JP2006502178A

JP2006502178A - バルサルタンの製造方法

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Publication number: JP2006502178A
Application number: JP2004537146A
Authority: JP
Inventors: ドナティエンヌ・デニ−ディシェール; ハンス・ヒルト; ダン・ネビル; ゴットフリート・ゼーデルマイヤー; アニータ・シュニーダー; ナディーヌ・ドゥリアン; ダニエル・カウフマン
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-09-23
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2023-09-22
Also published as: US20100249429A1; EP1546122B8; US20090111995A1; SG155049A1; JP4787498B2; TWI329106B; TW200413337A; MY138618A; CA2502629A1; KR20050057529A; DE60317690D1; GB0222056D0; CN101153027A; MXPA05003140A; RU2412173C2; HK1079771A1; TW201016673A; BR0314132A; RU2348619C2; DK1546122T3

Abstract

本発明は、バルサルタン、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ；また、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはＡＴ_１レセプターアンタゴニストとも呼ばれる）およびそれらの塩の製造方法、新規中間体および製造工程に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、アンギオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ；また、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたはＡＴ_１レセプターアンタゴニストとも呼ばれる）およびそれらの塩の製造方法、新規中間体および製造工程に関する。ＡＲＢは、たとえば、高血圧および関連疾患および状態の処置に使用され得る。

ＡＲＢのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含んでなり、非ペプチド性化合物が本質的に好適である。たとえば、バルサルタン（ＥＰ４４３９８３参照）、ロサルタン（ＥＰ２５３３１０参照）、カンデサルタン（４５９１３６参照）、エプロサルタン（ＥＰ４０３１５９参照）、イルベサルタン（ＥＰ４５４５１１参照）、オルメサルタン（ＥＰ５０３７８５参照）、およびタソサルタン（ＥＰ５３９０８６参照）、または、それぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩を含んでなる群から選択される化合物が挙げられ得る。

これらすべてのＡＲＢは、以下の共通の構造的要素：

を含んでなる。

テトラゾール環の形成が、これらの化合物の製造の決定的な工程である。この構造的特徴を有するＡＲＢの製造方法は、ＨＮ_３もしくは適当なそのアルカリ金属塩、たとえばアジ化ナトリウムと、または有機スズアジド、たとえばトリブチルスズアジドと、またはシリルアジドと反応する、対応するシアノ誘導体から出発することによる当該テトラゾール環の形成を含む。テトラゾール環系を形成するためのアジドの使用は、大規模製造プロセスにおいて安全に反応を進行させる高度のシステムを必要とする。したがって、１つの目的は、対応するＡＲＢの製造の最終工程においてアジドを使用しない代替法を開発することである。

本発明の目的は、（１）アジドを用いる製造工程を必要とせず、（２）高い収率をもたらし、（３）たとえば有機スズ化合物を本質的に回避することにより環境汚染を最小限に抑え、（４）式（Ｉ）の化合物の製造のための反応順序においてより少ない反応工程を用いることにより経済的に魅力的であり、（５）鏡像異性的に純粋な標的生成物および高い結晶性の生成物を与える、式（Ｉ）の化合物の合成を提供することである。さらに、テトラゾール環系は反応順序の比較的早い段階で形成されるので、（６）痕跡量のスズ成分での最終生成物（および後期中間体）のコンタミネーションの危険がずっと少ない。通常、テトラゾール環は、対応するシアノ誘導体を有機スズ化合物、たとえばトリブチルスズアジドと反応させることにより形成される。環境面の理由で、重金属スズおよびとりわけ有機スズ化合物は、特別の注意を持って取り扱われるべきである。さらに、（７）本発明の別の目的は、より大規模で行うことができ、したがって対応する製造方法のために用いることができる方法を提供すること、ならびに、たとえばラセミ化および任意の鏡像異性体の分離を避けることである。

驚くべきことに、本発明の方法は上記の目的を満たすことが見いだされた。

本発明は、式（Ｉ）

で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩａ）

〔式中、Ｒ_１は、水素またはテトラゾール保護基である。〕
で示される化合物またはその塩を、式

〔式中、Ｒ_２は、水素またはカルボキシ保護基を表す。〕
で示される化合物またはその塩と、還元的アミノ化の条件下で反応させること；および
（ｂ）得られる式（ＩＩｃ）

で示される化合物またはその塩を、式（ＩＩｄ）

〔式中、Ｒ_３は、活性化基である。〕
で示される化合物でアシル化すること；および、
（ｃ）Ｒ_１および／またはＲ_２が水素でない場合、得られる式（ＩＩｅ）

で示される化合物またはその塩中の保護基（複数も可）を除去すること；および
（ｄ）得られる式（Ｉ）の化合物またはその塩を単離すること；および、所望により得られる式（Ｉ）の遊離酸をその塩に変換すること、または得られる式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離酸に変換すること、または得られる式（Ｉ）の化合物の塩を別の塩に変換することを含んでなる方法に関する。

上記または下記の種々の反応は、たとえば、適当な溶媒もしくは希釈剤またはこれらの混合物の不存在下または慣用的には存在下で行われ、当該反応は、必要に応じて、冷却しながら、室温で、または加温しながら、たとえば約−８０℃から反応媒体の沸点まで、好ましくは約−１０℃から約＋２００℃の範囲の温度で、そして必要ならば、密閉容器中で、加圧して、不活性ガス雰囲気下でおよび／または無水条件下で行われる。

非保護テトラゾール環および非保護カルボキシ基の両方は酸性であるので、Ｒ_１およびＲ_２の一方または両方が水素である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｅ）の化合物は、塩基で塩を形成し得るが、式（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物は、また、酸で塩を形成し得る。

対応するテトラゾール保護基（Ｒ_１）は、当分野において既知のものから選択される。とりわけ、Ｒ_１は、ｔｅｒｔ−Ｃ_４−Ｃ_７−アルキル、たとえばｔｅｒｔ−ブチル；フェニルによりモノ−、ジまたはトリ置換されたＣ_１−Ｃ_２−アルキル、たとえばベンジルまたはベンズヒドリルまたはトリチル（ここで、当該フェニル環は、非置換であるか、または１もしくはそれ以上、たとえば２もしくは３の残基、たとえば、ｔｅｒｔ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチル（ＣＦ_３）からなる群から選択されるものにより置換されている。）；ピコリニル；ピペロニル；クミル；アリル；シンナモイル；フルオレニル；シリル、たとえばトリ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−シリル、たとえば、トリメチル−シリル、トリエチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、またはジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−フェニル−シリル、たとえば、ジメチル−フェニル−シリル；Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−スルホニル；アリールスルホニル、たとえばフェニルスルホニル（ここで、当該フェニル環は、非置換であるか、または１もしくはそれ以上、たとえば２もしくは３の残基、たとえば、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるものにより置換されている。）；Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイル、たとえばアセチルまたはバレロイル（valeroyl）；およびエステル化カルボキシ、たとえばＣ_１−Ｃ_７−アルコキシ−カルボニル、たとえば、メトキシ−、エトキシ−またはｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル；およびアリルオキシカルボニルからなる群から選択される。挙げられ得る好適な保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２−フェニル−２−プロピル、ジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル（４−ピリジル）メチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、２−テトラヒドロピラニル、アリル、トリメチルシリルおよびトリエチルシリルである。

対応するカルボキシ保護基（Ｒ_２）は、当分野において既知のものから選択される。とりわけ、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、たとえばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−Ｃ_４−Ｃ_７−アルキル、とりわけｔｅｒｔ−ブチル；フェニルによりモノ−、ジまたはトリ置換されたＣ_１−Ｃ_２−アルキル、たとえばベンジルまたはベンズヒドリル（ここで、当該フェニル環は、非置換であるか、または１もしくはそれ以上、たとえば２もしくは３の残基、たとえば、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ_３からなる群から選択されるものにより置換されている。）；ピコリニル；ピペロニル；アリル；シンナミル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；メトキシエトキシ−メチル、およびベンジルオキシメチルからなる群から選択される。挙げられ得る保護基の好適な例は、ベンジルである。

活性化基Ｒ_３は、たとえば、ペプチドの分野において使用されている活性化基、たとえばハロゲン、たとえば塩素、フッ素または臭素；Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルチオ、たとえばメチル−チオ、エチル−チオまたはｔｅｒｔ−ブチル−チオ；ピリジル−チオ、たとえば２−ピリジル−チオ；イミダゾリル、たとえば１−イミダゾリル；ベンゾチアゾリル−オキシ、たとえばベンゾチアゾリル−２−オキシ−；ベンゾトリアゾール−オキシ、たとえばベンゾトリアゾリル−１−オキシ−；Ｃ_２−Ｃ_８−アルカノイルオキシ、たとえばブチロイルオキシまたはピバロイルオキシ；または２,５−ジオキソ−ピロリジニル−１−オキシである。

