TW200843729A - Aminoamides as orexin antagonists - Google Patents

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TW200843729A
TW200843729A TW097107367A TW97107367A TW200843729A TW 200843729 A TW200843729 A TW 200843729A TW 097107367 A TW097107367 A TW 097107367A TW 97107367 A TW97107367 A TW 97107367A TW 200843729 A TW200843729 A TW 200843729A
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TW
Taiwan
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methyl
propylamino
acetamide
trifluoromethyl
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TW097107367A
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Luca Gobbi
Henner Knust
Parichehr Malherbe
Matthias Nettekoven
Emmanuel Pinard
Olivier Roche
Mark Rogers-Evans
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Hoffmann La Roche
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Description

200843729 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之化合物：
Rc
(R1)nX
Ar1
(R)n κ R I R6
Αγν 其中
Ar1、Ar2及Ar3彼此獨立地為未經取代或經取代之芳基或雜 芳基； ί. R及R彼此獨立地為經基、_素、低碳烧基、經鹵素 取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之低碳 烷氧基、氰基、3-羥基-氧雜環丁烷_3_基、8〇2_低 碳烷基或二低碳烷基胺基； 5彼此獨立地為氫、低碳烷基、經函素取代之低碳烷 基、經經基取代之低碳烷基、_(CH2)e_〇_低碳烷 基、_(CH2VN-(低碳烷基h、（CH2)p_環烷基、 (CH2)P-芳基，該芳基環可經自素取代，或 R及R可連同其所連接之N原子一起形成雜環’該雜環視 R1 r4/r 情況具有選自Ν、 R6 為氫或低碳烧基； R7 為氫或低碳烧基； R8 為氫或氰基； η 為0、1、2或 3 ; 129133.doc 200843729 0 為1、2或3 ; P 為〇、1或2 ; 或其面藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物、外消 旋物或非對映異構混合物。 / 已發現式1化合物丨食慾素受體拮抗劑且相關化合物可 適用於治療涉及食慾素路徑之病症，如睡眠障礙，包括睡 眠呼吸暫停症、發作性睡病、失眠症、類睡症 (parasomnia)、時差症候群、生理時鐘節律失調；腿不寧 徵候群；精神病症、神經病症及神經退化性病纟，包括焦 慮症、抑鬱症、躁鬱症、強迫症、情感性神經症、抑鬱性 神絰症、焦慮性神經症、情感障礙、譫妄、恐慌發作症、 創傷後壓力症、性功能障礙、精神分裂症、精神病、認知 病症、阿鉍海默氏症（Alzheimer’s disease)及巴金森氏症 (Parkinson’s disease)、癡呆、智力遲鈍、諸如亨丁頓氏病 (Huntington’s disease)及妥瑞症候群（T〇ureUe syndr〇m匀之 運動障礙、成癮症、與藥物濫用相關之上癩症、猝發病 症、癲癇症；代謝疾病，諸如肥胖症、糖尿病；進食障 礙，包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛、頭痛、神經 痛；與精神病症、神經病症及神經退化性病症相關之睡眠 障礙；神經痛、疼痛敏感性增強或擴大，諸如痛覺過敏、 灼痛及異常疼痛；急性疼痛、燒灼疼痛、背痛、複雜區域 疼痛徵候群I及II、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後疼 痛、神經痛、與HIV感染相關之疼痛、化療後疼痛；大腸 急躁症；由抗精神病藥物誘發之錐體外症狀；及與一般食 129133.doc 200843729 慾素系統功能異常有關之其他疾病。 【先前技術】 食慾素（下丘泌素（hypocretin))屬於下丘腦神經肽之家 族，其在調節攝食行為、能量平衡及睡眠覺醒週期方面起 重要作用。（S/ege/, J腳w· 55，725-74S， 。食慾素A/下丘泌素1(0X-A，33個胺基酸）及食慾素 B/下丘泌素2(0X-B，28個胺基酸）係藉由130個胺基酸之前 增食慾素原（prepro-orexin)之蛋白水解加工而得自同一前 f 騷後。[de Lecea^k，ProcNatlAcadSciUSA，95，322- 327，1998; Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998、。食 慾素含量顯示晝夜變化，其在活動週期期間為最高。已識 別稱為食慾素-1受體（OXiR)及食慾素-2受體（OX2R)之兩個 受體亞型。兩種受體在結合及功能檢定中之表徵證明 OX2R為OX-A及OX-B之非選擇性受體，而OXiR對於OX-A 而言為選擇性的，相反地，OX-A為非選擇性神經肽且以 類似親和力與OXiR及OX2R結合，而OX-B為選擇性的且對 / 、 OX2R具有較高親和力。Γ· # 乂，Ce//, P2, 573- 5S5, 799S)。兩種受體屬於G蛋白偶合受體（GPCR)之A類家 族，其經由Gq/1!偶合以活化磷脂酶C，從而導致磷酸肌醇 (PI)水解及細胞内Ca2+含量升高。然而，已顯示OX2R亦可 經由 Gi/。與 cAMP 路徑偶合（以hra/, Regulatory Peptides， m 3d0，2⑽5)。成年大鼠組織之北方墨點分析顯示只在 大腦中偵測到前增食慾素原mRNA(除睾丸中之少量之外） 且亦只在大腦中偵測到OXiR及〇x2R轉錄物（Sdwra/ # 129133.doc -10- 200843729 乂，Ce//，92, 573-5W，79仰）。使用人類多組織北方墨點 法來獲得類似結果。對大鼠大腦使用原位雜交及免疫組織 化學分析之分布研究顯示食慾素神經元僅見於下丘腦外側 區中並投射至整個CNS。（尸叮"⑽# 乂，J TVwr似cz·，7S, 9996-10015, 1998; Nambu 等人 ’Brain Res ·，827y 243-60， /外9)。另外，ox1&ox2受體皆存在於對於調節睡眠/覺醒 至關重要之大腦區域中。 基於下列幾項證據表明受干擾之食慾素系統為發作性睡 病之病因：（a)前增食慾素原基因剔除小鼠具有特徵顯著地 類似於發作性睡病之表型（C/7eme//z· # 乂，0//,_9§,437-Ο八/9外）；（b)發現會干擾編碼OX2R之基因的突變體 為犬發作性睡病之病因（L/乃事乂，0//，9§,3(55-376，7999) ; (c)在人類發作性睡病患者中觀察到OX-A及 OX-B 之缺乏（Nishino 等人，Lancet，355，39-40，2000; Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000) ; (d)已顯 示莫達非尼（Modafinil)，即一種作用機制未知之抗發作性 睡病藥物，可活化食慾素神經元# 乂，iSVee;?， 1012-1020， 1997; Chemelli 等人，Cell， 98， 437-451， 7999)。OX-A之腦室内（z_cv)投藥視劑量而定增加大鼠之覺 醒且亦使總REM睡眠減少84%(P(per事乂，J· 72, 726-730，2000)。總之，此等觀測結果與 食慾素系統在調節睡眠/覺醒週期方面之關鍵作用一致。 食慾素經由其在下丘腦中與促皮質素釋放因子（CRF)系 統相互作用而在壓力症及焦慮症中起重要作用。 129133.doc -11 - 200843729 {Sakamoto 等人，Regul Pept·，118，183-91，2004、。QX-A之 zYv注入誘發理毛（grooming)(壓力響應），此在某種程度上 為CRF拮抗劑所阻斷（7而#入，㈣.价 Comm·, 2 70, 3 7 U23, 2000)。〇X2R高度表現於腎上腺髓質 中，而0乂111在腎上腺皮質中較高。OX-A及OX-B皆刺激血 漿中之皮質固酮釋放且誘發下丘腦室旁核（PVN)中之c-Fos (Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000、。ib 外，投 射至CRF神經元之食慾素神經元主要表現OX2R(奶似灸广 Sommerer 等^ 人，J. Neuroscience，24, 11439-11448，2004)。 因此，OX2R刺激可活化下丘腦-垂體-腎上腺（ΗΡΑ)軸。有 趣地為，就此而言，已報導食慾素Α所誘發之血漿ACTH 之增加可為OX-2R之選擇性拮抗劑（Ν·{(1 S)-1-(6,7-二曱氧 基-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基）羰基}-2,2-二甲基丙基）-N-{4-σ比唆基甲基}胺所減弱事乂，Dec 2006) 〇 新近臨床前報導（SwzwA:/ 事乂， 1044，116-121，2005)已表 m〇X-A 之致焦、M 致藤。OX-A 之 z’cv注入導致小鼠之類焦慮行為。效應與同時測試以供比較 之促皮質素釋放因子（CRF)之彼等效應類似。新近研究亦 已證明人體脂肪組織中之功能0X1及0X2受體之存在及其 在脂肪組織新陳代謝及脂肪形成中之作用（Dig妙# 乂， Endocrinol.，191，129-36，2006、。 總而言之，考慮到食慾素系統在喚醒、睡眠/覺醒、食 慾調節方面所起之非常多樣化的功能及其在焦慮症及壓力 響應等中之作用，預期靶向食慾素系統之藥物（或化合物） 129133.doc -12- 200843729 = 疾病之有益治療效應’如睡眠障礙，包括
=二=律失調;腿不寧徵候群;精神病症、神 症：/、、二二化性病症’包括焦慮症、抑鬱症、躁鬱 二、，二、情感性神經症、抑鬱性神經症、焦慮性神經 a _礙、譫妄、恐慌發作症、創傷後壓力症、性功 ;障：：精神分裂症、精神病、認知病症、阿茲海默氏症 及巴金秫氏症、癡呆、智力遲純、諸如亨丁頓氏病及妥瑞 症候群之運㈣礙、成瘾症、與藥物濫用相關之上癖症、 样發病症、癲癇症；代謝疾病，諸如肥胖症、糖尿病；進 食障礙’包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛、頭痛、神 經痛；與精神病症、神經病症及神經退化性病症相關之睡 眠障礙；神經痛、疼痛敏感性增強或擴大，諸如痛覺過 敏、灼痛及異常疼痛；急性疼痛、燒灼疼痛、背痛、複雜 區域疼痛徵候群1及„、關節炎疼痛、中風後疼痛、手術後 疼痛、神經痛、與mv感染相關之疼痛、化療後疼痛；大 腸急躁症；由抗精神病藥物誘發之錐體外症狀；及與一般 食慾素系統功能異常有關之其他疾病。 許多文獻描述關於食慾素路徑之當前認識，例如以下文 獻·· -Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646 ； -Current Opinion in Drug Discovery & Devel〇pment9 2006, 9(5)，551-559 ; -J· Neurosci (2000)，20(20)，7760-7765 ; 129133.doc 13 200843729 -Neurosci Lett，(2〇〇3)，341(3)，256-258 〇 【發明内容】 式I化合物為新穎的。 用於本說明書中之通用分 曰τ又逋用術浯之以下定義不管所討論之術 語是單獨出現還是組合出現皆適用。 如本文中所用，術語，，低碳烷基，，表示含有1-4個碳原子之 直鏈或支鏈炫基，例如甲基、乙基、丙基、wn 了 基、異了基 '第三丁基及其類似基團。術語"院基"表示含 有1-7個碳原子之直鏈或支鏈烷基。 严:’低碳烷氧基"表示烷基殘基係如以上所定義且經由 氧原子連接之基團。 術語”齒素”表示氯、碘、氟及溴。 術語”環院基"表示含有3_6個碳原子之飽和碳環基。 術语”芳基"意謂由—或多個稠環組成之單價環狀芳族烴 基團其中至少—個環在本質上為芳族環。芳基之實例包 括（但不限於）苯基、茏其、 一 ^ 土 5，6,7,8-四氫-萘基、聯笨基、 二氫節基、蒽醌基及其類似基團。 雜方基”意謂具有—或多個環之碳環基，其中至少一個 環在本質上為芳族環， 在0亥衣内併有一個、兩個或三個雜 氮、氧或硫)。雜芳基之實例包括(但不限於)味 惡絲、異^基、㈣基、嗟吩基"夫喃基、吼 ^、Γ定基”比唤基、㈣基、噠噪基、唾琳基、異啥 二夫喃基：苯并嗟吩基、苯并嗟喃基、苯并㈣ 土本开心吐基、苯并嗟峻基、苯并派喃基、口引峻基、吲 129133.doc -14- 200843729 哚基、異吲哚基、吮基、喑啶基、2,3-二氫-苯并呋喃基、 3,4-二氫-2H-苯并[b][1.4]二氧呼基、3,4-二氫-2H-笨并 [1.4]噁嗪基、二氫茚基、苯并[1.3]間二氧雜戊烯、2,3_二 氫-苯并[1.4]二氧己環基及其類似基團。 如本文中所用，術語”經！I素取代之低碳烷基，，表示如以 上所定義之烷基，其中至少一個氫原子經鹵素置換，例如 CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3及 其類似基團。 術語”醫藥學上可接受之酸加成鹽”包含與無機酸及有機 酸形成之鹽，該等酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、填酸、擰檬 酸、曱酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒 石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及其類似物。 較佳之式I彳匕合物為式1-1之彼等化合物：
其中=
Ar1 為雜芳基； R1、R2及R3彼此獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、經鹵素 取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取代之低碳 烧氧基、氰基、3-經基-氧雜環丁烧基、S〇2-低 碳烷基或二低碳烷基胺基； 129133.doc -15· 200843729 R/R彼此獨立地為氫、低碳縣、㈣素取代之低碳烧 基、經羥基取代之低碳烷基、_(CH2V〇_低碳烷 基、-(CHA-N-(低碳烷基）2、（CH2)p_環烷基、 (CH2)p-芳基，該芳基環可經鹵素取代，或 R4及R5可連同其所連接之_子—起形成料，該雜環視 情況具有選自N、〇或S之其他環雜原子； R6 為氫或低碳烷基； R 為氫或低碳烧基；
R8 為氫或氰基； η 為 〇、1、2 或 3 ; 0 為1、2或3 ; Ρ 為〇、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物、外消 旋物或非對映異構混合物。 式1-1之較佳化合物為R1或R2中之一者為氫且另一者為低 碳烷基之彼等化合物，例如： (S，R)_2-[(R，S)-3_(4 -氯-苯基）-1 -(2,3-二氫-苯并 η夫喃 _5_基）_ 丙基胺基]-曱基-2-苯基-乙酿胺、 (S，R)-W-曱基-2-[(R，S)_l-(4-甲基-3,4-二氫-2//-苯并[ι，4ρ惡 嗪-7-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]苯基-乙酿胺、 2-[1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-3-(4-三氟甲基_苯基）_丙基胺 基]-2-(4-氟-苯基）-，甲基-乙醯胺、 2-[1-(3-異丙基-異噁唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺 基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 129133.doc -16 * 200843729 2-[l-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺 基]-iV-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (11)-2-[(8)-3-(4-氣-苯基）-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）_丙基 胺基]-7V-甲基-2 -苯基-乙酿胺、 (R)-2-[(S)-l-咣-6-基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基;μι曱 基-2 -苯基-乙聽胺、 (R)-，甲基-2-[(S)-l-(4-曱基-3,4-二氫-2//-苯并 tl，4]噁嗪· 7_基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_ 丙基胺基]-2-(4·^-苯基）-jV-曱基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基）-1-(2-甲氧基-吼咬 _3-基）_ 丙基胺基]曱基-2-苯基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S )-1-(2-甲氧基比。定-3-基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-尽甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-N-甲基-2-[(R，S)]-(6-甲基 ^比啶-2-基）-3_(4-三氟甲 基-苯基）-丙基胺基]-2-笨基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-甲氧基-吼啶_2_基）_3_(4·三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-7V-甲基_2_苯基-乙醯胺、 (S，R)-N-甲基甲基-異噁唑基）_3·(4·三氟 甲基-苯基）-丙基胺基]_2_苯基-乙醯胺或 (S，R)_N-曱基-2-[(R，S)小（5_甲基·異噁唑_3_基^(心王氟 甲基-苯基）-丙基胺基]_2_苯基-乙醯胺。 較佳之式I化合物另外為式12之彼等化合物： 129133.doc 17· 200843729
R f r4/r R2及R彼此獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、經鹵素 取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取代之低碳 烷氧基、氰基、3-羥基-氧雜環丁烷-3-基、S02-低 碳烷基或二低碳烷基胺基； 彼此獨立地為氫、低碳烧基、經_素取代之低碳烧 基、經羥基取代之低碳烷基、-(CH2)。-0_低碳烧 基、-(CH^VN-(低碳烷基h、（CH2)p_環烷基、 (CH2)p-芳基，該芳基環可經！|素取代，或 R4及R5可連同其所連接之Ν原子 一起形成雜 情況具有選自Ν、0或S之其他環雜原， R6 為氫或低碳烷基； R7 為氫或低碳烧基； R8 為氫或氰基； η 為 〇、1、2 或 3 ; 〇 為1、2或3 ; Ρ 為0、1或2 ; 或其 醫藥學上合適之酸加成鹽、 純光學對映 旋物 或非對映異構混合物。 式Ιβ2之較佳化合物為R1或R2中之一者為气且 另 129133.doc -18- 200843729 碳烧基之彼等化合物，例如： (R)-2-[(S或R)-l-(3,4-二曱氧基-苯基）·3，·三i甲基-苯 基）-丙基胺基]-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2_[(S或R)-l-(3,4· 一曱氧基-苯基三氟甲基_苯 基）-丙基胺基]-TV-甲基-2-苯基-乙酿胺、 (R)-2-[(R或S)_l-(3,4 - 一甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基·苯 基）-丙基胺基]乙基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4·三說甲基-苯 基）_丙基胺基]-7V·甲基-2 -苯基-丙醯胺（非對映異構體丨）、 (S，R)-2-(4-氣-苯基）_2-[(S，R)-l-(3,4-二甲氧基·苯基）-3-(4-二氟曱基-苯基）-丙基胺基]-AT-甲基-乙酸胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(3,4-二曱氧基·苯基）_3-(4-三氟曱基-苯 基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-甲基-乙酸胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(2-氣-3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-氯-苯基）-丙基胺基]-I甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(2-氣-3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-氣-苯基）-丙基胺基]-I甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-(4-氯-苯基）-2-[(S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟 甲基-苯基）-丙基胺基]_#_甲基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_三氟甲基_苯基）一丙 基胺基]-2-(4-氟-笨基）·，甲基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(2-氯-3,4_ 二甲氧基·苯基苯基）_ 丙基 胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(2-氟·5-甲基-苯基）-3-(4-三I甲基-苯基）_丙基 129133.doc -19- 200843729 胺基]-TV-曱基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(2 -氟-5-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基 胺基]-2-(4 -氟-苯基甲基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-丙基 胺基]-JV-甲基-2-苯基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基·苯 基）-丙基胺基]曱基-2-苯基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(3,4 -二甲氧基·苯基）-3-(4-三氟曱基·苯 Γ 基）-丙基胺基]-矿甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，以)-2-[(尺，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-氟-苯基）-丙基 胺基]-iV-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，11)-2_[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-曱氧基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (&)-2-[(8)-3-(4-氣-苯基）-1-(3,4-二甲氧基_苯基）_丙基胺 基]-7V-甲基-2 -苯基-乙酸胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氯-3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 ^ 基）-丙基胺基]甲基-2 -苯基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氯-3-曱氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯 基）-丙基胺基]-iV-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S) -1-(3,4-,一 曱 ίΐ 基·苯基）_3_(6-三氟曱基-π比。定_3一 基）-丙基胺基]_#-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽、 (S，R)-2-[(R，S )-1-(3，4-二甲氧基-苯基）-3-對甲苯基-丙基胺 基]-，甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺 129133.doc -20- 200843729 基]-TV-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽、 (S)-2-[(R)_ 1-(3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺 基]-7V-曱基-2-苯基-乙醢胺鹽酸鹽、 (S，R)-2-[(R，S)_ 1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-7V-曱基-2 -苯基-乙酿胺、 化)-2-[(8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-苯基-丙基胺基]-#-甲 基-2_苯基-乙醯胺、 (R，S)-2-(4-氣-苯基）-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基）-1-(3,4_二甲氧 基-苯基）-丙基胺基]甲基-乙酿胺、 (尺，3)-2-[(化，8)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(3-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-Λ^·甲基-2 -苯基-乙醢胺、 (R，S)-2-[(S，R)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(3-三氟曱基-苯 基）-丙基胺基]- 甲基-2-苯基-乙酿胺、 (匕8)-2-[(8，尺)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-對甲苯基-丙基胺 基]-Λ/»甲基-2 -苯基-乙酸胺、 (R)-2-[(S)-1-(3·二曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基苯基）-丙 基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙 基胺基]-7V-甲基-2-對曱苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-3-(4-氣-苯基）_1-(4-氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基]_ #-甲基-2-苯基-乙酸胺或 (R)-2-[(S)-l-(4 -1-3 -曱基-苯基）_3_對甲苯基-丙基胺基]-TV· 曱基-2-苯基-乙醯胺。 式1-2之較佳化合物另外為R1或R2中之一者為氫且另一者 129133.doc -21 - 200843729 為（CH2)p-環炫基之彼等化合物，例如： (R)-7V-環丙基甲基-2-[(R或S)-i_(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4_三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2_苯基-乙醯胺。 較佳之式I化合物另外為式1_3之彼等化合物： (R1
ί 其 气...
Ar2 為雜芳基； R1、R2及R3彼此獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、經鹵素 取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取代之低碳 烷氧基、氰基、3-羥基-氧雜環丁烷_3_基、8〇2_低 碳烷基或二低碳烷基胺基； r4/r5彼此獨立地為氫、低碳烷基、經齒素取代之低碳燒 基、經羥基取代之低碳烷基、_(CH2V〇•低碳烧 基、-(CHA-N-(低碳烷基）2、（CH2)p_環烷基、 (CH2)P-芳基，該芳基環可經函素取代，或 R4及R5可連同其所連接之N原子一起形成雜環，該雜環視 情況具有選自Ν、Ο或S之其他環雜原子； R6 為氫或低碳烷基； R 為氫或低碳烧基； R 為氫或氰基； I29l33.doc -22- 200843729 η 為 〇、1、2或 3 ; 0 為1、2或3 ; Ρ 為〇、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物、外消 旋物或非對映異構混合物。 式1-3之較佳化合物為Ri或R2中之一者為氫且另一者為低 碳烷基之彼等化合物，例如： 氣·2_甲氧基-苯基）_3_(6_三氟甲基_吡啶·3_ 基l·丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）甲基·乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-(6-三 I 甲基“比。定 j 基）-丙基胺基]-2-(4 -氟-苯基）-#-甲基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)小（3,4-二甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基·吼。定_ 3-基）-丙基胺基]- 7V-甲基-2-本基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(S，R)小（4-氣-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基·口比 ϋ定-3-基）-丙基胺基]-7V-甲基-2 -苯基-乙酿胺、 (8，1〇-2-[(11，8)-1-(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基_11比 σ定-3-基）-丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基"乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)_ 1-(4-氯-3 -甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基_〇比 11 定-3-基）-丙基胺基]-2-(4 -氣-本基）-TV*甲基乙隨胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氯-3-甲氧基笨基）-3-(6-三氟甲基^比 啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-Λ^甲基-乙醯胺、 (8，11)-2-[(11，8)-1-(4-氯-3-甲氧基-笨基）-3-(6-三氟甲基_11比 咬-3-基）-丙基胺基]-2-(4 -氟-苯基）-iV-甲基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(3-二氟甲氧基-笨基）小（6-三氟甲基“比 129133.doc -23- 200843729 啶-3-基）-丙基胺基]甲基_2_苯基-乙醯胺、 (S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-l-(3-三氟曱氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶_3_基）-丙基胺基]-乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基_σ比咬_ 3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基·乙醯胺、 (S，R)-2-(4-氣-苯基）-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-曱氧基-苯基）-3-(6- 二氟曱基-σ比咬-3 -基）-丙基胺基]-jY-甲基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4·氟-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基-口比 (% 啶_3_基）_丙基胺基l·#-曱基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-(4-氣-苯基）-2-[(R，S)-l-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基- 苯基l·3-(6-三氟甲基-ϋ比啶-3-基）-丙基胺基]_Λ^曱基-乙醯 胺、 (8，11)-2-[(11，8)-1-(3-氯-4-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶_ 3 -基）-丙基胺基]-TV-甲基-2-苯基乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基-。比 啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-#-甲基-乙醯胺、 、 （S，R)-2-[(S，R)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基·σ比口定- 3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，1〇-2-[(11，8)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(6_三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)-1-(3 -甲氧基-4-甲基-苯基）-3-(6-三氟曱基-ϋ比咬-3-基）-丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙酿胺、 129133.doc -24- 200843729 (S，R)-2-[(R，S)-l-(3_ 甲氧基-4-甲基-苯基）|(6_三 a 甲 。比啶-3-基）-丙基胺基]-尽甲基-2-苯基-乙醯胺、 2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-曱基比啶-3-基）_丙基胺基]_ 甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(4-氟-3-曱基·苯基）-3-(6-甲基·吡啶_3_基）_丙 基胺基]-iV-甲基-2_苯基-乙醯胺、 2- [1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）_3_(6-三氟甲基^比啶基）_ 丙基胺基]-TV-甲基-2-苯基-乙醯胺、 ’ （S,R)-2-[(R,S)-3-(6 -氣-σ比 σ定-3-基）-1-(4 -氟-3-甲基-苯基）_ 丙 基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，&)-2-[(11，8)-1-(3,4-雙二氟曱氧基-苯基）-3_(6_氯-11比啶-3_ 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，11)-2-[(尺，8)-1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3_(5_氣-0比嗪-2-基）-丙基胺基]-I甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-雙二氟曱氧基_苯基）_3-(5_氣^比啶-2_ 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 I (R，S)-2e[(S，R)-1-(4-氟-3-甲基 _ 苯基）-3-(6-三氟甲基比咬_ 3- 基）-丙基胺基]-7V·甲基-2-對甲苯基-乙酿胺、 (R，S)-；V-乙基-2-[(S，R)-l-(4-氟-3 -甲基-苯基）_3_(6_三氟曱 基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺、 (11，8)-2-[(8，11)]-(4-氟-3-甲基-笨基）-3-(6-三1甲基4咬-3-基丙基胺基>2-(4-甲氧基-苯基）-ΛΓ-曱基-乙醯胺或 (R)-2-[(S)-l-(4-H甲基-苯基）-3_(6_三ι甲基比啶小 基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺。 129133.doc •25- 200843729 式1-3之較佳化合物另外為Ri或R2中之一者為氫且另一者 為經經基取代之低碳烷基之彼等化合物，例如： (Κ，8)-2-[(8，ΙΙ)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）_3·(6-三氟甲基比啶_ 3_基丙基胺基]羥基-乙基）_2_苯基-乙醯胺。 較佳之式I化合物另外為式1-4之彼等化合物：
1-4， 其中：
Ar1及Ar2為雜芳基； R、R及R3彼此獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、經鹵素 取代之低碳烧基、低碳院氧基、經函素取代之低碳 烷氧基、氰基、3-羥基-氧雜環丁烷基、低 碳院基或二低碳烷基胺基； R /R彼此獨立地為H、低碳烧基、經鹵素取代之低碳烧 基、經經基取代之低碳烷基、_(CH2V〇_低碳烷 基、-(CHIN-(低碳烷基）2、（CH2)p_環烷基、 (CH2)P-芳基，該芳基環可經鹵素取代，或 R及R可連同其所連接之N原子一起形成雜環，該雜環視 情況具有選自N、0或S之其他環雜原子； R 為氫或低碳烧基； R 為氫或低碳烷基； 129133.doc -26- 200843729 r8 為氫或氰基； n 為 〇、1、2或 3 ; 0 為1、2或3 ; Ρ 為0、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物、外消 旋物或非對映異構混合物。 式1-4之較佳化合物為Ri或R2中之一者為氫且另一者為低 碳烷基之彼等化合物，例如： { (8，11)-2-(4-氟-苯基）-，甲基-2-[(11，8)-1-(5,6,7,8-四氫-萘_2_ 基）_3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]乙醯胺或 (R)-2-(4-氟-苯基）-，甲基氫-萘 _2_ 基）_ 3_(6_三氟甲基-π比啶_3_基）-丙基胺基]_乙醯胺。 本發明之一實施例為式Ι-A之化合物：
R/R2彼此獨立地為氫、低碳烷基、經_素取代之低碳 基、-(CH2)Q_〇-低碳烷基、_(CH2)q_n_(低碳烷基） (CH2)P-環烧基、（CH2)p-雜環烷基、（CH2)p_芳基 (CH2)p-雜芳基’該等環可經R取代，或 R1及R2可連同其所連接之N原子—起形成雜環，該雜環 情況具有選自N、〇或S之其他環雜原子； 129133.doc -27- 200843729 R 為低碳烧基、低碳烷氧基、函素或經_素取代之低 碳烷基； R3 為氫、低碳烷基或環烷基；
Ar及Ar為未經取代或經取代之芳基或雜芳基且其中該芳 基及該雜芳基可經一或多個選自由以下各基組成之 群之取代基取代：羥基、_素、低碳烷基、經鹵素 取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經齒素取代之低碳 烧氧基、硝基、氰基、S02-低碳烷基或-nWr2 ; R 為低碳烧基、經函素取代之低碳烧基、環烷基、雜 環烧基、未經取代或經取代之芳基或雜芳基且其中 該芳基及該雜芳基可經一或多個選自由以下各基組 成之群之取代基取代：羥基、函素、低碳烷基、經 鹵素取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之 低碳烷氧基、硝基、氰基、SOr低碳烷基或 -NR^R2 ; L 為-(CR7R8)n-; r5/R6彼此獨立地為氫、低碳烷基； r7/r8彼此獨立地為氫、低碳烷基； n 為 〇、1、2 或 3 ; 0 為2或3 ; Ρ 為〇、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物、外消 旋物或非對映異構混合物。 本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此 129133.doc -28 - 200843729 項技術中已知之方法（例如藉由 含： 下述方法）製備，該方法 包 在水性鹼性條件下使式VI之化合物中之酯基裂解
(其中Ra為低碳烷基）， 且在偶合條件下以下式之胺 NHR4R5 將相應酸轉化成式I之胺基醯胺：
(其中取代基如上所述），且 若有需要時，將所獲得之化合物轉化成醫藥學上可接受 之酸加成鹽。 本發明之式I化合物之製備可以逐次或彙集合成路複來 執行。本發明化合物之合成示於以下流程中。執行所得產 物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非 相反指出，否則以下方法說明中所用之取代基及符號具有 本文中之前給出之含義。 129133.doc -29· 200843729 【實施方式】 更詳細言之’式!化合物可藉由以下所給出之方法、實 例中所給出之方法或類似方法來製造。個別反應步驟之適 當反應條件為熟習此項技術者所知 '然而，反應順序不限 於展示於流程1中之順序，視起始材料及其相應反應性而 定’可自由地改變反應步驟之順序。起始材料可構得或可 藉由類似於以下所給出之方法的方法、說明書所引用之參
照文獻中或實例中描述之方法或此項技術中已知之方法來 製備。 流程1
.Ar1 5 /(R2) (R\/ + Η人Ar2 I II (R)n
、AP (R)n
I >〇上 III 4 Ar2 IV vAr'
、OH (R2)，
(R V V (R)n ^Ar1 R7 c) 〇 、Ar2 R6/V>ORa Ar3 d) (R)n'Ar· (R)n (R)n
VI (FT) R-t~Nv^otv Ar2 \ 3 XR4 (R)n
Ra為低碳烷基，R6為氫且其餘取代基如上所述 步驟a) 苯乙酮衍生物II及·衍生物m可購得或可藉由文獻中描 述之方法得到。苯乙酮衍生物Π與醛衍生物m之反應可藉 由如文獻中所述之各種方法達成（關於文獻中所描述之^ 響該等反應之反應條件，例如參看·· comprehensiM Organic Transformations: A Guide to Functional Group 129133.doc -30- 200843729
Preparations，第二版，Richard c Lar〇ck J〇hn &
Sons，New Y〇rk，NY. 1999)。然而，在鹼及溶劑存在下使 苯乙酮衍生物II與醛衍生物m反應為便利的。吾人發現在 如曱醇之溶劑中執行反應為便利的，然而，不存在對所採 用之溶劑之性質的特定限制，其限制條件為其對於所涉及 之反應或試劑沒有反效應且其可至少在某種程度上溶解試 劑。其他合適溶劑之實例包括：二噁烷、THF及其類似 物。不存在對用於此階段中之鹼之性質的特定限制，且通 常用於此類反應中之任何鹼可同樣用於此處。該等鹼之實 例包括氫氧化鉀及氫氧化鈉及其類似物。反應可在很寬之 溫度範圍内發生，且精確反應溫度對於本發明而言並非關 鍵。吾人發現在自環境溫度至回流溫度之加熱下執行反應 為便利的。反應所需之時間視許多㈣、尤其反應溫度及 試劑性質而定，亦可廣泛變化。然而，〇 5小時至數日之 時段通常足以產生不飽和_衍生物iv。 步琢b) 如化合物IV之不飽和酮可藉由如文獻中所述之若干方法 轉化成其相應羥基衍生物V。關於文獻中所描述之影響該 等反應之反應條件，例如參看：c〇mprehensive Organic
Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations，第二版，Richard c士心 J〇hn &
Sons, New York，NY. 1999)。然而，在溶劑與合適觸媒之 存在下以氫還原不飽和酮為便利的。吾人發現在如乙酸乙 酉旨之溶劑中執行反應為便利的，然而，不存在對所採用之 129133.doc 31 200843729 溶劑之性質的特定限制， 、 ，、旧制條件為其對於所涉及之反 應或試劑沒有反效應且1可至w 、J主夕在某種程度上溶解試劑。 其他合適溶劑之實例肖括.— 、 匕括·一噁烷、THF及其類似物。不 存在對用於此階段中之觸猫1 κ <觸媒之性貝的特定限制，且通常用
於此類反應中之任何觸媒可同樣用於此處。該等觸媒之實 例包括Pt02及其類似物。反應可在很寬之氫氣壓力範圍内 發生’該氫氣壓力對於本發明而言並非關鍵，然而，通常 :用大氣壓至數巴之範圍内的壓力。反應可在很寬之溫度 範圍内么生，且精確反應溫度對於本發明而言並非關鍵。 吾人發現在自環境溫度至回流溫度之加熱下執行反應為便 利的。反應所需之時間視許多因素、尤其反應溫度及試劑 性質而定，亦可廣泛變化。然而’ 05小時至數日之時段 通常足以產生羥基衍生物V。 步驟c) 經基衍生物V可藉由如文獻中所提及之若干方法轉化成 相應胺基酸酯衍生物VI。然而，吾人發現藉由使V中之游 離羥基轉化成離去基來活化該羥基且隨後使中間物與胺基 酸醋反應為便利的。然而，吾人發現，便利地為使羥基衍 生物V與甲烧石黃醯氯反應成相應中間生成之甲石黃酸酯，甲 磺酸酯可便利地在溶劑中且在鹼存在下與胺基酸酯（可購 得或視情況自可購得之起始材料製備）反應。吾人發現在 如乙醚或THF之溶劑中執行反應為便利的，然而，不存在 對所採用之溶劑之性質的特定限制，其限制條件為其對於 所涉及之反應或試劑沒有反效應且其可至少在某種程度上 129133.doc • 32- 200843729 溶解試劑。其他合適溶劑之實例包括：二噁烷及其類似 物。不存在對用於此階段中之鹼之性質的特定限制，且通 常用於此類反應中之任何驗可同樣用於此處。該等鹼之實 例包括NEh及DIPEA及其類似物。反應可在很寬之溫度範 圍内發生，且精確反應溫度對於本發明而言並非關鍵。吾 人發現在自環境溫度至回流溫度之加熱下執行反應為便利 的。反應所需之時間視許多因素、尤其反應溫度及試劑性 質而定，亦可廣泛變化。然而，〇·5小時至數日之時段通 常足以產生胺基酸酯衍生物VI。 步驟d) 可根據文獻1ί7所描述之程序轉化胺基酸g旨衍生物VI形成 最終胺基醯胺衍生物I。然而，吾人發現宜採用兩步式反 應順序，其中使VI中之酯官能基在水性鹼性條件下裂解且 在偶合條件下以相應胺轉化所釋放之酸官能基，生成胺基 醯胺衍生物I。羧酸與胺之偶合法廣泛描述於文獻中且其 程序係熟習此項技術者所知（關於文獻中所描述之影響該 等反應之反應條件，例如參看：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparati刪，第二版，Richard C· Lar〇ck J〇hn 職” &
Sons，New York，NY· 1999)。中間生成之酸宜藉由使用偶 合試劑，經由與胺（其可購得或可視情況藉由參照文獻中 所描述之方法或此項技術中已知之方法來獲得）偶合，而 轉化成相應醯胺。例如，如N，N，_羰基二咪唑（cdi)、n，n，_ 二環己基碳化二亞胺（DCC)、ML二甲基胺基丙基>3’·乙 129133.doc -33- 200843729 ^碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、1-[雙（二甲基胺基）亞甲基]_ ，一上幷[4，^b]吼旋_3_氧化物六氟攝酸鹽 (HATU)、1-羥基q，2,3·苯并三,（h〇bt)、〇苯并三唑小 基->^，>1，;^3^四甲錁四氟硼酸鹽（1^丁1；)及其類似物之偶合 式背]可同樣適且用於進行該等轉化法。吾人發現，該等反 應更且在如二甲基甲醯胺（DMF)之溶劑中且在鹼存在下進 仃。所採用溶劑之性質並沒有特定限制，但其對於所涉及 之反應或試劑必需沒有反效應且其可至少在某種程度上溶 解試劑。合適溶劑之實例包括：DMF、二氣甲烷（]〇(：：]^)、 一 燒、THF及其類似物。用於此階段中之驗之性質沒有 特定限制，且此時同樣可採用此類反應常用之任何鹼。該 等驗之實例包括三乙胺及二異丙基乙胺及其類似物。反應 可在很寬之溫度範圍内發生，且精確反應溫度對於本發明 而言並非關鍵。吾人發現，宜在自環境溫度至回流溫度之 加熱下進行反應。反應所需之時間視許多因素、尤其反應 溫度及試劑性質而定，亦可廣泛變化。然而，〇·5小時至 數日之時段通常足以產生胺基醯胺衍生物I。 然而，通式I之化合物之合成並不限於以上所述之合成 路徑。替代性路徑示於流程2 - 7中。 流程2 製備式I化合物之另一可能方法係根據艾爾曼（Ellmann) 烷基化作用或還原胺化反應： 129133.doc -34- 200843729
在流程2中R8為氫，且其他取代基如上所述。 Γ 流程3 流程3描述-種經由醇搭還原胺化反應來製備式j化合物 之替代性製備方法。
在流程3中R7及R8為氫，且其他取代基如上所述。 流程4 式I化合物亦可根據膦酸酯還原胺化反應來製備： 129133.doc -35- 200843729 (R丨) n\
ArU〇 _ 〇\ 2. 〇^H
?| / 〆) r〇 Ar/ CK (叭 〇
Ar3 R5 h2nV、r4
〇 XII
XIII 、(R2) 2 ,n IV 、(叭III 丨v
Ar、(R2)n XI /；V5 (R)n 在流程4中R7及R8為氫，且其他取代基如上所述。
流程5 此外，式I化合物可根據蝴酸還原胺化反應來製備 (R)n /R\ Η2Νβ〆 (R1)nAr1B(OH)2 Ar1^0 (R3)/
V iR)n o
、Ar2 y C 丨 XIV
XII
(r\/a「XI
Ar3 FT Ar2 \R3)n 在流程5中r、r8為氫，且其他取代基如上所述。 流程6 / 式化口物可根據如流程6中所示之韋瑞伯（Weinreb)還原 胺化反應來製備。 129133.doc 36- 200843729
在流程6中R7及R8為氫，且其他取代基如上所述。 流程7 式I化合物亦可根據亞胺基轉移（transiminati〇nh還原來 製備：
在流程7中R7及R8為氫，且其他取代基如上所述。 根據下文中所給之測試研究該等化合物。 細胞内Ca2+動員（mobilization)檢定 將穩定表現人類食慾素-l(hOXl)或人類食慾素_2(h〇X2) 受體之中國倉鼠卵巢（dHFr-)突變細胞株維持於具有 GlutaMaxTMl、4500 mg/L D-葡萄糖及丙酮酸鈉（目錄號 3 1966-021，Invitrogen，Carlsbad，CA)、5%透析型胎牛血清 (目錄號26400-044)、100 pg/ml青黴素及1〇〇 pg/mi鏈黴素 之達爾伯克改良伊格爾培養基（Dulbecco’s Modified Eagle 129133.doc •37- 200843729
Medium)(lX)中。將細胞以5xl04個細胞/孔接種於聚D·離 胺酸處理之96孔黑色/透明底部板（目錄號BD356640，BD Biosciences，Palo Alto，CA)中。24小時後，在37°C下使細 胞負載FLIPR 缓衝液（lxHBSS，20 mM HEPES，2.5 mM 丙 績舒（Probenecid))中之4 μΜ FIou-4乙酸氧基甲基醋（目錄 號 F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)歷時 1小時。漢 克氏（Hanks’）平衡鹽溶液（HBSS)(10X)(目錄號14065-049)及 HEPES(1M)(目錄號 15630-056)係購自 Invitrogen，Carlsbad, CA。丙磺舒（250 mM)(目錄號P8761)係購自 Sigma，Buchs， Switzerland。將細胞以FLIPR緩衝液洗務五次以移除過量 染料且使用螢光成像板讀取器（FLIPR-96，Molecular Devices，Menlo Park，CA)如先前所描述（Ma//zerZ^ 事乂’ Mo/.尸料，2003)來量測細胞内I丐動員 [Ca2+]i。食慾素 A(目錄號 1455，Tori s Cooks on Ltd，Bristol， UK)用作促效劑。將食慾素A(DMSO中之50 mM儲備溶液） 稀釋於FLIPR緩衝液+〇·1% BSA中。每日根據CHO(dHFr-）-0X1R及-OX2R細胞株之標準促效劑濃度響應曲線來量測 食慾素-A之EC5G值及EC8G值。將所有化合物溶解於100% DMSO中。藉由添加11種濃度（0.0001-10 μΜ)之抑制性化 合物及使用作為促效劑之食慾素-Α之EC8G值（每日測定之 產生80%最大促效劑響應之濃度）來測定抑制曲線。在施用 促效劑之前25分鐘施用拮抗劑（在37°C下培育）。將響應量 度為相對於由食慾素-A或食慾素-B之EC8G值誘發之最大刺 激效應而正規化的螢光減去基線之峰增值。根據以下希爾 129133.doc -38- 200843729 方程式（Hill equation)使用Excel擬合4軟體（Microsoft)來擬 合抑制曲線：y=100/(l+(x/IC5〇)nH)，其中nH =斜率因數。 根據以下方程式計算1^值：Kb=IC50/(l + [A]/EC50)，其中 A為所添加之促效劑之濃度，其極近似於促效劑EC8G值， 且IC5G及EC5G值係分別得自拮抗劑抑制及食慾素-A或B促 效劑曲線。 較佳化合物顯示如下表中所示的在人類體内對於食慾素 受體之Kb值（μΜ)。 實例 Kb(pM)OX2R (人類） 實例 Kb_)0X2R (人類） 實例 Kb(pM)OX2R (人類） 6 0.0017 141 0.0168 244 0.0145 7 0.0142 142 0.003 251 0.0022 13 0.0026 144 0.0097 252 0.0024 16 0.0142 146 0.0132 253 0.0034 29 0.0184 163 0.0011 258 0.0172 33 0.009 171 0.005 262 0.0173 34 0.0049 176 0.0086 263 0.0102 38 0.0096 177 0.0099 266 0.0175 40 0.0068 179 0.0081 290 0.0536 41 0.0167 200 0.0028 296 0.013 57 0.0093 207 0.0079 297 0.0153 78 0.0127 209 0.0024 301 0.0116 80 0.0192 210 0.0096 302 0.0161 92 0.007 215 0.008 1 306 0.0063 93 0.017 216 0.0073 314 0.0067 94 0.0051 220 0.0015 319 0.0086 95 0.0086 221 0.0026 320 0.0021 96 0.0018 222 0.0171 321 0.0028 98 0.0014 223 0.0171 334 0.01 102 0.0114 224 0.0057 340 0.0178 104 0.0148 225 0.0144 350 0.0164 107 0.0124 226 0.0195 353 0.0057 113 0.0089 228 0.0035 356 0.0044 115 0.0114 230 0.0117 365 0.0124 116 0.0061 232 0.0085 387 0.008 123 0.0129 234 0.013 389 0.0048 124 0.0123 238 0.0196 391 0.0141 135 0.0155 240 0.0107 392 0.0059 140 0.0014 243 0.0122 397 0.0042 129133.doc -39- 200843729 式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽可例如以醫藥製劑 形式用作藥物。醫藥製劑可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣 藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口 投與。然而，亦可例如以栓劑形式實現直腸投與或例如以 注射溶液形式實現非經腸投與。 、為產生醫藥製劑可將式1化合物以醫藥學上惰性之無機 或有械载劑處理。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬
脂酸或其鹽及其類似物可例如作為該等載劑用於鍵劑、包 衣紅^、糖衣藥丸及硬明膠膠囊。軟明膠膠囊之合適載劑 為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及其類 、物/、、、而’視’舌性物質之性質而定，在軟明膠膠囊情況 下通常不需要載劑。適用於產生溶液及糖漿劑之載劑為 。“）水、多兀醇、甘油、植物油及其類似物。栓劑之合 :載^為(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體 多元醇及其類似物。 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 j礼化^、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變渗透壓 之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治 療價值之物質。 :有式!之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性 樂物亦為本發明之目標，其製造方法亦如此，古亥方 t包含將—或多種式1化合物及/或醫藥學上可接受之酸加 成鹽及（若需要）一或多種苴 /、有》口療知值之物質與一或多 種>口療惰性载劑-起引人草本投藥形式中。 129133.doc 200843729 根據本發明，畏Y未、ώ 、應症為彼等包括以下各 症··睡眠障礙，和拈托 者之適應 ^括睡眠呼吸暫停症、發作性睡病、失眠 症、類睡症、Β寺差# g # . 候群.… 群、生理時鐘節律失調，·腿不寧徵 候群，精神病症、神紐、虑 L及神經退化性病症，包括焦慮 -卩彡$鬱症、強迫症、情感性神經症、抑營性神 :症θ、、焦慮性神經症、情感障礙、譫妄、恐慌發作症、創 傷後壓力症、性功能障礙、精神分裂/症、精神病、認知病
;阿絲海默氏症及巴金森氏症、廢呆、智力遲純、諸如 亨丁頓氏病及妥瑞症候群之運動障礙、成瘾症、與藥物濫 用相關之上瘤症、猝發病症、癲癇症；代謝疾病，諸如肥 胖症糖尿病，進食障礙，包括厭食症及貪食症；哮喘； 扁]痛疼痛、神經痛；與精神病症、神經病症及神經退 化性病症相關之睡眠障礙；神經痛、疼痛敏感性增強或擴 大，諸如痛覺過敏、灼痛及異常疼痛；急性疼痛、燒灼疼 痛、兔痛、複雜區域疼痛徵候群]；及π、關節炎疼痛、中風 後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染相關之疼痛、 化療後疼痛；大腸急躁症；及與一般食慾素系統功能異常 有關之其他疾病。 劑量可在寬泛限度内變化且當然要必須在每一特定情況 下根據個別需求加以調整。在口服情況下，成人之劑量可 在每日約0.01 mg至約丨000 mg通式I之化合物或相應量之其 醫藥學上可接受之鹽之間變化。可以單次劑量或以分次劑 星才又與每日劑量且此外，當發現有必要時亦可超過上限。 錠劑調配物（溼式造粒） 129133.doc -41 · 200843729 項目成份 毫克/錠劑 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1· 式I化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831
製造程序 1 ·混合項目1、2、3及4且以純水造粒。 2 ·在5 0 °C下使顆粒乾燥。 3 ·使顆粒經過合適研磨設備。 4.添加項目5且混合三分鐘；以合適壓力機壓製。 項目成份
膠囊調配物 毫克/膠囊 5 mg 25 mg 5 25 159 123 25 35 10 15 1 2 200 200 1 00 mg 500 mg 100 500 148 —— 40 70 10 25 2 5 300 600 1. 式I化合物 2. 含水乳橋 3. 玉米丨殿粉 4. 滑石 5. 硬脂酸|美 總計 製造程序 129133.doc -42- 200843729 1 ·在合適混合機中混合項目1、2及3歷時3 0分鐘。 2 ·添加項目4及5且混合3分鐘。 3·填充至合適膠囊中。 實例1 (S)_2-[(S或R)小(3,4_二甲氧基-苯基三氟甲基-苯 基）-丙基胺基卜ΛΓ-(2-甲氧基-乙基）_2_苯基-乙醯胺
a)步驟1 : (Ε)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙烯酮
將 4 g(22 mmol)l-(3,4·二曱氧基-苯基）-乙酮、3.86 g(22 mmol)4-三氟甲基-苯曱醛及丨37 g(24 mmol)氫氧化鉀在 100 mL·甲醇中之混合物加熱至5〇。〇歷時4小時。在蒸發至 乾無之後’將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水洗滌。以乙 酸乙醋萃取水相並將組合有機相以MgS〇4乾燥且蒸發至乾 燥。藉由二氧化矽急驟管柱層析、以由乙酸乙酯及庚烷形 成之梯度溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份蒸發以 產生5.89 g(79%)之呈黃色油狀物形式之標題化合物。 b)步驟2 : 129133.doc -43. 200843729 l-(3,4-二甲氧基-苯基）_3-(4_三氟甲基-苯基）丙^醇
在至’皿下使 5·65 g(16.8 mmol)(E)-l-(3,4 -二甲氧基-苯 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙稀酮在5〇 mL乙酸乙醋中經由
Pt〇2(水合物）以大氣壓之氫氣氫化16小時。濾出觸媒且將 濾、液蒸發至乾燥以產生標題化合物，其無需進一步純化即 可使用。MS(m/e): 323.3 (MH+-(H20))。 c)步驟3 : (S)-【(S或尺)-1-(3,4_二甲氧基-苯基）_3-(4_三氟甲基苯基）_ 丙基胺基]•苯基-乙酸甲醋 及 (S)-[(R或S)_l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基_苯基）-丙基胺基]-苯基-乙酸甲酯
在 〇°C 下將 2.74 g(80 mmol)l-(3,4_ 二甲氧基_ 苯基）-3-(4- 二氟甲基-笨基）-丙_1-醇、1.1 g(9.6 mmol)曱燒磺醯氣及 2.44 g(24 mmol)NEt3於60 mL乙醚中之混合物攪拌}小時。 添加3·25 g(16 mmol)(S)-2-苯基甘胺酸甲基酯鹽酸鹽及2私 g(24 mmol)NEt3及30 mL THF。將混合物在下搜掉 時且在室溫下攪拌16小時。添加水且將混合物以 0夂乙酉旨 129133.doc -44- 200843729 卒取。將所組合之有機部份以水洗滌，以MgS〇4乾燥且蒸 么至乾&。藉由一氧化石夕急驟管柱層析、以由乙酸乙酯及 庚烷形成之梯度溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份 瘵發至乾燥以產生〇·97 g呈黃色油狀物形式之（SH(S4R)_ l-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]-苯 基-乙酸甲酯（MS(m/e): 488.0 (MH+))及〇·91 g呈黃色油狀物 形式之（S)-[(R或S)_l_(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4-三氟甲基_ 苯基）-丙基胺基]-苯基-乙酸甲酯（MS(m/e): 488.0 (MH+))。 d)步驟4 : (S)-[(S或R)_l-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_三氟甲基_苯基> 丙基胺基卜苯基-乙酸鹽酸鹽（中間物]^ 〇γ〇Η HN^Ph
在室溫下將 0·97 g(2 mmol)(SH(S 或 R)-l-(3,4-二甲氧基- 苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基苯基-乙酸甲酯、 1 ·2 mL 5Ν ΚΟΗ水溶液於2 mL甲醇及4 mL THF中之混合物 攪拌2小時。在減壓下移除有機溶劑且添加4n HC1水溶 液。將混合物以乙酸乙酯萃取並將組合有機相以NaCl飽和 水洛液洗務、以MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥以產生〇·94 g之 呈橙色固體形式之標題化合物，其無需進一步純化即可使 用。MS(m/e)·· 496·0 (M-HCl+Na+)。 e)步驟5 : 在室溫下將 37·8 mg(0.074 mmol)(S)-[(S 或 R)-l-(3,4-二甲 129133.doc -45- 200843729
氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]_苯基-乙酸鹽 酸鹽（中間物1)、9 mg(0.12 mmol)2-曱氧基-乙基胺、33.4 mg(0.104 mmol)TBTU及 31 mg(0.24 mmol)DIPEA於 1 mL DMF中之混合物震盛16小時。添加甲酸且使混合物經受逆 相製備性HPLC純化以由乙腈、水及甲酸形成之梯度溶 離。將含有產物之溶離份蒸發以產生8·5 mg(22%)之標題 化合物。MS(m/e): 530.8 (MH+)。 中間物2 (S)-[(R或S)_l-(3,4_二甲氧基-苯基）_3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基卜苯基-乙酸鹽酸鹽
與關於合成中間物1所描述之程序類似，標題化合物係 自（S)_[(R或S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]_苯基-乙酸曱酯經由KOH介導之酯裂解及酸 性處理而製備。MS(m/e): 496.0 (M-HCl+Na+)。 中間物3 (RM(s或二甲氧基-苯基）-3_(4-三氟甲基-苯基）_ 丙基胺基卜笨基-乙酸鹽酸鹽
與關於合成中間物1所描述之程序類似，標題化合物係 129133.doc -46 · 200843729 自（R)-[(S或R)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基_苯 基）-丙基胺基]-苯基-乙酸曱酯（根據關於實例1步驟3所描述 之程序自1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基>丙_ 1-醇及（R)-2-苯基甘胺酸曱基酯鹽酸鹽獲得）經由k〇h介導 之酯裂解及酸性處理來製備。MS(m/e): 496·1 (M_ HCl+Na+) 〇 中間物4
(R)-[(R或S)-M3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_三氟甲基_苯基）_ 丙基胺基】-苯基-乙酸鹽睃鹽
cf3 與關於合成中間物1所描述之程序類似，標題化合物係 自（RH_ S)小(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 土）丙基胺基]笨基-乙酸甲g旨（根據關於實例i步驟3所描述 之私序自1-(3’4-一甲氧基.苯基>3_(4_三1甲基-苯基）_丙- 醇及（R) 2苯基甘胺酸甲基酿鹽酸鹽獲得）經由介導 之醋裂解及酸性處理來製備。MS(m/e): 474. i _+)。 與關於貝例1之合成所描述之程序類似，其他衍生物係 自表1中所提及之其相應起始材料合成。表^包含實例2至 實例20。 129133.doc -47- 200843729 表1 編號 結構 MW 名稱 起始材料 MW MH+ 實驗值 1 F η ^ err〜〆 530.6 (S)-2-[(S 或 R)-l-(3，4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟甲 基-苯基)-丙基胺 基]-ΛΚ2-甲氧基-乙基)-2-苯基·乙 醯胺 (S)-[(S 或 二甲 氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物1)及2-甲氧 基-乙基胺(可購 得） 530.8 2 F H ^ crrN^ 530.6 (S)-2-[(R 或 S)-l· (3，4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟甲 基-苯基)-丙基胺 基]-ΛΚ2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙 醯胺 (SH(R 或 S)-l-(3,4-二曱氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物2)及2-曱氧 基-乙基胺(可購 得） 531.2 3 530.6 (R)-2-[(S 或 R)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟曱 基-苯基)-丙基胺 基]善(2-甲氧基-乙基)-2-苯基-乙 醢胺 (R)-[(S 或 R)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 曱基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽 (中間物3)及2-甲氧基-乙基胺 (可購得） 530.584 4 $ 530.6 (R)-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二曱氧基-苯 基)-3-(4-三氟曱 基-苯基)-丙基胺 基]善(2_甲氧基-乙基)-2-笨基-乙 酸胺 (RH(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及2-甲氧 基-乙基胺(可購 得） 531 129133.doc -48- 200843729 編號 結構 MW 名稱 起始材料 MW MH+ 實驗值 5 1 486.5 (S)-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二曱氧基-苯 基)-3-(4-三氟甲 基-苯基)-丙基胺 基]-TV-甲基-2-苯 基-乙醯胺 (SH(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-二氟 曱基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物2)及甲基 胺(可購得） 487.4 6 486.5 (R)-2-[(S 或 R)-l-(3，4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-二氣甲 基-苯基)-丙基胺 基]-7V-甲基-2-苯 基-乙醯胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4_二曱氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及甲基 胺(可購得） 487.4 7 F ίΐ;、 486.5 (R)-2-[(S 或 R)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟曱 基-苯基)-丙基胺 基]-N-甲基-2-苯 基-乙醯胺 (R)-[(S 或 二甲 氧基-苯基)-3-(4-三氟 曱基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物3)及曱基 胺(可購得） 487.4 8 528.6 (R)-N-丁基-2-[(S 或 R)-l-(3,4-二甲 氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺基]-2-苯 基-乙酿胺 (R)-[(S 或 RVl-py-二曱 氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽(中 間物3)及丁基 胺(可購得） 529 9 528.6 (R)-N-丁基-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲 氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基胺基]-2-苯 基-乙酿胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及丁基 胺(可購得） 528.8 129133.doc -49- 200843729 編號 結構 MW 名稱 起始材料 MW MH+ 實驗值 10 F F--F 處、 xr 4 566.6 (R)-2-[(S 或 R)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟曱 基-苯基)-丙基胺 基]-N-(4-氟-苯 基)-2-苯基-乙酿 胺 (R)-[(S 或 RVl-pA-二甲 氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物3)及4-氟-苯基胺(可購得） 567 11 XT以丫 566.6 (R)-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟曱 基-苯基)-丙基胺 基]-N-(4-氟-苯 基)-2-苯基-乙酿 胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 曱基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽 (中間物4)及4-氟-苯基胺(可購 得） 566.8 12 ,9 户;、 528.6 (R)-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟甲 基-苯基)-丙基胺 基]-N，N-二乙基-2-苯基-乙酿胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-二氟 曱基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及二乙 基胺(可購得） 529 13 500.6 (R)-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟曱 基-苯基)-丙基胺 基]-Λ^-乙基-2-本 基-乙酿胺 (R)-[(R 或 SVl-pj-二甲 氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及乙基 胺(可購得） 501.2 14 514.6 (R)-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟甲 基-苯基)-丙基胺 基]-2-苯基-iV-丙 基-乙醯胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽 (中間物4)及丙 基胺(可購得） 515.2 129133.doc -50- 200843729 編號 結構 MW 名稱 起始材料 MW MH+ 實驗值 15 F 说。、 512.6 (R)-A^-?^ 丙基-2· [(R 或 S)-l-(3,4-二 曱氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯 基)-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]•苯基-乙酸鹽酸鹽(中 間物4)及環丙 基胺(可購得） 513.2 16 526.6 (R)-iV-環丙基曱 基-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟曱 基-苯基)-丙基胺 基]-2-苯基-乙醯 胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及環丙 基甲基胺（可 購得） 527.2 17 F 。處、 /rNH 以？ 526.6 (R)-A^-i^ 丁基-2-[1(R 或 S)-(3,4-二 曱氧基-苯基)-3-(4-三氟曱基-苯 基)-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三1 甲基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及環丁 基胺(可購得） 527.2 18 543.6 (R)-2-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟甲 基-苯基)-丙基胺 基]-iV-(2-二甲基 胺基-乙基)-2-苯 基-乙醯胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基·苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及2-二甲 基胺基-乙基胺 (可購得） 544.2 19 户;' 500.6 (R)-2-[(R 或 SH-(3，4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟甲 基··苯基)-丙基胺 基]二甲基-2-苯基-乙醯胺 (R)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 曱基-苯基)-丙 基胺基]-苯基-乙酸鹽酸鹽（中 間物4)及二曱 基胺(可購得） 501.2 129133.doc -51 - 200843729 編號 結構 MW 名稱 起始材料 MW MH+ 實驗值 20 ΝΗ CO^O/F 500.6 (S)-2-[(R 或 S)-l-(3，4-二甲氧基-苯 基)-3-(4-三氟曱 基-苯基)-丙基胺 基]-7V-甲基-2-苯 基·乙醯胺 (S)-[(R 或 S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟 甲基-苯基)-丙 基胺基]苯基-乙酸鹽酸鹽及 曱基胺(可購得） 487.3 實例21 (R)-2-[(S或R)l-(4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙 基胺基】-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺 及 實例22 (R)-2-[(R或S)l-(4_甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙 基胺基]-iV-曱基-2-苯基-乙醯胺
a)步驟1 : (E)-l-(4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙烯酮 與關於合成（E)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙烯酮（實例1，步驟1)所描述之程序類似，標題化合 129133.doc -52- 200843729 物係自4-甲氧基苯乙_(可購得）及4_三氣甲基苯甲酸（可講 得）製備。 b)步驟2 : 1-(4-甲氧基-苯基）-3-(4•三氟甲基·苯基分丙醇
與關於合成1-(3,4-二曱氧基_苯基三氟甲基_苯基兴 丙-1-醇（實例1 ’步驟2)所描述之程序類似，標題化合物係 自（E)-1-(4-曱氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）_丙烯酮經由 以 NaBH4 及 NiCl26H20還原來製備。MS(m/e): 293,1 (M- OH)+。 c)步驟3 : 與關於合成（S)-[(S或R)-l_(3,4-二曱氧基-苯基）-3_(4-三 氟甲基-苯基）-丙基胺基]-苯基-乙酸甲酯及〇[(r或S)_i-(3，4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基丙基胺基]_苯 基-乙酸甲酯（實例1，步驟3)所描述之程序類似，標題化合 物係自1-(4-曱氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基丙醇經 由以三氟甲基磺醯氯甲石黃醯化並隨後與（R)_2_胺基·Ν_甲 基-2-苯基-乙醯胺反應且隨後以二氧化矽分離而製備。實 例21 : (R)-2_[(S或R)l_(4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙酿胺，MS(m/e): 457.5及 實例22 · (R)-2-[(R或S)l-(4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基_ 本基）-丙基胺基]-TV·甲基-2-苯基-乙醯胺，MS(m/e): 129133.doc -53- 200843729 457.3 ° 實例23 (R)-2 _ [(S或R) -1 -(3-氣-4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】-#-甲基-2-苯基-乙醯胺 及 實例24 (R)-2-[(R或S)-l_(3-氟-4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯 基）-丙基胺基】-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺
a)步驟1 : (Ε)·1-(3-氟-4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙烯酮
與關於合成（E)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙烯酮（實例1，步驟1)所描述之程序類似，標題化合 物係自1-(3-氟-4-甲氧基-苯基）-乙酮（可購得）及4-三氟甲 基-苯甲醛（可購得）製備。 b)步驟2 : 1-(3·氣·4-甲氧基-苯基）-3_(4-二氣甲基-苯基）-丙-1-醇 129133.doc -54» 200843729
與關於合成l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-笨基> 丙-1-醇（實例1，步驟2)所描述之程序類似，標題化合物係 自（E)-l-(3-氟-4-曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）·肉歸 酮經由以NaBH4及NiCl26H20還原來製備。MS(m/e): 387.1 (M+OAc)+。 c)步驟3 : 與關於合成（S)-[(S或R)_l-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙基胺基]-苯基-乙酸甲酿及（S)-[(R或 (3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-笨 基-乙酸甲S旨（實例1 ’步驟3)所描述之程序類似，標題化合 物係自1-(3-氟-4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基y丙 醇經由以三氟甲基磺醯氣曱磺醯化並隨後與（11)_2-胺基_Ν· 曱基-2-苯基-乙醯胺反應且隨後以二氧化石夕分離而製備。 實例23 : (R)-2-[(S或R)-l-(3-氟-4-甲氧基-苯基）_3_(4_三氟 曱基·苯基）-丙基胺基]•甲基-2-苯基-乙酸胺，MS (m/e)· 475.0 及實例 24 : (R)-2-[(R 或 S)-l-(3-氟-4-曱氧基-苯基）_3_ (4-二氟甲基-本基）-丙基胺基]-7V-曱基-2 -苯基-乙醯胺， MS(m/e): 475.3 〇 實例25 2-[3-(3,4- 一甲氧基-笨基）-1-(5-氣-2 -經基-苯基）_丙基胺 基]-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -55- 200843729
a)步驟1 : (E)_3_(3,4-二甲氧基-苯基）-1(5-氣_2·經基-苯基卜丙稀綱 〇
”關於合成（Ε)_ ι_( 3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基、笨 基>丙烯酮（實例1，步驟1)所描述之程序類似，標題化合 物係自1-(5_氟_2_羥基_苯基）_乙酮（可購得）及3,4_二甲氧基 苯甲駿（可購得）製備。MS(m/e): 303.0 (MH+)。 b)步驟2 : (’ 一曱氧基-本基）-1-(5-氟-2-幾基-苯基）_丙 〇
Η I 與關於合成W3,心二甲氧基-苯基）-3-(4-三a甲基-苯基）、 丙小醇（實例1 ’步驟2)所描述之程序類似，標題化合物係 自(E)-3-(3,4-二甲氧基_苯基)小(5备2_羥基·苯基)_丙烯酮 經由經Pt〇2以Η?還原來製備。 Ο步驟3 : 2-[3-(3,4_二甲氧基·苯基）+亞胺基·丙基】_4氟苯酚 129133.doc -56 - 200843729
9 Η 將 1.72 g(5.6 mmol)3-(3,4-二甲氧基-苯基）-1-(5-氟-2-經 基-苯基）-丙-1-酮及24 mL NH3(7N)於甲醇中之混合物於密 封管中加熱至60°C歷時1 6小時。將混合物濃縮且用二氧化 矽以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離來純化。將含有產 物之溶離份蒸發以產生0.693 g(32%)之標題化合物。 MS(m/e): 304·1 (MH+)。 d)步驟4 : [3-(3,4-二甲氧基-苯基）-1_(5_氟_2-羥基-苯基）_丙基胺基卜 苯基-乙酸甲酿
在室溫下將0.28 g(0.92 mmol)2-[3-(3,4-二甲氧基-笨基> 1-亞胺基-丙基]-4-氟-苯紛、〇·2 g(l mmol)R-苯基甘胺酸甲 基酷鹽酸鹽於8 mL DCM中之混合物攪拌16小時。將混合 物以IN HC1水溶液洗滌並將有機層以MgS〇4乾燥且蒸發至 乾燥。將殘餘物溶解於2〇 mL THF中且添加〇.35 6 mmol)二乙醢氧基氫爛化鈉。將混合物在室溫下擾拌$小 時，以1NHC1水溶液稀釋且以DCM萃取。將組合之有機層 129133.doc -57- 200843729 以MgS〇4乾燥且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由逆相製備性 HPLC以由乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離來純化。將含 有產物之溶離份蒸發以產生0.1 82 g(48%)之標題化合物。 MS(m/e): 454.2 (MH+) 〇 e)步驟5 : 將 36 mg(0.08 mmol)[3-(3,4-二甲氧基-苯基氟-2- 經基-苯基）-丙基胺基]-苯基-乙酸甲酯之混合物懸浮於nh3 水溶液中且於密封管中加熱至5〇°C歷時2小時。將混合物 濃縮且藉由逆相製備性HPLC以由乙腈、水及甲酸形成之 梯度溶離來純化。將含有產物之溶離份蒸發以產生〇.3 mg(l%)之標題化合物。MS(m/e): 440.1 (MH+)。 實例26 2-[3-(3,4-二甲氧基_苯基）-1-(5_氟_2_羥基_苯基）_丙基胺 基】甲基-2-笨基-乙醯胺
與關於合成2-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-1-(5-氟-2-羥基-笨 基）-丙基胺基]-2-笨基-乙醯胺（實例25)所描述之程序類 似’標題化合物係自[3_(3,4_二甲氧基-苯基卜丨、％氟·2•羥 基-苯基）-丙基胺基p笨基_乙酸甲酯及甲胺製備。 452.2 (MH+) 〇 129133.doc -58 - 200843729 實例27 2-[3-(3,4-二甲氧基_苯基氟_2_羥基苯基）丙基胺 基]-ΛΤ，ΛΓ·二甲基_2•苯基_乙醯胺
將 36.2 mg(〇.8 mm〇l)[3-(3,4-二甲氧基-苯基氟 _2_ 羥基-苯基）-丙基胺基]-苯基-乙酸甲酯及〇·32 mm〇l Na〇H 水溶液於乙醇中之混合物蒸發至乾燥且溶解於DMF中。添 加TBTU(0.24 mmol)及二甲胺（0.24 mmol)i在室溫下攪拌 混合物1小時。將混合物蒸發且藉由逆相製備性Hplc以由 乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離來純化。將含有產物之溶 離份蒸發以產生9·8 mg(26%)之標題化合物。Ms(m/e): 467.2 (MH+) 0 實例28 2-[3-(3,4-二甲氧基-苯基）-1-(5-氟-2_羥基-苯基>丙基胺 基】·2-苯基-1·吡咯啶-1-基·乙酮
二甲氧基·笨基）-1-(5-氟-2-羥基-苯 129133.doc -59- 200843729 基）-丙基胺基]-TV,TV-二甲基-2-苯基-乙醯胺（實例27)所描述 之程序類似，標題化合物係自[3-(3，4-二甲氧基-苯基）-ΙΟ- 氟 -2-經基 -苯基 ）_ 丙基 胺基卜苯基- 乙酸甲 酯及吼 π各咬製 備。MS(m/e): 493.2 (ΜΗ+)。 實例29 (8，11)-2-[(尺，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】-7V_甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異構體1)
F——F F ί *
/〇 \〇 及 實例30 (8氺)-2_【(8，尺)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基_苯 基）-丙基胺基卜7V-曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映異構體2) a)步琢1 : -一甲氧基-苯基）-3-(4-二氣甲基-苯基）-丙-1-綱
與關於合成1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-三敦甲基_苯基）_ 丙-1-醇（實例1，步驟2)所描述之程序類似，標題化合物係自 (Ε)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）_丙稀酮經 129133.doc -60- 200843729 由經 Pd/C 以 H2還原來製備。MS(m/e): 339.1 (MH+)。 b)步驟2 : 將 〇·3 g(〇.887 mmol)l-(3,4-二甲氧基-苯基）_3·(4-三氟甲 基-苯基）-丙-1-酮、0.158 g(0,887 mmol)2-胺基-Ν-甲基 _2 本基··丙胺（自2 -胺基-2 -苯基-丙酸甲基醋及甲胺（皆可講 得）製備）及0.21 g(0.887 mmol)Ti(OEt)4於3 mL甲苯中之混 合物加熱至回流歷時6小時。將混合物蒸發且將殘餘物溶 解於3 mL DCM及 0.05 mL乙酸中，並添加 0.28 g(i.3 三乙醯氧基氫硼化鈉且在室溫下攪拌隔夜。添加dcm且將 混合物以NaHC〇3水溶液及水洗滌。將有機層以MgS〇4乾 燥且蒸發至乾燥。將殘餘物藉由逆相製備性Hplc以由乙 腈、水及甲酸形成之梯度溶離且隨後藉由二氧化石夕製備性 TLC來純化以產生6.4 mg非對映異構體！，MS(m/e): 50^ (MH+)(實例 29)及 1·6 mg非對映異構體 2，MS(m/e): 5〇13 (MH+)(實例 30)。 實例31 (S,R)-2-[(R，S)-l-(3,4·二甲氧基-苯基）_3_(4_三敗甲基苯 基）-丙基胺基]-TV-甲基-3-苯基-丙酿胺
與關於合成（8，11)-2-[(18)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4 129133.doc -61 - 200843729 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，11)-2-[(8，1〇-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 3_(4基-本基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-丙酿胺（非對映異 構體2)(實例3 0)所描述之程序類似，標題化合物係自^ _ (3,4_二曱氧基-苯基）-3_(4-三氟甲基_苯基 >丙小_經由與 2-胺基曱基-3-苯基-丙醯胺之還原胺化反應來製備。 MS(m/e): 535.3 (MH+) 〇 實例32 (S，R)_2-(4-氣·苯基斗二甲氧基苯基）3_(4 三氟甲基-苯基）-丙基胺基甲基_乙酿胺
及 ( 實例33 (S，R)-2-(4-氣-苯基）-2-[(s，R)小(3,4_二甲氧基苯基）_3_(4 三氟甲基-苯基）-丙基胺基】-7V-甲基乙酿胺
與關於合成（S，R)-2-[(R,S) W二甲氧基_苯基）〜4 129133.doc -62- 200843729 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]_N_甲基_2_苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及0，11)-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]甲基苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自J _ (3,4-二甲氧基-苯基）_3-(4-三氟甲基-苯基）_丙-1_酮經由與 2-胺基-2-(4 -氯-苯基）曱基-乙醯胺之還原胺化反應來製 備。實例32 : MS(m/e): 521.3 (MH+)及實例33 : MS(m/e): 521.3 (MH+)。 實例34 (8，11)-2-【(11，8)-1-(3,4_二甲氧基-苯基）_3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】- 2-(4•氣-苯基）-7V-甲基-乙酿胺
實例35 (8，11)_2_[(8，11)-1-(3,4_二甲氧基_苯基）-3_(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】- 2-(4·氟-苯基）-7V-曱基-乙酿胺
F 129133.doc -63 - 200843729 與關於合成（8，11)-2-[(11，8)小（3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-二氟甲基_苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，11)-2-[(3，：^)-1-(3,4-二曱氧基-苯基> 3-(4基-苯基）_丙基胺基]^甲基-2_苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自^ (3,4-二甲氧基_苯基）_3_(4-三氟甲基_苯基）_丙_1_酮經由與 2-胺基-2-(4-氟-苯基）甲基-乙醯胺之還原胺化反應來製 備。實例 34 : MS(m/e): 505.3 (MH+)及實例 35 : MS(m/e): 505.3 (MH+)。 實例36 (S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氣-苯基）-1-(ΐ/7·ιι引哚 _5_基）丙基胺基卜 7V_甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例37 (S，R)-2-[(S，R)-3-(4-氣-苯基）小(1及-吲哚_5-基>丙基胺基卜 7V-甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -64· 200843729
a)步驟1 : 1H_吲哚-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺
在室溫下將0.483 g(3 mmol)lH-吲哚-5-羧酸、0.351 mg(3.6 mmol)N，0-二曱基經基胺、1.155 g(3.6 mmol)TBTU 及1.163 g(9 mmol)DIPEA於15 mL DMF中之混合物攪拌2小 時且蒸發。添加NaHC03水溶液且將混合物以DCM萃取。 將組合之有機層以MgS04乾燥，蒸發且將粗標題化合物用 於後續反應中。 b)步驟2 : 3-(4-氣-苯基）-1-(1Η-吲哚-5-基）-丙-1-酮
向0.6 g(3mmol)lH-吲哚-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺於5 mL THF中之溶液中添加15 mL(7.5 mmol)於THF(0.5M)中之3-(4-氣-苯基）-1-(1Η-σ引ϋ朵-5-基）-丙-1-綱且在45 C下擾择1 6小 時。添加冷IN HC1水溶液且將混合物以DCM萃取。使組合 之有機層吸收於Isolute上且藉由二氧化石夕管柱層析以由庚 129133.doc -65- 200843729 烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離來純化以在蒸發含有產物之 溶離份之後產生0.64 g(75°/〇)之標題化合物。MS(m/e): 284.0 (MH+)。 c)步驟3 : 與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-1_(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基_2_苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，11)-2-[(8，11)小（3,4-二甲氧基_苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]_#_甲基_2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自3-(4-氣-苯基）-1-(1Η-吲哚-5-基）-丙-1-酮經由與2-胺基-N-曱基-苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。實例36 : MS(m/e): 432·4 (MH+)及實例 37 : MS(m/e): 432.4 (MH+)。 實例38 (S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氣·苯基二氫-苯并呋喃 _5_ 基）_ 丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例39 (S，R)-2-[(S，R)-3-(4-氣-苯基）-ΐ_(2,3·二氫-笨并呋喃 _5 基）_ 丙基胺基]-W-甲基_2-苯基-乙醯胺 129133.doc -66- 200843729
與關於合成（8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3_(4-二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-丙酿胺（非對映 異構體1)(實例29)及（S，R)-2-[(S，R)小(3,4_二曱氧基-笨基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]_，甲基苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自3_(心 氯-苯基）-1-(2,3_二氫-苯并呋喃_5_基）-丙小明（與實例^步 驟1及2中描述之程序類似自2，3 _二氣 N，0-二曱基羥基胺及、:鱼/μ j ^ 氫-苯弁吱喃-5 -緩酸、
38 : MS(m/e): 435·3 (ΜΗ+、只* 、)及實例 基鎂製備）經由與2_胺 乙醯胺之還原胺化反應來製備。實例 3 (MH+)及實例 39 : M : (MH+)。 .應采製備。實例 :MS(m/e)： 435.3 實例4〇 (S,R)-2-[(R,S)小(2-氣-3,4-二曱氣基 丙基胺基]#曱基-2-苯基_乙釀胺 一曱氣基_苯基）-3_(4_氣_苯基）_
129133.doc -67- 200843729 實例41 (S，R)-2-[(S，R)-l-(2-氣-3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-氣-笨基）_ 丙基胺基]-TV-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基·苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，11)-2-[(8，1〇-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]甲基-2 -苯基·丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自ι-(2_ 氣4-一甲氧基-本基）-3-(4 -氣-本基）-丙-1-酬（與實例3 7步 驟1及2中描述之程序類似自2-氯-3,4-二甲氧基-苯甲酸、 N，0-二甲基經基胺及演化4 -氣苯乙基鎮製備）經由與2-胺 基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。實例 40 : MS(m/e): 487·3 (MH+)及實例 41 : MS(m/e): 487.3 (MH+)。 實例42 (S，R)-2_[(R，S)_3_(4_ 氣-苯基）-1-(2,4_二氣-苯基）_丙基胺 基】-TV-甲基-2 -苯基-乙酿胺 129133.doc -68- 200843729
Q 及 實例43 (S，R)-2-[(S，R)-3-(4·氣-苯基）-l-(2,4-二氣-苯基）_ 丙基胺 基】甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於合成（8，11)-2-[(11，8)_1_(3,4-二甲氧基-苯基）_3-(4-二氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8氺)-2-[(8，幻-1-(3,4-二甲氧基—苯基）-3-(4基-苯基）_丙基胺基]-^^^甲基_2_苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自3_(4_ 氯-苯基）·1-(2,4-二氯-苯基）_丙·丨_酮（與實例37步驟i及2中 描述之程序類似自2,4_二氯·苯甲酸、N，〇_二甲基羥基胺及 溴化4-氣苯乙基鎂製備）經由與2_胺基_n_甲基苯基-乙醯 胺之還原胺化反應來製備。實例42 : MS加以）：4611 (MH )及貝例 43 · MS(m/e): 461.2 (MH+)。 實例44 129133.doc •69· 200843729 2-【1_(3,5-二氟_4_甲氧基-苯基）_3-(6_三氟甲基比啶基）-丙基胺基]-#-甲基-2-苯基-乙醯胺
a)步驟1 : (E)_l-(3,5-—氣-4-甲氧基-本基）-3-(6三氟甲基比淀-3-基）-丙稀嗣
將 531 mg(2.855 mmol)l-(3,5-二氟 _4-甲氧基-苯基）_ 乙 酮、499 mg(2.855 mmol)6-二氟甲基_0比咬_3_ 甲酸及 92〇 mg 無水MgO於8 mL甲苯中之混合物加熱至135<^歷時16小 時。將混合物過濾，將Mg〇以甲苯洗滌且將組合之有機層 蒸發。將殘餘物藉由逆相製備性HPLc以由乙腈、水及曱 I形成之梯度溶離來純化以產生571㈤^之標題化合物。 b)步驟2 : 1-(3,5-二氟_4_甲氧基_苯基）3(6三氟甲基吼啶_3基）丙-129133.doc -70- 200843729
與關於合成l-(3,4-二甲氧其岔 礼暴·本基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_ 丙-1 -醇（實例1，步驟2)所描流 田述之程序類似，標題化合物係
自（E)-l-(3,5-二氟-4-甲氧基_笼其、一一 土）-3-(6-二氣甲基-u比〇定- 3- 基）-丙烯酮經由經Pt〇2以Η:還原來製備。 c)步驟3 : 與關於合成（S，R)-2-[(R，S)小(3,4_二甲氧基_苯基）·3_(4_ 二氟曱基-苯基）-丙基胺基]-Ν·曱基i苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（S，R)-2-[(S，R)小(3,4_二甲氧基_苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]-N-曱基_2_笨基_丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自卜 (3,5-一氟-4-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基比咬_3_基）_丙_ι_ 酮及2-胺基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺製備。MS(m/e): 494.3 (MH+) 〇 實例45 (S，R)-；2-[(R，s)-(4·氟基-苯基）-3-(6-三氟甲基-0比咬-3_基）丙 基胺基】-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc 71 200843729
與關於合成（8，尺)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4-二氟甲基-苯基）-丙基胺基；I-N-曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（3別-2-[(3，幻_1-(3,4-二甲氧基_苯基）_ 3-(4基-苯基）_丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自3-(4_ 氣-笨基）· 1-(2,3·二氫-苯并呋喃_5_基）-丙_1·酮（與實例44步 驟1及2中描述之程序類似自4_乙醯基-苯曱腈、6-三氟甲 基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來製備）經由與2_胺基-N_甲 基-2-苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e)·· 453 (MH+) 〇 實例46 氟-2-甲氧基-苯基）_3_(6-三氟曱基比啶_3·基）-丙基 胺基]_2-(4-氟-苯基）-7V-甲基·乙醯胺
與關於合成（8，11)-2-[(匕8)-1气3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4_ 二氣甲基-苯基）-丙基胺基甲基_2_苯基-丙醯胺（非對映 129133.doc -72- 200843729 異構體1)(實例29)及（8，1〇_2-[(3，1〇-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4基-苯基）_丙基胺基卜Λ^甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自 氟-2-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基-°比咬-3-基）-丙-1-_(與 實例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(4-氟-2-甲氧基-苯 基）-乙酮、6-三氟曱基-吡啶_3_曱醛伴以後續還原來製備） 經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反 應來製備。MS(m/e): 494.3 (MH+)。 實例47 2-[1_(2_氣-吡啶_4_基）-3_(6_三氟甲基-吡啶_3_基卜丙基胺 基】_2_(4_氟_苯基）_7V_甲基_乙醯胺
_、6-二氟甲基一比咬·]· 與關於合成（8上)-2-[化，8)-1-(3,4-二甲氧基_苯基）_3_(4· 三氟甲基-笨基）-丙基胺基；^-甲基I笨基·丙醯胺（非對映 異構體 1)(實例 29)及（8，11)-2-[(8，：^)-1-(3,4-二甲氧基_笨基）_ 3 (4基-苯基）_丙基胺基卜甲基苯基_丙醯胺（非對映異 標題化合物係自1 氟甲基-吡啶基）_丙_^酮（與實例 程序類似自1-(2-氣-。比咬基）乙 3-甲醛伴以後續還原來製備）經 129133.doc •73- 200843729 2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反應來製 備。MS(m/e): 481·3 (MH+)。 實例48 (S，R)-2- [(R，S)-1 - (2-氣_4_甲氧基-苯基）-3_(6-三氟甲基-口比 啶-3-基）-丙基胺基]-2_(4-氟-苯基）-7V-甲基·乙醯胺
