CN118005706A - 一种2',3'-双脱氧核苷酸的制备方法 - Google Patents

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CN118005706A CN202410111651.1A CN202410111651A CN118005706A CN 118005706 A CN118005706 A CN 118005706A CN 202410111651 A CN202410111651 A CN 202410111651A CN 118005706 A CN118005706 A CN 118005706A
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Abstract

本发明提供了一种2’,3’‑双脱氧核苷酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯混合反应，得到化合物2；(2)将化合物2与碱、磷试剂、氧化剂混合反应，得到化合物3；(3)将化合物3与氢碘酸混合反应，得到化合物4；(4)将化合物4与钯试剂在氢气气氛下混合反应，得到化合物5，即所述2’,3’‑双脱氧核苷酸。本发明提供的制备方法仅需四步反应即可实现2’,3’‑双脱氧核苷酸的合成，制备路线短，合成总收率高，反应原料和设备简单，制备条件要求不高，适合工业化生产。

Description

一种2',3'-双脱氧核苷酸的制备方法
技术领域
本发明属于核苷酸合成制备领域，具体涉及一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，尤其涉及一种收率高的2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法。
背景技术
现有双脱氧核苷酸(例如2’,3’-双脱氧尿苷酸、2’,3’-双脱氧胞苷酸和2’,3’-双脱氧胸苷)的合成路线有许多种，其合成路线大都步骤多、收率低。例如CN1640883A涉及2’,3’-双脱氧胞苷的合成方法，该方法以2’-脱氧胞苷盐酸盐为起始原料经脱盐处理、选择性氨基和羟基保护、选择性脱氧脱保护、催化氢化脱保护等反应制得目的产物，总反应收率仅有35％；Virginia Martín-Nieves等公开了一种六步反应制得产物的方法(SustainableProtocol for the Synthesis of 2’,3’-Dideoxynucleoside and 2’,3’-Didehydro-2’,3’-dideoxynucleoside Derivatives)；何娟总结了目前的二脱氧核糖的合成方法。但是这些方法均存在反应路线过长，总收率低的问题。因此如何提供一种路线短、收率高，同时制备条件要求不高的方法，成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，尤其提供一种收率高的2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法。本发明提供的制备方法仅需四步反应即可实现2’,3’-双脱氧核苷酸的合成，制备路线短，合成总收率高，反应原料和设备简单，制备条件要求不高，适合工业化生产。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)混合反应，得到化合物2；
(2)将化合物2与碱、磷试剂、氧化剂混合反应，得到化合物3；
(3)将化合物3与氢碘酸混合反应，得到化合物4；
(4)将化合物4与钯试剂在氢气气氛下混合反应，得到化合物5，即所述2’,3’-双脱氧核苷酸。
反应式如下：
式中，环A选自胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶，R选自氢或甲基，Y选自O或N。
所述2’,3’-双脱氧核苷酸选自2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氧胸苷或2’,3’-双脱氧尿苷。
上述方法仅需四步反应即可实现2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氧胸苷和2’,3’-双脱氧尿苷的合成，制备路线短，合成总收率高，反应原料和设备简单，制备条件要求不高，适合工业化生产。
优选地，步骤(1)所述化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)，其中三苯基膦的份数可以是1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5等，偶氮二甲酸二乙酯的份数可以是1、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(1)所述反应的温度为20-30℃，时间为10-20h，其中温度可以是20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等，时间可以是10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(2)所述化合物2与碱、磷试剂、氧化剂的摩尔比为1:(1-2):(1-2):(1-2)。
优选地，步骤(2)所述氧化剂选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠中任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述碱选自N,N-二异丙基乙基胺、碳酸氢钠或四氮唑中任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述磷试剂选自三氯化磷。
