如，鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽、嗎啉或喊 呢胺、未經取代或經取代之吡啶、苯胺、莕胺、三_C1_C7•燒 基胺、鹼性雜_環或四-CrC7-烷基-銨之氫氧化物。可提及之 實例包括：氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙基胺、三-丙基·胺、三 -丁基-胺或乙基二異丙基胺、N-甲基-嗎啉或N-甲基-哌啶、 二曱基-苯胺或二甲胺基-莕、二曱基吡啶、三甲基吡啶、或 氫氧化苄基三甲基接。較佳的驗為三-crc4-燒基胺，例如乙 基-二異丙基-胺，或為P比啶。 在適當的惰性溶劑或溶劑之混合物中執行醯化。熟悉此 項技術者冗全能選定適當的溶劑或溶劑系統。例如，可將 87954 -25- !3291〇6 下列物質作為溶劑：芳族碳氫化合物，如曱苯；酯類，如 乙敗乙酯或乙酸乙g旨與水之混合物；卣化之破氫化合物， 如二氣曱烷；腈類’如乙腈或丙腈；醚類，如四氫吱喃或 二噁烷、1,2-二甲氧基-乙烷；醯胺，如二曱基甲醯胺；或碳 氫化合物，如甲苯。 在醯化式（lie)化合物之過程中，若&為氫，則羧基_基團 亦可被醯化，形成混和之酸酐。此中間物極易於外消旋， 主要是在鹼性條件下。然而，可藉由以下方法避免外消旋： 首先將式（lid)之化合物，尤其是齒素，添加至在適當惰性溶 劑（如一甲氧基乙烷、四氫呋喃或乙腈）中的式（瓜化合物中； 接著fe k：添加相對於式（jid)化合物之為化學計量以下之量的 鹼，尤其是吡啶。此外，反應混合物中少量的水，較佳為 兩當量，亦可抑制外消旋。 亦可藉由同時或交替添加該式（IId)之化合物與鹼（例如吡 哫）以使反應混合物始終保持酸性，來執行該反應。 本發明又係關於其中Ri為氫或四唑保護基，且匕為氫或羧 基保護基的式（lie)化合物，但其中心為乙基且匕為三苯甲基 的式（lie)化合物除外；其可作為例如用於製造式①化合物的 中間物。 本發明又係關於反應免驟⑹。可以一基本上對映異構物 <純形態獲得所生成之式（IIe)化合物。例如，可分別達成 M5%，較佳298%，最佳y9%之式（11(〇或（nc，)化合物之對映昱 構物過量純度（ee)。 若R,代表保護基且Ri為氫或保護基，則將（例如）兩當量的 87954 -26- 1329106 式（11(1)化0物（例如其對應齒化物）及鹼（例如乙基-二異丙基_ 胺或二-正_丙基胺）添加至溶於適當溶劑（如甲苯）的式（llc)之 對應化合物中。令人驚奇的是，未觀察到任何外消旋。 通丰在其中^2為虱或保護基之式（lie)對應化合物中，吾 人可預期至v部分外消旋，主要是存在鹼或酸並在高溫之 晴況下然而，在根據本發明所施加之條件下未觀察到任 何外消旋。 通常，在其中匕為氫之式（llc)對應化合物中，吾人可預期 發生外消《'然而，在存在驗的情況下’未觀察到任何外 消旋。 方R1為氫且h為保護基，該四唑環亦可被醯化。然而，當 (例如）藉由水或醇類（如甲醇）淬火該反應混合物時，可獲得 其中h是氫的對應化合物。 式（lid)化合物為已知或可根據本身已知之方法製造。 步驟（C)： 根據此項技術中本身已知之方法可執行該等保護基（四峻 及叛基保護基兩者）之移除。 例i苄基自曰可轉換成對應酸，尤其藉由在存在適當的 氫化催化劑的情況下進行氫化來完成。適當的催化劑包含： (例如）鎳，如阮尼鎳；及貴金屬或其衍生物（如其氧化物）， 如鈀或氧化銘，若需要，可將其施加至支持材料上，例如 施加至碳或碳酸鈣上。該氫化較佳是在丨至約100大氣壓下， 且在約-80〇C至約200。(：（尤其是在冑溫與約1〇(rc之間）的溫度 下執行。 87954 •27- ^29106 *藉由利用酸，尤其是在溫和條件下，來處理對應之受該 等基團保護的化合物可分別達成三苯甲基或第三丁基之 除。 式（I)化合物（單離免遵^係根據習知的單離方法執行， 例如>藉由將所生成之式①化合物自該反應混合物中結晶出 來（右期望或需要則在處理（特別是藉由萃取）之後進行）或藉 由層析該反應混合物來執行該單離。 曰 以一本身已知义万式將式①之酸轉換成鹽。因此，例如， 可利用驗處理該酸型’來獲得具有式（1)化合物之驗的鹽。 另—方面，Λ有驗之鹽可以慣例的方式，被轉換成酸（游離 化合物），且例如，具有故 ’驗^鹽可褚由利用適當的酸劑進行 處理而被轉換。 本發明又係關於如操作實例部分所描述之該等新類化合 物。 下面貫例說明上述〈本發明；但是該等實例不欲以任何 方式限制本發明之範圍。 【實施方式】 操作兔红： 實例丄 a)m^·^ _2個姻^^ 胺基卜丁酸 87954 -28- 1329106

在室溫下於在水（20 ml)中之L-纈胺酸（2,43 g ; 20.8 mmol)及2'-(1H-四唑-5-基）-聯苯-4-曱醛（5g; 19.6 mmol)之攪拌懸浮液中， 添加30%(4.2 ml ; 31.5 mmol)的氫氧化納水溶液，直至pH值達 到11。在室溫下攪拌所生成之溶液15分鐘。在真空中在60 °C 蒸發該澄清溶液，並利用10 ml 1- 丁醇來共沸移除剩餘之水。 Ή NMR(CD3OD，300MHz): 5 =8.21(CH=N，s)，7.67(C6H5-CH，d)，7.40-7.60(4 C6H5-CH，m)， 7-18(C6H5-CH，d)，3.42(CH，d) ’ 2.31(CH，m) ’ 0.98(CH3，d)，0.82(CH3， d)。 bl)製備（SV3-甲基-2-(ϊ2'-ΠΗ-四唑-5-基）-聯苯-4-基曱基胺 基丁酸

