CN101627007A - 用作食欲肽拮抗剂的氨基酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Ar1、Ar2和Ar3相互独立地是未取代或取代的芳基或杂芳基；R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3－羟基－氧杂环丁烷－3－基、SO2－低级烷基或二低级烷基氨基；R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、－(CH2)o－O－低级烷基、－(CH2)o－N－(低级烷基)2、(CH2)p－环烷基、(CH2)p－芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者R4和R5可以与它们所连接的N－原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；R6是氢或低级烷基；R7是氢或低级烷基；R8是氢或氰基；n是0、1、2或3；o是1、2或3；p是0、1或2；或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。已经发现，式(I)化合物是食欲肽受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗其中涉及食欲肽途径的紊乱，如睡眠紊乱。

Description

用作食欲肽拮抗剂的氨基酰胺
本发明涉及式I化合物
Figure A20088000717100161
其中
Ar1、Ar2和Ar3相互独立地是未取代或取代的芳基或杂芳基；
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
已经发现，式I化合物是食欲肽(orexin)受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗其中涉及食欲肽途径的紊乱，如睡眠紊乱，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、多动腿综合征，精神病学、神经学和神经变性紊乱，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症(affective neurosis)、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓，运动障碍，如亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫癎发作、癫痫，代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病、进食降碍、包括食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或加剧如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、灼伤痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II(complex regional pain syndrome I and II)、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征、抗精神病药引起的锥体外系症状和其它与一般的食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
食欲肽(下丘泌素)——下丘脑神经肽家族——在调节进食行为、能量内稳态和睡眠-觉醒周期中起重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28个氨基酸)由相同前体通过130个氨基酸前食欲肽原的蛋白水解加工而获得(de Lecea等人.，Proc Natl Acad Sci U S A，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平显示在活性周期中昼夜变异最高。已经识别出两种受体亚型，称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)。这两种受体在结合和功能分析中的特征证明，OX2R是OX-A和-B的非选择性受体，而OX1R具有对OX-A而言的选择性，相反地，OX-A是非选择性的神经肽并且以相似的亲和力与OX1R和OX2R结合，而OX-B是选择性的，具有对OX2R较高的亲和力(SakuraiT.等人，Cell，92，573-585，1998)。这两种受体属于G-蛋白偶联受体(GPCR)家族类别A，其经由Gq/11与磷脂酶C的激活联系，导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平增加。但是，已经证明，OX2R还能够经由Gi/o与cAMP途径联系(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。对成年大鼠组织进行RNA印迹分析显示，仅仅在脑中检测到前食欲肽原mRNA(除了少量在睾丸中)，并且也仅仅在脑中检测到OX1R和OX2R转录(Sakurai T.等人，Cell，92，573，-585，1998)。采用人多个组织RNA印迹获得了相似的结果。采用原位杂交和免疫组织化学在大鼠脑中进行的分布研究已经证明，仅在侧下丘脑区中发现了食欲肽神经元，并且它们的芽枝投射至整个CNS(Peyron等人，J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体均存在于对调节睡眠/觉醒而言重要的脑区域中。
根据以下证据线索，食欲肽系统破坏被提出是发作性睡眠的原因：(a)前食欲肽原敲除小鼠具有带有与发作性睡眠非常类似的特征的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)；(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)负责犬的发作性睡眠(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)；(c)在人发作性睡眠患者中观察到缺少OX-A和OX-B(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)；(d)已经证明作用机理未知的抗发作性睡眠药物莫达非尼激活食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。脑室内(icv)施用OX-A呈剂量依赖性地增加大鼠觉醒状态以及使总REM睡眠减少了84％(Piper等人，Eur.J.Neuroscience，12，726-730，2000)。总之，这些观察结果与食欲肽系统在调控睡眠/觉醒周期中的重要作用是一致的。
食欲肽在应激和焦虑中经由与下丘脑中促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统的相互作用发挥重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept.，118，183-91，2004)。脑室内注射OX-A引起了修饰(grooming)(应激响应)，它部分地被CRF拮抗剂所阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高度表达，而OX1R在肾上腺皮质中高度表达。OX-A和OX-B二者均刺激血浆中的皮质酮释放和引起下丘脑的室旁核(PVN)中的c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。而且，投射至CRF神经元的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激活化了丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。在本文中令人感兴趣的是，已经报道了食欲肽A-诱导的血浆ACTH增加被OX-2R的选择性拮抗剂(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺)所减弱(Chang等人，Neurosci Res.，2006年12月21日)。最近的临床前报告(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，2005)已经提示了OX-A的致焦虑(anxiogenic)作用。在小鼠中脑室内注射OX-A引起了焦虑样行为。作用与在相同时间测试用作比较的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的作用相似。最近的研究也已经证明了功能OX1和OX2受体在人脂肪组织中的存在以及它们在脂肪组织代谢和脂肪生成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
概括而言，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/觉醒、食欲调控中所起的非常不同的功能以及它们在焦虑和应激响应等中的作用，一种预期是靶向于食欲肽系统的药物(或化合物)将对治疗疾病具有有利的治疗作用，所述疾病例如有睡眠紊乱、包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、多动腿综合征，精神病学、神经学和神经变性紊乱，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激紊乱、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓，运动障碍，如亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫癎发作、癫痫，代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病、进食障碍、包括食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或加剧如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、灼伤痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征、抗精神病药引起的锥体外系症状和其它与一般的食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
大量文献描述了有关食欲肽途径的现有知识，例如下述文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery & Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neurosci Lett，(2003)，341(3)，256-258。
式I化合物是新的。
应用在本说明书中所用的通用术语的下述定义，不管所述术语是单独出现还是组合出现。
如本文所用的术语“低级烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“烷基”指含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。
术语“低级烷氧基”指其中烷基残基如上文所定义的经由氧原子连接的基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”指含有3-6个碳原子的饱和碳环基团。
术语“芳基”指包括一个或多个稠合环的单价环状芳香族烃基，其中至少一个环在性质上是芳香性的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、联苯基、茚满基、蒽醌基(anthraquinolyl)等。
“杂芳基”指具有一个或多个环的碳环，其中至少一个环在性质上是芳香性的，在环中插入有一个、两个或三个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、色满基、萘啶基、2，3-二氢-苯并呋喃基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1.4]二氧杂
Figure A20088000717100201
基、3，4-二氢-2H-苯并[1.4]噁嗪基、茚满基、苯并[1.3]二氧杂环戊烯、2，3-二氢-苯并[1.4]二噁烯基等。
如本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”指其中至少一个氢原子被卤素替换的如上所定义的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
优选的式I化合物是式I-1化合物：
其中
Ar1是杂芳基；
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
式I-1中优选的化合物是其中R1或R2之一是氢且另一个是低级烷基的那些，例如：
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
2-[1-(3-异丙基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-色满-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-N-甲基-2-[(S)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺，或
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺。
优选的式I化合物还有式I-2化合物：
Figure A20088000717100231
其中
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
式I-2中优选的化合物是其中R1或R2之一是氢且另一个是低级烷基的那些，例如：
(R)-2-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
(S)-2-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(R，S)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，或
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺。
优选的式I-2化合物还是其中R1或R2之一是氢且另一个是(CH2)p-环烷基的那些，例如：(R)-N-环丙基甲基-2-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺。
优选的式I化合物还有式I-3化合物：
Figure A20088000717100261
其中
Ar2是杂芳基；
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
优选的式I-3化合物是其中R1或R2之一是氢且另一个是低级烷基的那些，例如：
(R)-2-[(S)-1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
(R，S)-N-乙基-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺，或
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺。
优选的式I-3化合物还是其中R1或R2之一是氢且另一个是被羟基取代的低级烷基的那些，例如：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺。
优选的式I化合物还有式I-4化合物：
Figure A20088000717100301
其中
Ar1和Ar2是杂芳基；
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
优选的式I-4化合物是其中R1或R2之一是氢且另一个是低级烷基的那些，例如：
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺，或
(R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(S)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺。
本发明的一项实施方案是式I-A化合物：
Figure A20088000717100311
其中
R1/R2相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-杂环烷基、(CH2)p-芳基、(CH2)p-杂芳基，所述环可以被R取代，或者
R1和R2可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R是低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R3是氢、低级烷基或环烷基；
Ar1和Ar2是未取代或取代的芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以被一个或多个选自如下的取代基所取代：羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、SO2-低级烷基或-NR1R2；
R4是低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基、杂环烷基、未取代或取代的芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以被一个或多个选自如下的取代基所取代：羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、硝基、氰基、SO2-低级烷基或-NR1R2；
L是-(CR7R8)n-；
R5/R6相互独立地是氢、低级烷基；
R7/R8相互独立地是氢、低级烷基；
n是0、1、2或3；
o是2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
本发明的式I化合物以及它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法、例如通过下文所述的方法来制备，所述方法包括：
在碱水溶液条件下裂解式VI化合物中的酯基团，
Figure A20088000717100321
其中Ra是低级烷基，和
用式NHR4R5的胺在偶联条件下将相应的酸转化为式I的氨基酰胺，
Figure A20088000717100322
其中取代基如上文所述，和
如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
本发明的式I化合物的制备可以以序列或汇聚合成路线进行。本发明化合物的合成示于下述流程中。进行所得化合物的反应和纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在下述方法描述中所用的取代基和指数具有上文给出的含义，有相反指示除外。
更具体而言，式I化合物可以通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或者通过类似方法制备。对于各反应步骤而言适当的反应条件是本领域技术人员已知的。反应序列不限于流程1中所示的序列，而是可以根据原料和它们各自的反应活性自由地改变反应步骤的序列。原料可自商业途径获得，或者可以类似于下文给出的方法、通过描述部分中所引用参考文献中或实施例中所描述的方法或者通过本领域已知的方法来制备。
流程1
Figure A20088000717100331
Ra是低级烷基，R6是氢，且其余取代基如上文所述。
步骤a)
苯乙酮衍生物II和醛衍生物III可自商业途径获得或者可通过文献中所述的方法获得。苯乙酮衍生物II与醛衍生物III的反应可以通过如文献中所述的多种方法实现(对于进行该反应的文献中所述的反应条件，参见例如：《综合有机转化：官能团制备指南》(Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。但是，使苯乙酮衍生物II与醛衍生物III在碱和溶剂的存在下反应是方便的。我们发现在溶剂如甲醇中进行反应是方便的，但是对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。其它适宜溶剂的实例包括二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括氢氧化钾和氢氧化钠等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成不饱和的酮衍生物IV。
步骤b)
不饱和的酮如化合物IV可以通过文献中所述的多种方法转化为它们各自的羟基衍生物V。对于进行该反应的文献中所述的反应条件，参见例如：《综合有机转化：官能团制备指南》，第2版，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，纽约，NY.1999)。但是，用氢在溶剂和适宜催化剂的存在下使不饱和的酮还原是方便的。我们发现在溶剂如乙酸乙酯中进行反应是方便的，但是对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。其它适宜溶剂的实例包括二噁烷、THF等。对该阶段中所用的催化剂的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意催化剂可以等同地用于此。这类催化剂的实例包括PtO2等。该反应可以在宽的氢气压力下发生，氢气压力对于本发明而言不是关键的，但是通常可以采用大气压至数个巴的压力。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成羟基衍生物V。
步骤c)
羟基衍生物V可以通过文献中所述的多种方法转化为它们各自的氨基酸酯衍生物VI。但是，我们发现通过将V中的游离羟基转变为离去基团和随后使中间体与氨基酸酯反应来活化该游离羟基是方便的。但是，我们发现使羟基衍生物V与甲磺酰氯反应获得各自的中间构建的甲磺酸酯是方便的，甲磺酸酯可以方便地与氨基酸酯(可自商业途径获得或可以酌情由可自商业途径获得的原料制得)在溶剂中在碱的存在下反应。我们发现在溶剂如二乙醚或THF中进行反应是方便的，但是对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。其它适宜溶剂的实例包括二噁烷等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括NEt3和DIPEA等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成氨基酸酯衍生物VI。
步骤d)
氨基酸酯衍生物VI向最终的氨基酰胺衍生物I的转化可以按照文献中所述的方法进行。但是，我们发现采用两步反应序列是方便的，其中VI中的酯官能团在碱水溶液条件下裂解和所释放的酸官能团在偶联条件下用各自的胺转化为氨基酰胺衍生物I。羧酸与胺的偶联在文献中广泛描述，其方法是本领域已知的(对于进行该反应的文献中所述的反应条件，参见例如：《综合有机转化：官能团制备指南》，第2版，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，纽约，NY.1999)。中间构建的酸可通过与胺(可以酌情自商业途径获得或者通过文献中所述的方法或通过本领域已知的方法获得)偶联、通过应用偶联剂转化为各自的酰胺。例如，可以等同地应用偶联剂进行这类转化，如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等。我们发现在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱存在下进行反应是方便的。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有不利作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成氨基酰胺衍生物I。
然而，通式I化合物的合成不限于上文所述的合成途径。供选的途径示于流程2-7中。
流程2
另一种制备式I化合物的可能方法是按照埃尔曼(Ellmann)-烷基化或还原性胺化进行：
Figure A20088000717100361
流程2中的R8是氢，且其它取代基如上文所述。
流程3
流程3描述了经由羟醛-还原性胺化的式I化合物的供选制备。
流程3中的R7和R8是氢，且其它取代基如上文所述。
流程4
式I化合物还可以按照膦酸酯还原性胺化来制备。
流程4中的R7和R8是氢，且其它取代基如上文所述。
流程5
而且，式I化合物可以按照代硼酸还原性胺化来制备：
Figure A20088000717100372
流程5中的R7和R8是氢，且其它取代基如上文所述。
流程6
式I化合物可以按照Weinreb还原性胺化来制备，如流程6中所述。
Figure A20088000717100381
流程5中的R7和R8是氢，且其它取代基如上文所述。
流程7
式I化合物还可以按照转亚氨基化(transimination)-还原来制备：
Figure A20088000717100382
流程5中的R7和R8是氢，且其它取代基如上文所述。
该化合物可以按照下文所给出的测试进行研究。
细胞内Ca 2+ 动员分析