前記および後記において使用される一般用語は、特記しない限り以下の意義を有する：
Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルは、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたは対応するペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル残基である。Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、とりわけメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが好適である。

Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシは、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシまたは対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、もしくはヘプチルオキシ残基である。Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシが好適である。メトキシ、エトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシがとりわけ好適である。

Ｃ_２−Ｃ_８アルカノイル−オキシ中のＣ_２−Ｃ_８−アルカノイルは、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ_２−Ｃ_５アルカノイルが好適である。アセチルまたはピバロイルがとりわけ好適である。

ハロゲンは、特に塩素、フッ素または臭素であり、そしてより広い意味で、ヨウ素を含む。塩素が好適である。

工程（ａ）:
工程（ａ）の反応において、還元的アミノ化は、還元剤の存在下で行われる。適当な還元剤は、水素化ホウ素（これは、錯体の形態であってもよい。）または水素化触媒の存在下の水素もしくは水素ドナーの両方である。さらに、還元剤は適当なセレニドまたはシランである。

適当な水素化ホウ素または錯体水素化ホウ素は、たとえば、水素化ホウ素アルカリ金属、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム；水素化ホウ素アルカリ土類金属、たとえば水素化ホウ素カルシウム；水素化シアノホウ素アルカリ金属、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素リチウム、トリ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ）−水素化ホウ素アルカリ金属、たとえばトリメトキシ−エトキシ−水素化ホウ素ナトリウム；テトラ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアンモニウム−（シアノ）水素化ホウ素、たとえばテトラブチルアンモニウム−水素化ホウ素またはテトラブチルアンモニウム−シアノ水素化ホウ素である。

水素または水素ドナーでの還元的アミノ化に適した触媒は、たとえば、ニッケル、たとえばラネーニッケル、および貴金属またはそれらの誘導体、たとえば酸化物、たとえばパラジウム、白金または酸化白金（所望により、これを支持体、たとえば炭素または炭酸カルシウムに適用してもよく、たとえば炭素担持プラチナ）である。水素または水素ドナーでの水素化は、好ましくは、１〜約１００気圧の圧力で、そして、約−８０℃〜約２００℃の室温、特に室温から約１００℃の温度で行われ得る。

好適な水素ドナーは、たとえば、所望により第三級アミン、たとえばトリエチルアミンの存在下で、２−プロパノールおよび、所望により塩基、または、最も好ましくは、ギ酸もしくはその塩、たとえばアルカリ金属塩、またはそのトリ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−アンモニウム塩、たとえば、そのナトリウムもしくはカリウム塩を含む系である。さらなる水素ドナーは、他のアルコール、たとえばエタノール、２−メトキシエタノール、ベンジルアルコール、ベンズヒドロール、ペンタン−２−オール、１,２−エタンジオール、２,３−ブタンジオールまたはシクロヘキサンジオール、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、インダン、テトラリン、インドリン、テトラヒドロキノリン、ヒドロキノン、次亜リン酸（hypophosphinic acid）またはその適当な塩、たとえばそのナトリウム塩、水素化ホウ素ナトリウム、糖、アスコルビン酸、リモネン、またはシランを含む。水素ドナー、とりわけ２−プロパノールまたはギ酸は、また、溶媒として使用され得る。

適当なセレニドは、たとえば、非置換または置換されたセレノフェノールである。適当な置換基には、たとえばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_２−Ｃ_１２−アルカノイル、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルカノイルオキシ、およびカルボキシから選択される、たとえば１、２または３の置換基が含まれる。反応媒体に完全に溶け、そしてさらに有機可溶性副生成物を生じ得るシランが好適である。トリ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−シラン、とりわけトリエチルシランおよびトリ−イソプロピル−シランがとりわけ好適である。商品として入手可能なセレニドが好適である。

適当なシランは、たとえば、Ｃ_１−Ｃ_１２−アルキル、とりわけＣ_１−Ｃ_７−アルキル、およびＣ_２−Ｃ_３０−アシル、とりわけＣ_１−Ｃ_８−アシルからなる群から選択される置換基によりトリ置換されたシランである。商品として入手可能なシランが好適である。

還元的アミノ化は、好ましくは、酸性、中性または好ましくは塩基性条件下で行われる。適当な塩基には、たとえば、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムが含まれる。さらに、アミン塩基、たとえば、トリ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ブチルアミンまたはエチル−ジイソプロピルアミン、ピペリジン、たとえばＮ−メチルピペリジン、またはモルホリン、たとえばＮ−メチル−モルホリンが使用され得る。好適な塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはトリ−ｎ−プロピルアミンがとりわけ好適である。

還元的アミノ化は、適当な不活性溶媒または水を含む溶媒の混合物中で行われる。不活性溶媒は、慣用的に、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の対応出発物質と反応しない。水素化ホウ素アルカリ金属、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム；水素化ホウ素アルカリ土類金属、たとえば水素化ホウ素カルシウム；水素化シアノホウ素アルカリ金属、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素リチウムが還元剤として使用される場合、たとえば、極性溶媒、たとえば、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは２−メトキシエタノール、またはグリムが好適である。トリ−（Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシ）−水素化ホウ素アルカリ金属、たとえばトリメトキシ−エトキシ−水素化ホウ素ナトリウム；テトラ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアンモニウム−（シアノ）水素化ホウ素、たとえばテトラブチルアンモニウム−水素化ホウ素またはテトラブチルアンモニウム−シアノ水素化ホウ素が還元剤として使用される場合、たとえば、炭化水素、たとえばトルエン、エステル、たとえば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル、エーテル、たとえばテトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが好適である。還元系として水素または水素ドナーが、それぞれ水素化触媒の存在下で使用される場合、極性溶媒が好適である。還元的アミノ化は、また、たとえば有機溶媒と水の混合物中で、単相性および二相性の両方で行われ得る。二相系において、相間移動触媒、たとえばテトラブチルアンモニウムハライド、たとえばブロミド、またはベンジルトリメチルアンモニウムハライド、たとえばクロリドを添加してもよい。

Ｒ_１およびＲ_２の両方が保護基を表し、そして式（ＩＩｂ）の化合物が遊離塩基である場合、塩基の存在は必要とされない。しかしながら、Ｒ_１が水素であり、そしてＲ_２が保護基である場合、１モル当量以下の塩基を添加してもよい。ラセミ化を避けるために、反応を、好ましくは当量未満の塩基を用いることにより行う。Ｒ_１およびＲ_２の各々が水素である場合、反応を穏和な条件下で、好ましくは−１０℃〜２０℃の温度にて１当量のまたは１当量を超える塩基を用いて行っても、ラセミ化は観察されない。

本発明は、同様に、式（Ｉ）の化合物の製造のための中間体として使用され得る式（ＩＩａ）の新規化合物に関する。

本発明は、同様に、式（Ｉ）の化合物の製造のための中間体として使用され得る式（ＩＩｂ）の新規化合物に関する。

式（ＩＩｂ）の化合物と式（ＩＩａ）の化合物の反応は、式（ＩＩｃ'）

で示される直ちに形成されるイミン（シッフ塩基）をもたらし、これは一定の条件下で単離され得るか、または単離されずに還元に付され得る。

還元的アミノ化は、２工程の反応、すなわち、水の除去によるイミンの形成、続いて、還元工程である。前記除去は平衡反応であり、これは、水を連続的に除去することにより、たとえば共沸的除去により、イミンを形成させることを目的とし得る。さらに、水スカベンジャー（water scavenger）を用いて、フリーの水（free water）を除去または不活性化してもよく、これは、吸収または吸着のような物理的プロセスによりまたは化学的反応により行われ得る。適当な水スカベンジャーとしては、有機酸の無水物、アルミノケイ酸塩、たとえばモレキュラー・シーブ、他のゼオライト、細かく粉砕したシリカゲル、細かく粉砕したアルミナ、無機酸の無水物、たとえば無水リン酸（Ｐ_２Ｏ_５）、無機硫酸塩、たとえば硫酸カルシウム、硫酸ナトリウム、および硫酸マグネシウム、および他の無機塩、たとえば塩化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