优选地，步骤(2)所述反应的具体流程为：将化合物2与碱、磷试剂、溶剂混合反应，之后采用苄醇淬灭，再与氧化剂混合反应，得到化合物3。
优选地，所述反应的温度为-10～10℃，例如-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述与碱、磷试剂、溶剂混合反应的时间为1.5-2.5h，所述与氧化剂混合反应的时间为0.5-1.5h，其中与碱、磷试剂、溶剂混合反应的时间可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h或2.5h等，与氧化剂混合反应的时间可以是0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h或1.5h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，所述溶剂选自包括乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中任意一种或至少两种的组合，优选乙腈和二氯甲烷的组合。
上述特定溶剂组合能够有效促进反应的进行，提高制备方法的总收率。
优选地，步骤(3)所述化合物3与氢碘酸的摩尔比为1:(1-5)，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(3)所述反应温度为10-30℃，时间为10-20h，其中温度可以是10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等，时间可以是10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)所述化合物4与钯试剂的质量比为1:(0.05-0.2)，例如1:0.05、1:0.1、1:0.15或1:0.2等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)所述钯试剂包括氢氧化钯、钯碳或钯碳酸钙中任意一种或至少两种的组合，优选氢氧化钯和钯碳的组合。
上述特定钯试剂组合能够脱除苄基和碘，有效提高制备方法的总收率。
优选地，步骤(4)所述反应的温度为0-30℃，时间为8-20h，氢气的气压为0.5-1.5MPa，其中温度可以是0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h或20h等，气压可以是0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.3MPa、1.4MPa或1.5MPa等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地，步骤(4)所述反应的温度为10-20℃，时间为8-16h，氢气的气压为0.5-1MPa。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，该方法仅需四步反应即可实现2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氧胸苷和2’,3’-双脱氧尿苷的合成，制备路线短，合成总收率高，反应原料和设备简单，制备条件要求不高，适合工业化生产。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
实施例1
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧胸苷的制备方法，具体步骤如下：
(1)将20g(82.57mmol，1.0eq)化合物1-1和21.7g(82.57mmol，1.0eq)三苯基膦溶于200mL四氢呋喃，控温10℃以下加入14.4g偶氮二甲酸二乙酯(82.57mmol，1.0eq)，加完后恢复25℃，并保温搅拌16小时。所得体系浓缩干后，经硅胶柱层析得到17.6g化合物1-2，收率95％；
(2)将17.6g化合物1-2(78.49mmol，1.0eq)和6.0g四氮唑(86.34mmol，1.1eq)加入90mL乙腈和90mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌下控温5℃左右，滴11.9g三氯化磷(86.34mmol，1.1eq)。滴加完毕后继续搅拌2小时后加入35.2g苄醇淬灭，然后控温5℃左右加入9.8g 30％双氧水(86.34mmol,1.1eq)，继续搅拌1小时。反应液加水搅拌分液，有机相经5％亚硫酸钠溶液洗涤后浓缩干，再经硅胶柱层析纯化后得到32.3g化合物1-3，收率85％；
(3)将32.3.3g化合物1-3(66.67mmol，1.0eq)溶于320mL四氢呋喃，加入20.5g50％氢碘酸溶液(80.08mmol，1.2eq)，25℃搅拌16小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到37.1g化合物1-4，收率91％，直接进行下一步反应；
(4)将37.1g(60.63mmol，1.0eq)化合物1-4溶于370mL DMF中，加入1.8g 10％氢氧化钯和1.8g10％钯碳，氢气压力1.0MPa下，搅拌16小时，过滤，减压浓缩干溶剂，得到化合物1-5的粗品，粗品经乙醇重结晶后得到15.0g化合物1-5纯品，收率81％。四步总收率：59.5％。1HNMR表征数据如下；