将稳定表达人食欲肽-1(hOX1)或人食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系在Dulbecco’s改良的Eagle培养基(1X)中维持，所述培养基含有GlutaMaxTM1、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，英杰(Invitrogen)公司，Carlsbad，CA)、5％透析胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素。将细胞以5×104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸处理的96-孔黑色/透明底平板(目录号BD356640，BD生命科学公司(BD Biosciences)，Palo Alto，CA)中。24小时后，将细胞于37℃用4μM Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，分子探针公司(molecular Probes)，Eugene，OR)在FLIPR缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中装载。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自英杰(Invitrogen)公司，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自西格玛(Sigma)公司，Buchs，瑞士。将细胞用FLIPR缓冲液洗涤5次以除去过量的染料，细胞内钙动员[Ca2+]i采用荧光成像板读数器(FLIPR-96，分子装置公司(Molecular Devices)，Menlo Park，CA)如以前所述进行测定(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)。食欲肽A(目录号1455，Toris CooksonLtd，Bristol，UK)用作激动剂。食欲肽A(50mM在DMSO中的储备液)在FLIPR缓冲液+0.1％BSA中稀释。食欲肽-A的EC50和EC80值每天由标准激动剂浓度-响应曲线在CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系中测定。所有化合物溶于100％DMSO中。通过加入11个浓度(0.0001-10μM)的抑制化合物和采用作为激动剂的食欲肽-A的EC80值(给出80％最大抑制响应的浓度，每天测定)测定抑制曲线。拮抗剂在应用激动剂之前25分钟应用(于37℃温育)。响应测定为荧光减去基线的峰增加，标准化为食欲肽-A或食欲肽-B的EC80值引起的最大刺激作用。采用Excel-fit 4软件(微软公司)将抑制曲线按照Hill方程拟合：y＝100/(1+(x/IC50)nH)，其中nH＝斜率因子。
按照下述方程计算Kb值：Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)，其中A是所加入激动剂的浓度，其非常接近于激动剂的EC80值，IC50和EC50值分别来自拮抗抑制和食欲肽-A或B激动剂曲线。
优选的化合物在人食欲肽受体中显示出如下表所示的Kb值(μM)。
  实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)   实施例   Kb(μM)OX2R(人)
  6   0.0017   141   0.0168   244   0.0145
  7   0.0142   142   0.003   251   0.0022
  13   0.0026   144   0.0097   252   0.0024
  16   0.0142   146   0.0132   253   0.0034
  29   0.0184   163   0.0011   258   0.0172
  33   0.009   171   0.005   262   0.0173
  34   0.0049   176   0.0086   263   0.0102
  38   0.0096   177   0.0099   266   0.0175
  40   0.0068   179   0.0081   290   0.0536
  41   0.0167   200   0.0028   296   0.013
  57   0.0093   207   0.0079   297   0.0153
  78   0.0127   209   0.0024   301   0.0116
  80   0.0192   210   0.0096   302   0.0161
  92   0.007   215   0.008   306   0.0063
  93   0.017   216   0.0073   314   0.0067
  94   0.0051   220   0.0015   319   0.0086
  95   0.0086   221   0.0026   320   0.0021
  96   0.0018   222   0.0171   321   0.0028
  98   0.0014   223   0.0171   334   0.01
  102   0.0114   224   0.0057   340   0.0178
  104   0.0148   225   0.0144   350   0.0164
  107   0.0124   226   0.0195   353   0.0057
  113   0.0089   228   0.0035   356   0.0044
  115   0.0114   230   0.0117   365   0.0124
  116   0.0061   232   0.0085   387   0.008
  123   0.0129   234   0.013   389   0.0048
  124   0.0123   238   0.0196   391   0.0141
  135   0.0155   240   0.0107   392   0.0059
  140   0.0014   243   0.0122   397   0.0042
式I化合物和式I化合物的可药用盐可用作药物、例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。但是，施用可以经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)进行。
式I化合物可以用治疗惰性的无机或有机载体一起加工制成药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的这类载体。适于软明胶胶囊剂的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时通常不要求有载体。适于生产溶液剂和糖浆剂的载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药剂也是本发明的目标，它们的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或可药用的酸加成盐以及如果需要的话和一种或多种其它在治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑施用形式。
根据本发明最优选的适应症是如下的那些，包括睡眠紊乱，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、多动腿综合征，精神病学、神经学和神经变性紊乱，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓，运动障碍，如亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫癎发作、癫痫，代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病、进食障碍、包括食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛、与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱、神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或加剧如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、灼伤痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与一般的食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
剂量可以在宽限度内改变，并且当然将适合于各具体情况中的个体需求。通常，当口服施用时，成人剂量可以由约0.01mg变化至约1000mg/天的通式I化合物和相应量的可药用盐。日剂量可以作为单独剂量或者以分开剂量使用，另外，当发现被指示时也可以超出上述上限。
Figure A20088000717100421
制备方法：
1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒穿过适宜的研磨设备。
4.加入第5项，混合3分钟，在适宜压片机进行压制。
Figure A20088000717100422
Figure A20088000717100431
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜混合机中混合30分钟。
2.加入第4和5项，混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊中。
实施例1
(S)-2-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100432
a)步骤1
(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮
Figure A20088000717100433
将4g(22mmol)1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮、3.86g(22mmol)4-三氟甲基-苯甲醛和1.37g(24mmol)氢氧化钾在100mL甲醇中的混合物于50℃加热4小时。蒸发至干后，将残余物加入乙酸乙酯中，用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取，所合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发至干。将残余物经快速硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行纯化。将含有产物的级分蒸发，得到5.89g(79％)标题化合物，为黄色油。
b)步骤2
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇
Figure A20088000717100441
将5.65g(16.8mmol)(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮在氢气的大气压力下在50mL乙酸乙酯中在PtO2(水合物)上于室温下氢化16小时。滤出催化剂，将滤液蒸发至干，得到标题化合物，将其未经进一步纯化进行使用。MS(m/e)：323.3(MH+-(H2O))。
c)步骤3
(S)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基- 乙酸甲基酯，和
(S)-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基- 乙酸甲基酯
将2.74g(80mmol)1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇、1.1g(9.6mmol)甲磺酰氯和2.44g(24mmol)NEt3在60mL二乙醚中的混合物于0℃搅拌1小时。加入3.25g(16mmol)(S)-2-苯基甘氨酸甲基酯盐酸盐和2.44g(24mmol)NEt3和30mL THF。将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌16小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机级分用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干。将残余物经快速硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行纯化。将含有产物的级分蒸发至干，得到0.97g(S)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯(MS(m/e)：488.0(MH+))，为黄色油，和0.91g(S)-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯(MS(m/e)：488.0(MH+))，为黄色油。
d)步骤4：
(S)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基- 乙酸盐酸盐(中间体1)
将0.97g(2mmol)(S)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯、1.2mL 5N KOH水溶液在2mL甲醇和4mL THF中的混合物于室温搅拌2小时。在减压下除去有机溶剂，加入4N HCl水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，所合并的有机相用NaCl饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，蒸发至干，得到0.94g标题化合物，为橙色固体，将其未经进一步纯化进行使用。MS(m/e)：496.0(M-HCl+Na+)。
e)步骤5
将37.8mg(0.074mmol)(S)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸盐酸盐(中间体1)、9mg(0.12mmol)2-甲氧基-乙基胺、33.4mg(0.104mmol)TBTU和31mg(0.24mmol)DIPEA在1mLDMF中的混合物于室温振摇16小时。加入甲酸，将混合物进行反相制备型HPLC、用乙腈、水和甲酸的梯度洗脱进行纯化。蒸发含有产物的级分，得到8.5mg(22％)标题化合物。MS(m/e)：530.8(MH+)。
中间体2
(S)-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基- 乙酸盐酸盐
Figure A20088000717100452
类似于对中间体1合成所述的操作，由(S)-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯经由KOH介导的酯裂解和酸性处理制得标题化合物。MS(m/e)：496.0(M-HCl+Na+)。
中间体3
(R)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基- 乙酸盐酸盐
Figure A20088000717100461
类似于对中间体1合成所述的操作，由(R)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯(按照对实施例1，步骤3所述的方法由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇和(R)-2-苯基甘氨酸甲基酯盐酸盐获得)经由KOH介导的酯裂解和酸性处理制得标题化合物。MS(m/e)：496.1(M-HCl+Na+)。
中间体4
(R)-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基- 乙酸盐酸盐
Figure A20088000717100462
类似于对中间体1合成所述的操作，由(R)-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯(按照对实施例1，步骤3所述的方法由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇和(R)-2-苯基甘氨酸甲基酯盐酸盐获得)经由KOH介导的酯裂解和酸性处理制得标题化合物。MS(m/e)：474.1(MH+)。
类似于对实施例1合成所述的操作，由它们各自在表1中提到的原料已经合成了其它衍生物。表1包括实施例2至实施例20。
表1
Figure A20088000717100471
Figure A20088000717100481
Figure A20088000717100491
Figure A20088000717100501
Figure A20088000717100511
Figure A20088000717100521
Figure A20088000717100531
实施例21
(R)-2-[(S或R)1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，和
实施例22
(R)-2-[(R或S)1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100532
a)步骤1
(E)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮
Figure A20088000717100541
类似于对合成(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮(实施例1，步骤1)所述的操作，由4-甲氧基苯乙酮(可自商业途径获得)和4-三氟甲基苯甲醛(可自商业途径获得)制得标题化合物。
b)步骤2
1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇
类似于对合成1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇(实施例1，步骤2)所述的操作，由(E)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮经过用NaBH4和NiCl2·6H2O还原制得标题化合物。MS(m/e)：293.1(M-OH)+
c)步骤3
类似于对合成(S)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯和(S)-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯(实施例1，步骤3)所述的操作，由1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇经由用三氟甲磺酰氯进行甲磺酰化和随后与(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺反应和随后在硅胶上分离，制得标题化合物：实施例21：(R)-2-[(S或R)1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，MS(m/e)：457.5和实施例22：(R)-2-[(R或S)1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，MS(m/e)：457.3。
实施例23
(R)-2-[(S或R)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，和
实施例24
(R)-2-[(R或S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
a)步骤1
(E)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮
Figure A20088000717100552
类似于对合成(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮(实施例1，步骤1)所述的操作，由1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮(可自商业途径获得)和4-三氟甲基-苯甲醛(可自商业途径获得)制得标题化合物。
b)步骤2
1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇
Figure A20088000717100553
类似于对合成1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇(实施例1，步骤2)所述的操作，由(E)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮经由用NaBH4和NiCl2·6H2O还原制得标题化合物。
MS(m/e)：387.1(M+OAc)+
c)步骤3
类似于对合成(S)-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯和(S)-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯(实施例1，步骤3)所述的操作，由1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇经由用三氟甲磺酰氯进行甲磺酰化和随后与(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺反应和随后经硅胶分离，制得标题化合物。实施例23：(R)-2-[(S或R)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，MS(m/e)：475.0和实施例24：(R)-2-[(R或S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，MS(m/e)：475.3。
实施例25
2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100561
a)步骤1
(E)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙烯酮
Figure A20088000717100562
类似于对合成(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮(实施例1，步骤1)所述的操作，由1-(5-氟-2-羟基-苯基)-乙酮(可自商业途径获得)和3，4-二甲氧基-苯甲醛(可自商业途径获得)制得标题化合物。
MS(m/e)：303.0(MH+)。
b)步骤2
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717100563
类似于对合成1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇(实施例1，步骤2)所述的操作，由(E)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙烯酮经由用H2在PtO2上还原制得标题化合物。
c)步骤3
2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-亚氨基-丙基]-4-氟-苯酚
Figure A20088000717100571
将1.72g(5.6mmol)3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙烷-1-酮和24mL NH3(7N)在甲醇中的混合物在密闭试管中于60℃加热16小时。将混合物浓缩，经硅胶用庚烷和乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。蒸发含有产物的级分，得到0.693g(32％)标题化合物。MS(m/e)：304.1(MH+)。
d)步骤4
[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯
Figure A20088000717100572
将0.28g(0.92mmol)2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-亚氨基-丙基]-4-氟-苯酚、0.2g(1mmol)R-苯基甘氨酸甲基酯盐酸盐在8mL DCM中的混合物于室温搅拌16小时。将混合物用1N HCl水溶液洗涤，将有机层经MgSO4干燥，蒸发至干。将残余物加入20mL THF中，加入0.35g (1.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物于室温搅拌5小时，用1N HCl水溶液稀释，用DCM萃取。将所合并的有机层经MgSO4干燥，蒸发至干。将残余物经反相制备型HPLC、用乙腈、水和甲酸的梯度洗脱进行纯化。蒸发含有产物的级分，得到0.182g(48％)标题化合物。MS(m/e)：454.2(MH+)。
e)步骤5
将36mg(0.08mmol)[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯的混合物混悬在NH3水溶液中，在密闭试管中于50℃加热2小时。将混合物浓缩，经反相制备型HPLC、用乙腈、水和甲酸的梯度洗脱进行纯化。蒸发含有产物的级分，得到0.3mg(1％)标题化合物。MS(m/e)：440.1(MH+)。
实施例26
2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100581
类似于对合成2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(实施例25)所述的操作，由[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯和甲基胺制得标题化合物。MS(m/e)：452.2(MH+)。
实施例27
2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100582
将36.2mg(0.8mmol)[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯和0.32mmol NaOH水溶液在乙醇中的混合物蒸发至干，溶于DMF中。加入TBTU(0.24mmol)和二甲胺(0.24mmol)，将混合物于室温搅拌1小时。将混合物蒸发，经反相制备型HPLC、用乙腈、水和甲酸的梯度洗脱进行纯化。蒸发含有产物的级分，得到9.8mg(26％)标题化合物。MS(m/e)：467.2(MH+)。
实施例28
2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-1-吡咯烷-1-基-乙酮
Figure A20088000717100591
类似于对合成2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-N，N-二甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例27)所述的操作，由[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-(5-氟-2-羟基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸甲基酯和吡咯烷制得标题化合物.MS(m/e)：493.2(MH+)。
实施例29
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)
Figure A20088000717100592
和
实施例30
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)
a)步骤1