工程（ａ）が式（ＩＩｃ'）の化合物を最初に製造することおよび単離することを介して行われる場合、Ｒ_１および／またはＲ_２が水素であれば、式（ＩＩａ）の化合物を、たいてい塩基の存在下で、式（ＩＩｂ）の化合物と反応させる。次いで、式（ＩＩｃ'）の化合物を、式（ＩＩｃ'）の化合物を上記のような対応する還元剤で還元することにより対応する式（ＩＩｃ）の化合物に変換し得る。

式（ＩＩｃ'）の中間体イミンを、たとえば、溶媒の除去により、たとえば蒸留により、とりわけ水の共沸的除去により単離し得る。

好適な態様において、還元的アミノ化は、式（ＩＩｃ'）の化合物を単離することなく行われる。

還元的アミノ化は、最も好ましくは、とりわけＲ_１およびＲ_２が水素である場合、フリーの水を除去することなく、そして水酸化ナトリウムのような塩基、メタノールのような溶媒および水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて行われる。

イミン構造エレメントを考慮して、式（ＩＩｃ'）の化合物は、その対応するＥ異性体および対応するＺ異性体の両方を含む。Ｅ異性体が好適である。

本発明は、また、Ｒ_１が水素またはテトラゾール保護基であり、そしてＲ_２が水素またはカルボキシ保護基である式（ＩＩｃ'）の化合物に関する。対応する化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造のための中間体として使用され得る。Ｒ_１およびＲ_２の少なくとも一方が水素を表すか、またはＲ_１およびＲ_２の両方が水素を表す式（ＩＩｃ'）の化合物が好適である。

式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は部分的に既知であり、そしてそれ自体公知の方法で製造され得る。

本発明の別の実施態様は、式

で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ｉ）式

〔式中、Ｈａｌは、ハロゲンである。〕
で示される化合物またはその塩を、式

〔式中、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、たとえばメチルもしくはエチルを表し、そしてＲ_９は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルを表すか、またはＲ_７およびＲ_９は一体となってＣ_２−Ｃ_５−アルキレン、たとえばエチレン、プロピレン、ブチレンを形成するか、またはＲ_６およびＲ_８は一体となってＣ_３−Ｃ_６−アルキレンを形成する。〕
で示される化合物と、酸の存在下で反応させること；ならびに
（ｉｉ）式

で示される化合物を、式

〔式中、Ｘは、ハロゲン、たとえばヨウ素、臭素もしくは塩素を表し、そしてＲ_５およびＲ'_５は、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、たとえばメチルもしくはエチルを表すか、またはＣ_２−Ｃ_４−アルキレン、たとえばエチレン、プロピレン、ブチレンもしくは１,２−ジメチルエチレンもしくは２,２−ジメチルプロピレンを形成する。〕
で示される化合物と、遷移金属触媒の存在下で反応させること；ならびに
（ｉｉｉ）得られる式

で示される化合物から、好ましくは水の存在下で、酸での処置により、連続的または単一工程で保護基を除去すること、
（ｉｖ）式（ＩＩａ'）の化合物またはその塩を得ること
を含んでなる方法である。

本発明の態様における上記の反応工程（ｉ）−（ｉｖ）は、たとえば、適当な溶媒もしくは希釈剤またはこれらの混合物の不存在下または慣用的には存在下で行われ、当該反応は、必要に応じて、冷却しながら、室温で、または加温しながら、たとえば約−８０℃から反応媒体の沸点まで、好ましくは約−１０℃から約＋２００℃の範囲の温度で、そして必要ならば、密閉容器中で、加圧して、不活性ガス雰囲気下でおよび／または無水条件下で行われる。

工程（ｉ）は、たとえば、０.０００１〜０.１当量、好ましくは０.００１〜０.０４当量のブレンステッド酸、たとえば硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、カンファー−１０−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、Ｏ,Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸などの存在下で行われる。

当該反応は、無水酸性条件下で十分に安定な溶媒中、たとえば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、芳香族溶媒、たとえばトルエンもしくはキシレン、またはエーテル性溶媒、たとえばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ブチルエーテルもしくは１,２−ジメトキシエタン、またはニトリル、たとえばアセトニトリル中で行われる。好適な溶媒はトルエンである。
反応温度は１５℃〜反応媒体の沸点であり、好ましくは３０〜６０℃である。

工程（ｉｉ）は、たとえば、慣用的遷移金属触媒、たとえば、対応する慣用的に使用されるプラチナもしくはパラジウム触媒パラジウム、たとえばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）により行われる。

工程（ｉｉｉ）は、たとえば、得られる式（ＩＶｅ）の化合物を水または水および適当な有機溶媒の混合物に溶かし、その後、上昇した温度にて酸で処理することにより行われる。生成物の結晶化は、全部または一部の有機溶媒を留去すること、水を添加すること、混合物を冷却すること、またはこれらの手段の組合せにより達成される。適当な有機溶媒は、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ブチルエーテル、ニトリル、たとえばアセトニトリル、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、酢酸またはギ酸である。メタノールおよびエタノールが好適な溶媒である。適当な酸はブレンステッド酸、たとえば硫酸、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、安息香酸、酢酸、ギ酸である。好適な酸は、硫酸および塩酸である。使用される酸の量は、出発物質に対して０.０５〜６.０当量、好ましくは０.１〜１.５当量である。

単離工程（ｉｖ）は、慣用的単離方法にしたがって、たとえば得られる式（ＩＩａ'）の化合物を反応混合物から結晶化させることにより、所望または必要ならば、後処理後、とりわけ抽出することにより、または反応混合物のクロマトグラフィーにより行われる。

式（ＩＶｄ）の化合物は、式

〔式中、Ｘは、ハロゲン、たとえば臭素である。〕
で示される化合物を、マグネシウムと、グリニャード条件下、とりわけ無水条件下、好ましくは１,２−ジブロモ−エタンのような活性化剤の存在下で反応させ、式

で示される化合物を形成させ、これをＺｎ（Ｘ）_２〔Ｘは、ハロゲン、とりわけ塩素である。〕で処理することにより製造される。

本明細書の冒頭で述べたように、たいていのアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは、構造的特徴としてテトラゾール環を含む。かかる化合物の製造のための製造順序において、テトラゾール環のための保護基の使用が必要とされる。

たとえば、有機金属試薬からテトラゾール環を保護するためのトリフェニルメチル基が使用される。トリフェニルメチル基は、後で、酸性条件下ではずされる。トリフェニルメチル基の不利な点は、その分子量が大きいことと考えられており、２−フェニル−２−プロピルテトラゾール保護基が、任意のさらなる変換の前のメタレーション（metallation）を可能にするために使用される。この保護基の除去は、腐食性および毒性の試薬、たとえば三フッ化ホウ素エーテラート、または脱保護の工程を触媒する遷移金属を必要とし、これらは不利な点とみなされる。

２−メチル−２−プロピル基を用いることによる有機金属試薬に対するテトラゾール環の保護は、別の態様である。除去のために、この基は厳しい酸性条件を必要とし、このことは、化合物または生成物中の反応しやすい官能基に適合しない。

あるいは、２−シアノエチルテトラゾール保護基が使用される。たいていの有機金属試薬に対するこの保護基の低い安定性、および脱保護中の非常に毒性の副生成物の形成は不利な点とみなされる。

テトラゾール環は、また、（フェニルメチル）オキシメチル基により保護され得る。しかしながら、形成された２つの異性体の１つのタイプは、低い温度においてさえ、有機金属試薬に対して安定でない。

本発明の目的は、（１）上記の不利な点を有さず、（２）高い収率で容易に導入され、（３）分子量が小さく、（４）有機金属試薬、たとえばアリール亜鉛化合物およびアリールマグネシウム化合物の存在下で安定であり、（５）反応しやすい官能基、たとえばホルミル基と適合性の酸性条件下にて高い収率で容易に除去される保護基を用いることによる、式（ＩＩａ'）の化合物またはその塩の合成を提供することである。

驚くべきことに、すぐ上に記載した方法は、上記の目的を満たすことが見いだされた。たとえば、当業者は、式（ＩＶｄ）の化合物のテトラゾール環の対応する保護基がかかる金属有機カップリング反応において安定であると考えられないので、式（ＩＶｃ）の化合物が式（ＩＶｄ）の化合物とのカップリングに使用できるとは予想しないであろう。当業者は、式（ＩＶｄ）のテトラゾールの対応する保護基がはずれると予測するであろう。さらに、当業者は、式（ＩＶｅ）のテトラゾールの対応する保護基が上で概説した穏和な条件下で容易にはずれると予測するであろう。

