JP4381810B2

JP4381810B2 - 選択的エストロゲン受容体βアゴニストとしての置換ベンゾピラン

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Publication number: JP4381810B2
Application number: JP2003545643A
Authority: JP
Inventors: ジェフリー・アラン・ドッジ; ヴェンカテシュ・ゲイリー・クリシュナン; チャールズ・ウィリス・ラガー・ザ・サード; ブレイク・リー・ニューバウアー; ブライアン・ハースト・ノーマン; ランス・アレン・ファイファー; ティモシー・アイボ・リチャードソン
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2002-11-07
Publication date: 2009-12-09
Anticipated expiration: 2022-11-07
Also published as: KR100950616B1; AU2002359283B2; DK1448544T3; NZ531850A; JP2005513027A; CN1589268A; PL205733B1; KR20040063963A; NO20042583L; MXPA04004703A; ECSP045113A; PL374510A1; US7217734B2; DE60220179D1; AU2002359283B8; EP1448544B1; CN1312147C; IL161325A0; ES2286322T3; AU2002359283A1

Description

本発明は、新規なシクロアルキル−ベンゾピランおよびその誘導体、これらの化合物を含む組成物、選択的エストロゲン受容体βアゴニストとしてのその使用および前立腺ガン、前立腺肥大症、精巣ガン、卵巣ガン、肺ガン、循環器疾患、神経変性障害、尿失禁、中枢神経系(CNS)障害、胃腸(GI)管障害および骨粗鬆症などのエストロゲン受容体β媒介性疾患の治療におけるその使用に関する。

エストロゲンは、男性および女性両方の生殖、中枢神経、骨格および循環器系の発達および恒常性において重要な役割を演じる。エストロゲン受容体(ER)は、異なるサブタイプをもつ核内受容体のステロイドサブファミリーの現在唯一のメンバーである。近年、新たなERイソ体であるER−β（ER−β1としても知られる）が、ラット前立腺cDNAライブラリーからクローニングされ、マウスおよびヒト前立腺に存在する。その結果として、以前のERは、現在、ER−αと呼ばれている。ER−αおよびER−βは、アミノ酸相同性が高く、類似の17−βエストラジオール(E2)結合親和性を持ち、ヘテロまたはホモ二量体化して、シグナル伝達複合体を形成する；Kuiper GGら、Endocrinol. 138: 863−70 (1997)；Kuiper GGら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 5925−30 (1996)。E2は、ER−αとER−βの両方を活性化するが、ER−αは転写および細胞増殖を刺激し、ER−βはER−α活性化を抑制する。興味深いことに、3β,17β−アンドロスタンジオールおよび5α−アンドロスタンは、ER−βに対する内因性リガンドであることが提案されている；Weihua Z.ら PNAS 98: 6330−5 (2001)。3β,17β−アンドロスタンジオールは、男性付属性腺における5α還元作用型細胞内アンドロゲンであるジヒドロテストステロン(DHT)の主な代謝物である。ER−β活性化は、グルタチオンSトランスフェラーゼの増加およびキノンレダクターゼの発現を刺激する。これらの２つの酵素は、ケモプロテクティブ解毒特性をもつことがわかっている；Chang WYら、Prostate 40: 115−24 (1999)；Montano MMら、J. Biol. Chem. 273: 25443−9 (1998)。

ER−βの最近の同定およびER−αおよびER−βが異なる生物学的役割をもつという認識から、ER選択的モジュレーターが、同様に、重大な臨床的用途をもつと考えられる。ER−βは、前立腺、膀胱、卵巣、精巣、肺、小腸、血管内皮および脳の種々の部分多くの組織において強く発現されるので、ER−βを選択的に調節する化合物は、前立腺ガン、精巣ガン、卵巣ガン、肺ガン、循環器疾患、神経変性障害、尿失禁、CNS障害、GI管障害および骨粗鬆症などの種々の疾患状態の治療において臨床的に重要であろう。このような化合物は、ER−αを含む組織において最小の効果をもち、したがって、異なる副作用プロフィールを示すと思われる。したがって、ER−βアゴニストは、ER−αアンタゴニストまたはアゴニストとは異なる治療プロフィールを示し、ER−βシグナル伝達に依存している組織において優先的に利益をもたらすだろう。

前立腺は、精液および血液中に見出される成分を産生する。これらのうちの幾つかは、調節ペプチドである。前立腺は、間質細胞および上皮細胞を含み、後者のグループは、円柱分泌細胞および基底非分泌細胞からなる。これらの基底細胞ならびに間質細胞の増殖は、よくある前立腺疾患の１つである良性前立腺過形成(BPH)を引き起こす。BPHは、尿道閉塞をもたらす前立腺組織の結節性増大を特徴とする進行性の状態である。この結果として、排尿頻度が高まり、尿流が少なくなり、次いで、排尿開始困難になる。BPHの結果として、膀胱平滑筋の肥厚、非代償性膀胱および尿道感染が挙げられる。BPHの発達は、高齢の男性集団にとっては回避不能な現象であると考えられる。BPHは、７０歳以上の男性のおよそ７０％に見られる。BPHの薬物治療は、現在は、症状の緩和のためのαandrenergicアンタゴニストまたは過形成組織量を減少させるためのステロイド5αレダクターゼインヒビターを用いる。これらのアプローチは、治療的利点に制限がある。

前立腺ガンによる死亡率は、無治療の経過観察の方針を採用する場合、限局性腫瘍をもつ男性において一般に低い(9%−15%)。しかし、これらの比率は、限局性疾患をもつ患者に関するものである；その比率は、危険率の高い比較的若い患者には必ずしも当てはまらない。ステージT1aの腫瘍をもつ若い男性は、同じステージの疾患をもつ高齢の男性よりも長く予測される危険率の期間をもち、したがって、潜在的に治療的な処置のための候補である。無治療の経過観察の実験において、疾患進行の速度が速いことは、臨床的に明らかな前立腺ガンが潜伏状態であることを示す。

発明の概要

本発明は、式(Ｉ)：

もしくは式(Ｉ’)：

(Ｉ’)
［式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立して、−H、C₁−C₆アルキル、−OH、C₁−C₆アルコキシ、ハロ、アミドまたは−CF₃；
R⁵は、水素またはC₁−C₆アルキル；
Y¹、Y²およびY³はそれぞれ独立して、−HまたはC₁−C₆アルキル；および
Gは、−CH₂−、−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH₂−CH₂−である］
で示される新規なベンゾピラン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩に関する。

本発明化合物として、以下のものが挙げられるが、これらは決して本発明に包含される化合物を限定するものであると解釈されるべきではない：
a)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
b)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−トリフルオロメチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
c)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
d)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−フルオロ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
e)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
f)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−7−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
g)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−8−メチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
h)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロヘプチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
i)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−8−メトキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
j)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−11,11−ジメチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
k)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−11,11−ジエチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
l)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
m)(＋)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
n)(＋)−2−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
o)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
p)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−7−メチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
q)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロヘキシル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
r)(＋)−2−(4−メトキシフェニル)−6−メトキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
s)(＋)−2−(4−アミノカルボニルフェニル)−6−アミノカルボニル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
t)(＋)−2−(4−アミノカルボニルフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
u)(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−アミノカルボニル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
v)(＋)−2−(4−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
w)(＋)−2−メチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
x)(＋)−2−エチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
y)(＋)−2−(1−メチルエチル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
およびその医薬的に許容しうる塩またはエナンチオマー。

第２の態様において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、エストロゲン受容体(ER)βのアゴニストとして式(Ｉ)の化合物を用いる医療方法であって、さらに、前立腺ガン、前立腺肥大症、精巣ガン、循環器疾患、神経変性障害、尿失禁、中枢神経系(CNS)障害、胃腸(GI)管障害および骨粗鬆症などのERβ媒介性疾患の治療に利用される医療方法を提供する。

発明の詳細な記載

本明細書で用いる場合：
a）用語「アミド」は、アミノカルボニル(−C(O)NH₂)基を意味する；
b）用語「halo」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する；
b）用語「C₁−C₆アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの1〜6個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を意味する；
c）用語「C₁−C₆アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、ヘキキシなどの1〜6個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルコキシ基を意味する；
d）記号表示

は、立体化学が指定されない結合を意味する；
e）記号表示

は、ページ平面から上向きに突き出す結合を意味する；
f）記号表示

は、ページ平面から下向きに突き出す結合を意味する；
g）製造例および実施例で用いる場合、以下の通り用語を定義する；「ng」は、ナノグラムを意味する；「μg」は、マイクログラムを意味する；「mg」は、ミリグラムを意味する；「g」は、グラムを意味する；「kg」は、キログラムを意味する；「nmole」は、ナノモルを意味する；「mmol」は、ミリモルを意味する；「mol」は、モルを意味する；「μL」は、マイクロリットルを意味する；「mL」は、ミリリットルを意味する；「L」は、リットルを意味する；「Rf「は、保持因子を意味する；「℃」は、摂氏温度を意味する；「bp」は、沸点を意味する；「mmHg」は、ミリメートルで表す水銀の圧力を意味する；「mp」は、融点を意味する；「dec」は、分解を意味する；「［α］² _D ⁰」は、１デシメートルのセル中、20℃におけるナトリウムのＤ線の特異的回旋を意味する；「c」は、g/mLで表す濃度を意味する；「nM」は、ナノモルを意味する；「μM」は、マイクロモルを意味する；「mM」は、ミリモルを意味する；「M」は、モルを意味する；「Ki」は、阻害定数を意味する；「Kd」は、解離定数；「psi」は、平方インチ当たりのポンドを意味する；「rpm」は、1分当たりの回転数を意味する；「HPLC」は、高性能液体クロマトグラフィーを意味する；「HRMS」は、高分解能質量スペクトルを意味する；「THF」は、テトラヒドロフランを意味する；「食塩水」は、塩化ナトリウムの飽和水溶液を意味する；「L.O.D.」は、乾燥減量を意味する；「μCi」は、マイクロキュリーを意味する；「i.p.」は、腹腔内を意味する；「i.v.」は、静脈内を意味する；および「DPM」は、1分間当たりの崩壊を意味する；
h）記号表示

によって、メチルが１位に結合し、Rで示される置換基（1つまたは複数）が2、3、4、5または6位のいずれかに結合することが理解される。
i）記号表示

は、フェニルまたは置換フェニルを意味し、いずれかの置換基が、1、2、3、4、5または6位のいずれか１つに結合しうることを意味する。置換基の１つが１位に結合する場合、Rで示される他の置換基は、2、3、4、5または6位のいずれかに結合することができ、置換基の１つが2位に結合する場合、Rで示される他の置換基は、1、3、4、5または6位のいずれかに結合することができ、置換基の１つが3位に結合する場合、Rで示される他の置換基は、1、2、4、5または6位のいずれかに結合することができ、置換基の１つが4位に結合する場合、Rで示される他の置換基は、1、2、3、5または6位のいずれかに結合することができ、置換基の１つが5位に結合する場合、Rで示される他の置換基は、1、2、3、4または6位のいずれかに結合することができ、そして置換基の１つが6位に結合する場合、Rで示される他の置換基は、1、2、3、4または5位のいずれかに結合することができることがさらに理解される；
j）式(Ｉ)および式(Ｉ’)の三環式環系の番号付けおよび命名は、以下の通りである：
Gが−CH₂−である場合、

シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
Gが−CH₂−CH₂−である場合、

シクロヘキシル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
Gが−CH₂−CH₂−CH₂−である場合、

シクロヘプチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
k）用語「エナンチオマー過剰率」または「ee」は、１つのエナンチオマーE1が２つのエナンチオマーE1＋E2の混合物中で過剰であることによるパーセント［(E1−E2)÷(E1＋E2)］ｘ100＝eeを意味する。

本発明方法で用いる化合物は、１つ以上の不斉中心をもつ。これらのキラル中心の結果として、本発明化合物は、ラセミ体および個々のエナンチオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。すべての不斉体、個々の異性体およびその組み合わせは、本発明の範囲に含まれる。2、3および4で示される３つの主なキラル中心を式(Ｉ)に示す。式(Ｉ)の化合物の好ましい相対的立体化学は、下記式(ＩＢ)および式(ＩＣ)に示すように、キラル中心2、3および4がすべてcis配置である場合である：

本発明に関して、「ＩＢラセミ体」または「ＩＣラセミ体」と称する化合物もしくはその構造は、化合物(ＩＢ)および化合物(ＩＣ)のラセミ構造を示す。また、本発明に関して、「ＩＤラセミ体」または「ＩＥラセミ体」と称する化合物もしくは以下に示すその構造は、化合物(ＩＤ)および化合物(ＩＥ)のラセミ構造を示す。

そのエナンチオマーから１つの光学異性体を好ましく製造するには、多くの経路が利用可能である。例として、エナンチオマーの混合物を製造し、次いで、２つのエナンチオマーを分離することができる。ラセミ混合物の分離のために通例使用される方法は、キラル高圧液体クロマトグラフィーの使用である。エナンチオマー混合物の分割に関するさらなる詳細は、J. Jacquesら、Enantiomers、Racemates、and Resolutions、(1991)に見出すことができる。用語「その医薬的に許容しうる塩」は、酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。

語句「医薬的に許容しうる酸付加塩」は、式(Ｉ)の基本化合物いずれかの非毒性有機または無機酸付加塩に適用することを意図する。適当な塩を形成する無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が挙げられる。適当な塩を形成する有機酸の例として、モノ、ジおよびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、たとえば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびにベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。このような塩は、水和物または実質的無水物のいずれかで存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒に溶解し、その遊離塩基体に比べて、一般に、高い融点を示す。

語句「医薬的に許容しうる塩基付加塩」は、式(Ｉ)の基本化合物いずれかの非毒性有機または無機塩基付加塩に適用することを意図する。適当な塩を形成する塩基の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウム水酸化物などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、およびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが挙げられる。モノまたはジ塩基塩のいずれかを、これらの化合物から形成することができる。

好ましい式(Ｉ)の化合物の態を下記に示す：
(1）2、3および4で示されるキラル中心が、すべてcis位である；
(2）Gが、−CH₂−である化合物が好ましい；
(3）Y²およびY³の両方が、−Hである化合物が好ましい；
(4）R¹およびR²の一方が、−OHである化合物が好ましい；
(5）R³が、−Hである化合物が好ましい；
(6）Y¹が、−Hである化合物が好ましい；
(7）R¹およびR²の一方が−OHであり、他方が−Hである化合物が好ましい。

式(Ｉ)の化合物のさらに好ましい態様は、上記好ましい態様の１つ以上を要求することによって選択することができることになる。たとえば、(1)の限定を(2)の限定と組み合わせることができ；(3)の限定を(4)の限定と組み合わせることができ；(1)、(2)、(3)、(5)、(6)および(7)の限定を組み合わせることができる。

本発明のもう一つの態様は、式(ＩＩ)：

(ＩＩ)
［式中、R¹aは、−H、−OHまたは−F；
R²aは、−H、−CH₃または−OCH₃；
R³aは、−Hまたは−CH₃；
Gは、−CH₂−、−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH₂−CH₂−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明のもう一つの態様は、式(ＩＩＩ)：

