DE60220179T2

DE60220179T2 - Substituierte benzopyrane als selektive agonisten am östrogenrezeptor-beta

Info

Publication number: DE60220179T2
Application number: DE60220179T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey Alan Indianapolis Dodge; Venkatesh Gary Fishers KRISHNAN; Charles Willis McCordsville Lugar; Blake Lee Carmel NEUBAUER; Bryan Hurst Indianapolis NORMAN; Lance Allen Indianapolis PFEIFER; Timothy Ivo Zionsville Indiana RICHARDSON
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2002-11-07
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2022-11-08
Also published as: KR100950616B1; AU2002359283B2; DK1448544T3; NZ531850A; JP2005513027A; CN1589268A; PL205733B1; KR20040063963A; NO20042583L; MXPA04004703A; ECSP045113A; PL374510A1; US7217734B2; DE60220179D1; AU2002359283B8; EP1448544B1; CN1312147C; IL161325A0; ES2286322T3; AU2002359283A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cycloalkylbenzopyrane und Derivate hiervon, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, ihre Verwendung als selektive Östrogenrezeptor-β-Agonisten und ihre Verwendung zur Behandlung von Östrogenrezeptor-β vermittelten Krankheiten, wie Prostatakrebs, benigne Prostatahyperplasie, Hodenkrebs, Ovarkrebs, Lungenkrebs, kardiovaskuläre Erkrankungen, neurodegenerative Störungen, Harninkontinenz, Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), Störungen des Gastrointestinaltrakts (GI) und Osteoporose.
Östrogene spielen wichtige Rollen bei der Entwicklung der Homeostase der reproduktiven, zentralnervösen, skelettalen und kardiovaskulären Systeme sowohl von Männern als auch Frauen. Der Östrogenrezeptor (ER) ist derzeit der einzige Vertreter der Steroidsubfamilie von Kernrezptoren, der unterschiedliche Subtypen aufweist. Kürzlich wurde eine neue ER Isoform, nämlich ER β (auch bekannt als ER β1) aus einer Prostata cDNA Bank der Ratte kloniert und kommt in der Prostata von Mäusen und Menschen vor. Konsequenterweise wird der vorherige ER nun als ER α bezeichnet. ER α und ER β weisen eine hohe Aminosäurehomologie auf, haben ähnliche 17 β Östradiol (E2) Bindungsaffinitäten und können Heterodimere oder Homodimere unter Bildung eines Signalkomplexes bilden, G.G. Kuiper et al., Endocrinol.; 138: 863-870 (1997), G.G. Kuiper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 5925-5930 (1996). Obwohl E2 sowohl ER α als auch ER β aktiviert, stimuliert ER α die Transkription und Zellproliferation, während ER β die ER α Aktivierung unterdrückt. Interessanterweise wurden 3-β-17-β-Androstandiol und 5-α-Androstan als endogene Liganden für ER β vorgeschlagen, Z. Weihua et al., PNAS 98: 6330-6335 (2001). 3-β-17-β-Androstandiol ist ein Hauptmetabolit von Dihydrotestosteron (DHT), dem 5-αreduzierten, aktiven intrazellulären Androgen in männlichen Anhangsgeschlechtsorganen. Die ER 11 Aktivierung stimuliert auch die erhöhte Expression der Glutathion-S-transferase und Chinonreduktase. Von diesen zwei Enzymen wurde gezeigt, dass sie chemoprotektive Entgiftungseigenschaften aufweisen, W.Y. Chang et al., Prostate 40: 115-124 (1999), M.M. Montano et al., J. Biol. Chem. 273: 25443-25449 (1998).
Mit der kürzlichen Identifizierung von ER β und der Erkenntnis, dass ER α und ER β unterschiedliche biologische Rollen aufweisen, würden ER-selektive Modulatoren demnach eine signifikante klinische Brauchbarkeit aufweisen. Da ER β stark in mehreren Geweben einschließlich Prostata, Blase, Ovar, Hoden, Lunge, Dünndarm, vaskulärem Endothel und verschiedenen Teilen des Gehirns expimiert wird, wären Verbindungen, die selektiv ER β modulieren bei der Behandlung einer Vielzahl an Erkrankungszuständen von klinischer Bedeutung, wie Prostatakrebs, Hodenkrebs, Ovarkrebs, Lungenkrebs, kardiovaskulären Erkrankungen, neurodegenerativen Störungen, Harninkontinenz, ZNS Störungen, GI Traktstörungen und Osteoporose. Solche Verbindungen hätten einen minimalen Effekt auf Gewebe, die ER α enthalten und würden so unterschiedliche Nebenwirkungsprofile zeigen. Daher zeigen ER β Agonisten unterschiedliche therapeutische Profile im Vergleich zu ER α Antagonisten oder Agonisten und wären vorzugsweise für Gewebe nützlich die auf ER β Signalwegen basieren.
Die WO 99 02 512 A betrifft eine Reihe an 2,3-Diaryl-2H-1-benzopyranverbindungen, die als brauchbar bei der Prävention oder Behandlung von Östrogen-abhängigen Erkrankungen oder Syndromen beschrieben wurden. Dieses Dokument unterscheidet nicht zwischen ER α und ER β.
Die WO 01 64 665 A betrifft eine Reihe an 4-Benzyl-2-phenylchromanderivaten, die mit selektiver Affinität für ER β beschrieben wurden.
Die Prostatadrüse bildet Komponenten, die im Samen und im Blut gefunden werden. Einige hiervon sind regulatorische Peptide. Die Prostatadrüse umfasst Stroms- und Epithelzellen, wobei die letztere Gruppe aus säulenartigen sekretorischen Zellen und basalen nicht sekretorischen Zellen besteht. Die Proliferation der Basalzellen wie auch der Stromazellen führt zu einer benignen Prostatahyperplasie (BPH), die eine herkömmliche Prostataerkrankung ist. BPH ist ein progressiver Zustand, der durch die noduläre Vergrößerung des Prostatagewebes gekennzeichnet ist, die zur Obstruktion des Harnleiters führt. Dies führt zu einer erhöhten Harnlassfrequenz, Nocturie, schwachem Urinstrahl und einem zögerlichen oder verzögerten Start des Urinflusses. Konsequenzen der BPH können eine Hypertrophie des glatten Muskels der Blase, eine dekompensierte Blase und ein vermehrtes Auftreten einer Harntraktinfektion umfassen. Die Entwicklung von BPH wird als unausweichliches Phänomen der alternden männlichen Population betrachtet. BPH wird bei etwa 70 % der Männer über einem Alter von 70 beobachtet. Die Arzneimittelbehandlung für BPH verwendet derzeit α-adrenerge Antagonisten zur Sympathikusentspannung oder Steroid-5-α-reduktaseinhibitoren zur Verringerung der hyperplastischen Gewebeansammlungen. Diese Ansätze haben einen limitierten therapeutischen Nutzen.
Die Mortalität aufgrund von Prostatakrebs, wenn die Strategie des beobachteten Wartens gewählt wird, ist im allgemeinen gering (9 % bis 15 %) bei Männern, die lokalisierte Tumoren aufweisen. Jedoch betreffen diese Wahrscheinlichkeiten Patienten mit lokalisierter Erkrankung, die nicht notwendigerweise auf jüngere Männer mit höherem Risiko zutreffen. Jüngere Männer mit Stufe T1a Tumoren haben eine länger projizierte Risikoperiode als ältere Männer auf derselben Stufe der Erkrankung und sind daher Kandidaten für eine potentiell heilende Behandlung. Bei Studien mit beobachtendem Warten zeigen hohe Raten der Krankheitsprogression (34 bis 80 %), dass wenige klinisch evidente Prostatakrebsfälle ruhen.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzopyranderivate der Formel (I)
worin R¹, R², R³ jeweils unabhängig für -H, C₁-C₆ Alkyl, -OH, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen oder -CF₃ stehen,
R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht,
Y¹, Y² und Y³ jeweils unabhängig für -H oder C₁-C₆ Alkyl stehen und G für -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder
-CH₂-CH₂-CH₂- steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel IV
worin
R^1b für Amido oder Hydroxy steht,
R^2b für -H oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R^3b für -H oder C₁-C₆ Alkyl steht,
R^4b für Amido oder Hydroxy steht, und
G für -CH₂-, -CH₂CH₂, -CH₂-CH₂-CH₂- steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen die folgenden, die nicht als Beschränkung der von der Erfindung umfassten Verbindungen betrachtet werden sollen:

a) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
b) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-trifluormethylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
c) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
d) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluorcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
e) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-5-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
f) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-7-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
g) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-8-methylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
h) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycycloheptyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
i) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-8-methoxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
j) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-11,11-dimethylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
k) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-11,11-diethylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
l) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
m) (±)-2-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
n) (±)-2-(2-Methyl-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
o) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)cyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
p) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-7-methylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
q) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclohexyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
r) (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
s) (±)-2-(4-Aminocarbonylphenyl)-6-aminocarbonylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
t) (±)-2-(4-Aminocarbonylphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
u) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-aminocarbonylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
v) (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
w) (±)-2-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
x) (±)-2-Ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
y) (±)-2-(1-Methylethyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung medizinische Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als Agonisten des Östrogenrezeptors ("ER") beta, die ferner zur Behandlung von ER β-vermittelten Krankheiten verwendet werden, wie Prostatakrebs, benigner Prostatahyperplasie, Hodenkrebs, kardiovaskulären Erkrankungen, neurodegenerativen Störungen, Harninkontinenz, Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), Störungen des Gastrointestinaltrakts (GI) und Osteoporose. Die Erfindung liefert daher die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung dieser Erkrankungen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie in der Beschreibung verwendet:

a) Der Ausdruck "Amido" bezieht sich auf eine Aminocarbonylgruppe (-C(O)NH₂),
b) der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom,
b) der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl" bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl etc.,
c) der Ausdruck "C₁-C₆ Alkoxy" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy etc.,
d) die Bezeichnung
bezieht sich auf eine Bindung, bei der die Stereochemie nicht angegeben ist.
e) die Bezeichnung
bezieht sich auf eine Bindung, die aus der Ebene der Seite nach vorne heraussteht.
f) die Bezeichnung
bezieht sich auf eine Bindung, die aus der Ebene der Seite nach hinten heraussteht,
g) wie in den Präparationen und Beispielen beschrieben, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "ng" steht für Nanogramm, "μg" steht für Mikrogramm, "mg" steht für Miligramm, "g" steht für Gramm, "kg" steht für Kilogramm, "nmol" steht für Nanomol, "mmol" steht für Millimol, "mol" steht für Mol, "μl" steht für Mikroliter, "ml" steht für Milliliter, "I" steht für Liter, "R_f" steht für den Retentionsfaktor, "°C" steht für Grad Celsius, "Sdp." steht für Siedepunkt, "mm Hg" steht für Druck in Millimeter an Quecksilber, "Smp." steht für Schmelzpunkt, "Zers." steht für Zersetzung, "[α]²⁰ _D" steht für die spezifische Drehung der D Linie von Natrium bei 20°C, die in einer 1 Dezimeterzelle erhalten wird, "c" bezieht sich auf die Konzentration in g/ml, "nM" bezieht sich auf Nanomolar, "μM" bezieht sich auf Mikromolar, "mM" bezieht sich auf Millimolar, "M" bezieht sich auf Molar, "K_i" bezieht sich auf die Hemmkonstante, "K_d" bezieht sich auf die Dissoziationskonstante, "psi" bezieht sich auf Pfund pro Quadratinch, "Upm" bezieht sich auf Umdrehungen pro Minute, "HPLC" bezieht sich auf Hochleistungsflüssigchromatographie, "HRMS" bezieht sich auf Hochauflösungsmassenspektrum, "THF" bezieht sich auf Tetrahydrofuran, "Kochsalzlösung" bezieht sich auf eine gesättigte wässrige Lösung aus Natriumchlorid, "L.O.D." bezieht sich auf den Gewichtsverlust beim Trocknen, "μCi" bezieht sich auf Mikrocurie, "i.p." bezieht sich auf intraperitoneal, "i.v." bezieht sich auf intravenös und "DPM" bezieht sich auf Zerfälle pro Minute,
h) mit der Bezeichnung
ist gemeint, dass das Methyl an die Position 1 gebunden ist und der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt werden, an einer der Positionen 2, 3, 4, 5 oder 6 sein können,
i) die Bezeichnung
bezieht sich auf Phenyl oder substituiertes Phenyl und es ist verständlich, dass jeder Substituent an einer der Positionen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 gebunden sein kann. Es ist ferner verständlich, dass falls einer der Substituenten an der Position 1 gebunden ist, der andere durch R dargestellte Substituent an eine der Positionen 2, 3, 4,5 oder 6 gebunden sein kann, dass falls einer der Substituenten an der Position 2 gebunden ist, der andere durch R dargestellte Substituent an einer der Positionen 1, 3, 4, 5 oder 6 gebunden sein kann, dass falls einer der Substituenten an der Position 3 gebunden ist, der andere durch R dargestellte Substituent an einer der Positionen 1, 2, 4, 5 oder 6 gebunden sein kann, dass falls einer der Substituenten an der Position 4 gebunden ist, der andere durch R dargestellte Substituent an einer der Positionen 1, 2, 3, 5 oder 6 gebunden sein kann, dass falls einer der Substituenten an der Position 5 gebunden ist, der andere durch R dargestellte Substituent an einer der Positionen 1, 2, 3, 4 oder 6 gebunden sein kann, dass falls einer der Substituenten an der Position 6 gebunden ist, der andere durch R dargestellte Substituent an einer der Positionen 1, 2, 3, 4 oder 5 gebunden sein kann,
j) das Nummerierungssystem und die Benennung des tricyclischen Ringsystems der Formel (I) und Formel (II) folgendermaßen sind worin G für -CH₂- steht
Cyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran worin G für -CH₂-CH₂- steht
Cyclohexyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran worin G für -CH₂-CH₂-CH₂- steht
Cyclohexyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
k) der Ausdruck " Enantiomerenüberschuss" oder "ee" sich auf den Prozentsatz bezieht, durch den das eine Enantiomer E1 in einem Gemisch der zwei Enantiomere E1 plus E2 im Überschuss vorliegt, so dass {(E1 – E2) : (E1 + E2)} × 100 = ee.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen. Aufgrund dieser chiralen Zentren kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Razemate und als einzelne Enantiomere, wie auch als Diastereomere und Diastereomerengemische vor. Alle asymmetrischen Formen, einzelnen Isomere und Kombinationen hiervon liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung. Die drei hauptsächlichen chiralen Zentren, die als 2, 3 und 4 bezeichnet werden, sind in Formel (I) gezeigt. Die bevorzugte relative Stereochemie der Verbindungen der Formel (I) ist, wenn die chiralen Zentren 2, 3 und 4 alle in cis-Konfiguration vorliegen, wie dies durch die Formeln IB und IC im folgenden gezeigt ist:

Zum Zweck der Erfindung zeigt eine Verbindung, die "IB razemisch" oder "IC razemisch" oder mit ihrer Struktur angegeben ist, eine razemische Struktur der Verbindung IB und IC. Ebenfalls zeigt zum Zweck der Erfindung eine Verbindung, die als "ID razemisch" oder "IE razemisch" bezeichnet wird oder die wie unten gezeigte Struktur eine razemische Struktur der Verbindung ID und IE an.