於室溫下於水（100 ml)中之L-纈胺酸（11.8 g ; 100 mmol)及2'-(1H-四唑-5-基）-聯苯-4-甲醛（25.1 g ; 100 mmol)之攪拌懸浮液 -29- 87954 1329106 中，添加氫氧化鈉水溶液2.0厘（約1〇0„11;2〇〇111111〇1)，直至阳 值達到11。在真空中在6(rc蒸發該澄清溶液，並利用丨丁醇 來共沸移除剩餘之水。殘留物（亞胺，固體泡沫）溶解於無水 乙醇（300 ml) ’且在〇-5下將硼氫化麵（3 J8 g ; 1〇〇晒⑷逐份 添加至該溶液中。在〇-5它下攪拌該反應混合物30分鐘，且， 若已經完成該反應（HPLC)，則藉由添加水（100加)及鹽酸2〇 M (80 ml ; 160 mmoi)來淬火該反應混合物。在真空中5〇<t下將 有機溶劑（乙醇）自該澄清溶液(pH 7)中汽提（strip 〇均出來。藉 由在40°C下慢慢添加鹽酸2.〇 M(約7〇邱；14〇 _〇1)，調整剩 下的含水濃縮物之pH值至^在該添加過程中，所需產物沈 澱下來。藉由過濾收集該產物，利用水進行沖洗，並在真 二中乾燥。使該粗產物在〇下懸浮於甲醇中，並將該衆 液冷卻至室溫。藉由過濾收集（S)-3-甲基-2-((2，-(1Η-四唑-5-基）-聯苯斗基-甲基）_胺基）_丁酸，並接著在真空中進行乾燥。 b2)或者，例如可以如下過程製備（S)-3-甲基-2-((2，-( 1H-四唑 -5-基）-聯苯-4-基-曱基）·胺基）_丁酸： 於室溫下，於在水（2〇〇池）中之L_纈胺酸（248 g ; 21〇腿〇1) 及2 -(1H-四唑-5-基）-聯苯_4·甲醛（50 g ; 200 mmol)之攪拌懸浮 液中’添加氫氧化鈉水溶液1〇M(約41ml ; 410mm〇1)，直至pH 值達到11。在真空中60t下蒸發所生成之澄清溶液，並利 用卜丁醇來共沸移除剩下的水。殘留物（亞胺，固體泡沫）溶 解於甲醇（600ml)中，且在〇-5t：下將硼氫化鈉（313g ; 8〇mm〇1) 逐份添加至該溶液中。在〇-5°C下攪拌該反應混合物30分鐘， 且，若已經完成該反應（HPLC)，則藉由添加水（300如)及鹽酸 87954 -30- 1329106

2.0 M( 160 ml ; 320 mmol)來淬火該反應混合物0 A

J 在具空中50 °C 下將有機溶劑（甲醇）自該澄清溶液（pH7)中汽提出來。藉由 在40°C下慢慢添加鹽酸2·〇Μ(約9〇ml)，使剩下的水性濃^物 pH值調節至2。在該添加過程中，所需產物沈殿下來。藉由 過濾收集產物，利用水進行沖洗，並在真空中乾燥。使該 粗產物在50 °C下懸浮於甲醇中，並攪拌數分鐘。接著將該 漿液冷卻至室溫。藉由過濾收集⑸_3_甲基_2_((2，_(ιη•四唑 基）-聯苯斗基-甲基）-胺基）-丁酸，接著在真空中乾燥-。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99 9 %。 b3)或者，例如可以如下過程製備（s)_3_甲基四唑 ·5-基）-聯苯-4-基-甲基）-胺基）-丁酸： 於在15ml甲醇中的L·纈胺酸（248 g ; 21mm〇1)之攪拌懸浮液 中逐伤添加虱氧化納（1.71 g ; 41.89 mmol)。在室溫下揽拌該 混合物30分鐘。接著添加2，_(1H_四唑_5基）_聯苯_4_甲醛 20 mmol)。幾分鐘後，混合物變成澄清溶液。接著將該混合 物冷卻至-5C，且逐份地於該溶液中添加硼氫化鈉（0.315 g ; 8 mmol”在添加過程中將溫度保持在〇 5^之間。在〇。〇下攪 拌所生成 < 溶液2小時一反應完成藉HPLC追蹤一接著藉由添 加水（10 ml)及37%的鹽酸（5.3 g)淬火該反應混合物，直至pH值 在2-2·5之間。根據實例1 b2)完成進一步反應及結晶。 對映異構物之過量純度（根據HPLC) : ee > 99.9 %。 或者’例如可以如下過程製備（S)-3-甲基-2-((2，-( 1H-四唑 -5-基）-聯苯·4_基曱基）_胺基）_ 丁酸： 在一 501111鋼質高壓釜中，在氬氣下饋入3-甲基 87954 •31 - 1329106 四唑-5-基）-聯苯-4-基]-甲_(E/Z)_叉基]_胺基}_ 丁酸（15 g ; 32 mmol)及 5% Pt/C(7·5 mg ’ 5% wt/wt)。接著添加 15m]甲醇，並密 封該高壓爸，且於其中充溢氬及氫。將氣壓設定成5巴作肛) 並在室溫下攪拌該反應；藉由HPLC來監控該反應之完成。 接著於該向壓釜中充溢氬氣，並過濾出催化劑。類似實例丨b2) 完成進一步反應及結晶。 .b5)或者’例如可以如下過程製備（s)_3_甲基_2·((2，_( 1H_四唑 -5-基）-聯苯-4-基-甲基）-胺基）· 丁酸： 使2'-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-甲醛（0.79 g ; 3.2 mmol)及L-纈胺 酸（0.4g ; 3.4mmol)懸浮於15ml甲醇中。接著添加氫氧化鈉（0.27 g ; 6.72 mmol) ’並在室溫下攪拌該反應混合物直至獲得澄清 溶液。添加5% Pt/C( 15·8 mg ; 2 wt/wt-%)。密封該高壓爸，並於 其中充溢氬及氫。將氣壓設定成5巴（bar)並在601攪拌該反 應。藉由HPLC來監控該反應之完成。接著於該高壓釜充溢 氬，並過濾出催化劑。類似實例lb2)完成進一步反應及結晶。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.9 %。 c)製備甲基-2-{戊醯基-ΓΤ-ΠΗ-四唑·5-基聯笨-4-某：甲 基1-胺某丨-丁酸