(ＩＩＩ)
［式中、R¹bは、アミドまたはヒドロキシ；
R²bは、−HまたはC₁−C₆アルキル；
R³bは、−HまたはC₁−C₆アルキル；
R⁴bは、アミドまたはヒドロキシ；および
Gは、−CH₂−、−CH₂CH₂−または−CH₂CH₂CH₂−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。

本発明に包含される化合物の例として、以下の化合物のラセミ混合物おｙび特定のエナンチオマーが挙げられる：

反応工程式
式(Ｉ)の化合物およびその中間体は、下記反応工程式Ａ〜Ｄの記載にしたがっ製造することができる。他に特記しない限り、すべての置換基は、先に定義したものである。試薬および出発物質は、当業者であれば容易に入手することができる。
反応工程式Ａ

ここで用いるR¹'、R²'、R³'およびY¹'はそれぞれ、置換基R¹、R²、R³およびY¹に対応する；ただし、R¹、R²およびR³置換基がヒドロキシであり、Y¹置換基が−H(−O−Y¹基がヒドロキシを形成)である場合を除く。これらの場合、対応するヒドロキシ基は、メトキシメチル「MOM」またはメトキシエトキシメチル「MEM」などのアルコキシメチルエーテルで保護される。

反応工程式Ａ、ステップ１ａにおいて、当業者に周知の技術および手順を用いて、式(2)のフェノール上のヒドロキシ基を適当な保護基で保護して、式(4)の保護フェノールを得る。たとえば、式(2)のフェノールを、無水ジメチルホルムアミド(DMF)などの適当な無水溶媒および水素化金属、最も好ましくは水素化ナトリウムなどの適当な強塩基を含む懸濁液と合わせる。この懸濁液に、式(2)のフェノール上の保護されるべきヒドロキシ基の数に応じておよそ等モル量に対応する量のアルコキシメチルエーテルクロリド、好ましくはMOM-Clを加える。反応を室温にて約30分〜約2日間行う。次いで、水およびジエチルエーテルまたはEtOAcなどの適当なエーテルを加えて反応を停止し、有機層を水酸化ナトリウムまたはNaHCO₃などの適当な塩基および食塩水で洗浄する。抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶などの当業界で周知の技術によって、式(4)の保護されたフェノールを単離し、精製することができる。

反応工程式Ａ、ステップ１ｂにおいて、当業界で周知の手順および技術を用いて、式(3)の２−オキソシクロアルカンカルボキシレートをトリフレートで活性化して、式(5)の活性化シクロアルカンカルボキシレートを得る；G. T. Crispら、J. Org. Chem. 57、6972−6975 (1992)。たとえば、無水条件下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒に式(3)のメチル−２−オキソシクロアルカンカルボキシレートを溶解し、無水トリフレートなどの適当な活性化剤と接触させる。反応は、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、ピリジンおよび２,６−ジ−tert−ブチル−4−メチル−ピリジンなどの塩基の存在下で行う。反応は一般に、−78℃〜周囲温度で行う。一般に、反応は１〜２４時間を必要とする。次いで、反応を停止する。抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶などの当業界で周知の技術によって、式(5)の生成物を単離し、精製することができる。

反応工程式Ａ、ステップ２において、式(4)の保護フェノールを式(5)の活性化シクロアルカンカルボキシレートとカップリングさせて、式(6)のカップリング生成物を得る。たとえば、カップリング反応は、ブチルリチウム、塩化亜鉛およびPd化合物の存在下で行う。反応は、テトラヒドロフラン(THF)などの適当な溶媒中で行うのが好ましく、最初は、無水条件下で行う。式(4)の保護フェノールをTHFなどの適当な溶媒に溶解し、温度を下げてブチルリチウムで処理し、次いで、溶媒中の塩化亜鉛を加え、放置して温度を室温まで上げる。式(5)の活性化シクロアルカンカルボキシレートとともに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)などのパラジウム化合物を加え、溶媒の環流温度に約６〜２４時間上げるのが好ましい。抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶などの当業界で周知の技術によって、式(6)のカップリング生成物を単離し、精製することができる。

反応工程式Ａ、ステップ３において、当業界で周知の技術および手順を用いて、式(6)のカップリング生成物を適当な還元剤で還元して、式(7)の還元生成物を得る。たとえば、メタノールなどの適当な溶媒または溶媒混合物中、好ましくは5%または10%炭素／パラジウムといったようなパラジウム化合物などの還元剤と式(6)のカップリング生成物を接触させる。反応は、トリアルキルアミン、より好ましくはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で行うのが好ましい。次いで、反応混合物を、約30℃〜環流温度に約２〜２４時間加熱する。抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶などの当業界で周知の技術によって、式(7)の還元生成物を単離し、精製することができる。

反応工程式Ａ、ステップ４において、式(7)の還元生成物を式(8)のWeinreb−アミドに変換することができる。反応は、J. M. Williamsら、Tetrahedron Letters 36、5461−5464 (1995)に記載のタイプの反応を用いて行うことができる。たとえば、テトラヒドロフランなどの適当な非プロトン性溶媒中、好ましくは無水条件下にて、式(7)の還元生成物をN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩と合わせ、約0℃〜約−30℃、より好ましくは−10℃に冷却する。次いで、適当なグリニャール試薬、好ましくは、塩化イソプロピルマグネシウムを、約1.5のモル比で加え、反応混合物を約１５分〜２時間攪拌する。次いで、たとえば、飽和塩化アンモニウムなどのプロトン源で反応を停止する。抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶などの当業界で周知の技術によって、式(8)のWeinreb−アミドを単離し、精製することができる。

反応工程式Ａ、ステップ５において、式(8)のWeinreb−アミドを式(9)のアリールリチウムと合わせ、式(10)のケトンを形成する。たとえば、式(9)のアリールリチウムを、無水THFなどの適当な非プロトン溶媒中の、式(8)のWeinreb−アミドの溶液に加え、約−20℃〜約5℃、好ましくは0℃に冷却し、約15分〜3時間攪拌する。次いで、たとえば、飽和重炭酸ナトリウムなどのプロトン源で反応を停止する。抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶などの当業界で周知の技術によって、式(10)のケトンを単離し、精製することができる。

反応工程式Ａ、ステップ６ａまたは６ｂにおいて、式(10)のケトンを酸触媒環化に付し、次いで、得られるヘミケタールを還元して、式(Ｉ)の化合物のラセミ混合物である式(ＩＡまたはＩＡ’)の化合物を得る。たとえば、ステップ６ａにおいて、無水メタノールなどの適当なアルコール溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸をおよそ等モルの割合で式(10)のケトンに加える。次いで、混合物を40℃〜60℃、好ましくは50℃にて12〜24時間、好ましくは18時間加熱する。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、A. Srikrishna、et. Al.、Tetrahedron、vol. 51、no. 11、pp. 3339−3344、1995に記載の操作と同様にして、ブロモクレゾールグリーンなどの適当な指示薬にしたがって、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を加える。次いで、黄色が維持されるまで、塩酸で飽和したメタノールをゆっくりと加える。最終変色点を過ぎて、反応物を約１〜２時間攪拌する。次いで、飽和重炭酸ナトリウムなどの適当なプロトン受容体で反応を停止する。この一連のステップ６ａの反応条件により、キラル中心のcis−配置が得られる（たとえば、ＩＢまたはＩＣの化合物）。ステップ６ｂのR³SiH/TFA条件により、キラル中心のtrans−配置が得られる（たとえば、ＩＤまたはＩＥの化合物）。次いで、抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィーおよび再結晶などの当業界で周知の技術によって、式(ＩＡ)または(ＩＡ’)の生成物を単離し、精製することができる。

別法として、反応工程式Ｂに記載するように、式(6)のカップリング化合物を合成することができる。他に特記しない限り、すべての置換基は、先に定義したものである。試薬および出発物質は、当業者であれば容易に入手することができる。
反応工程式Ｂ

反応工程式Ａ、ステップ１ａにおいて説明したように、反応工程式Ｂ、ステップ１において、当業者に周知の技術および手順を用いて、式(11)のブロモフェノール上のヒドロキシ基を適当な保護基で保護して、式(12)の保護ブロモフェノールを得る。
反応工程式Ａ、ステップ２において説明したように、反応工程式Ｂ、ステップ２において、当業者に周知の技術および手順を用いて、式(12)の保護ブロモフェノールを式(5)の活性化シクロアルカンカルボキシレートとカップリングさせて、式(6)のカップリング生成物を得る。

特定のブロモ置換中間体を得るための別の方法を反応工程式Ｃに示す。
反応工程式Ｃ

さらに、反応工程式Ｄにしたがって、Y¹がメチルである特定の式(Ｉ)の化合物を合成することができる。
反応工程式Ｄ

さらに、反応工程式Ｅにしたがって、式(16)および(17)で示す式(Ｉ’)のアミドを合成することができる。他に特記しない限り、すべての置換基は、先に定義したものである。
反応工程式Ｅ

試薬および出発物質は、当業者であれば容易に入手することができる。反応工程式Ｅ、ステップ１において、式(13)のジヒドロキシ化合物を、式(14)のモノトリフレートおよび式(15)のジトリフレートの混合物に変換することができる。慣例のクロマトグラフィーを用いて、得られる混合物を分離することができる。反応工程式Ｅ、ステップ２において、式(14)のモノトリフレートおよび式(15)のジトリフレートをパラジウム触媒カルボニル化条件下で、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシリラザンとクロスカップリングさせて、式(16)および(17)のカルボキサミドを得る。

さらに、反応工程式Ｆにしたがって、式(19)のアミドを合成することができる。他に特記しない限り、すべての置換基は、先に定義したものである。
反応工程式Ｆ

試薬および出発物質は、当業者であれば容易に入手することができる。反応工程式Ｆ、ステップ１において、式(13)のジヒドロキシ化合物を、式(18)のベンジルエーテルに選択的に変換することができる。反応工程式Ｅ、ステップにと同じ条件下、反応工程式Ｆ、ステップ２において、残りのフェノールをトリフレート処理し、次いで、ただちにクロスカップリングさせる。最後に、ベンジル基を除去し、HPLC精製に付した後、式(19)のカルボキサミドを得る。

さらに、反応工程式Ｇに記載するように、R⁵がC₁−C₆アルキルである化合物を製造することができる。
反応工程式Ｇ

反応工程式Ｇにおいて、式(10)のケトンをメチルリチウムまたはエチルマグネシウムブロミドなどのアルキル有機金属試薬と反応させて、式(20)の第３級アルコールを形成する。反応工程式Ａ、ステップ６ａで記載した酸性条件下、第３級アルコーツは、式(21のベンゾピランを形成する。

製造例１

無水DMF（50 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、3.81 g、95.45 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（50 mL）中のヒドロキノン（5.00 g、45.45 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（7.2 mL、95.45 mmol）を滴下すると、さらにガスが発生するのが認められる。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１（5.64 g、63%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.97（s、4H)、5.11（s、4H)、3.47（s、6H)。

製造例２

無水DMF（25 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、0.67 g、16.67 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（25 mL）中のα,α,α−トリフルオロメチル−p−クレゾール（2.50 g、15.15 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（1.3 mL、16.67 mmol）を滴下する。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２（2.50 g、80%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.25（d、J＝8.6、2H)、6.83（d、J＝8.3、2H)、4.93（s、2H)、3.19（s、3H)。

製造例３

無水DMF（25 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、0.89 g、22.17 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（25 mL）中のgualacol（2.50g、20.16 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（1.7 mL、22.17 mmol）を滴下する。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３（2.22 g、66%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.97−6.89（m、4H)、5.01（s、2H)、3.89（s、3H)、3.22（s、3H)。

製造例４

無水DMF（25 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、0.41 g、10.30 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（25 mL）中の2−ブロモ−4−メチルフェノール（2.50g、14.71 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（0.78 mL、10.30 mmol）を滴下する。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４（2.45 g、72%）を透明油状物で得る。

製造例５

無水DMF（25 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、0.58 g、14.40 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（25 mL）中の2−ブロモ−4−フルオロフェノール（2.50g、13.09 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（0.78 mL、10.30 mmol）を滴下する。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５（2.71 g、88%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.40−7.35（m、1H)、7.01−6.89（m、1H)、6.85−6.79（m、1H)、4.99（s、2H)、3.87（s、3H)。

製造例６

無水DMF（25 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、1.90 g、47.68 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（25 mL）中のレゾルシノール（2.50g、22.70 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（3.6 mL、47.68 mmol）を滴下する。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６（2.49 g、55%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.20（t、J＝8.2、1H)、6.74−6.68（m、3H)、5.16（s、4H)、3.48（s、6H)。MS計算値 198.2；MS（M＋1）199.0。

製造例７

無水DMF（25 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、1.11 g、27.78 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（25 mL）中の4−ブロモレゾルシノール（2.50g、13.22 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（2.1 mL、27.78 mmol）を滴下する。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例７（2.46 g、67%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.40（d、J＝7.8、1H)、6.87（d、J＝2.7、1H)、6.63（dd、J＝2.7、7.8、1H)、5.22（s、2H)、5.14（s、2H)、3.51（s、3H)、3.46（s、3H)。MS計算値277.12；MS（M＋1）277.2、279.2。

製造例８

無水DMF（50 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、1.58 g、39.21 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（50 mL）中の2,6−ジブロモヒドロキノン（5.00 g、18.67 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（3.0 mL、39.21 mmol）を滴下すると、さらにガスが発生するのが認められる。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例８（3.49 g、53%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.23（s、2H)、5.10（s、4H)、3.46（s、6H)。

製造例９

無水DMF（50 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、3.00 g、74.92 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（50 mL）中のメトキシヒドロキノン（5.00 g、35.67 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（5.2 mL、74.92 mmol）を滴下すると、さらにガスが発生するのが認められる。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例９（5.84 g、72%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.05（d、J＝8.6、1H)、6.63（d、J＝2.7、1H)、6.55（dd、J＝9.0、2.7、1H)、5.14（s、2H)、5.12（s、2H)、3.86（s、3H)、3.51（s、3H)、3.47（s、3H)。

製造例１０

無水DMF（100 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、3.54 g、88.61 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃にて攪拌し、無水DMF（50 mL）中の4−メトキシフェノール（10.00 g、80.55 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（6.7 mL、88.61 mmol）を滴下する。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルを加える。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１０（11.55 g、85%）を透明油状物で得る。

製造例１１

無水THF（70 mL)中のヘキサン洗浄した水素化ナトリウム（60% 鉱物油、1.64 g、68.2 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、室温にて攪拌し、無水THF（30 mL）中の4−ブロモ−2−クレゾール（10.6 g、56.8 mmol）および臭化メトキシメチル（5.6 mL、68.2 mmol）の溶液を滴下する。18時間攪拌した後、混合物を希重炭酸ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルに分配する。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、製造例１１（12.74 g、97%）を透明油状物で得る。

製造例１２

製造例８（1.00 g、2.81 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、s−BuLi（1.3 M シクロヘキサン溶液、2.10 mL、2.81 mmol）を滴下する。溶液を15分間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（0.18 mL、2.81 mmol）を加え、一夜攪拌し、放置して周囲温度まで暖める。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加える。食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、10%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１２（0.66 g、81%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.12（d、J＝2.9、1H)、6.83（d、J＝2.9、1H)、5.10（s、2H)、5.04（s、2H)、3.63（s、3H)、3.48（s、3H)、2.30（s、3H)。MS計算値291.1；MS（M＋1）291.2、293.2。