Um präferenziell ein optisches Isomer gegenüber seinem Enantiomer herzustellen, sind mehrere Wege verfügbar. Als Beispiel kann ein Enantiomerengemisch hergestellt werden und dann können die zwei Enantiomere getrennt werden. Ein herkömmlich verwendetes Verfahren zur Trennung eines razemischen Gemisches ist die Verwendung von chiraler Hochdruckflüssigchromatographie. Weitere Details bezüglich der Auftrennung der Enantiomerengemische können in J. Jaques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (1991) gefunden werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon" bezieht sich entweder auf ein Säureadditionssalz oder ein Basenadditionssalz.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" soll auf alle nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze der durch die Formel (I) dargestellten Basenverbindungen angewendet werden. Illustrative anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und Säuremetallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogenphosphat. Illustrative organische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Illustrativ für solche Säuren sind beispielsweise Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder als hydratisierte oder im wesentlichen wasserfreie Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösemitteln löslich und sie zeigen gegenüber der freien Basenform im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze" soll auf alle nicht-toxischen organischen oder anorganischen Basenadditionssalze der durch die Verbindungen der Formel (I) dargestellten Verbindungen angewendet werden. Illustrative Basen, die geeignete Salze bilden, umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide, Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin. Es können entweder die mono- oder dibasischen Salze mit diesen Verbindungen gebildet werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der Formel (I) werden im folgenden angegeben:

(1) Verbindungen, worin die chiralen Zentren, die als 2, 3 und 4 bezeichnet werden, alle in der cis-Position sind,
(2) Verbindungen, worin G für -CH₂- steht, sind bevorzugt,
(3) Verbindungen, worin Y² und Y³ beide für -H stehen, sind bevorzugt,
(4) Verbindungen, worin eines von R¹ und R² für -OH steht, sind bevorzugt,
(5) Verbindungen, worin R³ für -H steht, sind bevorzugt,
(6) Verbindungen, worin Y¹ für -H steht, sind bevorzugt,
(7) Verbindungen, worin eines von R¹ und R² für -OH steht und das andere für -H steht, sind bevorzugt.

Es ist verständlich, dass weitere bevorzugte Ausführungsformen der Formel (I) ausgewählt werden können, die eine oder mehrere bevorzugte Ausführungsformen erfordern. Beispielsweise können die Beschränkungen von (1) mit den Beschränkungen von (2) kombiniert werden, die Beschränkungen von (3) können mit den Beschränkungen von (4) kombiniert werden, die Beschränkungen von (1), (2), (3), (5), (6) und (7) können kombiniert werden und dergleichen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel III
worin
R^1a für -H, -OH oder -F steht,
R^2a für -H, -CH₃ oder -OCH₃ steht,
R^3a für -H oder -CH₃ steht,
G für -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Illustrative Beispiele der von der vorliegenden Erfindung umfassten Verbindungen umfassen die razemischen Gemische und die spezifischen Enantiomere der folgenden Verbindungen
Reaktionsschemata
Die Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukte hiervon können hergestellt werden, wie dies in den folgenden Reaktionsschemata A bis D beschrieben ist. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich.
Schema A
Wie hierin verwendet entsprechen R¹, R² ^', R^3' und Y^1' jeweils den Substituenten R¹, R², R³ und Y¹ außer wenn die R¹, R² und R³ Substituenten für Hydroxy stehen und der Y¹ Substituent für -H steht (was die -O-Y¹ Gruppe zur Hydroxygruppe macht). In diesen Fällen wird die entsprechende Hydroxygruppe mit einem Alkoxymethylether geschützt, wie Methoxymethyl ("MOM") oder Methoxyethoxymethyl ("MEM").
In Reaktionsschema A, Schritt 1a werden die Hydroxygruppen am Phenol der Formel (2) mit einer geeigneten Schutzgruppe unter Bildung des geschützten Phenols der Formel (4) unter Verwendung von Techniken und Verfahren geschützt, die dem Fachmann gut bekannt sind. Beispielsweise wird das Phenol der Formel (2) mit einer Suspension kombiniert, die ein geeignetes wasserfreies Lösemittel enthält, wie wasserfreies Dimethylformamid (DMF) und eine geeignete starke Base, wie ein Metallhydrid, am bevorzugtesten Natriumhydrid. Zu dieser Suspension wird eine Menge an Alkoxymethyletherchlorid, vorzugsweise MOM-Cl gegeben, die grob einer äquimolaren Menge in Abhängigkeit der Anzahl der am Phenol der Formel (2) zu schützenden Hydroxygruppen entspricht. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur für einen Zeitraum ausgeführt werden, der von 30 Minuten bis etwa 2 Tage reicht. Die Umsetzung wird dann mit Wasser und einem geeigneten Ether, wie Diethylether oder EtOAc gestoppt und die organische Phase wird mit einer geeigneten Base gewaschen, wie Natriumhydroxid oder NaHCO₃ und Kochsalzlösung. Das geschützte Phenol der Formel (4) kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
In Schema A, Schritt 1 b wird ein 2-Oxocycloalkancarboxylat der Formel (3) über das Triflat unter Bildung des aktivierten Cycloalkancarboxylats der Formel (5) unter Verwendung von Verfahren und Techniken aktiviert, die in der Technik bekannt sind, beispielsweise G.T. Crisp et al., J. Org. Chem. 57, 6972-6975 (1992). Beispielsweise wird ein Methyl-2-oxocycloalkancarboxylat der Formel (3) unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Aceton, Ethylacetat, Toluol oder Diethylether gelöst und mit einem geeigneten Aktivierungsmittel zusammengebracht, wie Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Natriumcarbonat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Pyridin und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridin ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78°C bis Umgebungstemperatur ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 24 Stunden. Die Umsetzung kann dann gestoppt werden. Das Produkt der Formel (5) kann durch Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind, wie Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
In Schema A, Schritt 2 wird das geschützte Phenol der Formel (4) mit dem aktivierten Cycloalkancarboxylat der Formel (5) unter Bildung des gekuppelten Produkts der Formel (6) gekuppelt. Beispielsweise wird die Kupplungsreaktion in Gegenwart von Butyllithium, Zinkchlorid und einer Pd Spezies ausgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF) ausgeführt und kann unter wasserfreier Bedingung ausgeführt werden. Vorzugsweise wird das geschützte Phenol der Formel (4) in einem geeigneten Lösemittel, wie THF gelöst, mit Butyllithium bei verringerter Temperatur behandelt, Zinkchlorid in Lösemittel wird dann zugegeben und die Temperatur kann bis zur Umgebungstemperatur ansteigen. Die Palladiumspezies, wie Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) wird zusammen mit dem aktivierten Cycloalkancarboxylat der Formel (5) zugegeben und die Temperatur wird vorzugsweise auf Rückflusstemperatur des Lösemittels für einen Zeitraum angehoben, der von 6 bis 24 Stunden reicht. Das gekuppelte Produkt der Formel (6) kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
In Schema A, Schritt 3 wird das gekuppelte Produkt der Formel (6) mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Bildung des reduzierten Produkts der Formel (7) unter Verwendung von Techniken und Verfahren reduziert, die in der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise wird das gekuppelte Produkt der Formel (6) mit einem geeigneten Reduktionsmittel zusammengebracht, wie einer Palladiumspezies, vorzugsweise 5 % oder 10 % Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösemittel oder Lösemittelgemisch, wie Methanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie einem Trialkylamin, bevorzugter Triethylamin ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf eine Temperatur, die von 30°C bis zu Rückflusstemperatur reicht, für einen Zeitraum, der von 2 bis 24 Stunden reicht, erhitzt. Das reduzierte Produkt der Formel (7) kann durch Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind, wie Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
In Schema A, Schritt 4 kann das reduzierte Produkt der Formel (7) in das Weinrebamid der Formel (8) umgewandelt werden. Diese Umsetzung kann mittels einer Umsetzung des Typs ausgeführt werden, der von J.M. Williams et al., Tetrahedron Letters 36, 5461-5464 (1995) beschrieben ist. Beispielsweise wird das reduzierte Produkt der Formel (7) mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in einem geeigneten aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen vereinigt und auf eine Temperatur gekühlt die von etwa 0°C bis etwa -30°C, bevorzugter etwa -10°C reicht. Ein geeignetes Grignard-Reagenz, vorzugsweise Isopropylmagnesiumchlorid, wird dann in einem Molverhältnis von etwa 1,5 zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für etwa 15 Minuten bis 2 Stunden gerührt. Die Umsetzung wird dann mit einer Protonenquelle gestoppt, wie beispielsweise gesättigtem Ammoniumchlorid. Das Weinrebamid der Formel (8) kann durch Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind, wie Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
In Schema A, Schritt 5 wird das Weinrebamid der Formel (8) mit dem Aryllithium der Formel (9) unter Bildung des Ketons der Formel (10) vereinigt. Beispielsweise wird das Aryllithium der Formel (9) zu einer Lösung des Weinrebamids der Formel (8) in einem geeigneten aprotischen Lösemittel, wie wasserfreiem THF gegeben, auf eine Temperatur im Bereich von etwa -20°C bis etwa 5°C, vorzugsweise 0°C gekühlt und für einen Zeitraum gerührt, der von etwa 15 Minuten bis 3 Stunden reicht. Die Umsetzung wird mit einer Protonenquelle gestoppt, wie beispielsweise gesättigtem Natriumbicarbonat. Das Keton der Formel (10) kann durch Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind, wie Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
In Schema A, Schritt 6a oder 6b wird das Keton der Formel (10) einer säurekatalysierten Cyclisierung unterzogen, wonach eine Reduktion des entstehenden Hemiketals unter Bildung einer Verbindung der Formel (IA oder IA') erfolgt, die das razemische Gemisch einer Verbindung der Formel (I) darstellt. Beispielsweise wird in Schritt 6a p-Toluolsulfonsäure in etwa äquimolaren Mengen zum Keton der Formel (10) in einem geeigneten Alkohollösemittel gegeben, wie wasserfreiem Methanol. Das Gemisch wird dann bei einer Temperatur, die von 40°C bis 60°C reicht, vorzugsweise 50°C für einen Zeitraum, der von 12 bis 24 Stunden reicht, vorzugsweise 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und ein geeignetes Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid, wird zusammen mit einem geeigneten Indikator, wie Bromcresolgrün, in einem Verfahren zugegeben, das zu dem von A. Srikrishna et al., Tetrahedron, Band 51, Nr. 11, Seiten 3339-3344, 1995 ähnlich ist. Methanol, das mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist, wird dann langsam zugegeben, bis eine gelbe Farbe erhalten bleibt. Die Reaktion wird für etwa 1 bis 2 Stunden nach dem Punkt der letzten Farbänderung gerührt. Die Umsetzung wird dann mit einem geeigneten Protononakzeptor gestoppt, wie gesättigtem Natriumbicarbonat. Der Satz an Reaktionsbedingungen für Schritt 6a führt zu einer cis-Konfiguration der chiralen Zentren (beispielsweise den Verbindungen in IB oder IC). Die R3SiH/TFA Bedingungen von Schritt 6b führen zu einer trans-Konfiguration der chiralen Zentren (beispielsweise den Verbindungen in ID oder IE). Das Produkt der Formel (IA) oder (IA') kann dann durch Verfahren isoliert und gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind, wie Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
Alternativ dazu kann das gekuppelte Produkt der Formel (6) synthetisiert werden, wie dies in Reaktionsschema B beschrieben ist. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich.