1H-NMR(400MHz,D2O):δ1.88(d,3H,J＝1.1Hz),1.98(m,2H),2.07(m,1H),2.38(m,1H),3.68(dd,1H,J＝12.2,3.8Hz),3.88(dd,1H,J＝12.2,2.9S7Hz),4.13(m,1H),6.05(dd,1H,J＝6.8,3.5Hz),7.92(d,1H,J＝1.1Hz)ppm。
实施例2
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧尿苷的制备方法，具体步骤如下：
(1)将20g(87.64mmol，1.0eq)化合物2-1和23.0g(87.64mmol，1.0eq)三苯基膦溶于200mL四氢呋喃，控温10℃以下加入15.3g(87.64mmol，1.0eq)偶氮二甲酸二乙酯，加完后恢复25℃，并保温搅拌16小时。所得体系浓缩干后，经硅胶柱层析得到17.3g化合物2-2，收率94％；
(2)将17.3g(82.38mmol，1.0eq)化合物2-2和6.3g(90.62mmol，1.1eq)四氮唑加入86mL乙腈和86mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌下控温5℃左右，滴加12.4g(90.62mmol，1.1eq)三氯化磷。滴加完毕后继续搅拌2小时；然后控温5℃左右加入30g苄醇和10.3g(90.62mmol，1.1eq)30％双氧水，继续搅拌1小时。加水洗涤分液，有机相经5％亚硫酸钠溶液洗涤后浓缩干，再经硅胶柱层析纯化后得到32.9g化合物2-3，收率85％；
(3)将32.9g(69.93mmol)化合物2-3溶于200mL四氢呋喃，加入21.5g(83.93mmol，1.2eq)50％氢碘酸，25℃搅拌16小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到37.6g化合物2-4，收率90％，直接进行下一步反应；
(4)将37.6g(63.03mmol，1.0eq)化合物2-4溶于376mL DMF中，加入1.9g 10％氢氧化钯和1.9g 10％钯碳，氢气压力1.0MPa下，搅拌16小时，过滤，减压浓缩干溶剂，得到化合物2-5的粗品，粗品经乙醇重结晶后得到15.0g化合物2-5纯品，收率82％，四步总收率59％。1HNMR表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,D2O):δ1.76(m,1H),2.04(m,2H),2.44(m,1H),3.73(dd,1H,J＝12.4,5.4Hz),3.85(dd,1H,J＝12.4,3.1Hz),4.25(m,1H),6.07(d,1H,J＝7.5Hz),6.12(dd,1H,J＝7.0,2.7Hz),7.91(d,1H,J＝7.5Hz)ppm。
实施例3
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧胞苷的制备方法，具体步骤如下：
(1)将20g(88.02mmol，1.0eq)化合物3-1和23.1g(88.02mmol，1.0eq)三苯基膦溶于200mL四氢呋喃，控温10℃以下加入15.3g(88.02mmol，1.0eq)偶氮二甲酸二乙酯，加完后恢复25℃，并保温搅拌16小时。所得体系浓缩干后，经硅胶柱层析得到17.5g化合物3-2，收率95％；
(2)将17.5g(83.62mmol，1.0eq)化合物3-2和(91.59mmol，1.1eq)四氮唑加入90mL乙腈和90mL二氯甲烷的混合溶剂中，搅拌下控温5℃左右，滴加12.6g(91.59mmol，1.1eq)三氯化磷。滴加完毕后继续搅拌2小时；然后控温5℃左右加入30g苄醇和10.4g(91.59mmol，1.1eq)30％双氧水，继续搅拌1小时。加水洗涤分液，有机相经5％亚硫酸钠溶液洗涤后浓缩干，再经硅胶柱层析纯化后得到33.4g化合物3-3，收率85％；
(3)将33.4g(71.15mmol，1.0eq)化合物3-3溶于330mL四氢呋喃，加入20.0g(78.27mmol，1.1eq)氢碘酸，25℃搅拌16小时，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到38.2g化合物3-4，收率90％，直接进行下一步反应；
(4)将38.2g(64.04mmol，1.0eq)化合物3-4溶于380mL DMF中，加入1.9g 10％氢氧化钯和1.3g 10％钯碳，氢气压力1.0MPa下，搅拌16小时，过滤，减压浓缩干溶剂，得到化合物3-5的粗品，粗品经乙醇重结晶后得到15.3g化合物3-5纯品，收率82％。四步总收率：59％。1HNMR表征数据如下：
1H-NMR(400MHz,D2O):δ1.78(m,1H),2.05(m,2H),2.45(m,1H),3.72(dd,1H,J＝12.4,5.4Hz),3.87(dd,1H,J＝12.4,3.1Hz),4.23(m,1H),6.00(d,1H,J＝7.5Hz),6.05(dd,1H,J＝7.0,2.7Hz),7.89(d,1H,J＝7.5Hz)ppm.。
实施例4
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧胸苷的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)与实施例1相同；
(2)将17.6g化合物1-2(78.49mmol，1.0eq)和6.0g四氮唑(86.34mmol，1.1eq)加入至180mL乙腈中，搅拌下控温5℃左右，滴11.9g三氯化磷(86.34mmol，1.1eq)。滴加完毕后继续搅拌2小时加入35.2g苄醇淬灭，然后控温5℃左右加入9.8g 30％双氧水(86.34mmol,1.1eq)，继续搅拌1小时。反应液加水搅拌分液，有机相经5％亚硫酸钠溶液洗涤后浓缩干，再经硅胶柱层析纯化后得到30.4g化合物1-3，收率80％；
