JPS63112575A - δ−ラクトン誘導体の製法 - Google Patents

δ−ラクトン誘導体の製法

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JPS63112575A
JPS63112575A JP61257042A JP25704286A JPS63112575A JP S63112575 A JPS63112575 A JP S63112575A JP 61257042 A JP61257042 A JP 61257042A JP 25704286 A JP25704286 A JP 25704286A JP S63112575 A JPS63112575 A JP S63112575A
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本多 利雄
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はチェナマイシン類の合成に有用な中間体である
下記一般式(IJ (式中、R1は水素又は、たとえばメチル基、エチル基
、プロピル基、ベンジル基等の如きカルボキシル保1基
であり、R2は水素又はアルキル基である)で表わされ
るδ−ラクトン誘4体の製法に係る。
従来の技術及び問題点 チェナマイシンは、天然にはストレート・マイセスのキ
ャットレヤ(Streptomyces Catt、1
eya )により生産される、ダラム陽性菌、ダラム陰
性菌(を示すと共に、β−ラクタマーゼ阻害作用kWす
る新規なβ−ラクタム系化合物であり、その構造式は次
のとおりである。
この化合物は化学的に合成されており、多数の合成法が
報告されている。中でも、D、C)、)7Ielill
らによジ「テトラヘドロン−レターズ(Tetrahe
dronLetters ) J 22,9]3−91
6,198]  に報告されている方法が特に有効であ
る。かがる方法は、アセトンジカルボン竣エステル全原
a 、1!:し、合成中間体として、構造式 Theするδ−ラクトン誘導体を経由し、チェナマイシ
ン全合成するものである。この場合、核δ−ラークトン
が、最終目的生成物であるチェナマイシンの立体配置全
兄現するための立体配置上の条件を充足していることか
ら、かかる合成法がチェナマイシンの有利な合成法とし
て利用されろ1つの要しくとなっている。
しかしながら、上述のMellllOらの方法では、合
成中間体であるδ−ラクトン誘導体を含め、チェナマイ
シンがラセミ体で生成されるため、光学分割が必要とな
る欠点があった。
さらに、チェナマイシン合成に有用なδ−ラクトン順を
経゛由する合成法として、その後、糖(Ikotaら「
ケミカル・アンド・ファーマス−ティカル−ブレティン
(Chem、Pharm、Bull、)J 30 !5
)1929−1931(1982)参照)、カルボン酸
(新田ら「第28回天然■磯化合物討論会講演要旨刺性
体金原料とする多数の合成法が報告されているが、いず
れも、工程数、収率、反応条件等の点で大量合成法には
適さ−ない方法が多い。
問題点を解決するための手段 発明者らは、市販の1−カルボンから容易に調製されか
つチェナマイシン類に必要な立体配置?■する一般式(
II) (式中、R1及びR2は前記と同意義であり、X id
ケトン保穫基である)で表わされる化合物]k6料とし
、後述の如く一連の化学処理を行なうことにより、極め
て容易にかつ短工程で前記一般式t、Ilで表わされろ
δ−ラクトン誘縛体を合成できること全見出し、本発明
に至った。
作用 本発明によろδ−ラクトン誘導体の合成工程(1下記の
如く表わされろ。
HO 〜             〜          
      3矢に、上記合成過程における各工程につ
いて詳述する。
工程(a): この工程は原料のシクロペンタンカルボキシレート誘導
体1を酸化する工程であり、反応には、オゾン、四酸化
オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化ルテニウム
などの通常使用される酸化開裂剤が使用される。オノ゛
ンVCよる酸化反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル、
アセトンの如き不活性溶媒中、温度−]00ないし+5
0″C1好ましくは−78ないしOoCで行なわれる。
工程(b): この工程は、前記工程(a) k介して得られた一般式
(明 (式中、R’、R2及びXは前記と同意義である)で表
わされろ化合物2七オキシム化する工程である。オキシ
ム化にあたって汀、ヒドロキノルアミン又はその塩酸塩
全使用し、反応に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタ
ン、クロロホルム、メタノール、エタノール中で行なわ
れろ。反応f@度ばOoCないし室温が好適である。
工程(C): この工程は、前記工程(t+)で得られた一般式(IV
)HO (式中、R’、R2及びXは前記と同意義である)で表
わされる化合物3についてベックマン転位反応を行なう
工程である。反応にあたっては、ベックマン転位反応に
一般的に使用される試薬、たとえばオキシ塩化リン、塩
化チオニル、五塩化リンなどが使用される。この反応は