87954 32· 1329106 將在1，2-二甲氧基乙烷（116 g)中之（S)-3-甲基-2-((2·-(1Η-四唑_ 5-基）-聯苯-4-基甲基）-胺基）-丁酸（17.6 g ; 50.0 mmol)懸浮液冷 卻至-5°C ’並添加戊醯氣（9.9 ml ; 80 mmol)，隨後再慢慢添加 以1,2-二甲氧基乙燒（60 ml)稀釋的ρ比淀（6.0 ml ; 75 mmol)。[1] 在反應完成之後，利用甲醇（18 ml)淬火該反應混合物。最後 在室溫下添加水（50 ml) ’且在攪拌1小時之後，藉由在〇它添 加10%的碳酸鈉水溶液（約116 ml，120 mmol)將混合物pH值調 節至7.5。在真空50 °C下汽提該有機溶劑。於剩下的含水濃 縮物中添加乙酸乙酯（125 ml)，且在0-5 °C下藉由添加2.0 Μ HC1(約98 ml)將該雙相系統之ΡΗ值調節至2。分離該有機相， 並在45 °C真空濃縮（水經共沸移除）。產物之結晶開始於45 °C，且在添加環己胺（102 ml)之後，藉由冷卻至-5 °C而結束。 藉由過濾收集固體，並在50°C乾燥之後，得到（S)-3-甲基-2- {戍 醯基-[2'-(1Η-四唑_5·基）-聯苯-4-基甲基]-胺基}-丁酸，為白色 粉末。 熔點：108-110°C。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.5%。 [1]或者，可交替添加吡啶及戊醯氯：將在1，2_二甲氧基乙 烷（126 g)中之（S)-3-甲基-2-((2，-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基甲基）_ 胺基）-丁酸（25.5 g ; 72.6 mmol)懸浮液冷卻至-10°C，且經15分 鐘添加戊醯氯（8.75 g ; 72.6 mmol)，隨後再經61分鐘慢慢添加 峨咬（5·6 g)與水（1_5 g)之混合物（7.16 g)。攪拌30分鐘之後，經8 分鐘添加戊醯氣（5.3 g ; 43_5 mmol)，隨後再經30分鐘慢慢添 加峨啶（3.4 g)與水（0.9 g)之混合物（4.3 g)。在每次添加峨淀之 87954 -33- 1329106 後，藉由取樣（利用水進行水解）來控制pH值。該等樣本之pH 值應一直低於2.5。該反應攪拌25分鐘，然後經30分鐘添加 水（25.6 g)。對該混合物再攪拌30分鐘，然後經30分鐘溫至23 °C，且再攪拌2小時。如上述實例1 c)，調節pH值，藉由蒸 館移除有機溶劑，完成進一步反應及結晶。 實例2 ： 可藉由下列反應機制來說明此實例：

a)製備（SV3-甲基-2-(「之-ΠΗ-四唑-5-基V聯笨-4-基-甲基1-胺 基卜丁酸苯基酯 藉由碳酸納（2.36 g，22.0 mmol)之（40 ml)水溶液，萃取曱苯（40 ml)中的L-纈胺酸-苄基酯甲苯磺酸鹽（6.38 g，16.8 mmol)。分 離有機相（包含L-纈胺酸苄基酯游離鹼），並在室溫下添加Τ-ΐ； 1H-四唑-5-基）-聯苯-4-甲醛（4.13 g ， 16.0 mmol) 及三-正-丙基-胺（3.20 ml，16.8 mmol)。在50°C真空中蒸發所生成之溶液（水 被共沸移除）。該殘餘油（包含該中間物亞胺）溶解於無水乙 醇（40ml)中，並在0-5°C下在10分鐘内逐份添加硼氫化鈉（0.68g 87954 -34- 1329106 ’ 17·6 mmol)。在0-5 °C下攪拌所生成之溶液30分鐘。在反應 完成之後，藉由水（10 ml)來淬火該反應混合物，並藉由在室 溫下添加2 Μ鹽酸（16 ml， 32 mmol)將pH值調節至6-7。在50 °C真空中自反應混合物蒸餾出乙醇，並藉由甲苯（6〇而)萃取 殘餘之含水混合物。藉由蒸餾在501真空中將該有機相濃 縮至原始體積之約50%(水及乙醇被共沸移除）。將所生成之 包含⑶-3-甲基-2-{[2’-(1Η-四吨-5-基）-聯苯-4-基-曱基]_胺基卜 丁酸苄基酯的濃縮物（35 ml)用作隨後之醯化步驟的起始物 質。 b)製備（S)-3-甲基-{2-戊酿基-Γ21-ΠH-四吨-5-基）聯苯_4_甚_ 曱基1-胺某卜丁酸芊某酯 利用甲苯（35 ml)稀釋自先前步驟所得之（s)_3_甲基_2_丨[2,_ (1H-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基]-胺基卜丁酸苄基酯（約7〇 g， 16.0 mmol)之甲苯（35 ml)溶液。在無水條件下將該澄清溶液冷 卻至0-5°C，並在此溫度添加N-乙基-二異丙基胺（6丨池，35 2 mol)及戊醯氯（4.1 ml，33.6 mmol)。在30分鐘之内將該反應混 合物加熱至50 !C ’並在50 °C攪動約1小時，且在反應完成之 後，藉由在50 C添加甲醇（1〇 ml)來淬火該反應混合物。在5〇 °C攪拌該澄清溶液約30分鐘，並最終將其冷卻至室溫。添 加水（3〇1111)，並藉由添加2.〇]\4鹽酸（約111111，22_〇1)將所生 成之雙相系統之pH值調節至2。分離該有機相，並利用水（3〇 ml)進行萃取，且藉由蒸餾在50 〇c真空下將該有機相濃縮至 原始體積之約50%(水及甲醇被共沸移除）。在牝^將所生成 之在甲苯（40 ml)中的濃縮物作為晶種，以開始結晶並在該溫 87954 •35- 1329106 度下攪動約1小時。在6-10小時内將該懸浮液逐漸冷卻至0 °C。過濾分離該固體，藉由冷甲苯（3〇 mj)沖洗，並在5〇 °C真 空下進行乾燥’以產生⑸_3_〒基_{2_戊醯基_[2，·（ιη-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基]-胺基丁酸苄基酯。 溶點：115-116°C。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.8 %。 c)製備（SV3-甲某戊醯某-π-ΠΗ-四唑-5-基聯笨-4-基-甲 基1-胺基丨-丁醢 (S)-3-甲基-{2-戊醯基-[2’-(1Η-四嗤-5-基）-聯苯-4-基-甲基]-胺基} -丁酸芊基酯（10.6 g ; 20.0 mmol)之乙酸乙酯（43 ml)溶液， 在4巴/50 C下’在披濕紐-碳催化劑5%( 1.12 g，包含50%水）存 在下氫化。在反應完成（氫停止消耗）之後，過濾移除催化劑， 並在45°C真空中濃縮該濾出物（水被共沸移除）^產物之結晶 開始於45 C且在加入環己胺（102 ml)之後，藉由冷卻至_5 °c而 結束。過濾收集固體，在50。(：下乾燥之後，得到⑸_3_甲基_ 2-{戊醯基-[2·-(1 H-四唑-5-基）·聯苯-4-基·甲基]-胺基卜丁酸， 為白色粉末。_ 熔點：108-110°C。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.5%。 實例3 ： a)製備⑻-3-甲基-2-((2’-( 1H-四唑-5-基V聯芡斗基-甲甚眩 基V丁鹼第三丁基酯 87954 •36· 1329106