Schema B
In Schema B, Schritt 1 werden die Hydroxyruppen am Bromphenol der Formel (11) mit einer geeigneten Schutzgruppe unter Bildung des geschützten Bromphenols der Formel (12) unter Verwendung von Techniken und Verfahren geschützt, wie dies in Schema A, Schritt 1a beschrieben ist.
In Schema B, Schritt 2 wird das geschützte Bromphenol der Formel (12) mit dem aktivierten Cycloalkancarboxylat der Formel (5) unter Bildung des gekuppelten Produkts der Formel (6) gemäß den Techniken und Verfahren gekuppelt, die in Schema A, Schritt 2 beschrieben sind.
Ein alternatives Verfahren zur Bereitstellung von spezifischen bromsubstituierten Zwischenprodukten ist in Schema C angegeben.
Schema C
Zusätzlich können spezifische Verbindungen der Formel (I), worin Y¹ für Methyl steht, gemäß Schema D hergestellt werden.
Schema D
Zusätzlich können Amidoverbindungen der Formel (II), wie sie in den Formeln (16) und (17) gezeigt sind, synthetisiert werden, wie dies in Schema E beschrieben ist. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
Schema E
Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. In Schema E, Schritt 1 kann ein Dihydroxy der Formel (13) in ein Gemisch des Monotriflats der Formel (14) und des Ditriflats der Formel (15) umgewandelt werden. Das entstehende Gemisch kann mittels herkömmlicher Chromatographie getrennt werden. In Schema E, Schritt 2 werden das Monotriflat der Formel (14) und das Ditriflat der Formel (15) unter Palladium-katalysierten Carbonylierungsbedingungen mit 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan unter Bildung der Carboxamide der Formeln (16) und (17) über Kreuz gekuppelt.
Zusätzlich kann das Amido der Formel (19) synthetisiert werden, wie dies in Schema F beschrieben ist. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist.
Schema F
Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. In Schema F, Schritt 1 kann das Dihydroxy der Formel (13) selektiv in den Benzylether der Formel (18) umgewandelt werden. In Schema F, Schritt 2 wird das verbleibende Phenol mit Trifluormethansulfonsäure versehen und dann sofort unter identischen Bedingungen, wie in Schema E, Schritt 2 über Kreuz gekuppelt. Schließlich wird die Benzylgruppe unter Bildung des Carboxamids der Formel (19) nach einer HPLC Reinigung entfernt.
Zusätzlich können Verbindungen, worin R⁵ für C₁-C₆ Alkyl steht, hergestellt werden, wie dies in Schema G beschrieben ist
Schema G
In Schema G wird das Keton der Formel (10) mit einem Alkylorganometallreagenz umgesetzt, wie Methyllithium oder Ethylmagnesiumbromid unter Bildung von tertiären Alkoholen der Formel (20). Unter den in Schema A, Schritt 6a beschriebenen sauren Bedingungen bilden die tertiären Alkohole Benzopyrane der Formel (21).
Präparation 1
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 3,81 g, 95,45 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus Hydrochinon (500 g, 45,45 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wird tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (7,2 ml, 95,45 mmol) tropfenweise gegeben, wobei eine zusätzliche Gasentwicklung beobachtet wird. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und einer Blitzchromatographie mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 1 (5,64 g, 63 %) als klares Öl unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,97 (s, 4H), 5,11 (s, 4H), 3,47 (s, 6H).
Präparation 2
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 0,67 g, 16,67 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus α,α,α-Trifluormethyl-p-cresol (2,50 g, 15,15 mmol) wird in wasserfreiem DMF (25 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (1,3 ml, 16,67 mmol) tropfenweise gegeben. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 2 (2,50 g, 80 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,25 (d, J = 8,6, 2H), 6,83 (d, J = 8,3, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,19 (s, 3H).
Präparation 3
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 0,89 g, 22,17 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus Gualacol (2,50 g, 20,16 mmol) wird in wasserfreiem DMF (25 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (1,7 ml, 22,17 mmol) tropfenweise gegeben. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 3 (2,22 g, 66 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,97-6,89 (m, 4H), 5,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).
Präparation 4
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 0,41 g, 10,30 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus 2-Brom-4-methylphenol (2,50 g, 14,71 mmol) wird in wasserfreiem DMF (25 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (0,78 ml, 10,30 mmol) tropfenweise gegeben. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 4 (2,45 g, 72 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
Präparation 5
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 0,58 g, 14,40 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus 2-Brom-4-fluorphenol (2,50 g, 13,09 mmol) wird in wasserfreiem DMF (25 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (1,1 ml, 14,40 mmol) tropfenweise gegeben. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 5 (2,71 g, 88 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,40-7,35 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Präparation 6
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 1,90 g, 47,68 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus Resorcinol (2,50 g, 22,70 mmol) wird in wasserfreiem DMF (25 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (3,6 ml, 47,68 mmol) tropfenweise gegeben, wobei eine zusätzliche Gasentwicklung beobachtet wird. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 6 (2,49 g, 55 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,20 (t, J = 8,2, 1H), 6,74-6,68 (m, 3H), 5,16 (s, 4H), 3,48 (s, 6H). MS berechnet: 198,2, MS (M+1) 199,0.
Präparation 7
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 1,11 g, 27,78 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus 4-Bromresorcin (2,50 g, 13,22 mmol) wird in wasserfreiem DMF (25 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (2,1 ml, 27,78 mmol) tropfenweise gegeben, wobei eine zusätzliche Gasentwicklung beobachtet wird. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 7 (2,46 g, 67 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,40 (d, J = 7,8, 1H), 6,87 (d, J = 2,7, 1H), 6,63 (dd, J = 2,7, 7,8, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (s, 3H). MS berechnet 277,12, MS (M+1) 277,2, 279,2.
Präparation 8
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 1,58 g, 39,21 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus 2,6-Dibromhydrochinon (5,00 g, 18,67 mmol) wird in wasserfreiem DMF (50 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (3,0 ml, 39,21 mmol) tropfenweise gegeben, wobei eine zusätzliche Gasentwicklung beobachtet wird. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat / Hexan unter Bildung der Präparation 8 (3,49 g, 53 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,23 (s, 2H), 5,10 (s, 4H), 3,46 (s, 6H).
Präparation 9
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 3,00 g, 74,92 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus Methoxyhydrochinon (5,00 g, 35,67 mmol) wird in wasserfreiem DMF (50 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (5,2 ml, 74,92 mmol) tropfenweise gegeben, wobei eine zusätzliche Gasentwicklung beobachtet wird. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 9 (5,84 g, 72 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,63 (d, J = 2,7, 1H), 6,55 (dd, J = 9,0, 2,7, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Präparation 10
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 3,54 g, 88,61 mmol) in wasserfreiem DMF (100 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt und eine Lösung aus 4-Methoxyphenol (10,00 g, 80,55 mmol) wird in wasserfreiem DMF (50 ml) tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (6,7 ml, 88,61 mmol) tropfenweise gegeben. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und Diethylether wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 10 (11,55 g, 85 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
Präparation 11
Zu einer Suspension aus Hexan, das mit Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 1,64 g, 68,2 mmol) in wasserfreiem THF (70 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gewaschen wurde, wird eine Lösung aus 4-Brom-2-cresol (10,6 g, 56,8 mmol) plus Methoxymethylbromid (5,6 ml, 68,2 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) tropfenweise gegeben. Nach dem Rühren für 18 h wird das Gemisch zwischen verdünntem wässrigem Natriumbicarbonat und Diethylether aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Präparation 11 (12,74 g, 97 %) als klares Öl konzentriert.
Präparation 12
Eine Lösung der Präparation 8 (1,00 g, 2,81 mmol) wird auf -78°C gekühlt und s-BuLi (1,3 M in Cyclohexan, 2,10 ml, 2,81 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt, dann wird Methyliodid (0,18 ml, 2,81 mmol) zugegeben und über Nacht gerührt, wobei sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen kann. Es wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt und Ethylacetat wird zugegeben. Es wird mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und einer Blitzchromatographie mit 10 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 12 (0,66 g, 81 %) als klares Öl unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,12 (d, J = 2,9, 1H), 6,83 (d, J = 2,9, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS berechnet 291,1, MS (M+1) 291,2, 293,2.
Präparation 13
Diese Präparation wird gemäß J. Org. Chem. 57, 1992, 6972-6975 ausgeführt. Eine Lösung aus Methyl-2-oxocyclopentancarboxylat (10,0 g, 70,42 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (300 ml) wird auf -78°C gekühlt und Diisopropylethylamin (61,5 ml, 352,1 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (14,2 ml, 84,51 mmol) werden zugegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden gerührt, wobei sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen kann. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit 10 % Zitronensäure, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 13 (12,0 g, 63 %) als dunkles Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (CDCl₃): 3,79 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H).
Präparation 14
Die Herstellung erfolgt mittels eines Verfahrens, das zu der Herstellung von Präparation 13 ähnlich ist, mit der Ausnahme, dass Methyl-2-oxo-1-cycloheptancarboxylat (5,00 g, 29,37 mmol) zur Bildung der Präparation 14 (4,34 g, 49 %) als dunkles Öl verwendet wird.
Präparation 15
Eine Lösung aus Methyl-2-oxo-5,5-dimethylcyclopentancarboxylat (J. Chem. Soc., 1996, 1539-1540) (0,85 g, 5,00 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wird auf -78°C gekühlt und Diisopropylethylamin (4,4 ml, 25,00 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,0 ml, 6,00 mmol) werden zugegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden gerührt, wobei sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen kann. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit 10 % Zitronensäure gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und einer Blitzchromatographie mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 15 (1,16 g, 77 %) als dunkles Öl unterzogen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (CDCl₃): 3,78 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,1, 2H), 1,83 (t, J = 7,1, 2H), 1,18 (s, 6H).
Präparation 16
Eine Lösung aus Methyl-2-oxo-5,5-diethylcyclopentancarboxylat (J. Chem. So., 1996, 1539-1540) (2,94 g, 14,85 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wird auf -78°C gekühlt und Diisopropylethylamin (13,0 ml, 74,25 mmol) und Triflicanhydrid (3,0 ml, 17,82 mmol) werden zugegeben. Die Reaktion wird für 16 Stunden gerührt, wobei sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen kann. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit 10 % Zitronensäure gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und einer Blitzchromatographie mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 16 (3,96 g, 82 %) als dunkles Öl unterzogen, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (CDCl₃): 3,78 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,4, 7,8, 2H), 1,83 (t, J = 7,8, 7,1, 2H), 1,46 (q, J = 7,4, 7,4, 7,4, 4H), 0,91 (t, J = 7,4, 7,4, 6H).
Präparation 17
Eine Lösung der Präparation 1 (0,95 g, 4,81 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird auf -78°C gekühlt und t-BuLi (1,7 M in Pentan, 2,8 ml, 4,81 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 4,8 ml, 4,81 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (0,88 g, 3,21 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,37 g, 0,32 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 17 (0,56 g, 55 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,04 (d, J = 9,0, 1H), 6,90 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,81 (d, J = 3,1, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,80 (t, J = 8,6, 8,2, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H). MS berechnet 322,2, MS (M+1) 323,1.
Präparation 18
Eine Lösung der Präparation 2 (2,50 g, 12,14 mmol) wird in wasserfreiem THF (40 ml) auf -78°C gekühlt und t-BuLi (1,7 M in Pentan, 7,9 ml, 13,35 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 12,1 ml, 12,14 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (3,32 g, 12,14 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,70 g, 0,61 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 18 (2,87 g, 72 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,49 (dd, J = 1,9, 8,2, 1H), 7,37 (d, J = 2,3, 1H), 7,20 (d, 8,6, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,4, 7,8, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H). MS berechnet 330,1, MS (M+1) 331,1.
Präparation 19
Eine Lösung der Präparation 6 (2,49 g, 12,57 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird auf -78°C gekühlt und t-BuLi (1,7 M in Pentan, 7,4 ml, 12,57 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 12,6 ml, 12,57 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (2,30 g, 8,38 mmol) und Tetra kis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,48 g, 0,41 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 19 (1,70 g, 41 %) als farbloses Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,15 (t, J = 8,2, 8,6, 1H), 6,78 (d, J = 8,2, 2H), 5,09 (bs, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (s, 6 H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,04-1,99 (m, 2H). MS berechnet 322,1 MS (M+1) 323,1.
Präparation 20
Eine Lösung der Präparation 1 (2,00 g, 10,13 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird auf -78°C gekühlt und t-BuLi (1,7 M in Pentan, 5,9 ml, 10,13 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 10,1 ml, 10,13 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 14 (2,04 g, 6,75 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,40 g, 0,34 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 20 (2,13 g, 90 %) als farbloses Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,98 (d, J = 9,0, 1H), 6,85 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,65 (d, J = 3,1, 1H), 5,10 (s, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,56-2,50 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 4H). MS berechnet 350,1. MS (M+1) 351,1.
Präparation 21
Eine Lösung der Präparation 9 (2,18 g, 9,56 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wird auf -78°C gekühlt und t-BuLi (1,7 M in Pentan, 6,2 ml, 10,52 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 9,6 ml, 9,56 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (2,62 g, 9,56 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,55 g, 0,48 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 21 (0,62 g, 18 %) als farbloses Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,57 (d, J = 2,7, 1H), 6,40 (d, J = 2,7, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H). MS berechnet 352,1, MS (M+1) 353,1.