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717100601
类似于对合成1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇(实施例1，步骤2)所述的操作，由(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮经由用H2在Pd/C上还原制得标题化合物。MS(m/e)：339.1(MH+)。
b)步骤2
将0.3g(0.887mmol)1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮、0.158g(0.887mmol)2-氨基-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(由2-氨基-2-苯基-丙酸甲基酯和甲基胺(均可自商业途径获得)制得)和0.21g(0.887mmol)Ti(OEt)4在3mL甲苯中的混合物回流加热6小时。将混合物蒸发，残余物加入3mL DCM和0.05mL乙酸中，加入0.28g(1.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，于室温搅拌过夜。加入DCM。将混合物用NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，蒸发至干。将残余物经用乙腈、水和甲酸的梯度洗脱的反相制备型HPLC、随后经制备型硅胶TLC进行纯化，得到6.4mg非对映异构体1，MS(m/e)：501.1(MH+)(实施例29)和1.6mg非对映异构体2MS(m/e)：501.3(MH+)(实施例30)。
实施例31
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-3-苯基-丙酰胺
Figure A20088000717100602
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮经由用2-氨基-N-甲基-3-苯基-丙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：535.3(MH+)。
实施例32
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100611
和
实施例33
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮经由用2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例32：MS(m/e)：521.3(MH+)和实施例33：MS(m/e)：521.3(MH+)。
实施例34
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
和
实施例35
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100622
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例34：MS(m/e)：505.3(MH+)和实施例35：MS(m/e)：505.3(MH+)。
实施例36
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例37
(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100632
a)步骤1
1H-吲哚-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure A20088000717100633
将0.483g(3mmol)1H-吲哚-5-甲酸、0.351mg(3.6mmol)N，O-二甲基羟基胺、1.155g(3.6mmol)TBTU和1.163g(9mmol)DIPEA在15mL DMF中的混合物于室温搅拌2小时，蒸发。加入NaHCO3水溶液，将混合物用DCM萃取。所合并的有机层经MgSO4干燥，蒸发，将标题化合物的粗品用于随后的反应。
b)步骤2
3-(4-氯-苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717100641
向0.6g(3mmol)1H-吲哚-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺在5mL THF中的溶液中加入在15mL(7.5mmol)在THF中的3-(4-氯-苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-丙烷-1-酮(0.5M)，于45℃搅拌16小时。加入冷的1N HCl水溶液，将混合物用DCM萃取。将所合并的有机层吸收在Isolute上，经硅胶柱色谱法、用庚烷和乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化，蒸发含有产物的级分后得到0.64g(75％)标题化合物。MS(m/e)：284.0(MH+)。
c)步骤3
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由3-(4-氯-苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)-丙烷-1-酮经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例36：MS(m/e)：432.4(MH+)和实施例37：MS(m/e)：432.4(MH+)。
实施例38
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
实施例39
(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100651
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例37步骤1 & 2中所述的方法由2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸、N，O-二甲基羟基胺和4-氯苯乙基溴化镁制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例38：MS(m/e)：435.3(MH+)和实施例39：MS(m/e)：435.3(MH+)。
实施例40
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100652
和
实施例41
(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100661
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例37步骤1 & 2中所述的方法由2-氯-3，4-二甲氧基-苯甲酸、N，O-二甲基羟基胺和4-氯苯乙基溴化镁制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例40：MS(m/e)：487.3(MH+)和实施例41：MS(m/e)：487.3(MH+)。
实施例42
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100662
和
实施例43
(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由3-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例37步骤1 & 2中所述的方法由2，4-二氯-苯甲酸、N，O-二甲基羟基胺和4-氯苯乙基溴化镁制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例42：MS(m/e)：461.1(MH+)和实施例43：MS(m/e)：461.2(MH+)。
实施例44
2-[1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100672
a)步骤1
(E)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮
Figure A20088000717100681
将531mg(2.855mmol)1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮、499mg(2.855mmol)6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛和920mg干燥MgO在8mL甲苯中的混合物于135℃加热16小时。过滤混合物，用甲苯洗涤MgO，将所合并的有机层蒸发。将残余物经反相制备型HPLC、用乙腈、水和甲酸的梯度洗脱进行纯化，得到571mg标题化合物。
b)步骤2
1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717100682
类似于对合成1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇(实施例1，步骤2)所述的操作，由(E)-1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮经由用H2在PtO2上还原制得标题化合物。
c)步骤3
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮和2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺制得标题化合物。MS(m/e)：494.3(MH+)。
实施例45
(S，R)-2-[(R，S)-(4-氰基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100691
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由4-乙酰基-苄腈、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：453(MH+)。
实施例46
2-[1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：494.3(MH+)。
实施例47
2-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100701
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：481.3(MH+)。
实施例48
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100711
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：494.6(MH+)。
实施例49
2-(4-氟-苯基)-2-[1-茚满-5-基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-茚满-5-基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-茚满-5-基-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：486.1(MH+)。
实施例50
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氰基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100721
和
实施例51
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氰基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100722
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由3-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰基]-苄腈(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由3-乙酰基-苄腈、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例50：MS(m/e)：471.0(MH+).实施例51：MS(m/e)：471.0(MH+)。
实施例52
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100731
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：488.4(MH+)。
实施例53
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100732
和
实施例54
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3，4-二氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例53：MS(m/e)：514.3(MH+).实施例54：MS(m/e)：514.3(MH+)。
实施例55
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A20088000717100742
-7-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100743
和
实施例56
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100751
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A20088000717100752
-7-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A20088000717100753
-7-基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例55：MS(m/e)：518.4(MH+).实施例56：MS(m/e)：518.4(MH+)。
实施例57
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717100754
和
实施例58
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717100761
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例57：MS(m/e)：500.4(MH+).实施例58：MS(m/e)：500.4(MH+)。
实施例59
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717100762
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：556.5(MH+)。
实施例60
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(3-氟-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100771
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3-氟-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(3-氟-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：464.3(MH+)。
实施例61
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100772
和
实施例62
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100781
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例61：MS(m/e)：548.4(MH+).实施例62：MS(m/e)：548.4(MH+)。
实施例63
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717100782
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：530.3(MH+)。
实施例64
2-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100791
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：510.4(MH+)。
实施例65
2-[3-(4-氯-苯基)-1-(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100801
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由3-(4-氯-苯基)-1-(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例37/38步骤1&2所述的方法由5-甲氧基-哒嗪-3-甲酸乙基酯(WO 2003097637)和4-氯苯乙基溴化镁制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：425.3(MH+)。
实施例66
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-嘧啶-5-基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100802
a)步骤1
(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-嘧啶-5-基-丙烯酮
Figure A20088000717100803
向19.2g(155mmol)甲基膦酸二甲基酯在150mL THF中的-70℃混和物中加入97mL(155mmol)1.6M n-BuLi的己烷溶液。将混合物搅拌45分钟，加入11.8g(70mmol)4-氟-3-甲基-苯甲酸甲基酯在15mL THF中的溶液。于-70℃达15分钟后，使混合物温热至0℃，用4N HCl的二噁烷溶液中和。将混合物用500mL THF稀释，得到[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲基酯。将6mmol[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲基酯在THF中与0.5g(4.6mmol)嘧啶-5-甲醛和1.65g Cs2CO3一起于室温搅拌16小时。将混合物用NH4Cl水溶液和乙酸乙酯稀释。分离有机层，经MgSO4干燥，蒸发至干。将残余物粗品用于随后的步骤。
b)步骤2
1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-嘧啶-5-基-丙烷-1-酮
Figure A20088000717100811
类似于对合成1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-醇(实施例1，步骤2)所述的操作，由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-嘧啶-5-基-丙烯酮经由用H2在PtO2上还原，制得标题化合物。MS(m/e)：245.2(MH+)。
c)步骤3
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-嘧啶-5-基-丙烷-1-酮经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：393.3(MH+)。
实施例67
2-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：478.1(MH+)。
实施例68
2-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100822
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：494.0(MH+)。
实施例69
2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100831
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：480.5(MH+)。
实施例70
2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：450.3(MH+)。
实施例71
2-[3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙烷-1-酮(由[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲基酯、5-氯吡嗪-2-甲醛(可自商业途径获得)和随后用H2在PtO2上还原合成(类似于对合成实施例66所述的操作))经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：427.3(MH+)。
实施例72
2-[1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100851
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：494.0(MH+)。
实施例73
2-[1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100852
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：481.1(MH+)。
实施例74
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100861
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙烷-1-酮(由[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲基酯，1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(可自商业途径获得)和随后用H2在PtO2上还原合成(类似于对合成实施例66所述的操作))经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：395.4(MH+)。
实施例75
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100862
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙烷-1-酮(由[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲基酯，1-甲基-1H-吡咯-3-甲醛(可自商业途径获得)和随后用H2在PtO2上还原合成(类似于对合成实施例66所述的操作))经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：395.4(MH+)。
实施例76
(S，R)-2-[(R，S)-1-色满-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100871
和
实施例77
(S，R)-2-[(S，R)-1-色满-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-色满-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(由色满-6-甲酸甲基酯、甲基膦酸二甲基酯、4-三氟甲基-苯甲醛(可自商业途径获得)和随后用H2在Pd/C上还原合成(类似于对合成实施例66所述的操作))经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例76：MS(m/e)：483.1(MH+).实施例77：MS(m/e)：483.1(MH+)。
实施例78
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100881
和
实施例79
(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100882
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(由4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-甲酸甲基酯、甲基膦酸二甲基酯、4-三氟甲基-苯甲醛(可自商业途径获得)和随后用H2在Pd/C上还原合成(类似于对合成实施例66所述的操作))经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例78：MS(m/e)：498.5(MH+).实施例79：MS(m/e)：498.4(MH+)。
实施例80
2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100891
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙酮和4-三氟甲基-苯甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：480.1(MH+)。
实施例81
(S，R)-2-[(R，S)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100901
和
实施例82
(S，R)-2-[(S，R)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100902