したがって、本発明の別の実施態様は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｄ'）、（ＩＶｄ''）、および（ＩＶｅ）の新規化合物、とりわけ式（ＩＶｅ）の化合物である。

本発明のこの観点の好適な実施態様は、式

〔式中、Ｒ_５およびＲ'_５は、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、たとえばメチルもしくはエチルを表すか、または一体となってＣ_２−Ｃ_４−アルキレン、たとえばエチレン、プロピレン、ブチレンもしくは１,２−ジメチルエチレンもしくは２,２−ジメチルプロピレンを形成するか、またはＲ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、たとえばメチルもしくはエチルを表し、そしてＲ_９は、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルを表すか、またはＲ_７およびＲ_９は一体となってＣ_２−Ｃ_５−アルキレン、たとえばエチレン、プロピレン、ブチレンを形成するか、またはＲ_６およびＲ_８は一体となってＣ_３−Ｃ_６−アルキレンを形成する。〕
で示される化合物に関する。

好適な式（ＩＶｅ）の化合物は、Ｒ_５およびＲ'_５は、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、たとえばメチルもしくはエチルを表すか、または一体となってＣ_２−Ｃ_４−アルキレン、たとえばエチレン、プロピレン、ブチレンもしくは１,２−ジメチルエチレンもしくは２,２−ジメチルプロピレンを形成するか、またはＲ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素もしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、たとえばメチルもしくはエチルを表し、そしてＲ_９は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表すか、またはＲ_７およびＲ_９は一体となってＣ_２−Ｃ_５−アルキレン、たとえばエチレン、プロピレン、ブチレンを形成する化合物である。

Ｒ_５およびＲ'_５が、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、たとえばメチル、エチルもしくはプロピルを表すか、または
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、水素を表し、そしてＲ_９がＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す式（ＩＶｅ）の化合物がさらに好適である。

Ｒ_５およびＲ'_５が、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、たとえばメチル、エチルもしくはプロピルを表し、そして
Ｒ_６およびＲ_８が、水素を表し、そしてＲ_７およびＲ_９が一体となってＣ_２−Ｃ_３−アルキレン、たとえばエチレンもしくはプロピレンを形成する式（ＩＶｅ）の化合物が最も好適である。

作業実施例において具体的に記載した式（ＩＶｅ）の化合物がとりわけ好適である。

本発明の別の実施態様において、反応工程（ａ）を、式

で示される対応するヒドロキシメチル誘導体の慣用的酸化による式（ＩＩａ）の化合物の形成と、
式

〔式中、Ｒ_４は、たとえば、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシもしくはハロゲン、たとえば塩素を表す。〕
で示されるカルボン酸の対応する誘導体の慣用的還元と；または
式

〔式中、Ｒ_５およびＲ_５'は、互いに独立して、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、たとえばメチルもしくはエチルを表すか、または一体となってＣ_２−Ｃ_４−アルキレン、たとえばエチレン、プロピレンもしくはブチレンもしくは１,２−ジメチルエチレンを表す。〕
で示されるアセタールの慣用的加水分解を組み合わせることができる。

本発明は、また、反応工程（ａ）、とりわけ還元的アミノ化の還元工程に関する。たとえば、水素化ホウ素を用いて、および極性溶媒中、所望により水の存在下で、好ましくは低級（とりわけ無水）アルカノール、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはグリム中で塩基性条件下にて反応が行われる場合、得られる式（ＩＩｃ）または（ＩＩｃ'）の化合物は、それぞれ、驚くべきことに、本質的に鏡像異性的に純粋な形態で得られ得る。塩基性条件下では、通常、少なくとも部分的にはラセミ化が起こるものと予想される。これとは対照的に、驚くべきことに、たとえば、それぞれ、９５％以上、好ましくは９８％以上および最も好ましくは９９％以上の式（ＩＩｃ）または（ＩＩｃ'）の化合物の鏡像体過剰率（ｅｅ）が達成され得る。

工程（ａ）は、好ましくは穏和な条件下、とりわけ約−１０℃から約室温の温度範囲で、好ましくは約−５℃〜＋５℃の温度範囲で行われる。

工程（ｂ）:
反応工程（ｂ）において、アシル化が、たとえば、適当な塩基の不存在下または存在下で行われる。

適当な塩基は、たとえば、水酸化アルカリ金属もしくは炭酸アルカリ金属、モルホリンもしくはピペリジンアミン、非置換もしくは置換ピリジン、アニリン、ナフタレンアミン、トリ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルアミン、塩基性ヘテロ環もしくはテトラ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−アンモニウムヒドロキシドである。挙げることができる例としては、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリ−プロピル−アミン、トリ−ブチル−アミンもしくはエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはＮ−メチル−ピペリジン、ジメチル−アニリンもしくはジメチルアミノ−ナフタレン、ルチジン、コリジン、またはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドが挙げられる。好適な塩基は、トリ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミン、たとえばエチル−ジイソプロピル−アミンもしくはピリジンである。

アシル化は、適当な不活性溶媒中または溶媒の混合物中で行われる。当業者であれば、十分に、適当な溶媒または溶媒系を選択することができる。たとえば、芳香族炭化水素、たとえばトルエン、エステル、たとえば酢酸エチルまたは酢酸エチルおよび水の混合物、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、ニトリル、たとえばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル、エーテル、たとえばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、１,２−ジメトキシ−エタン、アミド、たとえばジメチルホルムアミド、または炭化水素、たとえばトルエンが溶媒として使用される。

式（ＩＩｃ）の化合物のアシル化において、Ｒ_２が水素であれば、そのカルボキシル基がアシル化されて混合酸無水物を形成し得る。この中間体は、主に塩基性条件下で、ラセミ化する傾向が強い。しかしながら、ラセミ化は、式（ＩＩｄ）の化合物、とりわけハライドを、適当な不活性溶媒（たとえばジメトキシエタン、テトラヒドロフランもしくはアセトニトリル）中で式（ＩＩｃ）の化合物に最初に添加し、次いで式（ＩＩｄ）の化合物に対して化学量論的量以下の塩基、とりわけピリジンをゆっくりと添加することにより避けることができる。反応混合物中の少量、好ましくは２当量の水は、ラセミ化をさらに抑制し得る。

当該反応は、また、常に反応混合物を酸性に維持しながら、式（ＩＩｄ）の化合物および塩基、たとえばピリジンの同時的添加または代替的添加により行われ得る。

本発明は、また、Ｒ_１が、水素またはテトラゾール保護基であり、そしてＲ_２が、水素またはカルボキシ保護基である式（ＩＩｃ）の化合物に関する。ただし、Ｒ_１がエチルであり、そしてＲ_２がトリチルである式（ＩＩｃ）の化合物を除くものとする；これは、たとえば、式（Ｉ）の化合物の製造のための中間体として使用され得る。

本発明は、また、反応工程（ｂ）に関する。得られる式（ＩＩｅ）の化合物は、本質的に鏡像異性的に純粋な形態で得られ得る。たとえば、それぞれ、９５％以上、好ましくは９８％以上および最も好ましくは９９％以上の式（ＩＩｃ）または（ＩＩｃ'）の化合物の鏡像体過剰率（ｅｅ）が達成され得る。

Ｒ_２が保護基を表し、そしてＲ_１が水素または保護基、たとえば、２当量の式（ＩＩｄ）の化合物、たとえば対応するそのハライド、および塩基の両方である場合、たとえばエチル−ジイソプロピル−アミンまたはトリ−ｎ−プロピルアミンを、適当な溶媒、たとえばトルエンに溶かした対応する式（ＩＩｃ）の化合物に添加する。驚くべきことに、ラセミ化は観察されない。

通常、Ｒ_２が水素または保護基である対応する式（ＩＩｃ）の化合物において、主に、塩基または酸の存在下で、そして上昇した温度にて、少なくとも部分的なラセミ化が予想される。しかしながら、本発明にしたがって適用された条件下では、ラセミ化は観察されない。

通常、Ｒ_２が水素である対応する式（ＩＩｃ）の化合物において、ラセミ化が予想される。しかしながら、塩基の存在下で、ラセミ化は観察されない。

Ｒ_１が水素であり、そしてＲ_２が保護基である場合、テトラゾール環を、また、アシル化してもよい。しかしながら、反応混合物を、たとえば水またはアルコール、たとえばメタノールでクエンチした場合、Ｒ_１が水素である対応する化合物が得られ得る。