Präparation 22
Eine Lösung der Präparation 1 (1,13 g, 5,71 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wird auf -78°C gekühlt und t-BuLi (1,7 M in Pentan, 3,4 ml, 5,71 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 5,7 ml, 5,71 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 15 (1,15 g, 3,80 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,55 g, 0,48 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 22 (0,42 g, 32 %) als farbloses Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,05 (d, J = 9,0, 1H), 6,92 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,62 (d, J = 3,1, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,0, 7,4, 2H), 1,86 (t, J = 7,4, 7,0, 2H), 1,59 (bs, 6H). MS berechnet 350,1, MS (M+1) 351,1.
Präparation 23
Eine Lösung der Präparation 1 (3,64 g, 18,38 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wird auf -78°C gekühlt und t-BuLi (1,7 M in Pentan, 3,4 ml, 5,71 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 10,8 ml, 18,38 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 16 (3,96 g, 12,25 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,71 g, 0,61 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 23 (3,30 g, 84 %) als farbloses Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,05 (d, J = 9,0), 1H, 6,89 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,62 (d, J = 2,7, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,65 (bt, J = 7,8, 7,0, 2H), 1,87 (t, J = 7,8, 7,4, 2 H), 1,45-1,38 (m, 4H), 0,90-0,82 (m, 6H). MS berechnet 378,1, MS (M+1) 379,1.
Beispiel 24
Eine Lösung der Präparation 4 (2,43 g, 10,51 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird auf -78°C gekühlt und s-BuLi (1,3 M in Cyclohexan, 8,9 ml, 11,56 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 10,51 ml, 10,51 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (2,88 g, 10,51 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,60 g, 0,52 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 24 (1,07 g, 26 %) als blaßgelbes Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,05 (bs, 2H), 6,95 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,0, 7,0, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,06-1,99 (m, 2H). MS berechnet 276,1. MS (M+1) 277,1.
Präparation 25
Eine Lösung der Präparation 5 (2,60 g, 11,06 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird auf -78°C gekühlt und s-BuLi (1,3 M in Cyclohexan, 9,3 ml, 12,16 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 11,0 ml, 11,06 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (3,03 g, 11,06 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,63 g, 0,50 mmol) in THF (25 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 25 (1,49 g, 48 %) als blaßgelbes Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,07-7,04 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,82-2,78 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H). MS berechnet 280,1, MS (M+1) 281,1.
Präparation 26
Eine Lösung der Präparation 7 (2,46 g, 8,88 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird auf -78°C gekühlt und s-BuLi (1,3 M in Cyclohexan, 6,8 ml, 8,88 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 8,9 ml, 8,88 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (1,60 g, 5,86 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,51 g, 0,44 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natri umsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 26 (1,20 g, 42 %) als farbloses Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,81 (d, J = 2,0, 1H), 6,69 (dd, J = 2,3, 8,6, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,0, 7,4, 4H), 2,04-1,95 (m, 2H). MS berechnet 322,2, MS (M+1) 323,1.
Präparation 27
Eine Lösung der Präparation 12 (1,24 g, 4,26 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wird auf -78°C gekühlt und s-BuLi (1,3 M in Cyclohexan, 3,3 ml, 4,26 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 4,3 ml, 4,26 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (1,17 g, 4,26 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,24 g, 0,21 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Wasser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 27 (0,54 g, 38 %) als farbloses Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,80 (d, J = 2,4, 1H), 6,61 (d, J = 2,3, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,83-2,76 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 2H). MS berechnet 336,2, MS (M+1) 337,2.
Präparation 28
Eine Lösung der Präparation 10 (2,00 g, 11,90 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wird auf -78°C gekühlt und s-BuLi (1,3 M in Cyclohexan, 7,7 ml, 13,09 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Eine Lösung aus Zinkchlorid (1,0 M in Diethylether, 11,9 ml, 11,90 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die entstehende Lösung kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen. Diese Lösung wird in eine Lösung der Präparation 13 (3,26 g, 11,90 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)Pd(0) (0,69 g, 0,58 mmol) in THF (20 ml) kanüliert und die entstehende Lösung wird für 16 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Was ser gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die entstehende organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Titelverbindung (1,28 g, 38 %) als farbloses Öl, das ein Gemisch des Regioisomere gemäß ¹H NMR ist, einer Blitzchromatographie unterzogen.
MS berechnet 292,1, MS (M+1) 293,1.
Präparation 29
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,27 g) in Methanol (15 ml) wird eine Lösung der Präparation 17 (0,27 g, 0,84 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 29 (0,20 g, 75 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,98 (d, J = 8,6, 1H), 6,86 (d, J = 3,1, 1H), 6,81 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 4 H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H). MS berechnet 324,2, MS (M+1) 325,2.
Präparation 30
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,19 g) in Methanol (50 ml)/Triethylamin (1,0 ml) wird eine Lösung der Verbindung der Präparation 18 (1,51 g, 4,58 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 30 (0,95 g, 63 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,42 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,16-2,00 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,70-1,68 (m, 1H). MS berechnet 332,1. MS (M+1) 333,1.
Präparation 31
Zu einer Suspension aus 5% Palladium auf Kohle (0,13 g) in Methanol (50 ml)/Triethylamin (1,0 ml) wird eine Lösung der Präparation 24 (1,07 g, 3,88 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 31 (0,72 g, 67 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,96-6,93 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H). MS berechnet 294,1, MS (M+1) 295,1.
Präparation 32
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,24 g) in Methanol (50 ml)/Triethylamin (1,0 ml) wird eine Lösung der Verbindung der Präparation 25 (1,31 g, 4,68 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 32 (1,01 g, 77 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen. MS berechnet 282,1. MS (M+1) 283,1.
Präparation 33
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,34 g) in Methanol (50 ml) wird eine Lösung der Verbindung der Präparation 19 (1,70 g, 5,28 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 33 (0,99 g, 58 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,05 (t, J = 8,6, 8,2, 1H), 6,78 (d, J = 8,2, 2H), 5,11 (dd, J = 6,6, 18,4, 4H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,49 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H). MS berechnet 324,2, MS (M+1) 325,2.
Präparation 34
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,60 g) in Methanol (25 ml) wird eine Lösung der Präparation 26 (1,20 g, 3,73 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 34 (0,82 g, 68 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,06 (d, J = 8,6, 1H), 6,77 (d, J = 2,3, 1H), 6,60 (dd, J = 2,4, 8,6, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (dd, J = 6,6, 9,7, 2H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 4H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H). MS berechnet 324,2. MS (M+1) 325,2.
Präparation 35
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,25 g) in Methanol (25 ml) wird eine Lösung der Präparation 27 (0,54 g, 1,61 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 35 (0,49 g, 89 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃) 6,69 (d, J = 2,8, 1H), 6,65 (d, J = 3,1, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,93 (dd, J = 5,9, 16,0, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,25-3,19 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 1H). MS berechnet 338,2. MS (M+1) 339,2.
Präparation 36
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,38 g) in Methanol (35 ml) wird eine Lösung der Präparation 20 (0,75 g, 2,14 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 36 (0,63 g, 84 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,95 (d, J = 9,0, 1H), 6,85 (d, J = 3,1, 1H), 6,79 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,13-5,05 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 6H), 1,55-1,40 (m, 3H). MS berechnet 352,2. MS (M+1) 353,2.
Präparation 37
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,08 g) in Methanol (50 ml)/Triethylamin (1,0 ml) wird eine Lösung der Präparation 21 (0,62 g, 1,76 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 37 (0,50 g, 81 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 6,50 (d, J = 2,7, 1H), 6,44 (d, J = 2,7, 1H), 5,14-5,05 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,58 (s, 3 H), 3,46 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 1H). MS berechnet 354,1. MS (M+1) 355,1.
Präparation 38
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,05 g) in Methanol (50 ml)/Triethylamin (1,0 ml) wird eine Lösung der Verbindung der Präparation 22 (0,42 g, 1,19 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 38 (0,16 g, 38 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,00 (d, J = 8,2, 0,5H), 6,94 (d, J = 7,8, 0,5H), 6,84-6,75 (m, 1,5H), 6,67 (d, J = 3,1, 0,5H), 5,12-5,01 (m, 4H), 3,77 (d, J = 9,0, 0,5H), 3,64 (d, J = 11,3, 0,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,49 (s, 1,5 H), 3,48-3,43 (s, 4,5H), 3,35 (s, 1,5H), 2,55-2,42 (m, 0,5H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 0,5H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 0,5H), 1,55-1,50 (m, 0,5H), 1,15 (s, 1,5H), 1,01 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3 H). MS berechnet 352,2. MS (M+1) 353,2.
Präparation 39
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,58 g) in Methanol (50 ml)/Triethylamin (1,0 ml) wird eine Lösung der Verbindung der Präparation 23 (1,25 g, 3,89 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 39 (0,89 g, 72 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
MS berechnet 380,2. MS (M+1) 381,2.
Präparation 40
Zu einer Suspension aus 5 % Palladium auf Kohle (0,15 g) in Methanol (50 ml)/Triethylamin (1,0 ml) wird eine Lösung der Präparation 28 (0,58 g, 1,80 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf einen Parrschüttler unter Wasserstoff (60 psi) bei 40°C für zwölf Stunden gegeben. Die Reaktion wird mit Stickstoff gespült und mit Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und mit 15 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 40 (0,25 g, 43 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
MS berechnet 294,1. MS (M+1) 295,1
Präparation 41
Diese Präparation wird gemäß Tet. Letters 36, 31, 1995, 5461-5464 ausgeführt. Eine Suspension der Präparation 29 (0,50 g, 1,54 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,23 g, 2,31 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird in einem Eis/Acetonbad auf -10°C gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 2,3 ml, 4,62 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 41 (0,49 g, 90 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, die ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 42
Eine Suspension der Präparation 30 (0,95 g, 2,86 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,42 g, 4,29 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 4,3 ml, 8,58 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 42 (0,86 g, 83 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 43
Eine Suspension der Präparation 31 (0,71 g, 2,55 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,37 g, 3,83 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 2,5 ml, 5,10 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 43 (0,36 g, 46 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 44
Eine Suspension der Präparation 32 (0,98 g, 3,48 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,51 g, 5,22 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 5,2 ml, 10,42 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 44 (0,61 g, 56 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 45
Eine Suspension der Präparation 33 (0,97 g, 2,99 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,44 g, 4,49 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 4,5 ml, 9,00 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 45 (0,71 g, 67 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 46
Eine Suspension der Präparation 34 (0,82 g, 2,53 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,37 g, 3,80 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 3,8 ml, 7,60 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 46 (0,80 g, 90 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 47
Eine Suspension der Präparation 35 (0,48 g, 1,42 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,21 g, 2,13 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 2,1 ml, 4,20 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 47 (0,46 g, 88 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 48
Eine Suspension der Präparation 36 (0,63 g, 2,53 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,26 g, 2,68 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 2,7 ml, 5,40 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 48 (0,54 g, 76 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 49
Eine Suspension der Präparation 37 (0,50 g, 1,41 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,24 g, 2,12 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 2,1 ml, 4,20 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 49 (0,31 g, 57 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 50
Eine Suspension der Präparation 38 (0,16 g, 0,45 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,07 g, 0,68 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 0,7 ml, 1,40 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 50 (0,15 g, 87 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 51
Eine Suspension der Präparation 39 (0,25 g, 0,77 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,11 g, 1,16 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 1,2 ml, 2,40 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 51 (0,20 g, 74 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 52
Eine Suspension der Präparation 40 (0,91 g, 3,07 mmol) und N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (0,45 g, 4,64 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wird in einem -10°C Eis/Acetonbad gekühlt, Isopropylmagnesiumchlorid (2,0 M, 3,1 ml, 6,20 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 52 (0,36 g, 36 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen, das ohne weitere Charakterisierung verwendet wird.
Präparation 53
Eine Suspension aus Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 2,54 g, 63,58 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0°C gekühlt und eine Lösung aus 4-Bromphenol (10,00 g, 57,80 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wird tropfenweise zugegeben. Zu dieser Suspension wird Methoxymethylchlorid (4,8 ml, 63,58 mmol) tropfenweise gegeben. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und für eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser und Diethylether gestoppt. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 10 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 53 (10,42 g, 83 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,38 (d, J = 8,8, 2H), 6,93 (d, J = 8,7, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).
Präparation 54
Eine Lösung der Präparation 53 (3,03 g, 14,00 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78°C gekühlt und s-Butyllithium (1,3 M in Cyclohexan, 10,7 ml, 14,00 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird bei -78°C für 30 Minuten gerührt, wobei eine 0,40 M Lösung entsteht. Diese wird sofort verwendet, wobei die Temperatur bei -78°C gehalten wird.
Präparation 55
Die Präparation 54 (0,40 M, 42,5 ml, 17,00 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 41 (6,00 g, 17,00 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrock net, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 55 (7,11 g, 97 %) als farbloser Schaum einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,83 (d, J = 8,6, 2H), 6,76 (d, J = 2,7, 1H), 6,71 (d, J = 8,7, 1H), 6,60 (dd, J = 2,7, 8,6, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,08-4,95 (m, 4H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,25-1,93 (m, 5H), 1,79-1,70 (m, 1H).
Präparation 56
Die Präparation 54 (0,40 M, 8,9 ml, 3,57 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 42 (0,86 g, 2,38 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 56 (1,03 g, 99 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
Präparation 57
Die Präparation 54 (0,40 M, 6,1 ml, 2,34 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 43 (0,36 g, 1,17 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 57 (0,41 g, 92 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,61 (d, J = 7,4, 2H), 6,92-6,81 (m, 3H), 6,76-6,65 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,93 (m, 2 H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,23-1,92 (m, 8H), 1,80-1,69 (m, 1 H).