於在5ml乙酸異丙酯中之L-纈胺酸第三丁基酯鹽酸鹽（419.4 mg，2 mmol)懸浮液中，添加在5 ml水中的碳酸制（265 mg ; 2.5 mmol)。溶解結束之後，立即分離該等兩相。利用4时乙酸 異丙酯沖洗該含水層一次。利用5 mL的水沖洗該組合的有 機層。該播色有機物經疏酸納乾燥、過遽、在真空中蒸發、 並在咼真空中乾燥，以產生無色油。該油溶解在4 mi曱醇 中。添加2’·（1Η-四唑-2-基）-聯苯-4-甲醛（515 mg ; 2 mmol)及三 乙基胺（0.278 ml ; 2 mmol)之後，攪拌該黃色溶液5分鐘後真空 蒸發’以產生黃色油。在溶解於4 ml乙醇之後，該溶液冷卻 至0 C。添加4份硼氫化納（78 mg ; 2 mmol)，伴隨授拌，直至 亞胺消失（HPLC)。利用3.2 ml的1.0 M HC1溶液將該微黃色溶液 自pH 11酸化至pH 6。乙醇之蒸發產生微黃色油在水中的混合 物。利用乙酸異丙酯萃取該混合物。組合的有機層經硫酸 鈉乾燥、過濾、真空蒸發，並在高真空中乾燥以生成油⑶-3_ 甲基-2-((2，-(1Η-四唑-5-基）-聯苯_4_基甲基）_胺基）· 丁酸第三丁 基酯。 b)製備⑻-3-甲基-(2-戊縫基-「2'-ΠΗ-四唾-5-基雕y 4-基_ 甲基1-胺某丨-丁酸第3 丁基酯 87954 -37- 1329106

(S)-3-甲基-2-((2’-(lH-四唑·5-基）-聯苯-4-基曱基）-胺基）_ 丁酸 第三丁基酯（8.5 g ;約16.0 溶解於曱笨（63 中，並在室 溫下添加N-乙基-二異丙基胺（6丨他；35 2議⑷及戊醯氣（41 ml ; 33.6 mmol)。將該澄清溶液加熱至5(rc並在此溫度攪拌6〇 分鐘。該反應完成後’利用甲醇（1〇龃)在5〇〇c淬火該反應混 合物’且最後在室溫下添加水。藉由添加2.〇 M HC1(约5 ml) 將该雙相系統之pH值調節至2。分離該有機相，並在真空中 50 C下;辰縮該有機相（剩餘的水被共彿移除）。一旦冷卻至室 溫，該等產物開始自甲苯結晶。過濾及真空乾燥後，獲得（s)_3_ 甲基-{2-戊醯基-[2，-(1Η-四唑_5_基）-聯苯斗基·甲基]-胺基卜丁 酸第三丁基酯_，其為白色粉末。 熔點：153.4°C。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.8%。 實例4 ： a)製備（S)-2-((2'-(2"-第三丁基-四唑_5"-基）_聯苯基甲基）· 胺基）-3-曱基-丁酸 87954 •38- 1329106

於 L-網胺 ^(117.15 mg，1 ·0 mmol)中添加蘇打溶液（1 m〇i/i ; 1 〇 ml，1·0 mmol)。完全溶解後’蒸發該反應。於該白色固體中 添加2·-(1Η-第三丁基-四唑-2-基）-聯苯-4-甲醛（306.4mg，1 mmol；) 及4ml甲醇。完全溶解後，蒸發該反應，且在高真空中乾燥 該微黃色油。亞胺溶於4ml乙醇中並冷卻至〇。〇，之後伴隨 擾拌添加2份棚氫化納（38 mg ; 1.0 mmol)，直至亞胺消失^許 由1_8 ml的IN HC1溶液將微黃色溶液酸化至pH 6-7。在真空中 蒸發產生白色固體。添加10 ml的乙酸異丙酯及1〇 mL水。過 滤該白色沈澱，用水沖洗，並加以乾燥，產生2_((2'-(2，'_第 三丁基-四吐-5"-基）-聯苯-4-基-甲基）-胺基）_3_甲基-丁酸。 熔點：189.7°C » 實例5 ： a)i備（SV2-(「2，-r2-芊基_-2H-四唑_5·某叭旒芩·4·某甲甚！^ 基} -3-曱基-丁酸芊某酯 87954 -39· 1329106

