JPS63112575A

JPS63112575A - δ−ラクトン誘導体の製法

Info

Publication number: JPS63112575A
Application number: JP61257042A
Authority: JP
Inventors: Tetsuji Kametani; 亀谷　哲治; Toshio Honda; 本多　利雄; Yukio Suzuki; 幸夫鈴木
Original assignee: HORIUCHIITAROU SHOTEN KK
Current assignee: HORIUCHIITAROU SHOTEN KK
Priority date: 1986-10-30
Filing date: 1986-10-30
Publication date: 1988-05-17
Anticipated expiration: 2010-09-13
Also published as: JPH0784456B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はチェナマイシン類の合成に有用な中間体である
下記一般式（ＩＪ（式中、Ｒ１は水素又は、たとえばメチル基、エチル基
、プロピル基、ベンジル基等の如きカルボキシル保１基
であり、Ｒ２は水素又はアルキル基である）で表わされ
るδ−ラクトン誘４体の製法に係る。

従来の技術及び問題点チェナマイシンは、天然にはストレート・マイセスのキ
ャットレヤ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　Ｃａｔｔ、１
ｅｙａ　）により生産される、ダラム陽性菌、ダラム陰
性菌（を示すと共に、β−ラクタマーゼ阻害作用ｋＷす
る新規なβ−ラクタム系化合物であり、その構造式は次
のとおりである。

この化合物は化学的に合成されており、多数の合成法が
報告されている。中でも、Ｄ、Ｃ）、）７Ｉｅｌｉｌｌ
。

らによジ「テトラヘドロン−レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　）　Ｊ　２２，９］３−９１
６，１９８］　　に報告されている方法が特に有効であ
る。かがる方法は、アセトンジカルボン竣エステル全原
ａ　、１！：し、合成中間体として、構造式Ｔｈｅするδ−ラクトン誘導体を経由し、チェナマイシ
ン全合成するものである。この場合、核δ−ラークトン
が、最終目的生成物であるチェナマイシンの立体配置全
兄現するための立体配置上の条件を充足していることか
ら、かかる合成法がチェナマイシンの有利な合成法とし
て利用されろ１つの要しくとなっている。

しかしながら、上述のＭｅｌｌｌｌＯらの方法では、合
成中間体であるδ−ラクトン誘導体を含め、チェナマイ
シンがラセミ体で生成されるため、光学分割が必要とな
る欠点があった。

さらに、チェナマイシン合成に有用なδ−ラクトン順を
経゛由する合成法として、その後、糖（Ｉｋｏｔａら「
ケミカル・アンド・ファーマス−ティカル−ブレティン
（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）Ｊ　３０　！５
）１９２９−１９３１（１９８２）参照）、カルボン酸
（新田ら「第２８回天然■磯化合物討論会講演要旨刺性
体金原料とする多数の合成法が報告されているが、いず
れも、工程数、収率、反応条件等の点で大量合成法には
適さ−ない方法が多い。

問題点を解決するための手段発明者らは、市販の１−カルボンから容易に調製されか
つチェナマイシン類に必要な立体配置？■する一般式（
ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義であり、Ｘ　ｉｄ
ケトン保穫基である）で表わされる化合物］ｋ６料とし
、後述の如く一連の化学処理を行なうことにより、極め
て容易にかつ短工程で前記一般式ｔ、Ｉｌで表わされろ
δ−ラクトン誘縛体を合成できること全見出し、本発明
に至った。

作用本発明によろδ−ラクトン誘導体の合成工程（１下記の
如く表わされろ。

ＨＯ〜　　　　　　　　　　　　　〜　　　　　　　　　　
　　　　　　３矢に、上記合成過程における各工程につ
いて詳述する。

工程（ａ）：この工程は原料のシクロペンタンカルボキシレート誘導
体１を酸化する工程であり、反応には、オゾン、四酸化
オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化ルテニウム
などの通常使用される酸化開裂剤が使用される。オノ゛
ンＶＣよる酸化反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル、
アセトンの如き不活性溶媒中、温度−］００ないし＋５
０″Ｃ１好ましくは−７８ないしＯｏＣで行なわれる。