Präparation 58
Die Präparation 54 (0,40 M, 9,8 ml, 3,92 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 44 (0,61 g, 1,96 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 58 (0,59 g, 92 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,61 (d, J = 7,4, 2H), 6,92-6,80 (m, 3H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 6,6, 9,4, 2H), 4,90 (dd, J = 4,5, 6,6 2H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,20-1,91 (m, 5H), 1,80-1,70 (m, 1H).
Präparation 59
Die Präparation 54 (0,40 M, 7,5 ml, 3,03 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 54 (0,71 g, 2,01 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 59 (0,80 g, 93 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,55 (d, J = 7,0, 2H), 6,80-6,75 (m, 3H), 6,48 (d, J = 8,2, 2H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,96 (s, 4H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,46 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H). MS berechnet 430,2, MS (M+1) 431,2.
Präparation 60
Die Präparation 54 (0,40 M, 8,5 ml, 3,40 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 46 (0,80 g, 2,26 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 60 (0,87 g, 90 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,86 (d, 8,7, 2H), 6,50-6,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,40-4,97 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,24-1,90 (m, 5H), 1,79-1,71 (m, 1H). MS berechnet 430,2. MS (M+1) 431,2.
Präparation 61
Die Präparation 54 (0,40 M, 4,7 ml, 1,88 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 47 (0,46 g, 1,25 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 61 (0,43 g, 77 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,80 (d, J = 9,0, 2H), 6,51 (d, J = 2,7, 1H), 6,41 (d, J = 2,7, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,97-4,85 (m, 4H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 7H), 1,80-1,69 (m, 1H). MS berechnet 444,2. MS (M+1) 445,2.
Präparation 62
Die Präparation 54 (0,40 M, 6,8 ml, 2,7 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 48 (0,54 g, 1,37 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 62 (0,25 g, 40 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,55 (d, J = 8,6, 2H), 6,83 (d, J = 9,0, 1H), 6,76-6,72 (m, 3H), 6,57 (dd, J = 3,2, 9,0, 1 H), 5,14 (s, 2H), 5,00-4,92 (m, 4H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,10-1,82 (m, 8H), 1,55-1,45 (m, 1H).
Präparation 63
Die Präparation 54 (0,40 M, 4,0 ml, 1,62 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 49 (0,31 g, 0,81 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 63 (0,12 g, 32 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,65 (d, J = 8,0, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,0, 2H), 6,29 (d, J = 2,7, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,02-4,89 (m, 4H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,67 (s, 3 H), 3,60 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 1H).
Präparation 64
Die Präparation 54 (0,40 M, 1,5 ml, 0,59 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 50 (0,15 g, 0,39 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 64 (50 mg, 28 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
Präparation 65
Die Präparation 54 (0,40 M, 2,1 ml, 0,85 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 51 (0,20 g, 0,57 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 65 (0,21 g, 86 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
Präparation 66
Die Präparation 52 (0,40 M, 5,5 ml, 2,22 mmol) wird in eine Lösung der Präparation 50 (0,36 g, 1,11 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) bei 0°C gegeben und die entstehende Lösung wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Ethylacetat wird zugegeben und es wird mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 50 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 66 (0,41 g, 92 %) als klares Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
Präparation 67
Zu 0,92 g (2,8 mmol) der Präparation 11 in 10 ml THF bei -78°C werden 3,4 ml (5,6 mmol) an 1,7 M tert-Butyllithium gegeben. Das Gemisch wird in 0,7 g (2,0 mmol) der Präparation 41 in 10 ml wasserfreiem THF bei -78°C unter magnetischem Rühren kanüliert und alles kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 5 Stunden wird das Gemisch zwischen Diethylether und gesättigtem wässrigem Natriumbiarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und auf Silicagel mit 10 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 67 (0,51 g, 57 %) einer Blitzchromatographie unterzogen. Das Produkt ¹H NMR (CDCl₃) zeigt ein Arylmethylsingulett bei 2,13 ppm und das Produkt wird als solches verwendet.
Präparation 68
Zu 0,70 g (3,0 mmol) an 4-Brom-O-methoxymethyl-m-cresol in 10 ml THF bei -78°C werden 3,6 ml (6,1 mmol) an 1,7 M tert-Butyllithium gegeben. Das Gemisch wird in 0,98 g (2,77 mmol) der Präparation 41 in 10 ml wasserfreiem THF bei -78°C unter magnetischem Rühren kanüliert und alles kann sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 5 Stunden wird das Gemisch zwischen Diethylether und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und einer Blitzchromatographie auf Silicagel mit 10 % Ethylacetat/Hexan/0,1 % Triethylamin unter Bildung der Präparation 68 (0,31 g, 25 %) unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,39 (d, J = 9,5, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 9,5, 2,5, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2,5, 1H), 5,15-4,98 (m, 4H), 4,76 (d, J = 6,3, 1H), 4,65 (d, J = 6,4, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,28-1,88 (m, 4H), 1,74 (m, 1H).
Beispiel 1 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 55 (7,10 g, 16,51 mmol) in wasserfreiem Methanol (200 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (1,04 g, 16,51 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (5,18 g, 82,55 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 10 % Diethylether/Dichlormethan einer Blitzchromatographie unterzogen. Das Produkt wird in Diethylether (~2 ml) rückgelöst, mit Dichlormethan ausgefällt und unter Bildung des Beispiels 1 (2,10 g, 45 %) als hellpurpurfarbener Feststoff filtriert.
¹H NMR (d₆-DMSO): 9,28 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,6, 2H), 6,73 (d, J = 8,6, 2H), 6,61 (d, J = 8,7, 1H), 6,53 (d, J = 2,7, 1H), 6,45 (dd, J = 2,7, 8,5, 1H), 4,92 (d, J = 2,0, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 4H). MS berechnet 282,1. MS (M-1) 281,1.
Beispiel 1A Herstellung von (2R,3R,4R)-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran und (2S,3S,4S)-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Mittels der Standard HPLC Ausstattung wird das Produkt aus Beispiel 1 (3,51 g, Chiralpak AD 8 × 32 cm Säule, 80 % Heptan/Isopropylalkohol als Eluent, 350 ml/min, 252 nm) chromatographiert. Eine Konzentration der reinen Fraktionen ergibt (S,S,S) (1,67 g, 99,9 % ee, 6,9 min) und (R,R,R) (1,71 g, 98,9 % ee, 9,3 min) als weißen Schaum.
Beispiel 2 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-trifluormethylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 56 (1,03 g, 2,35 mmol) in wasserfreiem Methanol (40 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (0,11 g, 1,76 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,74 g, 11,75 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Diethylether/Hexan unter Bildung des Beispiels 2 (0,38 g, 48 %) als hellpinkfarbener Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (d₆-DMSO): 9,37 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,9, 1H), 7,40 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 7,24 (d, J = 8,2, 2H), 7,00 (d, J = 8,6, 1H), 6,74 (d, J = 8,2, 2H), 5,17 (d, J = 2,0, 1H), 3,53 (t, J = 7,4, 6,6, 1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,46-1,29 (m, 4H). MS berechnet 334,1. MS (M-1) 333,1.
Beispiel 3 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methyl-cyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 57 (0,40 g, 1,04 mmol) in wasserfreiem Methanol (50 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (0,05 g, 0,78 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,33 g, 5,20 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesät tigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Diethylether/Hexan unter Bildung des Beispiels 3 (0,21 g, 72 %) als hellpurpurfarbener Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (d₆-DMSO): 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 7,00 (d, J = 1,2, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,2, 1H), 6,87-6,81 (m, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,09 (d, J = 2,0, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,57-1,36 (m, 3H). MS berechnet 280,1, MS (M-1) 279,1.
Beispiel 4 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluorcyanopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 58 (0,59 g, 1,52 mmol) in wasserfreiem Methanol (30 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (0,07 g, 1,14 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,48 g, 7,60 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung des Beispiels 4 (0,34 g, 79 %) als hellpurpurfarbener Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (d₆-DMSO):7,33 (d, J = 8,6, 2H), 6,88-6,76 (m, 5H), 5,13 (s, 1H), 5,08 (d, J = 2,3, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,56-1,39 (m, 3H). MS berechnet 284,1. MS (M-1) 283,1.
Beispiel 5 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-5-hydroxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 59 (0,80 g, 1,86 mmol) in wasserfreiem Methanol (30 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (0,09 g, 1,40 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,58 g, 9,30 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 5 % Diethylether/Dichlormethan unter Bildung des Beispiels 5 (0,41 g, 78 %) als hellpinkfarbener Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR(d₆-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 6,83 (t, J = 7,4, 10,0, 1H), 6,75 (d, J = 8,6, 2H), 6,39 (d, J = 7,9, 1H), 6,28 (d, J = 7,9, 1H), 4,87 (d, J = 1,0, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,51-1,29 (m, 4H). MS berechnet 282,1. MS (M-1) 281,1.
Beispiel 6 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-7-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 60 (0,86 g, 2,00 mmol) in wasserfreiem Methanol (50 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (94 mg, 1,50 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,63 g, 10,00 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 5 % Diethylether/Dichlormethan unter Bildung des Beispiels 6 (0,32 g, 57 %) als hellgelber Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (d₆-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6, 2H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,6, 2H), 6,38 (d, J = 7,8, 1H), 6,29 (d, J = 8,2, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1 H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H), 1,50-1,22 (m, 4H). MS berechnet 282,1, MS (M-1) 281,1.
Beispiel 7 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-8-methylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 61 (0,15 g, 2,00 mmol) in wasserfreiem Methanol (30 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (45 mg, 0,73 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,29 g, 4,65 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 5 % Diethylether/Dichlormethan unter Bildung des Beispiels 7 (0,15 g, 54 %) als hellgelber Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (d₆-DMSO): 9,29 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6, 2H), 6,65 (d, J = 8,2, 2H), 6,36 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,42-1,21 (m, 5H). MS berechnet 296,1. MS (M-1) 295,1.
Beispiel 8 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 62 (0,25 g, 0,54 mmol) in wasserfreiem Methanol (20 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (25 mg, 0,41 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,17 g, 2,70 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 5 % Diethylether/Dichlormethan unter Bildung des Beispiels 8 (35 mg, 21 %) als hellpinkfarbener Feststoff mit einer HPLC (YMC ODS-A 0,46 × 5 cm Säule, 5-95 % Gradient, 0,1 % TFA/Wasser und 0,1 % TFA/Acetonitril, 3,0 ml/Minute, 214 nm) einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (d₆-DMSO): 9,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6, 2H), 6,75 (d, J = 8,6, 2H), 6,49-6,46 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,4, 8,7, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1 H), 1,78-1,40 (m, 5H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,20-1,07 (m, 1H), 1,02-0,83 (m, 2H). MS berechnet 310,2, MS (M-1) 309,2.
Beispiel 9 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-8-methoxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 63 (0,12 g, 0,26 mmol) in wasserfreiem Methanol (15 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (12 mg, 0,20 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,08 g, 1,30 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 40 % Diethylether/Hexan unter Bildung des Beispiels 9 (37 mg, 46 %) als hellgelber Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (d₆-DMSO): 8,25 (bs, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,32 (J = 8,3, 2H), 6,85 (d, J = 2,7, 2H), 6,30 (d, J = 2,7, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,94 (d, J = 2,3, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1 H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 1H): MS berechnet 312,2. MS (M-1) 311,2.
Beispiel 10 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-11,11-dimethylcyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 64 (40 mg, 0,09 mmol) in wasserfreiem Methanol (10 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (45 mg, 0,73 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (27 mg, 0,43 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Diethylether/Hexan unter Bildung des Beispiels 10 (16 mg, 59 %) als hellpinkfarbener Feststoff mittels eines Chromatotrons (1 mm Platte) einer Chromatographie unterzogen.
¹H NMR (d₆-Aceton): 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,2, 2H), 6,84 (d, J = 8,6, 2H), 6,72 (d, J = 8,6, 1H), 6,64 (d, J = 3,2, 1H), 6,60 (dd, J = 3,1, 8,6, 1H), 4,73 (d, J = 2,7, 1H), 3,04-2,98 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,53 (s, 3H). MS berechnet 310,2. MS (M-1) 309,2.
Beispiel 11 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-11,11-diethylcyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der verwendeten Präparation 65 (0,21 g, 0,57 mmol) in wasserfreiem Methanol (10 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (31 mg, 0,48 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (150 mg, 2,40 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 30 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung des Beispiels 11 (50 mg, 26 %) als hellpinkfarbener Feststoff mittels eines Chromatotrons (2 mm Platte) einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (MeOD): 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 6,75 (d, J = 8,2, 2H), 6,70 (d, J = 8,2, 1H), 6,56 (d, J = 2,8, 1H), 6,52 (dd, J = 2,7, 8,2, 1H), 4,70 (d, J = 3,5, 1H), 3,20 (d, J = 10,5, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,49-1,20 (m, 5H), 1,05-0,95 (m, 4H), 0,50 (t, J = 8,8, 3H). MS berechnet 338,2. MS (M-1) 337,2.
Beispiel 12 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 66 (0,40 g, 1,00 mmol) in wasserfreiem Methanol (20 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (47 mg, 0,75 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Bromcresolgrün (10 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,31 g, 5,00 mmol) werden zugegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, tropfenweise zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird für eine Stunde weiter gerührt, nachdem kein Farbwechsel beobachtet wird. Die Reaktion wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, Ethylacetat wird zugegeben und die organische Phase wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 40 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung des Beispiels 12 (0,15 g, 51 %) als hellpurpurfarbener Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,33 (d, J = 8,2, 2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 6,72-6,66 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,05 (d, J = 2,0, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H). MS berechnet 296,1. MS (M-1) 295,1.