製造例１３

この調製物をJ. Org. Chem. 57、1992、6972−6975にしたがって処理する。−78℃に冷却した無水ジクロロメタン（300 mL）中の2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（10.0 g、70.42 mmol）の溶液を攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン（61.5mL、352.1 mmol）およびトリフリック無水物（14.2 mL、84.51 mmol)を加える。反応物を16時間攪拌し、放置して周囲温度まで暖める。水を加えて反応を停止し、10%クエン酸、次いで食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１３（12.0 g、63%）を暗色油状物で得、これを精製することなく用いる。1H NMR（CDCl3): 3.79（s、3H)、2.75−2.68（m、4H)、2.03−1.98（m、2H)。

製造例１４

2−オキソ−1−シクロペンタンカルボン酸メチル（5.00 g、29.37 mmol）を用いる以外は、製造例１３の調製と同様の方法を用いて、製造例１４（4.34 g、49%）を暗色油状物で得る。

製造例１５

−78℃に冷却した無水ジクロロメタン（15 mL）中の2−オキソ−5,5−ジメチル−シクロペンタンカルボン酸メチル（J. Chem. Soc.、1996、1539−1540)（0.85 g、5.00 mmol）の溶液を攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン（4.4 mL、25.00 mmol）およびトリフリック無水物（1.0 mL、6.00 mmol)を加える。反応物を16時間攪拌し、放置して周囲温度まで暖める。水を加えて反応を停止し、10%クエン酸、次いで食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１３（12.0 g、63%）を暗色油状物で得、これを精製することなく用いる。1H NMR（CDCl3): 3.78（s、3H)、2.64（t、J＝7.1、2H)、1.83（t、J＝7.1、2H)、1.18（s、6H)。

製造例１６

−78℃に冷却した無水ジクロロメタン（100 mL）中の2−オキソ−5,5−ジメチル−シクロペンタンカルボン酸メチル（J. Chem. Soc.、1996、1539−1540)（2.94 g、14.85 mmol）の溶液を攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン（13.0 mL、74.25 mmol）およびトリフリック無水物（3.0 mL、17.82 mmol)を加える。反応物を16時間攪拌し、放置して周囲温度まで暖める。水を加えて反応を停止し、10%クエン酸、次いで食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１４（3.96 g、82%）を暗色油状物で得、これを精製することなく用いる。1H NMR（CDCl3): 3.78（s、3H)、2.60（t、J＝7.4、7.8、2H)、1.83（t、J＝7.8、7.1、2H)、1.46（q、J＝7.4、7.4、7.4、4H)、0.91（t、J＝7.4、7.4、6H)。

製造例１７

無水THF（25 mL）中の製造例１（0.95 g、4.81 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、t−BuLi（1.7M ペンタン溶液、2.8 mL、4.81 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、4.8 mL、4.81 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（25 mL）中の製造例１３（0.88 g、3.21 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.37 g、0.32 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１７（0.56 g、55%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.04（d、J＝9.0、1H)、6.90（dd、J＝3.1、9.0、1H)、6.81（d、J＝3.1、1H)、5.10（s、2H)、5.02（s、2H)、3.56（s、3H)、3.46（s、3H)、3.42（s、3H)、2.80（t、J＝8.6、8.2、4H)、2.05−1.95（m、2H)。MS計算値322.2；MS（M＋1）323.1。

製造例１８

無水THF（40 mL）中の製造例２（2.50 g、12.14 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、t−BuLi（1.7M ペンタン溶液、7.9 mL、13.35 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、12.1 mL、12.14 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（40 mL）中の製造例１３（3.32 g、12.14 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.70 g、0.61 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１８（2.87 g、72%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.49（dd、J＝1.9、8.2、1H)、7.37（d、J＝2.3、1H)、7.20（d、8.6、1H)、5.16（s、2H)、3.55（s、3H)、3.43（s、3H)、2.80（t、J＝7.4、7.8、4H)、2.06−1.98（m、2H)。MS計算値330.1；MS（M＋1）331.1。

製造例１９

無水THF（25 mL）中の製造例６（2.49 g、12.57 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、t−BuLi（1.7M ペンタン溶液、7.4 mL、12.57 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、12.6 mL、12.57 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（25 mL）中の製造例１３（2.30 g、8.38 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.48 g、0.41 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例１９（1.70 g、41%）を無色油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.15（t、J＝8.2、8.6、1H)、6.78（d、J =8.2、2H)、5.09（bs、4H)、3.52（s、3H)、3.42（s、6H)、2.83−2.77（m、4H)、2.04−1.99（m、2H)。MS計算値322.1；MS（M＋1）323.1。

製造例２０

無水THF（25 mL）中の製造例１（2.00 g、10.13 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、t−BuLi（1.7M ペンタン溶液、5.9 mL、10.13 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、10.1 mL、10.13 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（25 mL）中の製造例１４（2.04 g、6.75 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.40 g、0.34 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２０（2.13 g、90%）を無色油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.98（d、J＝9.0、1H、6.85（dd、J＝3.1、9.0、1H)、6.65（d、J＝3.1、1H)、5.10（s、4H)、3.45（s、3H)、3.44（s、3H)、3.38（s、3H)、2.56−2.50（m、4H)、1.84−1.80（m、2H)、1.65−1.60（m、4H)。MS計算値350.1；MS（M＋1）351.1。

製造例２１

無水THF（40 mL）中の製造例９（2.18 g、9.56 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、t−BuLi（1.7M ペンタン溶液、6.2 mL、10.52 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、9.6 mL、9.56 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（40 mL）中の製造例１３（2.62 g、9.56 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.55 g、0.48 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２１（0.62 g、18%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.57（d、J＝2.7、1H)、6.40（d、J＝2.7、1H)、5.11（s、2H)、4.89（s、2H)、3.81（s、3H)、3.58（S、3H)、3.47、(s、3H)、3.44（s、3H)、2.83−2.77（m、4H)、2.03−1.96（m、2H)。MS計算値352.1；MS（M＋1）353.1。

製造例２２

無水THF（40 mL）中の製造例１（1.13 g、5.71 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、t−BuLi（1.7M ペンタン溶液、3.4 mL、5.71 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、5.7 mL、5.71 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（40 mL）中の製造例１５（1.15 g、3.80 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.55 g、0.48 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２２（0.42 g、32%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.05（d、J＝9.0、1H)、6.92（dd、J＝3.1、9.0、1H)、6.62（d、J＝3.1、1H)、5.11（S、2H)、5.01（s、2H)、3.49（s、3H)、3.46（s、3H)、3.40（s、3H)、2.70（t、J＝7.0、7.4、2H)、1.86（t、J＝7.4、7.0、2H)、1.59（bs、6H)。MS計算値350.1；MS（M＋1）351.1。

製造例２３

無水THF（50 mL）中の製造例１（3.64 g、18.38 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、t−BuLi（1.7M ペンタン溶液、3.4 mL、5.71 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、10.8 mL、18.38 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（50 mL）中の製造例１６（3.96 g、12.25 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.71 g、0.61 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２３（3.30 g、84%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.05（d、J＝9.0、1H)、6.89（dd、J＝3.1、9.0、1H)、6.62（d、J＝2.7、1H)、5.11（s、2H)、5.00（s、2H)、3.49（s、3H)、3.46（s、3H)、3.40（s、3H)、2.65（bt、J＝7.8、7.0、2H)、1.87（t、J＝7.8、7.4、2H)、1.45−1.38（m、4H)、0.90−0.82（m、6H)。MS計算値378.1；MS（M＋1）379.1。

製造例２４

無水THF（25 mL）中の製造例４（2.43 g、10.51 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、s−BuLi（1.3M シクロヘキサン溶液、8.9 mL、11.56 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、10.51 mL、10.51 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（25 mL）中の製造例１３（2.88 g、10.51 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.60 g、0.52 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２４（1.07 g、26%）を淡い黄色油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.05（bs、2H)、6.95（bs、1H)、5.10（s、2H)、3.59（s、3H)、3.48（s、3H)、2.85（t、J＝7.0、7.0、4H)、2.32（s、3H)、2.06−1.99（m、2H)。MS計算値276.1；MS（M＋1）277.1。

製造例２５

無水THF（25 mL）中の製造例５（2.60 g、11.06 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、s−BuLi（1.3M シクロヘキサン溶液、9.3 mL、12.16 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、11.0 mL、11.06 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（25 mL）中の製造例１３（3.03 g、11.06 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.63 g、0.50 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２５（1.49 g、48%）を淡い黄色油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.07−7.04（m、1H)、6.93−6.90（m、1H)、6.82（dd、J＝3.1,9.0、1H)、5.05（s,2H)、3.56（s、3H)、3.42（s、3H)、2.82−2.78（m、4H)、2.03−1.96（m、2H)。MS計算値280.1；MS（M＋1）281.1。

製造例２６

無水THF（25 mL）中の製造例７（2.46 g、8.88 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、s−BuLi（1.3M シクロヘキサン溶液、6.8 mL、8.88 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、8.9 mL、8.88 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（25 mL）中の製造例１３（1.60 g、5.86 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.51 g、0.44 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２６（1.20 g、42%）を無色油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.05（d、J＝8.6、1H)、6.81（d、J＝2.0、1H)、6.69（dd、J＝2.3、8.6、1H)、5.15（s、2H)、5.09（s、2H)、3.58（s、3H)、3.48（s、3H)、3.43（s、3H)、2.79（t、J＝7.0、7.4、4H)、2.04−1.95（m、2H)。MS計算値322.2；MS（M＋1）323.1。

製造例２７

無水THF（20 mL）中の製造例１２（1.24 g、4.26 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、s−BuLi（1.3M シクロヘキサン溶液、3.3 mL、4.26 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、4.3 mL、4.26 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（20 mL）中の製造例１３（1.17 g、4.26 mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.24 g、0.21 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２７（0.54 g、38%）を無色油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.80（d、J＝2.4、1H)、6.61（d、J＝2.3、1H)、5.09（s、2H)、4.79（s、2H)、3.57（s、3H)、3.48（s、3H)、3.46（s、3H)、2.83−2.76（m、4H)、2.29（s、3H)、2.02−1.96（m、2H). MS計算値336.2；MS（M＋1）337.2。

製造例２８

無水THF（20 mL）中の製造例１０（2.00 g、11.90 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、s−BuLi（1.3M シクロヘキサン溶液、7.7 mL、13.09 mmol)を加える。溶液を15分間攪拌し、次いで、0℃に暖める。塩化亜鉛の溶液（1.0 M ジエチルエーテル溶液、11.9 mL、11.90 mmol）を滴下し、得られる溶液を放置して周囲温度まで温める。この溶液をカニューレにて、無水THF（20 mL）中の製造例１３（3.26 g、11.90 mmolおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)（0.69 g、0.58 mmol）の溶液に加え、得られる溶液を50℃にて16時間加熱する。反応物を放置して周囲温度まで冷却し、水を加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、得られる有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、1H NMRにより位置異性体の混合物である標記化合物（1.28 g、38%）を無色油状物で得る。MS計算値292.1；MS（M＋1）293.1。

製造例２９

ラセミ
メタノール（15 mL）中の5%パラジウム／炭素（0.27 g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例１７（0.27 g、0.84 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例２９（0.20 g、75%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.98（d、J＝8.6、1H)、6.86（d、J＝3.1、1H)、6.81（dd、J＝3.1、9.0、1H)、5.1（s、2H)、5.08（s、2H)、3.64−3.59（m、1H)、3.50（s、3H)、3.45（s、3H)、3.39−3.30（m、1H)、3.19（s、3H)、2.12−1.98（m、4H)、1.93−1.82（m、1H)、1.72−1.63（m、1H). MS計算値324.2；MS（M＋1）325.2。

製造例３０

ラセミ
メタノール（50 mL)/トリエチルアミン（1.0 mL）中の5%パラジウム／炭素（0.19 g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例１８（1.51 g、4.58 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３０（0.95 g、63%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.42（m、2H)、7.15（d、J＝9.0、1H)、5.26（s、2H)、3.65−3.62（m、1H)、3.51（s、3H)、3.35−3.31（m、1H)、3.15（s、3H)、2.16−2.00（m、4H)、1.90−1.86（m、1H)、1.70−1.68（m、1H). MS計算値332.1；MS（M＋1）333.1。

製造例３１

ラセミ
メタノール（50 mL)/トリエチルアミン（1.0 mL）中の5%パラジウム／炭素（0.13 g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２４（1.07 g、3.88 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３１（0.72 g、67%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.96−6.93（m、3H)、5.17（s、2H)、3.67−3.60（m、1H)、3.50（s、3H)、3.34−3.28（m、1H)、3.15（s、3H)、2.25（s、3H)、2.15−1.99（m、4H)、1.90−1.83（m、1H)、1.70−1.63（m、1H)。MS計算値294.1；MS（M＋1）295.1。

製造例３２

ラセミ
メタノール（50 mL)/トリエチルアミン（1.0 mL）中の5%パラジウム／炭素（0.24g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２５（1.31 g、4.68 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３２（1.01 g、77%）を透明油状物で得る。MS計算値282.1；MS（M＋1）283.1。

製造例３３

ラセミ
メタノール（50 mL)中の5%パラジウム／炭素（0.34g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例１９（1.70 g、5.28 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３３（0.99 g、58%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.05（t、J＝8.6、8.2、1H)、6.78（d、J＝8.2、2H)、5.11（dd、J＝6.6、18.4、4H)、4.18−4.11（m、1H)、3.49（s、6H)、3.21（s、3H)、3.15−3.08（m、1H)、2.28−2.19（m、2H)、2.03−1.89（m、3H)、1.62−1.50（m、1H). MS計算値324.2；MS（M＋1）325.2。

製造例３４

ラセミ
メタノール（25 mL)中の5%パラジウム／炭素（0.60g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２６（1.20 g、3.73 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３４（0.82 g、68%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.06（d、J＝8.6、1H)、6.77（d、J＝2.3、1H)、6.60（dd、J＝2.4、8.6、1H)、5.20（s、2H)、5.14（dd、J＝6.6、9.7、2H)、3.61−3.54（m、1H)、3.50（s、6H)、3.45（s、3H)、3.31 −3.26（m、1H)、2.16−1.94（m、4H)、1.86−1.80（m、1H)、1.71−1.60（m、1H)。MS計算値324.2；MS（M＋1）325.2。

製造例３５

ラセミ
メタノール（25 mL)中の5%パラジウム／炭素（0.25g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２７（0.54 g、1.61 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３５（0.49 g、89%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.69（d、J＝2.8、1H)、6.65（d、J＝3.1、1H)、5.04（m、2H)、4.93（dd、J＝5.9、16.0、2H)、3.73−3.67（m、1H)、3.57（s、3H)、3.42（s、3H)、3.25−3.19（m、4H)、2.25（s、3H)、2.17−2.12（m、1H)、2.05−1.85（m、4H)、1.70−1.60（m、1H)。MS計算値338.2；MS（M＋1）339.2。

製造例３６

ラセミ
メタノール（35 mL)中の5%パラジウム／炭素（0.38g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２０（0.75 g、2.14 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３６（0.75 g、2.14 mmol）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.95（d、J＝9.0、1H)、6.85（d、J＝3.1、1H)、6.79（dd、J＝3.1、9.0、1H)、5.15（s、2H)、5.13−5.05（m、2H)、3.56−3.51（m、1H)、3.50(s、3H)、3.45（s、3H)、3.30（s、3H)、3.08−3.04（m、1H)、2.23−2.17（m、1H)、2.04−1.80（m、6H)、1.55−1.40（m、3H)。MS計算値352.2；MS（M＋1）353.2。