使L-纈胺酸-芊基酯甲苯磺酸鹽（0.97 _〇1， 368 mg)懸浮於 乙酸異丙酯（4 ml)中。在室溫下於該懸浮液中添加在水（2 ml) 中之碳酸鈉（1.21 mmol，128 mg)溶液。所生成之混合物經攪 動2分鐘’轉移至一分液漏斗，且該等相被分離。該有機相 經硫酸納乾燥、過濾並在真空中濃縮以生成游離鹼，其為 興色油。在室溫下’ 2'-( 1H-芊基-四峻-2-基）-聯苯-4-甲醒（0.88 mmol ’ 300 mg)溶解於ι，2-二甲氧基乙烷（4ml)中，並將所生成 溶液添加至該游離鹼殘留物中。8小時後真空移除該溶劑且 該殘留物溶於乙醇（4 mi)中。於該反應混合物中添加硼氫化 鈉（1.1 _〇1，41.6 mg)。在室溫下攪拌所生成之不透明溶液超 過兩小時，且接著在真空中濃縮，以移除乙醇。添加水（2〇如) 及一氯甲烷（20 ml) ’並藉由添加1Ν Ηα將水相pH值調節至i。 刀離該等相，且再藉由二氣甲烷（1〇 W)萃取該水相。藉由水（⑴ ml)來沖洗所組合的有機相，經¥ 真2中濃縮，以生成標題化合物 ，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在 合物’為無色油。 實例6 :

龜基} + - 丁酸第三工^ n 87954 1329106

使L-纈胺酸-第三-丁基酯鹽酸鹽（1.32 mmo卜278 mg)懸浮於 乙酸異丙酯（5 ml)中。在室溫下於該懸浮液中添加在水（5 ml) 中之碳酸鈉（1.65 mmol，175 mg)溶液。所生成之混合物經攪: 拌2分鐘，被轉移至一分液漏斗，且該等相被分離。該有機 相經硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮以生成游離鹼，其 為無色油。 使2’-(1Η-第三-丁基-四唑-2-基）-聯苯-4-曱醛（1.2 mmol，367.2 mg)在室溫下溶於乙醇（5 ml)中，並將所生成之溶液添加至游 離鹼殘留物中。90分鐘後，於該反應混合物中添加硼氫化 鈉（1.5 mmol，56.7 mg)。在室溫下攪拌所生成之不透明溶液2 小時，並接著真空濃縮，以移除乙醇。添加水（20 ml)及二氯 甲烷（20 ml)，且藉由添加IN HC1將水相pH值調節至 1。分離 該等相，且再藉由二氣甲燒（1 0 ml)萃取該水相。藉由水（10 ml) 沖洗所組合的有機相，經無水硫酸鈉乾燥+，過滤並在真空 濃縮，以生成標題化合物，其為無色油。 1HNMR(CD30D，400MHz) : 5=7.86(1H，d，J=8 Ηζ)，7·41-7·68(3Η， m)，7·44(2Η，d，J=8Hz)，7.24(2H，d ’ J=8Hz)，4.17(1H，d，J=13Hz)，4·08(1Η， d，J=13Hz)，3.56(lH，d，J=2Hz)，2.27(lH，m)，1.12(3H，d，J=7Hz)&1.06(3H， d，J=7Hz). 87954 -41 - 1329106 實例7 ： a) 皇jjL(S)-3-甲某-2“Γ2^ΠΗ-四唑-5-基聯笨-4-某-甲甚l-脸 羞^丁酸芊某酯 利用瑗酸麵（7_3 g，69 mmol)之水（125 ml)溶液，萃取在甲苯（9〇 ml)中之L-類胺酸-爷基酉旨甲苯續酸鹽（20.1 g，53 mmol)。分離 該有機相（包含L-纈胺酸芊基酯游離鹼），並在室溫下添加2，_ (1H-四峻-5-基）·聯苯_4_甲搭（12.5 g ’ 50 mmol)及N-乙基·二異丙 基胺（9.0 ml，52 mmol)。所生成之溶液在501真空中完全蒸發 (水被共沸移除）。使該殘餘油（包含中間物亞胺）溶於曱醇 (160 ml)中’並在〇_5 C下10分鐘之内逐份添加硼氫化納（0.84 g ’ 22 mmol)。在〇-5 C撥拌所生成之溶液30分鐘。在完成轉換 之後’藉由在0-5。(：下添加1.0 Μ鹽酸（約42 ml，42 mmol)淬火 該反應混合物，並將pH值調節至6-7。在50 °C真空下自該反 應混合物中蒸餾出甲醇，並利用甲苯（18〇 萃取該殘餘的 含水混合。在501：真空中，藉由蒸餾將該有機相濃縮至 其原始體積之约50%(水及甲醇被共沸移除）。所得包含（s)_3_ 甲基-2-{[2’-(1Η-四唑-5-基）-聯苯_4_基·甲基]•胺基}_丁酸苄基 酯之濃縮物（約80 g)，被實際上用作隨後醯化步驟的起始物 質。 b) ^J^(S)-3-甲基-{2二戊醯基-「2·-ΠΗ-四吔-S-基、旒贫」芊 甲基1-胺基丨-丁酸芋盖酷 藉由甲苯（85 1111)稀釋來自先前步驟之（3)_3_甲基_2_{[2|_(出_ 四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基]_胺基卜丁酸芊基酯之甲苯（約 g，48-50 mmol)溶液。在無水條件下，在2〇<t的内部溫度下 87954 -42- 1329106 慢慢地添加N-乙基-二異丙基胺（24.0 m]，140 mol)及戊醯氯（17.3 ml ’ 140 mmol)。攪拌該反應混合物約3〇分鐘，且在完成轉換 之後’藉由在20 °C添加甲醇（31 ml)淬火該反應混合物。在20 °C攪動該澄清溶液30分鐘，接著添加水（78 ml)，並藉由添加 2.0 Μ鹽酸（約1〇 ml，20 mmol)將所得之雙相系統之PH值調節 至2。分離該有機相，利用水（78他）進行萃取，並在5〇<^真 空中’藉由蒸餾將該有機相濃縮至原始體積之約50%(水及 甲醇被共沸移除）。在40°C將所得之在甲苯之濃縮物（約94 g) 作為晶種，以開始結晶並在此溫度下攪動約1小時。在6_1〇 小時内逐漸將該懸浮液冷卻至〇。〇。過濾分離固體，利用冷 曱苯（60 ml)進行沖洗，並在50°C真空中進行乾燥，以生成（S)-3-甲基-{2-戊醯基-[2’-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲基]-胺基}-丁酸苄基酯。 熔點：115-116。。。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.8%。 c)製備（SV3-甲基_2_·[戊醯某-Γ2，·(1Η-四唑-5-基V聯茉-4-某-甲 基1·胺基丨-丁酸 在4巴/50°C且在披濕鈀-碳催化劑5%( 1.12 g，含50%水）存在 下，使⑶-3-甲基-{2-戊醯基·|；2·-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-基-甲 基]-胺基}-丁酸字基醋（10.6 g ; 20.0 mmol)之乙酸乙g旨（43 ml)溶 液氫化。完成該反應（氫停止消耗）後，過濾移除該催化劑， 且在45°C真空中濃縮該濾出物（水被共沸移除）。產物之結晶 開始於45 °C且在添加環己娱：（102 ml)後，以冷卻至_5而結 束。過濾收集固體，且在50°C下乾燥後，得到（s)-3-甲基-2-{戊 87954 -43- 1329106 酿基-[2|-(1H-四唑-5-基）-聯苯-4-基-曱基]-胺基卜丁酸，其為 白色粉末。 熔點：108-1HTC。 對映異構物過量純度（根據HPLC) : ee > 99.5%。 實例8 ： M2-氣茉篡四氫吡喃-2-基）-2H-四唑及5-(2-氯苯某VI-(四氫吡喃-2-某V1H-四唑。