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-乙酮和5-氯-吡嗪-2-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例81：MS(m/e)：497.3(MH+).实施例82：MS(m/e)：497.3(MH+)。
实施例83
N-甲基-2-苯基-2-[1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717100911
和
实施例84
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717100912
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例1步骤1&实施例44步骤2中所述的方法由1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙酮和4-三氟甲基-苯甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例83：MS(m/e)：481.1(MH+).实施例84：MS(m/e)：481.1(MH+)。
实施例85
2-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100921
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例1步骤1&实施例44步骤2中所述的方法由1-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酮和4-三氟甲基-苯甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：459.4(MH+)。
实施例86
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100922
和
实施例87
(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100931
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例1步骤1&实施例44步骤2中所述的方法由1-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酮和4-三氟甲基-苯甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。实施例86：MS(m/e)：477.1(MH+)和实施例87：MS(m/e)：477.1(MH+)。
实施例88
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100932
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙酮和5-甲基-吡嗪-2-甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：407.3(MH+)。
实施例89
N-甲基-2-苯基-2-[1-噻唑-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-噻唑-2-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例37步骤1&2中所述的方法由噻唑-2-甲酸、N，O-二甲基羟基胺和4-三氟甲基苯乙基溴化镁制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：434.3(MH+)。
实施例90
2-[1-异噁唑-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100942
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-异噁唑-3-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例37步骤1&2中所述的方法由异噁唑-3-甲酸、N，O-二甲基羟基胺和4-三氟甲基苯乙基溴化镁制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：418.4(MH+)。
实施例91
2-[1-异噁唑-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100951
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-异噁唑-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例37步骤1&2中所述的方法由异噁唑-5-甲酸、N，O-二甲基羟基胺和4-三氟甲基苯乙基溴化镁制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：418.3(MH+)。
实施例92
2-[1-(3-异丙基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100961
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(3-异丙基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例37步骤1&2中所述的方法由3-异丙基-异噁唑-5-甲酸、N，O-二甲基羟基胺和4-三氟甲基苯乙基溴化镁制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：460.4(MH+)。
实施例93
2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100962
类似于对合成(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)(实施例29)和(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体2)(实施例30)所述的操作，由1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(类似于实施例44步骤1&2中所述的方法由1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙酮和4-三氟甲基-苯甲醛、随后还原制得)经由用2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺进行还原性胺化，制得标题化合物。MS(m/e)：462.1(MH+)。
实施例94
(R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100971
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离顺式-2-(4-氯-苯基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(实施例32)，得到标题化合物：(MS(m/e)：521.3(MH+)。
实施例95
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100972
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离顺式-2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例34)，得到标题化合物：(MS(m/e)：527.3(MH+)。
实施例96
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100981
和
实施例97
(S)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100982
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离顺式-2-[3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例38)，获得标题化合物：实施例96：(MS(m/e)：435.3(MH+)和实施例97：(MS(m/e)：435.3(MH+)。
实施例98
(R)-2-[(S)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100983
和
实施例99
(S)-2-[(R)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717100991
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离顺式-2-[1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例40)，获得标题化合物：实施例98：(MS(m/e)：487.3(MH+)和实施例99：(MS(m/e)：487.3(MH+)。
实施例100
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717100992
和
实施例101
(S)-2-[(R)-1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101001
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离2-[1-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例46)，获得标题化合物：实施例100：(MS(m/e)：494.3(MH+)和实施例101：(MS(m/e)：494.3(MH+)。
实施例102
(R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(S)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101002
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离顺式-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺(实施例57)，获得标题化合物：实施例101：(MS(m/e)：494.3(MH+)和实施例102：(MS(m/e)：500.5(MH+)。
实施例103
(S)-2-[(R)-1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101011
和
实施例104
(R)-2-[(S)-1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101012
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离2-[1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例64)，获得标题化合物：实施例103：(MS(m/e)：510.1(MH+)和实施例104：(MS(m/e)：510.4(MH+)。
实施例105
(S)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101013
和
实施例106
(S)-2-[(R)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
和
实施例107
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101022
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离2-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例67)，获得标题化合物：实施例105：(MS(m/e)：478.0(MH+)和实施例106：(MS(m/e)：478.0(MH+)和实施例107：(MS(m/e)：478.0(MH+)。
实施例108
(R)-2-[(S)-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101031
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例69)，得到标题化合物：(MS(m/e)：481.0(MH+)。
实施例109
(R)-2-[(R)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101032
和
实施例110
(S)-2-[(R)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101033
和
实施例111
(S)-2-[(S)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101041
和
实施例112
(R)-2-[(S)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101042
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离2-[3-(5-氯-吡嗪-2-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例71)，获得标题化合物：实施例109：(MS(m/e)：427.3(MH+)和实施例110：(MS(m/e)：427.3(MH+)和实施例111：(MS(m/e)：427.3(MH+)和实施例112：(MS(m/e)：427.3(MH+)。
实施例113
(R)-2-[(S)-1-色满-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101043
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离顺式-2-[1-色满-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例76)，得到标题化合物：(MS(m/e)：483.3(MH+)。
实施例114
(S)-N-甲基-2-[(R)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101051
和
实施例115
(R)-N-甲基-2-[(S)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101052
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离顺式-N-甲基-2-[1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(实施例78)，获得标题化合物：实施例114(MS(m/e)：497.9(MH+)和实施例115(MS(m/e)：498.0(MH+)。
实施例116
(R)-2-[(S)-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101061
和
实施例117
(R)-2-[(R)-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101062
和
实施例118
(S)-2-[(R)-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101063
和
实施例119
(S)-2-[(S)-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101071
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例80)，获得标题化合物：实施例116(MS(m/e)：480.1(MH+)和实施例117(MS(m/e)：480.1(MH+)和实施例118(MS(m/e)：480.1(MH+)和实施例119(MS(m/e)：480.1(MH+)。
实施例120
(R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101072
和
实施例121
(R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101073
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离N-甲基-2-苯基-2-[1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(实施例83)和反式-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(实施例84)，获得标题化合物：实施例120(MS(m/e)：481.0(MH+)和实施例121(MS(m/e)：481.0(MH+)。
实施例122
(R)-2-[(R)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101081
和
实施例123
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101082
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离2-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例85)，获得标题化合物：实施例122(MS(m/e)：459.3(MH+)和实施例123(MS(m/e)：459.4(MH+)。
实施例124
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离顺式-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(实施例86)，得到标题化合物：(MS(m/e)：477.0(MH+)。
实施例125
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101092
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例88)，得到标题化合物：(MS(m/e)：407.3(MH+)。
实施例126
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101093
和
实施例127
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
a)步骤1
2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺
Figure A20088000717101102
向100mg(0.8mmol)2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺在THF(1.5mL)中的溶液中加入0.35mL(1.6mmol)Ti(OEt)4和122mg(0.85mmol)4-氯苯甲醛。将混合物于室温搅拌3小时。加入盐水(1.5ml)。将混合物用乙酸乙酯稀释，加入Na2SO4。将混合物经硅藻土塞过滤，将滤液真空浓缩，得到200mg白色固体。将固体在氩气下溶于二氯甲烷(2.0mL)中。将溶液冷却至-50℃。滴加2.3mL(1.6mmol)0.71M 4-三氟甲基苯乙基溴化镁在THF中的溶液。将混合物于-50℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌1.5小时。将混合物在冰浴中冷却，用20％NH4Cl溶液(1mL)淬灭。加入乙酸乙酯和Na2SO4。将混合物过滤，滤液在真空中浓缩。将油粗品经快速硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和庚烷的梯度洗脱进行纯化，得到0.21g(65％)黄色油状的标题化合物。MS(m/e)：418.2(MH+)。
b)步骤2
外消旋-1-(4-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺盐酸盐
于室温在氩气中，向210mg(0.5mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺在甲醇(0.5mL)中的溶液中加入4MHCl在二噁烷中的溶液(0.5mLl)。将混合物于室温搅拌30分钟。真空除去溶剂。将固体在乙醚中搅拌，过滤，干燥，得到138mg(78％)标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：313.9(MH+)。
c)步骤3
向120mg(0.34mmol)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺在乙腈(4mL)中的混悬液中加入0.23mL(1.37mmol)N-乙基二异丙基胺、101mg(0.446mmol)外消旋-2-溴-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：51685-62-2)和52mg(0.34mmol)碘化钠。将混合物于65℃油浴中加热23小时。真空除去溶剂。将残余物加入乙酸乙酯中。将混合物用水洗涤一次，用2M Na2CO3溶液洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将油粗品经快速硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和庚烷的梯度洗脱进行纯化，得到0.046g(29％)浅褐色油状的(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(第一种洗脱的化合物)(MS(m/e)：461.2(MH+))和0.042g(27％)浅褐色油状的(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(第二种洗脱的化合物)(MS(m/e)：461.2(MH+))。
实施例128
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101121
和
实施例129
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101122
类似于对合成实施例126和127(步骤3)所述的操作，由外消旋-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基胺盐酸盐(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：423.2(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：423.2(MH+))。
实施例130
(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101123
和
实施例131
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101131
类似于对合成实施例126和127(步骤3)所述的操作，由外消旋-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[3-(4-甲氧基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.2(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.2(MH+))。
实施例132
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
和
实施例133
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101133
类似于对合成实施例126和127(步骤3)所述的操作，由外消旋-1-苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺盐酸盐(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：427.2(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：427.2(MH+))。
实施例134
(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101141
和
实施例135
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101142
类似于对合成实施例126和127(步骤3)所述的操作，由3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：420.2(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：420.2(MH+))。
实施例136
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例137
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例126和127(步骤3)所述的操作，由外消旋-1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺盐酸盐(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：457.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：457.3(MH+))。
实施例138
(R)-2-[(S)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101161
类似于对合成实施例126和127(步骤3)所述的操作，由(S)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基胺盐酸盐(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(R)-2-[(S)-1-(4-氯-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：423.3(MH+))。