製造例３７

ラセミ
メタノール（50 mL)/トリエチルアミン（1.0 mL）中の5%パラジウム／炭素（0.08g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２１（0.62 g、1.76 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３７（0.50 g、81%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 6.50（d、J＝2.7、1H)、6.44（d、J＝2.7、1H)、5.14−5.05（m、4H)、3.80（m、4H)、3.58（s、3H)、3.46（s、3H)、3.25（m、4H)、2.15−2.09（m、1H)、2.07−1.90（m、4H)、1.72−1.64（m、1H)。MS計算値354.1；MS（M＋1）355.1。

製造例３８

ラセミ
メタノール（50 mL)/トリエチルアミン（1.0 mL）中の5%パラジウム／炭素（0.05g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２２（0.42 g、1.19 mmol）の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３８（0.16 g、38%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.00（d、J＝8.2、0.5H)、6.94（d、J＝7.8、0.5H)、6.84−6.75（m、1.5H)、6.67（d、J＝3.1、0.5H)、5.12−5.01（m、4H)、3.77（d、J＝9.0、0.5H)、3.64（d、J＝11.3、0.5H)、3.52（s、1.5H)、3.49（s、1.5H)、3.48−3.43（s、4.5H)、3.35（s、1.5H)、2.55−2.42（m、0.5H)、2.17−2.02（m、1H)、1.95−1.88（m、0.5H)、1.81−1.75（m、1H)、1.69−1.60（m、0.5H)、1.55−1.50（m、0.5H)、1.15（s、1.5H)、1.01（s、1.5H)、0.78（s、3H)。MS計算値352.2；MS（M＋1）353.2。

製造例３９

ラセミ
メタノール（50 mL)/トリエチルアミン（1.0 mL）中の5%パラジウム／炭素（0.58g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２３（1.25 g、3.89 mmol)の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例３９（0.89 g、72%）を透明油状物で得る。MS計算値380.2；MS（M＋1）381.2。

製造例４０

ラセミ
メタノール（50 mL)/トリエチルアミン（1.0 mL）中の5%パラジウム／炭素（0.15g）の懸濁液に、メタノール（10 mL)中の製造例２８（0.58 g、1.80 mmol)の溶液を加える。水素下（60 psi）、40℃にて１２時間、混合物をパールシェーカーに置く。反応物を窒素でパージし、セライトで濾過する。濾液を減圧濃縮し、15%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４０（0.25 g、43%）を透明油状物で得る。MS計算値294.1；MS（M＋1）295.1。

製造例４１

ラセミ
本製造例は、Tet. Letters 36、31、1995、5461−5464の記載にしたがう。無水THF（25 mL）中の製造例２９（0.50 g、1.54 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.23 g、2.31 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、2.3 mL、4.62 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４１（0.49 g、90%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例４２

ラセミ
無水THF（40 mL）中の製造例３０（0.95 g、2.86 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.42 g、4.29 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、4.3 mL、8.58 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４２（0.86 g、83%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例４３

ラセミ
無水THF（40 mL）中の製造例３１（0.71 g、2.55 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.37 g、3.83 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、2.5 mL、5.10 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４３（0.36 g、46%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例４４

ラセミ
無水THF（40 mL）中の製造例３２（0.98 g、3.48 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.51 g、5.22 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、5.2 mL、10.42 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４４（0.61 g、56%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例４５

ラセミ
無水THF（40 mL）中の製造例３３（0.97 g、2.99 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.44 g、4.49 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、4.5 mL、9.00 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４５（0.71 g、67%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例４６

ラセミ
無水THF（30 mL）中の製造例３４（0.82 g、2.53 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.37 g、3.80 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、3.8 mL、7.60 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４６（0.80 g、90%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例４７

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例３５（0.48 g、1.42 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.21 g、2.13 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、2.1 mL、4.20 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４７（0.46 g、88%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例４８

ラセミ
無水THF（30 mL）中の製造例３６（0.63 g、2.53 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.26 g、2.68 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、2.7 mL、5.40 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４８（0.54 g、76%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例４９

ラセミ
無水THF（30 mL）中の製造例３７（0.50 g、1.41 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.24 g、2.12 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、2.1 mL、4.20 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例４９（0.31 g、57%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例５０

ラセミ
無水THF（10 mL）中の製造例３８（0.16 g、0.45 mmol）およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.07 g、0.68 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、0.7 mL、1.40 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５０（0.15 g、87%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例５１

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例３９（0.25 g、0.77 mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.11 g、1.16 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、1.2 mL、2.40 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５１（0.20 g、74%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例５２

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例４０（0.91 g、3.07 mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.45 g、4.64 mmol）の懸濁液を氷／アセトン浴で−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（2.0M、3.1 mL、6.20 mmol)を加え、反応物を30分間攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、有機層を食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、50%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５２（0.36 g、36%）を透明油状物で得、これをさらに特性決定することなく用いる。

製造例５３

無水DMF（50 mL)中の水素化ナトリウム（60% 鉱物油、2.54 g、63.58 mmol）の懸濁液を、窒素雰囲気下、0℃に冷却し、無水DMF（50 mL）中の4−ブロモフェノール（10.00 g、57.80 mmol）の溶液を滴下する。この懸濁液に、塩化メトキシメチル（4.8 mL、63.58 mmolを滴下する。反応物を放置して周囲温度まで暖め、１時間攪拌する。水およびジエチルエーテルを加えて反応を停止する。有機層を1N水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、10%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５３（10.42 g、83%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.38（d、J＝8.8、2H)、6.93（d、J＝8.7、2H)、5.14（s、2H)、3.43（s、3H)。

製造例５４

無水THF（40 ml）中の製造例５３（3.03 g、14.00 mmol）の溶液を窒素雰囲気下、−78℃に冷却し、s−ブチルリチウム（1.3 M シクロヘキサン溶液、10.7 mL、14.00 mmol）を滴下する。−78℃にて30分間攪拌し、0.40M溶液を得る。温度を−78℃に維持しながら、ただちに用いる。

製造例５５

ラセミ
無水THF（50 mL）中の製造例４１（6.00 g、17.00 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、42.5 mL、17.00 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５５（7.11 g、97%）を無色泡状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.61（d、J＝8.6、2H)、6.83（d、J＝8.6、2H)、6.76（d、J＝2.7、1H)、6.71（d、J＝8.7、1H)、6.60（dd、J＝2.7、8.6 1H)、5.18（s、2H)、5.08−4.95（m、4H)、4.27−4.23（m、1H)、3.83−3.79（m、1H)、3.43（s、3H)、3.40（s、3H)、3.39（s、3H)、2.25−1.93（m、5H)、1.79−1.70（m、1H)。

製造例５６

ラセミ
無水THF（50 mL）中の製造例４２（0.86 g、2.38 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、8.9 mL、3.57 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５６（1.03 g、99%）を透明油状物で得る。

製造例５７

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例４３（0.36 g、1.17 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、6.1 mL、2.34 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５７（0.41 g、92%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.61（d、J＝7.4、2H)、6.92−6.81（m、3H)、6.76−6.65（m、2H)、5.15（s、2H)、4.93（m、2H)、4.29−4.23（m、1H)、3.82−3.76（m、1H)、3.45（s、3H)、3.40（s、3H)、2.23−1.92（m、8H)、1.80−1.69（m、1H)。

製造例５８

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例４４（0.61 g、1.96 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、9.8 mL、3.92 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５８（0.59 g、92%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.61（d、J＝7.4、2H)、6.92−6.80（m、3H)、6.78−.672（m、1H)、6.63−6.59（m、1H)、5.17（dd、J＝6.6、9.4、2H)、4.90（dd、J＝4.5、6.6、2H)、4.30−4.26（m、1H)、3.80−3.75（m、1H)、3.43（s、3H)、3.39（s、3H)、2.20−1.91（m、5H)、1.80−1.70（m、1H)。

製造例５９

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例４５（0.71 g、2.01 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、7.5 mL、3.03 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例５９（0.80 g、93%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.55（d、J＝7.0、2H)、6.80−6.75（m、3H)、6.48（d、J＝8.2、2H)、5.15−5.06（m、2H)、4.96（s、4H)、4.39−4.31（m、1H)、3.80−3.76（m、1H)、3.46（s、6H)、3.40（s、3H)、2.55−2.45（m、1H)、2.30−2.20（m、1H)、2.15−2.05（m、1H)、1.96−1.85（m、2H)、1.70−1.60（m、1H). MS計算値430.2；MS（M＋1）431.2。

製造例６０

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例４６（0.80 g、2.26 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、8.5 mL、3.40 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６０（0.87 g、90%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.61（d、J＝8.6、2H)、6.99−6.96（m、1H)、6.86（d、8.7、2H)、6.50−6.46（m、2H)、5.15（s、2H)、5.40−4.97（m、2H)、4.92（s、2H)、4.26−4.21（m、1H)、3.80−3.74（m、1H)、3.44（s、3H)、3.40（s、3H)、3.38（s、3H)、2.24−1.90（m、5H)、1.79−1.71（m、1H). MS計算値430.2；MS（M＋1）431.2。

製造例６１

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例４７（0.46 g、1.25 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、4.7 mL、1.88 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６１（0.43 g、77%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.61(d、J＝8.6、2H)、6.80（d、J＝9.0、2H)、6.51（d、J＝2.7、1H)、6.41（d、J＝2.7、1H)、5.13（s、2H)、4.97−4.85（m、4H)、4.26−4.21（m、1H)、3.85−3.80（m、1H)、3.61（s、3H)、3.42（s、3H)、3.37（s、3H)、2.33−2.22（m、1H)、2.15−1.89（m、7H)、1.80−1.69（m、1H). MS計算値444.2；MS（M＋1）445.2。

製造例６２

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例４８（0.54 g、1.37 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、6.8 mL、2.74 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６２（0.25 g、40%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.55（d、J＝8.6、2H)、6.83（d、J＝9.0、1H)、6.76−6.72（m、3H)、6.57（dd、J＝3.2、9.0、1H)、5.14（s、2H)、5.00−4.92（m、4H)、4.10−4.03（m、1H)、3.70−3.63（m、1H)、3.45（s、3H)、3.43（s、3H)、3.38（s、3H)、2.38−2.30（m、1H)、2.10−1.82（m、8H)、1.55−1.45（m、1H)。

製造例６３

ラセミ
無水THF（10 mL）中の製造例４９（0.31 g、0.81 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、4.0 mL、1.62 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６３（0.12 g、32%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.65（d、J＝8.0、2H)、6.99−6.96（m、1H)、6.80（d、J＝8.0、2H)、6.29（d、J＝2.7、1H)、6.23（d、J＝2.7、1H)、5.13 9S、2H)、5.02−4.89（m、4H)、4.24−4.19（m、1H)、3.94−3.89（m、1H)、3.67（s、3H)、3.60（s、3H)、3.44（s、3H)、3.39（s、3H)、2.30−2.27（m、1H)、2.13−2.02（m、1H)、1.99−1.90（m、2H)、1.80−1.74（m、1H)。

製造例６４

ラセミ
無水THF（10 mL）中の製造例５０（0.15 g、0.39 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、1.5 mL、0.59 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６４（50 mg、28%）を透明油状物で得る。

製造例６５

ラセミ
無水THF（10 mL）中の製造例５１（0.20 g、0.57 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５４（0.40M、2.1 mL、0.85 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６５（0.21 g、86%）を透明油状物で得る。

製造例６６

ラセミ
無水THF（20 mL）中の製造例５０（0.36 g、1.11 mmol）の溶液に、0℃にて製造例５２（0.40M、5.5 mL、2.22 mmol）を加え、得られる溶液を0℃にて30分間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６６（0.41 g、92%）を透明油状物で得る。

製造例６７

ラセミ
10 mLのTHF中の0.92 g （2.8 mmol）の製造例１１に、−78℃にて、3.4 mL（5.6 mmol）の1.7 M tert−ブチルリチウムを加える。混合物をカニューレで、−78℃にて磁気攪拌しながら、10 mLの無水THF中の 0.7 g（2.0 mmol）の製造例４１に加え、放置して室温にする。5時間後、混合物をジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、10%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６７（0.51 g、57%)を得る。生成物の1H NMR（CDCl3）では、2.13 ppmでアリールメチル一重線が示され、生成物をそのまま用いる。

製造例６８

ラセミ
10 mLのTHF中の0.70 g（3.0 mmol）の4−ブロモ−O−メトキシメチル−m−クレゾールに、−78℃にて、3.6 mL（6.1 mmol）の1.7 M tert−ブチルリチウムを加える。混合物をカニューレで、−78℃にて磁気攪拌しながら、10 mLの無水THF中の 0.98 g（2.77 mmol）の製造例４１に加え、放置して室温にする。5時間後、混合物をジエチルエーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、10%酢酸エチル／ヘキサン／0.1%トリエチルアミンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例６８（0.31 g、25%)を得る。1H NMR（CDCl3): 7.39（d、J＝9.5、1H)、6.83（s、1H)、6.70（dd、J＝9.5、2.5、1H)、6.68（s、1H)、6.61（d、J＝2.5、1H)、5.15−4.98（m、4H)、4.76（d、J＝6.3、1H)、4.65（d、J＝6.4、1H)、4.24（m、1H)、3.68（m、1H)、3.47（m、1H)、3.44（s、3H)、3.43（s、3H)、3.30（s、3H)、2.00（s、3H)、2.28−1.88（m、4H)、1.74（m、1H)。

実施例１
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（200 mL）中の製造例５５（7.10 g、16.51 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（1.04 g、16.51 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（5.18 g、82.55 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、10%ジエチルエーテル／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付す。生成物をジエチルエーテル（〜2 mL)に再溶解し、ジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して、実施例１（2.10 g、45%）を明紫色固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.28（s、1H)、8.80（s、1H)、7.20（d、J＝8.6、2H)、6.73（d、J＝8.6、2H)、6.61（d、J＝8.7、1H)、6.53（d、J＝2.7、1H)、6.45（dd、J＝2.7、8.5、1H)、4.92（d、J＝2.0、1H)、3.38−3.32（m、1H)、2.53−2.47（m、1H)、2.07−2.02（m、1H)、1.65−1.59（m、1H)、1.45−1.22（m、4H). MS計算値 282.1；MS（M−1）281.1。

実施例１Ａ
(2S,3R,4S)−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン
および
(2R,3S,4R)−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

標準的HPLC装置を用い、実施例１の生成物をクロマトグラフィーに付す（3.51 g、Chiralpak AD 8 x 32 cm カラム、80%ヘプタン/イソプロピルアルコール溶離液、350 mL/分、252 nm)。純粋な画分を濃縮して、（S,R,S)（1.67 g、99.9% ee、6.9 分）および（R,S,R)（1.71 g、98.9% ee、9.3 分）を白色泡状物で得る。