工程（ｂ）：この工程は、前記工程（ａ）　ｋ介して得られた一般式
（明（式中、Ｒ’、Ｒ２及びＸは前記と同意義である）で表
わされろ化合物２七オキシム化する工程である。オキシ
ム化にあたって汀、ヒドロキノルアミン又はその塩酸塩
全使用し、反応に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタ
ン、クロロホルム、メタノール、エタノール中で行なわ
れろ。反応ｆ＠度ばＯｏＣないし室温が好適である。

工程（Ｃ）：この工程は、前記工程（ｔ＋）で得られた一般式（ＩＶ
）ＨＯ（式中、Ｒ’、Ｒ２及びＸは前記と同意義である）で表
わされる化合物３についてベックマン転位反応を行なう
工程である。反応にあたっては、ベックマン転位反応に
一般的に使用される試薬、たとえばオキシ塩化リン、塩
化チオニル、五塩化リンなどが使用される。この反応は
、反応に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロ
ロホルム、ベンゼン、又ハビリジン、トリエチルアミン
等の有機アミン中で行なわれ、反応温度はｏｏＣないし
室温が望ましい。この反応により、対応するアミド体の
異性体混合物が生成されろ場合もあるが、この異性体混
合物は、たとえばクロマトグラフィー等の常法によ一す
、−容易て分離され、その後、脱ケトン保護化全行なう
ことによって、一般式Ｍ（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と
同意義であるって表わされる化合物４が生成される。

工程（ｄ）：この工程は、前記化合物４についてバイヤー−ビリガー
反応を行なう工程である。かかる酸化反応にあたっては
、一般的に使用されろ過酸類、たとえばｍ−クロロ過安
息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、過
ギ酸などが使用される。反応溶媒としては、反応に不活
性な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、酢
ｅエチルなど全使用できる。

不発明によれば、上述の一連の反応を経て、チェナマイ
シン合成の有用な中間体である前記一般式（ＩＩで表わ
されるδ−ラクトン銹導体が高収率で合成される。

本発明をさらに詳述するため、（４Ｒ１５８゜６Ｒ）−
４−アセチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−２Ｈ−ビラン−
２−オンの合成に係る実施例を例示するが、本発明はこ
れに限定されない。

実施例の合成（Ｉｓ、２Ｒ，５Ｒ）−２−イン７”ロイニル−５−メ
チル−４−オキソシクロペンタン−】−カルボン酸（１
）？出発原料とし、下記の反応過程を経て、（４Ｒ，５
Ｓ、６Ｒ）−４−アセチルアミノ−３，４゜５．６−：
Ｆトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
２Ｈ−ピラン−２−オン（８）全合成した。

１　メチル（ＩＳ、２Ｒ，５Ｒ）−２−イソグロ同一出
願人に係る特、幀昭６　］　−１７５７８７号に開示さ
れた（ＩＳ、２Ｒ，５Ｒ）−２−インプロペニル−５−
メチル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボンｆｆ
（＋＋　６０９−　（０，３３モル）ヲ１／、ｅ　ＯＨ
４００ｍ１Ｋ溶解し、水冷下、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣす］　０２　！？　（０，４９モル）及
び４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン触媒ｔ’に
添加し、室温で２４時ｆＢ１攪拌した。

反応終了後、反応液に５％塩酸５０ｍ１を加え、室温に
て１０分間攪拌し、その１ＭｅＯＨｆ留去した。残留物
をベンゼンに浴解し、不溶性物質金沢去した。ＰＲを飽
和食塩水、飽和ＮａＨ（Ｃ１，水溶液、飽和食塩水によ
って順次洗浄し、Ｎａ２５ｏ、　　にて乾燥した後、溶
媒全留去した。得られた残留物を減圧蒸留に付し、所望
の化合物（２１５５ノー？：ｂｐ９５−１００ｔ／１　
ｒａｎＨｙ　　の無色油状物として得た（収率８４．６
％）。この生成物を放置したところ、ｍｐ４２−４３°
Ｃ〔文献値＋ｎｐ　４２−４２．５°Ｃ（１Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ　３０３２５７　、
　Ｉ　９７４参照）〕の無無結晶となった。さらに、該
生成物について行なった各種スペクトルデータは文献値
と一致した。