步骤(3)、(4)与实施例1相同。四步总收率：56％。
实施例5
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧胸苷的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)与实施例1相同；
(2)将17.6g化合物1-2(78.49mmol，1.0eq)和6.0g四氮唑(86.34mmol，1.1eq)加入至180mL二氯甲烷中，搅拌下控温5℃左右，滴11.9g三氯化磷(86.34mmol，1.1eq)。滴加完毕后继续搅拌2小时加入35.2g苄醇淬灭，然后控温5℃左右加入9.8g 30％双氧水(86.34mmol,1.1eq)，继续搅拌1小时。反应液加水搅拌分液，有机相经5％亚硫酸钠溶液洗涤后浓缩干，再经硅胶柱层析纯化后得到24.7g化合物1-3，收率65％；
步骤(3)、(4)与实施例1相同。四步总收率：45.5％
实施例6
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧胸苷的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)与实施例1相同；
(2)将17.6g化合物1-2(78.49mmol,1.0eq)和6.0g四氮唑(86.34mmol,1.1eq)加入90mL四氢呋喃和90mL N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌下控温5℃左右，滴11.9g三氯化磷(86.34mmol,1.1eq)。滴加完毕后继续搅拌2小时；然后控温5℃左右加入30g苄醇和9.8g 30％双氧水(86.34mmol,1.1eq)，继续搅拌1小时。加水洗涤分液，有机相经5％亚硫酸钠溶液洗涤后浓缩干，再经硅胶柱层析纯化后得到26.6g化合物1-3，收率70％；
步骤(3)、(4)与实施例1相同。四步总收率：49％。
实施例7
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧胸苷的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)、(2)、(3)与实施例1相同；
(4)将37.1g(60.63mmol，1.0eq)化合物1-4溶于250mLDMF中，加入3.6g氢氧化钯，氢气压力1.0MPa下，搅拌16小时，过滤，减压浓缩干溶剂，得到化合物1-5的粗品，粗品经乙醇重结晶后得到13.1g化合物1-5纯品，收率71％。四步总收率：52.2％。
实施例8
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧胸苷的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)、(2)、(3)与实施例1相同；
(4)将37.1g(60.63mmol，1.0eq)化合物1-4溶于250mLDMF中，加入3.6g钯碳，氢气压力1.0MPa下，搅拌16小时，过滤，减压浓缩干溶剂，得到化合物1-5的粗品，粗品经乙醇重结晶后得到11.3g化合物1-5纯品，收率61％。四步总收率：44.8％。
实施例9
本实施例提供了一种2’,3’-双脱氧胸苷的制备方法，具体步骤如下：
步骤(1)、(2)、(3)与实施例1相同；
(4)将化合物37.1g(60.63mmol,1.0eq)1-4溶于250mLDMF中，加入3.6g钯碳酸钙，氢气压力1.0MPa下，搅拌16小时，过滤，减压浓缩干溶剂，得到化合物1-5的粗品，粗品经乙醇重结晶后得到12.0g化合物1-5纯品，收率65％。四步总收率：47.7％。
对比例1
本对比例提供了一种2’,3’-双脱氧胸苷的制备方法，具体步骤参考CN1640883A、Nucleosides Nucleotides 1996,15,47-58、Molecules 2022,27(13),3993。
(1)将1kg 2’-脱氧胞苷盐酸盐(4.22mol)悬浮于10L二氯甲烷中，加入590mL(4.22mol)二乙胺，悬浮液在室温下激烈搅拌三小时，收集无色结晶固体，用二氯甲烷淋洗，干燥得到880g 2’-脱氧胞苷，收率100％；
(2)2’-脱氧胞苷(3300g，14.52mol)和苯甲酰氯(15.00mol)、N,N-二甲基乙酰胺(33L)的混合物在20℃下搅拌过夜，减压浓缩除去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯重结晶，抽滤，用乙酸乙酯淋洗，干燥，得白色固体3990g N-苯甲酰-2’-脱氧胞苷，收率83％；
(3)将三甲基乙酰氯(955g)缓慢滴加到N-苯甲酰-2’-脱氧胞苷(2kg，6.04mol)的吡啶(40L)溶液中，加完后搅拌过夜。然后，在冰浴却下，向反应液中缓慢滴加甲磺酰氯(1.4kg)，继续搅拌反应6小时。将混合物在搅拌下倒入1L水中，得胶状白色沉淀，过滤，用95％乙醇重结晶，干燥，得产物2.1kg N-苯甲酰基-3’-甲磺酰基-5’-三甲基乙酰基-2’-脱氧胞苷，收率71％；
(4)在冰浴冷却搅拌下，将悬浮在4L N,N-二甲基甲酰胺中的氢氧化钠(450g)慢慢加入溶于4L N,N-二甲基甲酰胺的N-苯甲酰基-3’-甲磺酰基-5’-三甲基乙酰基-2’-脱氧胞苷(1.096kg，2.22mol)溶液中，加完后继续搅拌一小时，再加入无水氢氧化钠20g，再搅拌一小时。以冰醋酸中和反应液至pH＝7，减压蒸去溶剂后，向残渣加入水(5L)，于5℃放置16小时，过滤分离结晶，用冰水洗，干燥，得到652g N-苯甲酰-2’,3’-去氢-2’,3’-双脱氧胞苷粗产物，收率92％；