、反応に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロ
ロホルム、ベンゼン、又ハビリジン、トリエチルアミン
等の有機アミン中で行なわれ、反応温度はooCないし
室温が望ましい。この反応により、対応するアミド体の
異性体混合物が生成されろ場合もあるが、この異性体混
合物は、たとえばクロマトグラフィー等の常法によ一す
、−容易て分離され、その後、脱ケトン保護化全行なう
ことによって、一般式M(式中、R1及びR2は前記と
同意義であるって表わされる化合物4が生成される。
工程(d): この工程は、前記化合物4についてバイヤー−ビリガー
反応を行なう工程である。かかる酸化反応にあたっては
、一般的に使用されろ過酸類、たとえばm−クロロ過安
息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、過
ギ酸などが使用される。反応溶媒としては、反応に不活
性な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、酢
eエチルなど全使用できる。
不発明によれば、上述の一連の反応を経て、チェナマイ
シン合成の有用な中間体である前記一般式(IIで表わ
されるδ−ラクトン銹導体が高収率で合成される。
本発明をさらに詳述するため、(4R158゜6R)−
4−アセチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−
5−メトキシカルボニル−6−メチル−2H−ビラン−
2−オンの合成に係る実施例を例示するが、本発明はこ
れに限定されない。
実施例 の合成 (Is、2R,5R)−2−イン7”ロイニル−5−メ
チル−4−オキソシクロペンタン−】−カルボン酸(1
)?出発原料とし、下記の反応過程を経て、(4R,5
S、6R)−4−アセチルアミノ−3,4゜5.6−:
Fトラヒドロ−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
2H−ピラン−2−オン(8)全合成した。
1 メチル(IS、2R,5R)−2−イソグロ同一出
願人に係る特、幀昭6 ] −175787号に開示さ
れた(IS、2R,5R)−2−インプロペニル−5−
メチル−4−オキソシクロペンタン−1−カルボンff
(++ 609− (0,33モル)ヲ1/、e OH
400m1K溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド(DCす] 02 !? (0,49モル)及
び4−(N、N−ジメチルアミノ)ピリジン触媒t’に
添加し、室温で24時fB1攪拌した。
反応終了後、反応液に5%塩酸50m1を加え、室温に
て10分間攪拌し、その1MeOHf留去した。残留物
をベンゼンに浴解し、不溶性物質金沢去した。PRを飽
和食塩水、飽和NaH(C1,水溶液、飽和食塩水によ
って順次洗浄し、Na25o、  にて乾燥した後、溶
媒全留去した。得られた残留物を減圧蒸留に付し、所望
の化合物(2155ノー?:bp95−100t/1 
ranHy  の無色油状物として得た(収率84.6
%)。この生成物を放置したところ、mp42−43°
C〔文献値+np 42−42.5°C(1Tetra
hedron Letters J 303257 、
 I 974参照)〕の無無結晶となった。さらに、該
生成物について行なった各種スペクトルデータは文献値
と一致した。
(3)の生成 前述の如くして得られた化合物+216.82 ? (
34,8ミリモル)、エチレングリコール4.3 ? 
(69,6ミIJモル)及U p −)ルエンスルホン
酸触媒量をベンゼア130m1に溶解し、脱水条件下、
20時間加熱還流した。
反応液を飽和NaHCO,水溶液及び飽和食塩水によっ
て洗浄した後、N a 2 S Oa  にて乾燥し、
溶媒を留去したところ、所望の化合物f318.01 
Pが無色油状物として得られた(収率95.9%)。得
られた生成物の各種スペクトルデータは次のとおりであ
る。なお、この生成物については、精製することなく、
次工程にj更用した。
IRvCH”’(cm ’) :]720.1635N
MR(””a )δ” O’ 93 (3H+ o r
 d + J =CHz + Ch s )1.70 
(3H+ S + CHs ):3.63 (3T4 
、 s 、 OCR,)3−87 (4u 、 s 、
 ocp2cH2o)4−7 ] (2H、or s、
 C=CI(2)MS (、”Vz) : 240 (
M+)生成 前記工程11で得られた化合物+3112.48y−(
52ミリモル)をCH2Cl2150扉gに溶解し、−
78cにおいて過剰量のC32通気せしめた。
反応終了後、過剰の03  全N2  気流にて除去し
、トリフェニルホスフィン16.31’ (62,4ミ
IJモル)全加え、室温にて15時間攪拌した。゛反応
液の、6媒全留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付したところ、ベンゼン−酢酸エチル(
、4: ] v/v)溶出部より、所望の化合物(4)
]]、69y−(収率92.9%)が無色油状物として
得られた。生成物の各f1スペクトルデータな欠のとお
りである。
IRv”Hcz’ (m ’ ) : ] 720ax NyR(CC44)  13 二0.84 &U 1.