実施例２
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−トリフルオロメチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（40 mL）中の製造例５６（1.03 g、2.35 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（0.11 g、1.76 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.74 g、11.75 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例２（0.38 g、48%）を明ピンク色固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.37（s、1H)、7.54（d、J＝1.9、1H)、7.40（dd、J＝1.9、8.6、1H)、7.24（d、J＝8.2、2H)、7.00（d、J＝8.6、1H)、6.74（d、J＝8.2、2H)、5.17（d、J＝2.0、1H)、3.53（t、J＝7.4、6.6、1H)、2.65−2.62（M1H)、2.18−2.10（m、1H)、1.78−1.72（m、1H)、1.46−1.29（m、4H)。MS計算値 334.1；MS（M−1）333.1。

実施例３
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（50 mL）中の製造例５７（0.40 g、1.04 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（0.05 g、0.78 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.33 g、5.20 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例３（0.21 g、72%）を明紫色固体で得る。1H NMR（CDCl3): 7.33（d、J＝9.0、2H)、7.00（d、J＝1.2、1H)、6.92（dd、J＝2.0、8.2、1H)、6.87−6.81（m、3H)、5.44（s、1H)、5.09（d、J＝2.0、1H)、3.50−3.46（m、1H)、2.61−2.54（m、1H)、2.30（s、3H)、2.20−2.10（m、1H)、1.90−1.82（m、1H)、1.71−1.60（m、1H)、1.57−1.36（m、3H)。MS計算値 280.1；MS（M−1）279.1。

実施例４
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−フルオロ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（30 mL）中の製造例５８（0.59 g、1.52 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（0.07 g、1.14 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.48 g、7.60 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、20%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例４（0.34 g、79%）を明紫色固体で得る。1H NMR（CDCl3): 7.33（d、J＝8.6、2H)、6.88−6.76（m、5H)、5.13 9s、1H)、5.08（d、J＝2.3、1H)、3.49−3.45（m、1H)、2.62−2.55 9m、1H)、2.20−2.11（m、1H)、1.83−1.75（m、1H)、1.67−1.58（m、1H)、1.56−1.39（m、3H). MS計算値 284.1；MS（M−1）283.1。

実施例５
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（30 mL）中の製造例５９（0.80 g、1.86 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（0.09 g、1.40 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.58 g、9.30 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、5%ジエチルエーテル／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例５（0.41 g、78%）を明ピンク色固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.31（s、1H)、9.30（s、1H)、7.20（d、J＝8.2、2H)、6.83（t、J＝7.4、10.0、1H)、6.75（d、J＝8.6、2H)、6.39（d、J＝7.9、1H)、6.28（d、J＝7.9、1H)、4.87（d、J＝1.0、1H)、3.46−3.41（m、1H)、2.60−2.56（m、1H)、2.14−2.09（m、1H)、1.62−1.56（m、1H)、1.51−1.29（m、4H). MS計算値 282.1；MS（M−1）281.1。

実施例６
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−7−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（50 mL）中の製造例６０（0.86 g、2.00 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（94 mg、1.50 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.63 g、10.00 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、5%ジエチルエーテル／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例６（0.32 g、57%）を明黄色固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.31（s、1H)、9.30（s、1H)、7.21（d、J＝8.6、2H)、6.84−6.80（m、1H)、6.73（d、J＝8.6、2H)、6.38（d、J＝7.8、1H)、6.29（d、J＝8.2、1H)、4.87（s、1H)、3.45−3.41（m、1H)、2.62−2.58（m、1H)、2.18−2.09（m、1H)、1.61−1.54（m、1H)、1.50−1.22（m、4H)。MS計算値 282.1；MS（M−1）281.1。

実施例７
（＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−8−メチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（30 mL）中の製造例６１（0.15 g、2.00 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（45 mg、0.73 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.29 g、4.65 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、5%ジエチルエーテル／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例７（0.15 g、54%）を明黄色固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.29（s、1H)、8.66（s、1H)、7.24（d、J＝8.6、2H)、6.65（d、J＝8.2、2H)、6.36（s、2H)、4.89（s、1H)、2.58−2.47（m、1H)、2.08（s、3H)、2.07−2.00（m、1H)、1.62−1.59（m、1H)、1.42−1.21（m、5H). MS計算値 296.1；MS（M−1）295.1。

実施例８
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロヘプチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（20 mL）中の製造例６２（0.25 g、0.54 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（25 mg、0.41 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.17 g、2.70 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、5%ジエチルエーテル／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーおよびHPLC（YMC ODS−A 0.46 x 5 cm ガラム、5−95% 勾配、0.1% TFA/水および0.1% TFA/アセトニトリル、3.0 mL/分、214nm）を用いるクロマトグラフィーに付し、実施例８（35 mg、21%）を明ピンク色固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.31（s、1H)、8.77（s、1H)、7.21（d、J＝8.6、2H)、6.75（d、J＝8.6、2H)、6.49−6.46（m、2H)、6.47（dd、J＝2.4、8.7、1H)、4.93（s、1H)、3.40−3.32（m、1H)、2.45−2.37（m、1H)、2.19−2.14（m、1H)、1.78−1.40（m、5H)、1.35−1.26（m、1H)、1.20−1.07（m、1H)、1.02−0.83（m、2H). MS計算値 310.2；MS（M−1）309.2。

実施例９
（＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−8−methoxy−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（15 mL）中の製造例６３（0.12 g、0.26 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（12mg、0.20 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.08 g、1.30 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、40%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例９（37 mg、46%）を明黄色固体で得る。1H NMR（d6−アセトン): 8.25（bs、1H)、7.90（bs、1H)、7.32（、J＝8.3、2H)、6.85（d、J＝2.7、2H)、6.30（d、J＝2.7、1H)、6.24（d、J＝2.4、1H)、4.94（d、J＝2.3、1H)、3.74（s、3H)、3.44−3.40（m、1H)、2.69−2.62（m、1H)、2.18−2.10（m、1H)、1.85−1.69（m、1H)、1.59−1.55（m、1H)、1.49−1.41（m、2H)、1.39−1.33（m、1H). MS計算値 312.2；MS（M−1）311.2。

実施例１０
（＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−11,11−diメチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（10 mL）中の製造例６４（40 mg、0.09 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（45 mg、0.73 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（27 mg、0.43 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトロン（1 mmプレート）でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例１０（16 mg、59%）を明ピンク色固体で得る。1H NMR（d6−アセトン): 8.20（s、1H)、7.80（s、1H)、7.28（d、J＝8.2、2H)、6.84（d、J＝8.6、2H)、6.72（d、J＝8.6、1H)、6.64（d、J＝3.2、1H)、6.60（dd、J＝3.1、8.6、1H)、4.73（d、J＝2.7、1H)、3.04−2.98（m、2H)、1.64−1.59（m、1H)、1.43−1.37（m、2H)、1.25−1.20（m、1H)、1.19（s、3H)、0.53（s、3H). MS計算値 310.2；MS（M−1）309.2。

実施例１１
（＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−11,11−diethyl−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（10 mL）中の製造例６５（0.21 g、0.57 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（31 mg、0.48 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（150 mg、2.40 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、30%酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトロン（2 mmプレート）でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例１１（50 mg、26%）を明ピンク色固体で得る。1H NMR（MeOD): 7.20（d、J＝8.2、2H)、6.75（d、J＝8.2、2H)、6.70（d、J＝8.2、1H)、6.56（d、J＝2.8、1H)、6.52（dd、J＝2.7、8.2、1H)、4.70（d、J＝3.5、1H)、3.20（d、J＝10.5、1H)、2.92−2.83（m、1H)、1.61−1.53（m、2H)、1.49−1.20（m、5H)、1.05−0.95（m、4H)、0.50（t、J＝8.8、3H). MS計算値 338.2；MS（M−1）337.2。

実施例１２
（＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−methoxy−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
無水メタノール（20 mL）中の製造例６６（0.40 g、1.00 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（47 mg、0.75 mmol）を加え、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度まで冷却し、ブロモクレゾールグリーン（10 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.31 g、5.00 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを滴下する。色の変化が観察されなくなってから、反応物を１間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルを加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、40%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例１２（0.15 g、51%）を明紫色固体で得る。1H NMR（CDCl3): 7.33（d、J＝8.2、2H)、6.85−6.82（m、3H)、6.72−6.66（m、2H)、5.27（s、1H)、5.05（d、J＝2.0、1H)、3.79（s、3H)、3.50−3.45（m、1H)、2.58−2.54（m、1H)、2.19−2.11（m、1H)、1.84−1.79（m、2H)、1.67−1.58（m、1H)、1.55−1.68（m、2H). MS計算値 296.1；MS（M−1）295.1。

実施例１３
（＋)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
酸素をパージするために窒素ガスをバブリングしながら、無水メタノール（15 mL）中の製造例６７（0.51 g、1.10 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（0.17 g、0.86 mmol)を加える。バブラーを取り外し、窒素雰囲気下、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。混合物に周囲温度にて、ブロモクレゾールグリーン（〜1 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.35 g、5.50 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを少しずつ加える。青色への自発的な変色が観察されなくなった後、混合物をジエチルエーテルおよび飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液に分配する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、3%ジエチルエーテル／塩化メチレンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、0.11 g（34%）の立体異性体のcis/trans混合物（3:2）を得る。アセトニトリル／水勾配＋0.1% TFAを用いるC18カラムによる逆層クロマトグラフィーに付し、10 mg（3%）のcis−融合した実施例１３を得る。1H NMR（DMSO−d6): 9.30（s、1H)、8.81（s、1H)、7.10（s、1H)、7.03（d、J＝8.2、1H)、6.74（d、J＝8.2、1H)、6.63（d、J＝8.2、1H)、6.55（d、J＝2.8、1H)、6.47（dd、J＝2.7、8.2、1H)、4.95（s、1H)、3.37（m、1H)、2.55（m、1H)、2.12（s、3H)、2.02（m、1H)、1.65−1.24（m、5H). MS計算値 296.3；MS（M−1）295.1。

実施例１４
（＋)−2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
trans−融合生成物バンドを、40:60アセトニトリル/水を用いるC18逆層カラムによる再クロマトグラフィーに付し、8.2 mg（2%）のtrans−融合実施例１４を得る。1H NMR（DMSO−d6): 9.05（s、1H)、7.10（s、1H)、7.03（d、J＝8.2、1H)、6.74（d、J＝8.2、1H)、6.62−6.55（m、2H)、6.47（dd、J＝2.7、8.2、1H)、4.13（d、J＝11.0、1H)、2.95（m、1H)、2.43（m、1H)、2.20（m、1H)、2.12（s、3H)、1.70−1.40（m、4H)、1.17（m、1H)。

実施例１５
（＋)−2−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
酸素をパージするために窒素ガスをバブリングしながら、無水メタノール（15 mL）中の製造例６８（0.31 g、0.70 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（0.10 g、0.52 mmol)を加える。バブラーを取り外し、窒素雰囲気下、得られる溶液を50℃で18時間加熱する。混合物に周囲温度にて、ブロモクレゾールグリーン（〜1 mg）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.22 g、3.5 mmol)を加える。黄色が維持されるまで、HCl（ガス）で飽和したメタノールを少しずつ加える。青色への自発的な変色が観察されなくなった後、混合物をエチルエーテルおよび水に分配する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、3%ジエチルエーテル／塩化メチレンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、0.07 gの粗生成物を得る。アセトニトリル／水勾配＋0.1% TFAを用いるC18カラムによる逆層クロマトグラフィーに付し、凍結乾燥して、17 mg（8%）の実施例１５を赤いガム状物で得る。1H NMR（DMSO−d6): 9.21（s、1H)、8.83（s、1H)、7.26（d、J＝8.0、1H)、6.60（d、J＝7.6、2H)、6.56（s、2H)、6.47（dd、J＝7.6、2.8、2H)、5.04（s、1H)、3.42（m、1H)、2.50（m、1H)、2.19（s、3H)、2.07（m、1H)、1.64−1.18（m、5H)。

製造例６９

Tetrahedron、53、39、1997、pp13329−13338の記載にしたがって製造する。硫酸（12 mL、121.3 mmol)/TFA（9.0 mL、121.3 mmol）中の4−メトキシフェノール（7.5 g、60.67 mmol）の溶液を0℃に冷却し、2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（17.25 g、121.3 mmol)を加える。周囲温度で48時間攪拌する。塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウムを注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルを加え、1N 水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、100%ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付す。実施例１２（0.15 g、51%）を明紫色固体で得る。ジクロロメタン／ヘキサンから粗生成物を沈殿させて、製造例６９（1.84 g、17%）を明黄色固体で得る。1H NMR（CDCl3): 7.25（d、J＝7.3、1H)、7.03（dd、J＝2.9、8.8、1H)、6.82（d、J＝2.9、1H)、3.82（s、3H)、3.03（t、J＝5.7、5.8、2H)、2.90（t、J − 7.3、8.1、2H)、2.23−2.15（m、2H)。MS計算値 216.1；MS（M＋1）217.1。

製造例７０

80%硫酸（60 mL）中のフェノール（5.00 g、53.19 mmol）の溶液を0℃に冷却し、2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（18.88 g、133.97 mmol)を加える。周囲温度で48時間攪拌する。塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウムを注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルを加え、1N 水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、次いで、100%ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付す。実施例１２（0.15 g、51%）を明紫色固体で得る。ジクロロメタン／ヘキサンから粗生成物を沈殿させて、製造例７０（1.32 g、13%）を白色固体で得る。1H NMR（CDCl3): 7.46−7.40（m、2H)、7.35−7.32（m、1H)、7.26−7.22（m、1H)、3.09−3.4（m、2H)、2.93−2.88（m、2H)、2.24−2.18（m、2H). MS計算値 186.1；MS（M＋1）187.1。

製造例７１

80%硫酸（40 mL）中のメチルヒドロキノン（4.09 g、33.00 mmol）の溶液を0℃に冷却し、2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（11.70 g、82.50 mmol)を加える。周囲温度で48時間攪拌する。塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウムを注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルを加え、1N 水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗固体を1N NaOHに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、1N HClで水性層から沈殿させる。混合物を濾過して、製造例７１（3.10 g、43%）を黄褐色固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.61(s、1H)、7.11 9s、1H)、6.78（s、1H)、2.67（t、J＝6.4、7.3、4H)、2.15（s、3H)、2.08−2.01（m、2H). MS計算値 216.1；MS（M＋1）217.1。

製造例７２

80%硫酸（40 mL）中のヒドロキノン（3.10 g、28.17 mmol）の溶液を0℃に冷却し、2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（10.00 g、70.42 mmol)を加える。周囲温度で9日間攪拌する。氷水を注ぎ入れ、濾過する。固体をメタノールに溶解し、減圧濃縮する。固体をクロロホルムに溶解し、熱濾過し、減圧濃縮する。濾液を4%メタノール/クロロホルムを用いるクロマトグラフィーに付し、製造例７２（1.10 g、19%）を明黄色固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.67（s、1H)、7.23（d、J＝8.8、1H)、6.95（dd、J＝2.9、8.8、1H)、6.84（d、J＝2.4、1H)、2.98（t、J＝6.8、8.3、2H)、2.71（t、J＝7.3、7.3、2H)、2.10−2.02（m、2H)。MS計算値 202.2；MS（M＋1）203.2。

製造例７３

無水DMF（200 mL）中の4−ブロモフェノール（25.00 g、144.5 mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド（23.96 g、158.95 mmol)およびイミダゾール（10.82 g、158.95 mmol）を18時間攪拌する。ジエチルエーテルを加え、水および食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例７３（40.98 g、99%）を透明油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.24（d、J＝8.8、2H)、6.73（d、J＝8.8、2H)、0.99（s、9H)、0.20（s、6H)。