（３）の生成前述の如くして得られた化合物＋２１６．８２　？　（
３４，８ミリモル）、エチレングリコール４．３　？　
（６９，６ミＩＪモル）及Ｕ　ｐ　−）ルエンスルホン
酸触媒量をベンゼア１３０ｍ１に溶解し、脱水条件下、
２０時間加熱還流した。

反応液を飽和ＮａＨＣＯ，水溶液及び飽和食塩水によっ
て洗浄した後、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ　　にて乾燥し、
溶媒を留去したところ、所望の化合物ｆ３１８．０１　
Ｐが無色油状物として得られた（収率９５．９％）。得
られた生成物の各種スペクトルデータは次のとおりであ
る。なお、この生成物については、精製することなく、
次工程にｊ更用した。

ＩＲｖＣＨ”’（ｃｍ　’）　：］７２０．１６３５Ｎ
ＭＲ（””ａ　）δ”　Ｏ’　９３　（３Ｈ＋　ｏ　ｒ
　ｄ　＋　Ｊ　＝ＣＨｚ　＋　Ｃｈ　ｓ　）１．７０　
（３Ｈ＋　Ｓ　＋　ＣＨｓ　）：３．６３　（３Ｔ４　
、　ｓ　、　ＯＣＲ，）３−８７　（４ｕ　、　ｓ　、
　ｏｃｐ２ｃＨ２ｏ）４−７　］　（２Ｈ、ｏｒ　ｓ、
　Ｃ＝ＣＩ（２）ＭＳ　（、”Ｖｚ）　：　２４０　（
Ｍ＋）生成前記工程１１で得られた化合物＋３１１２．４８ｙ−（
５２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２１５０扉ｇに溶解し、−
７８ｃにおいて過剰量のＣ３２通気せしめた。

反応終了後、過剰の０３　　全Ｎ２　　気流にて除去し
、トリフェニルホスフィン１６．３１’　（６２，４ミ
ＩＪモル）全加え、室温にて１５時間攪拌した。゛反応
液の、６媒全留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付したところ、ベンゼン−酢酸エチル（
、４：　］　ｖ／ｖ）溶出部より、所望の化合物（４）
］］、６９ｙ−（収率９２．９％）が無色油状物として
得られた。生成物の各ｆ１スペクトルデータな欠のとお
りである。

ＩＲｖ”Ｈｃｚ’　（ｍ　’　）　：　］　７２０ａｘＮｙＲ（ＣＣ４４）　　１３　二０．８４　＆Ｕ　１．
００　（曾ｑ士３　）！　、そｎぞしｄ。

そ扛ぞれＪ＝６Ｈｚ、　　ＣＨ５）２−１０（３）（、ｓ、Ｃ）Ｉ、）３．７４　（３ｈ　＋　ｓ　＋　ＯＣＨｓ　）３．９０
　（４［（、ｓ　、　０ＣＲ２Ｃ１：２すＭＳ（Ｃ４２
Ｈ１８０５）：理論１１ＪｊＬ（ＩＩ！、／／Ｚラ　２
４２．１　］　５４　（Ｍ”）実測１直（”！／ｚ）　
　２４２．］　］　６５　（Ｍ　）レンジオキシ−５−
（］　］Ｅ／Ｚ−ヒドロキシイミー力ルポキシレート５
）の生成前記工程１１１で得られた化合物＋４１７．７４ｙ−（
３］・９８ミ’Ｊモル）、ヒドロキチルアミン塩酸４２
．６７　Ｐ（３８，３８ミリモル９及びピリジン３．７
９　＃　（４７，９７ミＩＪ　％　ル）　ｉ　ｃｏ２０
４２６０　ｍｌ！　ＩＩＣ懸濁し、室温にて１８時間攪
拌した。反応終了後、溶媒上留去し、残留物をＡｃ０Ｅ
ｔに磐解し、Ａｃ０Ｅｔ　＃を水洗し、Ｎａ２５ｏ、　
　で乾燥した後、溶媒を留去したところ、所望の化合物
＋５１８．１２５’　（収率９８．８％）が無色でに、
分離１．′Ｔ！ｆｍすることなく、次工程に使用した。