00 (曾q士3 )! 、そnぞしd。
そ扛ぞれJ=6Hz、  CH5) 2−10(3)(、s、C)I、) 3.74 (3h + s + OCHs )3.90
 (4[(、s 、 0CR2C1:2すMS(C42
H1805):理論11JjL(II!、//Zラ 2
42.1 ] 54 (M”)実測1直(”!/z) 
 242.] ] 65 (M )レンジオキシ−5−
(] ]E/Z−ヒドロキシイミー力ルポキシレート5
)の生成 前記工程111で得られた化合物+417.74y−(
3]・98ミ’Jモル)、ヒドロキチルアミン塩酸42
.67 P(38,38ミリモル9及びピリジン3.7
9 # (47,97ミIJ % ル) i co20
4260 ml! IIC懸濁し、室温にて18時間攪
拌した。反応終了後、溶媒上留去し、残留物をAc0E
tに磐解し、Ac0Et #を水洗し、Na25o、 
 で乾燥した後、溶媒を留去したところ、所望の化合物
+518.125’ (収率98.8%)が無色でに、
分離1.′T!fmすることなく、次工程に使用した。
IROH”(m ’): 3300.1720aX NMR(CDCIρδ:]、(10(31(、d、J=
6.58Z、C)(、)]−87(3H,S、CH3) 2.73 (3HI S I OMe)3−98 (4
H、s 、 0CH2CH2C18−95(] IH、
or s 、 OH)MS (C,2H,、No5) 
:jfi論”iu (rr7/7.)  257−] 
264実測値(ln/→ 257.1269 の生成 前記工程Vで得られた化合物+51s P (31,1
ミリモル)rピリジン40rueに溶解し、水冷下、p
oc4 9.54 ’it (62,2ミリモル)金ゆ
っくり滴加した。滴加終了後、反応gを室温において3
時間攪拌した後、氷水に注さ゛、CHCJ、にて抽出し
た。
CHCl、、層をN a 2 S Oa  により乾燥
した後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、Ac0Bt溶出部より化合物(
6b) 320グ(収率4・0%)を得、さらにAc0
Et −MeOT−] (95:5ゾ、)@山部より所
望の化合物(6a)6.344?(収率79.3%)を
無色結晶として得た。得られた生成ノ吻の各種スペクト
ルデータぼ次のとおりである。
化合物(6a) IRvC””(cnr ’) :3420 、1725
 、 ]665NMR(CDCl−3)δ: 0.97
及び1.00(合計3H。
それぞれd、それぞれJ =4 Hz + CHs )
]、66 (] )! 、 dd 、 J=14 Hz
、4Hz。
C3−H) 1.94及び]’95 (o″計38゜それぞれs 、
 CH,) 3.70及び3.72 (合計3H。
それぞれs 、 OMe) 3−84 4−05 (4H、m 、 0CR2CO2
す4.36−4−68CIH,IIl、C2−H)6.