F 與關於合成（3，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙酿胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，11)-2-[(8，《〇-1_(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自i — p — 氟-4-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基-吼咬-3-基）-丙- l-_(與 實例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(2·氟-4-甲氧基-苯 基）-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來製備） 經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反 應來製備。MS(m/e): 494.6 (MH+)。 實例49 2-(4-氟-苯基）-2-[1-二氫茚-5-基-3-(6_三氟甲基-«比咬-3_ 基）-丙基胺基]-7V_甲基-乙醯胺 129133.doc -74· 200843729
與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-二鼠甲基-本基）-丙基胺基]曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（3，尺)_2-[(8^)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]-TV-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自丨_二 氫茚-5-基-3-(6-三氟甲基-η比咬-3-基）《丙-卜酮（與實例44步 驟1及2中描述之程序類似自1-二氣茚-5 -基-乙酮、6-三氣 甲基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來製備）經由與2_胺基_2_ (4-氟·苯基）-Ν-曱基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。 MS(m/e): 486·1 (ΜΗ+) 〇 實例50 (S，R)-2-[(R，S)-l-(3-氰基·苯基）-3-(6-三氟甲基-„比咬基）_ 丙基胺基]-2-(4 -氣·苯基）-TV-甲基""乙醜胺
及 實例51 129133.doc -75- 200843729 (S，R)-2-[(S，R)-l-(3-氰基-苯基）-3-(6-三氣甲基_0比咬基）β 丙基胺基】- 2·(4 -氟-苯基）-7V-甲基-乙醜胺
與關於合成（8，汉)-2-[(11，8)-1-(3，‘二甲氧基—苯基）_3_(4_ ( 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基_丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（S，R)-2-[(S，R)小（3,4_二甲氧基-苯基）_ 3-(4基-苯基）_丙基胺基]^甲基_2_苯基_丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自3_[3_ (6-二氟甲基-吡啶-3-基）_丙醯基卜苯曱腈（與實例料步驟 2中描述之程序類似自3-乙醯基_苯甲腈、卜三氟甲基_吡 啶-3-甲醛伴以後續還原來製備）經由與2_胺基_2_(4_氟-苯 基）-N-曱基-乙酏胺之還原胺化反應來製備。實例5〇: ς MS(m/e)· 471·〇 (ΜΗ )。實例 51·· MS(m/e): 471.0 (ΜΗ+)。 實例52 (S9R)-2-[(R,S)-l.(2,3^ ^ 吨咬-3-基）-丙基胺基卜M4氣·苯基）專甲基_乙醯胺
129133.doc -76- 200843729 與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（3，幻-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自1β (2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙-1-酮（與實例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(2,3-二氫-苯 并呋喃-5-基）-乙酮、6-三氟曱基-吼啶-3-甲醛伴以後續還 原來製備）經由與2-胺基- 2-(4 -氟-苯基）-N-甲基-乙酿胺之還 原胺化反應來製備。MS(m/e): 488·4 (MH+)。 實例53 (8，只)-2-[(心8)-1-(3,4-二氣-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3- 基）-丙基胺基卜2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺
(8，只)-2-[(8，尺)_1-(3,4-二氣-苯基）-3_(6-三氟甲基_吼啶-3-基）-丙基胺基】·2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺 129133.doc •77- 200843729
與關於合成（8卫)-2-[(化，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3_(4_ 三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及队化^-叩⑻小^‘二甲氧基-苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]甲基-2_苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自卜 (3,4-二氯-苯基）-3-(6-三氟甲基-。比啶-3-基）-丙-1-酮（與實例 44步驟1及2中描述之程序類似自i-(3,4-二氣-苯基）-乙酮、 6-三氟甲基-咄啶-3-甲醛伴以後續還原來製備）經由與2-胺 基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。 實例 53: MS(m/e): 514·3 (MH+)。實例 54·· MS(m/e): 514.3 (MH+)。 實例55 (S，R)_2-[(R，S)_1_(3,4_二氫 _2及-苯并[6】【1，4】二氧呼-7-基）-3-(6·三象甲基-11比咬-3_基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-7V-甲 基-乙醯胺
129133.doc -78- 200843729 及 實例56 (8，11)_2-[(8，1〇-1-(3,4_二氫_2丑_苯并[川1，4】二氧呼_7-基）-3-(6-三氟甲基-吼啶_3-基）·丙基胺基卜2_(4_氟-苯基）-7ν·甲 基-乙酿胺
與關於合成（S，R)-2-[(R，S)小（3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，11)-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]—，甲基-2_苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自^ (3,4-二氫-211-苯并[办][1，4]二氧呼-7-基）-3-(6-三氟曱基-口比 ί 咬-3_基）_丙-1-酮（與實例44步驟1及2中描述之程序類似自 1-(3,4-二氫-2Η-笨并[b][l，4]二氧呼-7-基乙酮、6-三氟曱 基^比啶-3-甲醛伴以後續還原來製備）經由與2_胺基_2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。實例55: MS(m/e): 518.4 (MH+)。實例 56: MS(m/e): 518.4 (MH+)。 實例57 (S，R)-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-2-[(R，S)-l-(5,6,7,8_ 四氫萘-2- 基）_3-(6-二氟^甲基-ϋ比咬_3_基）_丙基胺基卜乙醜胺 129133.doc -79- 200843729
F 及 實例58 (S，R)-2_(4_ 氟-苯基）善甲基-2_[(8，11) + (5,6,7,8-四氫-蔡_2_
基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基】乙醯胺
與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-1-(3，4-二曱氧基 _ 苯基）-3-(4- ί : 三氟甲基-苯基）_丙基胺基]_N_甲基_2_苯基-丙醯胺（非對映 異構體υ(實例29)及（S，R)_2_[(S，R)小(3,4_二甲氧基_苯基）_ 3-(4基-苯基）_丙基胺基]4甲基_2_笨基·丙酿胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自ί· (5,6,7,8-四氫-萘-2-基 ^ (一亂甲基_°比啶-3-基）-丙· (與實例4 4步驟1及2中於、# ί十 ^ ^田4之程序類似自1-(5,6,7,8_四_ 奈-2-基）-乙酮、6-三氟甲其 虱_ Τ基-吡啶-3'曱醛伴以後續還 製備）經由與2_胺基_2、（ 定原來 (-氣-本基）-Ν_曱基-乙醯胺之叆 化反應來製備。實例〇 枣原胺 見例 57: Ms(m/e): 5〇〇 4 + MS(m/e): 500.4 (MH+)。 汽例 58: 129133.doc -80· 200843729 實例59 (S，R)-2-(4-氟-苯基）-τν-甲基-2-[(R，s)-l-(5,5,8,8-四甲基· 5,6,7,8_四氫-萘·2-*)_3·(6-三氟甲基-吡啶基）·丙基胺 基】_乙醯胺
與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4- 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體 1)(實例 29)及（8，11)-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-笨基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基卜#_甲基_2_苯基_丙醯胺（非對映異 構體2)(實例3 0)所描述之程序類似，標題化合物係自^ (5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8-四氫萘-2-基）-3-(6-三氟甲基-吡 啶-3-基）-丙-1-酮（與實例44步驟丨及2中描述之程序類似自 1-(5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8-四氫_萘_2_基）_乙酮、6_三氟甲 基_°比啶甲醛伴以後續還原來製備）經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基甲基·乙醯胺之還原胺化反應來製備。 MS(m/e): 556.5 (ΜΗ+)。 實例60 (S，R)-2-(4-氟-苯基）-2-【(R，S)小氣苯基卜3 (6三氟甲 基比啶_3_基丙基胺基]-7V-甲基-乙醯胺 129133.doc -81 - 200843729
與關於合成（8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-二氟甲基-笨基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及 3-(4基-笨基）-丙基胺基]-7\/»甲基_2-苯基_丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自卜^一 氟-苯基）-3-(6-三氟曱基-。比啶-^基广丙-丨—酮（與實例料步驟 1及2中描述之程序類似自丨气夂氟.苯基）_乙酮、6·三氟甲 基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來製備）經由與2_胺基_2_(4_ 氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。 MS(m/e): 464.3 (MH+)。 實例61 (S，R)-2-(4-氟-苯基三氟甲氧基苯基）_ 3-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙基胺基】甲基乙醢胺
F--F F
F 及 實例62 129133.doc -82· 200843729 (S，R)-2-(4_象-苯基）-2-【(S，R)-l_(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基） 3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基]-TV-甲基-乙醯胺 小
與關於合成（8卫)-2-[(以，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(‘ 三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-Ν-曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體 1)(實例 29)及（8，11)-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例3 0)所描述之程序類似，標題化合物係自ι_(4-氣-3-二氣甲氧基-苯基）-3-(6 -二氟^曱基-σ比。定-3_基）-丙-1-酬 (與實例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(4-氟-3-三氟甲 氧基-苯基）-乙酮、6-三氟甲基-σ比咬-3 -曱酸伴以後續還原 來製備）經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-Ν-曱基-乙醯胺之還原 胺化反應來製備。實例61: MS (m/e): 548.4 (MH+)。實例 62: MS(m/e): 548·4 (MH+)。 實例63 (S,R)_2-(4·敗·苯基）-7V-曱基-2-【(R，S)_l-(4-三氣曱氧基-本 基）-3-(6•三氟甲基_”比啶-3-基）_丙基胺基】-乙醯胺 129133.doc -83 - 200843729 F+-
與關於合成（8，11)_2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基_苯基）_3_(4_ 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，以)-2-[(8，奸1-(3,4-二曱氧基_苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]|甲基_2_笨基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自i_(4_ 一氣甲氧基-本基）-3-(6-二氣曱基-°比咬-3-基）-丙- l- 銅（與實 例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(4-三氟甲氧基-苯基> 乙酮、6-三氟曱基-咄啶-3-曱醛伴以後續還原來製備）經由 與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-曱基·乙醯胺之還原胺化反應來 製備。MS(m/e): 530·3 (MH+)。 實例64 2-[1_(5-氯_2_甲氧基-苯基）_3_(6-三氟甲基比啶_3_基）-丙基 胺基】- 2-(4-氣-苯基）-7V-甲基-乙酿胺
與關於合成（8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基l·丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 129133.doc -84- 200843729 異構體1)(實例29)及（8，化)-2-[(8卫)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 3 (4基-本基）_丙基胺基]甲基_2_苯基-丙酿胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自ι_(5_ 氣-2-甲氧基-苯基）-3-(6-三敦甲基比咬-3-基）-丙-1-_(與 實例44步驟1及2中描述之程序類似自ι_(5-氯-2-曱氧基-笨 基）-乙酮、6-三氟曱基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來製備） 經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-曱基-乙酸胺之還原胺化反 應來製備。MS(m/e): 510.4 (MH+)。 實例65 2-[3-(4-氣-苯基）-1-(5-甲氧基-噠嗪_3_基>丙基胺基】_#甲 基·2-苯基-乙酿胺
與關於合成（8，：^)-2-[(^^)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3_(4_ 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-丙酿胺（非對映 異構體1)(實例29)及（3，11)-2-[(8，1〇-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3 - (4基-本基）-丙基胺基]· TV·曱基-2 -苯基-丙酿胺（非對映昱 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自 氣·本基）-1-(5 -曱乳基-嗅嗓-3-基）-丙-1-酮（與實例37/38步 驟1及2中描述之程序類似自5-甲氧基_噠嗪-3-羧酸乙基_ (WO 2003097637)及溴化4-氣苯乙基鎂製備）經由與2-胺基· 129133.doc -85 - 200843729 N-甲基-2-笨基-425.3 (MH+) 〇 乙醯胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e): 實例66 苯基-乙酿胺
a)步驟1 : (E)-l-(4-氟·3-甲基-苯基）_3_嘧啶-5-基_丙烯酮
在-70C下向19·2 g(i55 mmol)甲基膦酸二甲酯於150 mL THF中之混合物中添加97 mL(l 55 mmol)於己烧中之1 ·6Μ n-BuLi。將混合物攪拌45分鐘且添加11·8 g(7〇 mmol)4-氟-3-甲基-苯甲酸甲酯於15 mL THF中之溶液。在-7(TC下15分 鐘之後，使混合物溫至0°C且以二°惡烧中之4N HC1中和。 以500 mL THF稀釋混合物以便獲得[2气4_氟_3_曱基·苯基> 2-側氧基-乙基l·膦酸二甲酯。在室溫下將tHF中之6 mmol [2-(4-氟-3·甲基-苯基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二甲酯連同〇·5 g(4.6 mmol)。密啶-5-羧醛及1.65 g Cs2C03攪拌16小時。將 129133.doc -86- 200843729 混合物以NHUCl水溶液及乙酸乙酯稀釋。 Ψ 騎有機層分離， 以MgSCU乾燥且蒸發至乾燥。將粗殘餘物用於相鄰之步韻 中〇 b)步驟2 : 1-(4•氟-3-甲基·苯基）·3-嘧啶-5-基_丙小網
與關於合成1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_三氟甲基_笨基> 丙-1-醇（實例丨，步驟2)所描述之程序類似，標題化合物係 自（Ε)-1-(4-氟_3_甲基-苯基）嘧啶_5_基_丙烯酮經由經 Pt〇2以 Η2還原來製備。MS(m/e): 245.2 (ΜΗ+)。 c)步驟3 : 與關於合成（8卫)-2-[(心8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4- 鼠曱基-本基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙酿胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8氺)_2_[(\；^)_1-(3,4_二甲氧基_苯基）· 3<4基-笨基）·丙基胺基]-iV-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例3〇)所描述之程序類似，標題化合物係自1_(4_ 氣甲基-苯基）-3-嘧啶-5-基-丙-1-酮經由與2-胺基甲 基苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e): 393.3 (MH+) 〇 實例67 氟甲基·苯基）·3_(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺 129133.doc -87 - 200843729 基】- 2-(4 -氟-苯基）-TV-甲基-乙酿胺
與關於合成（8，以)-2-[(以，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3_(4_ 二氣甲基-本基）"丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-丙酿胺（非對映 異構體1)(實例29)及（3氺)-2-[(8卫)小(3,4-二甲氧基-苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-丙酿胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自^(2-氣-5-甲基-苯基）-3-(6-三氧甲基-σ比咬-3-基）-丙- i-_(與實 例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(2-氟-5-曱基-苯基）_ 乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來製備）經由 與2 -胺基- 2-(4 -氟-苯基）-N-曱基-乙酿胺之還原胺化反應來 製備。MS(m/e): 478.1 (MH+)。 實例68 2-[1-(3-氟-4-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-。比啶_3-基）_丙基 胺基]-2-(4 -氣-苯基）-7V-甲基-乙酿胺
F
F—j—F
F 與關於合成（8，幻-2-[化，8)-1-(3,4-二曱氧基-笨基）冬(4_ 129133.doc -88- 200843729 三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體 1)(實例 29)及（8，11)-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]-tv-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似、，標題化合物係自1_(3_ 氟-4-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-σ比τι定_3_基）-丙- (與 實例44步驟1及2中描述之程序類似自1_(3_氟_4_甲氧基-苯 基）-乙酮、6-三氟曱基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來製備） 經由與2-胺基- 2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反 應來製備。MS(m/e): 494.0 (MH+)。 實例69 2-【1-(2,4-二甲基-嗟峻-5-基）-3·(6_三氟甲基咬-3-基）_丙 基胺基】-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺
F 與關於合成（8卫)-2-[化，8)小(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_ 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（S，R)-2-[(S，R)-l-(3,4_二曱氧基_苯基）_ 3-(4基-苯基）_丙基胺基]-7V_甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自^ (2,4-一甲基-嗔11坐-5-基）-3-(6-三氟i甲基- η比咬_3·基）·丙 (與實例44步驟1及2中描述之程序類似自l-(2,4-二曱基_0塞 唾-5-基）-乙酮、6-三氟曱基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來 129133.doc •89- 200843729 製備）經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺 化反應來製備。MS(m/e): 480.5 (MH+)。 實例70 2-(4_氟-苯基）_7V-甲基-2-[1-(1·甲基-1丑-吼唑-3-基）·3-(6-三 氟甲基啶-3_基丙基胺基卜乙醯胺
與關於合成（8，11)_2-[(尺，3)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4_ 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8水)-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4基-苯基）_丙基胺基]甲基_2_苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙-1-酮（與 實例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）-乙酮、6-三氟曱基-吡啶-3-甲醛伴以後續還原來製備） 經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反 應來製備。MS(m/e): 450.3 (MH+)。 實例71 2-[3-(5-氣比嗪-2-基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基]·#_ 甲基"*2 -苯基-乙酿胺 129133.doc -90- 200843729
與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-l_(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_ 三氟曱基-苯基）-丙基胺基]曱基-2-苯基_丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，11)-2_[(8，以)小(3,4-二甲氧基_苯基）_ 3-(4基-本基）_丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自3_(5_ 氯-ϋ比嗪-2-基）-1-(4-氟-3 -甲基-苯基）-丙-i_酮（與關於實例 66之合成所描述之程序類似，自[2_(4_氟_3-甲基-苯基）_2_ 側氧基-乙基]-膦酸二曱酯、5-氯处唤-2-甲駿（可購得）合成 且隨後經Pt〇2以H2還原）經由與2-胺基_N-甲基-2-苯基-乙酿 胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e): 427.3 (MH+)。 實例72 2-[ 1-(5-氟-2 -甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基·》比咬-3-基）_丙基 胺基】- 2-(4 -氣-苯基）-7V-甲基-乙酿胺
與關於合成（8水)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-二氣甲基-本基）-丙基fe基]-N -甲基-2 -苯基-丙酿胺（非對映 129133.doc - 91 - 200843729 異構體1)(實例29)及（8，11)-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基_苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺^甲基-2_苯基-丙醯胺（非對映異 構體2 )(實例3 0)所描述之程序類似’標題化合物係自1 _ 氟-2-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙-1-酮（與 實例44步驟1及2中描述之程序類似自ι_(5-氟-2-甲氧基_苯 基）-乙酮、6-三氟甲基-咄啶_3_曱醛伴以後續還原來製備） 經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-Ν-曱基-乙醯胺之還原胺化反 應來製備。MS(m/e): 494.0 (MH+)。 實例73 2-[1-(4,5-二甲基-嘆嗤-2-基）-3-(6-三氟甲基比咬-3-基）-丙 基胺基】-2-(4 -氣-本基）-7Υ·甲基-乙酿胺
與關於合成（8,11)-2-[(11，3)_1-(3,4-二曱氧基-苯基）-344· 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，幻-2-[(8，幻-1-(3,4-二甲氧基-笨基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自 (4,5-二曱基-噻唑-2-基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙-丨-酮 (與實例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(4,5-二甲基塞 唑-2-基）-乙酮、6-三氟甲基-吡啶-3-曱醛伴以後續還原來 129133.doc -92- 200843729 製備）經由與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之请『 原 化反應來製備。MS(m/e): 481.1 (ΜΗ+)。 實例74 2_[1-(4•氟_3_曱基-苯基）-3-(1-甲基-1丑·吡唑_3_基）_丙基胺 基]_Λ^甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於合成（8卫)-2-[(以，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_34心 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（3，幻-2-[(8，幻-1-(3,4-二曱氧基-苯基）- (4基-本基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-丙酿胺（非對映異 構體2)(實例3〇)所描述之程序類似，標題化合物&自ι<4_ 鼠3甲基·本基）-3-(1-甲基-1Η -σ比。圭-3 -基）-丙-1-綱（與關於 實例66之合成所描述之程序類似，自[2-(4-氟·3·甲基-苯 基側氧基-乙基]-膦酸二曱酯、1-甲基-1Η-吡唑-3-甲醛 (可購得）合成且隨後經！>1〇2以Η2還原）經由與2-胺基-Ν-甲 基笨基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e): 395.4 (MH+) 〇 實例75 241(4-氟-3·甲基-苯基）_3-(l-甲基-1丑-nb唑-4-基）-丙基胺 基卜Μ甲基-2-苯基·乙醯胺 129133.doc -93- 200843729
與關於合成（8上)-2-[(18)-1-(3,4_二曱氧基_苯基）_3-(4· 一氟甲基-苯基）-丙基胺基卜N-甲基_2_苯基_丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，11)-2-[(8，&)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）- 3_(4基-苯基）_丙基胺基]_Ν-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自丨气扣 氟-3-甲基-苯基）-甲基^士吡唑^基）_丙-與關於 實例66之合成所描述之程序類似，自[2-(4_氟_3-甲基-苯 基）-2-側氧基-乙基]_膦酸二曱酯、甲基_1H_吡咯-3-甲醛 (可購得）合成且隨後經pt〇2a H2還原）經由與2-胺基-N-甲 基-2-苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e): 395.4 (MH+)。 實例76 (S,R)-2-【(R，S)-l·咬-6-基-3_(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基卜 甲基-2-苯基-乙酿胺
及 129133.doc -94 - 200843729 實例77 (S，R)-2-[(S，R)-l-咣-6-基-3·(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基】_ 八·甲基-2-苯基-乙酿胺
F / 與關於合成（8，11)-2-[(11，3)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4- 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8卫)-2-[(8，11)小（3,4-二甲氧基-苯基）- 3- (4基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自卜咣一 6H(4·三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（與關於實例66之合成所 描述之程序類似，自咣烷-6-羧酸曱酯、曱基膦酸二甲酯、 4- 二氟甲基-苯甲酸（可購得）合成且隨後經pd/c以h2還原） 1. 經由與2-胺基甲基_2-苯基_乙醯胺之還原胺化反應來製 備。實例 76: MS(m/e): 483.1 (MH+)。實例 77: MS(m/e): 483.1 (MH+)。 實例78 (8，尺)-7\^甲基-2-[(1^，8)-1-(4-甲基_3,4_二氫-2及-苯并[1，4]|1惡 嗪-7-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基卜2_苯基-乙醯胺 129133.doc -95- 200843729
實例79 (S’R) W甲基-2-【(S，R)-1-(心甲基_3,4-二氫-2丑-笨并【14】嚼 基）3-(4-二氟甲基_苯基）_丙基胺基】_2苯基乙醢胺 〔XV』 >Γ
F 一與關於合成（S，R)_2-[(R，S)小（3,4_二曱氧基_苯基）_3_(4_ 氟甲基-笨基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體ι)(實例29)及（s，R>2-[(s，R)_1-(3，心二甲氧基_苯基> (土笨基）_丙基胺基]-N-甲基_2_苯基_丙醯胺（非對映異 構體2)(員例3〇)所·描述之程序類似，標題化合物係自卜（扣 甲基-3,4-二氫_2H_苯并[L4]噁嗪_7_基）_3_(4·三氟甲基-苯 基丙-1-酮（與關於實例66之合成所描述之程序類似自4_甲 基3’4_ 一氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-羧酸甲酯、甲基膦酸二甲 S曰、仁二氟甲基-苯甲醛（可購得）合成且隨後經Pd/C以仏還 原）經由與孓胺基甲基_2_苯基_乙醯胺之還原胺化反應來 裝備。實例 78·· MS(m/e): 498.5 (MH+);實例 79: MS(m/e)·· 129133.doc -96- 200843729 498.4 (MH+) 實例80 2-[l-(2,4-二甲基-噻唑-5_基）_3_(4_三氟甲基苯基）丙基胺 基】-2-(4-氟-苯基）-τν_甲基-乙酿胺
與關於合成（8，11)_2-[(11，8)-1-(3,4_二甲氧基_苯基）-3、(4· 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-笨基-丙醯胺（非對映 異構體 1)(實例 29)及（8，11)-2-[(8，11)-1-(354-二甲氧基_苯基）· 3-(4基-苯基）-丙基胺基]曱基-2_苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自^ (2,4-二甲基·噻唑-5-基）_3_(4_三氟甲基_笨基）_丙_丨_酮（與實 例44步驟1及2中描述之程序類似自1-(2,4_二甲基_噻唑-% 基）-乙酮及4-二氟甲基-苯甲醛伴以後續還原來製備）經由 與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-曱基-乙醯胺之還原胺化反應來 製備。MS(m/e): 480.1 (MH。。 實例81 (S，R)_2_[(R，S)-3-(5-氣-口比嗪-2-基）-1-(4-氟 三氟甲氧基 _ 苯基）-丙基胺基卜7V-甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -97- 200843729
實例82 (S，R)-2_[(S，R)-3-(5-氣吼嗪 _2-基）-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基）·丙基胺基】-7V-甲基-2-苯基-乙釀胺
與關於合成（8卫)-2-[(及，8)-1-(3,4_二甲氧基-苯基）-3-(4-二氟曱基-本基）-丙基胺基]-N_甲基-2·苯基-丙酿胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，幻-2-[(3，11)_1-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-笨基-丙醢胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自3-(5-氣-吼嗓-2 -基）-1-(4-氟-3-三氣甲氧基-苯基）-丙-1-酮（與實 例44步驟1及2中描述之程序類似自1·(4-氟-3-三氟甲氧基一 苯基）-乙酮及5-氣^比嗪-2-甲醛伴以後續還原來製備）經由 與2 _胺基-Ν -甲基-2 -苯基-乙酿胺之退原胺化反應來製備。 實例 81: MS(m/e): 497.3 (MH+);實例 82: MS(m/e): 497.3 (MH+) 〇 129133.doc -98- 200843729 實例83 甲基_2_苯基-2-[l_(5,6,7,8-四氫-萘_2-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙酿胺
及 實例84 (S，R)-7V-甲基·2_ 苯基-2-[(S，R)-l-(5,6,7,8-四氫萘-2-基）·3-(4-二氣甲基-苯基）-丙基胺基】-己酿胺
fjJH 與關於合成（8，11)-2-[(11，8)-1_(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-二氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，1〇-2-[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-笨基> 3_(4基-苯基）-丙基胺基]_冰曱基_2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自1 (5,6,7,8-四氫冬2_基)_3_(4_三氟甲基苯基)_丙小 每 例1步驟1及實例44步驟2中 U、具 ^ /诹2肀拖述之程序類似自卜（5,6 氫-奈-2-基）-乙_及4-三氣，四 129133.doc 曱基-本甲鉻伴以後續還原來製 -99- 200843729 備）經由與2-胺基_N-甲基-2-苯基-乙醯胺之還原胺化反應來 製備。實例 83: MS(m/e): 481.1 (MH+);實例 84: MS(m/e): 481.1 (MH+) 〇 實例85 2-[l-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基】_ 八·甲基-2·苯基-乙酿胺
與關於合成（8，化)-2-[(化，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_ 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8氺)-2-[(8卫)-1-(3,4-二曱氧基-笨基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自丨_(2_ I 氟-5 -曱基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙_1_酮（與實例工步 驟1及實例44步驟2中描述之程序類似自1-(2_氟、5-甲基-笨 基）-乙酮及4 -二氟甲基-本甲駿伴以後續還原來製備）妙由 與2-胺基-N-曱基-2-苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。 MS(m/e): 459.4 (MH+)。 實例86 (S，R)-：2-[(R，S)-l-(2-氟甲基-苯基三&甲基笨基） 丙基胺基]_2-(4-氟-苯基）-7V_甲基·乙酿胺 129133.doc -100- 200843729
及 實例87 (S，R)_2-[(S，R)-1_(2-氟·5·甲基苯基）-3-(4-三氟甲基·苯基卜 丙基胺基]-2-(4-氟_苯基）_τν-甲基-乙醯胺
F 與關於合成（8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基_苯基）-3_(4-三氧甲基-苯基）-丙基胺基]_N_甲基_2_苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8，1〇-2-[(3，11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基> 3_(4基-苯基）-丙基胺基卜N-甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自i_(2_ 就-5-甲基-笨基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1_酮（與實例 驟1及實例44步驟2中描述之程序類似自1-(2-氟-5-甲基_苯 基）-乙酮及4-三氟甲基-苯甲醛伴以後續還原來製備）經由 與2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺之還原胺化反應來 製備。實例 86·· MS(m/e): 477.1 (MH+)及實例 87: MS(m/e): 477.1 (MH+) 〇 129133.doc -101 - 200843729 實例88 2-[l-(4-氟甲基_苯基）_3-(5-甲基^比嗪_2基分丙基胺基卜 甲基-2-苯基-乙醯胺
( 與關於合成（8上)-2-[(：^，8)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3_(4_ 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-曱基_2-苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（3，11)-2-[(8，11)-1_(3,4-二甲氧基-苯基）_ 3-(4基-本基）-丙基胺基]曱基-2-苯基-丙酿胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自1-(4-氣-3 -曱基-苯基）-3-(5 -甲基-0比唤-2-基）-丙-1-嗣（與實例44 步驟i及2中描述之程序類似自1-(4-氟-3-甲基-苯基）·乙酮 及5-曱基-吡嗪-2-甲醛伴以後續還原來製備）經由與2-胺基-( N-甲基-2-苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e): 407.3 (MH+) ° 實例89 #·曱基-2-苯基-2-[1-隹嗤-2-基-3-(4-三氟甲基-笨基）_丙基 胺基]-乙醯胺 129133.doc -102- 200843729
Γ
與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(心 二氟甲基·•苯基）-丙基胺基]_N_甲基_2_苯基_丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及^，…。-[^幻-卜^‘二甲氧基-苯基）- 3-(4基-苯基）_丙基胺基μΝ_甲基-2_苯基_丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自^噻 坐2基-3-(4-二氟甲基_苯基）_丙_1__(與實例37步驟1及2 中描述之程序類似自噻唑-2-羧酸、Ν，〇-二曱基羥基胺及 /臭化4-二氟甲基苯乙基鎮製備）經由與2_胺基甲基_2_苯 基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e): 434 3 (MH+) 〇 實例90 2_[1_異噁唑-3-基-3_(4-三氟甲基_苯基）_丙基胺基卜甲基_ 2-苯基-乙醯胺 /°^N 〇
F--F F
NH 與關於合成（S，R)-2-[(R，S)-1-(3,4-二曱氧基_笨基）_3_(4_ 三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-N_曱基_2•笨基_丙醯胺（非對映 129133.doc -103- 200843729 異構體υ(實例29)及⑸叫-队叫…+二曱氧基-苯基）· 3-(4基-苯基）-丙基胺基]_Ν_曱基_2_苯基_丙醯胺（非對映異 構體2)(實例3〇)所描述之程序類似，標題化合物係自丨-異 惡唑-3-基-3-(4-二氟甲基-苯基）_丙_丨_酮（與實例37步驟丨及 2中描述之程序類似自異噁唑_3_羧酸、N,〇_二甲基羥基胺 及溴化4-二氟甲基苯乙基鎂製備）經由與2_胺基_N甲基-2_ 苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製備。MS(m/e): 418.4 (MH+)。 實例91 2-[1-異噁唑-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基】甲基_ 2-苯基-乙醯胺
F--F
F ( 與關於合成（8，11)_2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基_苯基）_3-(4- 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-笨基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（S，R)-2-[(S，R)小(3，心二甲氧基-苯基）_ 3-(4基-苯基）-丙基胺基]_>!-甲基苯基_丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自丨_異 惡吐-5-基- 3- (4-二氟甲基-本基）_丙_1_蒙j(與實例π步驟1及 2中4田述之私序類似自異。惡唾_5叛酸、n，〇-二甲基經基胺 及漠化4 -二氟甲基本乙基鎮製備）經由與2_胺基_n_甲基_2_ 129133.doc •104· 200843729 本基-乙酸胺之還原胺化反應來製備。Ms(m/e): 418.3 (MH+)。 實例92 2-[1-(3-異丙基-異鳴嗤-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基兴丙基胺 基]-Λ^甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於合成（8水)-2-[(匕8)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3_(4_ 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2_苯基-丙醯胺（非對映 異構體1)(實例29)及（8氺)-2-[(8卫)]_(3,4-二曱氧基_苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-笨基-丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自ι_(3_ 異丙基-異噁唑-5-基）-3-(4-三氟甲基_苯基）_丙4 _酮（與實例 37步驟1及2中描述之程序類似自3_異丙基-異噁唑-5_羧 酸、N，0-二甲基羥基胺及溴化4-三氟甲基苯乙基鎂製備） 經由與2-胺基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺之還原胺化反應來製 備。MS(m/e): 460.4 (MH+) 〇 實例93 2-[1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-3-(4·三氟甲基-苯基）_丙基胺 基】-TV-甲基-2-苯基·乙酿胺 129133.doc -105- 200843729
F 與關於合成（8，11)_2-[(11，8)-1_(3,4-二曱氧基_苯基）_3-(4_ 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]曱基-2-苯基-丙醯胺（非對映
異構體1)(貫例29)及（8，11)-2_[(8，11)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4基-苯基）-丙基胺基]_N_甲基_2_笨基_丙醯胺（非對映異 構體2)(實例30)所描述之程序類似，標題化合物係自^ (2,4-二甲基+坐-5-基）-3仏三氟f基礞基）_丙小綱（與實 例44步驟1及2中描述之程序類似自卜（2,4_二曱基_噻唑_% 基）乙酮及4 一氟曱基-笨曱駿伴以後續還原來製備）經由 與2-胺基-N·甲基|苯基·乙酿胺之還原胺化反應來製備。 MS(m/e): 462.1 (MH+)。 實例94 (R)-2-(4-氣-苯基）_2-[(SM_(34 二 τ 氧基苯基）3(4 三象 甲基·苯基）-丙基胺基】-7V-甲基乙酿^胺
將順-2-(4-氯-苯基）-2-[κ 甲基-本基）-丙基胺基]甲 (3,4- 一甲氧基-苯基）-3-(4-三氟 基-乙醯胺（實例32)以對掌性相 129133.doc •106· 200843729 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物·· MS(m/e)· 521.3 (MH+) ° 實例95 (R)-2-[(S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙 基胺基]-2-(4-氟-苯基）-iV-甲基-乙醯胺
將順-2-[ 1_(3,4_二曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基丙 基胺基]-2_(4-氟-苯基）-，甲基·乙醯胺（實例34)以對掌性相 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物： 527.3 (MH+) 〇 實例96 (尺)-2-丨(8)-3-(4-氣-苯基）-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）_丙基 胺基】-7V-甲基-2_苯基-乙醯胺
及 實例97 (S)-2-[(R)-3_(4_氣苯基）-1-(2,3_二氩-笨并^：!夫鳴冬基）_丙基 129133.doc 107- 200843729 胺基】-#-甲基-2-苯基-乙醯胺
將順-2-[3-(4-氯-苯基）-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-丙基 胺基]-TV-甲基-2-苯基-乙酿胺（實例38)以對掌性相 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：實例 96:MS(m/e): 435.3 (MH+)及實例 97:MS(m/e): 435.3 (MH+)。 實例98 (R)-2-[(S)-l-(2-氣-3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-氣-苯基）-丙基 胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例99 (S)-2-[(R)-l-(2-氣-3,4·二甲氧基-苯基）-3-(4-氣-苯基）_丙基 胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -108- 200843729
將順-2-[l-(2 -氣-3,4 -二甲氧基-苯基）-3-(4 -氯-苯基）-丙基 胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺（實例40)以對掌性相 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：實例 98:MS(m/e): 487.3 (MH+)及實例 99:MS(m/e): 487.3 (MH+)。 實例100 (R)_2-[(S)-l-(4氟-2-甲氧基-苯基）-3_(6·三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基】-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺
實例101 (S)-2-[(R)-l-(4·氟-2-甲氧基苯基）-3-(6•三氟甲基·吼啶-3-基）-丙基胺基】-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺 129133.doc -109- 200843729
將2-[l-(4-氟-2-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基^比啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-，甲基-乙醯胺（實例46)以對掌性 相HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：實例 100:MS(m/e): 494.3 (MH+)及實例 l〇l:MS(m/e): 494.3 (MH+)。 實例102 (R)-2-(4_ 氟·苯基）-7V_ 甲基 _2_[(S)-l-(5,6,7,8-四氫-萘-2·基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基卜乙醯胺