Beispiel 13 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-6-hydroxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 67 (0,51 g, 1,10 mmol) in wasserfreiem Methanol (15 ml) unter sprudelndem Stickstoffgas zur Entfernung von Sauerstoff wird p-Toluolsulfonsäure (0,17 g, 0,86 mmol) gegeben. Das Sprudelgerät wird entfernt und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 50°C erhitzt. Zu dem Gemisch bei Umgebungstemperatur werden Bromcresolgrün (~1 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,35 g, 5,50 mmol) gegeben. Es wird Methanol, das mit HCl (Gas) gesättigt ist, portionsweise über einen Zeitraum zugegeben, um die gelbe Farbe aufrecht zu erhalten. Nachdem kein spontaner Farbwechsel zu blau beobachtet wird, wird das Gemisch zwischen Diethylether und gesättigtem wässrigem Kaliumnatriumtartrat aufgeteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und auf Silicagel mit 3 % Diethylether/Me thylenchlorid unter Bildung von 0,11 g (34 %) eines cis/trans Gemisches (3:2) der Stereoisomere einer Blitzchromatographie unterzogen. Eine Umkehrphasenchromatographie auf einer C18 Säule mit einem Acetonitril/Wassergradienten plus 0,1 % TFA ergibt 10 mg (3 %) des cis-fusionierten Beispiels 13.
¹H NMR (DMSO-d₆): 9,30 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2, 1H), 6,74 (d, J = 8,2, 1H), 6,63 (d, J = 8,2, 1H), 6,55 (d, J = 2,8, 1H), 6,47 (dd, J = 2,7, 8,2, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,65-1,24 (m, 5H). MS berechnet 296,3, MS (M-1) 295,1.
Beispiel 14 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-6-hydroxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Die das trans-fusionierte Produkt enthaltende Bande wird auf einer C18 Umkehrphasensäule mit 40:60 Acetonitril/Wasser unter Bildung von 8,2 mg (2 %) des trans fusionierten Beispiels 14 rechromatographiert.
¹H NMR (DMSO-d₆): 9,05 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2, 1H), 6,74 (d, J = 8,2, 1H), 6,62-6,55 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,7, 8,2, 1H), 4,13 (d, J = 11,0, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 4H), 1,17 (m, 1H).
Beispiel 15 Herstellung von (+)-2-(2-Methyl-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 68 (0,31 g, 0,70 mmol) in wasserfreiem Methanol (15 ml) unter sprudelndem Stickstoffgas zur Entfernung von Sauerstoff wird p-Toluolsulfonsäure (0,10 g, 0,52 mmol) gegeben. Das Sprudelgerät wird entfernt und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 50°C erhitzt. Zu dem Gemisch bei Umgebungstemperatur werden Bromcresolgrün (~1 mg) und Natriumcyanoborhydrid (0,22 g, 3,5 mmol) gegeben. Es wird Methanol das mit HCl (Gas) gesättigt ist, portionsweise über einen Zeitraum zugegeben, um die gelbe Farbe aufrecht zu erhalten. Nachdem kein spontaner Farbwechsel zu blau beobachtet wird, wird das Gemisch zwischen Ethylether und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und auf Silicagel mit 3 % Diethylether/Methylenchlorid unter Bildung von 0,07 g des rohen Produkts einer Blitzchromatographie unterzogen. Eine Umkehrphasenchromatographie auf einer C18 Säule mit einem Acetonitril/Wassergradienten plus 0,1 % TFA ergibt 17 mg (8 %) des Beispiels 15 als roten Gummi, nach einer Lyophilisierung.
¹H NMR (DMSO-d₆): 9,21 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0, 1H), 6,60 (d, J = 7,6, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 7,6, 2,8, 2H), 5,04 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,64-1,18 (m, 5H).
Präparation 69
Die Präparationen werden gemäß Tetrahedron, 53, 39, 1997, Seiten 13329-13338 ausgeführt. Eine Lösung aus 4-Methoxyphenol (7,5 g, 60,67 mmol) in Schwefelsäure (12 ml, 121,3 mmol)/TFA (9,0 ml, 121,3 mmol) wird auf 0°C gekühlt und Methyl-2-oxocyclopentancarboxylat (17,25 g, 121,3 mmol) wird zugegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Es wird in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen, bis es basisch ist und dann wird Ethylacetat zugegeben und mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 100 % Dichlormethan einer Blitzchromatographie unterzogen. Das entstehende rohe Produkt wird aus Dichlormethan/Hexan unter Bildung der Präparation 69 (1,84 g, 17 %) als hellgelber Feststoff ausgefällt.
¹H NMR (CDCl₃): 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 7,03 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 6,82 (d, J = 2,9, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (t, J = 5,7, 5,8, 2H), 2,90 (t, J = 7,3, 8,1, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H). MS berechnet 216,1. MS (M+1) 217,1.
Präparation 70
Eine Lösung aus Phenol (5,00 g, 53,19 mmol) in 80 % Schwefelsäure (60 ml) wird auf 0°C gekühlt und Methyl-2-oxocyclopentancarboxylat (18,88 g, 133,97 mmol) wird zugegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Es wird in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen, bis es basisch ist und dann wird Ethylacetat zugegeben und mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und mit 100 % Dichlormethan einer Blitzchromatographie unterzogen. Das entstehende rohe Produkt wird aus Dichlormethan/Hexan unter Bildung der Präparation 70 (1,32 g, 13 %) als weißer Feststoff ausgefällt.
¹H NMR (CDCl₃): 7,46-7,40 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 3,09-3,4 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H). MS berechnet 186,1. MS (M+1) 187,1.
Präparation 71
Eine Lösung aus Methylhydrochinon (4,09 g, 33,00 mmol) in 80 % Schwefelsaure (40 ml) wird auf 0°C gekühlt und Methyl-2-oxocyclopentancarboxylat (11,70 g, 82,50 mmol) wird zugegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Es wird in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen, bis es basisch ist und dann wird Ethylacetat zugegeben und mit 1 N Natriumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Feststoff wird in 1 N NaOH gelöst, mit Diethylether gewaschen und aus der wässrigen Phase mit 1 N HCl ausgefällt. Das Gemisch wird unter Bildung der Präparation 71 (3,10 g, 43 %) als hellbrauner Feststoff filtriert.
¹H NMR(d₆-DMSO): 9,61 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,67 (t, J = 6,4, 7,3, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H). MS berechnet 216,1. MS (M+1) 217,1.
Präparation 72
Eine Lösung aus Hydrochinon (3,10 g, 28,17 mmol) in 80 % Schwefelsäure (40 ml) wird auf 0°C gekühlt und Methyl-2-oxocyclopentancarboxylat (10,00 g, 70,42 mmol) wird zugegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur für 9 Tage gerührt. Es wird in Eiswasser gegossen und filtriert. Der Feststoff wird in Methanol gelöst und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird in Chloroform gelöst, heiβ filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Filtrat wird mit 4 % Methanol/Chloroform unter Bildung der Präparation 72 (1,10 g, 19 %) als hellgelber Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (d₆-DMSO): 9,67 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,8, 1H), 6,95 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 6,84 (d, J = 2,4, 1H), 2,98 (t, J = 6,8, 8,3, 2H), 2,71 (t, J = 7,3, 7,3, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H). MS berechnet 202,2. MS (M+1) 203,2.
Präparation 73
Eine Lösung aus 4-Bromphenol (25,00 g, 144,5 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (23,96 g, 158,95 mmol) und Imidazol (10,82 g, 158,95 mmol) wird in wasserfreiem DMF (200 ml) für 18 Stunden gerührt. Diethylether wird zugegeben, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum konzentriert und einer Blitzchromatographie mit 10 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 73 (40,98 g, 99 %) als klares Öl unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,24 (d, J = 8,8, 2H), 6,73 (d, J = 8,8, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Präparation 74
Eine Lösung der Präparation 71 (2,20 g, 10,19 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (2,30 g, 15,28 mmol) und Imidazol (1,04 g, 15,28 mmol) wird in wasserfreiem DMF (200 ml) für 18 Stunden gerührt. Diethylether wird zugegeben, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum konzentriert und einer Blitzchromatographie mit 20 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 74 (3,33 g, 99 %) als weißer Feststoff unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).
Präparation 75
Eine Lösung der Präparation 73 (2,04 g, 7,11 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird auf -78°C gekühlt und sBuLi (1,3 M in Cyclohexan, 5,5 ml, 7,11 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten bei -78°C gerührt und dann ohne weitere Reinigung verwendet.
Präparation 76
t-Butyldimethylsilylchlorid (1,00 g, 6,68 mmol) wird zu einer gerührten Lösung der Präparation 72 (0,90 g, 4,45 mmol) und Imidazol (45 g, 6,68 mmol) in wasserfreiem DMF (15 ml) gegeben. Die entstehende Lösung wird für 48 Stunden gerührt und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt. Diethylether wird zugegeben, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das entstehende rohe Material wird mit 10 % Ethylacetat/Hexan unter Bildung der Präparation 76 (1,01 g, 72 %) als weißer Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (CDCl₃): 7,24 (d, J = 4,4, 1H), 6,96 (dd, J = 2,9, 9,3, 1H), 6,82 (d, J = 2,5, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,20 (m, 2H). MS berechnet (M+1) 315.
Präparation 77
Eine Lösung der Präparation 76 (0,50 g, 1,58 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wird auf -78°C gekühlt und Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Toluol, 1,8 ml, 1,81 mmol) wird zugegeben und für 3 Stunden gerührt. Es wird mit Methanol (5,0 ml) gestoppt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Ethylacetat wird zugegeben und mit Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Schaum wird in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und auf -78°C gekühlt. Die Präparation 75 (0,21 M, 22,5 ml, 4,74 mmol) wird zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Es wird 1 N HCl (50 ml) zugegeben, auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Ethylacetat wird zugegeben und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Präparation 77 (0,81 g, 100 %) als rotes Öl konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 16 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-cyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung der Präparation 77 (0,81 g, 1,58 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF, 6,3 ml, 6,32 mmol) in THF (20 ml) wird bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt und dann wird 1 N HCl (7 ml) zugegeben und für 5 Minuten gerührt. Ethylacetat wird zugegeben, es wird mit konzentriertem Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Blitzchromatographie des rohen Produkts mit 5 % Methanol/Dichlormethan wird ausgeführt. Das entstehende Material wird in Methanol (10 ml) rückgelöst, 5 % Palladium auf Kohle (60 mg) und Ammoniak (2,0 M in Methanol, 0,25 mmol, 0,13 ml) werden zugegeben. Ein Wasserstoffballon wird in die Reaktion eingeführt und sie wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch Celite filtriert, im Vakuum konzentriert und mit 10 % Diethylether/Dichlormethan unter Bildung des Beispiels 16 (40 mg, 10 %) als hellpinkfarbene Feststoffe einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (MeOD): 7,19 (d, J = 8,8, 2H), 6,75 (d, J = 8,3, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,9, 8,8 1H), 4,14 (d, J = 11,3, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,28 (m, 1 H). MS berechnet 282. MS (M+1) 283.
Präparation 78
Eine Lösung der Präparation 69 (0,76 g, 3,52 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) wird auf -78°C gekühlt und Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Toluol, 3,9 ml, 3,87 mmol) wird zugegeben und für 2 Stunden gerührt. Es wird mit Methanol gestoppt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Ethylacetat wird zugegeben und mit Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Schaum wird in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und auf 0° gekühlt. Arylgrignard (0,51 M, 3,6 ml, 1,84 mmol) wird zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Es wird 1 N HCl (50 ml) zugegeben, auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Es wird Ethylacetat zugegeben und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und mit 50 % Dichlormethan/Hexan unter Bildung der Präparation 78 (0,33 g, 30 %) als rotes Öl einer Blitzchromatographie unterzogen.
¹H NMR (CDCl₃): 7,33 (d, J = 8,3, 2H), 6,89 (d, J = 8,8, 2H), 6,80 (d, J = 8,8, 1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J = 2,5, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1 H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 3H).
Präparation 79
Eine Lösung der Präparation 70 (0,44 g, 2,37 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) wird auf -78°C gekühlt und Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Toluol, 2,8 ml, 2,84 mmol) wird zugegeben und für 2 Stunden gerührt. Es wird mit Methanol gestoppt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Ethylacetat wird zugegeben und mit Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Schaum wird in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und auf -78°C gekühlt. Die Präparation 75 (0,21 M, 35,5 ml, 7,11 mmol) wird zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Es wird 1 N HCl (50 ml) zugegeben, auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Ethylacetat wird zugegeben und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Präparation 79 (0,40 g, 43 %) konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (MeOD): 7,25-7,18 (m, 2H), 7,1-7,08 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,90 (m, 2 H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 3H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,24 (s, 6 H). MS berechnet 396,2. MS (M-1) 395,4.