ＩＲＯＨ”（ｍ　’）：　３３００．１７２０ａＸＮＭＲ（ＣＤＣＩρδ：］、（１０（３１（、ｄ、Ｊ＝
６．５８Ｚ、Ｃ）（、）］−８７（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）２．７３　（３ＨＩ　Ｓ　Ｉ　ＯＭｅ）３−９８　（４
Ｈ、ｓ　、　０ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１８−９５（］　ＩＨ、
ｏｒ　ｓ　、　ＯＨ）ＭＳ　（Ｃ，２Ｈ，、Ｎｏ５）　
：ｊｆｉ論”ｉｕ　（ｒｒ７／７．）　　２５７−］　
２６４実測値（ｌｎ／→　２５７．１２６９の生成前記工程Ｖで得られた化合物＋５１ｓ　Ｐ　（３１，１
ミリモル）ｒピリジン４０ｒｕｅに溶解し、水冷下、ｐ
ｏｃ４　９．５４　’ｉｔ　（６２，２ミリモル）金ゆ
っくり滴加した。滴加終了後、反応ｇを室温において３
時間攪拌した後、氷水に注さ゛、ＣＨＣＪ、にて抽出し
た。

ＣＨＣｌ、、層をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏａ　　により乾燥
した後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、Ａｃ０Ｂｔ溶出部より化合物（
６ｂ）　３２０グ（収率４・０％）を得、さらにＡｃ０
Ｅｔ　−ＭｅＯＴ−］　（９５：５ゾ、）＠山部より所
望の化合物（６ａ）６．３４４？（収率７９．３％）を
無色結晶として得た。得られた生成ノ吻の各種スペクト
ルデータぼ次のとおりである。

化合物（６ａ）ＩＲｖＣ””（ｃｎｒ　’）　：３４２０　、１７２５
　、　］６６５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−３）δ：　０．９７
及び１．００（合計３Ｈ。

それぞれｄ、それぞれＪ　＝４　Ｈｚ　＋　ＣＨｓ　）
］、６６　（］　）！　、　ｄｄ　、　Ｊ＝１４　Ｈｚ
、４Ｈｚ。

Ｃ３−Ｈ）１．９４及び］’９５　（ｏ″計３８゜それぞれｓ　、
　ＣＨ，）３．７０及び３．７２　（合計３Ｈ。

それぞれｓ　、　ＯＭｅ）３−８４　４−０５　（４Ｈ、ｍ　、　０ＣＲ２ＣＯ２
す４．３６−４−６８ＣＩＨ，ＩＩｌ、Ｃ２−Ｈ）６．
０８　（Ｉ　Ｈ、ｏｒ　ｓ、　ＮＨ）ＭＳ（シフ：２５
７（Ｍ、１元素分析（ＣＩ　２Ｈ１９ＮＯ５）　”理論値Ｃ５６，
０２；Ｈ７，４４；Ｎ　５．４４実測値Ｃ５６−０７；
Ｈ７，６６；Ｎ　５．４４化合物（６すＩＲν０Ｔ（”３（ｃｙｎ　’　）　：　３３６０　、
１７３０　、　］　６５　ＯＮＭＲ（ＣＤＣ：ｆ５）δ
：１．０４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＯＨ，）２．７６
（３）！、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＮＭｅ）３．６８　（３）
（、Ｓ　、ＯＭｅ）３．９０．（４Ｈ、Ｓ　、ｏｃＨ２ｃＨ２０）６−１０
（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ、Ｎｌ（）ＭＳ（ｉＩＶ７．）＝２
５７（Ｍ　） ■１メチル（］　Ｒ、２Ｒ、５Ｒ／Ｓ　）　−２−アセ
チルアミノ−５−メチル−４−オキンシクロベンタンー
】−カルボキシレート（７）の生成前記工程で生成、分
離した化曾物（６ａ）５・１４５’（２０ミリモル）　
ｆ　Ｍｅ２Ｃｏ　］　ＯＯｍｅ　Ｋ　ＲＪ　’Ｐ＋にし
、６０％ＨＣｌ０４Ｆｌ虫媒量を加え、室温にて１５時
間攪拌した。反応終了後、反応液に過剰量のＮａＨＣＯ
２を加え、室温にて３０分間攪拌し、ｆ過した。ｆ′液
から溶媒を留去し、残留物をシリカゲル力ラムクロマト
クラフイーニ付し、ＡＣＯＥｔ　−ＭｅＯＨ（９５：　
５ｖ／ｖ）訂山部より所望の化合物（７１４，２２Ｐ　
（収率９９．１％）を無色結晶として得た。得られた生
成物の各種スペクトルデータは矢のとおりである。