实施例139
(S，R)-2-[(S，R-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101162
和
实施例140
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101163
a)步骤1
外消旋-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基胺
Figure A20088000717101171
类似于对合成实施例126和127(步骤2)所述的操作，由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺制得标题化合物：外消旋-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基胺。
a)步骤2
将375mg(1.23mmol)外消旋-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基胺、200mg(1.23mmol)N-甲基-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(CAS：83490-71-5)、200mg(1.23mmol)N-甲基-2-氧代-2-苯基-乙酰胺(CAS：83490-71-5)和11mg(0.06mol)4-甲苯磺酸在甲苯(4mL)中的混合物用迪安-斯达克(DeanStark)装置回流22小时。真空除去溶剂，将混合物溶于甲醇(2.0mL)中。分批加入35mg(4.9mmol)NaBH4。将混合物于室温搅拌1小时，然后回流1小时。将溶液冷却至室温。再次分批加入35mg(4.9mmol)NaBH4。将混合物搅拌30分钟，用20％NH4Cl溶液(5mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将所合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将油粗品经快速硅胶柱色谱法用二氯甲烷和甲醇的梯度洗脱进行纯化，得到0.11g(20％)无色油状的(S，R)-2-[(S，R-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(第一种洗脱的化合物)(MS(m/e)：453.4(MH+))和0.083g(15％)无色油状的(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(第二种洗脱的化合物)(MS(m/e)：453.4(MH+))。
实施例141
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101181
和
实施例142
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例139和140(步骤2)所述的操作，由外消旋-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：487.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：487.3(MH+))。
实施例143
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101183
和
实施例144
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
a)步骤1
(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)丙烯酮
Figure A20088000717101192
在氩气中于室温下，向1.84g(10mmol)3，4-二甲氧基苯乙酮在40ml甲醇中的溶液中加入1.08ml(10mmol)4-氟苯甲醛，然后加入0.65g(10mmol)氢氧化钾。将混合物于室温搅拌2天，然后冷却至0℃。过滤出固体，用甲醇洗涤，干燥(HV，40℃)，得到标题化合物1.93g(67％)，为浅黄色固体。MS(m/e)：287.1(MH+)。
b)步骤2
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717101193
向1g(3.5mmol)(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)丙烯酮在12mL乙酸乙酯和6ml二氯甲烷中的溶液中加入16mg PtO2。将混合物于室温在氢气大气压下搅拌1小时。过滤出催化剂，将滤液真空浓缩。将油粗品经快速硅胶柱色谱法用庚烷和乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化，得到0.82g(81％)标题化合物，为白色固体.MS(m/e)：289.0(MH+)。
c)步骤3
将0.2g(0.69mmol)1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙烷-1-酮、0.14g(0.69mmol)外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和0.15mL(0.69mmol)乙醇钛(IV)在甲苯(4mL)中的混合物回流64小时。真空除去溶剂。将反应混合物溶于1，2-二氯乙烷(2mL)中。加入0.02mL乙酸和0.23g(1.0mmol)NaBH(OAc)3。于室温搅拌3小时后，将混合物用NaHCO3饱和溶液淬灭。加入二氯甲烷。将混合物经硅藻土塞过滤。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将油粗品经快速硅胶柱色谱法用庚烷和乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化，得到0.034g(11％)无色油状的(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(第一种洗脱的化合物)(MS(m/e)：437.5(MH+))和0.74g(22％)无色油状的(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(第二种洗脱的化合物)(MS(m/e)：437.5(MH+))。
实施例145
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例146
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101202
类似于对合成实施例139和140(步骤2)所述的操作，由外消旋-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：449.7(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：449.7(MH+))。
实施例147
(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101211
和
实施例148
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101212
类似于对合成实施例139和140(步骤2)所述的操作，由外消旋-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[3-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：457.5(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：457.5(MH+))。
实施例149
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101221
和
实施例150
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例139和140(步骤2)所述的操作，由外消旋-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：457.5(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：457.5(MH+))。
实施例151
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101223
和
实施例152
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101231
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮制得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：461.7(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：461.7(MH+))。
实施例153
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101232
和
实施例154
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101233
a)步骤1
1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717101241
于室温在氩气中向522mg(2.5mmol)3-(三氟甲氧基)苯基代硼酸在10ml甲苯中的溶液中依次加入29.7mg(0.04mmol)Pd(PPh3)2Cl、776.5mg(3.2mmol)K3PO4.H2O和500mg(2.1mmol)3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氯(CAS：539855-79-3)。将反应混合物于110℃加热3小时，冷却至RT，加入乙酸乙酯。将溶液依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，蒸发。将油粗品经快速硅胶柱色谱法、用庚烷和乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化，得到0.44g(58％)标题化合物，为无色油。MS(m/e)：363.0(MH+)。
b)步骤2
按照对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮制得标题化合物(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：511.7(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：511.7(MH+))。
实施例155
(S，R)-2-[(S，R)-1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101242
和
实施例156
(S，R)-2-[(R，S)-1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101251
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例153和154步骤1所述的方法由3，4-(亚甲二氧基)苯基代硼酸获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：471.1(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：471.1(MH+))。
实施例157
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-对甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101252
和
实施例158
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-对甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101253
类似于对合成实施例139和140(步骤2)所述的操作，由外消旋-1-对甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-对甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-对甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：441.3(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-对甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：441.3(MH+))。
实施例159
(S，R)-2-[(S，R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101261
和
实施例160
(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101262
类似于对合成实施例139和140(步骤2)所述的操作，由外消旋-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))。
实施例161
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101271
类似于合成实施例139和140(步骤2)所述的操作，由外消旋-1-(4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：407.5(MH+))。
实施例162
(S)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101272
和
实施例163
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101273
在手性相HPLC(chialpack AD柱)上分离(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例140)，获得标题化合物：(S)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：453.1(MH+))和(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：453.1(MH+))，为无色油。
实施例164
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101281
和
实施例165
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101282
a)步骤1
N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
Figure A20088000717101283
于0℃和在氩气下，向3.034g(13mmol)3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氯(CAS：539855-79-3)和1.4g(14.1mmol)N，O-二甲基羟基胺盐酸盐在55mL氯仿中的混合物中滴加2.28mL(28mmol)吡啶。使溶液温热至室温，搅拌2小时。将混合物用1N HCl(50mL)洗涤。将有机层用1N NaOH洗涤一次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。将油粗品经快速硅胶柱色谱法、用庚烷和乙酸乙酯的梯度进行纯化，得到2.1g(63％)标题化合物，为无色油。MS(m/e)：262.0(MH+)。
b)步骤2
1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717101291
于0℃和在氩气下，向0.4g(1.5mmol)N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺在7mL THF中的溶液中滴加3.062ml(3.1mmol)间甲苯基溴化镁(1M THF溶液)。将反应混合物于0℃搅拌15分钟，于室温搅拌50分钟，冷却至0℃，用1N HCl酸化至pH 1-2。加入水和乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。将油粗品经快速硅胶柱色谱法、用庚烷和乙酸乙酯的梯度进行纯化，得到0.36g(81％)标题化合物，为无色油.MS(m/e)：293.0(MH+)。
c)步骤3
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：441.1(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：441.1(MH+))。
实施例166
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例167
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和3，4-二氟苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：463.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：463.0(MH+))。
实施例168
(S，R)-2-[(S，R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101303
和
实施例169
(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101311
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：462.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：462.0(MH+))。
实施例170
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例171
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101321
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：488.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：488.0(MH+))。
实施例172
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-邻甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101322
和
实施例173
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-邻甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-邻甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和邻甲苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-邻甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：441.0(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-邻甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：441.0(MH+))。
实施例174
(R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101331
和
实施例175
(S)-N-甲基-2-苯基-2-[(R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101332
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(实施例154)，将所得对映异构体各自用盐酸甲醇处理，蒸发后得到标题化合物：(R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：511.0(MH+))和(S)-N-甲基-2-苯基-2-[(R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：511.0(MH+))，为白色固体。
实施例176
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例177
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101342
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和4-氯-3-甲氧基-苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：491.4(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：491.3(MH+))。
实施例178
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101351
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和2-甲氧基-苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：457.3(MH+))。
实施例179
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101352
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由2，N-二甲氧基-N-甲基-烟酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.4(MH+))。
实施例180
(R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101361
和
实施例181
(S)-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101362
在手性相HPLC(Chiralcel OD柱)上分离(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(实施例153)，获得标题化合物：(R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：511.3(MH+))和(S)-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：511.3(MH+))，为无色油。
实施例182
(R)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101363
和
实施例183
(S)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101371
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例139)，获得标题化合物：(R)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：453.1(MH+))和(S)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：453.2(MH+))，为无色油。
实施例184
(R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101372
和
实施例185
(S)-N-甲基-2-苯基-2-[(R)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101373
在手性相HPLC(Chiralcel OD柱)上分离(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(实施例165)，将所得对映异构体各自用盐酸甲醇处理，蒸发后得到标题化合物：(R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：441.2(MH+))和(S)-N-甲基-2-苯基-2-[(R)-1-间甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：441.2(MH+))，为白色固体。
实施例186
(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101381
和
实施例187
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101382
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例153和154步骤1所述的方法由2-氟苯代硼酸获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：445.1(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：445.1(MH+))。
实施例188
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101391
和
实施例189
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例153和154步骤1所述的方法由3-氯-4氟苯代硼酸获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：479.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：479.0(MH+)).