將順-2-(4_氟-苯基）-#-曱基-2-[1-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）· 3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基l·乙醯胺（實例57)以對 掌性相HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物··實 例 101:MS(m/e): 494.3 (MH+)及實例 l〇2:MS(m/e): 500.5 (MH+) 〇 實例103 129133.doc •110· 200843729 基）·丙基胺基】-2-(4-氟-苯基）-TV-甲基-乙醯胺
F 及 實例104
(R)_2-丨(S)-l_(5·氣-2-T氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基·吼啶-3-基）-丙基胺基】- 2- (4 -氣-苯基）-7V-甲基-乙酿胺
將2-[1-(5 -氯-2-甲氧基-本基）-3-(6-三氟甲基比咬-3 -基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）曱基-乙醢胺（實例64)以對掌性 相HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：實例 103:MS(m/e): 5 10· 1 (MH+)及實例 1 〇4:MS(m/e): 5 10·4 (ΜΗ+) 〇 實例105 (S)-2-[(S)-l-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-(6-三氣甲基-ϋ比咬-3-基）-丙基胺基】-2-(4-氟·苯基）-iV_曱基-乙醯胺 129133.doc -111 - 200843729
及 實例106 (S)_2-[(R)_l-(2-氟·5-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3_ 基）·丙基胺基】-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺
F--F
及 實例107
(R)-2-[(S)-l-(2-氣-5-曱基-苯基）-3-(6-二氣甲基-ϋ比咬_ -3· 基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺
將2-[1-(2 -氣-5 -曱基-苯基）-3-(6-二氣甲基-σ比ϋ定-3-基）-丙 基胺基]-2-(4 -氣-苯基）-7V-曱基-乙酿胺（實例6 7 )以對掌性相 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：實例 129133.doc -112- 200843729 n 泠實例 106:MS(m/e): 4了8·0 105:MS(m/e): 478.0 (ΜΗ )及只 (MH+)及實例 l〇7:MS(m/e): 478·〇 (MH ) 實例108 (R)-2-[(S)-l-(2,4-二甲基·嘍唑-5-基）-3_(6_二氟甲基-吡啶 3-基）-丙基胺基卜2-(4_氟_苯基）養甲基·乙酿胺
將2-[1-(2,4-二曱基-噻唑-5-基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-，甲基-乙醯胺（實例69)以對 掌性相HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物： MS(m/e): 481.0 (MH+)。 實例109
(R)-2-[(R)-3-(5-氣比唤-2-基）-1-(4_ 氟-3_ 甲基-苯基）·丙基 胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙酿胺
及 實例110 (S)-2_[(R)-3_(5-氣-吼唤_2_基）-1-(4-氣_3_甲基·苯基）_丙基 129133.doc -113- 200843729 胺基]-7V-曱基-2-苯基-乙醯胺
CI 及 實例111
3-甲基-苯基）-丙基 (S)-2-[(S)-3-(5 -氣比唤-2-基）_1-(4 -氣 胺基]-#-甲基-2-苯基-乙醯胺
(R)_2-【(S)-3_(5_ 氣-口比嗪-2_基）-1-(4-氟 胺基卜7V-甲基-2-苯基-乙醯胺 -3-甲基-苯基）-丙基
將 2-[3-(5 -氯-σ比唤-2 -基）-1-(4-氟-3- 甲基-苯基）-丙基胺 129133.doc -114- 200843729 基]-Λ^甲基-2-苯基-乙醯胺（實例71)以對掌性相 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：實例1〇9: MS(m/e): 427.3 (MH+)及實例 110: MS(m/e): 427.3 (MH+)及 實例 111: MS(m/e): 427.3 (MH+)及實例 112: MS(m/e): 427.3 (MH+)。 實例113 (R)-2· [(S)-l-咬-6-基- 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]_7V-甲 基-2-苯基-乙醯胺
將順咣-6-基-3-(4•三氟甲基-苯基）-丙基胺基]曱 基-2-苯基-乙醯胺（實例76)以對掌性相HPLC(chialpack AD 柱）分離以提供標題化合物：MS(m/e): 483.3 (MH+)。 實例114 (S)-7V-甲基-2-[(R)_i-(4_甲基_3,4_二氩_2及_苯并[M】噁嗓 7-基）-3-(4-三氟甲基-笨基）_丙基胺基卜2-苯基·乙醯胺
129133.doc -115- 200843729 實例115 (R)善甲基-2_[(S)-l-(4·甲基-3,4-二氫-2丑-苯并[1，4]嚼嗓 7-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基卜2-苯基-乙醯胺
F--F F
將順-’甲基-2-[1-(4-曱基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-7-基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]_2_苯基-乙醯胺（實例 78)以對掌性相HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合 物：實例 114: MS(m/e): 497.9 (MH+)及實例 115: MS(m/e): 498.0 (MH+) ° 實例116 (R)-2-[(S)-l-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）·#-甲基-乙醯胺
(R)-2-丨二甲基-嗔峻基）-3-(4_三氟甲基-苯基）-丙基胺基卜2-(4-氟-苯基）-#-甲基-乙醯胺 129133.doc -116- 200843729
及 實例118
(S)-2-[(R)_l-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺
(S)_2-[(S)-l-(2,4-二甲基-嗟嗅-5-基）-3-(4-二氣甲基-苯基）_ 丙基胺基】-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺
將2-[1-(2,4-二曱基-。塞。坐-5-基）-3-(4-二氣甲基-苯基）-丙 基胺基]-2-(4 -亂-苯基）-7V-甲基-乙酸胺（實例8 0 )以對掌性相 129133.doc -117- 200843729 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：實例116: MS(m/e): 480.1 (MH+)及實例 117: MS(m/e): 480.1 (MH+)及 實例 118: MS(m/e): 480·1 (MH+)及實例 119: MS(m/e): 480.1 (MH+)。 實例120 (R)-7V-甲基 _2_ 苯基-2_[(R)-l-(5,6,7,8-四氫-萘 _2_ 基）_3-(4_ 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺
及 實例121 (R)-7V-甲基-2-苯基-2-[(S)-l-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺
將甲基-2-苯基-2-[l-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-3-(4-三氟 甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（實例83)及反-iV-甲基-2-苯 基-2-[(3)-1-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-3_(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（實例84)以對掌性相HPLC(chialpack AD 129133.doc -118- 200843729 柱）分離以提供標題化合物：實例120(MS(m/e): 481.0 (MH+))及實例 121(MS(m/e): 481·0 (MH+))。 實例122 (R)-2-[(R)-l-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙 基胺基]-TV-曱基-2-苯基-乙醯胺
實例123 (R)-2-[(S)-l-(2-氟-5-曱基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）·丙 基胺基】甲基-2 -苯基-乙醜胺
將2-[1· (2-氟-5-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺 基]-7V-甲基-2-苯基-乙酸胺（實例85)以對掌性相 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：實例 122(MS(m/e): 459.3 (MH+))及實例 i23(MS(m/e): 459·4 (ΜΗ+))。 實例124 129133.doc -119- 200843729 (R)_2-[(S)-l-(2·氟-5-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙 基胺基】-2-(4-氟-苯基）-7V-曱基-乙醯胺
將順-2-[(S)-l-(2-^-5 -甲基-苯基）-3-(4-二氣甲基-苯基）-丙基胺基]-2-(4 -亂-苯基）-甲基-乙酿胺（實例8 6 )以對掌性 相HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物： MS(m/e): 477.0 (MH+)。 實例125 (R)-2_[(S)_l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(5-甲基比嗪-2-基）-丙 基胺基】-iV-甲基-2-苯基-乙醯胺
將2-[1-(4 -氣-3-甲基-苯基）-3-(5 -甲基-0比唤-2-基）-丙基胺 基]曱基-2-苯基-乙醯胺（實例88)以對掌性相 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供標題化合物：MS(m/e): 407.3 (MH+) ° 實例126 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4_氣-苯基）-3-(4-三氟甲基·苯基）_丙基胺 129133.doc -120- 200843729 基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例127 (8，尺)-2-[(11，8)-1-(4-氣-苯基）_3_(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺 基]·Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
a)步驟1 : 2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(4-氣-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_ 丙基】-酿胺
向100 mg(0.8 mmol)2-曱基-2-丙烷亞磺醯胺於 THF(1，5mL)中之溶液中添加 〇 35 mL(l .6 mmol)Ti(〇Et)4及 122 mg(0.85 mmol)4-氣苯甲駿。將混合物於室溫下檀拌3 小時。添加鹽水（1.5ml)。將混合物以乙酸乙酯稀釋且添加 NajCU。將混合物經由矽藻土栓塞過濾且將濾液在真空中 129133.doc -121 . 200843729 濃縮以提供200 mg白色固體。在氬氣下將固體溶解於二氣 甲烷（2.0 mL)中。將溶液冷卻至_5〇。〇。逐滴添加2 3 mi(16 mmol)之溴化4-三氟甲基苯乙基鎂於THF中之〇·71Μ溶液。 將混合物在-5(TC下攪拌30分鐘且隨後在室溫下攪拌丨.5小 時。將混合物在冰浴中冷卻且以20% NH4C1溶液（1 mL)中 止。添加乙酸乙S旨及NadO4。過濾混合物且在真空中濃縮 慮液。將粗油狀物藉由二氧化石夕急驟管柱層析以由乙酸乙 酯及庚烷形成之梯度溶離來純化以提供0·2ΐ g(65G/())之呈黃 色油狀物形式之標題化合物。MS(m/e): 418,2 (MH+)。 b)步驟2 : 外消旋-1-(4-氣_苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺鹽酸鹽
F 在室溫下在氬氣下向210 mg(0.5 mmol)2-甲基-丙烷-2-亞 磺酸Π-(4-氯-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基]-醯胺於甲 醇（0·5 mL)中之溶液中添加二噁烷（〇·5 mL)中之4M HC1溶 液。將混合物於室溫下搜拌3 0分鐘。將溶劑在真空中移 除。將固體在醚中攪拌，過濾且乾燥以提供138 mg(780/〇) 之主白色固體形式之標題化合物。]y[S(m/e): 313.9 (MH+) 〇 c)步驟3 : 向120 mg(0.34 mmol)2-甲基-丙烷_2_亞磺酸[1-(4-氯-苯 129133.doc -122- 200843729 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基卜醯胺於乙腈mL)中之懸 浮液中添加0.23 ml(1.37 mmol)N-乙基二異丙基胺、101
mg(0.446 mmol)外消旋-2_溴-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 51685-62-2)及 52 mg(0.34 mmol)碘化鈉。將混合物在 65°C 油浴中加熱23小時。將溶劑在真空中移除。使殘餘物溶於 乙酸乙醋中。將混合物以水洗滌一次且以2m Na2c〇3溶液 洗滌一次，經Na2S〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗油 狀物藉由二氧化矽急驟管柱層析以由乙酸乙酯及庚烷形成 之梯度溶離來純化以提供〇·〇46 g(29%)之呈淺棕色油狀物
物）(MS(m/e): 461·2 (MH+))。 實例128
基】-Ν-甲基-2·苯基-乙醯胺
實例129 129133.doc -123- 200843729 (S，R)-2-[(R，S)_l-(4-氣·苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）_丙基胺 基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例126及127(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣-苯基）-3-(4-甲氧 基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 423.2 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氯-苯基）-3-(4-曱氧基-苯基:l·丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 423.2 (MH+))係自外消旋-1-(4-氯-苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙基 胺鹽酸鹽（根據關於實例126及127步驟2所描述之程序自2-曱基-丙烷-2-亞磺酸[1-(4-氯-苯基）_3-(4-甲氧基-苯基）-丙 基]-醯胺獲得）製備。 實例130 (S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基·苯基）-1-(6-三氟甲基比咬-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醜胺
實例131 129133.doc -124- 200843729 (S，R)_2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基）4-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙基胺基】甲基-2-苯基-乙醜胺
與關於實例126及127(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基）-1-(6-( 三氟甲基-吼咬-3 -基丙基胺基]-N-甲基-2 -苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 458.2 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯 基）-1-(6-三氟甲基-吼啶-3-基丙基胺基;|_N-甲基_2·苯基-乙醯胺（MS(m/e): 458·2 (MH+))係自外消旋_3-(4-甲氧基-苯 基）-1-(6-三氟曱基-吼啶-3-基）-丙基胺（根據關於實例126及 127步驟2所描述之程序自2-甲基-丙烷_2_亞磺酸[3-(4-曱氧 基-苯基）_ 1-(6-三氟甲基比啶丙基卜醯胺獲得）製 備。 ( 實例132 (S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)_i_苯基-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】-乙醜胺
及 實例133 129133.doc -125- 200843729 (S，R)_N-甲基-2-苯基·2·[(Κ，8)_1-苯基-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-乙醯胺
與關於實例126及127(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（S，R)-N-曱基-2-苯基-2-[(S，R)-l-苯基-3· (4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（MS(m/e): 427.2 (MH+))及（S，R)-N·甲基-2-苯基-2-[(R，S)-l -苯基-3-(4-三氟 甲基-苯基）·丙基胺基]-乙醯胺（MS(m/e): 427·2 (MH+))係自 外消旋-1-苯基- 3- (4-三氟甲基-苯基）-丙基胺鹽酸鹽（根據關 於實例126及127步驟2所描述之程序自2-甲基-丙烷-2-亞石黃 酸[1-苯基-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基]-醯胺獲得）製備。 實例134 (S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基）-1-(2-甲氧基-吼啶·3-基）_ 丙基胺基]_Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例135 (S，R)-2-[(R，S)-3_(4-甲氧基-苯基）_1-(2-甲氧基-咕啶-3·基）_ 丙基胺基]·Ν_甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc •126· 200843729
與關於實例126及127(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)_3-(4-曱氧基-苯基）小（2-甲氧基-°比唆-3-基）-丙基胺基]-N-甲基-2_苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 420·2 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯
基）-1-(2 -甲氧基-吼。定-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙 醯胺（MS(m/e): 420.2 (MH+))係自 3-(4-曱氧基 _ 苯基）-1-(2- 甲氧基比淀-3-基）-丙基胺（根據關於實例126及127步驟2所 描述之程序自2-甲基-丙烷_2_亞磺酸[3-(4-甲氧基苯基）-卜 (2-甲氧基比咬-3-基）-丙基]-醯胺獲得）製備。 實例136 (S，R)-2_[(S，R)-l-(4_甲氧基_苯基）-3_(心三氟甲基苯基）丙 基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙酿胺
及 實例137 (S，R)-2_[(R，S)-l-(4_曱氧基_苯基）_3_(4_三氟甲基苯基）丙 基胺基】甲基-2-苯基-乙酿胺 129133.doc -127- 200843729
與關於實例126及127(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-甲氧基-苯基）·3_(4_ 三I甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-笨基-乙醯胺 (MS(m/e): 457.3 (ΜΗ+))及（8卫)-2-[(11，8)-1-(‘甲氧基_笨 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-笨基_乙酸 胺（MS(m/e): 457.3 (MH+))係自外消旋-1-(4-曱氧基_苯基> 3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺鹽酸鹽（根據關於實例126及 127步驟2所描述之程序自2 -甲基-丙烧-2-亞石黃酸[ι_(4_甲氧 基-本基）-3-(4-三氣甲基-苯基）_丙基]-酿胺獲得）製備。 實例138 (R) _2-【(S)· 1-(4 -氣-苯基）-3-(4 -甲氧基-苯基）-丙基胺基卜n 甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例126及127(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物：（R)-2-[(S)-l_(4·氯-苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙基胺基；]_N_甲基_2_苯基-乙醯胺（MS(m/e): 423.3 (ΜΗ ))係自（s)_i_(4_氣-苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙基胺鹽 酸鹽（根據關於實例126及127步驟2所描述之程序自2-甲基-丙烧-2-亞磺酸[(3)4-(4-氣-苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙 129133.doc -128- 200843729 基]-醯胺獲得）製備。 實例139 (S，R)I[(S，R)I(4-氱-苯基）-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_丙基 胺基]·Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
f 實例140 (S,R)-2-[(R,S)-3_(4-氣苯基）-1-(3,4-二甲氧基苯基）丙基 胺基]-Ν_甲基-2-苯基-乙醯胺
a)步驟1 :外消旋-3-(4-氣-苯基）-1-(3,4-二甲 氧基-苯基)·丙基胺
與關於實例126及127(步驟2)之 似，標題化合物：外消旋-3-(4-氣_ :成所插述之程序類 笨基）、K(3,4-二甲氧基_ 129133.doc -129- 200843729 苯基）·丙基胺係自2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-丙基]-醯胺製備。 a)步驟2 : 將 375 mg(1.23 mmol)外消旋-3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二甲 氧基-苯基）-丙基胺、200 mg(1.23 mmol)N-甲基-2-側氧基-2-苯基·乙酿胺（CAS: 83490-71-5)、200 mg(1.23 mmol)N-甲基-2-側氧基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 83490-71-5)及11 mg(0.06 mol)4-甲苯績酸於甲苯（4 mL)中之混合物以迪恩-斯達克（Dean Stark)裝置回流22小時。在真空中移除溶劑 且將混合物溶解於甲醇（2·0 ml)中。逐份添加35 mg(4.9 mmol)NaBH4。在室溫下攪拌混合物1小時且隨後回流1小 時。將溶液冷卻至室溫。再逐份添加35 mg(4.9 mmol)NaBH4。將混合物攪拌30分鐘且以20% NH4C1溶液（5 mL)中止。以乙酸乙酯萃取混合物3次。將組合之萃取物經 NajO4乾燥’過濾且在真空中濃縮。將粗油狀物藉由二氧 化矽急驟管柱層析以由二氯甲烷及曱醇形成之梯度溶離來 純化以提供0.11 g(20%)之呈無色油狀物形式之（8，κ)-2_ [(8水)-3-(4-氣_苯基）_1-(3,4-二甲氧基-苯基）_丙基胺基>]^ 甲基-2-苯基-乙醯胺（第一溶離化合物）（MS(m/e): 453.4 (MH+))及0·083 g(15%)之呈無色油狀物形式之（S，R)_2_ [(11，8)-3-(4-氣-苯基）-1-(3,4-二甲氧基_苯基）_丙基胺基]_1 甲基-2 -本基-乙胺（弟《 —洛離化合物）（MS(m/e): 453 4 (MH+))。 實例141 129133.doc -130- 200843729 (8，幻-2_[(8，尺)-1-(3,4_二甲氧基-苯基）、3、(4_三氟甲基_苯 基）-丙基胺基]·Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例142 (S，R)-2-[(R，S)_l-(3,4_:甲氧基-苯基）、3·(4_三氟甲基苯 基）·丙基胺基】-Ν-甲基-2-苯基-已酿胺
與關於實例U9及14〇(步驟2)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（8，幻-2-[(8，以)-1-(3,4«-二甲氧基_苯芙）_3 (4-三I甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 487.3 (ΜΗ+))及（8，11)-2-[(以，8)-1-(3,4-二甲氧基_ 苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基卜N_甲基_2_苯基-乙 醯胺（MS(m/e): 487.3 (MH ))係自外消旋_1_(3，心二甲氧基_ 苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）、丙基胺（根據關於實例126及
曱氧基-苯基）-3-(4-二氟曱基、笨基）_丙基卜醯胺獲得）製 備0 實例143 129133.doc -131 - 200843729 (S，R)-2-[(S，R)小(3,4_二甲氧基苯基）_氣苯基）丙基 胺基】-N-曱基-2-笨基_乙醯胺
實例144
㈣卜丨队叫你^二甲氧基-苯基叫^氟-苯基卜丙基 胺基】·Ν-甲基·2_苯基-乙醯胺
a)步驟1 : (Ε)-1·(3,4-一甲氧基_笨基）_3_(4备苯基）丙稀嗣
在室溫下在氩氣下向U4 g(l〇 mmol)3,4-二甲氧基苯乙 酮於40 ml甲醇中之溶液中添加i 〇8 mi(i〇 說苯甲 ^ ‘之以§(1 〇 mmol)氫氧化钾。將混合物在室溫下 攪拌2日且隨後冷卻至0艺。將固體過濾，以甲醇洗滌且乾 燥（HV，40C)以提供1.93 g(67%)呈淡黃色固體形式之標題 化合物。MS(m/e): 287.1 (MH+)。 b)步驟2 : 129133.doc -132- 200843729 1_(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-氟-苯基）_丙-i_酮
向 1 g(3.5 mmol)(E)-l-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-氟·笨 基）丙稀酮於12 mL乙酸乙酯及6 ml二氣甲烧中之溶液中添 加1 6 mg Pt〇2。在氫氣下在大氣壓下將混合物在室溫丁搜 拌1小時。過濾觸媒且在真空中濃縮濾液。將粗油狀物藉 由二氧化矽急驟管柱層析以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度 溶離來純化以提供0.82 g(81%)之呈白色固體形式之標題化 合物。MS(m/e): 289·0 (MH+)。 c)步驟3 : 將 0.2 g(0.69 mmol)l-(3,4-二甲氧基-苯基）_3-(4_ 氟-苯 基）-丙·1·酮、0.14 g(0.69 mmol)外消旋-2-胺基-N-甲基 苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及 〇·15 ml(0.69 mmol)乙醇 鈦（IV)於甲苯（4 mL)中之混合物回流64小時。將溶劑在真 空中移除。將反應混合物以1，2-二氣乙烷（2 mL)溶解。添 加 0.02 ml 乙酸及 〇·23 g(1.0 mmol)NaBH(OAc)3。在室溫下 攪拌3小時之後，將混合物以飽和NaHC〇3溶液中止。添加 一氣曱烧。將混合物經石夕藻土填料過濾。將水層以二氣曱 烷萃取兩次。將組合之萃取物經NadCU乾燥，過濾且在真 空中濃縮。將粗油狀物藉由矽膠急驟管柱層析以由庚烧及 乙酸乙醋形成之梯度溶離來純化以提供0 034 g(11%)之呈 無色油狀物形式之（8上)-2-[(8，11)-1-(3,4-二曱氧基_苯基）_3-(4-敦-苯基）-丙基胺基]_N_甲基苯基_乙醯胺（第一溶離化 129133.doc -133 - 200843729 合物）（MS(m/e): 437·5 (MH+))及 〇·74 g(22%)之呈無色油狀 物形式之（8，11)-2-[(匕3)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3_(4-氟-苯 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（第二溶離化合 物）(MS(m/e): 437.5 (MH+))。 實例145 (8，1^)-2-[(8，1〇-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙基胺基】-N-甲基_2_苯基-乙醯胺
(83)-2-[(心8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-曱氧基-苯基）-丙基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
· 與關於實例139及140(步驟2)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，11)-2-[(8，1〇-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基_2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e)·· 449.7 (MET))及（8，1〇-2-[(11，8)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）-丙基胺基]甲基-2 -苯基-乙ϋ 胺（MS(m/e): 449·7 (ΜΗ+))係自外消旋-1_(3,4-二甲氧基-苯 129133.doc -134- 200843729 基）-3-(4-甲氧基-苯基）_丙基胺（根據關於實例126及^了步 驟2所描述之程序自2_曱基-丙烷亞磺酸二曱氧 基_苯基）-3-(4-甲氧基-苯基）_丙基]_醯胺獲得）製備。 實例147 (S，R)_2_[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基）·ΐ-(4·三氟甲基苯基）_丙 基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例148 (S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯基）-1-(4-三I甲基-苯基）·丙 基胺基]甲基-2-苯基-乙酿胺
與關於實例139及140(步驟2)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-3-(4-甲氧基-苯基）-1-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙酸胺 (MS(m/e): 457.5 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-3-(4-甲氧基-苯 基）-1-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯 胺（MS(m/e): 457.5 (MH+))係自外消旋-3-(4-曱氧基-苯基）一 1_(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺（根據關於實例126及127步驟2 129133.doc -135- 200843729 所描述之程序自2-甲基·丙烷-2-亞磺酸[3-(4-甲氧基-苯基 1-(4-三氟甲基-苯基丙基]-醯胺獲得）製備。 實例149 (S，R)-2-[(S，R)-l-(3-甲氧基·苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙 基胺基】-Ν·甲基-2-苯基·乙醯胺
實例150 (S，R)_2-[(R，S)-l-(3_甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙 基胺基卜N-曱基-2·苯基-己醜胺
與關於實例139及140(步驟2)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（S，R)-2-[(S，R)-l-(3-曱氧基·苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 457·5 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(3-曱氧基-苯 基）-3-(4-三氣甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯 胺（MS(m/e): 457·5 (MH+))係自外消旋-；ι·(3-甲氧基-苯基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺（根據關於實例126及127步驟2 所描述之程序自2-甲基-丙烷-2·亞磺酸[1-(3·甲氧基-苯基）- 129133.doc -136- 200843729 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基]-醯胺獲得）製備。 實例151 (S，R)-2_[(S，R)-l-(3氣-苯基）-3-(4-三氟甲基苯基卜丙基胺 基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
(S，R)-2-[(R，S)-l-(3-氣-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基卜丙基胺 基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
ί V 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 甲基-苯基）-丙基胺基]·Ν-甲基-2-苯基、乙醯胺（MS(m/e): 461·7 (MH+))及（3，尺)-2-[(11，8)-1-(3-氯_笨基）_3_(4_三氣甲 基-苯基）-丙基胺基]-Ν-曱基-2-苯基·乙醯胺（Ms(m/e): 461.7 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N_甲基_2•苯基_乙酿胺 (CAS: 93782-07-1)及 1-(3-氣-苯基）_3-(4_三氟甲基-苯基 丙-1-酮（根據關於實例I43及144步驟2所描述之程序自（e) 1-(3-氣-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙歸_獲得）製備 129133.doc -137- 200843729 實例153 (S，R)_N_甲基_2_笨基_2[(S，R)小(3_三氟甲氧基苯基）_3 (4·三氣甲基-苯基）_丙基胺基卜乙醯胺 及 實例154 (S，R)-N_甲基-2-笨基-2](R，SV1_(3·三氟甲氧基苯基）_3 (4-三象甲基-苯基）_丙基胺基】乙醯胺
a)步驟1 : 1-(3-二氟f氧基-笨基卜⑷三氟甲基苯基卜丙a嗣
在至溫下在氬氣下向522 mg(2.5 mmol)3-(三氟甲氧基）笨 基蝴酸於10 ml甲苯中之溶液中依次添加29.7 mg(〇.〇4 mmol)Pd(PPh3)2Cl、776.5 mg(3.2 mmol)K3P04.H20 及 500 mg(2.1 mmol)3-(4-三氟甲基-苯基）_丙醯氯（CAS: 539855- 129133.doc -138- 200843729 79-3)。將反應混合物在11〇。(：下加熱 决丄，说 4寸冷部至室温且 添加乙s文乙酯。將溶液依次以飽和 3、水及鹽水洗 心。將有機相經Na2S〇4乾燥且蒸發。將粗油狀物料由二氧 化石夕急驟管柱層析以由㈣及乙酸乙—成之梯^容離來 純化以提供0.44 g(58%)之呈鉦多油壯札…1 …巳，由狀物形式之標題化合 物。MS(m/e): 363.0 (MH+) 〇 b)步驟2 :
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-N-甲基-2-笨基-•三氟 曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]_乙醯胺 (MS(m/e)·· 511.7 (MH+))及（S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-l- (3-三氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]_乙 醯胺（MS(m/e): 511.7 (MH+))係自外消旋-2-胺基甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(3-三氟甲氧基-苯基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮製備。 實例155 (S，R)-2-[(S，R)-l-苯并[1，3】間二氧雜戊烯-5-基_3_(4-三襄甲 基-苯基）-丙基胺基】甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例156 129133.doc -139- 200843729 (S，R)_2_[(R，S)-1-苯并丨1，3】間二氧雜戊烯i基-3_(4_三氣 基·苯基）·丙基胺基】_Ν_甲基苯基-乙釀胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序、 似’標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-苯并[I，]]間二氣雜戊 細-5-基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯美乙 醯胺（MS(m/e): 471.1 (MH+))及（S.Rp-KR’s)·^ 苯并[13] 間一氧雜戊稀-5-基- 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基卜N-甲 基_2·苯基-乙醯胺（MS(m/e): 471.1 (MH+))係自外消旋-2-胺 基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-苯并[1，3] 間一氧雜戊細-5-基- 3- (4-二氣甲基-苯基）-丙-1-嗣（根據關 於實例153及154步驟1所描述之程序自3,4-(亞甲基二氧基） 苯基_酸獲得）製備。 實例157 (S，R)-N·甲基_2·苯基-2-[(S，R)_Hf甲苯基-3-(4三氟甲基-苯基）-丙基胺基卜乙酿胺
實例158 129133.doc •140- 200843729 (S，R)-N-甲基-2_苯基-2-[(R，S)-l-對曱笨基_3_(4-三氟甲基_ 苯基）-丙基胺基】-乙醯胺
與關於實例139及140(步驟2)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（S，R)-N-曱基-2-苯基-2-[(S，R)-l-對甲苯 基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（]\48(111化）：441.3 (MH+))及（S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-l-對甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（MS(m/e): 441.3 (MH+)) 係自外消旋-1-對甲苯基- 3- (4-三氟曱基-苯基）-丙基胺（根據 關於實例126及127步驟2所描述之程序自2-甲基-丙烧亞 磺酸[1-對甲苯基-3-(4-三氟曱基-苯基）_丙基]_醯胺獲得）製 備。 實例159 (S，R)-2_[(S，R)_l-(6-甲氧基-咕啶-3-基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
129133.doc -141 - 200843729 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例139及140(步驟2)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]卞_曱基_2_苯基-乙醯胺 f (MS(m/e): 458·3 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(6-甲氧基-口比 受-3-基）-3-(4-三氟曱基-苯基）_丙基胺基]-Ν_甲基_2_苯基_ 乙醯胺（MS(m/e): 458.3 (ΜΗ+))係自外消旋-甲氧基_吡 啶_3_基）_3_(4_三氟甲基_苯基）_丙基胺（根據關於實例126及 127步驟2所描述之程序自2_曱基_丙烷_2_亞磺酸甲氧 基比啶基）-3_(4-三氟甲基-苯基）-丙基]-醯胺獲得）製 備。 實例161 i (S，R)-2_[(R，S)_l-(4-氟-苯基）_3_(4_甲氧基_苯基）丙基胺 基]-N-甲基-2-笨基-乙酿胺
與關於實例139及140(步驟2)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，幻_2-[(11，8)_1_(4_氟_苯基）-3_(4_甲氧 基-苯基）-丙基胺基]_N_甲基_2_笨基·乙醯胺（MS(m/e): 129133.doc -142- 200843729 407·5 (MH+))係自外消旋-1-(4-氟-苯基）-3-(4-甲氧Α μ 基）-丙基胺（根據關於實例126及127步驟2所描述之程序自 2 -甲基-丙烧-2-亞石黃酸[1-(4 -氣-本基）-3-(4 -甲氧基_笨義）丙 基]-醯胺獲得）製備。 實例162 (S)-2-[(R)-3_(4-氣-苯基）-l-(3,4-二甲氧基-笨基）_丙基胺 基】-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 i I η
及 實例163 (R)-2_[(S)-3_(4_氣-苯基）-1-(3,4-二甲氧基-苯基 > 丙基胺 基]-N-曱基-2-苯基-乙醯胺
將（S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基）_1-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 丙基胺基]-N-曱基-2 -苯基-乙酸胺（實例140)以對掌性相 HPLC(chialpack AD柱）分離以提供呈無色油狀物形式之標 題化合物：（S)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基二甲氧基-笨 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙酿胺（MS(m/e): 453.1 129133.doc -143 - 200843729 (MH+))及（R>2_[(s)-3_(4j_ 苯基）小(3,4_二 f 氧基-苯基 > 丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e)·· 453.1 (MH+)) 〇 實例164 (S，R)_N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-l-間甲苯基-3·(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基卜乙醯胺
及 實例165 (S，R)-N-甲基_2_苯基-2-[(R，S)-l-間甲苯基·3-(4-三氟甲基· 苯基）-丙基胺基]-乙醜胺
a)步驟1 : N-甲氧基-N_甲基-3-(4•三氟甲基-苯基）-丙醯胺
在〇°C下在氬氣下向3.034 g(13 mmol)3-(4·三氟甲基-苯 基）-丙醯氯（CAS: 539855-79-3)及 1.4 g(14.1 mmol)N，Q-二 129133.doc -144- 200843729 甲基經基胺鹽酸鹽於55 mL氣仿中之混合物中逐滴添加 2·28 mL(28 mmol)吡啶。使溶液升溫至室溫且攪拌2小時。 將混合物以IN HC1(50 mL)洗滌。將有機層以1N Na〇H洗 滌一次。將有機相經NazSCU乾燥，過濾且在真空中移除溶 ^ 將粗油狀物措由碎膠急驟管柱層析以由庚燒及乙酸乙 酉曰形成之梯度溶離來純化以提供2· 1 g(63%)之呈無色油狀 物形式之標題化合物。MS(m/e): 262.0 (MH+)。 b)步驟2 : 1-間甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-i-酮
在〇C下在氬氣下向〇·4 g(1.5 mmol)N-曱氧基甲基- 3-(4_三氟甲基-苯基）-丙醯胺於7 mL THF中之溶液中逐滴添 加3.062 ml(3.1 mmol)溴化間甲苯基鎂（於THF中1M)。將反 應混合物在0°C下攪拌1 5分鐘且在室溫下攪拌5〇分鐘，冷 卻至〇°C且以IN HC1酸化至pH值1-2。添加水及乙酸乙醋且 將水相以乙酸乙酯萃取兩次。將有機相經Na2s〇4乾燥，過 滤且在真空中移除溶劑。將粗油狀物藉由矽膠急驟管柱層 析以由庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離來純化以提供〇 36 g(81%)之呈無色油狀物形式之標題化合物。 293.0 (MH+) ° c)步驟3 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-l-間甲苯 129133.doc -145- 200843729 基- 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙酸胺（MS (m/e): 441 · 1 (MH+))及（S，R)-N-甲基-2-苯基-2_[(R，S)-：l-間甲苯基-3-(4-三氣甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（MS(m/e): 441 · 1 (MH+)) 係自外消旋，2-胺基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93 782-07-1)及1-間曱苯基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮製備。 實例166 (8，1〇_2-丨(8，11)_1-(3,4_二氟-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙 基胺基甲基-2-苯基-乙醜胺
實例167 (8，1〇-2-[(1^，8)-1-(3,4_二氟-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙 基胺基】-Ν·甲基-2-苯基·乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，以)_2_[(8，化)-1-(3,4-二氟-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]_Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 463.0 (ΜΗ+))及（3，11)-2鳴[(11，8)小(3,4-二氟-苯 基）-3_(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯 129133.doc -146- 200843729 胺（MS(m/e): 463.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-曱基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93 782-07-1)及 1-(3,4-二氟-苯基）-3-(4-三 氟曱基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例164及165，步驟2所描 述之程序自N-曱氧基·Ν-甲基-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙醯胺 及溴化3,4-二氟苯基鎂獲得）製備。 實例168 (S，R)-2-[(S，R)-l-(6·氣-0 比咬-3-基）-3-(4-三氣甲基·苯基丙 基胺基]·Ν_甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例169 (S，R)-2-[(R，S)-l_(6-氯-呢啶·3_ 基）-3_(4-三氟甲基-苯基）-丙 基胺基]甲基-2-苯基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(6-氯-σ比淀-3-基）小（心 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醢胺 (MS(m/e): 462·0 (ΜΗ+))及（s，R)-2-[(R，S)-l-(6-氯-吡啶-3- 129133.doc -147- 200843729 基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯 胺（MS(m/e): 462.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93 782-07· 1)及 1-(6-氣-吡啶-3·基）-3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例143及144，步驟2所描 述之程序自（E)-l-(6-氣-吼啶-3-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙烯酮獲得）製備。 實例170 0，11)-2-[(8，只)-1-(3,4_二甲氧基_苯基）-3-(6-三氟甲基-啦 咬-3-基）-丙基胺基】甲基-2-苯基-乙酿胺
實例171 (8，只)-2-[(心8)-1-(3,4_二甲氧基-苯基）_3_(6-三氟甲基-11比 啶-3-基）-丙基胺基]_N-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8卫)-2_[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基_苯基）_3-(6-二氟曱基-吼啶-3-基）-丙基胺基μι曱基-2-苯基_乙醯胺 129133.doc -148- 200843729 (MS(m/e): 488.0 (MH+))及（8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯 基-乙醯胺（MS(m/e): 488·0 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲 基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07·1)及1-(3,4-二曱氧基-苯 基）-3-(6-三氟甲基-吼°定-3-基）·丙-1-酮（根據關於實例143 及144，步驟2所描述之程序自（E)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3_(6_三就甲基比σ定-3_基）-丙稀_獲得）製備。 實例172
(S，R)-N·甲基-2-苯基-2-【(S，R)-：U鄰甲苯基-3-(4-三氟甲基· 苯基）-丙基胺基】-乙醯胺
及 實例173
(S，R)-N-甲基_2_苯基-2_[(R，S)-1_鄰甲苯基-3-(4·三氟甲基 苯基）·丙基胺基]-乙醯胺