ＩＲνＣ）ｉｃＪ、　（ｃｙ＋＋−・）：３４２０，１
７３０．１６７０１１ａＸＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：１．０２及び１．１５　（♂
計３［−（、それぞれｄ。

Ｊ　＝７．４　＋（Ｚ、　６．４　Ｈｚ、　ＣＨ，Ｊｌ
−９８（’３１（、ｓ　、　ＣＨ，）３．７２及び３．
７５　（合計３１（、それぞれＳ。

ＯＭｅ）４．３７−４・７６（ＩＨ，ｍ、Ｃ２−Ｈ）６．９４（
ＩＨ，ｂｒ　ｓ、ＮＨ）ＭＳ（”４）：２１３＜Ｍ’）元素分析（ｃ、。［（，５Ｎｏ４）　　：理、稍値　Ｃ
５６，３２ＨＨ７，０９；　Ｎ　６．５７実１則値　Ｃ
５６，２３；　Ｈ７−１９；　　Ｎ　　６−８５前記工
程ｖ１で得られた化合物＋７１４２２９（１，９８ミリ
モル）及びｍ−クロロ過安息香酸５１８）７１り（３ミ
リモル）をｃＨ２ｃ１２３０ｗｇに溶解し、３日間加熱
還流した。反応終了後、反応液に過剰量のＮ　ａ　ＨＣ
Ｏｓを加え、室温にて３０分間攪拌し、１１遇した。Ｐ
液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、Ａｃｏｐｔ　弓山部より所沼の化
合物＋８１４５０Ｗ１ノ（収率９９．２％）全無色油状
物として得た。得られた生成物の各種スペクトルデータ
な次のとおりである。

ｃＨｃＪ！　　　。

ＩＲν　’（ｍ　　）：３４２０，１７３０．１６７５
＋１１ａＸＮＭＲ（ＣＤＯｆ、、ｌδ：　１．４　＋　（３Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝６．５１４ｚ、　Ｃ０３）１．９７　（３Ｈ
、ｓ　、　ＣＨ，）３−７７　（３Ｈ、ｓ　、　ＯＭｅ　）４．３０−５．
００　（２Ｈ＋　ｍ　、　Ｃ４ｈ及び←−Ｈ）７．２２（１８，ｏｒ　ｓ、ｒ＊Ｈ）さらに、このようにして得られた生成物が所望の化合物
であることを確認するため、該生成物４５８ｍり（２ミ
リモル）を製塩＠　１５　ｒｎｌ！と加熱還流処理する
ことにより加水分解し、さらに「Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　Ｊ　１９８２　、１９２９記
載の方法に従つてβ−ラクタム体・９）　２９１（収率
５４．５％）へと厚すいた。このようにして得られたβ
−ラクタム体の各種スペクトルデータ及び比旋光度は前
記文献に記載の値と一致するものであった。この結果か
らも、得られた生成物が、本発明の目的化合物の（４Ｒ
，５３，６Ｒ）−４−アセチルアミノ−３，４゜５．６
−テトラヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−２Ｈ−ビラン−２−オンであることが明らかである。

発明の効果以上述べたように、本発明による方法では、市販の１−
カルボンから容易に調製され、しかもチェナマイシン順
に必要な立体配置’に！する（］Ｓ。

２Ｒ，５Ｒ）−２−インプロペニル−５−メチル−４−
オキソシクロペンタン−１−カルボン酸全使用して、チ
ェナマイシン類合成の重要な中間体であるδ−ラクトン
誘導体を、特殊な反応条件、特殊な試薬等全必要とせず
、短工程で収率よく合成できる。従って、本発明の方法
（１大量合既に最適である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ＾２は水素又はアルキル基である）で表わされるδ−
ラクトン誘導体の製法において、一般式（II）▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同意義であり、Ｘは
ケトン保護基である。以下、後述の各一般式（III）な
いし（Ｖ）において同じ。）で表わされる化合物を酸化
開裂し、得られる一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をオキシム化し、ついで得られる一
般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をベックマン転位反応に付した後、
脱保護化し、得られた一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物をバイヤー−ビリガー酸化すること
を特徴とする、δ−ラクトン誘導体の製法。