实施例190
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101401
和
实施例191
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例153和154步骤1所述的方法由4-氯-间甲苯代硼酸获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：475.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：474.9(MH+))。
实施例192
(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101403
和
实施例193
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101411
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由2，N-二甲氧基-N-甲基-异烟酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))。
实施例194
(R)-2-[(S)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101412
和
实施例195
(S)-2-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例178)，获得标题化合物：(R)-2-[(S)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))和(S)-2-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))，为无色油。
实施例196
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101422
和
实施例197
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101423
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例153和154步骤1所述的方法由4-氟-间甲苯代硼酸获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：459.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：459.3(MH+))。
实施例198
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101431
和
实施例199
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101432
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和3，4-二甲基苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：455.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：455.1(MH+))。
实施例200
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101441
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例171)，用盐酸甲醇处理后，得到标题化合物：(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：488.0(MH+))，为白色固体。
实施例201
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101442
和
实施例202
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101443
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和3-氯-4-甲基苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：475.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：475.0(MH+))。
实施例203
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
和
实施例204
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101452
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和3-(4-三氟甲基-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和3-三氟甲基苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：495.1(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：495.1(MH+))。
实施例205
(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101461
和
实施例206
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺和对三氟甲基-苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：461.1(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氯-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：461.0(MH+))。
实施例207
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101471
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由6-甲基-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：442.3(MH+)))。
实施例208
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例209
(S，R)-2-[(R，S-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101473
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对甲苯基-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对甲苯基-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：433.4(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：433.4(MH+))。
实施例210
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101481
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))。
实施例211
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101482
和
实施例212
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101491
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(3-氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：462.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：462.0(MH+))。
实施例213
(R)-N-甲基-2-[(S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101492
和
实施例214
(S)-N-甲基-2-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101501
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(实施例207)，获得标题化合物：(R)-N-甲基-2-[(S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：442.3(MH+))和(S)-N-甲基-2-[(R)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：442.3(MH+))，为无色油。
实施例215
(S，R)-2-[(S，R-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101502
和
实施例216
(S，R)-2-[(R，S-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101503
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺和3-甲氧基-4-氯苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：492.2(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：492.1(MH+))。
实施例217
(R)-2-[(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101511
和
实施例218
(S)-2-[(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101512
类似于对合成实施例139和140(步骤2)所述的操作，由外消旋-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺)、然后进行手性相HPLC(chiralpak AD柱)制得标题化合物：(R)-2-[(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))和(S)-2-[(S)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：458.3(MH+))。
实施例219
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101521
和
实施例220
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101522
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺和3-甲氧基-4-氯苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：526.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：526.3(MH+))。
实施例221
(R)-2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101531
和
实施例222
(S)-2-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101532
在手性相HPLC(Chiralcel OD柱)上分离(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例150)，将所得对映异构体各自用盐酸甲醇处理，蒸发后得到标题化合物：(R)-2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：457.3(MH+))和(S)-2-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：457.3(MH+))，为白色固体。
实施例223
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101533
和
实施例224
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101541
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺和3-甲氧基-4-氯苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：510.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：510.0(MH+))。
实施例225
(S，R)-2-[(R，S-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101542
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：494.0(MH+))。
实施例226
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101551
和
实施例227
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
Figure A20088000717101552
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：512.0(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺(MS(m/e)：512.0(MH+))。
实施例228
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101561
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：460.1(MH+))。
实施例229
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101562
和
实施例230
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101563
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：510.1(MH+))和(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：510.0(MH+))。
实施例231
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例232
(S，R)-2-[(R，S-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101572
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：476.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：476.0(MH+))。
实施例233
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101581
和
实施例234
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
a)步骤1
(E)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮
Figure A20088000717101583
向0.82mL(7.5mmol)甲基膦酸二甲基酯在THF(15mL)中的溶液中加入4.6mL(7.5mmol)n-Buli(1.6M己烷溶液)，同时保持温度低于-65℃。继续搅拌30分钟。加入0.9g(3.7mmol)4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯(CAS：77387-12-7)在THF(3.0ml)中的溶液，同时保持温度低于-70℃。将混合物于-70℃另外搅拌15分钟，然后温热至0℃。将混合物用HCl/二噁烷(4N)(1.9mLl)中和，温热至室温。加入1.2g(3.7mmol)Cs2CO3和0.6g(3.4mmol)6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛在THF(3.0mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌过夜，然后用20％NH4Cl溶液(20mL)和乙酸乙酯稀释。分离有机层，将水层用乙酸乙酯萃取一次。将所合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将油粗品通过快速硅胶柱色谱法、用庚烷和乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化，得到1.05g(83％)标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：374.2(MH+)。
b)步骤2
1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717101591
类似于对合成实施例143和144(步骤2)所述的操作，由(E)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮制得标题化合物：1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(MS(m/e)：376.3(MH+))。
c)步骤3
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮)制得标题化合物：(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：557.7(MH+))和(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：557.5(MH+))。
实施例235
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101601
和
实施例236
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：541.8(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：541.8(MH+))。
实施例237
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101603
和
实施例238
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101611
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由N-甲氧基-N-甲基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙酰胺和4-甲基-3-氯苯基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：476.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：476.1(MH+))。
实施例239
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101612
和
实施例240
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101621
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：494.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：494.0(MH+))。
实施例241
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101622
和
实施例242
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101623
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：410.1(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：410.1(MH+))。
实施例243
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101631
和
实施例244
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：476.2(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：476.2(MH+))。
实施例245
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101641
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：469.0(MH+))。
实施例246
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101642
和
实施例247
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101651
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：409.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：409.0(MH+))。
实施例248
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101652
和
实施例249
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101653
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：528.0(MH+))和(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：528.0(MH+))。
实施例250
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101661
和
实施例251
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101662
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：456.4(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：456.4(MH+))。
实施例252
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101671
和
实施例253
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：472.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：472.3(MH+))。
实施例254
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101681
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：443.3(MH+))。
实施例255
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101682
和
实施例256
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101683
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：460.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：460.0(MH+))。
实施例257
(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：463.2(MH+))。
实施例258
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101692
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(作为四种非立体异构体的混合物)(MS(m/e)：406.5(MH+))。
实施例259
(S)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101701
和
实施例260
(R)-2-[(R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例261
(S)-2-[(R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101703
和
实施例262
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101711
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例258)，获得标题化合物：(S)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：406.5(MH+))和(R)-2-[((R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：406.5(MH+))和(S)-2-[(R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：406.5(MH+))和(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：406.5(MH+))，为无色油。
实施例263
2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101712
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(作为四种非立体异构体的混合物)(MS(m/e)：559.7(MH+))。
实施例264
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-吡嗪-2-基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-吡嗪-2-基-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-吡嗪-2-基-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-吡嗪-2-基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(作为四种非立体异构体的混合物)(MS(m/e)：393.3(MH+))。
实施例265
(S，R)-2-[(S，R)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例266
(S，R)-2-[(R，S)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101731
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：426.4(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：426.4(MH+))。
实施例267
(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-氰基-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例268
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氰基-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101733
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和4-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氧代-丙基]-苄腈(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由4-[(E)-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苄腈获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-3-(4-氰基-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：416.4(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氰基-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：416.5(MH+))。
实施例269
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101741
和
实施例270
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101742
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(CAS：700-63-0)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：445.5(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：445.3(MH+))。
实施例271
(S，R)-2-[(S，R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101751
和
实施例272
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：485.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：485.1(MH+))。
实施例273
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101761
和
实施例274
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101762
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：515.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：515.0(MH+))。
实施例275
2-[1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101763
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(作为四种非立体异构体的混合物)(MS(m/e)：507.4(MH+))。
实施例276
(S，R)-2-[(R，S)-1-苯并噻唑-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-苯并噻唑-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由2-甲基-苯并噻唑-6-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-苯并噻唑-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：484.3(MH+))。
实施例277
2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氰基-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101772
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺和4-[3-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氧代-丙基]-苄腈(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由4-[(E)-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苄腈获得)制得标题化合物：2-(4-氯-苯基)-2-[3-(4-氰基-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(作为四种立体异构体的混合物)(MS(m/e)：450.3(MH+))。
实施例278
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101781
和
实施例279
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101782
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-二乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：515.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：515.0(MH+))。
实施例280
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例281
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101792
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：515.1(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：515.1(MH+))。
实施例282
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-哒嗪-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101801
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-哒嗪-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-哒嗪-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-哒嗪-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(作为四种立体异构体的混合物)(MS(m/e)：407.3(MH+))。
实施例283
(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101802
和
实施例284