與關於實例143及丨44(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S’RhN-曱基_2•苯基鄰甲苯 129133.doc •149- 200843729 基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（MS(m/e): 441 ·〇 (MH+))及（S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-；l-鄰甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（MS(m/e): 441·0 (MH+)) 係自外消旋-2·胺基-N-甲基-2·苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-鄰甲苯基-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於 實例164及165，步驟2所描述之程序自N·甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基·苯基）-丙醯胺及溴化鄰甲苯基鎂獲得）製備。 實例174 (R)-N-甲基-2-苯基_2-[(S)-l_(3_三氟甲氧基-苯基）-3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺鹽睃鹽
實例175 (S)-N_曱基-2-苯基_2_[(R)-l-(3-三氣甲氧基苯基）-3_(4_三 氟甲基-苯基）_丙基胺基]-乙醯胺鹽酸鹽
將（S，R)-N-甲基_2_苯基-2-[(R，S)_l-(3-三氟甲氧基_苯基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（實例154)以對掌性 相HPLC(Chiralpak AD柱）分離且將母^所獲得之對映里構 129133.doc -150- 200843729 物以HC1甲醇處理以在蒸發之後提供呈白色固體形式之標
基）-3-(4_二氟甲基-苯基）_丙基胺基]_乙醯胺鹽酸鹽 (MS(m/e): 511·〇 (MH+))及（S)-N-曱基 苯基·2_[(Κ)-Κ3- 二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基 >丙基胺基卜乙醯胺 鹽酸鹽（MS(m/e): 511·0 (MH+))。 實例176 (8，只)-2_[(8，只)小(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3_(4_三氟甲基_苯 基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例177 (S，R)-2-[(R，S)-l_(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3_(4-三氟甲基-苯 基）_丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣-3-甲氧基-苯基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 491.4 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氯-3-甲氧基- 129133.doc -151 - 200843729 苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]曱基-2-苯基_乙 醯胺（MS(m/e): 491.3 (MH+))係自外消旋-2-胺基甲基-2_ 苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(4-氣-3-甲氧基_苯基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例164及165，步 驟2所描述之程序自N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基苯 基）-丙醯胺及溴化4-氯-3-甲氧基-苯基鎂獲得）製備。 實例178 (S，R)-2-【(R，S)-l-(2_甲氧基-苯基）_3_(4_三氟甲基_苯基）丙 基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醢胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：甲氧基-苯基）_3_(4_ 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]_冰甲基-2_苯基-乙醯胺
氟甲基-苯基丙-1-酮（根據關於實例164及165，步驟2所描
實例179 —)-2-[(R，S)小(2-甲氣基_〇比啶冬基）_3_(4•三氟甲基苯 基）_丙基胺基】-N-甲基_2_笨基_乙醢胺 129133.doc •152· 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(R，S)-l-(2-甲氧基-吡啶-3-基）· 3-(4-二氣曱基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙酿胺 (MS(m/e): 458.4 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(2-甲氧基比啶-3-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例164及165，步驟 2所描述之程序自2，1二甲氧基-N-甲基-菸鹼醯胺及溴化對 三氟甲基苯基乙基鎂獲得）製備。 實例180 (R)-N·甲基-2-苯基_2-[(R)_l-(3-三氟甲氧基苯基）-3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺
實例181 (S)-N-甲基-2-苯基-2-[(S)-l-(3-二氣甲氧基-苯基）-3-(4-二 氟甲基-苯基）-丙基胺基】-乙醯胺 129133.doc -153 - 200843729
將（S，R)-N-曱基-2-苯基-2-[(S，R)-l-(3•三氟曱氧基-苯基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（實例丨53)以對掌性 相HPLC(Chiralcel OD柱）分離以提供呈無色油狀物形式之 標題化合物：（R)-N-曱基-2-苯基-2-[(R>l-(3-三氟甲氧基-苯基）-3_(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基卜乙醯胺（MS(m/e): 511.3 (MH+))及（S)-N-甲基-2-苯基三氟甲氧基- 苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]_乙醯胺（MS(m/e): 511·3 (MH+)) 〇 實例182 (尺)-2-[(只)-3-(4-氣-苯基）-1-(3,4-二曱氧基_苯基）-丙基胺 基]-N-甲基-2-笨基-己酿胺
及 實例183 (8)-2-[(8)-3-(4-氣-苯基）-1-(3,4-二曱氧基-苯基）_丙基胺 基】-N-甲基-2-笨基-乙醯胺 129133.doc -154- 200843729
將（R，S)-2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基 Μ-(3,4-二甲氧基-苯基）_ 丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺（實例U9)以對掌性相 HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈無色油狀物形式之標 題化合物：（R)-2-[(R)-3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二甲氧基-苯 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 453.1 (MH+))及（S)-2-[(S)-3-(4-氯-苯基）-卜(3,4-二甲氧基-苯基）- 丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 453.2 (MH+)) 〇 實例184 (R)-N·甲基-2-苯基_2-[(8)-1_間甲苯基-3-(4_三氟甲基-苯 基）_丙基胺基]-乙醯胺鹽酸鹽
i 及 實例185 (S)-N-甲基_2_苯基_2-[(R)小間甲苯基-3_(4_三氟甲基-苯 基）_丙基胺基】-乙醯胺鹽酸鹽 129133.doc -155- 200843729
JiX 认 / I 1 Η
將（S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(R，S)-l-間甲苯基 — ^ \ τ* - 一 氣 甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺（實例165)以n a )M對掌性相 HPLC(Chiralcel OD柱）分離且將每一所獲得之對 j吹吳構物 以HC1甲醇處理以在蒸發之後提供呈白色固體形式之#題 化合物：（R)-N-甲基-2 -苯基- 2-[(S)-l -間甲苯基_3_(心三氣 曱基-苯基）-丙基胺基]-乙酸胺鹽酸鹽（MS(m/e): 441.2 (MH+))及（S)-N-曱基-2·苯基-2-[(R)_l-間甲苯基-3-(4-三氟 曱基-苯基）-丙基胺基]-乙醯胺鹽酸鹽（MS(m/e): 441·2 (MH+))。 實例186 (S，R)-2-[(S，R)-l-(2-氟-苯基）-3-(4_三氟甲基·苯基）-丙基胺 基]-Ν_甲基-2-苯基·乙醯胺
及 實例187 (S，R)_2-[(R，S)-l-(2-氟-苯基）_3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺 基]-Ν·甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -156- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(2-氟-苯基）-3-(4_三氟 甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 445.1 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(2-氟-苯基）-3-(4-三氟甲 基苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 445.1 (MH+))係自外消旋-2-胺基甲基-2-苯基-乙醯胺 (CAS: 93782-07-1)及 1-(2-氟-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_ 丙-1-酮（根據關於實例153及154，步驟1所描述之程序自2_ 氟苯酬酸獲得）製備。 實例188 (8，尺)_2-【(8別_1-(3-氯-4-氣-苯基）_3_(4，三氣甲基，基卜丙 基胺基】-N_甲基-2-苯基-乙醯胺
實例189 (S，R)-2_[(R，S)-l-(3-氣-4-氟-苯基）冬(4-三氟甲基_笨基）丙 基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙酿胺 129133.doc -157- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成把A 、乂孙） 风所描述之程序類 似’標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(3·氣 | 氟-苯基）_3_(4_ 二氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
(MS(m/e): 479.0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(3-氯-4-氟-苯 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯 胺（MS(m/e)·· 479.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93 782-07-1)及 1-(3-氯-4-氟-苯基）-3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙_卜酮（根據關於實例153及154，步驟1所描 述之程序自3-氯-4氟苯酬酸獲得）製備。 實例190 (S，R)-2_[(S，R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例191 (S，R)-2-丨(R，S)-l-(4-氯-3-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基】-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -158. 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 475·0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氣-3-曱基-苯 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯 胺（MS(m/e): 474·9 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-曱基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93 782-07-1)及 1-(4·氣-3-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例153及154，步驟1所 描述之程序自4-氣-間甲苯_酸獲得）製備。 實例192 (S，R)-2_[(S，R)-l-(2_ 甲氧基啶·4_*)-3-(4_三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】甲基-2-苯基-乙醯胺
實例193 (S，R)_2-[(R，S)_l-(2-甲氧基-吼啶-4·基）-3_(4_三氟甲基-苯 基丙基胺基]甲基-2·苯基-乙醜胺 129133.doc -159- 200843729
V 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（s，R)-2-[(S，R)]-(2_曱氧基比啶I基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν·曱基-2 -苯基-乙醮胺 (MS(m/e): 458·3 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)_l_(2-甲氧基-口比 σ定-4 -基）-3-(4-三良曱基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 45 8·3 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯基·乙醯胺（CAS: 93782_07-1)及1-(2-甲氧基-吡啶-4-基）_3-(4_三氟甲基-苯基）-丙· 1 -酬j (根據關於實例164及 165，步驟2所描述之程序自2，N-二甲氧基-N-曱基-異菸鹼 醯胺及溴化對三氟甲基苯基乙基鎂獲得）製備。 實例194 (R)-2-[(S)-l-(2-甲氧基·苯基）-3-(4_三氟甲基_苯基卜丙基胺 基]-N-甲基-2-苯基-乙酿胺
及 實例195 (S)-2-[(R)-i-(2-甲氧基·苯基）_3_(4_三氟甲基苯基）_丙基胺 129133.doc •160· 200843729 基]-N-甲基-2·苯基·乙醯胺
將（S，R)-2-[(R，S)-l-(2-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（實例178)以對掌性 相HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈無色油狀物形式之
標題化合物：（R)-2-[(S)-l-(2-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲 基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 458·3 (MH+))及（S)-2-[(R)-l-(2_ 甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲 基，苯基）-丙基胺基]甲基-2_苯基-乙醯胺（MS(m/e): 458.3 (MH+)) 〇 實例196 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4_ 氟-3_ 甲基·苯基）-3-(4_三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺
F (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_ 丙基胺基]-Ν-曱基-2-苯基·乙醯胺 129133.doc -161 - 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（3，11)-2-[(8，11)-1-(4_氟-3-甲基-苯基）-3_ (4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 459·3 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)小（4-氟 _3-甲基-苯 基）-3-(4 -三敗曱基-苯基）·丙基胺基]-N-甲基-2 -苯基-乙醯 胺（MS(m/e)·· 459·3 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯 基-乙醯胺（C AS: 93 782-07-1)及 1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例153及154，步驟1所 描述之程序自4-氟-間甲苯_酸獲得）製備。 實例198 (8，尺)_2-[(8，只)-1-(3,4_二甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-曱基-2-苯基-乙醯胺
實例199 (8”)-2-[(只，8)_1_(3,4_二甲基-苯基）-3-(4-三氟曱基_苯基）-丙基胺基】甲基-2-苯基_乙酿胺 129133.doc -162- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，11)-2-[(3，1〇-1-(3,4-二甲基-苯基）_3_ (4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]曱基-2-苯基-乙酸胺 (MS(m/e): 455.3 (MH+))及（8，1〇-2-[(11，8)-1-(3,4-二曱基-苯 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]曱基-2 -苯基-乙酸 胺（MS(m/e): 455.1 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及 1-(3,4-二曱基-苯基）-3-(4- 三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例1 64及165，步驟2所 描述之程序自N-甲氧基_N-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙醯 胺及溴化3,4-二甲基苯基鎂獲得）製備。 實例200 (R)-2-[(S)-l-(3,4_二甲氧基-苯基）-3_(6_三氟曱基-η比咬-3- 基）-丙基胺基】_Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽
將（8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(6_三氟甲基_ 吼17定-3-基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2 -苯基-乙醯胺（實例1 7 1)以 對掌性相HPLC(Chiralpak AD柱）分離以在經甲醇中之HC1 129133.doc -163 - 200843729 處理之後提供呈白色固體形式之標題化合物：（R)-2-[(S)-1_(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙基胺 基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽（MS(m/e): 488.0 (MH+)) 〇 實例201 (S，R)-2-[(S，R)-l-(3-氣-4·甲基-苯基）_3_(4_三氟甲基-苯基） 丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例202 (S，R)-2_[(R，S)-l-(3-氯-4_ 甲基-苯基）_3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基】-Ν-曱基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，尺)-2-[(8，1〇-1-(：3-氣-4-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基·乙醯胺 (MS(m/e): 475.0 (ΜΗ+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(3-氯-4-曱基-苯 基）-3-(4-二氣甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2 -苯基-乙酿 129133.doc -164- 200843729 胺（MS(m/e): 475.0 (MIT))係自外消旋_2_胺基甲基_2_苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及ΐ-(3·氣_4_甲基-苯基）_3_(心 二氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例164及165，步驟2所 描述之程序自N-甲氧基甲基三氟甲基-苯基）-丙醯 胺及〉臭化3-氣-4-甲基苯基鎂獲得）製備。 實例203 (S，R)-N_ 甲基 _2_ 苯基 _2_[(S，R)-3-(4-三氟甲基-苯基）-1-(3-二氣甲基-苯基）_丙基胺基]-乙酿胺
F 及 實例204 (S，R)-N_ 甲基 _2_ 苯基-2-[(R，S)-3-(4· 三氟甲基-苯基）-丙基胺基卜乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)_3-(4-三氟 甲基-本基）-1-(3-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙酿胺 (MS(m/e): 495.1 (MH+))及（S，R)-N-甲基·2_ 苯基-2-[(R，S)-3- 129133.doc • 165- 200843729 (4-三氟甲基-苯基）-1-(3-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-乙醯 胺（MS(m/e): 495.1 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯 基-乙醯胺（〇八8:93 782-07_1)及3-(4-三氟甲基-苯基）-1-(3_ 三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例164及165，步驟2所 描述之程序自N-甲氧基-N-甲基-3-(4-三氟甲基·苯基）-丙醯 胺及溴化3-三氟甲基苯基鎂獲得）製備。 實例205
(S，R)-2-[(S，R)-l-(2-氣·苯基）_3-(4_三I甲基-苯基）-丙基胺 基]甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例206 (S，R)-2-[(R，S)-l-(2-氯-苯基）-3_(4-三氟甲基_苯基）_丙基胺 基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8卫)-2-[(8，：^)-1-(2_氣_苯基）-3-(4-三氟 甲基-苯基）_丙基胺基]-Ν-曱基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 129133.doc ~ 166 - 200843729 461.1 (MH+))及（S，R)-2-[(R，s)-l-(2-氣-苯基）-3^(4-三氟甲 基-苯基）-丙基胺基甲基-2-苯基-乙醯胺（Ms(m/e): 461.0 (MH+))係自外消旋_2-胺基_N•曱基_2_苯基-乙醯胺 (CAS: 93782-07-1)及 K(2-氣苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）· 丙-1-_(根據關於實例164及165，步驟2所描述之程序自2_ 氯-N·甲氧基-N-甲基-笨甲醯胺及溴化對三氟甲基_苯基乙 基鎂獲得）製備。 實例207 (S，R)_N-甲基-2-[(R，S)-l-(6-甲基比啶-2-基三氟甲 基-苯基）-丙基胺基】-2-苯基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所插述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-N-曱基-2-[(反，8)|(6_曱基-17比啶-v 2-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]·2_笨基-乙醯胺 (MS(m/e): 442·3 (ΜΗ+))係自外消旋_2-胺基_Ν_曱基_2_苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及 1-(6-甲基 比啶基）_3_(4_ 二氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例1 64及1 65，步驟2所 描述之程序自6-甲基-吡啶_2_羧酸甲氧基-甲基_醯胺及溴化 對三氟甲基苯基乙基鎂獲得）製備。 實例208 (S，R)_2-[(S，R)小(3,4-二甲氧基-苯基）_3_對曱苯基-丙基胺 129133.doc -167- 200843729 基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例209 f (8，尺)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-對甲苯基-丙基胺 基】-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，11)-2_[(8，：^)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-對曱苯基-丙基胺基]-Ν-曱基-2-苯基-乙醯胺（MS (m/e): 433.4 (MH+))及（3，尺)-2-[(11，8)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-對 甲苯基-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e；): 433.4 (ΜΗ ))係自外消旋-2-胺基-N_甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07])及1-(3,4-二甲氧基_苯基）小對甲苯基·丙小酬 (根據關於實例I43及144，步驟2所描述之程序自作）“_ (3，4-二甲氧基-苯基）-3-對甲苯基-丙烯酮獲得）製備。 實例210 (S，R)_2-【(R，S)-1_(4_甲氧基“比啶·2_基）_3_⑷三氟甲基苯 基）·丙基胺基】-N-甲基-2-苯基·乙醯胺 129133.doc -168- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8斗2_[(以）小（4_甲氧基_吼啶士基）-3_(4_三氟甲基-苯基>丙基胺•甲基·2_苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 458.3 (ΜΗ))係自外消旋_2_胺基_Ν-甲基_2-苯 基-乙醯胺（€人8:93 782-07_1)及1-(4-甲氧基_吡啶-2_基）_3_ (4-二氟曱基-苯基）_丙_ι__ (根據關於實例164及ι65，步驟 2所描述之程序自4-甲氧基-吡啶羧酸甲氧基-甲基_醯胺 及演化對三氟甲基苯基乙基鎂獲得）製備。 實例211 (8’只)-2、[(8，只)-1-(3-氣-苯基）-3-(6-三氟甲基_11比啶-3-基）-丙 基胺基]·Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例212 (S,R)-2-[(r，s)-1-(3-氣-苯基）-3-(6-三氟甲基比咬-3-基）_ 丙 基胺基卜N-曱基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -169- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物’·（S，R)-2-[(S，R)-l-(3-氣-苯基）-3_(6_三氟 甲基-°比咬-3-基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 462.0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(3-氯-苯基）-3· (6-三氟曱基-吡啶-3-基）·丙基胺基]-N-甲基-2-苯基·乙醯胺 (MS(m/e): 462.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(3-氣-苯基）-3-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基）_丙-1-酮（根據關於實例143及I44，步驟2所 描述之程序自（E)-1-(3 -氣-苯基）-3-(6-三氟甲基_σ比啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例213 (R)-N-甲基-2_[(S)_1_(6-甲基-α比啶-2-基）-3-(4·三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】-2-苯基-乙醜胺
實例214 (S)-N·甲基-2-[(R)-l-(6-甲基-τι比咬-2-基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）·丙基胺基]-2 -苯基-乙酿胺 129133.doc -170- 200843729
將（S，R)-N-曱基-2-[(R，S)-l-(6-曱基-吡啶-2-基）-3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（實例207)以對掌 性相HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈無色油狀物形式 之標題化合物：（R)-N-甲基-2-[(S)-l-(6-甲基-吡啶-2-基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 442·3 (MH+))及（S)-N-曱基-2-[(R)-l-(6-甲基-吡啶-2-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 442.3 (MH+)) 〇 實例215 (8，11)-2_[(8，11)-1-(4_氣-3-曱氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-|1比 啶-3-基）-丙基胺基]-N-甲基-2·苯基·乙醯胺
實例216 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基_ϋ比 咬-3-基）·丙基胺基】-Ν-甲基-2-苯基-乙酿胺 129133.doc -171 - 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之#冷 似，標題化合物：（8，11)_2-[(8，11)-1-(4-氯_3-甲氧基_苯基） 3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基丙基胺基]-N-甲基-2-笨基-乙酿 胺（MS(m/e): 492.2 (MH+))及（S，R)-2-[(R,S)-l-(4-氣-3-甲氧 基-苯基）-3-(6-三氟甲基-α比啶·3_基）_丙基胺基]-N_甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 492,1 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2_苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(4-氯-3-甲氧基-苯基）_3-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙-1-酮（根據關於實例 164及165，步驟2所描述之程序自N-甲氧基-N-甲基-3-(6-三氟甲基^比啶-3-基）-丙醯胺及溴化3_甲氧基_4_氣苯基鎂 獲得）製備。 實例217 (R)-2-[(S)小(6_甲氧基-吼啶|基）_3并三氟甲基苯基）_ 丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例218 (S)-2-丨（s)-i-(6-甲氧基^比啶-2-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙 129133.doc •172- 200843729 基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙醜胺
與關於實例139及14〇(步驟2)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R)-2-[(S)-l-(6-甲氧基-吡啶-2-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 458·3 (MH+))及（s)-2-[(S)-l-(6-甲氧基-吡啶-2- 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-乙醯 胺（MS(m/e): 45 8·3 (MH+))係自外消旋-1-(6-甲氧基-吡,定_2_ 基）-3-(4-三敦甲基-苯基）-丙基胺（根據關於實例126及 127，步驟2所描述之程序自2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[ι_(6_甲 氧基-吼咬-2-基）-3-(4-三氟i甲基-苯基）-丙基]-酿胺獲得）紫 備，繼之以對掌性相HPLC(chiralpakAD柱）。 實例219 (S，R)-2_ [(S，R)_l-(4-氣-3·甲氧基-苯基）-3_(6-三氟甲基口比 啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氯-苯基）-N-甲基-乙醯胺
實例220 129133.doc -173- 200843729 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氣-3-甲氧基-苯基）_3-(6_三氟曱基_,比 啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氯_苯基）甲基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣-3_甲氧基笨基）_ 3-(6-二氟甲基-吼咬-3 -基）-丙基胺基]-2_(4-氯-苯基甲 基-乙醯胺（MS(m/e): 526.3 (ΜΗ+))及（S，R)-2-[(R，S)]-(4-氣-3 -甲氧基-苯基）-3-(6-二氟甲基-σ比咬-3-基）-丙基胺基]_ 2·(4-氯-苯基）-Ν-甲基-乙醯胺（MS(m/e): 526·3 (ΜΗ+))係自 外消旋-2-胺基-2-(4-氣-苯基）-N-甲基-乙醯胺及1-(4-氣_3_ 曱氧基··苯基）-3-(6-三氟甲基-吼唆-3-基）-丙-1·酮（根據關於 實例164及165，步驟2所描述之程序自N-曱氧基曱基-3- (6_二氟曱基-吼唆-3-基）-丙醯胺及溴化3 -甲氧基-4-氣苯基 鎂獲得）製備。 實例221 (R) 2-((8)-1-(3 -甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基_苯基）-丙基胺 基卜N-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽
129133.doc -174- 200843729 實例222 (S)-2-[(R)-l-(3-甲氧基·苯基）_M4_三氟甲基·苯基）_丙基胺 基】_N-甲基-2-苯基-乙酿胺鹽酸鹽
將（S，R)-2-[(R，S)-l-(3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（實例150)以對掌性 相HPLC(Chiralcel OD柱）分離且將每一所獲得之對映異構 物以HC1甲醇處理以在蒸發之後提供呈白色固體形式之標 題化合物：（R)-2-[(S)-l-(3-甲氧基-苯基）·3-(4-三氟曱基_ 苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-本基-乙^胺鹽酸鹽（MS(m/e): 457.3 (MH+))及（S)-2_[(R)-卜（3-甲氧基-苯基）_3-(4-三氟甲 基-苯基）-丙基胺基]甲基苯基-乙醯胺鹽酸鹽 (MS(m/e): 457.3 (MH+))。 實例223 (8，1〇_2-[(8，11)-1_(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3-(6_三氟甲基-||比 咬-3-基）-丙基胺基】-2-(4 -氟-表基甲基-乙醜胺
實例224 129133.doc -175- 200843729 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氣_3-甲氧基苯基）_3_(6_三氟曱基^比 啶-3-基）-丙基胺基】-2_(4_氟-苯基）_]>^甲基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氯_3_甲氧基-苯基）_ 3-(6-三氟曱基-°比唆-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）《^-甲 基-乙醯胺（MS(m/e): 510·0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4- 氯-3-曱氧基-苯基）-3-(6-三氣甲基-吼咬-3-基）-丙基胺基]_ 2-(4_氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺（MS(m/e): 510·0 (MH+))係自 外消旋-2-胺基-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺及1-(‘氯_3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基-吼啶-3-基）-丙-1·酮（根據關於 實例164及165，步驟2所描述之程序自N-甲氧基甲基_3_ (6-三氟甲基-σ比σ定-3-基）-丙醯胺及演化3 -甲氧基-4-氯苯基 鎂獲得）製備。 實例225 (8，1〇-2_[(尺，8)-1-(3-二氟甲氧基-苯基）_3-(6-三氟甲基-|1比 啶_3_基）_丙基胺基】甲基-2-苯基-乙醯胺
129133.doc -176- 200843729 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(R，S)-l-(3-二氟甲氧基-苯基 3-(6-三氟甲基-17比咬-3-基）-丙基胺基]甲基·2 -苯基-乙醯 胺（MS(m/e): 494·0 (ΜΗ+))係自外消旋-2·胺基甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(3-二氟甲氧基-苯基）_% (6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙-1-酮（根據關於實例143及144， 步驟2所描述之程序自（E)-1-(3-二氟甲氧基-苯基）_3_(卜三 氟甲基-吼啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例226 (S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-l-(3-三氟甲氧基-苯基）-3_ (6-三氟甲基·吡啶-3-基）-丙基胺基】-乙醯胺
及 實例227 (S，R)-N-甲基-2_苯基-2-[(R，S)-l-(3-三氟甲氧基·苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基】-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 129133.doc -177- 200843729 似，標題化合物：（S，R)-N-甲基·2-苯基-2-[(S，R)-l-(3-三氟 甲氧基-苯基）_3-(6-三氟甲基-17比啶-3-基）·丙基胺基]-乙醯 胺（MS(m/e): 512.0 (MH+))及（S，R)-N-甲基-2-苯基-2_[(R，S)-1-(3-三氟甲氧基-苯基）-3-(6·三氟曱基-吼啶-3·基）-丙基胺 基]·乙醯胺（MS(m/e): 5 12·0 (ΜΗ+))係自外消旋-2-胺基-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93 782-07-1)及1-(3-三氟甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙-卜酮（根據關於實例 143及144，步驟2所描述之程序自（E)-l-(3•三氟甲氧基-苯 基）-3-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例228 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4·氟_3_甲基苯基）-3-(6_三氟甲基-咕啶-3-基）-丙基胺基】-N·甲基-2-苯基-乙醯胺
F 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（S，R)_2-[(R，S)-l-(4_t^3-曱基-苯基）-3-(6-三氟曱基-吡啶_3_基）·丙基胺基]_义甲基_2_苯基-乙醯胺 (MS(m/eh 460·1 (MH+))係自外消旋-2-胺基甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93782·〇7-1)及 1-(4-氟-3_ 甲基-苯基）-3-(6-二氟甲基-吡啶_3_基>丙·丨·酮（根據關於實例143及144，步 驟2所描述之程序自（em_(4_i_3_曱基_苯基>3_(6•三氟甲 基-吼啶-3-基 > 丙烯酮獲得）製備。 129133.doc -178- 200843729 實例229 (S，R)-2-(4-氯-苯基）-2-[(S，R)-l-(4-氟-3_甲氣基苯基）3 (6 二氟甲基比唆-3-基）-丙基胺基】-N-甲基-乙酿胺
實例230 (S,R)-2-(4-氯-苯基）_2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲氣基苯基）$ (6 三氟甲基·吡啶-3-基）_丙基胺基】甲基-乙醜胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物·（S，R)-2-(4-氣·苯基）-2-[(s，R)-i-(4-敗 _3_ 甲氧基-苯基）-3-( 6-三氟甲基-吼咬-3-基）-丙基胺基]甲 基-乙醯胺（MS(m/e): 510.1 (MH+))及（S，R)-2-(4-氯-苯基）-2-[(R，S)-1-(4-氟-3-曱氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶_3_基）一 丙基胺基]-N-甲基-乙醯胺（MS(m/e): 510.0 (MH+))係自外 消旋-2 -胺基- 2- (4 -氯-苯基）-N-甲基-乙酿胺及1-(4 -氣-3-甲 氧基-苯基）-3-(6-三氣甲基-17比σ定-3-基）-丙-1-酮（根據關於實 例143及144，步驟2所描述之程序自（E)-l-(4-氟-3-甲氧基-苯 129133.doc -179- 200843729 基）· 3 - (6 -三氟i甲基-^比σ定-3 -基）-丙稀酬獲传）製備。 實例231 (8，1〇-2_[(8，1〇-1-(4-氟_3-甲氧基-苯基）-3_(6-三氟甲基-”比 咬-3-基）-丙基胺基】-N-甲基-2 -苯基-乙醜胺
實例232 (8氺)-2-[(尺，8)-1-(4_氟-3-甲氧基-苯基）-3_(6-三氟甲基-口比 啶-3-基）-丙基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
i 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯 胺（MS(m/e): 476.0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲氧 基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）_丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 476.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2 -苯基-乙醯胺（C AS: 93782-07-1)及1-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙-1-酮（根據關於實例 129133.doc -180- 200843729 143及l44 ’步驟2所描述之程序自（E)-i-(4•氟_3 -曱氧基-笨 基）-3-(6-三氟曱基-吡啶·3-基）-丙烯_獲得）製備。 實例233 (S，R)-2-(4·氣-苯基）-2-[(S，R)-l-(4-二氟甲氧基1 甲氧基_ 苯基）-3-(6-三氟甲基比淀基）-丙基胺基卜^甲基-乙 醯胺
及 實例234 (S，R)-2-(4-氣-苯基）-2-[(R，S)-l-(4-二氟甲氧基_3_ 甲氧基_ 苯基）-3_(6·三氟甲基比啶-3-基）_丙基胺基卜]^_甲基-乙 醯胺
a)步驟1 : (Ε)-1·(4_二氟甲氧基-3-甲氧基·苯基）_3_(6·三氟甲基比啶-3-基）-丙稀嗣 129133.doc -181 - 200843729
在將溫度保持為-65°C以下之期間，向〇·82 mL(7 5 mmol)甲基膦酸二甲醋於THF〇5爪“中之溶液中添加4·6 ml(7.5 mm〇l)n-BuLi(己烷中之ι·6Μ)。連續攪拌3〇分鐘。 在將溫度保持為-7(TC以下之期間，添加〇9 g(37 二氟甲氧基-3_甲氧基-苯甲酸甲酯（CAS: 77387_12_7)於 THF(3.0 ml)中之溶液。在_7(rc下將混合物另外攪拌15分 鐘且隨後使其升溫至〇。〇。將混合物以HC1/二噁烷4N〇 9 mL)中和且使其升溫至室溫。添加12 g(37 mm〇i)CS2C〇3 及〇·6 g(3.4 mmol)6-(三氟甲基）吡啶_3_羧醛於THF(3 〇 mL) 中之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後以2〇% NI^Cl/谷液（20 mL)及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離且將水 層以乙酸乙酯萃取一次。將組合之萃取物經Na2S〇4乾燥， 過濾且在真空中濃縮。將粗油狀物藉由二氧化矽急驟管柱 層析以由庚烧及乙酸乙酯形成之梯度溶離來純化以提供 1·〇5 g(83%)之呈黃色固體形式之標題化合物。Ms(m/e): 374.2 (MH+) ° b)步驟2 : 1-(4-二氟曱氧基_3_甲氧基-苯基）_3-(6•三氟甲基比啶_3_ 基）-丙-1 -嗣 129133.doc 182- 200843729
F 與關於實例丨^及^夂步驟2)之合成所描述之程 似:標題化合物：W4_二敦甲氧基_3_甲氧基-苯基貝 一氟甲基-吡啶_3-基）-丙 酮（MS(m/e): 376 3 (mh+))係 ⑻-1-(4-二氟甲氧基-3_甲氧基_苯基）_3_(6_三氟甲基 〆 3-基）-丙烯酮製備。 疋 " c)步驟3 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（S，R)1(4-氯-苯基）-2-[似)小(4_二氟 甲氧基-3 -甲氧基_苯基）_3_(6_三氟甲基比啶基）_丙基胺 基]-Ν-甲基-乙醯胺（Ms(m/e): 557·7 (ΜΗ+))及（8，κ)-2 气肛 氯-苯基二氟甲氧基_3_甲氧基-苯基）_3_(6-二氟甲基-吼。定-3-基）-丙基胺基]_Ν·甲基-乙醯胺（MS(m/e): I 557·5 (MH+))係自外消旋_2_胺基_2_(4_氣-苯基）_N_甲基-乙 醯胺及1-(4-二氟甲氧基_3_甲氧基_笨基）_3_(6-三氟甲基_π比 17定-3-基）-丙-1-_)製備。 實例235 (SWd-KS’RX-H·二氟甲氧基_3-甲氧基_苯基）-3(卜三氟 甲基比啶-3-基）_丙基胺基卜2_(‘氟_苯基）_N_甲基-乙醯胺 129133.doc -183- 200843729
實例236 (S，R)-2-[(R，S)-l_(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟 甲基比咬-3-基）-丙基胺基】-2-(4 -氣-苯基）-N-甲基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-二氟甲氧基-3-甲氧 基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯 基）-N-甲基-乙醯胺（MS(m/e): 541.8 (MH+))及（S，R)-2- [(R，S)-l-(4-二氟甲氧基-3 -甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基-。比 啶-3-基丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺 (MS(m/e): 541·8 (MH+))係自外消旋-2-胺基-2_(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺及ι_(4-二氟曱氧基-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三 氟甲基-吡啶-3-基）-丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟 2所描述之程序自（E)-1-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基）-3-(6-二氟曱基^比唆·3_基）_丙烯酮獲得）製備。 實例237 (S’R) 2-[(§，^)-1-(3_氣-4_甲基-本基）-3_(6-三氟4甲基_口比咬-129133.doc -184- 200843729 3-基）_丙基胺基]-Ν·曱基_2_苯基-乙醯胺
實例238 (S，R)-2_[(R，S)-l-(3-氣-4-甲基-苯基）-3-(6_三氟甲基-α比啶-3-基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(3-氣-4-甲基-苯基）-3-(6-二氣甲基-0比0定-3-基）-丙基胺基]甲基_2 -苯基-乙酿胺 (MS(m/e): 476.0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(3-氣-4-曱基-苯 基）-3-(6-三氟甲基-π比σ定-3-基）-丙基胺基]曱基-2 -苯基-乙醯胺（MS(m/e): 476.1 (ΜΗ+))係自外消旋-2-胺基-Ν-曱基· 2 -苯基-乙醢胺（C AS: 93782-07-1)及1-(3 -氯-4-甲基-苯基）- 3-(6-三氟甲基-°比咬-3-基）-丙小蒙|(根據關於實例164及165， 步驟2所描述之程序自N-甲氧基-N-甲基-3·(6-三氣甲基-吡 咬-3-基）-丙醯胺及漠化4-甲基-3-氯苯基鎮獲得）製備。 實例239 129133.doc -185- 200843729 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-3_(6-三氟甲基“比 啶-3-基）-丙基胺基】-2_(4·氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺
實例240 (S，R)-2-[(R，S)_l-(4-氟-3·甲氧基-笨基）-3-(6三氟甲基-"比 啶-3-基）-丙基胺基卜2-(4-氟-苯基）甲基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（3，1〇-2-[(8，11)-1-(心氟_3-曱氧基-苯基）-3-(6•三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基>2-(4-氟-苯基）曱 基-乙醯胺（MS(m/e): 494·0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基]_ 2-(4_ 氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺（MS(m/e): 494.0 (MH+))係自 冰、义綠-9-脸暮惫.-策某田甘 1 # 一 一