08 (I H、or s、 NH)MS(シフ:25
7(M、1 元素分析(CI 2H19NO5) ”理論値C56,
02;H7,44;N 5.44実測値C56−07;
H7,66;N 5.44化合物(6す IRν0T(”3(cyn ’ ) : 3360 、
1730 、 ] 65 ONMR(CDC:f5)δ
:1.04(3H,d、J=7Hz、OH,)2.76
(3)!、d、J=5Hz、NMe)3.68 (3)
(、S 、OMe) 3.90.(4H、S 、ocH2cH20)6−10
(IH,br  s、Nl()MS(iIV7.)=2
57(M ) ■1メチル(] R、2R、5R/S ) −2−アセ
チルアミノ−5−メチル−4−オキンシクロベンタンー
】−カルボキシレート(7)の生成前記工程で生成、分
離した化曾物(6a)5・145’(20ミリモル) 
f Me2Co ] OOme K RJ ’P+にし
、60%HCl04Fl虫媒量を加え、室温にて15時
間攪拌した。反応終了後、反応液に過剰量のNaHCO
2を加え、室温にて30分間攪拌し、f過した。f′液
から溶媒を留去し、残留物をシリカゲル力ラムクロマト
クラフイーニ付し、ACOEt −MeOH(95: 
5v/v)訂山部より所望の化合物(714,22P 
(収率99.1%)を無色結晶として得た。得られた生
成物の各種スペクトルデータは矢のとおりである。
IRνC)icJ、 (cy++−・):3420,1
730.167011aX NMR(CDC1,)δ:1.02及び1.15 (♂
計3[−(、それぞれd。
J =7.4 +(Z、 6.4 Hz、 CH,Jl
−98(’31(、s 、 CH,)3.72及び3.
75 (合計31(、それぞれS。
OMe) 4.37−4・76(IH,m、C2−H)6.94(
IH,br s、NH) MS(”4):213<M’) 元素分析(c、。[(,5No4)  :理、稍値 C
56,32HH7,09; N 6.57実1則値 C
56,23; H7−19;  N  6−85前記工
程v1で得られた化合物+714229(1,98ミリ
モル)及びm−クロロ過安息香酸518)71り(3ミ
リモル)をcH2c1230wgに溶解し、3日間加熱
還流した。反応終了後、反応液に過剰量のN a HC
Osを加え、室温にて30分間攪拌し、11遇した。P
液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、Acopt 弓山部より所沼の化
合物+81450W1ノ(収率99.2%)全無色油状
物として得た。得られた生成物の各種スペクトルデータ
な次のとおりである。
cHcJ!   。
IRν ’(m  ):3420,1730.1675
+11aX NMR(CDOf、、lδ: 1.4 + (3H、d
 、 J=6.514z、 C03)1.97 (3H
、s 、 CH,) 3−77 (3H、s 、 OMe )4.30−5.
00 (2H+ m 、 C4h及び←−H) 7.22(18,or s、r*H) さらに、このようにして得られた生成物が所望の化合物
であることを確認するため、該生成物458mり(2ミ
リモル)を製塩@ 15 rnl!と加熱還流処理する
ことにより加水分解し、さらに「Chem。
Pharm、Bull、 J 1982 、1929記
載の方法に従つてβ−ラクタム体・9) 291(収率
54.5%)へと厚すいた。このようにして得られたβ
−ラクタム体の各種スペクトルデータ及び比旋光度は前
記文献に記載の値と一致するものであった。この結果か
らも、得られた生成物が、本発明の目的化合物の(4R
,53,6R)−4−アセチルアミノ−3,4゜5.6
−テトラヒドロ−5−メトキシカルボニル−6−メチル
−2H−ビラン−2−オンであることが明らかである。
発明の効果 以上述べたように、本発明による方法では、市販の1−
カルボンから容易に調製され、しかもチェナマイシン順
に必要な立体配置’に!する(]S。
2R,5R)−2−インプロペニル−5−メチル−4−
オキソシクロペンタン−1−カルボン酸全使用して、チ
ェナマイシン類合成の重要な中間体であるδ−ラクトン
誘導体を、特殊な反応条件、特殊な試薬等全必要とせず
、短工程で収率よく合成できる。従って、本発明の方法
(1大量合既に最適である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は水素又はカルボキシル保護基であり、
    R^2は水素又はアルキル基である)で表わされるδ−
    ラクトン誘導体の製法において、一般式(II)▲数式、
    化学式、表等があります▼ (式中、R^1及びR^2は前記と同意義であり、Xは
    ケトン保護基である。以下、後述の各一般式(III)な
    いし(V)において同じ。)で表わされる化合物を酸化
    開裂し、得られる一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をオキシム化し、ついで得られる一
    般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をベックマン転位反応に付した後、
    脱保護化し、得られた一般式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をバイヤー−ビリガー酸化すること
    を特徴とする、δ−ラクトン誘導体の製法。
JP61257042A 1986-10-30 1986-10-30 δ−ラクトン誘導体の製法 Expired - Lifetime JPH0784456B2 (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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