Präparation 80
Eine Lösung der Präparation 74 (1,00 g, 3,03 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) wird auf -78°C gekühlt und Diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M in Toluol, 3,6 ml, 3,63 mmol) wird zugegeben und für 2 Stunden gerührt. Es wird mit Methanol gestoppt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Ethylacetat wird zugegeben und mit Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Schaum wird in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst und auf -78°C gekühlt. Die Präparation 75 (0,21 M, 45,4 ml, 9,09 mmol) wird zugegeben und für 10 Minuten gerührt. Es wird 1 N HCl (50 ml) zugegeben, auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Ethylacetat wird zugegeben und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Präparation 80 (0,51 g, 99 %) als rotes Öl konzentriert. Dieses Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (CDCl₃): 7,30 (d, J = 8,2, 2H), 6,87 (d, J = 8,6, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,93-2,69 (m, 4H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,08 (s, 9H), 0,32 (s, 6H), 0,22 (s, 6H). MS berechnet 540,3, MS (M-1) 539,1.
Präparation 81
Präparation 82
Eine Lösung der Präparation 78 (0,33 g, 1,07 mmol) und 5 % Palladium auf Kohle (33 mg) in Methanol (50 ml) werden unter 60 psi Wasserstoff bei Umgebungstemperatur auf einen Parrschüttler gegeben und über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wird mit Stickstoff gespült, durch Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Blitzchromatographie des entstehenden Öls mit 60 % Dichlormethan/Hexan ergibt die Präparation 81 (90 mg, 27 %) und die Präparation 82 (50 mg, 15 %) als hellpinkfarbene Feststoffe.
Präparation 81: ¹H NMR (CDCl₃): 7,35 (d, J = 8,6, 2H), 6,90 (d, J = 8,6, 2H), 6,81 (d, J = 8,8, 1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J = 2,5, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 3H). MS berechnet 310,2. MS (M+1) 311,2.
Präparation 82: ¹H NMR (CDCl₃): 7,31 (d, J = 8,6, 2H), 6,90 (d, J = 8,7, 2H), 6,82 (d, J = 8,8, 1H), 6,74 (d, J = 2,9, 1H), 6,67 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 4,24 (d, J = 10,8, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 1 H). MS berechnet 310,2, MS (M+1) 311,2.
Beispiel 17 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)cyclopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Beispiel 18 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)cyclopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung der Präparation 79 (0,40 g, 1,01 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF, 1,1 ml, 1,10 mmol) in THF (5 ml) wird bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt und dann wird 1 N HCl (5 ml) zugegeben und für 5 Minuten gerührt. Ethylacetat wird zugegeben, es wird mit konzentriertem Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird in Methanol (10 ml) gelöst und Ammoniak (2,0 M in Methanol 0,26 ml, 0,52 mmol) wird zugegeben. Es wird 5 % Palladium auf Kohle (30 mg) zugegeben, ein Wasserstoffballon wird in die Reaktion eingeführt und sie wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch Celite filtriert, im Vakuum konzentriert und mit 2 % Diethylether / Dichlormethan unter Bildung der Beispiele 17 und 18 als hellpinkfarbener Schaum einer Blitzchromatographie unterzogen.
Beispiel 17: ¹H NMR (d₆-DMSO): 9,41 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6, 2H), 7,10 (d, J = 7,5, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6, 2H), 5,02 (s, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 3H). MS berechnet 266,2. MS (M-1) 265,2.
Beispiel 18: ¹H NMR (d₆-DMSO): 9,42 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,0, 3H), 7,04 (t, J = 7,4, 7,9, 1H), 6,86 (t, J = 7,4, 7,4, 1H), 6,76-6,73 (m, 3H), 4,25 (d, J = 11,00, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,68-1,22 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 1H), MS berechnet 266,2, MS (M-1) 265,2.
Beispiel 19 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-7-methyl-cyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Beispiel 20 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-7-methyl-cyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung der Präparation 80 (0,42 g, 0,89 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF, 1,6 ml, 1,63 mmol) in THF (20 ml) wird bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt und dann wird 1 N HCl (7 ml) zugegeben und für 5 Minuten gerührt. Ethylacetat wird zugegeben, es wird mit kon zentriertem Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird mit 60 % Ethylacetat/Hexan einer Blitzchromatographie unterzogen. Das entstehende Material wird in Methanol (10 ml) rückgelöst, 5 % Palladium auf Kohle (60 mg) wird zugegeben, ein Wasserstoffballon wird in die Reaktion eingeführt und sie wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch Celite filtriert, im Vakuum konzentriert und mit 3 % Methanol/Dichlormethan unter Bildung der Beispiele 19 und 20 als hellpinkfarbene Feststoffe einer Blitzchromatographie unterzogen.
Beispiel 19: ¹H NMR (MeOD): 7,24 (d, J = 9,0, 2H), 6,77 (d, J = 9,3, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,92 (d, J = 1,6, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,49-1,28 (m, 3H). MS berechnet 296,2. MS (M-1) 295,1.
Beispiel 20: ¹H NMR (MeOD): 7,22 (d, J = 8,6, 2H), 6,78 (d, J = 8,7, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,17 (10,9, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,56-1,45 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,78-1,62 (m, 2 H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 1H). MS berechnet 296,1. MS (M-1) 295,1.
Präparation 83
Eine Lösung aus Hydrochinon (6,0 g, 54,49 mmol) in 80 % Schwefelsäure (20 ml) wird auf 0°C gekühlt und Ethyl-2-oxo-cyclohexancarboxylat (19,48 g, 114,43 mmol) wird zugegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Es wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration gesammelt. Der gesammelte Feststoff wird mit reichlich H₂O gewaschen. Der Feststoff wird mit 4 % Methanol/Chloroform gelöst und auf einer Blitzsäule (Silicagel, 2-5 % MeOH Gradient in CH₂Cl₂) unter Bildung der Präparation 83 (2,40 g, 29 %) als nicht ganz weißer Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (d₆-DMSO): 9,59 (s, 1H), 7,13 (app d, J = 9,7, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 2,62-1,65 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 4H). MS (IS) m/e 217 (M+1).
Präparation 84
Eine Lösung der Präparation 83 (2,82 g, 13,06 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (2,95 g, 19,58 mmol), Imidazol (1,78 g, 26,11 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,32 g, 2,61 mmol) in wasserfreiem DMF (75 ml) wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines hellgelben Feststoffs eingedampft. Der entstehende Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 10-20 % Diethylethergradient in Hexan) unter Bildung der Präparation 84 (3,80 g, 88 %) als weißer Feststoff gereinigt.
¹H NMR (CDCl₃): 7,35 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,29, 2,94 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,52-1,57 (m, 2H), 0,78 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). MS (IS): m/e 331 (M+1).
Präparation 85
Eine Lösung der Präparation 84 (1,00 g, 3,03 mmol) wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (35 ml) auf -78°C gekühlt und eine 1,0 M Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (3,48 ml, 3,48 mmol) wird tropfenweise zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 65°C ansteigt. Die Reaktion wird bei -78°C für 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und gesättigtem wässrigem Kaliumnatriumtartrat gestoppt und dann wird das entstehende Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das entstehende wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässerigem Kaliumnatriumtartrat und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Der entstehende weiße kristalline Feststoff wird in wasserfreiem THF (30 ml) gelöst. Er wird tropfenweise über 30 Minuten zu einer bei -78°C gerührten Lösung der Präparation 75 (8,91 mmol) in wasserfreiem THF (18 ml) gegeben. Die Reaktion wird bei -78°C für 1,5 Stunden gerührt. Wasser (50 ml) und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (50 ml) werden zugegeben, dann wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Das entstehende wässrige Gemisch wird mit Diethylether und dann Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit gesättigtem wässrigem Kaliumnatriumtartrat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Material wird auf einer Blitzsäule (Silicagel, 25-60 % Ethylacetatgradient in Hexan) unter Bildung der Präparation 85 (1,10 g, 67 %) als nicht ganz weißer Feststoff gereinigt. MS (IS) m/e = 539 (M-1).
Präparation 86
Eine Lösung der Präparation 85 (0,89 g, 1,65 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF, 3,46 mmol) in THF (25 ml) wird bei Umgebungstemperatur für 10 Minuten gerührt. Dann wird TFA (0,65 ml, 8,2 mmol) zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über kaltes gesättigtes, wässriges Natriumbicarbonat gegossen. Das entstehende wässrige Gemisch wird in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum konzentriert. Eine Blitzchromatographie des rohen Produkts (Silicagel 25-50 % Ethylacetatgradient in Hexan) ergibt die Produktpräparation 86, 410 mg (85 %) MS (IS) m/e 295 (M+1).
Beispiel 21 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclohexyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Die Präparation 86 (380 mg, 1,30 mmol) wird in Methanol (17 ml) gelöst, eine 2,0 M Lösung aus Ammoniak in Methanol (0,323 ml, 0,65 mmol) und 5 % Palladium auf Kohle (225 mg) wird zugegeben. Ein Wasserstoffballon wird auf die Reaktion gegeben und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch Celite filtriert, im Vakuum konzentriert und das entstehende Material (Silicagel, 25-45 % Ethylacetatgradient in Hexan) wird unter Bildung des Beispiels 21 als hellpinkfarbener fester Schaum, 190 mg (50 %) einer Blitzchromatographie unterzogen.
Beispiel 21: ¹H NMR (DMSO-d₆): 9,30 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,60, 2H), 6,73 (d, J = 8,60, 2 H), 6,67 (app d, J = 2,35 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,49 (app dd, J = 9,00, 2,74 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1 H), 1,33-1,39 (m, 1H), 0,90-1,12 (m, 4H). MS (IS) m/e 295 (M-1).
Beispiel 22 Herstellung von (+)-2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Siehe Präparation 81
Beispiel 23 Herstellung von (+)-2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Siehe Präparation 82.
Präparation 87
Präparation 88
Eine Lösung des Beispiels 1 (0,100 g, 0,354 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,287 g, 0,88 mmol) in DMF (5 ml) wird für 5 Minuten gerührt. N-Phenyltrifluormethansulfonsäureamid (0,236 g, 0,38 mmol) wird in einer Portion zugegeben und die Lösung kann für 16 Stunden rühren. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines gelben Feststoffs eingedampft. Der entstehende Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 0-10-25 Ethylacetatgradient in Hexan) zur Trennung der gebildeten Präparation 88 (0,038 g, 20 %) gefolgt von der Präparation 87 (0,052 g, 36 %) als weiße Feststoffe gereinigt.
¹H NMR der Präparation 88 (CDCl₃): 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,8, 9,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,57 (dt, J = 2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (m, 1H).
¹H NMR der Präparation 87 (CDCl₃): 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,8, 8,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1 H), 3,49 (dt, J = 2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3 H), 1,31 (m, 1H).
Beispiel 24 Herstellung von (+)-2-(4-Aminocarbonylphenyl)-6-aminocarbonyl-cyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung der Präparation 88 (0,038 g, 0,07 mmol) und Palladium(II)bis(triphenylphosphin)dichlorid (0,003 g, 0,0035 mmol) in DMSO (1 ml) und Hexamethyldisilazan (0,25 ml) wird gerührt. Eine atmosphärische Überschichtung über Kohlenmonoxid wird zugegeben und die Reaktion wird für 16 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines gelben Feststoffs eingedampft. Der entstehende Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 0-50-80 Ethylacetatgradient in Hexan) unter Bildung des Beispiels 24 (0,011 g, 47 %) als weißer Feststoff gereinigt.
¹NMR von Beispiel 24 (CDCl₃): 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 2,8, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (br s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 5,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,57 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,34 (m, 1H).
Beispiel 25 Herstellung von (+)-2-(4-Aminocarbonylphenyl)-6-hydroxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung der Präparation 87 (0,052 g, 0,126 mmol) und Palladium(II)bis(triphenylphosphin)dichlorid (0,005 g, 0,006 mmol) in DMSO (1 ml) und Hexamethyldisilazan (0,25 ml) wird gerührt. Eine atmosphärische Überschichtung über Kohlenmonoxid wird zugegeben und die Reaktion wird für 16 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines gelben Feststoffs eingedampft. Der entstehende Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 0-50-80 Ethylacetatgradient in Hexan) unter Bildung des Beispiels 25 (0,022 g, 47 %) als weißer Feststoff gereinigt.
¹NMR von Beispiel 25 (CDCl₃): 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 5,9-6,2 (br d, 2H), 5,16 (d, J = 2,0 H, 1H), 3,49 (dt, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J = 2,0 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,42-1,65 (m, 3H), 1,29 (m, 1H).
Präparation 89
Eine Lösung aus Beispiel 1 (0,100 g, 0,354 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,287 g, 0,88 mmol) in DMF (4 ml) wird für 5 Minuten gerührt. Benzylchlorid (0,045 ml, 0,39 mmol) wird zugegeben und die Lösung kann für 4 Stunden rühren. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser (2 x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines gelben Feststoffs eingedampft. Der entstehende Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 0-15-30 Ethylacetatgradient in Hexan) unter Bildung eines untrennbaren 2:1 Gemisches der zwei Zwischenproduktmonobenzylether (0,062 g, 47 %) gereinigt.
¹H NMR der Hauptbenzyletherpräparation 89 (CD₃OD): 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (m, 1H).