129133.doc -186- 200843729 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(S、氣吡咬 _2 基） 丙基胺基]-Ν-甲基-2_苯基-乙醯胺
實例242 氟-3-甲基-苯基）-3_(S_ 氣吡咬 _2 基） 丙基胺基】-Ν-甲基-2-苯基·乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所插述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氟、3·甲基_苯基）_3_ (5-氟-吼啶-2-基）-丙基胺基]-N-甲基苯基_乙醯胺 (MS(m/e)·· 410.1 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-1·(心敦 _3_ 甲基 _苯 基）-3-(5-氟-吼啶_2_基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 410·1 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基_2_苯 基-乙醯胺（CAS: 93782_07-1)及 1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(5_ 氟-σ比啶-2-基）-丙-1-酮（根據關於實例233及，步驟2所 描述之程序自（E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(5-氟-吼啶-2-基）-丙烯酮獲得）製備。 129133.doc -187- 200843729 實例243 氟甲基·〃比啶- (S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣·3-甲基-苯基）-3·(6. 3-基）-丙基胺基]·Ν-甲基_2_苯基-乙醯胺
實例244 氟甲基· nb咬· (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-3_(匕 3-基）-丙基胺基]-N-甲基_2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之裎序類 似，標題化合物：（S，R)-2_[(S，R)_l-(4-氣_3_甲基-苯基）一3' (6-三氟甲基H3-基）-丙基胺基]-N-甲基苯基-乙酿胺 (MS(m/e): 476·2 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)小（4-氯-3-甲基·苯 基）-3-(6-三氟甲基-σ比啶-3-基）-丙基胺基]_N_甲基_2_笨基_ 乙醯胺（MS(m/e): 476.2 (MH+))係自外消旋-2-胺基甲基- 2- 苯基-乙醯胺（CAS·· 93782-〇7·1)及1-(心氯-3-甲基-苯基）· 3- (6-三氟甲基-吡啶-3-基）_丙_卜酮（根據關於實例143及 144，步驟2所描述之程序自甲基_苯基）_3_(6_ 二氟甲基-D比σ疋基）-丙埽购獲得）製備。 129133.doc •188- 200843729 實例245 (S，R)-2-[(R，S)小(4-氣-3-甲基-苯基）_3♦甲烷磺醢基苯 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醜胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2_[(R，S)-l-(4-氟甲基-苯基）-3-(4-甲烷磺醯基-苯基）_丙基胺基]-N_甲基_2_苯基_乙醯胺 (MS(m/e): 469.0 (MH+))係自外消旋_2_胺基_N_甲基苯 基-乙醯胺（CAS: 93 782·〇7-1)及 1-(4-氟·3-甲基·苯基）-3-(4-甲烧確醯基-苯基）_丙·丨_酮（根據關於實例233及234，步驟2 所描述之程序自（E)_ 1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(4-甲烷磺醯 基-苯基）-丙烯鲷獲得）製備。 實例246 (S’R)_2_[(S’R)-;u⑷氣|甲基β苯基）冬(2氣苯基）丙基胺 基^甲基1笨基_己醜胺
及 實例247 129133.doc -189- 200843729 (S，R)-2-[(R，S)_l-(4-氟-3·甲基-苯基）_3-(2-氟-苯基）-丙基胺 基】-N-曱基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-f (2-氟-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 409.0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(2-氟-苯基）-丙基胺基]-N-甲基_2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 409.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-曱基-2-苯基·乙醯胺 (CAS: 93782-07-1)及 1-(4-氟-3-曱基-苯基）-3謙(2-氟-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟2所描述之程序自（E)_ 1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(2-氟-苯基）-丙烯酮獲得）製備。 實例248 i (8，只)-2-(4-氣_ 苯基）-2-[(S，R)-l-(3-二氟甲氧基苯基）_3(6_ 三氟曱基-咕咬-3-基）_丙基胺基】-Ν_甲基-乙酿胺
129133.doc ·190_ 200843729 (S，R)-2-(4-氣-苯基）-2-[(r，s)小(3-二氟甲氧基-苯基）-3_(6 三氟甲基比咬-3-基）-丙基胺基】-N-甲基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-(4-氣-苯基）-2-[(S，R)-l-(3_ 二氣 f & 甲氧基-苯基）-3_(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基]-N_甲 基-乙醯胺（MS(m/e): 528.0 (MH+))及（S，R)-2-(4-氣.苯基）2 [(R，S)-l-(3-—氟甲氧基-苯基）-3-(6-三氣ψ基-啦咬·％美） 丙基胺基]-N-甲基-乙醯胺（MS(m/e): 528.0 (MH+))係自外 消旋-2 -胺基-2-(4 -氯-苯基）-N-甲基-乙酿胺及if· 一氣甲 氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基比咬-3-基）-丙-丨_酮（根據關於實 例I43及M4，步驟2所描述之程序自二氧甲氧美 苯基）-3-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 ί 實例250 (S,R)-2-[(S,R)-l-(3,4-二甲基-笨基）-3-(6-三故甲基 ϋ比咬 3 基）_丙基胺基]-Ν·甲基-2-苯基-乙醯胺
129133.doc -191 - 200843729 實例251 (S，R)_2-[(R，S)小（3,4·二甲基-苯基）_3_(6•三氟甲基比啶冬 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醜胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，11)-2_[(8，11)-1-(3,4-二甲基-苯基）-3-(6-三氟曱基比咬-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 456.4 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(3,4-二甲基-苯 基）-3-(6-三氟曱基比啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 45 6·4 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯基·乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及卜（3,4-二甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶基）-丙-1-酮（根據關於實例143及144， 步驟2所描述之程序自（Ε)-1-(3,4-二甲基-苯基）-3-(6-三氟 甲基比啶-3-基丙烯酮獲得）製備。 實例252 (S,R)-2- [(S，R)-l-(3-甲氧基-4-甲基-苯基）-3-(6-三氣甲基-"比啶-3·基）-丙基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 及
129133.doc -192- 200843729 實例253 (S，R)-2-[(R，S)-l-(3-甲氧基-4-甲基-苯基）_3_(6·三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基】_Ν_甲基-2-苯基-乙醯胺
f 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（3，1〇-2-[(8，11)-1-(3-甲氧基-4-甲基-苯 基）-3-(6-二氣甲基比唆-3-基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2 -笨基_ 乙醯胺（MS(m/e): 472.3 (ΜΗ+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(3-甲氧 基-4-曱基-苯基）-3-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙基胺基]· 甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 472·3 (MH+))係自外消旋_2_ 胺基甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS·· 93782-07-1)及1-(3-甲氧 基4-甲基-笨基）-3-(6-二氟甲基-吼。定_3_基）_丙_；[-酮（根據 關於實例233及234，步驟2所描述之程序自曱氧 基4甲基-苯基）_3-(6-二氟甲基比啶_3_基）_丙烯酮獲得）製 備。 實例254 (S，R)-N_ 甲基-2-[(R，S)-l-(6-甲基“比啶 _2_ 基）3(6 三氟甲 基-11比咬_3_基）-丙基胺基】-2-苯基-乙敢胺
200843729 與關於實例1 43及1 44(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物： • (S’R)'N-甲基-2-[(R，S)-l-(6-甲基-吼咬- 2-基）-3-(6-三氟甲基-吼啶_3_基）_丙基胺基]_2•苯基·乙醯胺 (MS(m/e)·· 443.3 (MH+))係自外消旋_2_胺基_N_甲基_2_苯
三氟甲基-咄啶-3-基）-丙酮（根據關於實例143及144，步 驟2所描述之程序自（Ε)-ΐ-(6_曱基-吡啶基）_3_(6-三氟甲 基-°比°定-3 -基）-丙稀酮獲得）製備。 實例255 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4_氟甲基·苯基卜3-(5·三氟甲基比啶· 2·基）-丙基胺基】-Ν·甲基-2-苯基-乙酿胺
述之程序類 129133.doc •194- 200843729 似’標題化合物·（8，&)-2-[(8，&)-1-(4-氟1-3-甲基-苯基）-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 460.3 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯 基）-3-(5-三氟曱基-吼啶-2·基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 460.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基- 2- 苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(4-氟-3-甲基-苯基:l· 3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基）-丙-1-酮（根據關於實例233及 234，步驟2所描述之程序自（E)-1-(4-氟-3-曱基-苯基）-3-(5-三氟甲基比啶-2-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例257 (S，R)-2-[(R，S)-l_(6-氣-吼啶-2_ 基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙酿胺
(與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(R，S)-l-(6-氣-吡啶-2-基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 463·2(ΜΗ+))係自外消旋-2-胺基甲基-2-苯基一 乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及 1-(6_ 氯-σ比咬-2-基）-3-(6-三氟 曱基·吡啶-3-基）-丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟2 所描述之程序自（E)· 1-(6-氯-吼咬-2-基）-3-(6-三氟甲基-吡 咬-3-基）-丙稀嗣獲得）製備。 129133.doc -195- 200843729 實例258 2-[l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-甲基-吼啶-3_基）-丙基胺基卜 N-甲基-2·苯基-乙酿胺
' 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：2-[1-(4-氟-3-甲基·苯基）-3_(6_甲基^比 啶-3-基）-丙基胺基]_N-甲基_2_苯基-乙醯胺（呈四種非對映 異構體之混合物形式）（MS(m/e): 406·5(ΜΗ+))係自外消旋_ 2-胺基-Ν-曱基-2-笨基-乙醯胺（cas: 93782-07-1)及 氟-3-甲基-苯基）-3_(6_甲基比啶-3_基）_丙_卜酮（根據關於 實例233及234，步驟2所描述之程序自（E)-1-(4-氟-3-甲基_ 苯基）_3-(6·甲基^比啶_3_基）_丙烯酮獲得）製備。 實例259 (S)-2_[(S)_l-(4•故_3_甲基苯基）3(6甲基^比咬_3基卜内 基胺基卜N-甲基-2-苯基_乙醯胺
實例260 129133.doc -196- 200843729 (R)-2-[(R)-l_(4 -氣-3-甲基-苯基）-3-(6-甲基-0比-3-基）丙 基胺基】-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
實例261 ( (S)-2_[(R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-甲基-«比啶-3-基）-丙 基胺基]-N -甲基-2 -苯基-乙釀胺
及 實例262
(R)-2-[(S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3_(6-甲基-啦啶-3-基）丙 基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
將2-[1-(4-氟-3-曱基-苯基）-3-(6-甲基-吼啶-3·基）-丙基胺 基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（實例258)以對掌性相 HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈無色油狀物形式之標 129133.doc -197- 200843729 題化合物：（S)-2-[(S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-甲基-口比 咬-3-基）-丙基胺基]以_甲基_2•苯基-乙醯胺（MS(m/e): 4〇6.5 (MH+))及（1^)-2_[(11)小（4_氟_3-甲基-苯基）_3_(6_甲基-。比啶· 3-基）-丙基胺基卜甲基-2_苯基-乙醯胺（]V[S(m/e): 406.5 (MH+))及（S)-2_[(R)-1 -(4-氟-3·甲基-苯基）-3-(6_ 甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 406.5 (MH+))及（R)-2-[(S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-甲基-π比啶、 3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 406.5 C (MH+))。 實例263 2-丨1-(3,4-雙二氟甲氧基·苯基）_3-(6•三氟甲基-π比啶_3_基）_ 丙基胺基】-Ν-甲基-2_苯基-己酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：2-[1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(6-三 氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（呈四 種非對映異構體之混合物形式）(MS(m/e): 559.7 (MH+))係 自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯基-乙醢胺（CAS: 93782-〇Ό 及1-(3，4-雙二氟曱氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基比咬_3_基）_ 丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟2所描述之程序自 (E)-l-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-π比υ定基）_ 129133.doc -198- 200843729 丙烯酮獲得）製備。 實例264 2_[1_⑷氟_3_甲基-苯基)_3_吡嗪_2备丙基胺基 苯基-乙醯胺
N Η
與關於實例丨^及丨4^步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：2-[1_(4·氟_3-甲基_苯基比嗪_2_基·丙 基胺基]-Ν-甲基-2-苯基乙醯胺（呈四種非對映異構體之混 合物形式）(MS(m/e): 393.3 (ΜΗΤ))係自外消旋-2-胺基-Ν-甲 基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(4-氟-3-甲基-苯 基）-3-吼嗪-2-基-丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟2 所描述之程序自（Ε)-1·(4_氟-3-甲基_苯基）-3-吡嗪-2-基-丙 烯酮獲得）製備。 實例265 (S，R)-2-[(S，R)-3-(6·氣比咬-3·基）小(4-氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基】曱基-2-苯基-乙酿胺 及
129133.doc -199- 200843729 實例266 (S，R)_2-[(R，S)-3-(6_ 氣-吡啶-3_基）-L(4_ 氣 _3 甲基苯基） 丙基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成 从所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2_[(S，R)-3-(6-氣·吡啶_3_基）(4'_ 氟_3_甲基-苯基）_丙基胺基]_N_甲基-2_苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 426.4 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-3-(6-氯-吡啶-3- 基）-1 -(4-氟-3 -曱基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基一乙醯 胺（MS(m/e): 426.4 (MH+))係自外消旋_2_胺基-N_甲基-2-苯 基-乙醯胺（C AS: 93 782-07-1)及 3-(6-氣-吡啶-3-基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟2所描 述之程序自斤）-3-(6-氣-°比咬-3-基）-1-(心氟-3-甲基-苯基）-丙烯酮獲得）製備。 實例267 (S，R)-2-[(S，R)-3-(4_氰基-苯基）-1-(4-氟小甲基-苯基）-丙基 胺基]·Ν_甲基-2-苯基-乙醯胺
129133.doc -200 - 200843729 及 實例268 (S，R)-2-[(R，S)-3-(4·氣基·苯基Μ#"甲基苯基）丙基 胺基]-N -甲基-2 -苯基-乙醜胺
與關於實例丨43及M4(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-3-(4-氰基-苯基）4-(4-氟_ 3-甲基-苯基）-丙基胺基]_N-甲基_2·苯基-乙醯胺（MS(m/e): 416.4 (MH+))及（S，R)-2_[(R，S)_3-(4-氰基-苯基）小（4-氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 416.5 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 (CAS· 93782-07-1)及 4-[3-(4 -氣-3-甲基-苯基）-3-側氧基-丙 基l·苯甲腈（根據關於實例233及234，步驟2所描述之程序 自4-[(E)-3-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-側氧基-丙烯基]-苯甲腈 獲得）製備。 實例269 (S，R)_2-[(S，R)-l-(4_ 氟-3-甲基-苯基）_3-(4_三氟甲基_苯基）_ 丙基胺基】-2-苯基-乙醯胺
129133.doc -201 - 200843729 實例270 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-本基）-3-(4-三氣甲基-笨基） 丙基胺基】-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，1〇-2-[(8，11)-1-(4-氟_3-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 445.5 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(4- 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（MS (m/e): 445.3 (ΜΗ4*))係自外消旋-2-胺基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 700-63-0) 及1-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙-(根據 關於實例233及234，步驟2所描述之程序自 甲基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙稀顚J獲得）製備。 實例271 (8，尺)-2-[(8，只)-1-(2,3-二氩-苯并[1，4]二氧雜環己稀-6_基）_ 3· (4·三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N_甲基-2·苯基-乙酿胺
129133.doc -202- 200843729 實例272 (8，只)-2-[(1^)-1-(2,3-二氫-苯并[1，4】二氧雜環己烯-6-基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基卜N_甲基苯基乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8上)-2-[(8，1〇小(2,3-二氫-苯并[1，4]二 氧雜環己烯-6-基）_3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]_N_甲 基-2-苯基-乙酸胺（MS(m/e): 485.0 (MH+))及（s，R)-2-[(R，S)-1-(2,3_二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基）_3-(4-三氟甲基_ 苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 485.1 (ΜΗ ))係自外消旋-2-胺基-N-曱基-2-苯基一乙醯胺（cas: 93782-07_1)及1-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）_3_ (4-二鼠曱基-本基）_丙酮（根據關於實例233及234，步驟 2所描述之程序自（E)-l-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_ 6-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙烯酮獲得）製備。 實例273 (S，R)_2-[(S，R)-1_(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲 基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc •203 - 200843729
實例274 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-異丙氧基_3_甲氧基-苯基）_3_(4_三氟甲 基·苯基）-丙基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（S，R)-2-[(S，R)-l-(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙 醯胺（MS(m/e): 515·0 (MH+))及（S，R)-2-[(R，S)-l-(4-異丙氧 基-3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]曱 基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 5 1 5 ·0 (MH+))係自外消旋-2·胺 基甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(4-異丙氧 基-3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於 實例233及234，步驟2所描述之程序自（E)-l-(4-異丙氧基_ 3-曱氧基·苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙烯酮獲得）製備。 實例275 2·[1-(2,2-二氟-苯并[13]間二氧雜戊烯-5-基）-3-(4-三氟甲 基-苯基）-丙基胺基卜N-甲基_2_苯基-乙醢胺 129133.doc -204- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：2-[1-(2,2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜戊烯一 5·基）-3-(4-三氟甲基_苯基）_丙基胺基]_N-甲基_2•苯基-乙酸 胺（呈四種非對映異構體之混合物形式）(MS(m/e): 5〇7 4 (MH ))係自外消旋-2-胺基甲基-2 -苯基-乙醯胺（cAs· 八二氟-苯并[L3]間二氧雜戊烯基）_3一 (4-二氟甲基-苯基）_丙-丨_酮（根據關於實例233及234，步驟 2所描述之程序自二氟_苯并π，3]間二氧雜戊烯· 5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙烯酮獲得）製備。 實例276 (S，R)_2-[(R，s)-l-苯并噻唑-6-基_3-(4-三氟甲基-苯基卜丙基 胺基]-Ν-甲基-2·苯基-乙醯胺
F--F
F 與關於實例143及丨44(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(R，S)-l-苯并噻唑_6_基_3_(4_三 敦甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2_苯基-乙醯胺（MS(m/^ 484.3 (MH+))係自外消旋-2-胺基甲基_2_苯基·乙醯胺 129133.doc - 205 - 200843729 (CAS·· 93782-07-1)及卜苯并噻唑-6-基-3-(4-三氟甲基笨 基）-丙-1-酮（根據關於實例164及165，步驟2所描述夕扣 〜*王序 自2-甲基-苯并噻唑-6-羧酸甲氧基-甲基-醯胺及溴化對二氣 甲基苯基乙基鎂獲得）製備。 實例277 2-(4-氣-苯基）-2-[3_(4-氰基·苯基）-1-(4-氟_3-甲基·笨基）兩 基胺基卜N-甲基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：2-(4-氣-苯基）-2-[3-(4-氰基-苯基 氟_3_甲基-苯基）_丙基胺基]_N-曱基-乙醯胺（呈四種立體異 構體之混合物形式）(MS(m/e): 45〇·3 (ΜΗ+))係自外消旋 胺基-2·(4-氯-苯基）養甲基-乙醯胺及4_[3_(4_氟_3_甲基_笨 基）-3-側氧基-丙基]_笨甲腈（根據關於實例233及234，步驟 2所描述之程序自4_[(Ε>3_(肛氟_3_甲基_苯基）_3_側氧基_丙 烯基]-苯甲腈獲得）製備。 實例278 (S’R)_2_[(S，R)-l-(3,4_:乙氧基苯基）_3 (4三氟甲基苯 基）_丙基胺基】·Ν-甲基_2-苯基_乙醯胺 129133.doc -206- 200843729
實例279 (8，1〇-2-[(11，8)-1_(3,4_二乙氧基-苯基）-3-(4_三氟甲基_苯 基）-丙基胺基]·Ν-曱基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，11)-2-[(8，11)-1-(3,4-二乙氧基-苯基）-3_ (4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 515·0 (ΜΗ+))及（8，尺)-2-[(11，8)-1-(3,4-二乙氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙 醯胺（MS(m/e): 515.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基曱基-2-苯基·乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(3,4-二乙氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟 2所描述之程序自（E)-l-(3,4-二乙氧基-苯基）-3-(4-三氟甲 基-苯基）-丙烯酮獲得）製備。 實例280 (S，R)-2-[(S，R)-l-(3-異丙氧基-4-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲 基-苯基）·丙基胺基】-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -207- 200843729
實例281 (S，R)_2_[(R，S)-l-(3-異丙氧基_4_甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲 基·苯基）-丙基胺基】-N-甲基-2-苯基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(3-異丙氧基-4-曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]曱基-2-苯基-乙 醯胺（MS(m/e): 515·1 (MH+))及（S，R)_2-[(R，S)小（3-異丙氧 基-4·甲氧基-苯基）-3-(4-三氣甲基-苯基）_丙基胺基]曱 基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 5 1 5.1 (MH+))係自外消旋·2_胺 基-Ν-曱基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-0 7-1)及1-(3-異丙氧 基-4-甲乳基-本基）-3-(4-二氟曱基-苯基）_丙-^酮（根據關於 實例233及234，步驟2所描述之程序自異丙氧基_ 4-甲氧基-本基）-3-(4-二氟甲基·笨基）_丙稀_獲得）製備。 實例282 2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6_曱基-噠嗪_3_基）丙基胺基】 129133.doc -208- 200843729 N-曱基-2-苯基·乙醢胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：2-[1-(4-氟-3-甲基·苯基）-3-(6-甲基-噠 °秦-3·基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙酸胺（呈四種立體異 構體之混合物形式）(MS(m/e): 407·3 (MH+))係自外消旋 胺基-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(4-氟-3-曱基·苯基）-3-(6-甲基-噠嗪-3-基）-丙小酮（根據關於實例 23 3及234，步驟2所描述之程序自（E)-1-(4-氟-3 -甲基苯 基）-3-(6-甲基-建嗓—3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例283 (S，R)_N-甲基-2-[(S，R)-l-(2_甲基-苯并噻唑冬基）冬(4-三 氟甲基-苯基）-丙基胺基卜2-苯基-己酿胺
及 實例284 (S，R)_N-甲基-2-[(R，S)小(2-甲基-苯并噻唑_6-基）1(4-三 氟甲基苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醜胺 129133.doc -209- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-l-(2-甲基-苯并 噻唑-6-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 498.4 (MH+))及（S，R)-N-甲基-2-[(R,S)-l-(2-甲 基-苯并噻唑-6-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]_2_苯 基-乙醯胺（MS(m/e): 498.4 (MH+))係自外消旋-2·胺基-N-甲 基-2-苯基·乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(2-甲基-苯并嗟 吐-6-基）-3-(4_三氟甲基-苯基）-丙_1_酮（根據關於實例164 及165，步驟2所描述之程序自2-甲基-苯并噻唑叛酸甲 氧基-甲基-醯胺及溴化對三氟甲基苯基乙基鎂獲得）製備。 實例285 (83)-2-[(8，只)-1_(3,4-二異丙氧基-苯基）_3_(4_三氟甲基_苯 基）·丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所炉 叮钿述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(S，R)-l-(3,4- _思工斤 、 一兵丙氧基-苯 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]_N•甲# 土 本基-乙酿 129133.doc •210- 200843729 胺（MS(m/e): 543.5 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2_苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(3,4-二異丙氧基-苯基）-3_ (4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟 2所描述之程序自（E)-l_(3,4-二異丙乳基-苯基）·3·(4_三氟 甲基-苯基）-丙烯酮獲得）製備。 實例286 (S，R)_2-[(R，S)-l-(6-氣-吼啶-2-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙 基胺基】甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似 ’ 4示通化合物·（S，R)-2-[(R，S)-l-(6-氣-u 比σ定 _2_ 基） 二氟曱基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基.乙酸胺 (MS(m/e): 462.2 (ΜΗ+))係自外消旋-2-胺基-Ν-甲基_2-笨 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及 1-(6•氣- π比咬 _2_基）-3-(4-二 氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟2所描 述之程序自（E)-l-(6-氣·吼啶-2-基）-3-(4-三氟甲基_笨基）_ 丙烯酮獲得）製備。 實例287 (8，只)_2-[(心8)-1-(6-氣_吨啶_2-基）-3-(4_三氟甲基_苯基卜丙 基胺基卜2-苯基-乙醯胺 129133.doc -211 - 200843729
與 關於實例143及144(步驟3)之合成所描 述之程序類 似’標題化合物： 三氟甲基-苯基）_丙基胺基]-2-苯基·乙醯胺（Ms(m/e): 448 2 (MfO)係自夕Η肖旋-2-胺基-2-苯基·乙酿胺（cas: 7〇〇_63_〇)
及…氣-吼。定-2-基）-3-(4-三氟甲基_苯基）_丙小嗣（根據關 於實例233及234，步驟2所描述之程序自⑻-叫氯-吼咬-2-基）-3-(4-二氟甲基-苯基）_丙烯_獲得）製備。 實例288 (S，R)-N-甲基·2-[(Μ)小(2_甲基_笨并嗔嗅6基）_3_(4三 氟甲基-苯基）_丙基胺基]-2_苯基-乙
E^ntL
Η 及 (S，R)-N_ 甲基-2_[(R s)-l-(2-甲葚 # 2 ；1 T基_笨并噁唑-6-基）-3·(4_ 氟甲基-苯基）-丙基胺基】_2_苯基乙醯胺 129133.doc -212- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-N-甲基甲基_苯并 噁唑-6-基）-3-(4-三氟f基-苯基）-丙基胺基]·2_苯基_乙醯胺 (MS(m/e): 482.2 (MH+))及（S，R)-N-甲基 _2-[(r s)-l-(2-甲
基-苯并噁唑-6-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]_2_苯 基-乙醯胺（MS(m/e): 482.2 (MIT))係自外消旋_2_胺基 基-2-本基-乙&&fec(CAS: 93782-07-1)及1_(2_甲基-苯并濟 唑-6-基）-3-(4-二氟曱基-笨基）_丙根據關於實例Μ# 及165，步驟2所描述之程序自2_甲基_苯并噁唑_6_羧酸甲 氧基-甲基-醯胺及溴化對三氟甲基苯基乙基鎂獲得）製備。 實例290 (S，R)-2-丨(SR)-^3,4-雙二氟曱氧基-苯基KK4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基_2_苯基_乙醯胺
實例291 (8氺)-2-[化，8)-1-(3,4-雙二|1甲氧基_苯基）-3_(4_三氟甲基 苯基）·丙基胺基】-Ν-甲基-2_苯基-乙醯胺 129133.doc -213. 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之紅序六員 似，標題化合物：（8，11)-2-[(8，1〇-1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯 基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙^ 胺（MS(m/e): 559.3 (MH+))及（8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-雙二氣 甲氧基-苯基）-3_(4_三氟曱基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基·2_
苯基-乙醯胺（MS(m/e): 559·3(ΜΗ+))係自外消旋-2-胺基-N- 甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1·(3,4-雙二氟甲 氧基-苯基）-3-(4-三I甲基-苯基）酮（根據關於實例 233及234，步驟2所描述之程序自⑻小(3,4-雙二氣甲氧 基-苯基）-3_(4-三I甲基·笨基丙歸剩獲得）製備。 實例292 (S，R)-2_【(S，R)_1-(3,4H f 氧基，苯基）邻. 苯基）-丙基胺基】-2-苯基-乙酿胺
nh2 及 實例293 氟甲基· (S，R)-2-[(R，S)小(3,4-雙二氟 ψ 氧基笨基）^(4 苯基）-丙基胺基】-2 -苯基-乙醜胺 129133.doc -214- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2_[(S，R)小（3,4_雙二氟甲氧基_苯 基）-3-(4-二氟甲基-苯基）_丙基胺基]_2_苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 545·2 (MH+))及（8，;^)-2-[(11，8)-1-(3,4-雙二氟甲 氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基_苯基）_丙基胺基卜2_苯基―乙醯 胺（MS(m/e): 545.2(MH+))係自外消旋_2·胺基苯基-乙醯 胺（CAS: 700-63-0)及1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）_3_(4_三氟 甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例23 3及234，步驟2所描述 之程序自（Ε)-1·(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙烯酮獲得）製備。 實例294 (S，R)-2_(4-氣-苯基）-2·丨(R，S)-1_(6-氯比啶-2-基）-3-(4•三氟 甲基-苯基）-丙基胺基】·Ν-甲基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-(4-氣-苯基）-2-[(R，S)-l-(6-氯-σ比 啶-2-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基-乙酿胺 129133.doc -215- 200843729 (MS(m/e): 496·1 (MH+))係自外消旋-2-胺基·2-(4'氣-笨基）· Ν-甲基-乙醯胺及1-(6-氯-吼啶-2-基h3-(4-三氟甲基-笨基）_ 丙-1-酮（根據關於實例233及234，步驟2所描述之程序自 (E)-1-(6-氯比ϋ定-2-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙埽獲得） 製備。 實例295 (S，R)-2-[(R，S)-l_(6-氣-啦啶_2_基）-3-(4-三氟曱基-苯基）丙 基胺基】-Ν-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(R，S)-l-(6-氣-吡啶-2-基 三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 476.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基甲基-2-對甲 苯基-乙醯胺及1-(6-氯-吼啶-2-基）-3-(4-三氟甲基-笨基）_ 丙-1-酮（根據關於實例23 3及234，步驟2所描述之程序自 (E )-1-(6 -氯-°比咬-2 -基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙稀蒙j獲得） 製備。 實例296 (8，尺)_2-[(尺，8)-1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3_(6_氣_吼!1^3 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -216- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物：（8，11)-2-[(以，8)-1-(3,4-雙二氟曱氧基-苯 基）-3-(6-氯-吼啶-3-基）-丙基胺基；甲基-2·苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 526.0 (ΜΗ+))係自外消旋-2-胺基-Ν-甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯 基）-3-(6-氯-吼啶-3-基）-丙酮（根據關於實例23 3及234， 步驟2所描述之程序自雙二氟甲氧基-苯基）-3_ (6 -氯-σ比σ定-3-基）-丙稀酮獲得）製備。 實例297 (83)-2-[(心8)_1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3_(5-氣_吨嗪_2_ 基）-丙基胺基】-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（8，1〇-2-[(尺，8)-1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯 基）-3-(5-氯-吼嗪-2-基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 527.0 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2-苯 基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯 基）-3-(5-氯-吡嗪-2-基）-丙-1-酮（根據關於實例233及234， 129133.doc -217- 200843729
實例298 曱氧基-苯基）-3-
比唆_2-基）·丙基胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-2-[(R，S)-3-(4-氯-笨基）小（6_氣_吼 咬-2-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基甲基_乙酿胺 (MS(m/e): 446.0 (ΜΗ+))係自外消旋-2-胺基 _2-(4_敦·苯基）_ N-甲基-乙醯胺及3-(4 -氯-苯基）-1-(6 -氣定-2«·基）_丙_1_ 酮（根據關於實例233及234 ’步驟2所描述之程序自（Ε)-3-(4-氯-苯基）-1-(6-氣-吼啶-2-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例299 (8，11)-2-(4-氟-苯基）-2-[(8，11)_1-[3-(3-羥基-氧雜環丁烷_3-基）-苯基】-3-(4-三氟甲基-苯基）·丙基胺基甲基-乙醯胺
129133.doc -218- 200843729 實例300 -氧雜環丁烷-3--N-甲基·乙醯胺 (S，R)-2_(4j4*)，2_[(R，S)_W3_(3_mi 基）-苯基】-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基】
ί % 關於實例143及144(步驟3)之合成 ^ σ战所描 述之程序類 似，標題化合物：（S，r)-2_(4_1苯基 基-氧雜環丁烧冬基苯基]_3_(4_三氟甲基-苯基)丙基胺 基]N 甲基-乙醯胺（Ms(m/e): 5169 (觀+))及心 氣苯基）_2-[(r，S)-i_[3_(3·經基·氧雜環丁烷_3_基）_苯基卜3_ (4 一氟甲基-苯基 >丙基胺基]-Ν-甲基-乙醯胺（MS(m/e)·· 516.8(MH ))係自·2_胺基_2_(4·氟·苯基)-N_甲基-乙醯胺及 1 [3 (3-經基.氧雜環了烧冬基）_苯基]小(4·三氣甲基一苯 土）丙1酮（根據關於實例233及234，步驟2所描述之程序 自（E) 1 [3气3、羥基·氧雜環丁烷-3-基）-苯基]-3-(4-三氟甲 基-苯基獲得）製備。 實例301 (S，R)-N-甲基 田i — _l(S，RW-(5-曱基-異嚼攻-3-基）-3-(4-三襄 *基）丙基胺基]_2苯基乙醯胺 129133.doc -219- 200843729
及 實例3〇2 (S，R)-N-甲基-2_[(R，S)-l-(5_ 甲基-異噁唑·3-基）_3-(4_三氟 甲基·苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（S，R)-N-甲基-2-[(S，R)_l-(5-甲基異噁 °坐-3 -基）-3-(4-二氣甲基-苯基）-丙基胺基]-2 -苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 432.2 (MH+))及（S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-l-(5-甲 基-異°惡。坐-3-基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基]—2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 432·2 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N-甲基-2_苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(5-曱基-異嘴唑-3- 基）-3-(4-三氟曱基-苯基 > 丙-^酮（根據關於實例164及 165，步驟2所描述之程序自5_甲基-異噁唑羧酸曱氧基_ 甲基-醯胺及溴化對三氟甲基苯基乙基鎂獲得）製備。 實例303 (S，R)-N-甲基_2_[(S，R) + (3_甲基-異噁唑！基）3 (心三氣 甲基-本基）-丙基胺基卜2·苯基-乙酿胺 129133.doc -220- 200843729
實例304 (S，R)-N-甲基-2-[(R，S)-l-(3-甲基-異噁峻 _5_ 基）-3-(4-三氟 甲基-苯基）-丙基胺基l·2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（S，R)-N-甲基-2-[(S，R)-l-(3-曱基-異噁 唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 432·2 (MH+))及（S，R)胃N-甲基-2-[(R，S)-l-(3-甲 基-異噁唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]_2_笨基_ 乙醯胺（MS(m/e): 432·2 (MH+))係自外消旋-2-胺基-N·甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及1-(3·甲基_異噁唑_5_ 基）-3-(4-三氟甲基-苯基兴丙_丨_酮
_ 1 -酮（根據關於實例164及 實例305
_吡啶-2- 129133.doc -221 - 200843729 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺
及 實例306 (8，尺)-2-[(厌，8)-1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(5-氣-啦啶-2· 基）-丙基胺基]-N·甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（8，尺)-2-[(3，11)_1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯 基）-3-(5-氯-吼啶-2-基）-丙基胺基]甲基_2_苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 526·0 (MH+))及（8，1〇-2-[(11，8)-1-(3,4-雙二氟曱 氧基-苯基）-3-(5-氯-吼啶-2-基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 526.0 (MH+))係自外消旋-2_胺基-N-甲基-2-苯基·乙醯胺（CAS: 93782-07-1)及i-p〆-雙二氟甲氧基- 苯基）-3_(5_氯·"比σ定-2-基）-丙小_ (根據關於實例233及 234，步驟2所描述之程序自雙二氟甲氧基-苯 基）_3-(5-氯-吼啶基）-丙稀酮獲得）製備。 實例307 129133.doc -222- 200843729 2·[1·(3,4-雙二氟曱氧基-苯基）_3_(5_氣_吨啶_2·基）丙基胺 基】苯基-乙醜胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似二標題化合物：2-1(3 +雙二氟甲氧基_苯基）_3_(5_氯_ 吼％ -2-基）-丙基胺基]_2_苯基_乙醯胺（呈*種立體異構體之 混合物形式）(MS(m/e): 512.3 (MH+))係自外消旋_2_胺基·2_ 苯基_乙醢胺（CAS: 你㈠及吼心雙二乾甲氧基-苯 基）-3-(5-氯-吡啶-2-基）-丙小酮（根據關於實例％及234 , 步驟2所描述之程序自⑻小(3,4_雙二氟甲氧基_苯基）冬 (5-氣-吼啶基）-丙烯酿j獲得）製備。 實例308 2-【1_(3,4·雙二氟甲氧基·苯基）_3_(5·甲基_蛛2基）丙基 胺基】-N-甲基-2-苯基_乙釀胺