製造例７４

無水DMF（200 mL）中の製造例７１（2.20 g、10.19 mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド（2.30 g、15.28 mmol)およびイミダゾール（1.04 g、15.28 mmol）を18時間攪拌する。ジエチルエーテルを加え、水および食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例７４（3.33 g、99%）を白色個体で得る。1H NMR（CDCl3): 7.16（s、1H)、6.75（s、1H)、3.04−3.00（m、2H)、2.98−2.90（m、2H)、2.29（s、3H)、2.25−2.20（m、2H)、1.04（s、9H)、0.24（s、6H)。

製造例７５

無水THF（25 mL）中の製造例７３（2.04 g、7.11 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、s-BuLi（1.3 M シクロヘキサン溶液、5.5 mL、7.11 mmol）を滴下する。溶液を−78℃にて15分間攪拌し、次いで、さらに精製することなく用いる。

製造例７６

無水DMF（15 mL)中の製造例７２（0.90 g、4.45 mmol）およびイミダゾール（0.45 g、6.68 mmol）の攪拌溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド（1.00 g、6.68 mmol）を加える。得られる溶液を48時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止する。ジエチルエーテルを加え、食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる粗物質を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、製造例７６（1.01 g、72%）を白色固体で得る。1H NMR（CDCl3): 7.24（d、J＝4.4、1H)、6.96（dd、J＝2.9、9.3、1H)、6.82（d、J＝2.5、1H)、3.03（m、2H）2.93（m、2H)、2.20（m、2H)。MS calcd。314；MS（M＋1）315。

製造例７７

無水ジクロロメタン（30 mL）中の製造例７６（0.50 g、1.58 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0M トルエン溶液、1.8 mL、1.81 mmol）を加え、3時間攪拌する。メタノール（5.0 mL）を加えて反応を停止し、周囲温度まで暖める。酢酸エチルを加え、重炭酸塩および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる泡状物を無水THF（10 ml）に再溶解し、−78℃に冷却する。製造例７５（0.21 M、22.5 mL、4.74 mmol）を加え、10分間攪拌する。1N HCl（50 mL)を加え、周囲温度まで暖め、30分間攪拌する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、製造例77（0.81 g、100%）を赤色油状物で得る。この物質をさらに精製することなく次ステップに用いる。
実施例１６
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
THF（20 mL）中の製造例７７（0.81 g、1.58 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M THF溶液、6.3 mL、6.32 mmol）の溶液を周囲温度で30分間攪拌し、次いで、1N HCl（7mL）を加え、5分間攪拌する。酢酸エチルを加え、濃重炭酸塩および食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を5%メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付す。得られる物質をメタノール（10 mL)に再溶解し、5%パラジウム／炭素（60 mg）およびアンモニア（2.0M メタノール溶液、0.25 mmol、0.13 mL)を加え、反応物に水素バルーンを設置し、次いで、周囲温度で一夜攪拌する。反応物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、次いで、10%ジエチルエーテル/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例１６（40 mg、10%）を明ピンク色固体で得る。1H NMR（MeOD): 7.19（d、J＝8.8、2H)、6.75（d、J＝8.3、2H)、6.62（m、2H)、6.47（dd、J＝2.9、8.8、1H)、4.14（d、J＝11.3、1H)、3.00（m、1H)、2.48（m、1H)、2.28（m、1H)、1.70（m、2H)、1.56（m、2H)、1.28（m、1H)。MS calcd。282；MS（M＋1）283。

製造例７８

無水ジクロロメタン（60 mL）中の製造例６９（0.76 g、3.52 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0M トルエン溶液、3.9 mL、3.87 mmol）を加え、2時間攪拌する。メタノールを加えて反応を停止し、周囲温度まで暖める。酢酸エチルを加え、重炭酸塩および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる泡状物を無水THF（10 ml）に再溶解し、0℃に冷却する。アリールグリニャール（0.51 M、3.6 mL、1.84 mmol）を加え、30分間攪拌する。1N HCl（50 mL)を加え、周囲温度まで暖め、30分間攪拌する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、50%ジクロロメタン/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例７８（0.33 g、30%）を赤色油状物で得る。1H NMR（CDCl3): 7.33（d、J＝8.3、2H)、6.89（d、J＝8.8、2H)、6.80（d、J＝8.8、1H)、6.68−6.63（m、2H)、5.04（d、J＝2.5、1H)、3.80（s、3H)、3.75（s、3H)、3.47−3.43（m、1H)、2.60−2.54（m、1H)、2.14−2.09（m、1H)、1.82−1.76（m、1H)、1.67−1.57（m、1H)、1.50−1.30（m、3H)。

製造例７９

無水ジクロロメタン（40 mL）中の製造例７０（0.44 g、2.37 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0M トルエン溶液、2.8 mL、2.84 mmol）を加え、2時間攪拌する。メタノールを加えて反応を停止し、周囲温度まで暖める。酢酸エチルを加え、重炭酸塩および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる泡状物を無水THF（10 ml）に再溶解し、−78℃に冷却する。製造例７５（0.21 M、35.5 mL、7.11 mmol）を加え、10分間攪拌する。1N HCl（50 mL)を加え、周囲温度まで暖め、30分間攪拌する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、製造例７９（0.40 g、43%)を得る。この物質をさらに精製することなく次ステップに用いる。1H NMR（MeOD): 7.25−7.18（m、2H)、7.1−7.08（m、2H)、6.91−6.83（m、2H)、6.80−6.75（m、2H)、4.90（m、2H)、3.35−3.31（m、1H)、2.81−2.60（m、3H)、2.28−2.17（m、1H)、1.98−1.90（m、2H0、1.00（s、9H)、0.24（s、6H). MS計算値 396.2；MS（M−1）395.4。

製造例８０

無水ジクロロメタン（60 mL）中の製造例７４（1.00 g、3.03 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（1.0M トルエン溶液、3.6 mL、3.63 mmol）を加え、2時間攪拌する。メタノールを加えて反応を停止し、周囲温度まで暖める。酢酸エチルを加え、重炭酸塩および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる泡状物を無水THF（10 ml）に再溶解し、−78℃に冷却する。製造例７５（0.21 M、45.4 mL、9.09 mmol）を加え、10分間攪拌する。1N HCl（50 mL)を加え、周囲温度まで暖め、30分間攪拌する。酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、製造例８０（0.51 g、99%）を赤色油状物で得る。この物質をさらに精製することなく次ステップに用いる。1H NMR（CDCl3): 7.30（d、J＝8.2、2H)、6.87（d、J＝8.6、2H)、6.70（s、1H)、6.60（s、1H)、5.50（s、1H)、4.99（s、2H)、2.93−2.69（m、4 H)、2.38−2.32（m、1H)、2.28（s、3H)、2.09−1.95（m、2H)、1.09（s、9H)、1.08（s、9H)、0.32（s、6H)、0.22（s、6H). MS計算値 540.3；MS（M−1）539.1。

製造例８１

ラセミ
製造例８２

ラセミ
メタノール（50 mL）中の製造例７８（0.33 g、1.07 mmol）および5%＠パラジウム／炭素（33 mg）の溶液を、60 psiの水素下、周囲温度にてパールシェーカーに置き、一夜振とうする。混合物を窒素を流し、セライトで濾過し、次いで、減圧濃縮する。得られる油状物を60%ジクロロメタン/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、製造例８１（90 mg、27%）および製造例８２（50 mg、15%）を明ピンク色固体で得る。
製造例８１ − 1H NMR（CDCl3): 7.35（d、J＝8.6、2H)、6.90（d、J＝8.6、2H)、6.81（d、J＝8.8、1H)、6.68−6.63（m、2H)、5.04（d、J＝2.5、1H)、3.79（s、3H)、3.75（s、3H)、3.47−3.43（m、1H)、2.58−2.52（m、1H)、2.17−2.08（m、1H)、1.83−1.76（m、1H)、1.69−1.58（m、1H)、1.52−1.35（m、3H). MS計算値 310.2；MS（M＋1）311.2。
製造例８２ − 1H NMR（CDCl3): 7.31（d、J＝8.6、2H)、6.90（d、J＝8.7、2H)、6.82（d、J＝8.8、1H)、6.74（d、J＝2.9、1H)、6.67（dd、J＝2.9、8.8、1H)、4.24（d、J＝10.8、1H)、3.80（s、3H)、3.75（s、3H)、3.12−3.06（m、1H)、2.58−2.50（m、1H)、2.37−2.28（m、1H)、1.78−1.70（m、2H)、1.63−1.55（m、2H)、1.34−1.23（m、1H). MS計算値 310.2；MS（M＋1）311.2。

実施例１７
（＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
実施例１８
（＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
THF（5 mL）中の製造例７９（0.40 g、1.01mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M THF溶液、1.1 mL、1.10 mmol）の溶液を周囲温度で30分間攪拌し、次いで、1N HCl（5mL）を加え、5分間攪拌する。酢酸エチルを加え、濃重炭酸塩および食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をメタノール（10 mL)に再溶解し、アンモニア（2.0M メタノール溶液、0.26 mL、0.52 mmol)を加える。5%パラジウム／炭素（30 mg）を加え、反応物に水素バルーンを設置し、次いで、周囲温度で一夜攪拌する。反応物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、次いで、2%ジエチルエーテル/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例１７および１８を明ピンク色泡状物で得る。
実施例１７ − 1H NMR（d6−DMSO): 9.41（s、1H)、7.24（d、J＝8.6、2H)、7.10（d、J＝7.5、1H)、7.02−6.99（m、1H)、6.87−6.80（m、2H)、6.73（d、J＝8.6、2H)、5.02（s、1H)、3.42−3.38（m、1H)、2.55（m、1H)、2.11−2.01（m、1H)、1.79−1.71（m、1H)、1.58−1.49（m、1H)、1.42−1.25（m、3H)。MS計算値 266.2；MS（M−1）265.2。
実施例１８ − 1H NMR（d6−DMSO): 9.42（s、1H)、7.22（d、J＝7.0、3H)、7.04（t、J＝7.4、7.9、1H、6.86（t、J＝7.4、7.4、1H)、6.76−6.73（m、3H)、4.25（d、J＝11.00、1H)、3.05−2.98（m、1H)、2.48−2.41 9M、1H)、2.35−2.22（m、1H)、1.68−1.22（m、2H)、1.56−1.48（m、1H)、1.21−1.13（m、1H)。MS計算値 266.2；MS（M−1）265.2。

実施例１９
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−7−メチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
実施例２０
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−7−メチル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
THF（20 mL）中の製造例８０（0.42 g、0.78 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M THF溶液、1.6 mL、1.63 mmol）の溶液を周囲温度で30分間攪拌し、次いで、1N HCl（7mL）を加え、5分間攪拌する。酢酸エチルを加え、濃重炭酸塩および食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を60%酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付す。得られる物質をメタノール（10 mL)に再溶解し、5%パラジウム／炭素（60 mg）を加え、反応物に水素バルーンを設置し、次いで、周囲温度で一夜攪拌する。反応物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、次いで、3%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例１９および２０を明ピンク色固体で得る。
実施例１９ − 1H NMR（MeOD): 7.24（d、J＝9.0、2H)、6.77（d、J＝9.3、2H)、6.56（s、1H)、6.54（s、1H)、4.92（d、J＝1.6、1H)、3.39−3.31（m、1H)、2.58−2.49（m、1H)、2.15−2.03（m、4H)、1.79−1.71（m、1H)、1.63−1152（m、1H)、1.49−1.28（m、3H)。MS計算値 296.1；MS（M−1）295.1。
実施例２０ − 1H NMR（MeOD): 7.22（d、J＝8.6、2H)、6.78（d、J＝8.7、2H)、6.59（s、1H)、6.52（s、1H)、4.17、(10.9、1H)、3.01−2.92（m、1H)、2.56−1.45（m、1H)、2.31−2.22（m、1H)、2.10（s、3H)、1.78−1.62（m、2H)、1.59−1.50（m、2H)、1.33−1.25（m、1H)。MS計算値 296.1；MS（M−1）295.1。

製造例８３

80%硫酸（20 mL）中のヒドロキノン（6.0 g、54.49 mmol）の溶液を0℃に冷却し、2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（19.48 g、114.43 mmol)を加える。周囲温度で24時間攪拌する。氷水を注ぎ入れ、沈殿を吸引濾過により集める。集めた固体を十分な水で洗浄する。固体を4%メタノール/クロロホルムに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；CH₂Cl₂中の2−5% MeOH 勾配)に付し、製造例８３（3.40 g、29%）をオフホワイトの非晶質固体で得る。1H NMR（d6−DMSO): 9.59（s、1H)、7.13（app d、J＝9.7、1H)、6.89−6.92（m、2H)、2.62−2.65（m、2H)、2.33−2.36（m、2H)、1.64−1.74（m、4H)；MS（IS）m/e 217（M＋1)。

製造例８４

無水DMF（75 mL）中の製造例８３（2.82 g、13.06 mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド（2.95 g、19.58 mmol)、イミダゾール（1.78 g、26.11 mmol）および4−(ジメチルアミノ)ピリジン（0.32 g、2.61 mmol）を周囲温度で18時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発して、明黄色固体を得る。得られる固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の10−20 ジエチルエーテル勾配）により精製して、製造例８４（3.80 g、88%）を白色個体で得る。1H NMR（CDCl3): 7.35（d、J＝2.93 Hz、1H)、7.06（d、J＝8.80 Hz、1H)、6.90（dd、J＝9.29、2.94 Hz、1H)、2.44（t、J＝6.36 Hz、2H)、2.36（t、J＝6.36 Hz、2H)、1.62−1.66（m、2H)、1.52−1.57（m、2H)、0.78（s、9H)、0.00（s、6H)；MS（IS）m/e 331（M＋1)。

製造例８５

無水テトラヒドロフラン（35 mL）中の製造例８４（1.00 g、3.03 mmol）の溶液を−78℃に冷却し、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0モル溶液（3.48 mL、3.48 mmol）を滴下し、温度を65℃以上に上げない。−78℃にて3.5時間攪拌する。飽和塩化アンモニウムおよび飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、次いで、得られる混合物を周囲温度まで暖める。得られる水性混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮する。得られる白色結晶固体を無水THF（30 ml)に溶解する。その溶液を、無水THF（18 mL)中の製造例７５（8.91 mmol）の−78℃の攪拌溶液に30分間にわたって滴下する。反応物を−78℃にて1.5時間攪拌する。水（50 mL）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50 mL)を加え、次いで、周囲温度まで暖め、30分間攪拌する。得られる水性混合物をジエチルエーテル、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。得られる物質をフラッシュカラム（シリカゲル；ヘキサン中の25−60%酢酸エチル勾配）で精製して、製造例８５（1.10 g、67%）をオフホワイト泡状固体で得る。MS（IS）m/e 539（M−1)。