於在甲苯（660 ml)中之5-(2-氯代苯基）-1Η-四唑（88.46 g ; 480.0 mmol)懸浮液中添加甲磺酸（0.141 g ; 1.44 mmol)。將所得之混 合物加熱至5〇。(：，且經90分鐘添加3,4-二氫-2H-吡喃（42.88 ml ; 494 mmol)之甲苯（60 ml)溶液。在50°C進一步攪拌該混合物90 分鐘。將所得之溶液用0.5 N氫氧化鈉水溶液沖洗兩次（每次96 ml) ’且用水沖洗兩次（每次96 ml)。使用葉輪攪拌器在真空 中濃縮所得之混濁有機相，以產生5-(2-氯苯基）-2-(四氫吡喃 -2-基）-2H-四唑（N2-異構體）與5-(2-氯苯基）小（四氫吡喃-2-基）-1H-四唑（N1-異構體）以95:5(根據1H-NMR)的比率混合的混合 物，其為黃色液體。 N2-異構體之iH-NMR(400 MHz，CDC13): 1.72-1.84(m，3 H)，2.16-2.25(m， 2H)，2.46-2.55(m’ 1 H)’3.80-3.86(m，1 H)，4.02-4.07(m，1 H)，6.12-6.14(m， 1 H) ’ 7.36-7.44(m，2 H)，7_52-7.56(m，1 H)，7.96-7.98(m，1 H)。 87954 •44· 1329106 N1-異構體之 iH-NMR(400 MHz，CDC13) : 5.44_5.47(m，丨 H)。其特 徵訊號不與N2-異構體之訊號重疊。 實例9 ： 5-.(.2-溴冬基）-2-(四氫g比嗤-2-基）-2Η-四 < 及5-(2-漠苯基）-1_ (四氮^比喃-2-基）-1Η-四峻〇

將在第三丁基甲基醚（40 ml)中之5-(2-溴苯基）_ιη·四唑（4.50 g ; 20.0 mmol)懸浮液加熱至45°C，並添加甲磺酸（0.058 g ; 〇 6〇 mmol)。在45°C經1小時於所得之混合物中添加3,4_二氫_2沁吡 喃（1.90ml ; 21_〇1)之第三丁基甲基醚（21m])溶液。在衫艽進 一步攪拌該混合物6小時。所得之溶液冷卻至約，且添 加碳酸氫鈉（2.4 g)之水（30 ml)溶液。該水相被分離且藉由第三 丁基甲基謎（10 ml)萃取。將組合的有機相用1N尺〇11溶液沖洗 兩次（每次10 ml)，且用1〇重量％的氯化鈉水（1〇如)溶液沖洗 一次。所得之有機相經無水硫酸納乾燥，過遽且在真空中 备發，以產生5-(2-溴苯基）-2-(四氫p比喃_2_基）-2H-四唾（N2-異 構體）與5-(2-溴苯基）-1-(四氫p比喃_2-基）-lH-四哇（N1-異構體） 以约93 : 7(根據1H-NMR)的比率混合之混合物，其為橙色油。 N2-異構體之丨11->^嫩(400]\/1112’〇〇〇3):1.72-1.85(111，3 11)，2.18-2.26(m ’ 2 H) ’ 2.45-2.54(m，1 H)，3.80-3.86(m，1 H)，4.01-4.07(in，1 H)， 6.12-6.15(m，1 Η) ’ 7.31-7.35(m ’ 1 Η)，7.41-7.45(m，1 Η)，7.73-7.75(m， 87954 -45 - 1329106 1 Η)，7.87-7.90(m，1 Η)。 實例10 : 5-(4’-二乙氧基甲基聯苯·?:羞四i吡基四 〇