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由2-甲基-苯并噻唑-6-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：498.4(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：498.4(MH+))。
实施例285
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二异丙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101811
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二异丙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-二异丙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二异丙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：543.5(MH+))。
实施例286
(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101812
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：462.2(MH+))。
实施例287
(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(CAS：700-63-0)和1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：448.2(MH+))。
实施例288
(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
和
实施例289
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101831
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由2-甲基-苯并噁唑-6-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：482.2(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：482.2(MH+))。
实施例290
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101832
和
实施例291
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101841
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：559.3(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：559.3(MH+))。
实施例292
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101842
和
实施例293
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101843
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(CAS：700-63-0)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：545.2(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：545.2(MH+))。
实施例294
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
按照对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮制得)制得标题化合物(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.1(MH+))。
实施例295
(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101852
按照对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺和1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮制得)制得标题化合物(S，R)-2-[(R，S)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：476.0(MH+))。
实施例296
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101861
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：526.0(MH+))。
实施例297
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101862
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：527.0(MH+))。
实施例298
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101871
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺和3-(4-氯-苯基)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-3-(4-氯-苯基)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(6-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：446.0(MH+))。
实施例299
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-2-[(S，R)-1-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101872
和
实施例300
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-2-[(R，S)-1-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101881
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由-2-氨基-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺和1-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-(4-氟-苯基)-2-[(S，R)-1-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：516.9(MH+))和(S，R)-2-(4-氟-苯基)-2-[(R，S)-1-[3-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：516.8(MH+))。
实施例301
(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101882
和
实施例302
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101891
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由5-甲基-异噁唑-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：432.2(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：432.2(MH+))。
实施例303
(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101892
和
实施例304
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101893
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例164和165步骤2所述的方法由3-甲基-异噁唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺和对三氟甲基苯基乙基溴化镁获得)制得标题化合物：(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：432.2(MH+))和(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(3-甲基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：432.2(MH+))。
实施例305
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101901
和
实施例306
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101902
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：526.0(MH+))和(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：526.0(MH+))。
实施例307
2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101911
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(CAS：700-63-0)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(4种立体异构体的混合物)(MS(m/e)：512.3(MH+))。
实施例308
2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(四种立体异构体的混合物)(MS(m/e)：507.2(MH+))。
实施例309
(S)-2-[(R)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101921
和
实施例310
(R)-2-[(S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
Figure A20088000717101922
在手性相HPLC(Chiralpack AD柱)上分离(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(实施例293)，将所得对映异构体各自用盐酸甲醇处理，蒸发后得到标题化合物：(S)-2-[(R)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：545.3(MH+))和(R)-2-[(S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺盐酸盐(MS(m/e)：545.3(MH+))，为白色固体。
实施例311
2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101931
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-2-苯基-乙酰胺(CAS：700-63-0)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(4种立体异构体的混合物)(MS(m/e)：546.1(MH+))。
实施例312
2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101932
类似于对合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋-2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例233和234步骤2所述的方法由(E)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(4种立体异构体的混合物)(MS(m/e)：560.2(MH+))。
实施例313
(R)-2-[(R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101941
和
实施例314
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101942
向2-苯基乙基氯化镁(1M THF溶液，3.0mL，3.00mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加3，4-二甲氧基苄腈(326mg，2.00mmol)在THF(5mL)中的溶液。回流23小时后，于0℃依次加入无水甲醇(2.5mL)和(R)-2-氨基-N-甲基-2-苯基乙酰胺(可经由J.Org.Chem.2005，70，10792-10802获得，672mg，4.00mmol)在无水甲醇(2.5mL)中的溶液。于环境温度搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃，以小批量加入硼氢化钠(158mg，4.00mmol)。于环境温度搅拌5.5小时后，加入氯化铵饱和水溶液，用叔丁基甲基醚萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩。通过色谱法进行纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1∶0至0∶9∶1)，得到标题化合物浅黄色油状的(R)-2-[(R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(第一个洗脱的化合物，175mg，21％)(MS：m/e＝419.3[M+H]+和浅黄色油状的(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(第二个洗脱的化合物，175mg，21％)(MS：m/e＝419.3[M+H]+。
实施例315
(R，S)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例316
(R，S)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101952
a)步骤1
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-醇
Figure A20088000717101953
于0℃在氮气氛围下，历经30分钟向3，4-二甲氧基苯甲醛(5.30g，31.9mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加乙烯基溴化镁(1M THF溶液，32mL，32mmol)，于0℃搅拌2小时，然后于环境温度搅拌1小时。于0℃加入另外的乙烯基溴化镁(1M THF溶液，32mL，32mmol)，将溶液于该温度下搅拌1小时。将反应混合物加在冰(50g)和氯化铵水溶液(饱和，50mL)的混合物上。将混合物用叔丁基甲基醚萃取，将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经硫酸钠干燥，通过色谱法进行纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)，得到标题化合物(5.18g，84％)，为浅黄色油。
b)步骤2
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙烷-1-酮
Figure A20088000717101954
在氮气氛围下向1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙-2-烯-1-醇(236mg，1.22mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入2-碘代苯酚(267mg，1.22mmol)、碳酸铯(158mg，0.47mmol)和乙酸钯(II)(8mg，0.04mmol)。将反应混合物于80℃搅拌4小时。冷却至环境温度后，将其用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取，将所合并的有机层经硫酸钠干燥。通过色谱法进行纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10至60∶40)，得到标题化合物(155mg，45％)，为无色油。MS m/e：285.0[M-H]-
c)步骤3
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙烷-1-酮制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：433.2[M-H]-和(R，S)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：433.1[M-H]-。
实施例317
2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-吡啶-3-基-乙酰胺
Figure A20088000717101961
向外消旋1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺(按照对实施例126和127步骤2所述的方法由2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，213mg，0.63mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入3-吡啶甲醛(71μl，0.75mmol)、三甲基甲硅烷基氰(118μl，0.94mmol)和催化量的碘化锌。将溶液于环境温度搅拌3小时，然后将其用DMSO(0.5mL)稀释，加入碳酸钾(35mg，0.25mmol)和过氧化氢(35％在水中的溶液，82μl，0.94mmol)。于环境温度搅拌18小时后，加入另外的过氧化氢(35％在水中的溶液，41μl，0.47mmol)，继续搅拌3小时。将其用甲醇(0.5mL)稀释，加入10％钯/碳(5mg)和乙酸(50μl)。在氢气氛围下，将反应混合物于环境温度搅拌3小时。加入硼氢化钠(50mg)，继续搅拌1小时。经色谱法纯化(SiO2，庚烷∶(乙酸乙酯∶三乙胺＝95∶5)＝50∶50至0∶100)，得到标题化合物，为非对映异构体的外消旋混合物(1∶1)(127mg，43％)，为白色固体。MS m/e：472.5[M-H]-
实施例318
(R，S)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101971
和
实施例319
(R，S)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101972
类似于合成实施例313和314所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺(可按照J.Org.Chem.2005，70，10792-10802获得)和4-氯苯乙基-溴化镁获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：487.3/489.2[M+H]+)和(R，S)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：487.3/489.2[M+H]+)。
实施例320
(R，S)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101981
和
实施例321
(R，S)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101982
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例315和316步骤2所述的方法由3-碘代三氟甲苯获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：485.5[M-H]-和(R，S)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：485.5[M-H]-。
实施例322
2-[1-氰基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717101983
将1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮制得，203mg，0.60mmol)和碘化锌(2mg，0.01mmol)溶于THF(5mL)中，加入三甲基甲硅烷基氰(94uL，0.75mmol)。于环境温度搅拌15分钟后，加入外消旋2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1，82mg，0.50mmol)。于环境温度搅拌18小时后，加入亚硫酸氢钠(0.5mL)，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，通过色谱法纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝60∶40至20∶80)，得到标题化合物，为浅褐色油状的非对映异构体(11mg，3％)的外消旋混合物(1∶1)。MS m/e：485.4[M-CN-]+
实施例323
(R，S)-2-(3，4-二氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717101991
和
实施例324
(R，S)-2-(3，4-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
a)步骤1
外消旋3，4-二氟苯基甘氨酸甲基酯
向3，4-二氟苯基甘氨酸(2.00g，10.7mmol)在甲醇(100mL)中的混悬液中通入氯化氢气体达40分钟，同时用冰浴冷却以保持环境温度。将所得溶液于5℃搅拌1小时，于环境温度搅拌30分钟。向反应混合物通入氮气达120分钟。浓缩，得到标题化合物(2.52g，99％)，为白色固体。MS m/e：202.2[M-HCl+H]+)。
b)步骤2
外消旋2-氨基-N-甲基-2-(3，4-二氟苯基)-乙酰胺
Figure A20088000717102002
于0℃向外消旋3，4-二氟苯基甘氨酸甲基酯(2.52g，10.6mmol)在水(5mL)中的混悬液中加入甲胺溶液(41％水溶液，2.5mL，72.2mmol)。将混合物于环境温度搅拌5小时，然后在盐水和EtOAc/THF 1∶1之间分配。将有机层用盐水洗涤，合并，经硫酸钠干燥，蒸发。浓缩，得到标题化合物(1.62g，76％)，为浅黄色油。MS m/e：202.2[M-HCl+H]+)。
c)步骤3
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(3，4-二氟苯基)-乙酰胺和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(3，4-二氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.4[M+H]+)和(R，S)-2-(3，4-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.4[M+H]+)。
实施例325
(R，S)-2-(3，5-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102011
类似于合成实施例323和324(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(3，5-二氟苯基)-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由3，5-二氟苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(3，5-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.3[M+H]+)。
实施例326
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺
Figure A20088000717102012
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由2-氨基-2-吡啶-3-基-乙酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙酰胺(MS(m/e)：461.3[M+H]+)。
实施例327
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102021
和
实施例328
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102022
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-2-苯基-乙酰胺(可自商业途径获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：446.2[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：446.2[M+H]+)。
实施例329
(R，S)-2-(3-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102031
和
实施例330
(R，S)-2-(3-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102032
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(3-氯苯基)-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由3-氯苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(3-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：494.2/494.3[M+H]+)和(R，S)-2-(3-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：494.3/494.3[M+H]+)。
实施例331
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(3-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102033
和
实施例332
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(3-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102041
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(3-氟苯基)-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由3-氟苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(3-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：478.2[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(3-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：478.2[M+H]+)。
实施例333
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
和
实施例334
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102051
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由4-甲基苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：474.3[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：474.3[M+H]+)。
实施例335
(R，S)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102052
和
实施例336
(R，S)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(2，3-二氟-苯基)-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由2，3-二氟苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.3[M+H]+)和(R，S)-2-(2，3-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.4[M+H]+)。
实施例337
(R，S)-2-(2，4-二氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102061
和
实施例338
(R，S)-2-(2，4-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102062
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由2，4-二氟苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(2，4-二氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.3[M+H]+)和(R，S)-2-(2，4-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.3[M+H]+)。
实施例339
(R，S)-N-乙基-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102071
和
实施例340
(R，S)-N-乙基-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102072
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-乙基-2-苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤2所述的方法由外消旋苯基甘氨酸甲基酯和乙基胺获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-N-乙基-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：474.1[M+H]+)和(R，S)-N-乙基-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：474.1[M+H]+)。
实施例341
(R，S)-2-(2，5-二氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102081
和
实施例342
(R，S)-2-(2，5-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102082
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(2，5-二氟-苯基)-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由2，5-二氟苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(2，5-二氟-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.3[M+H]+)和(R，S)-2-(2，5-二氟-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：496.3[M+H]+)。
实施例343
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
Figure A20088000717102091
和
实施例344
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
Figure A20088000717102092
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由4-三氟甲基苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(MS(m/e)：528.3[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(MS(m/e)：528.3[M+H]+)。
实施例345
(R，S)-N-环丙基甲基-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102093
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-环丙基甲基-2-苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤2所述的方法由外消旋苯基甘氨酸甲基酯和环丙基甲基胺获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-N-环丙基甲基-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：500.3[M+H]+)。
实施例346
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
Figure A20088000717102101
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(按照对实施例350步骤1所述的方法由5-溴-2-甲基吡啶获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(MS(m/e)：475.1[M+H]+)。
实施例347
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102102
和
实施例348
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102111
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤2所述的方法由外消旋苯基甘氨酸甲基酯和2-甲氧基-乙基胺获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：504.2[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：504.2[M+H]+)。
实施例349
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-噻吩-2-基-乙酰胺
Figure A20088000717102112
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-噻吩-2-基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤2所述的方法由外消旋2-氨基-2-噻吩-2-基-乙酸甲基酯和甲基胺获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-噻吩-2-基-乙酰胺(MS(m/e)：466.3[M+H]+)。