式（ＩＩｄ）の化合物は既知であるか、またはそれ自体公知の方法にしたがって製造され得る。

工程（ｃ）:
保護基、テトラゾールおよびカルボキシ保護基の両方の除去は、当分野において既知の方法にしたがって行われ得る。

たとえば、ベンジルエステルは、とりわけ、適当な水素化触媒の存在下での水素化により、対応する酸に変換され得る。適当な触媒には、たとえば、ニッケル、たとえばラネーニッケル、および貴金属またはそれらの誘導体、たとえば酸化物、たとえばパラジウムまたは酸化白金（所望により、これを支持体、たとえば炭素または炭酸カルシウムに適用してもよい。）が含まれる。水素化は、好ましくは、１〜約１００ａｔｍの圧力で、そして約−８０℃〜約２００℃の室温にて、特に室温から約１００℃にて行われ得る。

トリチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基の除去は、それぞれ、とりわけ穏和な条件下にて、酸で対応する保護化合物を処理することにより達成され得る。

工程（ｄ）：
式（Ｉ）の化合物の単離工程（ｄ）は、慣用的単離方法にしたがって、たとえば得られる式（Ｉ）の化合物を反応混合物から結晶化させることにより、所望または必要ならば、後処理後、とりわけ抽出することにより、または反応混合物のクロマトグラフィーにより行われる。

式（Ｉ）の酸の、塩への変換は、それ自体公知の方法で行われる。したがって、たとえば、式（Ｉ）の化合物の塩基との塩は、当該酸形態を塩基で処理することにより得られる。他方、塩基との塩は、慣用的方法で酸（遊離化合物）に変換され得、そして塩基との塩は、たとえば、適当な酸性剤で処理することにより変換され得る。

本発明は、また、作業実施例の部分に記載した新規化合物に関する。

以下の実施例は上記の本発明を説明する；しかしながら、これらは、如何なる方法においてもその範囲を制限することを意図していない。

作業実施例：
実施例１：
ａ）３−メチル−２｛［１−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メタ−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−アミノ｝−酪酸の製造

３０％水酸化ナトリウム水溶液（４.２ｍｌ；３１.５ｍｍｏｌ）を、ｐＨ１１に達するまで、水（２０ｍｌ）中のＬ−バリン（２.４３ｇ；２０.８ｍｍｏｌ）および２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（５ｇ；１９.６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温にて添加する。得られる溶液を、室温にて１５分間撹拌する。透明溶液を真空中で６０℃にて蒸発させ、そして残った水を、１０ｍｌの１−ブタノールを用いて、共沸除去する。
¹H NMR (CD₃OD, 300MHz):
δ＝8.21 (CH=N, s), 7.67 (C₆H₅-CH, d), 7.40-7.60 (4 C₆H₅-CH, m), 7.18 (C₆H₅-CH, d), 3.42 (CH, d), 2.31 (CH, m), 0.98 (CH₃, d), 0.82 (CH₃, d).

ｂ１）（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−酪酸の製造

２.０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ；２００ｍｍｏｌ）を、ｐＨ１１に達するまで、水（１００ｍｌ）中のＬ−バリン（１１.８ｇ；１００ｍｍｏｌ）および２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（２５.１ｇ；１００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温にて添加する。得られる透明溶液を真空中で６０℃にて蒸発させ、そして残りの水を、１−ブタノールを用いて共沸除去する。残渣（泡状固体としてのイミン）を無水エタノール（３００ｍｌ）に溶かし、そして水素化ホウ素ナトリウム（３.７８ｇ；１００ｍｍｏｌ）を０〜５℃にて溶液に分割して添加する。反応混合物を０〜５℃にて３０分間撹拌し、そして、反応が終了していれば（ＨＰＬＣ）、水（１００ｍｌ）および２.０Ｍ塩酸（８０ｍｌ；１６０ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチする。有機溶媒（エタノール）を、真空中で５０℃にて透明溶液（ｐＨ７）から除去する。残りの水性濃縮物を、２.０Ｍ塩酸（約７０ｍｌ；１４０ｍｍｏｌ）のゆっくりとした添加により４０℃にてｐＨ２に調節する。当該添加中に、所望の生成物が沈澱する。これを濾過により回収し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥する。粗生成物を５０℃にてメタノール中に懸濁させ、そしてスラリーを室温まで冷却する。（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸を濾過により回収し、そして真空中で乾燥する。

ｂ２）あるいは、（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸は、たとえば以下のように製造され得る：
１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約４１ｍｌ；４１０ｍｍｏｌ）を、ｐＨ１１に達するまで、水（２００ｍｌ）中のＬ−バリン（２４.８ｇ；２１０ｍｍｏｌ）および２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（５０ｇ；２００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温にて添加する。得られる透明溶液を真空中で６０℃にて蒸発させ、そして残りの水を、１−ブタノールを用いて共沸除去する。残渣（泡状固体としてのイミン）をメタノール（６００ｍｌ）に溶かし、そして水素化ホウ素ナトリウム（３.１３ｇ；８０ｍｍｏｌ）を、０〜５℃にて分割して溶液に添加する。反応混合物を０〜５℃にて３０分間撹拌し、そして反応が終了していれば（ＨＰＬＣ）、水（３００ｍｌ）および２.０Ｍ塩酸（１６０ｍｌ；３２０ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチする。有機溶媒（メタノール）を真空中で５０℃にて透明溶液（ｐＨ７）から除去する。残った水性濃縮物を、４０℃での２.０Ｍ塩酸（約９０ｍｌ）のゆっくりとした添加によりｐＨ２に調節する。添加中に、所望の生成物が沈澱する。これを濾過により回収し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥する。粗生成物を５０℃にてメタノール中で懸濁させ、そして数分間撹拌する。次いで、スラリーを室温まで冷却する。（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸を濾過により回収し、そして真空中で乾燥する。
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.９％

ｂ３）あるいは、（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸は、たとえば以下のように製造され得る：
水酸化ナトリウム（１.７１g；４１.８９ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのメタノール中のＬ−バリン（２.４８ｇ；２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に分割して添加する。この混合物を室温にて３０分間撹拌する。次いで、２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（５ｇ；２０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物は、数分後に透明な溶液になる。次いで、混合物を−５℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０.３１５ｇ；８ｍｍｏｌ）を当該溶液に分割して添加する。添加の間、温度を０〜５℃に維持する。得られる混合物を０℃にて２時間撹拌し−反応の終了をＨＰＬＣにより追跡し−次いで、ｐＨが２〜２.５になるまで、水（１０ｍｌ）および３７％塩酸（５.３ｇ）の添加によりクエンチする。実施例１ｂ２）にしたがってさらなる後処理および結晶化を行う。
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.９％

ｂ４）あるいは、（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸は、たとえば以下のように製造され得る：
５０ｍｌのスチールオートクレーブ中で、３−メチル−２｛［１−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メタ−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−アミノ｝−酪酸（１.５ｇ；３.２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｔ／Ｃ（７.５ｍｇ、５％ｗｔ／ｗｔ）をアルゴン下で負荷する。次いで、１５ｍｌのメタノールを添加し、そしてオートクレーブを密閉し、そしてアルゴンおよび水素をフラッシュする。圧力を５バールに設定し、そして反応液を室温にて撹拌する。反応の終了をＨＰＬＣにより追跡する。次いで、オートクレーブをアルゴンでフラッシュし、そして触媒を濾取する。さらなる後処理および結晶化を実施例１ｂ２）と同様に行う。

ｂ５）あるいは、（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸は、たとえば以下のように製造され得る：
２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（０.７９ｇ；３.２ｍｍｏｌ）およびＬ−バリン（０.４ｇ；３.４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのメタノール中に懸濁させる。次いで、水酸化ナトリウム（０.２７ｇ；６.７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、透明溶液が得られるまで室温にて撹拌する。５％Ｐｔ／Ｃ（１５.８ｍｇ；２ｗｔ／ｗｔ％）を添加する。オートクレーブを密閉し、そしてアルゴンおよび水素をフラッシュする。圧力を５バールに設定し、そして反応液を６０℃にて撹拌する。反応の終了をＨＰＬＣにより追跡する。次いで、オートクレーブをアルゴンでフラッシュし、そして触媒を濾取する。さらなる後処理および結晶化を実施例１ｂ２）と同様に行う。
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.９％.