於鎂屑（5.11 g)之無水四氫呋喃（40 m!)懸浮液中添加1，2_二溴 基乙烷（0.106ml; 1.2mm〇l)〇將懸浮液冷卻至12χ：，並添加6mi 的1- /臭_4_(一乙氧基甲基）苯（Μ.6 g ; 2〇〇麵〇1)之無水四氫咬喃 (120 ml)溶液。在反應開始之後，經9〇分鐘添加剩餘的卜溴斗 (二乙氧基甲基）苯溶液。在20至25〇c下，進一步攪拌所得之 混合物2.5小時。利用無水四氫呋喃將混合物稀釋至25〇如的 總體積，產生一相應的約〇·78 M濃度的溴化芳基鎂 (arylmagnesium bromide)溶液。在無水條件下，將15 〇汕的上述 0.78 Μ溴化芳基鎂溶液（11 7 1^〇1)冷卻至約〇〇c，且經15分鐘 添加0.5 Μ氯化鋅之四氫呋喃（23.4 ml ; 11.7 mmol)溶液。在室 溫下攪拌所得之懸浮液3〇分鐘，以形成對應的芳基鋅試劑。 在另一長頸瓶中，在無水條件下，將5_(2_溴苯基）_2_(四氫吡 喃·2_基）-2H-四吃與5-(2-溴苯基）-1-(四氫吡喃·2_基）_1H、四唾 (2.78 g，9.0 mmol)之混合物之四氫吱喃（9 μ)溶液添加至二氯 雙（二苯基膦巴（11)(0.253 g ; 0.36 mmol)中。在室溫下，經々ο分 87954 -46· 1329106 鐘於經劇烈攪拌所得之黃-橙色懸浮液中添加上述之芳基鋅 試劑之懸浮液。在室溫下進一步攪拌該混合物17小時。接 著添加在碳酸氫鈉（1.2 g)之水（15 ml)溶液及乙酸乙酯（2〇 mi)。 該水相被分離並利用乙酸乙酯（6〇 ml)萃取。用碳酸氫鈉（丨2 g) 水这'液將組合的有機相沖洗兩次（每次15 ml) ’且用水沖洗兩 次（每次15 ml)，並在真空中蒸發。將所得之黃-橙色油溶於 少量的第三丁基甲基醚中，經助濾器過濾，在真空中蒸發， 並藉由管柱層析法純化（用1:4的乙酸乙酯及己烷之混合物在 矽膠上進行溶離）以產生主異構體（N2_異構體）5-(4·-二乙氧基 甲基-聯苯-2-基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2H-四唑，其為無色油。 N2-異構體（400 MHz，CDC13)之 Ή-NMR : 1.24(t，J = 7.2 Hz，6 H)， 1.61-l_66(m，3 Η)，1.88-2.03(m ’ 2 Η) ’ 2.11-2_18(m，1 Η)，3.50-3.71(m， 6 Η) ’ 5.49(s ’ 1 Η)，5.97-5.99(m ’ 1 Η)，7.18_7.20(m，2 Η)，7.38-7.40(m， 2 Η)，7.43-7.56(m ’ 3 Η)，7.90-7.92(m，1 Η)。 質譜（ES+) : m/z = 409 [M+HJ+ 實例11 ： 2’-(2Η·四唑-5-某）聯苯-4-甲醛 於5-(4’·二乙氧基甲基-聯苯_2_基）-2-(四氫吡喃-2-基）-2Η-四 唑（0.408 g ; 1.00 mmol)中添加94%乙醇（2.5 ml)及鹽酸的2Ν水溶 液（0.5 ml ; 1.0 mmol)。將所得之溶液於45。(：加熱3小時。添加 水（約2ml)之後，該混合物冷卻至室溫，並接著在〇至5 °C下 攪拌30分鐘。過濾所得之懸浮液，並利用少量的水沖洗固 體’在40°C真空中乾燥，以產生2，-(1Η-四唑-5-基）-聯苯-4-甲 醛，其為白色晶體粉末。 87954 -47- 1329106 熔點：187.5-190.0°C。 高解析質譜(ES+):實測值：m/z = 251.0928 [M+H]+ ;計算值： m/z =251.0927 87954 48-

Claims (1)

1. J3221Q6 Μ. 12. 315 7* 年月日修正本 m~__ 92126088號專利申請案 申請專利範圍替換本(98年12 •申請專利範圍： -種製造式（I)化合物或其鹽之方法，

   其包含： ⑷使式（Ila)之化合物或其鹽：

   其中R1為氫或選自由以下組成之群之四唑保護基：第三-G-C7·院基；經 苯基單或二取代之CrC2-烷基，其中苯基環未經取代或經一或多個殘基 取代，該等殘基選自由下列組成之群：第三-CrC7-炫基、羥基、CrC7 烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基、及三氟甲基(CF3);皮 考17林基(picolinyl);向日葵基(piperonyl);茴香基(cumyl);稀丙基；苯丙 稀醯基(cinnamoyl);第基(fluorenyl);甲石夕烧基；C「C7-烧基-項酿基；芳 B7954-981230.doc 132910.6 基磺醯基，其中當芳基為苯基時，苯基環未經取代或經一或多個殘基取 代，該等殘基選自由下列組成之群：CVC7-烷基、羥基、crc7-烷氧基、 C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基、及CF3 ; c2-c8-烷醯基；及酯化 羧基； 在鹼性條件下，還原胺化作用條件下與式（lib)之化合物或 其鹽反應：

   其中R2代表氫或選自由以下組成之群之羧基保護基： CrC7-烷基；經苯基單、二或三取代之CrC2-烷基，其中苯 基環未經取代或經一或多個殘基所取代，該等殘基選自由 下列組成之群：CVC7-烷基、羥基、crc7-烷氧基、c2-c8-烷 酿基-氧基、鹵素、确基、氣基、及CF3 ;皮考淋基；向曰 葵基；稀丙基；苯稀丙基（cinnamyl);四氫咬喃基；四氫 吡喃基；甲氧基乙氧基-甲基，及芊氡基曱基；