(5)将652g N-苯甲酰-2’,3’-去氢-2’,3’-双脱氧胞苷(2.08mol)粗产物溶解于二氯甲烷中(6.5L)，加入403g N,N-二异丙基乙基胺和1437g二苯基N,N’-二异丙基亚磷酰胺，搅拌反应三小时，然后经过双氧水氧化、水洗、分液、浓缩、干燥，柱层析得到656g N-苯甲酰-2’,3’-去氢-5’-磷酸苄酯-2’,3’-双脱氧胞苷，收率55％。
(6)将656g N-苯甲酰-2’,3’-去氢-5’-磷酸苄酯-2’,3’-双脱氧胞苷(1.14mol)溶解于12L甲醇中，加入10％钯炭催化剂(66g)，在1MPa氢气压力下氢化，20℃下12小时后，停止氢化。过滤，滤液蒸发至干，得白色结晶333g N-苯甲酰-5’-单磷酸-2’,3’-双脱氧胞苷，收率74％。
(7)将333g N-苯甲酰-5’-单磷酸-2’,3’-双脱氧胞苷(0.84mol)溶解于10L乙醇，加入乙醇钠(250g)，20℃下搅拌15小时，过滤除去不溶物，减压浓缩至基本不出馏，加入95％乙醇重结晶，得白色晶体245g，即为2’,3’-双脱氧胞苷核苷酸，收率75％。
测试例
对上述示例中产物的总收率进行计算和统计，结果如下：
组别 总收率 组别 总收率 组别 总收率 组别 总收率
实施例1 59.5％ 实施例4 56％ 实施例7 52.2％ 对比例1 16.5％
实施例2 59％ 实施例5 45.5％ 实施例8 44.8％
实施例3 59％ 实施例6 49％ 实施例9 47.7％
从以上数据可以发现，本发明提供的制备方法具有制备路线短、合成总收率高的优点，相比现有技术的方法(对比例1-2)，仅需四步即可实现产物的制备，具有显著的优势；比较实施例1、4-9可以发现，本发明通过选用特定的溶剂组合与钯试剂组合，能够有效促进反应进行，提高反应总收率。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种2’,3’-双脱氧核苷酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯混合反应，得到化合物2；
(2)将化合物2与碱、磷试剂、氧化剂混合反应，得到化合物3；
(3)将化合物3与氢碘酸混合反应，得到化合物4；
(4)将化合物4与钯试剂在氢气气氛下混合反应，得到化合物5，即所述2’,3’-双脱氧核苷酸；
反应式如下：
式中，环A选自胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶，R选自氢或甲基，Y选自O或N；
所述2’,3’-双脱氧核苷酸选自2’,3’-双脱氧胞苷、2’,3’-双脱氧胸苷或2’,3’-双脱氧尿苷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:(1-1.5):(1-1.5)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应的温度为20-30℃，时间为10-20h。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物2与碱、磷试剂、氧化剂的摩尔比为1:(1-2):(1-2):(1-2)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述氧化剂选自过氧化氢、间氯过氧苯甲酸或高碘酸钠中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述碱选自N,N-二异丙基乙基胺、碳酸氢钠或四氮唑中任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)所述磷试剂选自三氯化磷。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应的具体流程为：将化合物2与碱、磷试剂、溶剂混合反应，之后采用苄醇淬灭，再与氧化剂混合反应，得到化合物3；
优选地，所述反应的温度为-10～10℃；
优选地，所述与碱、磷试剂、溶剂混合反应的时间为1.5-2.5h，所述与氧化剂混合反应的时间为0.5-1.5h；
优选地，所述溶剂选自包括乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中任意一种或至少两种的组合，优选乙腈和二氯甲烷的组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述化合物3与氢碘酸的摩尔比为1:(1-5)。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述反应温度为10-30℃，时间为10-20h。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述化合物4与钯试剂的质量比为1:(0.05-0.2)；
优选地，步骤(4)所述钯试剂包括氢氧化钯、钯碳或钯碳酸钙中任意一种或至少两种的组合，优选氢氧化钯和钯碳的组合。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述反应的温度为0-30℃，时间为8-20h，氢气的气压为0.5-1.5MPa；
优选地，步骤(4)所述反应的温度为10-20℃，时间为8-16h，氢气的气压为0.5-1MPa。
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