ｃ）（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸の製造

１,２−ジメトキシエタン（１１６ｇ）中の（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−酪酸（１７.６ｇ；５０.０ｍｍｏｌ）の懸濁液を−５℃に冷却し、そして塩化バレロイル（valeroylchloride）（９.９ｍｌ；８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１,２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）で希釈したピリジン（６.０ｍｌ；７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。［１］反応の終了後、反応混合物をメタノール（１８ｍｌ）でクエンチする。最後に、水（５０ｍｌ）を室温にて添加し、１時間撹拌後、混合物を、０℃での１０％炭酸ナトリウム水溶液（約１１６ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）の添加によりｐＨ７.５に調節する。有機溶媒を真空中で５０℃にて除去する。酢酸エチル（１２５ｍｌ）を、残った水性濃縮物に添加し、そして当該二相系を、２.０ＭＨＣｌ（約９８ｍｌ）の添加により０〜５℃にてｐＨ２に調節する。有機相を分離し、そして真空中で４５℃にて濃縮する（水は、共沸除去される）。生成物の結晶化が４５℃で始まり、そしてシクロヘキサン（１０２ｍｌ）の添加後に、−５℃に冷却することにより終了する。固体を濾過により回収し、そして５０℃での乾燥後、（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−酪酸を白色の粉末として得る。
融点：１０８−１１０℃
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.５％

［１］あるいは、ピリジンおよび塩化バレロイルを交互に添加してもよい：１,２−ジメトキシエタン（１２６ｇ）中の（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−酪酸（２５.５ｇ；７２.６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−１０℃に冷却し、そして塩化バレロイル（８.７５ｇ；７２.６ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加し、続いて、ピリジン（５.６ｇ）および水（１.５ｇ）の混合物（７.１６ｇ）を６１分かけてゆっくりと添加する。３０分間撹拌後、塩化バレロイル（５.３ｇ；４３.５ｍｍｏｌ）を８分かけて添加し、続いて、ピリジン（３.４ｇ）および水（０.９ｇ）の混合物（４.３ｇ）を３０分かけてゆっくりと添加する。各ピリジンの添加後、ｐＨをサンプリングにより制御する（水で加水分解される）。サンプルのｐＨは、常に、２.５以下でなければならない。反応液を２５分間撹拌し、次いで水（２５.６ｇ）を３０分かけて添加する。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで３０分かけて２３℃まで加温し、そしてさらに２時間撹拌する。ｐＨの調節、蒸留による有機溶媒の除去、さらなる後処理および結晶化を、上記の実施例１ｃ）において記載したように行う。

実施例２:
本実施例は、以下の反応スキームにより説明することができる：

ａ）（Ｓ）−３−メチル−２−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルの製造
トルエン（４０ｍｌ）中のＬ−バリン−ベンジルエステルトシル酸塩（６.３８ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）を、水（４０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（２.３６ｇ、２２.０ｍｍｏｌ）の溶液で抽出する。有機相（Ｌ−バリンベンジルエステル遊離塩基を含む）を分離し、そして２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（４.１３ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−プロピル−アミン（３.２０ｍｌ、１６.８ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。得られた溶液を真空中で５０℃にて蒸発させる（水を共沸除去する）。残渣のオイル（中間体イミンを含む）を無水エタノール（４０ｍｌ）に溶かし、そして水素化ホウ素ナトリウム（０.６８ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）を、０〜５℃にて分割して１０分以内に添加する。得られる溶液を０〜５℃にて３０分間撹拌する。反応の終了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、そして室温での２Ｍ塩酸（１６ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）の添加によりｐＨ６〜７に調節する。エタノールを、真空中で５０℃にて反応混合物から蒸発させ、そして残渣の水性混合物をトルエン（６０ｍｌ）で抽出する。有機相を、蒸発により元の容積の約５０％まで真空中５０℃にて濃縮する（水およびエタノールは共沸除去される）。（Ｓ）−３−メチル−２−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルを含む得られる濃縮物（３５ｍｌ）を、この後のアシル化工程のための出発物質としてそのまま使用する。

ｂ）（Ｓ）−３−メチル−｛２−ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルの製造
先の工程からのトルエン（３５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−メチル−２−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステル（約７.０ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（３５ｍｌ）で希釈する。当該透明溶液を無水条件下で０〜５℃に冷却し、そしてＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（６.１ｍｌ、３５.２ｍｏｌ）および塩化バレロイル（４.１ｍｌ、３３.６ｍｍｏｌ）をこの温度にて添加する。反応混合物を３０分以内に５０℃まで加熱し、そして５０℃にて約１時間撹拌し、そして反応の終了後、５０℃でのメタノール（１０ｍｌ）の添加によりクエンチする。透明溶液を５０℃にて約３０分間撹拌し、そして最終的に室温まで冷却する。水（３０ｍｌ）を添加し、そして得られる二相系を、２.０Ｍ塩酸（約１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）の添加によりｐＨ２に調節する。有機相を分離し、水（３０ｍｌ）で抽出し、そして蒸発により元の容積の約５０％まで真空中５０℃にて濃縮する（水およびメタノールを共沸除去する）。トルエン（４０ｍｌ）中の得られる濃縮物に、結晶化を開始させるために４０℃にて種晶を入れ、そしてこの温度にて約１時間撹拌する。この懸濁液を、６〜１０時間以内に０℃まで徐々に冷却する。固体を濾過により分離し、冷トルエン（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中５０℃にて乾燥すると、（Ｓ）−３−メチル−｛２−ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルを得る。
融点：１１５−１１６℃
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.８％

ｃ）（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸の製造
酢酸エチル（４３ｍｌ）中の（Ｓ）−３−メチル−｛２−ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステル（１０.６ｇ；２０.０ｍｍｏｌ）の溶液を、湿活性炭担持パラジウム触媒５％（１.１２ｇ、５０％の水を含む）の存在下で、４バール／５０℃にて水素化する。反応の終了（水素消費の停止）後、触媒を濾過により除去し、そして濾液を真空中で４５℃にて濃縮する（水を共沸除去する）。生成物の結晶化が４５℃にて始まり、そしてシクロヘキサン（１０２ｍｌ）の添加後、−５℃まで冷却することにより終了する。固体を濾過により回収し、そして５０℃での乾燥後、（Ｓ）−３−メチル−２−｛ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸を白色の粉末として得る。
融点：１０８−１１０℃.
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.５％

実施例３：
ａ）（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

５ｍｌの酢酸イソプロピル中のＬ−バリンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４１９.４ｍｇ；２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５ｍｌの水中の炭酸ナトリウム（２６５ｍｇ；２.５ｍｍｏｌ）を添加する。溶解の終了後、この二相を直ちに分離する。水層を４ｍｌの酢酸イソプロピルで１回洗浄する。合わせた有機層を５ｍＬの水で洗浄する。無色有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、そして高度の真空下で乾燥すると、無色のオイルを得る。このオイルを４ｍｌのメタノールに溶かす。２'−（１Ｈ−テトラゾール−２−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（５１５ｍｇ；２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.２７８ｍｌ；２ｍｍｏｌ）の添加後、黄色の溶液を５分間撹拌し、その後、真空中で蒸発させると、黄色のオイルを得る。４ｍｌのエタノール中に溶かした後、溶液を０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を、イミンが消失する（ＨＰＬＣ）まで、撹拌しながら４回に分けて添加する。僅かに黄色の溶液を、３.２ｍｌの１.０ＭＨＣｌ溶液でｐＨ１１からｐＨ６に酸性化する。エタノールの蒸発により、水中の黄色オイルの混合物を得る。この混合物を酢酸イソプロピルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させ、そして高度の真空下で乾燥すると、オイルとして（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。

ｂ）（Ｓ）−３−メチル−｛２−ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

（Ｓ）−３−メチル−２−（（２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８.５ｇ；約１６.０ｍｍｏｌ）をトルエン（６３ｍｌ）に溶かし、そしてＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（６.１ｍｌ；３５.２ｍｍｏｌ）および塩化バレロイル（４.１ｍｌ；３３.６ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。透明溶液を５０℃まで加熱し、そしてこの温度で６０分間撹拌する。反応の終了後、反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）で５０℃にてクエンチし、そして最後に、水を室温にて添加する。二相系を２.０ＭＨＣｌ（約５ｍｌ）の添加によりｐＨ２に調節する。有機相を分離し、そして真空中で５０℃にて濃縮する（残った水を共沸除去する）。室温まで冷却後、生成物がトルエンから結晶化し始める。濾過および真空中での乾燥後、白色の粉末として（Ｓ）−３−メチル−｛２−ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
融点：１５３.４℃
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.８％