製造例８６

ラセミ
THF（25 mL）中の製造例８５（0.89 g、1.65 mmol）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（1.0 M THF溶液、3.46 mL、3.46 mmol）の溶液を周囲温度で10分間攪拌し、次いで、TFA（0.65mL、8.2 mmol）を加え、4時間攪拌する。反応コレステロールを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぐ。得られる水性コレステロールを酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の25−50%酢酸エチル勾配）で精製して、製造例８６（410 mg（85%)）の生成物を得る。MS（IS）m/e 295（M＋1)。
実施例２１
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロヘキシル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
メタノール（17 mL)に製造例８６（380 mg、1.30 mmol）を溶解し、2.0 M アンモニア／メタノール溶液（0.323 mL、0.65 mmol）および5%パラジウム／炭素（225 mg)を加える。反応物に水素バルーンを設置し、次いで、周囲温度で一夜攪拌する。反応物をセライトで濾過し、減圧濃縮し、得られる物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の25−45%酢酸エチル勾配）で精製して、実施例２１（190 mg（50%)）を明ピンク色固体泡状物で得る。
実施例21 − 1H NMR（DMSO−d6): 9.30（s、1H)、8.77（s、1H)、7.16（d、J＝8.60 Hz、2H)、6.73（d、J＝8.60、2H)、6.67（app d、J＝2.35 Hz、1H)、6.63（d、J＝8.60 Hz、1H)、6.49（app dd、J＝9.00、2.74 Hz、1H)、4.99（s、1H)、3.29−3.34（m、1H)、2.24−2.28（m、1H)、1.89−1.94（m、1H)、1.59−1.65（m、1H)、1.47−1.56（m、1H)、1.33−1.39（m、1H)、0.90−1.12（m、4H)。MS（IS）m/e 295（M−1)。

実施例２２
(＋)−2−(4−メトキシフェニル)−6−メトキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
製造例８１を参照。

実施例２３
(＋)−2−(4−メトキシフェニル)−6−メトキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

ラセミ
製造例８２を参照。

製造例８７

製造例８８

DMF（5 mL）中の実施例１（0.100 g、0.354 mmol）および炭酸セシウム（0.287 g、0.88 mmol）の溶液を５分間攪拌する。N−フェニルトリフルアミド（0.136 g、0.38 mmol）を一度に加え、溶液を16時間攪拌し続ける。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（2回）および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、黄色固体を得る。得られる固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の0−10−25 酢酸エチル勾配）で精製して、製造例８８（0.038 g、20%）、次いで、製造例８７（0.052 g、36%）を白色固体で別々に得る。製造例８８の1H NMR（CDCl3): 7.54（d、J＝8.4 Hz、2H)、7.32（d、J＝8.4 Hz、2H)、7.11（d、J＝2.8 Hz、1H)、7.02（dd、J＝2.8、9.0 Hz、1H)、6.96（d、J＝9.0 Hz、1H)、5.22（d、J＝2.0 Hz、1H)、3.57（dt、J＝2.8、7.8 Hz、1H)、2.65（m、1H)、2.22（m、1H)、1.82（m、1H)、1.55（m、3H)、1.38（m、1H)。製造例８７の1H NMR（CDCl3): 7.54（d、J＝8.0 Hz、2H)、7.29（d、J＝8.0 Hz、2H)、6.79（d、J＝8.8 Hz、1H)、6.67（d、J＝2.8 Hz、1H)、6.61（dd、J＝2.8、8.0 Hz、1H)、5.12（d、J＝2.0 Hz、1H)、4.55（br s、1h)、3.49（dt、J＝2.8、7.8 Hz、1H)、2.62（dq、J＝2.4、8.4 Hz、1H)、2.16（m、1H)、1.80（m、1H)、1.53（m、3H)、1.31（m 1H)。

実施例２４
(＋)−2−(4−アミノカルボニルフェニル)−6−アミノカルボニル−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

DMSO（1 mL）およびヘキサメチルジシリラザン（0.25 mL)中の製造例８８（0.038 g、0.07 mmol）およびパラジウム(II）ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド（0.003 g、0.0035 mmol）の溶液を攪拌する。一酸化炭素雰囲気下、反応物を80℃で16時間加熱する。反応物を室温まで冷却する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、黄色固体を得る。得られる固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の0−50−80 酢酸エチル勾配）で精製して、実施例２４（0.011 g、47%）を白色固体で別々に得る。実施例２４の1H NMR（CDCl3): 7.85（d、J＝8.4 Hz、2H)、7.54（d、J＝8.4 Hz、2H)、7.10（d、J＝2.8 Hz、1H)、7.03（dd、J＝2.8、8.0 Hz、1H)、6.97（d、J＝8.0 Hz、1H)、6.10（br s、2H)、5.80（br s、2H)、5.24（d、J＝1.6 Hz、1H)、3.57（br t、J＝7.8 Hz、1H)、2.68（m、1H)、2.21（m、1H)、1.80（m、1H)、1.53（m、3H)、1.34（m、1H)。

実施例２５
(＋)−2−(4−アミノカルボニルフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

DMSO（1 mL）およびヘキサメチルジシリラザン（0.25 mL)中の製造例８７（0.052 g、0.126 mmol）およびパラジウム(II）ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド（0.005 g、0.006 mmol）の溶液を攪拌する。一酸化炭素雰囲気下、反応物を80℃で16時間加熱する。反応物を室温まで冷却する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、黄色固体を得る。得られる固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の0−50−80 酢酸エチル勾配）で精製して、実施例２５（0.022 g、47%）を白色固体で別々に得る。実施例２５の1H NMR（CDCl3): 7.83（d、J＝8.2 Hz、2H)、7.54（d、J＝8.2 Hz、2H)、6.79（d、J＝8.4 Hz、1H)、6.66（d、J＝2.8 Hz、1H)、6.60（dd、J＝2.8、8.4 Hz、1H)、5.9−6.2（br d、2H)、5.16（d、J＝2.0 H、1 H)、3.49（dt、J＝2.0、7.8 Hz、1H)、2.62（dq、J＝2.0、8.0 Hz、1H)、2.15（m、1H)、1.81（m、1H)、1.42−1.65（m、3 H)、1.29（m、1H)。

製造例８９

DMF（4 mL）中の実施例１（0.100 g、0.354 mmol）および炭酸セシウム（0.287 g、0.88 mmol）の溶液を５分間攪拌する。塩化ベンジル（0.045 mL、0.39 mmol）を加え、溶液を4時間攪拌し続ける。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（2回）および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、黄色固体を得る。得られる固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の0−15−30 酢酸エチル勾配）で精製して、分離不可能なモノベンジルエーテル中間体の2:1混合物（0.062 g、47%)を得る。製造例８９の多い方のベンジルエーテルの1H NMR（CD3OD): 7.46（m、2H)、7.38（d、J＝8.0 Hz、2H)、7.28−7.41（m、3H)、7.01（d、J=8.0 Hz、2H)、6.72（d、J=8.8 Hz、1H)、6.64（d、J＝2.8 Hz、1H)、6.56（dd、J＝2.8、8.8 Hz、1H)、5.11（s、2H)、5.02（d、J＝2.2 Hz、1H)、3.47（t、J＝8.4 Hz、1H)、2.63（m、1H)、2.16（m、1H)、1.81（m、1H)、1.62（m、1H)、1.51（m、2H)、1.37（m、1H)。

実施例２６
(＋)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−アミノカルボニルシクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

DMF（4 mL）中の製造例８９のベンジルエーテル中間体（0.062 g、0.166 mmol）および炭酸セシウム（0.108 g、0.33 mmol）の溶液を５分間攪拌する。N−フェニルトリフラミド（0.089 g、0.249 mmol）を加え、溶液を4時間攪拌し続ける。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（2回）および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、黄色固体を得る。得られる固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の0−10−20 酢酸エチル勾配）で精製して、分離不可能なトリフレート中間体の2:1混合物（0.070 g、84%)を得る。DMF（0.42 mL）およびヘキサメチルジシリラザン（0.12 mL)中の得られるトリフルアミドおよびパラジウム(II）ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド（0.003 g、0.0035 mmol）の溶液を攪拌する。一酸化炭素雰囲気下、反応物を80℃で16時間加熱する。反応物を室温まで冷却する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（２回）および食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発して、黄色固体を得る。得られる固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の0−50−80 酢酸エチル勾配）で精製して、分離不可能なカルボキサミドの2:1混合物（0.021 g、37%）を白色固体で得る。THF（4 mL）およびMeOH（10 mL）中のカルボキサミド（0.021 g、.051 mmol）および10% Pd／炭素（0.005 g）の溶液をH₂（40 psi）下、4時間攪拌する。窒素でパージし、次いで、濾過して、所望の実施例２６および実施例２５の混合物を得、HPLCで分離する。

実施例２７
(＋)−2−(4−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

MeOH（0.1 mL）およびアセトニトリル（1 mL）中の実施例1（0.060 g、0.21 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.044 mL、0.25 mmol）の溶液を5分間攪拌する。トリメチルシリルジアゾメタン（0.105 mL、2.0 M ヘキサン溶液、0.21 mmol)の溶液を加え、反応物を16時間攪拌し続ける。混合物を濃縮して、明黄色固体を得る。得られる固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中の0−10−20 酢酸エチル勾配）で精製して、実施例２２（0.009 g、14%)、白色固体で実施例２７(0.021 g、33%）、実施例７（0.008 g、9 %)および回収された出発物質（0.018 g、30%)を得る。実施例２７の1H NMR（CDCl3): 7.38（d、J＝8.2 Hz、2H)、6.92（d、J＝8.2 Hz、2H)、6.79（d、J＝8.4 Hz、1H)、6.66（d、J＝3.2 Hz、1H)、6.59（dd、J＝3.2、8.4 Hz、1H)、5.06（d、J＝1.8 Hz、1H)、3.83（s、3H)、3.46（dt、J＝2.4、8.0 Hz、1H)、2.58（m、1H)、2.13（m、1H)、1.81（m、1H)、1.36−1.70（m、4H)。MS計算値296.2；MS（M−1）295.1。

製造例９０

製造例５５（150 mg、0.35 mmol）およびTHF（4 mL）を0℃に冷却する。メチルリチウム（1.6 M Et₂O溶液、0.31 mL）を滴下する。反応物を30分間攪拌し、飽和NH₄Clを加えて反応を停止する。酢酸エチル（２回）で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。製造例９０の生成物は、純粋であり、さらに精製することなく次のステップに用いる。HRMS計算値 469.2202；実測値（電子スプレー、M＋Na）469.2205。

実施例２８
(＋)−2−メチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

無水メタノール（6 mL）中の製造例９０（60 mg、0.13 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（25 mg、0.13 mmol）を加え、得られる溶液を窒素下、50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（10 g SiO₂、40 mL/分、20−50% EtOAc/ヘキサン25分間）で精製して、実施例２８（30 mg、0.1 mmol、70%）を黄色固体で得る。HRMS計算値 296.1412；実測値（EI＋）296.1436。

製造例９１

製造例５５（115 mg、0.27 mmol）およびTHF（4 mL）を0℃に冷却する。 EtMgCl（2.0 M THF溶液、0.27 mL）を滴下する。反応物を30分間攪拌し、飽和NH₄Clを加えて反応を停止する。酢酸エチル（２回）で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（10 g SiO₂、40 mL/分、0−30% EtOAc/ヘキサン25分間；および30% EtOAc7分間）で精製して、製造例９１（95 mg、77%）を黄色固体で得る。HRMS計算値 483.2359；実測値（電子スプレー、M＋Na）483.2325。

実施例２９
(＋)−2−エチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

無水メタノール（6 mL）中の製造例９１（70 mg、0.15 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（29 mg、0.15 mmol）を加え、得られる溶液を窒素下、50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（10 g SiO₂、40 mL/分、10−40% EtOAc/ヘキサン25分間）で精製して、実施例２９（40 mg、0.13 mmol、87%）をピンク色固体で得る。HRMS計算値 310.1569；実測値（EI＋）310.1578。

製造例９２

製造例５５（115 mg、0.27 mmol）およびTHF（4 mL）を0℃に冷却する。 EtMgCli−PrMgCl（2.0 M THF溶液、0.27 mL）を滴下する。反応物を室温まで暖め、一夜攪拌する。飽和NH₄Clを加えて反応を停止し、酢酸エチル（２回）で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（10 g SiO₂、40 mL/分、0−30% EtOAc/ヘキサン25分間；および30% EtOAc7分間）で精製して、製造例９２（70 mg、55%）を淡黄色油状物で得る。HRMS計算値 497.2515；実測値（電子スプレー、M＋Na）497.2500。

実施例３０
(＋)−2−(1−メチルエチル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル［c］3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピランの製造

無水メタノール（6 mL）中の製造例９２（60 mg、0.13 mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸（25 mg、0.13 mmol）を加え、得られる溶液を窒素下、50℃で18時間加熱する。反応物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（10 g SiO₂、40 mL/分、10−40% EtOAc/ヘキサン25分間）で精製して、実施例３０（32 mg、0.1 mmol、78%）をピンク色固体で得る。MS計算値 323.16；実測値（電子スプレー、M−1）323.1。

試験手順
ER結合アッセイ
50 mM N−［2−ヒドロキシエチル］ピペラジン−N'−［2−エタンスルホン酸（Hepes）pH 7.5、1.5 mM EDTA、150 mM NaCl、10% グリセロール、1 mg/mL オボアルブミン、5mM DTT、0.025 μCi／ウエルの3H−エストラジオール(NEN #NET517 118 Ci/mmol、1 mCi/mLにて)および10 ng/ウエルのER−αまたはER−β受容体（PanVera）を含む緩衝液中で、競合ER結合アッセイを行う。１０種類の異なる濃度で競合化合物を加える。1 μMのE2（17−βエストラジオール、Sigma、St. Louis、MO)の存在下、非特異的結合を決定する。結合反応物（140 μL）を室温にて4時間インキュベートし、次いで、各反応物に70 μLの冷デキストラン炭末（DCC）緩衝液を加える（DCC緩衝液は、アッセイ緩衝液50 mL当たり、0.75gの炭［Sigma］および0.25gのデキストラン［Pharmacia］を加えることによって調製する）。インキュベーションプレートをオービタル・シェーカーで4℃にて8分間混合し、次いで、3,000 rpmで4℃にて10分間遠心分離する。混合物の120 μlのアリコートを別の９６ウエルの白色平底プレート（Costar）に移し、175 μlのWallac Optiphase Hisafe 3 シンチレーション液を各ウエルに加える。プレートに封をし、次いで、オービタル・シェーカーで激しく振とうする。2.5時間のインキュベーション後、Wallac マイクロベータ・カウンターでカウントする。10μMにおけるIC50および阻害パーセントを計算する。ER-αおよびER-β受容体に対する飽和結合によって、3H−エストラジオールのKdを決定する。Cheng−Prusoffの式を用いて、化合物のIC50値をKi値に変換し、飽和結合アッセイによって、Kd値を決定する。実施例１〜３０の化合物は、上記アッセイにおいて活性である。表１の化合物は、100 nM以下のKiで、ER-β受容体に結合する。好ましい化合物は、20 nM以下のKiで、ER-β受容体に結合する。より好ましい化合物は、1 nM以下のKiで、ER-β受容体に結合する。ER-α受容体に比べてER-β受容体に対して選択的である化合物は、ER-α受容体に対するKiよりも低いKiでER-β受容体に結合する。表１に示すように、好ましい選択的ER-β化合物は、４以上のKi(ER-α)/Ki(ER-β）比で、ER-β受容体に結合する。