   以及 (b)利用式（lid)之化合物： A _ ^ R3 醯化所生成之式（lie)之化合物或其鹽： 87954-981230.doc -2- 1329106

   其中R3為活性基；以及 (C)若&及/或&為不同形態的氫，則自所生成之式（IIe)化合 物或其鹽移除該（等）保護基；以及

   (d)單離所生成之式⑴之化合物或其鹽；且若需要，則將所 生成之式（I)之游離酸轉換成其鹽’或將所生成之式⑴化合 物之鹽轉換成式（I)之游離酸，或將所生成之式（I)化合物之 鹽轉換成不同鹽。 2·如申請專利範圍第丨項之方法，其中式（na)、贝的、（nc)、 87954-981230.doc I3291Q6 及（lie)之化合物中，&代表氫且 ^ . 2代表虱，且其中在式（nd) 之化合物中，R3代表_素。 3.如申請專利範圍第丨或2項之方法， 技 古其中s亥還原胺化作用在 诸如侧虱化物的還原劑存在下淮并分_好 α 卜進仃，該硼氣化物可為錯合 形態、或在虱或氫供體存在下進 丁# r延仃，後兩者情況均存在 化催化劑。 4.如申請專利範圍第13戈2項之方法，其中步驟⑷之進行為首 先藉由使式（Ila)及（IIb)化合物縮合形成式（IIc,)之亞胺：

   並移除水且接著在還原劑存在下還原式（IIc，)之化合物。 5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟⑼之進行係先 於式（lie)化合物中添加式（lid)化合物，且接著慢慢添加相 對式（lid)化合物之化學計量以下之量的鹼。 6. —種製造式（lie)化合物之方法， 87954-981230.doc 1329106

   其中艮代表氫或選自由以下組成之群之四唑保護基：第三 0 -C4-C7-烷基；經苯基單或二取代之q-Cr烷基，其中苯基環未經取代或 經一或多個殘基取代，該等殘基選自由下列組成之群：第三-CrC7-烷 基、羥基、(^-(：7烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基、及三 氟甲基(CF3);皮考林基(picolinyl);向曰葵基(piperonyl);茴香基(cumyl); 烯丙基；苯丙烯醯基(cinnamoyl);薙基(fluorenyl);曱石夕烧基；CrC7-烧 基-磺醯基；芳基磺醯基，其中當芳基為苯基時，苯基環未經取代或經一 或多個殘基取代，該等殘基選自由下列組成之群：CrC7-烷基、羥基、 CrC7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基、及CF3 ; C2-C8- # 烷醯基；及酯化羧基； 且R2代表氫或選自由以下組成之群之羧基保護基：Q-Cr 烷基；經苯基單、二或三取代之CrC2-烷基，其中苯基環 未經取代或經一或多個殘基所取代，該等殘基選自由下列 組成之群：CrC7-烷基、羥基、CrC7-烷氧基、C2-C8-烷醯基 -氧基、鹵素、确基、氛基、及CF3 ;皮考淋基；向曰莫基； 稀丙基；苯烯丙基（cinnamyl);四氫吱喃基；四氫卩比喃基； 87954-981230.doc 甲氧基乙氧基-甲基，及芊氧基曱基， 該方法包含：使式（Ila)之化合物或其鹽：

   ” 〜α …,組取乙砰之四唑保護基：第三 c4-cr烷基；經苯基單或二取代之CrCV烷基，其中笨基環未經取代或 經一或多個殘基取代，該等殘基選自由下列組成之群：第三_Ci_c7_烷 基1½基、C1-C7烧乳基、CrCV烧醯基-氧基、鹵素、確基、氰基、及= 氟甲基(CF3)，皮考淋基(pic〇linyi);向曰葵基⑼per〇nyl);菌香基(⑶㈣” 婦丙基’本丙烯酿基(cinnam〇yl);苐基(£ju〇renyl);甲石夕烧基； 基項醯基；芳基磺醯基，其中當芳基為苯基時，苯基環未經取代或經一 或多個殘基取代’該等殘基選自由下列組成之群：Cl_C7_烷基、羥基、 CrCr烷氧基、c2-C8-烷醯基-氧基、函素、硝基、氰基、及CF3 ; C2-C8-院醯基；及酯化竣基’在驗性條件下，還原胺化作用條件下 與式（lib)化合物或其鹽反應：

   (lib) 對筚性 其中R2代表氫或選自由以下組成之群之羧基保護基： crcr烷基；經笨基單、二或三取代之Ci_Cr烷基’其中苯 基環未經取代或經一或多個殘基所取代，該等殘基選自由 87954-981230.doc 1329106 下列組成之群：Ci-C7·烷基、羥基、CrC7-烷氧基、C2-C8-烷 醯基-氧基、鹵素 '硝基、氰基、及Cf3 ;皮考啉基；向曰 葵基；烯丙基；笨烯丙基（cinnamyl);四氫呋喃基；四氫 南基，甲氧基乙氧基_甲基，及芊氧基甲基。 如申請專利範圍第6項之方法，其包含使式（IIa)之化合物或 其鹽：

   其中Ri為氫或選自由以下組成之群之四唑保護基：第三 -eve：7-烷基；經苯基單或二取代之Ci_Cr烷基，其中苯基環未經取代或 經一或多個殘基取代，該等殘基選自由下列組成之群：第三（「(^烷 基、羥基、CrC7烷氧基、c；rC8_烷醯基_氧基、_素、硝基、氰基、及三 氟甲基(CF3);皮考啉基(picolinyl);向曰葵基响_州；茴香基㈣；φ 烯丙基；苯丙烯醯基(cinnamoyl);苐基(flu〇renyl);曱矽烷基；C】_C7烷 基-磺醯基；芳基磺醯基，其中當芳基為苯基時，苯基環未經取代或經一 或多個殘基取代，該等殘基選自由下列組成之群：q c?烷基羥基、 CrCr烷氧基、Q-Q-烷醯基-氧基、齒素、硝基、氰基、及Cf3 ; ^2·。-烷醯基；及酯化羧基，與式（lib)之化合物或其鹽反廯，其中& 代表氫、或選自由以下組成之群之羧基保護基：be?烷 基；經苯基單、二或三取代之C|_C2_烷基，其中苯基環未 經取代或經一或多個殘基所取代，該等殘基選自由下列組 87954-981230.doc I3291Q6 成之群：CrC7-烷基、羥基、CrC7-烷氧基、C2-C8-烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基、及CF3 ;皮考啉基；向日葵基； 稀丙基；苯烯丙基（cinnamyl);四氫吱α南基；四氫卩比D南基； 甲氧基乙氧基-甲基，及芊氧基甲基，同時消除水：

   (Hb) 對拿性 並在還原劑存在下還原所得之式（nc)化合物：

   87954-981230.doc