実施例４：
ａ）（Ｓ）−２−（（２'−（２''−ｔｅｒｔ−ブチル−テトラゾール−５''−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ）−３−メチル−酪酸の製造

ソーダ溶液（１ｍｏｌ／ｌ；１.０ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）をＬ−バリン（１１７.１５ｍｇ；１.０ｍｍｏｌ）に添加する。完全に溶かした後に、反応液を蒸発させる。白色固体に、２'−（１Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル−テトラゾール−２−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（３０６.４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および４ｍｌのメタノールを添加する。完全に溶かした後、反応液を蒸発させ、そして僅かに黄色のオイルを高度の真空中で乾燥する。イミンを４ｍｌのエタノールに溶かし、そして０℃に冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ；１.０ｍｍｏｌ）を、イミンが消失するまで撹拌しながら２回に分けて添加する。僅かに黄色の溶液を１.８ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液でｐＨ６〜７に酸性化する。真空中での蒸発により、白色の固体を得る。１０ｍｌの酢酸イソプロピルおよび１０ｍＬの水を添加する。白色の沈澱を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥すると、２−（（２'−（２''−ｔｅｒｔ−ブチル−テトラゾール−５''−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル）−アミノ）−３−メチル−酪酸を得る。
融点：１８９.７℃

実施例５：

ａ）（Ｓ）−２−｛［２'−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸ベンジルエステルの製造

Ｌ−バリン−ベンジルエステルトシル酸塩（０.９７ｍｍｏｌ、３６８ｍｇ）を酢酸イソプロピル（４ｍｌ）中に懸濁させる。この懸濁液に、水（２ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１.２１ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）の溶液を室温にて添加した。得られた混合物を２分間撹拌し、分液漏斗に移し、そして相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮すると、無色のオイルとして遊離塩基を得る。２'−（１Ｈ−ベンジル−テトラゾール−２−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（０.８８ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）を室温にて１,２ジメトキシエタン（４ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を遊離塩基残渣に添加する。８時間後、溶媒を真空中で除去し、そして残渣をエタノール（４ｍｌ）に溶かす。水素化ホウ素ナトリウム（１.１ｍｍｏｌ、４１.６ｍｇ）を反応混合物に溶かす。得られたオペーク溶液を室温にて２時間以上撹拌し、次いで、エタノールを除去するために真空中で濃縮する。水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、そして水相のｐＨを、１ＮＨＣｌの添加により１に調節する。相を分離し、そして水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で再び抽出する。合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮すると、無色のオイルとして標題の化合物を得る。

実施例６：
ａ）（Ｓ）−２−｛［２'−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（１.３２ｍｍｏｌ、２７８ｍｇ）を酢酸イソプロピル（５ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液に、水（５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１.６５ｍｍｏｌ、１７５ｍｇ）の溶液を室温にて添加した。得られる混合物を２分間撹拌し、分液漏斗に移し、そして相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮すると、無色のオイルとして遊離塩基を得る。
２'−（１Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル−テトラゾール−２−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（１.２ｍｍｏｌ、３６７.２ｍｇ）を室温にてエタノール（５ｍｌ）に溶かし、そして得られた溶液を遊離塩基残渣に添加する。９０分後、水素化ホウ素ナトリウム（１.５ｍｍｏｌ、５６.７ｍｇ）を反応混合物に添加する。得られたオペーク溶液を室温にて２時間撹拌し、次いでエタノールを除去するために真空中で濃縮する。水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、そして水相のｐＨを、１ＮＨＣｌの添加により１に調節する。水相を分離し、そして水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で再抽出する。合わせた有機相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮すると、無色のオイルとして標題の化合物を得る。
¹H NMR (CD₃OD, 400MHz):
δ＝7.86 (1H, d, J=8 Hz), 7.41-7.68 (3H, m), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 4.17 (1H, d, J=13Hz), 4.08 (1H, d, J=13Hz), 3.56 (1H, d, J=2Hz), 2.27 (1H, m), 1.12 (3H, d, J=7Hz) and 1.06 (3H, d, J=7Hz).

実施例７：
ａ）（Ｓ）−３−メチル−２−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルの製造
トルエン（９０ｍｌ）中のＬ−バリン−ベンジルエステルトシル酸塩（２０.１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を、水（１２５ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（７.３ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液で抽出する。有機相（Ｌ−バリンベンジルエステル遊離塩基を含む）を分離し、そして２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（１２.５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（９.０ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を室温にて添加する。得られる溶液を真空中で５０℃にて完全に蒸発させる（水を共沸除去する）。残渣のオイル（中間体イミンを含む）をメタノール（１６０ｍｌ）に溶かし、そして水素化ホウ素ナトリウム（０.８４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、０〜５℃にて１０分以内に分割して添加する。得られる溶液を０〜５℃にて３０分間撹拌する。変換の完了後、反応混合物を、０〜５℃にて１.０Ｍ塩酸（約４２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を添加することによりクエンチし、そしてｐＨ６〜７に調節する。メタノールを真空中で５０℃にて反応混合物から留去し、そして残渣の水性混合物をトルエン（１８０ｍｌ）で抽出する。有機相を、蒸発により元の容積の約５０％まで真空中５０℃にて濃縮する（水およびメタノールを共沸除去する）。（Ｓ）−３−メチル−２−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルを含む得られる濃縮物（約８０ｇ）を、この後のアシル化工程のための出発物質としてそのまま使用する。

ｂ）（Ｓ）−３−メチル−｛２−ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルの製造
先の工程からのトルエン（約８０ｇ、４８〜５０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−３−メチル−２−｛［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルの溶液を、トルエン（８５ｍｌ）で希釈する。無水条件下で、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（２４.０ｍｌ、１４０ｍｏｌ）および塩化バレロイル（１７.３ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）をこの温度にて添加する。反応混合物を３０分以内に５０℃まで加熱し、そして５０℃にて約１時間撹拌し、そして反応の終了後、５０℃でのメタノール（１０ｍｌ）の添加によりクエンチする。透明溶液を５０℃にて約３０分間撹拌し、そして最終的に室温まで冷却する。水（３０ｍｌ）を添加し、そして得られる二相系を、２.０Ｍ塩酸（約１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）の添加によりｐＨ２に調節する。有機相を分離し、水（３０ｍｌ）で抽出し、そして蒸発により元の容積の約５０％まで真空中５０℃にて濃縮する（水およびメタノールを共沸除去する）。トルエン（４０ｍｌ）中の得られる濃縮物に、結晶化を開始させるために４０℃にて種晶を入れ、そしてこの温度にて約１時間撹拌する。この懸濁液を、６〜１０時間以内に０℃まで徐々に冷却する。固体を濾過により分離し、冷トルエン（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空中５０℃にて乾燥すると、（Ｓ）−３−メチル−｛２−ペンタノイル−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミノ｝−酪酸ベンジルエステルを得る。
融点：１１５−１１６℃.
鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）：ｅｅ＞９９.８％.

実施例８：
５−（２−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール

メタンスルホン酸（０.１４１ｇ；１.４４ｍｍｏｌ）を、トルエン（６６０ｍｌ）中の５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（８８.４６ｇ；４８０.０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。得られる混合物を５０℃に加熱し、そしてトルエン（６０ｍｌ）中の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４２.８８ｍｌ；４９４ｍｍｏｌ）の溶液を９０分かけて添加する。混合物を、さらに、５０℃にて９０分間撹拌する。得られる溶液を０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（各９６ｍｌ）で２回および水（各９６ｍｌ）で２回洗浄する。得られる混濁有機相を、インペラースターラー（impeller stirrer）を用いて真空中で濃縮すると、黄色の液体として約９５：５（^１Ｈ−ＮＭＲによる）の比で５−（２−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール（Ｎ２−異性体）および５−（２−クロロフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（Ｎ１−異性体）の混合物を得る。
N2−異性体の¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：1.72-1.84 (m, 3 H), 2.16-2.25 (m, 2 H), 2.46-2.55 (m, 1 H), 3.80-3.86 (m, 1 H), 4.02-4.07 (m, 1 H), 6.12-6.14 (m, 1 H), 7.36-7.44 (m, 2 H), 7.52-7.56 (m, 1 H), 7.96-7.98 (m, 1 H).
N1−異性体の¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：5.44-5.47 (m, 1 H). Ｎ２−異性体のシグナルと重ならない特徴的シグナル。

実施例９：
５−（２−ブロモフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール

ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ）中の５−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（４.５０ｇ；２０.０ｍｍｏｌ）の懸濁液を４５℃に加温し、そしてメタンスルホン酸（０.０５８ｇ；０.６０ｍｍｏｌ）を添加する。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２１ｍｌ）中の３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.９０ｍｌ；２１ｍｍｏｌ）の溶液を、得られた混合物に４５℃にて１時間かけて添加する。混合物を、さらに、４５℃にて６時間撹拌する。得られた溶液を約０℃まで冷却し、そして水（３０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（２.４ｇ）の溶液を添加する。水相を分離し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を１ＮＫＯＨ溶液（各１０ｍｌ）で２回および１０重量％塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で１回洗浄する。得られる有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させると、橙色のオイルとして約９３：７（^１Ｈ−ＮＭＲによる）の比で５−（２−ブロモフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール（Ｎ２−異性体）および５−（２−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（Ｎ１−異性体）の混合物を得る。
N2−異性体の¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：1.72-1.85 (m, 3 H), 2.18-2.26 (m, 2 H), 2.45-2.54 (m, 1 H), 3.80-3.86 (m, 1 H), 4.01-4.07 (m, 1 H), 6.12-6.15 (m, 1 H), 7.31-7.35 (m, 1 H), 7.41-7.45 (m, 1 H), 7.73-7.75 (m, 1 H), 7.87-7.90 (m, 1 H).