表１：Ki(nM)ER-α/Ki(nM）ER-βの比

LNCaPヒトPCa異種移植アッセイ
無傷の性的成熟（５〜６週齢）Hsd：無胸腺ヌード−ｎｕ（無胸腺ヌード）雄性マウスにおいて成長させる、アンドロゲン感受性LNCaPヒト前立腺ガン（PCa）異種移植片の成長における影響について、ER-βアゴニストを評価する。精巣が無傷の雄性マウスの気管前領域に、2.0x10⁶個の腫瘍細胞を皮下経路によって両側性に注入した。ポジティブコントロールグループとして役に立つように、陰嚢経路を介してマウスを去勢する。腫瘍注入の翌日から、１日１回皮下または胃管栄養投与により、0.2 ml容中、種々の投与レベルで、異種移植マウスに試験化合物を投与する。試験化合物は、平均グループ平均体重に基づいて、毎週、再製剤する。これらの実験のためのＢ７比くるは、０.25％Tween80を含む１％カルボキシメチルセルロース（CMC）である。体重および腫瘍の測定値を週１回の頻度で記録し、電子キャリパー測定器から、JMP（登録商標）（SAS；Cary、NC）表計算ソフトに直接入力する。立方ミリメートルでの腫瘍の体積は、次の式：L X W X H X 0.5236を用いてJMPで計算する。個々のマウスについての腫瘍および体重応答を週１回の頻度で記録する。LNCaP腫瘍体積が対数期増殖に入るとき、３〜４日毎に病変を測定する。対数腫瘍値のリニアモデリングを用いて成長速度を決定し、リニア外挿モデル（SAS；Cary、NC)を用いて治療失敗（腫瘍体積＝1300〜1500mm^３）までの時間を決定する。ヒト動物における使用を考慮するために、腫瘍体積が1200〜1400mm^３に至るときに、動物を屠殺する。剖検時に、最終腫瘍測定および体重を記録し、心臓穿刺を介して全血を得、氷上で凝固させる。適当に標識した0.5 mlエッペンドルフマイクロチューブに血清を移し、サンプルを−80℃にてバイオマーカー分析のために保管する。

一般的ラット調製手順
７５日齢（他に特記しない限り）の雌性スプラーグドーリーラット（体重200〜225g）をCharles River Laboratories（Portage、MI）から入手する。動物を両側性に卵巣切除（OVX）するか、またはCharles River Laboratoriesにて偽手術処置に付し、次いで、一週間後に輸送する。到着後、１ケージ当たり３〜４匹のグループにして金属製つりケージに収容し、一週間、食餌（カルシウム含量は約0.5%）および水を自由摂取で飼育する。最小相対湿度40%にて、室温を22.2℃±1.7℃に維持する。室内の光周期は、12時間明期および12時間暗期である。

投与処方組織採取：１週間の順化期間の後（したがって、OVXの２週間後）、式(Ｉ)の化合物（擢−I煤jの毎日投与を開始する。17α−エチニルエストラジオールまたはF−Iを、他に特記しない限り、1%カルボキシメチルセルロース懸濁液として、または20%シクロデキストリンに溶解して、経口で投与する。動物に４日間毎日投与する。投与処方にしたがって、動物の体重を計り、ケタミン：キシラジン混合物（2:1、v:v）で麻酔し、血液サンプルを心臓穿刺により採取する。次いで、動物を二酸化炭素で窒息させて屠殺し、正中切開により子宮を除去し、子宮の湿重量を測定する。１７α−エチニルエストラジオールは、Sigma Chemical Co.、St. Louis、MOから入手する。

循環器疾患／高脂血症
上記の血液サンプルを室温で２時間凝固させ、3000 rpmで10分間遠心分離して血清を得る。Boehringer Mannheim Diagnosticsの高性能コレステロールアッセイ装置を用いて、血清コレステロールを決定する。簡単に述べると、コレステロールを酸化してコレスト−4−エン−3−オンと過酸化水素にする。次いで、ペルオキシダーゼの存在下に過酸化水素をフェノールと４−アミノフェナゾンと反応させて、ｐ−キノンイミン色素を生成させ、500nmで分光光度測定を行う。次いで、標準曲線に対してコレステロール濃度を計算する。全アッセイは、Biomek Automated Workstationを用いて自動で行う。

子宮好酸球ペルオキシダーゼ（EPO）アッセイ
酵素分析のときまで、上述の子宮を4℃に維持する。次いで、0.005% Triton X−100を含む50 mM Tris緩衝液（pH 8.0）50容中で、子宮をホモジナイズする。Tris緩衝液に0.01%過酸化水素および10 mM O−フェニレンジアミン（採集濃度）を加え、吸光度の増加を450 nmにて1分間モニターする。子宮における好酸球の存在は、化合物のエストロゲン活性を示す。反応曲線の最初の直線部分における15秒間隔の最大速度を決定する。

骨損失（骨粗鬆症）の阻害試験手順
上述の一般的調製手順にしたがって、ラットを35日間毎日処置し（１処置群６匹）、第36日に二酸化炭素で窒息させて屠殺する。３５日間という期間は、本明細書で測定したとおり、骨密度の最大減少にとって十分な期間である。屠殺の時点で、子宮を除去し、無関係の組織を含めずに切開し、次いで、完全卵巣摘出に関連するエストロゲン欠損を確認するために、湿重量の測定の前に含有液体を排出させる。卵巣摘出に応答して、子宮重量は、通常約75%減少する。次いで、次の組織学的分析を可能にさせるために、子宮を10%中性緩衝化ホルマリンに入れる。
右大腿骨を摘出し、遠位骨幹端において生成したＸ線をデジタル化し、イメージ分析プログラム（NIH image）によって分析する。定量的コンピュータ断層撮影によって、これらの動物の脛骨の近位面もスキャンする。上述の手順にしたがって、20%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン中のF−Iまたはエチニルエストラジオール（EE₂）を試験動物に経口投与する。

治療的使用方法および用量
本明細書において治療されることが記載されている種々の疾患および身体状態は、当業者には周知であり、認識されている。治療有効量の式(Ｉ)の化合物で、関連する疾患または身体状態に苦しむ患者を治療することによって、または該疾患または身体状態に苦しむ患者を予防的に処置することによって、当業者が該疾患および身体状態に影響を及ぼしうることも当然のことである。

本明細書で用いる用語「患者」は、特定のエストロゲン受容体β媒介性疾患に苦しむ哺乳類などの温血動物を意味する。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトが、該用語の意味の範囲に含まれる動物の例であることが理解される。
本明細書で用いる用語「治療有効量」の式(Ｉ)の化合物は、前立腺ガン、前立腺肥大症、精巣ガン、循環器疾患、神経変性障害、尿失禁、CNS障害、GI管障害および骨粗鬆症などのエストロゲン受容体β媒介性疾患に関連する疾患および身体状態を意味する。用語「調節すること」は、本明細書に記載の疾患および身体状態の進行を遅らせること、妨害すること、抑止することまたは停止することといったすべての過程に注意を向けることを意図するが、すべての疾患および身体状態の症状の全削除を必ずしも示すわけではないが、前立腺ガン、前立腺肥大症、精巣ガン、循環器疾患、神経変性障害、尿失禁、CNS障害、GI管障害および骨粗鬆症などのエストロゲン受容体β媒介性疾患に関連する疾患および身体状態の予防的処置を含む。

治療有効量は、慣例の技術を用い、同じような事情のもとで得られた結果を観察することによって、当業者である担当診断医によって容易に決定される。治療有効量、用量の決定において、哺乳類の種；大きさ、年齢および全般的健康；関連する特定の疾患；疾患の程度または関与または重篤さ；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；および他の関連する事情などの多くのファクター（これらに限定されるものではない）が、担当診断医によって考慮される。
式(Ｉ)の化合物の治療有効量は、約0.001 mg/体重kg/日〜約100 mg/体重kg/日で変化することが予測される。量が当業者によって決定されるのが好

ましい。
前述の疾患および身体状態に苦しむ患者の治療を達成することにおいて、化合物を治療有効量において生物利用可能にする、経口、吸入および非経口経路などのいずれかの形態あるいは様式で、式(Ｉ)の化合物を投与することができる。たとえば、式(Ｉ)の化合物を、経口、エアロゾルもしくは乾燥粉末の吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、局所などで投与することができる。一般に、喘息などの呼吸器疾患の治療には、経口または吸入投与が好ましい。製薬業者であれば、選択された化合物の特定の特性、治療される疾患または身体状態、疾患または身体状態の段階および他の関連する事情に応じて、適切な投与形態および様式を容易に選択することができる。(Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Edition、Mack Publishing Co.（1990))。

本発明化合物は、単独または医薬的に許容しうる担体または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、その割合および性質は、選択された化合物の溶解度および化学特性、選ばれた投与経路および標準的医薬実務によって決定される。本発明化合物は、それ自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増大などのために、酸付加塩または塩基付加塩といったような医薬的に許容しうる塩の形態で製剤および投与してもよい。

他の態様において、本発明は、１種以上の医薬的に許容しうる担体または賦形剤との混合剤として、または他の形態で組み合わせて、治療有効量の式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、製薬業界で周知の作法で製造される。担体または賦形剤は、有効成分のためのビヒクルまたは媒体として働くことができる固体、半固体または液体材料であってよい。適当な担体または賦形剤は、当業界で周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所使用のために適合させることができ、錠剤、カプセル剤、エアロゾル、吸入剤、座剤、液剤、懸濁液剤などの剤形で患者に投与することができる。

本発明化合物は、たとえば、不活性希釈剤または可食担体とともに経口投与することができる。本発明は、ゼラチンカプセルに入れてもよく、錠剤にしてもよい。経口治療投与のために、化合物を賦形剤に組み入れてもよく、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの形態で用いることもできる。こららの製剤は、少なくとも4%の有効成分である本発明化合物を含むべきであるが、特定の形態に応じて変化してよく、単位の重量の4%〜約70%が都合がよい。組成物中に存在する化合物の量は、適当な用量が得られるような量である。当業者は、本発明の好ましい組成物および製剤を決定することができる。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、１種以上の以下の佐剤も含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Sterotex）などの滑沢剤；コロイダルシリカなどの流動促進剤；およびスクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。単位投与剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体担体を含んでもよい。他の単位投与剤形は、コーティング剤などの投与単位の物理的形体を変更する他の種々の材料を含んでもよい。したがって、錠剤または丸剤は、糖類、セラックまたは他の腸溶性コーティング剤でコーティングすることができる。シロップ剤は、本発明化合物に加えて、甘味剤としてスクロースおよび保存剤、色素および着色剤および香味剤を含んでもよい。これらの種々の組成物を製造するのに用いた材料は、医薬的に純粋であり、使用した量において非毒性であるべきである。

非経口治療投与のために、本発明化合物は、溶液または懸濁液として製剤されてもよい。これらの製剤は、少なくとも0.1%の本発明化合物を含むべきであるが、それらの重量の0.1〜約50%の範囲で変化してもよい。このような組成物中に存在する式(Ｉ)の化合物の量は、適当な用量が得られるような量である。当業者は、好ましい組成物および製剤を決定することができる。

本発明化合物は、エアロゾルまたは乾燥粉末などの吸入によって投与してもよい。液化ガスまたは圧縮ガスによるか、または本発明化合物またはその製剤を文注する適当なポンプシステムによってデリバリーを行うこともできる。式(Ｉ)の化合物の吸入による投与のための製剤は、単相、二相または三相系でデリバリーすることができる。式(Ｉ)の化合物のエアロゾルによる投与に、種々の系が有効である。乾燥粉末製剤は、適当な粒子径に式(Ｉ)の化合物をペレット化または製粉するか、またはペレット化または製粉された式(Ｉ)の化合物をラクトースなどの適当な担体材料と混合することことによって調製する。吸入によるデリバリーは、必要なコンテナ、アクチベーター、バルブ、サブコンテナなどを含む。吸入による投与のための好ましいエアロゾルおよび乾燥粉末製剤は、当業者が決定することができる。

本発明化合物は、局所投与することもでき、その場合、担体は、溶液、難航またはゲル基剤を適当に含む。たとえば、基剤として、一種以上の以下のものが挙げられる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、水およびアルコールなどの希釈剤ならびに乳化剤および安定剤。局所製剤は、約0.1〜約10% w/vの濃度で式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含むことができる。

溶液または懸濁液として、一種以上の以下の佐剤が挙げられる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度の調節剤。非経口製剤には、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回投与バイアルが含まれる。

Claims

式(Ｉ)：

［式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ独立して、−H、C₁−C₆アルキル、−OH、C₁−C₆アルコキシ、ハロまたは−CF₃；
R⁵は、水素またはC₁−C₆アルキル；
Y¹、Y²およびY³はそれぞれ独立して、−HまたはC₁−C₆アルキル；および
Gは、−CH₂−、−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH₂−CH₂−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
Gが、−CH₂−である請求項１に記載の化合物。
Y²およびY³が、両方−Hである請求項１に記載の化合物。
R¹およびR²の少なくとも１つが、−OHである請求項１に記載の化合物。
R³が、−Hである請求項１に記載の化合物。
Y¹が、−Hである請求項１に記載の化合物。
R¹およびR²の一方が−OHであり、他方が−Hである請求項２に記載の化合物。
式(ＩＩ)：

(ＩＩ)
［式中、R¹aは、−H、−OHまたは−F；
R²aは、−H、−CH₃または−OCH₃；
R³aは、−Hまたは−CH₃；
Gは、−CH₂−、−CH₂−CH₂−または−CH₂−CH₂−CH₂−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
化合物が、式(ＩＢ)および(ＩＣ)：

で示される化合物のラセミ混合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
化合物が、(ＩＤ)および(ＩＥ)：

で示される化合物のラセミ混合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
化合物が、式：

で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
化合物が、式：

で示される(2S,3R,4S)エナンチオマーまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１１に記載の化合物。
化合物が、式：

で示される(2R,3S,4R)エナンチオマーまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１１に記載の化合物。
化合物が、式：

で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
化合物が、式：

または

で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
化合物が、式：

または

で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
式(ＩＩＩ)：

(ＩＩＩ)
［式中、R¹bは、アミドまたはヒドロキシ；
R²bは、−HまたはC₁−C₆アルキル；
R³bは、−HまたはC₁−C₆アルキル；
R⁴bは、アミドまたはヒドロキシ；および
Gは、−CH₂−、−CH₂CH₂−または−CH₂CH₂CH₂−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
化合物が、式：

または

で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１７に記載の化合物。
a)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
b)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−トリフルオロメチル−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
c)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
d)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−フルオロ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
e)2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
f)2−(4−ヒドロキシフェニル)−7−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
g)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−8−メチル−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
h)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロヘプチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
i)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−8−メトキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
j)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−11,11−ジメチル−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
k)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−11,11−ジエチル−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
l)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メトキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
m)2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
n)2−(2−メチル−4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
o)2−(4−ヒドロキシフェニル)−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
p)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−7−メチル−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
q)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロヘキシル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
r)2−(4−メトキシフェニル)−6−メトキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
s)2−(4−アミノカルボニルフェニル)−6−アミノカルボニル−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
t)2−(4−アミノカルボニルフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
u)2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−アミノカルボニル−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
v)2−(4−メトキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
w)2−メチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
x)2−エチル−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；および
y)2−(1−メチルエチル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−ヒドロキシ−シクロペンチル[c]3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン；
から選ばれる化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。