实施例350
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102121
a)步骤1
外消旋2-氨基-N-甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
在氩气氛围下，向4-溴茴香醚(1.00mL，8.0mmol)、N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙基酯(2.14g，8.0mmol)和磷酸钾(5.11g，24.1mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中加入三叔丁基膦(79μl，0.32mmol)和三(双苯亚甲基丙酮)钯(0)(147mg，0.16mmol)。将反应混合物于100℃搅拌24小时。经
Figure A20088000717102123
过滤，用甲苯洗涤。将滤液浓缩，用甲醇(5mL)洗涤。于5℃滴加甲胺水溶液(41％水溶液，4.74mL，56.1mmol)，于环境温度继续搅拌22小时。将所得混悬液浓缩，将残余物加入THF(5mL)中，然后加入HCl水溶液(1M，40mL，40mmol)。于环境温度搅拌4小时后，用叔丁基甲基醚萃取，将有机层用HCl水溶液(1M)洗涤。将水层用乙酸乙酯洗涤，在真空中浓缩。将残余物在THF和NaOH水溶液(1M)之间分离。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(943mg，61％)，为浅褐色油。MS m/e：150.2[M-Me-NHMe+H]+)。
b)步骤2
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：490.3[M+H]+)。
实施例351
(R，S)-2-(4-氰基-苯基)-2-[(S，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(4-氰基-苯基)-乙酰胺(按照对实施例350步骤1所述的方法由4-溴-苄腈获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(4-氰基-苯基)-2-[(S，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：485.4[M+H]+)。
实施例352
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤2所述的方法由外消旋苯基甘氨酸甲基酯和2，2，2-三氟-乙基胺获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(MS(m/e)：527.8[M+H]+)。
实施例353
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102141
和
实施例354
(S)-2-[(R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102142
和
实施例355
(S)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102151
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(实施例327和328)，获得标题化合物：(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：446.2[M+H]+)和(S)-2-[((R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：446.2[M+H]+)和(S)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：446.2[M+H]+)，为灰白色半固体。
实施例356
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺
a)步骤1
(R，S)-[(S，R)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸 乙基酯
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋苯基甘氨酸叔丁基酯(可自商业途径获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-[(S，R)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸乙基酯(MS(m/e)：475.1[M+H]+)。
b)步骤2
将(R，S)-[(S，R)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸乙基酯(113mg，0.238mmol)和乙醇胺(571μl，9.53mmol)的混合物于环境温度搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液(饱和)和盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取，将所合并的有机层经硫酸钠干燥。经色谱法纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至20∶80)，得到标题化合物(90mg，77％)，为浅褐色油。MS m/e：490.0[M+H]+
实施例357
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-异丁基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102161
类似于合成实施例356(步骤2)，由(R，S)-[(S，R)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基-乙酸乙基酯和异丁胺制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-异丁基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：502.0[M+H]+)。
实施例358
(R，S)-2-(4-乙基-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
和
实施例359
(R，S)-2-(4-乙基-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102171
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(4-乙基-苯基)-乙酰胺(按照对实施例350步骤1所述的方法由1-乙基-4-溴-苯获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(4-乙基-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：488.4[M+H]+)和(R，S)-2-(4-乙基-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：488.4[M+H]+)。
实施例360
(R，S)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
Figure A20088000717102172
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酰胺(按照对实施例350步骤1所述的方法由4-溴-N，N-二甲基苯胺获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烷-1-酮(按照对实施例143和144步骤2所述的方法由(E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮获得)制得标题化合物：(R，S)-2-(4-二甲基氨基-苯基)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺(MS(m/e)：501.5[M+H]+)。
实施例361
(S)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
Figure A20088000717102181
和
实施例362
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
Figure A20088000717102182
和
实施例363
(S)-2-[(R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺
Figure A20088000717102183
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(实施例346)，获得标题化合物：(S)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(MS(m/e)：475.3[M+H]+)和(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(MS(m/e)：475.3[M+H]+)和(S)-2-[(R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰胺(MS(m/e)：475.3[M+H]+)，为浅褐色泡沫。
实施例364
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102191
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由4-甲基苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-甲基-苯甲酸乙基酯和对甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：419.3[M+H]+)。
实施例365
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102192
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-甲基-苯甲酸乙基酯和对甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：405.4[M+H]+)。
实施例366
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102201
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-2-苯基-乙酰胺(可自商业途径获得)和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-甲基-苯甲酸乙基酯和对甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：391.5[M+H]+)。
实施例367
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102202
和
实施例368
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102211
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯和4-三氟甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：528.8[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：528.8[M+H]+)。
实施例369
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102212
和
实施例370
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102213
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由4-甲基苯基甘氨酸获得)和1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯和4-三氟甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：542.7[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：542.7[M+H]+)。
实施例371
(R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102221
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由4-甲基苯基甘氨酸获得)和3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-甲基-苯甲酸乙基酯和4-氯苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：439.3[M+H]+)。
实施例372
(R，S)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例373
(R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-甲基-苯甲酸乙基酯和4-氯苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：425.1[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：425.1[M+H]+)。
实施例374
(R，S)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102232
和
实施例375
(R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102241
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-2-苯基-乙酰胺(可自商业途径获得)和3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-甲基-苯甲酸乙基酯和4-氯苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：411.2[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：411.2[M+H]+)。
实施例376
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
和
实施例377
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102243
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-2-苯基-乙酰胺(可自商业途径获得)和1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯和4-三氟甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：515.0[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：515.0[M+H]+)。
实施例378
(R，S)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102251
和
实施例379
(R，S)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102252
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(按照对实施例323和324步骤1和步骤2所述的方法由4-甲基苯基甘氨酸)和1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由3-二氟甲氧基-苯甲酸甲基酯和4-三氟甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：507.0[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：507.0[M+H]+)。
实施例380
(R，S)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102261
和
实施例381
(R，S)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102262
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(CAS：93782-07-1)和1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由3-二氟甲氧基-苯甲酸甲基酯和4-三氟甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：493.3[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：493.3[M+H]+)。
实施例382
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102271
a)步骤1
外消旋2-氨基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102272
将对甲基苯甲醛(15.0g，125mmol)、氨(7M在甲醇中的溶液，142mL，1.00mol)和原钛酸四异丙基酯(42.6g，150mmol)的混合物于环境温度搅拌2小时。加入三甲基甲硅烷基氰(12.8g，125mmol)后，继续搅拌56小时。将所得混合物倒入冰/水(1.5L)中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将残余物溶于甲酸(100mL)中，加入用HCl饱和的甲酸(100mL)，同时用冰浴冷却。将反应混合物搅拌28小时，浓缩，混悬于丙酮中，过滤，得到标题化合物的盐酸盐(14.5g，61％)，为橙色固体。MS(m/e)：165.4[M+H]+)
b)步骤2
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-2-对甲苯基-乙酰胺和1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-甲基-苯甲酸乙基酯和对甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：405.4[M+H]+)。
实施例383
(R，S)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺
和
实施例384
(R，S)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102282
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-2-对甲苯基-乙酰胺(实施例382，步骤1)和1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由3-二氟甲氧基-苯甲酸甲基酯和4-三氟甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：493.0[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：493.0[M+H]+)。
实施例385
(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102283
和
实施例386
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102291
类似于合成实施例143和144(步骤3)所述的操作，由外消旋2-氨基-2-对甲苯基-乙酰胺(实施例382，步骤1)和1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烷-1-酮(按照对实施例234步骤1和步骤2所述的方法由4-氟-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯和4-三氟甲基苯甲醛获得)制得标题化合物：(R，S)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：528.8[M+H]+)和(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺(MS(m/e)：528.8[M+H]+)。
实施例387
(R)-2-[(S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例388
(S)-2-[(R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102301
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离2-[1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例381)，获得标题化合物：(R)-2-[(S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：493.0[M+H]+)和(S)-2-[(R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：493.0[M+H]+)，为浅褐色油。
实施例389
(R)-2-[(S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102302
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺(实施例379)，得到标题化合物：(R)-2-[(S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：506.9[M+H]+)，为浅褐色油。
实施例392
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
和
实施例393
(S)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102312
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例373)，获得标题化合物：(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：425.1[M+H]+)和(S)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：425.1[M+H]+)，为浅褐色油。
实施例394
(S)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102313
和
实施例395
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102321
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(实施例375)，获得标题化合物：(S)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：411.2[M+H]+)和(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：411.2[M+H]+)，为浅褐色油。
实施例396
(S)-2-[(R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102322
和
实施例397
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
Figure A20088000717102323
在手性相HPLC(Chiralpak AD柱)上分离(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(实施例365)，获得标题化合物：(S)-2-[(R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：405.3[M+H]+)和(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(MS(m/e)：405.3[M+H]+)，为浅褐色油。

Claims (25)

1.式I化合物
Figure A2008800071710002C1
其中
Ar1、Ar2和Ar3相互独立地是未取代或取代的芳基或杂芳基；
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
2.根据权利要求1化合物，具有式I-1结构，
Figure A2008800071710003C1
其中
Ar1是杂芳基；
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
3.根据权利要求2的化合物，具有式I-1结构，其中R1或R2之一是氢且另一个是低级烷基。
4.根据权利要求3的化合物，具有式I-1结构，其中所述化合物为：
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
2-[1-(3-异丙基-异噁唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
2-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-色满-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-N-甲基-2-[(S)-1-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺，或
(S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(5-甲基-异噁唑-3-基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺。
5.根据权利要求1的化合物，具有式I-2结构，
Figure A2008800071710005C1
其中
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
6.根据权利要求5的化合物，具有式I-2结构，其中R1或R2之一是氢且另一个是低级烷基。
7.根据权利要求6的化合物，具有式I-2结构，其中所述化合物为：
(R)-2-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S或R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-乙基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-丙酰胺(非对映异构体1)
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
(S)-2-[(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺盐酸盐
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-(4-氯-苯基)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(R，S)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-[(S，R)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，或
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-对甲苯基-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺。
8.根据权利要求5的化合物，具有式I-2结构，其中R1或R2之一是氢且另一个是(CH2)p-环烷基。
9.根据权利要求8的化合物，具有式I-2结构，其中所述化合物为：
(R)-N-环丙基甲基-2-[(R或S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺。
10.根据权利要求1的化合物，具有式I-3结构，
Figure A2008800071710008C1
其中
Ar2是杂芳基；
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
11.根据权利要求10的化合物，具有式I-3结构，其中R1或R2之一为氢且另一个是低级烷基。
12.根据权利要求11的化合物，具有式I-3结构，其中所述化合物为：
(R)-2-[(S)-1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-(4-氯-苯基)-2-[(R，S)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(S，R)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
2-[1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(6-氯-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡嗪-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(5-氯-吡啶-2-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-甲基-2-对甲苯基-乙酰胺
(R，S)-N-乙基-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-乙酰胺，或
(R)-2-[(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙酰胺。
13.根据权利要求10的化合物，具有式I-3结构，其中R1或R2之一是氢且另一个是被羟基取代的低级烷基。
14.根据权利要求13的化合物，具有式I-3结构，其中所述化合物为：
(R，S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-2-苯基-乙酰胺。
15.根据权利要求1的化合物，具有式I-4结构，
Figure A2008800071710012C1
其中
Ar1和Ar2是杂芳基；
R1、R2和R3相互独立地是羟基、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基、氰基、3-羟基-氧杂环丁烷-3-基、SO2-低级烷基或二低级烷基氨基；
R4/R5相互独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被羟基取代的低级烷基、-(CH2)o-O-低级烷基、-(CH2)o-N-(低级烷基)2、(CH2)p-环烷基、(CH2)p-芳基，其中芳基环可以被卤素取代，或者
R4和R5可以与它们所连接的N-原子一起形成任选具有另外的选自N、O或S的环杂原子的杂环；
R6是氢或低级烷基；
R7是氢或低级烷基；
R8是氢或氰基；
n是0、1、2或3；
o是1、2或3；
p是0、1或2；
或其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映异构体、外消旋物或非对映异构混合物。
16.根据权利要求15的化合物，具有式I-4结构，其中R1或R2之一是氢且另一个是低级烷基。
17.根据权利要求16的化合物，具有式I-4结构，其中所述化合物为：
(S，R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(R，S)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺，或
(R)-2-(4-氟-苯基)-N-甲基-2-[(S)-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基]-乙酰胺。
18.式I化合物的制备方法，该方法包括：
在碱水溶液条件下裂解式VI化合物中的酯基团，
Figure A2008800071710013C1
其中Ra是低级烷基，和
用式NHR4R5的胺在偶联条件下将相应的酸转化为式I的氨基酰胺，
其中取代基如上文所述，和
如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
19.根据权利要求1的式I化合物，无论何时通过如权利要求18所要求的方法或者通过等同方法制得。
20.药剂，含有一种或多种式I化合物和可药用赋形剂。
21.如权利要求20所要求的药剂，用于治疗睡眠紊乱，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、多动腿综合征，精神病学、神经学和神经变性紊乱，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓，运动障碍，如亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫癎发作、癫痫，代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病、进食障碍、包括食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛，与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱，神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或加剧如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、灼伤痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、抗精神病药引起的锥体外系症状或肠易激惹综合征。
22.如权利要求21所要求的药剂，用于治疗睡眠紊乱，其中睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征和与神经精神病学疾病有关的睡眠紊乱。
23.根据权利要求1的式I化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗睡眠紊乱，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、多动腿综合征，精神病学、神经学和神经变性紊乱，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发作紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓，运动障碍，如亨廷顿病和图雷特综合征，成瘾、与药物滥用有关的渴望、癫癎发作、癫痫，代谢性疾病，如肥胖症、糖尿病、进食障碍、包括食欲缺乏和食欲过盛，哮喘、偏头痛、头痛、神经性疼痛，与精神病学、神经学和神经变性紊乱有关的睡眠紊乱，神经性疼痛、对疼痛的敏感性增强或加剧如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、灼伤痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎性疼痛、卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、抗精神病药引起的锥体外系症状或肠易激惹综合征。
24.根据权利要求23的式I化合物的用途，其中所述睡眠紊乱是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱或与神经学疾病有关的睡眠紊乱。
25.如上文所述的发明。
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