実施例１０：
５−（４'−ジエトキシメチル−ビフェニル−２−イル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール

無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のマグネシウム細片（５.１１ｇ）の懸濁液に、１,２−ジブロモエタン（０.１０６ｍｌ；１.２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を１２℃まで冷却し、そして無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中の１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）ベンゼン（５３.６ｇ；２００ｍｍｏｌ）の溶液のうちの６ｍｌを添加する。反応開始後、残りの１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）ベンゼンの溶液を９０分かけて添加する。得られる混合物を、さらに、２０〜２５℃にて２.５時間撹拌する。混合物を無水テトラヒドロフランで２５０ｍｌの総容積となるまで希釈すると、約０.７８Ｍの濃度の対応するアリールマグネシウムブロミドの溶液を得る。無水条件下で、１５.０ｍｌの上記０.７８Ｍアリールマグネシウムブロミド溶液（１１.７ｍｍｏｌ）を約０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン中０.５Ｍ塩化亜鉛溶液（２３.４ｍｌ；１１.７ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加する。対応するアリール亜鉛試薬の形成を完了させるために、得られる懸濁液を室温にて３０分間撹拌する。別のフラスコ中で、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の５−（２−ブロモフェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾールおよび５−（２−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（２.７８ｇ；９.０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、無水条件下で、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.２５３ｇ；０.３６ｍｍｏｌ）に添加する。激しく撹拌した黄橙色懸濁液に、室温にて、上記アリール亜鉛試薬の懸濁液を４０分かけて添加する。混合物を、さらに、室温にて１７時間撹拌する。次いで、水（１５ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（１.２ｇ）の溶液を添加する。水相を分離し、そして酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（各１５ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（１.２ｇ）の溶液で２回および水（各１５ｍｌ）で２回洗浄し、そして真空中で蒸発させる。得られる黄橙色のオイルを少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶かし、濾過助剤で濾過し、真空中で蒸発させ、そして１：４の酢酸エチルおよびヘキサンの混合液で溶出したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色のオイルとして主要異性体（Ｎ２−異性体）５−（４'−ジエトキシメチル−ビフェニル−２−イル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾールを得る。
N2−異性体の¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：1.24 (t, J=7.2 Hz, 6 H), 1.61-1.66 (m, 3 H), 1.88-2.03 (m, 2 H), 2.11-2.18 (m, 1 H), 3.50-3.71 (m, 6 H), 5.49 (s, 1 H), 5.97-5.99 (m, 1 H), 7.18-7.20 (m, 2 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.43-7.56 (m, 3 H), 7.90-7.92 (m, 1 H).
マススペクトル（ＥＳ＋）：m／z＝４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例１１：
２'−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルバルデヒド
５−（４'−ジエトキシメチル−ビフェニル−２−イル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール（０.４０８ｇ；１.００ｍｍｏｌ）に、９４％エタノール（２.５ｍｌ）および２Ｎ塩酸水溶液（０.５ｍｌ；１.０ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を４５℃にて３時間加熱する。水（約２ｍｌ）の添加後、混合物を室温まで冷却し、次いで、０〜５℃にて３０分間撹拌する。得られる懸濁液を濾過し、そして固体を少量の水で洗浄し、４０℃にて真空中で乾燥すると、白色の結晶性粉末として２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−カルボアルデヒドを得る。
融点：１８７.５−１９０.０℃.
高分解能質量分析スペクトル（ＥＳ＋）：検出値：ｍ／ｚ＝２５１.０９２８［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値：ｍ／ｚ＝２５１.０９２７.

Claims

式（Ｉ）

で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩａ）

〔式中、Ｒ_１は、水素またはテトラゾール保護基である。〕
で示される化合物またはその塩を、式

〔式中、Ｒ_２は、水素またはカルボキシ保護基を表す。〕
で示される化合物またはその塩と、還元的アミノ化の条件下で反応させること；および
（ｂ）得られる式（ＩＩｃ）

で示される化合物またはその塩を、式（ＩＩｄ）

〔式中、Ｒ_３は、活性化基である。〕
で示される化合物でアシル化すること；および、
（ｃ）Ｒ_１および／またはＲ_２が水素でない場合、得られる式（ＩＩｅ）

で示される化合物またはその塩中の保護基（複数も可）を除去すること；および
（ｄ）得られる式（Ｉ）の化合物またはその塩を単離すること；および、所望により得られる式（Ｉ）の遊離酸をその塩に変換すること、または得られる式（Ｉ）の化合物の塩を式（Ｉ）の遊離酸に変換すること、または得られる式（Ｉ）の化合物の塩を別の塩に変換することを含んでなる方法。
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｅ）の化合物において、Ｒ_１が水素を表し、そしてＲ_２が水素を表し、そして式（ＩＩｄ）の化合物において、Ｒ_３がハロゲンを表す、請求項１に記載の方法。
還元的アミノ化が水素化ホウ素のような還元剤（これは、錯体の形態であってもよい。）、または水素化触媒の存在下で水素もしくは水素ドナーの両方の存在下で行われる、請求項１または２に記載の方法。
工程（ａ）が、最初に式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物を縮合し、水を除去することにより式

で示されるイミンを形成させ、続いて、還元剤の存在下で式（ＩＩｃ'）の化合物を還元することにより行われる、請求項１または２に記載の方法。
最初に式（ＩＩｄ）の化合物を式（ＩＩｃ）の化合物に添加し、そして式（ＩＩｄ）に関して化学量論的量以下の塩基をゆっくりと添加することにより行われる、請求項１または２に記載の方法。
式

〔式中、Ｒ_１は、水素またはテトラゾール保護基を表し、そしてＲ_２は、水素またはカルボキシ保護基を表す。〕
で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩａ）

〔式中、Ｒ_１は、水素またはテトラゾール保護基である。〕
で示される化合物またはその塩を、式

〔式中、Ｒ_２は、水素またはカルボキシ保護基を表す。〕
で示される化合物またはその塩と、還元的アミノ化の条件下で反応させることを含んでなる方法。
式（ＩＩａ）

〔式中、Ｒ_１は、水素またはテトラゾール保護基である。〕
で示される化合物またはその塩を、式

〔式中、Ｒ_２は、水素またはカルボキシ保護基を表す。〕
で示される化合物またはその塩と、水を除去しながら反応させ、そして得られる式（ＩＩｃ'）

で示される化合物を還元剤の存在下で還元することを含んでなる、請求項６に記載の方法。
式

〔式中、Ｒ_１は、水素またはテトラゾール保護基であり、そしてＲ_２は、水素またはカルボキシ保護基である。〕
で示される化合物。（ただし、Ｒ_１がエチルであり、そしてＲ_２がトリチルである式（ＩＩｃ）の化合物を除くものとする。）
式

〔式中、Ｒ_１は、水素またはテトラゾール保護基であり、そしてＲ_２は、水素またはカルボキシ保護基である。〕
で示される化合物。
式

〔式中、Ｒ_１は、水素またはテトラゾール保護基を表し、そしてＲ_２は、水素またはカルボキシ保護基を表す。〕
で示される化合物の製造方法であって、
得られる式（ＩＩｃ）

で示される化合物またはその塩を、式（ＩＩｄ）

〔式中、Ｒ_３は、活性化基である。〕
で示される化合物でアシル化することを含んでなる方法。