與關於實例143及144〔牛驟w人上 (步驟3)之合成所插述之程序類 似，標題化合物：2_[H3 二 、 又一氣Τ氧基、基）·Ό_甲 基-吼嗪-2-基）-丙基胺基] Τ丞本基、乙醯胺（呈四種立 129133.doc -223 . 200843729 體異構體之混合物形式）(MS(m/e): 507.2 (MH+))係自外消 旋-2-胺基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782-〇7-1)及 (3,4-雙二氟曱氧基-笨基）-3-(5-甲基-吼嗪-2-基）-丙-1-酮（根 據關於實例233及234，步驟2所描述之程序自（E)-l-(3，4-雙二 氟甲氧基-苯基）-3-(5-曱基比嗪-2-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例309 (S)-2-[(R)-l-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽
及 實例310
(R)-2_[(S)-l-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3_(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-2·苯基-乙醯胺鹽酸盥
將（8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-雙二氟曱氧基-苯基）-3-(4_三氟 甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（實例293)以對掌性 相HPLC(Chiralpack AD柱）分離且將每一所獲得之對映異 129133.doc -224- 200843729 構物以HC1甲醇處理以在蒸發之後提供呈白色固體形式之 標題化合物：（S)-2-[(R)-l-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙酿胺鹽酸鹽 (MS(m/e): 545.3 (MH+))及（R)-2-[(S)-l-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氣甲基-苯基）-丙基胺基]-2 -苯基-乙隨胺鹽酸 鹽（MS(m/e): 545.3 (MH+))。 實例311 2-[1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3·(5-三氟甲基-n比咬基）_ ( 丙基胺基】-2_苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：2-[1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3_(5-三 氣甲基―吼。定-基）-丙基胺基]·2-苯基-乙酿胺（呈4種立體異 構體之混合物形式）(MS(m/e): 546·1 (ΜΗ+))係自外消旋_2_ 胺基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 700-63-0)及1-(3，4-雙二氟甲氧 基-笨基）-3-(5-三氟甲基比唆-2-基）-丙-1-酮（根據關於實例 233及234，步驟2所描述之程序自（Ε)-1_(3,4-雙二氟甲氧 基-本基）-3-(5-三氟甲基比咬-2-基）-丙稀_獲得）製備。 實例312 2-[1-(3,4-雙二說甲氧基-苯基）_3-(5-三氟甲基-11比咬_2-基）-丙基胺基]甲基-2·苯基·乙醯胺 129133.doc -225 - 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序頰 似，標題化合物：2-Π-(3,4·雙二氟曱氧基-苯基二 氟甲基-吡啶-2-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（呈4 種立體異構體之混合物形式）（MS(m/e): 560·2 (MH+))係自 外消旋-2-胺基-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS :‘93 782-07-1)及 1-(3,4-雙二氟曱氧基-苯基）-3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基）-丙- 1-酮（根據關於實例23 3及234，步驟2所描述之程序自（E)-1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(5-三氟甲基-吼啶-2-基）-丙 烯嗣獲得）製備。 實例313 (R)_2_[(R)-M3,4·二甲氧基-苯基）-3-苯基·丙基胺基】_沁甲 基·2_笨基_乙醜胺 tsVUL IJSk
及 實例314 (R)_2_[(S)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-苯基-丙基胺基]-iV-甲 基_2_苯基-乙醯胺 129133.doc -226- 200843729
向氯化2-苯基乙基鎂（於thF中1 Μ，3.0 mL，3.00 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中逐滴添加3,4-二曱氧基苯曱 腈（326 11^，2.0〇111111〇1)於丁1^(5 1111〇中之溶液。在回流23 小時之後，在0°C下依次添加無水甲醇（2.5 mL)及（R)-2-胺 基-N-甲基-2-苯基乙醯胺（可經由j 〇rg chem. 2005，70, 10792-10802獲得，672 mg，4·00 mmol)於無水甲醇（2.5 mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌1小時之後，將反應混合 物冷卻至0°C且添加小部分之氫硼化鈉（158 mg，4.00 mmol)。在環境溫度下授拌5·5小時之後，添加氯化銨水溶 液（飽和）且以第三丁基甲基醚萃取。將有機層組合，經硫 酸納乾爍且濃縮。層析純化（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯：甲醇 =3:1:0至0:9:1)提供標題化合物：呈淡黃色油狀物形式之 (1〇-2-[(11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-苯基-丙基胺基]-#-甲 基-2-苯基-乙醯胺（第一溶離化合物，175 mg，21%)(MS: m/e=419.3 [M+H]+)及呈淡黃色油狀物形式之 (3,4-二甲氧基-苯基>3_苯基_丙基胺基卜：^_甲基-2_苯基_乙 酿胺（第二溶離化合物，175 mg，21%)(ms: m/e = 419.3 [M+H]+) 〇 實例315 (仏8)1[队8)_1-(3,4-二甲氧基-苯基）冬(2_羥基_苯基）_丙 基胺基】-；ν-甲基-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -227- 200843729
實例316 (尺，8)-2-[(83)-1_(3,4-二甲氧基-苯基）-3_(2_羥基_苯基）_丙 基胺基卜7V_甲基-2-苯基-乙醢胺
a)步驟1 : 1-(3,4-二曱氧基-苯基）-丙-2-稀-1-醇
在氮氣氛下在0°C下在30分鐘期間内向3,4-二甲氧基苯甲 酸（5.30 g，31.9 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加 I 漠化乙烯基鎂（於THF中1 Μ，32 mL，32 mmol)且在〇它下 授拌2小時，繼之以在環境溫度下攪拌1小時。再在下 添加溴化乙烯基鎂（於THF中1 M，32 mL，32 mmol)且在 該溫度下攪拌溶液丨小時。將反應混合物添加至冰（5〇 g)及 氣化銨水溶液（飽和，5〇 mL)之混合物上。將混合物以第 二丁基甲基醚萃取且將有機層以水（5〇 mL)及鹽水（5〇 洗條。經硫酸鈉乾燥及層析純化（si〇2，庚烷：乙酸乙酯= 1〇〇·0至50:5 0)提供呈淡黃色油狀物形式之標題化合物（5.18 129133.doc 200843729 g ， 84%)。 b)步驟2 : l-(3,4-二曱氧基·苯基）-3-(2-羥基-苯基）-丙-i-酮
在氮氣氛下向1-(3,4-二曱氧基-苯基）-丙-2-稀-1-醇（2 36 mg，1.22 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加2-碘苯酚 (267 mg，1.22 mmol)、碳酸铯（158 mg，0.47 mmol)及乙酸 妃（Π)(8 mg，〇·〇4 mmol)。將反應混合物在80。〇下攪拌4小 時。在冷卻至環境溫度之後，將其以乙酸乙酯（1〇 mL)稀 釋且以水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌。將水層以乙酸乙酯 (1 0 mL)萃取且將組合之有機層經硫酸鈉乾燥。層析純化 (Si〇2，庚烷：乙酸乙酯=90:10至60:40)提供呈無色油狀物形 式之標題化合物（1 55 mg，45%)。 MS m/e: 285.0 [M-H]' c)步驟3 : 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（11，8)-2-[(11，8)-1-(3,4_二甲氧基-苯基）-3-(2-經基-苯基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 433.2 [M-H]·)及（R，S)-2-[(S，R)小（3,4-二甲氧基-苯基）_3_ (2-羥基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基_乙醯胺（MS(m/e): 433·1 [M-Η]·)係自外消旋2-胺基-N-曱基-2-苯基-乙醯胺 (CAS: 93782-07-1)及 1-(3,4-二甲氧基-苯基）1(2-羥基-苯 129133.doc •229- 200843729
實例317 2_ [1-(3，4-二甲氧基·苯基）·3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基】_ 比啶_3-基-己醯胺
向外消旋1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_三氟甲基-苯基）_丙 基胺（根據關於實例126及127步驟2所描述之程序自2-甲基-丙院-2-亞磺酸[1-(3,4-二甲氧基-苯基三氟甲基-苯 基）-丙基]-醯胺獲得，213 mg，0.63 mmol)於 THF(2 mL)中 之溶液中添加3-吡啶羧醛（71 μΐ，〇·75 mmol)、氰化三曱基 矽烷（118 μΐ，0.94 mmol)及催化量之碘化鋅。將溶液在環 境溫度下攪拌3小時，然後將其以DMSO(0.5 mL)稀釋且添 加碳酸鉀（3 5 mg，0.25 mmol)及過氧化氫（於水中35%，82 μΐ ’ 〇·94 mmol)。在環境溫度下攪拌18小時之後，再添加 過氣化氫（於水中35%，4101，〇.47 111111〇1)且連續攪拌3小 時。將其以曱醇（0.5 mL)稀釋且添加鈀/木炭i〇%(5 mg)及 乙酸（50 μΐ)。在氫氣之氫氣氛下在環境溫度下將反應混合 物欖拌3小時。添加氫硼化鈉（50 mg)且連續攪拌1小時。 層析純化（Si〇2，庚烷：（乙酸乙酯：三乙胺=95:5)= 50:50至 0:1 〇〇)提供呈白色固體形式之標題化合物，其為非對映異 構體之外消旋混合物（1:1)( 127 mg，43%)。MS m/e: 472.5 129133.doc -230- 200843729 [Μ-ΗΓ。 實例318 (R，S)-2-(4-氣-苯基）_2-[(1^)_3-(4-氣_ 苯基）-1-(3,4·二甲氧 基-苯基）-丙基胺基]_7V-甲基-乙酿胺
Η
及 實例319 (R，S)-2-(4-氣-苯基）-2-[(S，R)-3_(4-氣-苯基）-1-(3,4·二甲氧 基-苯基）-丙基胺基】-7V-甲基-乙釀胺
/〇 \〇
與關於實例3 1 3及3 1 4之合成所描述之程序類似，標題化 合物：（11，8)-2-(4-氣-苯基）-2-[(11，8)-3-(4-氣-苯基）-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-丙基胺基]甲基-乙醯胺（MS(m/e): 48 7.3/489.2 [M+H]+)及（R，S)-2-(4-氣-苯基）-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基）-1·(3,4-二甲氧基-苯基）-丙基胺基]-TV-曱基-乙醯胺 (MS(m/e): 487,3/489.2 [M+H] + )係自外消旋2-胺基-N-甲基-2-(4-氣-苯基）-乙醯胺（可依照 j· 〇rg· chem· 2005，70, 10792-10802獲得）及溴化4_氯苯乙基鎂製備。 實例320 129133.doc -231 200843729 (R,S)-2-[(R,S)-l-(3,4-二甲氧基·苯基）-3-(3•三敗甲基苯 基）-丙基胺基】-7V-甲基·2-苯基-乙醯胺
實例321 (心8)_2_[(8，11)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(3_三氟甲基_苯 基）-丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：化別上丨⑺…小⑶仁二甲氧基-苯基）」-(3-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-Ν-甲基·2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 485·5 [Μ-ΗΓ)及（R，S)-2-[(S，R)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(3-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]_N-甲基-2 -苯基_乙 醯胺（MS(m/e): 485·5 [Μ-ΗΓ)係自外消旋2_胺基氺·甲基 苯基-乙醯胺（CAS: 93782-07_1)及1_(3,4_二甲氧基_苯基）_3_ (3-二氟甲基-苯基）-丙-1-_(根據關於實例3ι5及3丨6，步驟 2所描述之程序自3-碘三氟甲苯獲得）製備。 實例322 _(4-三氟甲基-苯基）-丙 2-[1-氱基-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3 129133.doc - 232 - 200843729 基胺基】-iV-甲基-2-苯基-乙醯胺
將1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙-^ 酮（根據關於實例143及144步驟2所描述之程序自（E)-l-(4-氣-3-甲基-本基）-3-(6-三氣甲基-0比0定-3-基）-丙卸嗣獲得， 203 mg，0.60 mmol)及埃化鋅（2 mg，0·01 mmol)溶解於 THF(5 mL)中且添加氰化三甲基矽烷（94 μί，0.75 mmol)。 在環境溫度下攪拌1 5分鐘之後，添加外消旋2-胺基甲 基-2-苯基·乙醯胺（CAS: 93782-07-1，82 mg，0.50 mmol)。在環境溫度下攪拌18小時之後，添加亞硫酸氫鈉 (0,5 mL)且將反應混合物以乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥 及層析純化（Si〇2，庚烧：乙酸乙酯=60:40至20:80)提供呈淺 才示色油狀物形式之標題化合物，其為非對映異構體之外消 方疋此合物（1:1)(11 mg，3%)。MS m/e: 485·4 [Μ-〇Γ]+。 實例323 (R，S)-2-(3,4-二氟苯基+ _3·甲基苯基）ι (6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基卜Λ^甲基乙醯胺
129133.doc -233 - 200843729 實例324 (尺，8)-2_(3,4-二氟-苯基）-2-[(8，11)-1-(4-氟_3-甲基_苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）·丙基胺基】-TV-甲基-乙醯胺
a)步驟1 : 外消旋3,4-二氟苯基甘胺酸甲基酯
使氣態鹽酸通過3,4-二氟苯基甘胺酸（2.00 g，10.7 mmol)於甲醇（100 mL)中之懸浮液歷時40分鐘，同時以冰 浴冷卻以保持環境溫度。將所得溶液在5°C下攪拌1小時且 在環境溫度下攪拌30分鐘。使氮氣通過反應混合物歷時 120分鐘。濃縮提供呈白色固體形式之標題化合物（2 52 g，99%) 〇 MS m/e: 202.2 [M-HC1+H].)。 b)步驟2 : 外消旋2-胺基-N-甲基-2·(3,4-二氟苯基）_乙醯胺
在0°C下向外消旋3,4-二氟苯基甘胺酸曱基酯（252 §， 10.6 mmol)於水（5 mL)中之懸浮液中添加甲胺溶液（於水中 129133.doc -234- 200843729 41%，2·5 mL，72·2 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌5 小時且接著在鹽水與EtOAc/THF 1:1之間分離。將有機層 以鹽水洗滌，組合且經硫酸鈉乾燥且蒸發。濃縮提供呈淡 黃色油狀物形式之標題化合物（1.62 g，76%)。MS m/e: 202,2 [M-HC1+H] + )。 c)步驟3 : 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-(3,4-二氟-苯基）-2-[(R，s)-W4_ 氟-3 -甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基比咬-3-基）-丙基胺基卜 甲基-乙醯胺（MS(m/e): 496·4 [M+H] + )及（R，S)-2-(3,4-二氟-本基）_2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6•三氣甲基-〇比σ定― 3-基）-丙基胺基]-7V-甲基-乙醯胺（MS(m/e): 496,4 [Μ+Η] + ) 係自外消旋2 -胺基-Ν-甲基-2-(3，4 -一氣本基）-乙酿胺及ι_ (4 -鼠-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基基）-丙-1-酮（根 據關於實例143及144，步驟2所描述之程序自（E)-1-(4-氟-3-曱基-笨基）-3-(6-三I甲基比17定-3_基）-丙烤酮獲得）製備。 實例325 (R，S)-2-(3,5-二氟苯基）-2-【(S，R)-l-(4-氟-3_ 曱基-苯基）_3-(6_三氟曱基吡啶-3-基）-丙基胺基】甲基-乙醯胺
與關於實例323及324(步驟3)之合成所描述之程序類 129133.doc -235 - 200843729 似，標題化合物：（R，S)-2-(3,5-二氟-苯基）_2_[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-°比0定-3 -基）-丙基胺基卜 曱基-乙醯胺（MS(m/e): 496.3 [Μ+Η]+)係自外消旋2-胺基-Ν-甲基-2-(3，5 -二氟苯基）-乙酿胺（根據關於實例323及324 步驟1及2所描述之程序自3,5-二氟苯基甘胺酸開始而獲得） 及1-(4 -氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三敗甲基-。比°定-3-基）-丙-1-¾ (根據關於實例143及144，步驟2所描述之程序自（Ε)-；μ(4-敗-3 -甲基-苯基）-3-(6_三氟甲基-°比咬-3 -基）-丙稀_獲得）製 備0 實例326 (R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3 ·基）-丙基胺基]-7V-曱基-2 _π比咬-3 -基·乙酿胺
cf3 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2_[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-二氟甲基-°比〇定-3-基）-丙基胺基]-N_甲基- 基-乙 醯胺（MS(m/e): 461.3 [M+H]+)係自外消旋2-胺基-N-甲基-2-吡啶-3-基-乙醯胺（根據關於實例323及3 24步驟1及步驟2所 描述之程序自2-胺基-2-吡啶-3_基-乙酸開始而獲得）及1-(4-貌-3 -甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼咬-3-基）-丙-1-酮（根據 關於實例143及144，步驟2所描述之程序自（E)-1-(4-氟-3- 129133.doc -236 - 200843729 甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基比。定-3-基丙烯_獲得）製備。 實例327 (R，S)-2-[(R，S)-l-(4·氟-3-甲基苯基）-3-(6_三氣甲基_〇比淀 3-基）-丙基胺基】-2-苯基-乙醯胺
實例328 (R，S)-2_[(S，R)-l-(4-氟-3_ 甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-w比咬-3·基）-丙基胺基】-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物：（R，S)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-。比啶-3-基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 446·2 [M+H]+)及（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3·甲基-本基）-3-(6-三氟甲基-0比唆-3·基）-丙基胺基]-2 -苯基-乙酷胺 (MS(m/e): 446.2 [M+H] + )係自外消旋2-胺基-2-苯基-乙醯胺 (可購得）及1-(4-氟-3 -甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基比咬- 3-基）-丙-1-酮（根據關於實例143及144，步驟2所描述之程序 自（E)-l-(4 -氟-3 -曱基-苯基）-3-(6 -三默甲基_ϋ比α定-3-基）-丙 129133.doc •237· 200843729 稀酮獲得）製備。 實例329 (尺，8)-2-(3-氣-苯基）-2-[(1^，8)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(6-三 氟甲基_σ比咬_3·基）-丙基胺基】-7V-甲基-乙醯胺
cf3
及 實例330 (R，S)-2-(3-氣-苯基）-2-[(S，R)-l-(4-氣-31 基-苯基）-3-(6-三 氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基】-tv-甲基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-(3-氯·苯基）_2-[(R，S)-l-(4-氟-3-曱基-笨基）-3-(6-三氟甲基-吼啶_3_基）_丙基胺基]甲基_ 乙醯胺（MS(m/e): 494.2/494.3 [M+H]+)及（汉，8)_2_(3_氣_苯 基）-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3_(6_三氟甲基_吼啶_3_ 基）_丙基胺基]-N-甲基·乙醯胺（MS(m/e): 494 3/494.3 [Μ+ΗΠ係自外消旋2_胺基_N_甲基_2-(3_氣笨基）·乙酿胺 (根據關於實例323及324，步驟丨及步驟2所描述之程序 氯苯基甘胺酸開始而獲得）及丨兴心氟-3_甲基_ 自3- 129133.doc -238 - 200843729 氟曱土疋3基）-丙-1 - _ (根據關於實例i 43及丨44，步塌 2所描述之程序自⑻小(4_敗-3_甲基_苯基）冬⑷王氟甲基 吡啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例331 (R，S)_2_[(R，S)小(4-U-T 基-苯基）-3-(6-三 & 甲基-吼咬 3-基）-丙基胺基卜2_(3{苯基甲基乙酿胺
cf3 及 實例332 3-基）-丙基胺基】-2-(3·氟-苯^甲基乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）_3_ (6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基]_2_(3_氟-苯基兴^^^甲基_ 乙醯胺（MS(m/e): 478.2 [M+H]+)及（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-敦一 3 -甲基-苯基）-3-(6·三氟甲基- η比咬-3-基）-丙基胺基]-2-(3-氟-苯基）-，甲基-乙醯胺（MS(m/e): 478.2 [M+H]+)係自外消 旋2-胺基-N-甲基-2-(3-氟苯基）-乙醯胺（根據關於實例323 129133.doc -239- 200843729 及324，步驟1及步驟2所描述之程序自3-氯苯基甘胺酸開 始而獲得）及1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙-1-酮（根據關於實例143及144步驟2所描述之程序自 氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基丙烯 酮獲得）製備。 實例333 (R，S)-2-[(R，S)-l_(4-氟甲基·苯基）-3-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙基胺基】-TV-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺
實例334 (R，S)-2-[(S，R)_l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-口比啶_ 3-基）-丙基胺基]-7V-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-對甲苯基-乙 醯胺（MS(m/e): 474·3 [M+H]+)及（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3- 曱基-苯基）-3-(6-二氣甲基-。比咬-3-基）·丙基胺基]-TV-甲基** 129133.doc -240- 200843729 2_對甲苯基-乙醯胺（MS(m/e): 474.3 [M+H]+)係自外消旋2_ 胺基-N-甲基-2_對甲苯基-乙醯胺（根據關於實例323及324 步驟1及步驟2所描述之程序自4-甲基苯基甘胺酸開始而獲 得）及1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶_3_基）-丙-^酮（根據關於實例I43及144，步驟2所描述之程序自（E)-1-(4-貌-3 -甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼咬-3-基）_丙稀酮獲 得）製備。 實例335 (R，S)-2-(2,3-二氟-苯基）-2-【(R，S)-l-(4-氟-3-甲基 _苯基）-3-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-丙基胺基] -7V-甲基-乙醜胺
實例336 (1^，8)-2-(2,3_二氟_苯基）-2-[(8，1〇-1-(4-氟-3-甲基-苯基卜3-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-丙基胺基】-7V-甲基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-(2,3-二氟_ 苯基）-2-[(R，S)-：U(4-氟-3-甲基-笨基）-3-(6-三氟甲基比啶基）·丙基胺基 129133.doc •241 - 200843729 f \ 甲基-乙醯胺（MS(m/e): 496.3 [M+H]+)及（R，S)-2-(2,3-二氟_ 苯基）-2-[(3，11)-1-(4-氟-3-甲基_苯基）-3-(6_三氟甲基_17比啶_ 3-基）-丙基胺基]·Α^ 甲基-乙醯胺（MS(m/e)·· 496·4 係自外消旋2-胺基-N-甲基-2_(2,3_二氟-苯基）_乙醯胺（根據 關於實例323及324，步驟i及步驟2所描述之程序自2,3-二 氟笨基甘胺酸開始而獲得）及1_(4_氟_3_甲基_苯基）_3_(6_三 氟甲基-°比°疋-3-基）-丙·ι_酮（根據關於實例143及144步驟2 所描述之程序自（E)-l-(4-氟_3_甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例337 (心8)-2-(2,4-一氟-苯基）-2-[(1^，8)-1_(4_氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟曱基-吡啶-3-基）-丙基胺基】_λγ_甲基_乙醯胺
及 實例338 (R，S)-2-(2,4-二 苯基）-2-【(8，外1-(4-氧_3_甲基苯基）_3_ (6·三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基卜τν_甲基乙醯胺
所描述之程序類 與關於實例143及144(步驟3)之合成 129133.doc -242- 200843729 似’化合物·（R，S)-2-(2,4-二氟-苯基）-2-[(R，syi-(4- 氣-3-甲基-本基）-3-(6-二氣甲基-。比σ定_3-基）-丙基胺基]_ 甲基-乙醯胺（MS(m/e): 496·3 [Μ+Η]+)及（R，S)-2-(2,4-二氣· 苯基）_2-[(8，11)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-11比17定_ 3 -基）-丙基胺基]-tV_ 甲基·乙醯胺（MS(m/e): 496·3 [M+H]+) 係自外消旋2-胺基-N-甲基-2-(2，4-二氟-苯基）-乙醯胺（根據 關於實例323及324，步驟1及步驟2所描述之程序自2,4-二 氟苯基甘胺酸開始而獲得）及1-(4-氟-3-甲基-苯基）_3_(6_三 氟甲基-吡啶-3-基）·丙-1-酮（根據關於實例143及144步驟2 所描述之程序自（E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例339 (11，8)-7\^-乙基-2-[(只，8)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟曱 基-11比咬-3 ·基）-丙基胺基]-2 -苯基-乙酿胺
實例340 (R，S)-7V-乙基-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基·苯基）-3-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基）-丙基胺基】-2-苯基-乙醯胺 129133.doc -243 · 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物··（R，S)-A^-乙基-2-[(R，S) -1_(4-氟-3 -甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基卜2_苯基-乙醯胺 (MS(m/e)·· 474.1 [M+H]+)及（R，S)-沁乙基-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-啦啶-3-基）·丙基胺基]-2-苯 基-乙醯胺（MS(m/e): 474.1 [M+H]+)係自外消旋2-胺基-N-乙基-2-苯基-乙醯胺（根據關於實例323及324步驟2所描述 之程序自外消旋苯基甘胺酸甲基酯及乙胺開始而獲得）及ΙΟ-氣-3-甲基-苯基 ）-3-(6-三 氣曱基-17 比 17 定-3-基 ）-丙-1-洞（根 據關於實例143及144，步驟2所描述之程序自（E)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例341 (R，S)-2-(2,5-二氟-苯基）-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶·3-基）-丙基胺基]-TV-甲基-乙醯胺
129133.doc -244- 200843729 (6_三氟甲基-啦啶-3-基）-丙基胺基】^曱基乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物·（R，S)-2-(2,5-二氟-苯基）_2-[(r，s)-1-(4_ 氟-3-曱基-苯基）_3-(6-三氟甲基_吡啶_3_基）_丙基胺基]-沁 甲基-乙醯胺（MS(m/e): 496.3 [M+H] + )及（R，S)-2-(2,5-二氟-苯基）-2-[(S，R)-l_(4-氟_3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-。比啶-3-基）-丙基胺基]-7V-甲基-乙醯胺（MS(m/e)·· 496.3 [M+H]+) 係自外消旋2-胺基甲基_2-(2,5_二氟-苯基）_乙醯胺（根據 關於實例323及324步驟1及步驟2所描述之程序自2,5-二氟 苯基甘胺酸開始而獲得）及h(扣氟-3_曱基-苯基）_3-(6_三氟 甲基-吼啶-3_基）-丙-丨，（根據關於實例143及144，步驟2 所描述之程序自（£)-1气4_氟_3>„甲基·苯基）-3-(6-三氟甲基_ 11比啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例343 (R，S)-2-[(R，S)-l_(4_氟_3_甲基-苯基）_3_(6_三氟甲基_吼啶-3-基）-丙基胺基卜TV-甲基-2_(4三氟甲基-苯基）_乙醯胺
及 129133.doc •245 · 200843729 實例344 (R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟·3_甲基-苯基）_3_(6_三氟甲基-吡啶-3-基）·丙基胺基】-W-甲基-2_(4_三氟甲基-苯基）-乙醜胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 / 似，標題化合物：（R，s)-2-[(R，S)_l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3- % (6-三氟甲基比啶-3-基）-丙基胺基]_N_甲基1(4-三氟甲基- 苯基）-乙醯胺（MS(m/e): 528·3 [M+H] + )及（R，S)-2-[(S，R)-l-(4 -氟-3 -甲基-苯基）-3-(6_三氟甲基-吼咬^基卜丙基胺基]-N-甲基-2_(4_三氟甲基-苯基）-乙醯胺（Ms(m/e): 528,3 [M+H]+)係自外消旋2-胺基-N-甲基_2-(4·三氟曱基-苯基）-乙醯胺（根據關於實例323及324，步驟！及步驟2所描述之 程序自4-二亂甲基本基甘胺酸開始而獲得）及1_(4_敦_3_甲 ( 基·苯基二氟甲基-吡啶-3_基 >丙-1-酮（根據關於實例 143及M4步驟2所描述之程序自（E)-i_(4u_甲基-苯基）· 3-(6-三氟甲基-。比。定基）-丙稀酮獲得）製備。 實例345 (R，S)-7V-環丙基甲基-2-[(S，R)-l-(t 氟 _3_ 甲基苯基）-3 (6_ 三氣甲基比咬-3-基）-丙基胺基]-2 -笨基_乙醜胺 129133.doc -246- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-，環丙基甲基_2_[(S，R)小（4_氣_3_ 甲基-苯基）-3-(6-三氟曱基-吼啶-3-基）-丙基胺基]_2_笨基_ 乙醯胺（MS(m/e): 500.3 [Μ+ΗΓ)係自外消旋2-胺基-N_環丙 基甲基-2-苯基·乙醯胺（根據關於實例323及324步驟2所描 述之程序自外消旋苯基甘胺酸曱基酯及環丙基甲胺開始而 獲付）及1-(4 -氟-3-甲基·本基）-3-(6 -三氟1甲基_。比咬_3_基）· 丙-1·酮（根據關於實例143及I44，步驟2所描述之程序自 (Ε)-1-(4ϋ甲基-苯基）_3_(6_三氣甲基_吼咬_3_基）_丙烯 酮獲得）製備。 實例346 (尺，8)-2-【（83)小（4-氟_3-甲基-苯基）-3-(6_三氟甲基_11比啶- 3-基）-丙基胺基】-7V-曱基-2-(6-甲基比咬-3-基）-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物：（化，8)-2-[(8，11)小（4-氟-3-曱基-苯基）-3-(6-二氟甲基比咬-3-基）-丙基胺基]甲基_2_(6-甲基-口比 咬-3-基）·乙醯胺（MS(m/e): 475.1 [Μ+Η]+)係自外消旋2-胺 129133.doc -247- 200843729 基-N-甲基-2-(6-甲基-吡啶-3-基）-乙醯胺（根據關於實例350 步驟1所描述之程序自5-溴-2-甲基吡啶開始而獲得）及ι_(4-氟-3·甲基·苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶_3_基兴丙-^酮（根據 關於實例143及144，步驟2所描述之程序自（ε)_ 1_(4_氣-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基比淀-3-基）_丙烯酮獲得）製備。 實例347 (R，S)-2_[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氣甲基比唆- 3-基）-丙基胺基】-7V-(2_甲氧基-乙基）_2_苯基-乙醯胺
實例348 (R，S)-2_[(S，R)-l-(4_氟-3-甲基-苯基）_3-(6_三氣甲基π比咬_ 3-基）-丙基胺基]-7V-(2-甲氧基-乙基苯基·乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2_[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-7V-(2-曱氧基-乙基）_2_ 苯基-乙醯胺（MS(m/e): 504.2 [M+H] + )及（Ι^^ΙΙ^,ΚΟ-Ι-Μ- 氟 -3- 甲基 -苯基 ）-3-(6-三氟 甲基-吼啶 -3-基 ）- 丙基胺 基]_ 129133.doc -248- 200843729 7V-(2-甲氧》基-乙基）-2-本基-乙 胺（^/js(ni/e): 504 2 [M+H]+)係自外消旋2 -胺基-N-(2-甲氧基-乙基苯基_乙 醯胺（根據關於實例323及324，步驟2所描述之程序自外消 旋苯基甘胺酸甲基酯及2-甲氧基-乙基胺開始而獲得）及卜 (4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟曱基-咄啶_3_基）-丙·ι__ (根 據關於實例143及144，步驟2所描述之程序自（E)-l-(4-氟-3-曱基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼咬-3-基）-丙浠嗣獲得）製備。 實例349 (S，R)_2_[(S，R)-l-(4-氟 _3_ 甲基-苯基）-3-(6-三襄甲基-ϋ比咬 _ 3_基）-丙基胺基】-7V_曱基-2-噻吩-2-基-乙醯胺
cf3 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似’標題化合物：（S，R)_2_[(s，r)小(4_氟I甲基-苯基）_3-C (6β三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基]-沁甲基-2-噻吩-2-基-乙 酿胺（MS(m/e): 466.3 [Μ+Η]+)係自外消旋2-胺基-Ν-曱基-2- °塞吩基·乙醯胺（根據關於實例323及324，步驟2所描述 之程序自外消旋2-胺基-2-噻吩-2-基-乙酸甲酯及甲胺開始 而獲得）及1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）- jfT 1 了丨· •-嗣（根據關於實例143及144，步驟2所描述之程序自 ⑻小⑷氟曱基-苯基）-3-(6-三氣曱基-吼啶-3-基）_丙烯 _獲得）製備。 129133.doc -249- 200843729 實例350 (R，S)-2_[(S，R)_l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6_三氟甲基比啶-3-基）-丙基胺基卜2-(4-甲氧基-苯基）-八"甲基-乙醯胺
a)步驟1 : 外消旋2-胺基-N·曱基_2-(4-甲氣基-苯基乙酿胺
在氬氣氛下向4-溴苯甲醚（1.00 mL ’ 8·0 mmol)、N-(二 苯基亞甲基）甘胺酸乙基酯（2.14 g，8.0 mmol)及磷酸三鉀 (5.11 g，24.1 mmol)於甲苯（15 mL)中之混合物中添加三第 三丁基膦（79 μΐ，0.3 2 mmol)及參（二亞苄基丙酮）鈀（0)(147 mg，0.16 mmol)。將反應混合物在100°C下攪拌24小時。 將其經Hyflo®過濾且以甲苯洗滌。將濾液濃縮且以甲醇（5 mL)稀釋。在5°C下逐滴添加曱胺水溶液（於水中4p/〇，4.74 mL，56·1 mm〇i)且在環境溫度下連續攪拌22小時。將所得 懸浮液濃縮且將殘餘物溶於THF(5 mL)中，隨後添加HC1 水溶液（1 Μ，40 mL，40 mmol)。在環境溫度下攪拌4小時 之後，將其以第二丁基甲基醚萃取，將有機層以HC丨水溶 液（1 M)洗滌。將水層以乙酸乙酯洗滌且在真空中濃縮。 129133.doc -250· 200843729 將殘餘物在THF與NaOH水溶液（1 Μ)之間分離。將有機層 經硫酸鈉乾燥且濃縮，從而提供呈淺棕色油狀物形式之標 題化合物（943 mg，61%)。MS m/e: 150.2 [M-Me-NHMe+H]+。 b)步驟2 : 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-曱基·苯基）_3_ (6·三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4,甲氧基-苯基）·Ν_ 曱基-乙醯胺（MS(m/e): 490.3 [Μ+Η] + )係自外消旋2_胺基_ Ν-甲基-2-(4-甲氧基-苯基）-乙醯胺及1-(4-氟-3-甲基_笨基）_ 3-(6 -三氟曱基-α比咬-3-基）-丙-1-酮（根據關於實例ι43及 144，步驟2所描述之程序自（E)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）_3_(6_ 三氟曱基-吼啶-3·基）-丙烯酮獲得）製備。 實例351 (R，S)-2-(4-|L 基-苯基）-2-[(8,8)-1-(4-氟-3-甲基-苯基卜3_(6 三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基甲基-乙醯胺
0
CN cf3 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-(4-氰基-苯基-氣 3-甲基_苯基）-3-(6-三氟曱基比啶-3-基）、丙基胺基卜队曱 基-乙醯胺（MS(m/e): 485·4 [Μ+Η] + )係自外消旋2_胺基, 129133.doc -251 - 200843729 甲基-2-(4-氰基-苯基）_乙醯胺（根據關於實例35〇步驟1所描 述之程序自4-溴·苯甲腈開始而獲得）及ι_(4_氟-3_甲基-笨 基）-3-(6•三氟曱基-吡啶_3-基）_丙-卜酮（根據關於實例i43 及I44，步驟2所描述之程序自⑻小(4_貌冬曱基_苯基）_3· (6-三氟曱基-吡啶-3-基）_丙烯酮獲得）製備。 實例352 (R，S)-2-[(S，R)-l-(4•氟-3_甲基-苯基）_3-(6_三氟甲基^比啶_ 3-基）-丙基胺基]·2_笨基|(2,2,2-三氟-乙基）-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（11，8)-2-[(8，11)-1-(4-氟_3_甲基_苯基）-3-(6-三氟曱基比啶_3_基）·丙基胺基]_2_苯基-Ν-(2,2,2·三氟-乙基:乙醯胺（MS(m/e): 527·8 [Μ+Η]+)係自外消旋2-胺基一 Ν-(2_甲氧基-乙基）-2-苯基-乙醯胺（根據關於實例323及324 步驟2所描述之程序自外消旋苯基甘胺酸甲基酯及2,2,2_三 氟-乙基胺開始而獲得）及1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟 甲基-吼啶-3-基）-丙-1-酮（根據關於實例143及144，步驟2 所描述之程序自（E)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-u比啶-3-基）-丙烯酮獲得）製備。 實例353 (R)-2-[(S)-l_(4-氟_3_甲基-苯基）_3-(6-三氟甲基-u比啶-3-129133.doc -252- 200843729 基）-丙基胺基】-2-苯基-乙醯胺
及 實例354 敗甲基-σ比咬-3· 氣甲基-11比咬-3
(S)-2-[(R)-l-(4-氣-3-甲基-苯基）-3·(6_ 基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺 0 CF, 及 實例355 (S)-2-【(S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6_ 基）-丙基胺基卜2-苯基-乙醯胺
νη2 將2-[1-(4 -氣-3-甲基-苯基）-3-(6-二氣曱基-吼口定-]-基）-丙 基胺基]-2-苯基-乙醯胺（實例327及328)以對掌性相 HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈灰白色半固體形式之 標題化合物：（R)-2-[(S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟曱 129133.doc -253 - 200843729 基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 446.2 [M+H]+)及（S)-2-[(R)-l-(4-氟·3_ 甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 446.2 [Μ+ΗΓ)及（S)-2-[(S)-l-(4-氟 | 甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-2_苯基-乙醯胺（MS(m/e): 446.2 [M+H]+)。 實例356 (R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）_3·(6-三氟甲基-nt 咬-3-基）-丙基胺基】-7V-(2-羥基-乙基）_2_苯基-乙醯胺
cf3 a)步驟1 : (R，S)-[(S，R)-3-(6-氣·«比啶 _3_基）-1_(4·氟-3-甲基-苯基）-丙 基胺基卜苯基-乙酸乙酯
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)_[(S，R)-3-(6-氣-咣啶 _3_ 基）·1-(4-氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-苯基-乙酸乙酯（MS(m/e): 475.1 [M+H]—)係自外消旋苯基甘胺酸第三丁基酯（可購得） 及1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基比啶-3-基）-丙- 129133.doc -254- 200843729 (根據關於實例143及144，步驟2所描述之程序自（e)_ 1 _(4_ 氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氣甲基比咬-3-基）-丙烯酮獲得）製 備。 b)步驟2 : 在環境溫度下將（R，S)-[(S，R)-3-(6-氣比啶-3-基）-1-(4-氟-3-甲基-本基）_丙基胺基]-苯基-乙酸乙g旨（η] ，0,238 mmol)及乙醇胺（571 μΐ，9.53 mmol)之混合物授拌J 8小 時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以碳酸鈉水溶液（飽 和）及鹽水洗滌。將水層以乙酸乙酯萃取且將組合之有機 層經硫酸鈉乾燥。層析純化（Si〇2，庚姨^乙酸乙酯=5〇:5〇 至20:80)提供呈淺棕色油狀物形式之標題化合物（9〇 mg， 77%)。MS m/e: 490·0 [M+H] + 實例357 (R，S)_2-[(S，RM-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基·吼啶_ 3-基）·丙基胺基卜；V_異丁基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例356(步驟2)之合成所描述之程序類似，標題 化合物：（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基）-丙基胺基]-tv-異丁基苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 502.0 [M+H]+)係自（R，S)-[(S，R)-3-(6-氯-吡啶-3- 基）-1-(4-氟-3 -甲基-苯基）-丙基胺基]_苯基-乙酸乙酯及異 129133.doc -255 - 200843729 丁胺製備。 實例358 (R，S)_2《4-〔基-苯基）-2_[(R，S)-l-(4-氟 _3_ 甲基-苯基）_3-(6· 三氟甲基-吡啶-3-基）-丙基胺基】_τν_甲基-乙醯胺
及 實例359 (R，S)-2-(4·乙基-苯基）-2-[(S，R)-l-(4·氟-3-甲基-苯基）-3-(6- 二氟甲基比咬_3-基）-丙基胺基】-7V-曱基-乙酿胺
/ 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-(4-乙基-苯基）-2-[(R，S)-l-(4-氟-3 -甲基-苯基）-3-(6-二氣甲基比咬-3 -基）-丙基胺基]-7V-甲 基-乙醯胺（MS(m/e)·· 488.4 [Μ+Η]+)及（R，S)-2-(4-乙基-苯 基）-2-[(S，R)-l-(4 -氟-3 -甲基-苯基）-3-(6 -二氟^ 曱基-。比。定-3-基）-丙基胺基]_#甲基-乙醯胺（MS(m/e): 488.4 [M+H]+)係 自外消旋2-胺基_N-曱基-2-(4-乙基-苯基）-乙醯胺（根據關於 實例3 5 0，步驟1所描述之程序自1 -乙基-4 -漠-苯開始而獲 得）及1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基比啶-3-基）_丙_ 129133.doc -256- 200843729 1-酮（根據關於實例i43及144，步驟2所描述之程序自（E)_ H4.氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三I甲基-吼咬|基）_丙烯嗣獲 得）製備。 實例360 (R，S)-2-(4-二甲胺基-苯基hhidR)-1、4-氟|甲基苯基）_ 3-(6-三氟甲基-ϋ比啶-3_基）-丙基胺基卜#-甲基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，s)-2-(4_二曱胺基-苯基^-ΜΑΡΙΟ-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲 基-吼 啶-3_基）_丙基胺 基]_ W甲基-乙醯胺（MS(m/e): 501·5 [Μ+ΗΓ)係自外消旋2-胺 基-N-甲基-2-(4-二曱胺基-笨基）_乙醯胺（根據關於實例 35〇，步驟1所描述之程序自肛溴…卞―二甲基苯胺開始而 獲得）及1-(4-氟-3-曱基·苯基）_3_(6_三氟甲基_吡啶_3_基）_ 丙-1-酮（根據關於實例143及144，步驟2所描述之程序自 、（氟3曱基_笨基）_3_(6_三氟甲基·吼啶基）-丙 酮獲得）製備。 (S)-2_[(S)_H4-氟 j 基）_丙基胺基】-Λ^曱 實例361 -甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基- 2- (6•甲基_〇比咬-3·基）-乙酿胺 129133,doe -257- 200843729
實例362 (R)-2 - [(S)-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基比淀-3-基）-丙基胺基]-#·甲基-2-(6-甲基比啶-3-基）·乙醯胺
實例363 (S)-2_[(R)-l-(4-氟-3-甲基·苯基）-3-(6-三氟甲基-啦啶-3-基）-丙基胺基]"W甲基- 2_(6-甲基比咬-3-基）-乙酿胺
將2-[1-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基_。比啶-3·基）-丙 基胺基]甲基-2-(6-曱基-σ比咬-3-基）-乙酸胺（實例346)以 對掌性相HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈淡棕色泡沫 形式之標題化合物：（S)-2-[(S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-二氟甲基-°比咬-3 -基）-丙基胺基]-7V-甲基- 2- (6 -曱基比σ定 基）-乙醯胺（MS(m/e): 475.3 [Μ+Η]+)及（R)-2-[(SH^4·氣 129133.doc -258 - 200843729 3 -甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基_。比啶冬基）_丙基胺基卜，甲 基 _2-(6-甲基』比啶-3-基）-乙醯胺（MS(m/e): 475.3 [M+H] + ) 及（S)-2-[(R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3_(6-三氟甲基-口比啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-(6-甲基-吼唆-3-基）-乙醯胺 (MS(m/e): 475.3 [M+H]+) 〇 實例364 (R，S)-2-[(S，R)_l-(4_氟-3_甲基-苯基）_3_對甲苯基·丙基胺 基】-7V-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺
與關於實例14 3及14 4 (步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）_3_ 對甲本基-丙基胺基]-7V-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺（MS (m/e). 419·3 [M+H]+)係自外消旋2-胺基-N-甲基-2-對甲苯基·乙酿 胺（根據關於實例323及324，步驟1及步驟2所描述之程序 自4-甲基苯基甘胺酸開始而獲得）及1气4_氟_3-曱基-苯基）_ 3-對甲苯基-丙-1-酮（根據關於實例234，步驟1及步驟2所 描述之程序自4-氟-3-甲基-苯曱酸乙基酯及對曱基苯甲趁 開始而獲得）製備。 實例365 (R’S)_2- [(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）_3_對甲苯基_丙基胺 基卜…甲基-2·苯基-乙醯胺 129133.doc -259- 200843729
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-對甲苯基-丙基胺基]_，甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 405.4 [M+H]+)係自外消旋2-胺基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺 (CAS·· 93782-07-1)及1_(4-氟_3_甲基-苯基）-3-對甲笨基-丙-1-酮（根據關於實例234，步驟1及步驟2所描述之程序自4-氟^ _ 3 -甲基-苯甲酸乙基酯及對甲基苯甲醛開始而獲得）製備。 實例366 (R，S)-2_[(S，R)-l-(4j_3_甲基·苯基）-3·對甲苯基·丙基胺 基】-2·苯基-乙醯胺
與關於實例⑷及叫步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(S，R)-i_(4_氟·3_甲基-苯基）_3_ 對甲苯基-丙基胺基]甲基_2-芏莫r 土 2本基·乙醯胺（Ms(m/e): 391.5 [M+H] + )係自外消旋2-胺基絮a 本基'乙醯胺（可購得） 及1-(4-氟-3 -甲基-苯基）-3_對甲！|二， 本基-丙_Κ鲷（根據關於實 例234，步驟1及步驟2所描述之裎疼 π曰^氟-3·曱基-苯甲酸 乙基酯及對甲基苯甲醛開始而獲得）製備。 129133.doc -260- 200843729 實例367 (R，S)_2-[(R，S)-l-(4·氟_3_三氟甲氧基·苯基）_3-(4_三氟甲 基-苯基）-丙基胺基】甲基-2-苯基-乙醯胺
實例368 (R，S)-2·丨(S，R)-1_(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基）·3_(4-三氟甲 基-苯基）-丙基胺基】-iV-甲基_2_苯基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（尺，8)-2-[(11，3)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-笨 基）-3-(4·三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基_2_苯基-乙酿 胺（MS(m/e): 528.8 [M+H] + )及（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-三 氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基]甲基_ 2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 528·8 [M+H]+)係自外消旋2-胺基-N-甲基-2-苯基-乙醯胺（CAS: 93782_07-1)及1-(4-氟-3-三氟 甲氧基-苯基）-3-(4_三氣甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例 234，步驟1及步驟2所描述之程序自4-氟-3-三氟甲氧基-苯 甲酸甲基酯及4-三氟甲基苯甲醛開始而獲得）製備。 129133.doc -261 - 200843729 實例369 (R，S)-2-[(R，S)小(4-氟-3_三氟甲氧基·笨基）㈣·三氣甲 基-苯基）·丙基胺基卜甲基_2_對甲苯基_乙
^3bL
實例370 (R，S)-2-丨(S，R)小(4U·三氟甲氧基_笨基）3_⑷三氟甲 基-苯基）_丙基胺基】-W-甲基-2-對甲笑某， 习τ +丞-乙醢胺
所描述之程序類 -3-三氟曱氧基-苯 與關於實例143及144(步驟3)之合成 似’標題化合物·（R，S)-2-[(R，s)-l-(4-氟 基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基_2_對甲苯芙 乙醯胺（MS(m/e): 542.7 [M+H] + )及（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-l. 3-三氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲 基-2-對曱苯基-乙醯胺（MS(m/e): 542.7 [M+H] + )係自外消 旋2-胺基-N-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺（根據關於實例323及 3 24，步驟1及步驟2所描述之程序自4-甲基苯基甘胺酸開 始而獲得）及丨兴4·氟-3-三氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氣甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例234，步驟1及步驟2所描述之 129133.doc -262- 200843729 程序自4-氟-3-三氟曱氧基-苯甲酸甲基酯及4·三氟甲基苯 甲醛開始而獲得）製備。 實例371 (R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氣-苯基）4-(4-氟_3_甲基苯基）-丙基胺 基]-7V-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2_[(S，R)-3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-曱基-苯基）-丙基胺基；甲基—2-對甲苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 439·3 [Μ+Η]+)係自外消旋2-胺基-Ν-曱基-2-對甲 苯基-乙醯胺（根據關於實例323及324，步驟1及步驟2所描 述之程序自4-甲基苯基甘胺酸開始而獲得）及3-(4_氣-苯 基）-1 _(4_氟-3-甲基-苯基）-丙-1 - _ (根據關於實例234，步 驟1及步驟2所描述之程序自4-氟-3-甲基-苯甲酸乙基酯及 4_氣苯甲醛開始而獲得）製備。 實例372 (R，S)-2-[(R，S)-3-(4-氣-笨基）小(4-氣-3-甲基-苯基）-丙基胺 基】-N-甲基-2-笨基-乙酿胺
129133.doc -263 - 200843729 及 實例373 (R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氣-苯基^·^氟ί甲基-苯基）_丙基胺 基】-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺
ί
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)_2-[(R，S)-3-(4-氯-苯基）小(4-氟-3-曱基-苯基）-丙基胺基曱基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 425.1 [1^+：»] + )及（11，8)-2-[(8，11)-3-(4-氯-苯基）小（4-氟-3-曱 基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 425.1 [M+H])係自外消旋2-胺基-N-甲基·2_苯基-乙酿胺 (CAS: 93782-07-^3♦氣-苯基）小(4•氟ί曱基_苯基 丙-1-酮（根據關於實例234，步驟1及步 驟2所描述之程序自4 氟·3 -甲基-苯甲酸乙基醋及4·氯苯甲 峻開始而獲得）製備。 實例374 (R，S)-2_[(R，S)-3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟 甲基 基】-2-苯基-乙酿胺 苯基）-丙基胺
nh2 及 129133.doc -264- 200843729 實例375 (R，S)-2_[(S，R)-3-(4-氣·苯基）+ (4 基苯基）丙基胺 基】-2 -苯基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（尺，8)-24(匕8)-3-(4-氯_苯基）-1-(4-氟-3-曱基-苯基）-丙基胺基卜2-苯基-乙醯胺（MS(m/e)·. 411.2 [M+H]+)及（R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氣-苯基）-1 -(4-氟-3 -曱基-苯 基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 411·2 [M+H]+)係 自外消旋2-胺基-2-苯基-乙醯胺（可購得）及3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）_丙-1-酮（根據關於實例234，步驟1及 步驟2所描述之程序自‘氟-3-甲基-苯曱酸乙基酯及4-氯苯 曱醛開始而獲得）製備。 實例376 (1^)-2_[(11，8)-1-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基）_3-(4_三氟甲 基-苯基）-丙基胺基卜2-苯基-乙醯胺 及
cf3 實例377 129133.doc -265 - 200843729 (R，S)-2-[(S，R)-l-(4_氟-3-三氣甲氧基_笨基）-3_(4_三氣甲 基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙酿胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(R，S)-l-(4-氟、3_三氟甲氧基-苯 基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基胺基苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 515.0 [M+H]+)及（18)-24(8,11)1(4-氟 _3-三氟 甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基胺基卜苯基_乙 醯胺（MS(m/e): 515.0 [Μ+ΗΓ)係自外消旋2·胺基_2_苯基-乙 醯胺（可購得）及1-(4-氟-3-三氟甲氧基_苯基）-3-(4_三氟甲 基-苯基）-丙小酮（根據關於實例234，步驟丨及步驟2所描述 之权序自4-氟-3-三氟甲氧基_苯甲酸甲基酯及4_三氟甲基 苯甲駿開始而獲得）製備。 實例378 (1^’8)_2-[(11，8)-1-(3_二氟甲氧基-：! 基）_丙基胺基】-7V-甲基對甲笨基 -苯基）-3_(4-三氟甲基-苯 -乙醢胺
實例379 129133.doc -266 - 200843729 (R，S)-2-[(S，R)-1-(3-二氟甲氧基苯基）-3-(4_三氟甲基·苯 基）-丙基胺基】甲基·2_對甲苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(R，S)-l-(3-二氟甲氧基-苯基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-對甲苯基-乙醯 胺（]^(111化）：507.0 []^+1~1] + )及（11，8)-2-[(3，11)-1-(3-二氟甲氧 基-本基）-3-(4-二氟甲基_苯基）_丙基胺基]甲基對甲 苯基-乙醯胺（MS(m/e): 5〇7〇 [M+H]+)係自外消旋2_胺基_ N-甲基-2-對甲笨基_乙醯胺（根據關於實例323及324，步驟 4-甲基苯基甘胺酸開始而獲得）及
1及步驟2所描述之程序自4 1-(3-—氟甲氧基-茨其、/ 實例380
129133.doc -267- 200843729 實例381 三氟甲基·苯 (R，S)-2-[(S，R)-l-(3-二氟甲氧基-苯基）_3_(4 基）-丙基胺基卜沁甲基-2-苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描 田逆之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2_[(R，S)_l-(3-二氟甲氧義^ 、 3-(4-三氟曱基-苯基）_丙基胺基]甲基-2-絮a (MS(m/e): 493.3 [Μ+ΗΓ)及（R，S)-2-[(S，R) + (3-二氣甲氧 基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基卜#_甲基苯基_ 乙醯胺（MS(m/e): 493·3 [M+H] + )係自外消旋2-胺基-N-甲 基-2-苯基-乙醯胺（CAS·· 93782-07-1)及1-(3-二氟甲氧基-苯 基）-3-(4-三氟甲基-笨基）-丙-1-酮（根據關於實例234，步驟 1及步驟2所描述之程序自3-二氟曱氧基-苯曱酸曱基酯及4-三氟甲基苯曱酸開始而獲得）製備。 實例382 (11，8)-2-[(8，11)-1-(4_氟-3_甲基-苯基）-3-對甲苯基-丙基胺 基】-2-對甲苯基-乙醯胺
a)步驟1 : 129133.doc -268 - 200843729 外消旋2-胺基_2_對甲苯基-乙醯胺 0
nh2 在環境溫度下將對甲基苯曱醛（15.0 g，125 mm〇1)、氨 (於曱醇中7 Μ，142 mL，1.00 mol)及正鈦酸四異丙基醋 (42·6 g，150 mmol)之混合物攪拌2小時。添加氰化三甲基 矽烷（12.8 g，I25 mm〇i)之後，連續攪拌56小時。將所得 混合物傾於冰/水（1.5 L)上且以乙酸乙酯萃取。將有機層以 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於甲酸 (100 mL)中且在以冰浴冷卻的同時添加充滿hci(i〇〇 mL) 之甲酸。將反應混合物攪拌1 8小時且濃縮，懸浮於丙酮中 且過濾，提供呈橙色固體形式之標題化合物，其為鹽酸鹽 (14·5 g，61%)。MS(m/e): 165·4 [M+H]+。 b)步驟2 : 與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(S，R)-l-(4-氟-3-曱基苯基）-3_ 對甲苯基·丙基胺基]-沁曱基_2_對曱苯基_乙醯胺（MS(m/e): 405.4 [M+H]+)係自外消旋2-胺基·2-對曱苯基-乙醯胺及 (4-氟-3-甲基-苯基）-3-對甲苯基_丙酮（根據關於實例 234，步驟1及步驟2所描述之程序自仁氟_3_甲基_苯甲酸乙 基酯及對曱基苯甲酸開始而獲得）製備。 實例383 (R，S)-2-[(R，S)-M3-二氟甲氧基·苯基）_3_(4三氟甲基苯 129133.doc -269- 200843729 基）·丙基胺基】-2-對甲苯基·己醯胺
實例384 (R，S)_2_[(S，R)-l-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基】-2-對甲苯基·乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(R，S)-l-(3-二氟甲氧基-苯基）_ 3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-對甲苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 493.0 [M+H] + )及（R，S)-2-[(S，R)-l-(3-二氟甲氧 基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-2-對甲苯基-乙 醯胺（MS(m/e): 493.0 [M+H] + )係自外消旋2-胺基-2-對曱苯 基-乙醯胺（實例382，步驟1)及1-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-二氟曱基-苯基）_丙-丨_酮（根據關於實例234，步驟1及步 驟2所描述之程序自3·二氟曱氧基-苯甲酸甲基酯及4_三氟 甲基苯甲醛開始而獲得）製備。 實例385 129133.doc -270- 200843729 基-苯基）-丙基胺基】-2-對甲苯基-乙醯胺
實例386 (R，S)-2_[(S，R)-l-(4-氟-3-三氟甲氧基·笨基卜3-(4_三氟甲 基-苯基）·丙基胺基】-2-對甲苯基-乙醯胺
與關於實例143及144(步驟3)之合成所描述之程序類 似，標題化合物：（R，S)-2-[(R，S)-l-(4_氟_3_三氟甲氧基_笨 基）-3-(4-三氟甲基-苯基>丙基胺基]_2_對曱苯基_乙醯胺 (MS(m/e): 528·8 [Μ+ΗΓ)及氟 _3_ 三氟 甲氧基-本基）-3-(4-二氟甲基-苯基）_丙基胺基]_2_對甲苯 基-乙醯胺（MS(m/e): 528.8 [M+H]4")係自外消旋2-胺基_2-對 甲苯基-乙醯胺（實例382，步驟1)及卜（4_氟_3_三氣甲氧基_ 苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮（根據關於實例234，步 驟1及步驟2所描述之程序自4-氟-3-三氟曱氧基_苯甲酸甲 基S旨及4 -三氟甲基苯曱酸開始而獲得）製備。 實例387 (R)-2-[(S)-l-(3-二氟曱氧基-苯基）_3_(4_三氟甲基苯基分丙 129133.doc -271 - 200843729 基胺基〗-Ν-甲基-2-苯基-乙酿胺
實例388 (S)-2_[(R)-l-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙 基胺基】-#-甲基-2-苯基-乙醯胺
將2-[1-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）-丙基 胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺（實例381)以對掌性相 HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈淡棕色油狀物形式之 標題化合物：（R)-2-[(S)-l-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟 曱基-苯基）-丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 493.0 [M+H]+)及（S)-2-[(R)_l-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三 氟甲基-苯基）-丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 493·0 [M+H]+) 〇 實例389 (R)_2_【(S)_1_(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4_三氟甲基-苯基）_丙 基胺基]-7V·甲基-2-對甲苯基-乙醯胺 129133.doc -272 - 200843729
將（11，3)-2-[(8，11)-1-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]-TV-甲基-2-對甲苯基-乙醯胺（實例379)以 對掌性相HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈淡棕色油狀 物形式之標題化合物：（R)-2-[(S)-l-(3-二氟曱氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺 (MS(m/e): 506.9 [M+H]+)。 實例392 (R)-2-[(S)-3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基】-八"甲基-2-苯基-乙酿胺
實例393 (S)-2-[(R)_3-(4氣-苯基）-1-(4 -氣-3-甲基"本基）·丙基胺基】-iV-甲基-2-苯基-乙醯胺
將（11，3)-2-[(8，1〇-3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-曱基-苯基）-丙 129133.doc -273 - 200843729 基胺基]-Λ^甲基-2-苯基-乙醯胺（實例373)以對掌性相 HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈淡棕色油狀物形式之 標題化合物：（R)-2-[(S)-3-(4-氣-苯基）-1-(4-鼠-3-曱基-苯 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e)·· 425.1 [M+H]+)及（S)-2-[(R)-3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 425.1 [M+H]+)。 實例394 (S)_2-[(R)_3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）·丙基胺基】-2 -苯基-乙酿胺
nh2
及 實例395
(R)-2-[(S)-3-(4 -氣-苯基）_1-(4 -氣-3-甲基-苯基）-丙基胺基卜 2-苯基-乙醯胺
將（R，S)-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基）^-(4-氟-3-甲基-苯基）丙 基胺基]-2-苯基-乙醯胺（實例375)以對掌性相HPLC (Chiralpak AD柱）分離以提供呈淡棕色油狀物形式之標題 129133.doc •274· 200843729 化合物：（S)-2-[(R)-3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）-丙 基胺基]-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 411 ·2 [M+H] + )及（R)-2-[(S)-3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）_丙基胺基]_2_笨 基-乙醯胺（MS(m/e): 411·2 [M+H]+)。 實例396 (8)-2-[(只)-1-(4-氟_3-甲基-苯基）-3-對甲苯基-丙基胺基卜#_ 甲基-2-苯基-乙酿胺
及 實例397 (R)-2-[(S)-l-(4·氟-3-曱基-苯基）-3-對甲苯基-丙基胺基]_#_ 甲基-2-苯基-乙醯胺
將（11，8)-2-[(8，1〇-1-(4-氟-3，甲基-苯基）-3-對甲苯基-丙基 胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（實例365)以對掌性相 HPLC(Chiralpak AD柱）分離以提供呈淡標色油狀物形式之 標題化合物：（S)-2-[(R)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-對甲苯 基-丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙酿胺（MS(m/e): 405.3 [M+H]+)及（R)-2-[(S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-對甲苯基-丙 基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺（MS(m/e): 405.3 [M+H]+)。 129133.doc -275 -

Claims (1)

  1. V 200843729 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物： (R\’
    Αγν (R)n 、(R2)n 其中： Ar1、Ar2及Ar3彼此獨立地為未經取代或經取代之芳基或 雜芳基； R、R2及R3彼此獨立地為經基、鹵素、低碳烧基、經鹵 素取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經函素取代之 低碳烧氧基、氰基、3-經基-氧雜環丁烧-3-基、 S02-低碳烷基或二低碳烷基胺基； r4/r5彼此獨立地為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳 烷基、經羥基取代之低碳烷基、-(CH2V〇-低碳 烷基、-(CH2VN-(低碳烷基）2、（CH2)p-環烷基、 (CH2)P-芳基，該芳基環可經鹵素取代，或 R4及R5可連同其所連接之N原子一起形成雜環，該雜環 視情況具有選自N、0或S之其他環雜原子； R6 為氫或低碳烧基； R7 為氫或低碳烧基； r8 為氫或氰基； η 為〇、1、2或 3 ; 〇 為1、2或3 ; 129133.doc 200843729 P 為0、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物、外 消旋物或非對映異構混合物。 2· —種式1-1之化合物：
    (R1)/ V)n 其中： Ar 為雜芳基； R1、R2及R3彼此獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、經齒 素取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經_素取代之 低碳烷氧基、氰基、3-羥基-氧雜環丁烷基、 S02-低碳烧基或二低碳烧基胺基； R /R5彼此獨立地為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳 烧基、經經基取代之低碳烧基、-(CH2)d_〇•低碳 烧基、-(CHA-N-(低碳烷基h、（(^2、_環燒基、 (CH2)P-芳基，該芳基環可經鹵素取代，或 R4及R5可連同其所連接之N原子一起形成雜環，該雜環 視情況具有選自N、〇或S之其他環雜原子· r6 為氫或低碳烧基； R? 為氫或低碳烷基； R 為氫或氰基； 129133.doc 200843729 n 為 0、1、2或 3 ; ° 為1、2或3 ; Ρ 為0、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物、外 消旋物或非對映異構混合物。 3·如請求項2之式1-1之化合物，其中R1或R2中之一者為气 且另一者為低碳烧基。 4·如请求項3之式1-1之化合物，其中該等化合物為： (S’R)-2-[(r，s)_3-(4-氣-苯基）-1_(2,3 -二氫 _ 苯并呋喃 _5_ 基）-丙基胺基]-TV-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)I 甲基-2_[(R，S)小(4- f 基-3,心二氫.2仏苯并[u] 噁嗪-7-基）_3-(4_三氟甲基-苯基>丙基胺基]_2_笨基-乙醯 胺、 2-[1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基 胺基]-2-(4-氟-苯基甲基-乙醯胺、 (3-異丙基-異°惡°坐-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基 胺基；μι甲基-2-苯基·乙醯胺、 2-[1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_丙基 胺基甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)l[(s)-3-(4-氯-苯基）-1-(2,3-二氫-苯并呋喃_5-基>丙 基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(s )-1-口克-6-基-3-(4-三乳甲基-苯基）-丙基胺基]-TV-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-l 甲基-2-[(S)-l-(4-甲基-3,4-二氫-2/f-苯并[1，4]噁嗪- 129133.doc 200843729 7-基）-3_(4-二氟甲基_苯基）_丙基胺基]_2_苯基_乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(2,4-二甲基-嗟唑_5-基）小（4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-ΛΓ·甲基_乙醯胺、 (S’R)-2-[(R，S)-3-(心甲氧基-苯基）-1-(2-甲氧基-外匕峻小 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基_乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-1-(2-曱氧基-吡啶_3_基）_3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基_乙醯胺、 (S，R)_N-甲基-2_[(R，S)-l-(6-甲基-吼啶-2-基）-3-(心三氟甲 基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4_甲氧基-π比啶1基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-N-甲基_2_苯基-乙醯胺、 (S，R)-N-甲基-2-[(8，11)小（5-甲基-異噁唑-3-基）-3-(4-三氟 甲基·苯基）-丙基胺基]_2_苯基-乙醯胺或 (8，11)->1-甲基-2-[(11，8)小（5-甲基_異噁唑-3-基）-3-(4-三氟 曱基-苯基）-丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺。 5· —種式Ι·2之化合物：
    其中： R1、R2及R3彼此獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、經鹵 素取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經i素取代之 129133.doc -4- 200843729 低碳烷氧基、氰基、3-羥基-氧雜環丁烷-3_基、 s〇r低碳烷基或二低碳烷基胺基； r4/r 彼此獨立地為氫、低碳院基、經_素取代之低碳 燒基、經經基取代之低碳烧基、_(CH2)Q-〇·低碳 烧基、-(CH2)a-N-(低碳烧基）2、（CH2)p-環烧基、 (CH2)p-芳基，該芳基環可經鹵素取代，或 R4及R5可連同其所連接之N原子一起形成雜環，該雜環 視情況具有選自Ν、 R6 為氫或低碳烧基； R7 為氫或低碳烷基； R8 為氫或氰基； η 為 〇、1、2 或 3 ; 0 為1、2或3 ; Ρ 為〇、1或2 ; r 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物 消旋物或非對映異構混合物。 β 6·如請求項5之式1-2之化合物，其中Ri或R2 0 ν τ —者為氫 且另一者為低碳烷基。 7·如請求項6之式ΐ·2之化合物，其中該等化合物為· (R)_2-[(S 或 R)-i-(3,4-二甲氧基-苯基- ν —氟甲基—笼 基丙基胺基]·Ν-甲基-2-苯基-乙酸胺、 (R)_2_[(S 或 R)_i-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4- = & 、 〜氟甲基、笼 基）丙基基]-N -甲基-2 -苯基-乙酿胺、 (R)-1[(R或 S)-l-(3,4-二曱氧基-苯基）-3·(4· - ^ 一虱甲基-笨 129133.doc 200843729 基）-丙基胺基]乙基-2-苯基-乙醯胺、 (3卫)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-丙醯胺（非對映異構體1)、 (S，R)-2-(4-氯-苯基）-2-[(s，R)-l-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）-丙基胺基μ，甲基-乙醯胺、 (8，1〇-2-[(11，8)-1-(3,4-二曱氧基-苯基）_3-(4-三氟曱基-苯 基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-jv-曱基·乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(2-氣-3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4- 氣-苯 基）-丙基胺基]-7V-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(2-氯 _3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-氣·苯 基）-丙基胺基]-iV-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-(4-氯-苯基 y2_[(s)-1-(3,4_ 二甲氧基_ 苯基分 3-(4•三 氟甲基-苯基）_丙基胺基]-TV-甲基-乙醯胺、 二甲氧基_苯基）_3_(4_三氟甲基·苯基）_ 丙基胺基]-2-(‘氟-苯基）_沁甲基_乙醯胺、 (R)-2_[⑻小(2-氯_3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-氯-苯基）-丙 基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(s)-ih5_甲基-苯基）-；^心三氣甲基-苯基）_丙 基胺基]_’甲基-2-苯基-乙醯胺、 ⑻-2_[(S)-1H5_甲基一苯基）_3-(4-三氟甲基-苯基）·丙 基胺基]-2-(4-氟·苯基）善甲基_乙醯胺、 氣-苯基）+ (3,4_二甲氧基_苯基）_丙 基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)小(3,4_二甲氧基-苯基）-3普三1甲基-苯 129133.doc 200843729 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，化)-2-[(以，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙酸胺、 (8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3-(4-氟-苯基）_丙 基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (3，尺)-2-[(匕8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3_(4_甲氧基-苯 基）_丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (11)-2-[(8)-3-(4-氣-苯基）-1-(3,4-二曱氧基-苯基）_丙基胺 / 基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣-3-甲氧基·苯基）-3-(4-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]-N-甲基-2·苯基-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)_l-(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基·苯 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙酿胺、 (R)_2-[(S)-1-(3，4-一甲氧基-笨基）-3-(6-三氟甲基-u比σ定_3_ 基）-丙基胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽、 (8，尺)-2-[(化，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3_對甲苯基-丙基 1 胺基]-Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R) -2-[(S)-1-(3-甲氧基-苯基）-3-(4-三I曱基-苯基）_丙基 胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽、 (S) -2-[(R)-l-(3-曱氧基-苯基）-3-(4-三氟曱基-苯基）_丙基 胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽、 (3，11)-2-[(匕8)-1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3_(4_三氟甲 基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (11)-2_[(8)_1-(3,4-二甲氧基_苯基）-3-苯基-丙基胺基卜， 129133.doc 200843729 甲基-2-苯基-乙醯胺、 (R，S)-2-(4-氣-苯基）-2-[(S，R)-3-(4-氯-苯基）-1-(3,4-二甲 氧基-苯基）-丙基胺基甲基-乙醯胺、 (尺，8)-2-[(化，3)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3_(3-三氟甲基-苯 基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙酷胺、 (R，S)-2-[(S，R)-l-(3,4-二甲氧基·苯基）-3-(3-三氟甲基-苯 基l·丙基胺基]-沁甲基-2_苯基-乙醯胺、 (R，S )-2- [(S，R) -1-(4 -氟-3 -甲基-苯基）-3 -對甲苯基-丙基胺 基]-TV-曱基-2-苯基-乙酿胺、 (R)-2-[(S)_l-(3-二氟甲氧基-苯基）-3-(4-三氟甲基-苯基）_ 丙基胺基]-7V-曱基-2-苯基-乙醯胺、 (幻-2-[〇1-(3-二氟甲氧基-苯基）-3_(4_三氧曱基-苯基）_ 丙基胺基]-ΛΛ«甲基-2-對甲苯基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-3-(4-氣-苯基）-1-(4-氟-3-甲基-苯基）_丙基胺 基]-I甲基_2_苯基-乙醯胺或 (R) 2-[(s)-1_(4-氟-3_甲基-苯基）-3-對曱苯基-丙基胺基]_ ，曱基-2-苯基乙醯胺。 8·如請求項5之式1-2之化合物，其中Ri*R2中之一者為氯 且另一者為（CH2)P-環烷基。 9·如請求項8之式〗_2之化合物，其中該化合物為： (R)_l環丙基曱基-2_[(R或S)-：^3,4·二甲氧基_笨基）_3 (4_二敦甲基-苯基）_丙基胺基]-2-苯基-乙醯胺。 1〇· —種式Μ之化合物： 129133.doc 200843729
    其中： Ar2 為雜芳基； R1、R2及R3彼此獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、經齒 素取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之 低碳烷氧基、氰基、3-羥基-氧雜環丁烷-3-基、 S〇2~低碳烧基或二低碳烧基胺基， r4/r5彼此獨立地為氫、低碳烷基、經鹵素取代之低碳 烷基、經羥基取代之低碳烷基、低碳 烧基、-(CH2)〇-N-(低碳烧基）2、（CH2)p-環烧基、 (CH2)p-芳基，該芳基環可經鹵素取代，或 R4及R5可連同其所連接之N原子一起形成雜環，該雜環 視情況具有選自N、0或S之其他環雜原子； r6 為氫或低碳烷基； R? 為氫或低碳烷基； R 為氫或氰基； η 為0、1、2或 3 ; 0 為1、2或3 ; Ρ 為0、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純 μ 尤予對映異構物、外 蝻說物或非對映異構混合物。 外 129133.doc 200843729 1 1 ·如請求項10之式1-3之化合物，其中R1或R2中之一者為氫 且另一者為低石炭烧基。 12.如請求項Π之式1_3之化合物，其中該等化合物為： (R)-2-[(S)-l-(5-氣-2-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-π比咬― 3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）曱基-乙醯胺、 (R)-2-[(S)-l-(2-氟-5-甲基-苯基）-3-(6·三氟甲基-。比啶_3_ 基l·丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-7V-甲基-乙醯胺、 (8，11)-2-[(&，8)-1-(3,4-二甲氧基-苯基）_3-(6-三1曱基-。比 啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-口比 °疋_3 -基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙酸胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4•氣-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基-口比 啶-3_基）-丙基胺基]·Ν-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基-口比 啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氣-苯基）-N-甲基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(4-氣-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟甲基·吼 啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-N-甲基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氣-3-曱氧基_苯基）-3-(6-三氟曱基-吼 啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）-N-曱基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(3-二氟曱氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基-吼 啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-N-甲基-2-苯基-2-[(S，R)-l-(3-三氟甲氧基-苯基）_3_ (6-二鼠甲基比咬-3-基）-丙基胺基]-乙酿胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟曱基-π比 129133.doc -10- 200843729 啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-(4-氯-苯基）-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲氧基-苯基）i (6-三氟甲基-吼啶-3-基）_丙基胺基]_N-甲基乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基_吼 啶-3-基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (3，11)-2-(4'氯-苯基）-2-[(11，8)-1-(4-二1甲氧基-3-曱氧基-苯基）-3·(6·三氟甲基-吼啶-3_基丙基胺基]·Ν-甲基-乙醯 胺、 (S，R)-2-[(R，S)_l-(3-氯-4-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-口比 啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2·苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(R，S)-l-(4-氟-3-曱氧基-苯基）-3-(6-三氟曱基口比 啶-3-基）-丙基胺基]-2-(4-氟-苯基）甲基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l_(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基“比 啶-3-基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8术)-2-[(11，8)-1-(4-氣-3-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-口比 啶-3·基）-丙基胺基]_义甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，11)-2-[(11，8)]-(3,4-二甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基_吼啶-3·基）-丙基胺基]甲基-2-苯基-乙醯胺、 (S，R)-2-[(S，R)-l-(3-甲氧基-4-曱基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基]_N•曱基-2_苯基-乙醯胺、 (S，R)_2-[(R，S)_ 1-(3-甲氧基-4-甲基-苯基）-3-(6-三氟甲基-吼啶-3-基）-丙基胺基μΝ·甲基苯基-乙醯胺、 2-[ 1-(4-氟-3-甲基-笨基）-3-(6-甲基-吼啶-3-基）-丙基胺 基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 129133.doc -11 - 200843729 (R)-2-[(S)-l-(4-氟-3-甲基-苯基）-3-(6-甲基-。比啶-3-基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙酿胺、 2- [1-(3,4 -雙·一氣甲氧基"本基）-3-(6-三氣曱基-吼唆-]-基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-乙酸胺、 (S，R)-2-[(R，S)-3-(6-氯-口比啶-3-基）-1-(4•氟-3-甲基-苯基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，11)-2-[(11，8)-1-(3,4-雙二氟甲氧基-苯基）-3-(6_氣^比啶- 3- 基）-丙基胺基]-N-甲基-2-苯基-乙醯胺、 (8，1〇-2-[(11，8)小(3,4-雙二氟甲氧基_苯基）_3-(5-氣-吼嗪_ 2 -基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-乙酿胺、 (8卫)-2-[(18)-1-(3,4-雙二氟甲氧基_苯基）_3_(5'氣_0比啶_ 2-基）-丙基胺基]-N-曱基-2-苯基-乙醯胺、 (R, S)-2-[(S，R)-1-(4-氟-3·曱基-苯基）-3-(6-三敦曱基_0比 咬_3_基）-丙基胺基]_τν_甲基對甲苯基-乙醯胺、 (R，S)-iV-乙基-2-[(S，R)-l_(4-氟-3-甲基-苯基）-3_(6-三氟甲 基比啶-3-基）-丙基胺基]_2_苯基-乙醯胺、 (11’8)-2-[(8，11)_1-(4_氟-3_甲基_苯基）_3-(6-三氟甲美咄 啶-3-基）-丙基胺基]_2_(4_曱氧基-苯基）_矿甲基_乙醯胺或 W-2-[(S)小基_苯基）_3-(6_三氟f基“比啶= 基）_丙基胺基]-2_笨基-乙醯胺。 疋_ 13·如凊求項1〇之式1-3之化合物其中r1*r2中之— 且另一者為經經基取代之低碳烧基。 為氫 14·如請求項13之式^之化合物，其中該化合物為： (R，S)-2_[(S，R)-i_(4_ 氟 _3__ 甲基 _ 苯基 虱甲基、。比 129133.doc -12- 200843729 °定-3 -基）-丙基胺基](2-經基-乙基）-2 -苯基-乙酿胺。 15· —種式1-4之化合物··
    Ar1及Ar2為雜芳基； R1、R2及R3彼此獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、經鹵 素取代之低碳烷基、低碳烷氧基、經鹵素取代之 低碳烷氧基、氰基、3-羥基·氧雜環丁烷-3-基、 so2-低碳烷基或二低碳烷基胺基； R /R 彼此獨立地為氫、低碳烧基、經鹵素取代之低碳 烧基、經羥基取代之低碳烷基、-(CHA-O-低碳 燒基、-(CH2)〇-N-(低碳烧基）2、（ch2)p-環烧基、 (CH2)p-芳基，該芳基環可經鹵素取代，或 R及R可連同其所連接之N原子一起形成雜環，該雜環 視h況具有選自N、Ο或S之其他環雜原子； R 為氫或低碳烧基； K 為氫或低碳烧基； K 為氫或氰基； n 為 0、1、2或 3 ; 0 為1、2或3 ; 129133.doc •13· 200843729 P 為〇、1或2 ; 或其醫藥學上合適之酸加成鹽、純光學對映異構物、外 消旋物或非對映異構混合物。 16. 如請求項15之式1_4之化合物，其中R1或r2中之一者為氫 且另一者為低碳烷基。
    17. 如請求項16之式之化合物，其中該等化合物為： (S，R)-2-(4_ 氟-苯基）_沁甲基-2-[(R，S)-l-(5,6,7,8·四氫-萘-2-基）-3-(6-三氟甲基-α比啶-3-基）-丙基胺基>乙醯胺或 (R)_2-(4-氟-苯基）-#-甲基-2-[(S)-l-(5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-3-(6-三氟曱基-吼啶-3-基）-丙基胺基]-乙醯胺。 1 8 · —種用於製備式I之化合物之方法，該方法包含： 在水性驗性條件下裂解式VI之化合物之酯基：
    (其中Ra為低碳烷基）， 且在偶合條件下以下式之胺 nhr4r5 將相應酸轉化成式I之胺基醯胺： 129133.doc -14- 200843729 (R1)〆 R8 R7 6 〇 ArlR I R M
    ,R5 Ar\ Ar\ (R\ (其中取代基如上所述），且 右有需要時，將所獲得之化合物轉化成醫藥學 受之酸加成鹽。 A如，求項i之式j之化合物’其係藉由如請求心之方法 或藉由等效方法製備。 〆 I >種藥物’其含有-或多種式1之化合物及醫藥學上可接 受之賦形劑。
    上可接 21·如明求項20之藥物，其用於治療以下適應症：睡眠障 礙’包括睡眠呼吸暫停症、發作性睡病、失眠症、類睡 ^(parasomnia)、時差症候群、生理時鐘節律失調；腿不 f欲候群；精神病症、神經病症及神經退化性病症，包 括焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、強迫症、情感性神經症、 抑鬱性神經症、焦慮性神經症、情感障礙、譫妄、恐慌 發作症、創傷後壓力症、性功能障礙、精神分裂症、精 神病、認知病症、阿茲海默氏症（Alzheimer，s以化⑽匀及 巴金森氏症（Parkinson’s disease)、癡呆、智力遲鈍、諸 如予丁頓氏病（Huntington’s disease)及妥瑞症候群 (Tourette syndrome)之運動障礙、成瘾症、與藥物濫用 相關之上瘾症、猝發病症、癲癇症；代謝疾病，諸如肥 胖症、糖尿病；進食障礙，包括厭食症及貪食症丨哮 129133.doc -15- 200843729 喘；偏頭痛、頭痛、神經痛；與精神病症、神經病症及 神經退化性病症相關之睡眠障礙；神經痛、疼痛敏感性 增強或擴大，諸如痛謦過献 周見過敏、灼痛及異常疼痛；急性疼 痛、燒灼疼痛、背痛、複雜區域疼痛徵候群⑷卜關節 人疼痛+風後疼痛、手術後疼痛、神、經痛、與出V感 染相關之疼痛、化療m由抗精神病藥物誘發之錐 體外症狀；或大腸急躁症。 22.
    23.
    士 π求項21之藥物’其用於治療睡眠障礙，其中該等睡 眠障礙為睡眠呼吸暫停症、發作性睡病、失眠症、類睡 广守差症候群及與神經精神疾病相關之睡眠障礙。 一種如請求項1之式1之化合物的用*，其用於製備供治 療以下適應症用之藥物：睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停 症、發作性睡病、失眠症、類睡症、時差症候群、生理 時鐘節律失調；腿不寧徵候群；精神病症、神經病症及 神退化性病症’包括焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、強迫 症、情感性神經症、抑t性神經症、焦慮性神經症、情 感障礙、、譫妄、恐慌發作症、創傷後壓力症、性功能障 礙精神刀裂症、精神病、認知病症、阿兹海默氏症及 巴金森氏症、癡呆、智力遲純、諸如亨丁頓氏病及妥瑞 症候群之運動障礙、成瘾症、與藥物濫用相關之上瘾 症、摔發病症、癲癇症；代謝疾病，諸如肥胖症、糖尿 病’進食障礙’包括厭食症及貪食症；哮喘；偏頭痛、 頭痛n痛；與精神病症、神經病症及神經退化性病 症相關之睡眠障礙；神_、疼痛敏感性增強或擴大， 129133.doc -16- 200843729 諸如，覺過敏、灼痛及異常疼痛；急、性疼痛、燒灼疼 痛：背痛、複雜區域疼痛徵候群I及II、關節炎疼痛、中 風後疼痛、手術後疼痛、神經痛、與HIV感染相關之疼 痛、化療後疼痛；由抗精神病藥物誘發之錐體外症狀； 或大腸急躁症。 24.如請求項23之式1之化合物的用途，其中該等睡眠障礙為 睡眠啤吸暫停症、發作性睡病、失眠症、類睡症、時差 症候群、生料鐘節律失調或與神經疾病相關之睡眠障 129133.doc -17- 200843729 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    129133.doc
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