Beispiel 26 Herstellung von (+)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-aminocarbonyl-cyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung des Zwischenproduktbenzylethers von Präparation 89 (0,062 g, 0,166 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,108 g, 0,33mol) in DMF (4 ml) wird für 5 Minuten gerührt. N-Phenyltrifluormethansulfonsäureamid (0,089 g, 0,249 mmol) wird zugegeben und die Lösung kann für 4 Stunden rühren. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines gelben Feststoffs eingedampft. Der entstehende Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 0-10-20 Ethylacetatgradient in Hexan) unter Bildung eines untrennbaren 2:1 Gemisches der zwei Zwischenprodukttriflate (0,070 g, 84 %) gereinigt. Eine Lösung des entstehende Trifluormethansulfonsäureamids und Palladium(II)bis(triphenylphosphin)dichlorids (0,003 g, 0,0035 mmol) in DMF (0,42 ml) und Hexamethyldisilazan (0,12 ml) wird gerührt. Eine atmosphärische Überschichtung über Kohlenmonoxid wird zugegeben und die Reaktion wird für 16 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und unter Bildung eines gelben Feststoffs eingedampft. Der entstehende Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 0-50-80 Ethylacetatgradient in Hexan) unter Bildung eines untrennbaren 2:1 Gemisches der Carboxamide (0,021 g, 37 %) als weißer Feststoff gereinigt. Eine Lösung der Carboxamide (0,021 g, 0,51 mmol) und 10 % Pd auf Kohle (0,005 g) in THF (4 ml) und MeOH (10 ml) wird unter H₂ (40 psi) für 4 Stunden gerührt. Es wird mit N₂ gespült und dann unter Bildung eines Gemisches des gewünschten Beispiels 26 und Beispiels 25 filtriert, die durch HPLC getrennt werden.
Beispiel 27 Herstellung von (+)-2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Eine Lösung aus Beispiel 1 (0,060 g, 0,21 mmol) und Diisopropylethylamin (0,044 ml, 0,25 mmol) in MeOH (0,1 ml) und Acetonitril (1 ml) wird für 5 Minuten gerührt. Eine Lösung aus Trimethylsilyldiazomethan (0,105 ml, 2,0 M in Hexan, 0,21 mmol) wird zugegeben und die Reaktion kann für 16 Stunden rühren. Das Gemisch wird unter Bildung eines hellgelben Feststoffs konzentriert. Der entstehende Feststoff wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 0-10-20 % Ethylacetatgradient in Hexan) unter Bildung des Beispiels 22 (0,009 g, 14 %), Beispiel 27 (0,021 g, 33 %) als weißer Feststoff, Beispiel 7 (0,008 g, 9 %) und des gewonnenen Ausgangsmaterials (0,018 g, 30 %) gereinigt.
¹H NMR von Beispiel 27 (CDCl₃): 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,2, 8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,46 (dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,36-1,70 (m, 4H). MS berechnet 296,2. MS (M-1) 295,1.
Präparation 90
Ein Gemisch der Präparation 55 (150 mg, 0,35 mmol) und THF (4 ml) wird auf 0°C gekühlt. Methyllithium (1,6 M in Et₂O, 0,31 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt und mit gesättigtem NH₄Cl gestoppt. Es wird mit EtOAc (2 x) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt von Präparation 90 ist rein und wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. HRMS berechnet 469,2202. Gefunden (Elektrospray, M+Na) 469,2205.
Beispiel 28 Herstellung von (+)-2-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxy-cyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 90 (60 mg, 0,13 mmol) in wasserfreiem Methanol (6 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (25 mg, 0,13 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird auf 50°C für 18 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie (10 g, SiO₂, 40 ml/min, 20-50 % EtOAc/Hex für 25 Minuten) unter Bildung des Beispiels 28 (30 mg, 0,1 mmol, 70 %) als gelber Feststoff gereinigt. HRMS berechnet 296,1412. Gefunden (El+) 296,1436.
Präparation 91
Ein Gemisch der Präparation 55 (115 mg, 0,27 mmol) und THF (4 ml) wird auf 0°C gekühlt. EtMgCl (2,0 M in THF 0,27 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktio wird für 30 Minuten gerührt und mit gesättigtem NH₄Cl gestoppt. Es wird mit EtOAc (2 x) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie (10 g, SiO₂, 40 ml/min, 0-30 % EtOAc/Hex für 25 min und 30 % EtOAc für 7 Minuten) unter Bildung der Präparation 91 (95 mg, 77 %) als blassgelbes Öl gereinigt. HRMS berechnet 483,2359, gefunden (Elektrospray, M+Na) 483,2325.
Beispiel 29 Herstellung von (+)-2-Ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxy-cyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 91 (70 mg, 0,15 mmol) in wasserfreiem Methanol (6 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (29 mg, 0,15 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden unter Stickstoff auf 50°C erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie (10 g SiO₂, 40 ml/min, 10-40 % ETOAc/Hex für 25 Minuten) unter Bildung des Beispiels 29 (40 mg, 0,13 mmol, 87 %) als pinkfarbener Feststoff gereinigt. HRMS berechnet 310,1569, gefunden (El+) 310,1578.
Präparation 92
Ein Gemisch aus Präparation 55 (115 mg, 0,27 mmol) und THF (4 ml) wird auf 0°C gekühlt. i-PrMgCl (2,0 M in THF, 0,27 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Es wird mit gesättigtem NH₄Cl gestoppt, mit EtOAc (2 x) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Es wird durch Blitzchromatographie (10 g SiO₂, 40 ml/min, 0,30 % EtOAc/Hex für 25 min und 30 % EtOAc für 7 Minuten) unter Bildung der Präparation 92 (70 mg, 55 %) als blassgelbes Öl gereinigt.
HRMS berechnet 497,2515, gefunden (Elektrospray, M+Na) 497,2500.
Beispiel 30 Herstellung von (+)-2-(1-Methylethyl-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxy-cyclopentyl-[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Zu einer Lösung der Präparation 92 (60 mg, 0,13 mmol) in wasserfreiem Methanol (6 ml) wird p-Toluolsulfonsäure (25 mg, 0,13 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird für 18 Stunden auf 50°C unter Stickstoff erhitzt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, im Vakuum konzentriert und durch Blitzchromatographie (10 g SiO₂, 40 ml/min, 10-40 % EtOAc/Hex für 25 Minuten) unter Bildung des Beispiels 30 (32 mg, 0,1 mmol, 78 %) als pinkfarbener Feststoff gereinigt. MS berechnet 323,16, gefunden (Elektrospray, M-1) 323,1.
Testverfahren
ER Bindungstest

Der Kompetitions-ER-Bindungstest wird in Puffer ausgeführt, der 50 mM N-[2-Hydroxyethyl]-piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure (Hepes), pH 7,5, 1,5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 10 % Glycerin, 1 mg/ml Ovalbumin und 5 mM DTT enthält, wobei 0,025 μCi pro Vertiefung an ³H Östradiol (NEN Nr. NET517 mit 118 Ci/mmol, 1 mCi/ml) und 10 ng/Vertiefung an ER Alpha oder ER Beta Rezeptor (Pan Vera) verwendet werden. Die konkurrierenden Verbindungen werden in 10 unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 1 μM an E2 (17-β Östradiol, Sigma, St. Louis, MO) bestimmt. Die Bindungsreaktion (140 μl) wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und dann werden 70 μl an kalter dextranbeschichteter Kohle (DCC) Puffer zu jeder Reaktion gegeben (DCC Puffer wird hergestellt durch Zugabe von 0,75 g Aktivkohle [Sigma] und 0,25 g Dextran [Pharmacia] pro 50 ml Testpuffer). Die Inkubationsplatten werden für 8 Minuten auf einem Rundschüttler bei 4°C gemischt und dann bei 3000 Upm bei 4°C für 10 Minuten zentrifugiert. Ein Aliquot an 120 μl des Gemisches wird in eine weitere weiβe Flachbodenplatte mit 96 Vertiefungen (Costar) überführt und 175 μl an Wallac Optiphase Hisafe 3 Scintillationsflüssigkeit werden zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platten werden verschlossen und stark auf einem Rundschüttler geschüttelt. Nach einer Inkubation für 2,5 Stunden wird die Radioaktivität in einem Wallac Microbetazähler gemessen. Die HK₅₀ und die prozentuale Hemmung bei 10 μM werden berechnet. Der K_d für ³H Östradiol wird durch Sättigen der Bindung an ER α und ER β Rezeptoren bestimmt. Die HK₅₀ Werte für die Verbindungen werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung in die K_i Werte umgewandelt und der K_d Wert wird durch einen Sättigungsbindungstest bestimmt. Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 30 sind in dem beschriebenen Test aktiv. Die Verbindungen der Tabelle 1 binden an den ER β Rezeptor mit einem Ki von weniger als 100 nM. Bevorzugte Verbindungen binden an den ER β Rezeptor mit einem Ki von weniger als 20 nM. Bevorzugtere Verbindungen binden an den ER β Rezeptor mit einem Ki von weniger als 1 nM. Verbindungen, die für eine Bindung an den ER β Rezeptor verglichen mit dem ER α Rezeptor selektiv sind, binden an den ER β Rezeptor mit einem geringeren Ki im Vergleich zum Ki für den ER α Rezeptor. Bevorzugte selektive ER β Verbindungen binden an den ER β Rezeptor mit einem Ki (ER α)/Ki (ER β) Verhältnis von mehr als 4, wie dies in Tabelle 1 gezeigt ist. Tabelle 1: Verhältnis von Ki (nM) ER α/Ki (nM) ER β

Beispiel	Ki (nM) ER α/Ki (nM) ER β
1	8,0
2	1,4
3	1,2
4	4,7
5	0,5
6	2,3
7	5,1
8	5,3
9	13
10	2,5
11	1,6
12	2,3
13	4,4
14	2,6
15	11
16	1,4
17	1,9
18	3,8
19	2,0
20	0,6
21	4,6
28	4,6
29	1,3
30	1,4

LNCaP human PCa Xenotransplantattest
ER β Agonisten werden auf ihre Effekte auf das Wachstum der Androgen-sensitiven humanen LNCaP Prostatakrebs (PCa) Xenotransplantate in sexuell reifen (5 bis 6 Wochen alten) männlichen Hsd:
Athymen Nude-nu (athymen Nacktmäusen) Mäusen evaluiert. 2,0 × 10⁶ LNCaP Tumorzellen werden bilateral auf subkutanem Weg in die prätracheale Region von männlichen Mäusen mit intaktem Hoden injiziert. Mäuse, die über das Skrotum kastriert wirden, dienen als positive Kontrollgruppe. Die Testverbindungen werden einmal am Tag durch subkutane oder orale Verabreichung mit mehreren Dosierungsmengen in einem Volumen von 0,2 ml an Xenotransplantat-tragenden Mäuse beginnend am Tag nach der Tumorinjektion verabreicht. Die Testverbindungen werden wöchentlich auf der Basis des mittleren Körpergewichts der Gruppe reformuliert. Der Träger für diese Studien ist 1 % Carboxymethylcellulose (C MC) mit 0,25 % Tween 80. Die Körpergewichte und Tumormessungen werden auf wöchentlicher Basis aufgezeichnet und direkt in ein JMP^® (SAS, Cary, NC) Datenblatt von einer elektronischen Schublehrenmessung eingetragen. Die Tumorvolumina werden in mm³ in JMP mittels der folgenden Formel berechnet: L × W × H × 0,5236. Die Reaktionen des Tumors und des Körpergewichts werden für die einzelnen Mäuse auf wöchentlicher Basis aufgezeichnet. Wenn die LnCaP Tumorvolumina in die logarithmische Expansionsphase eintreten, werden die Läsionen alle 3 bis 4 Tage gemessen. Die Wachstumsraten werden mittels einer linearen Modellierung der log Tumorwerte bestimmt und die Zeit bis zum Behandlungsversagen (Tumorvolumen = 1300 bis 1500 mm³) wird mittels eines linearen Extrapolationsmodells bestimmt (SAS, Cary, NC). Aufgrund humaner Tierbehandlungen werden die Tiere getötet, wenn ihre Tumorvolumina 1200 bis 1400 mm³ erreichen. Bei der Tötung werden die schließlichen Tumormessungen und Körpergewichte aufgezeichnet und das Gesamtblut wird über eine Herzpunktion erhalten und kann auf Eis gerinnen. Das Serum wird in geeignet beschriftete 0,5 ml Eppendorf Mikroröhrchen überführt und die Proben werden bei -80°C für eine Biomarkeranalyse gelagert.
Allgemeines Rattenpräparationsverfahren
Fünfundsiebzig Tage alte (falls nichts anderes angeben ist) weibliche Sprague Dawley Ratten (Gewichtsbereich 200 bis 225 g) erhält man von den Charles River Laboratories (Portage, MI). Die Tiere werden entweder beidseitig ovarektomiert (OVX) oder einem operativen Scheinverfahren bei den Charles River Laboratories unterzogen und dann nach einer Woche geliefert. Nach der Ankunft werden sie in Metallhängekäfigen in Gruppen von 3 oder 4 pro Käfig gehalten und haben für eine Woche freien Zugang zu Futter (Calciumgehalt etwa 0,5 %) und Wasser. Die Raumtemperatur wird bei 22,2°C ± 1,7°C mit einer minimalen relativen Luftfeuchte von 40 % gehalten. Die Lichtperiode im Raum beträgt 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit.
Dosierungsplan und Gewebeentnahme: Nach einer Woche Akklimatisierungszeit (daher zwei Wochen nach OVX) wird die tägliche Dosierung mit einer Verbindung der Formel I ("F-I") begonnen. 17α-Ethinylöstradiol oder F-I werden als Suspension 1 % Carboxymethylcellulose oder gelöst in 20 % Cyclodextrin oral verabreicht, falls nichts anderes angegeben ist. Die Tiere erhalten die Dosen 4 Tage lang. Nach dem Dosierungsplan werden die Tiere gewogen und mit einem Gemisch aus Ketamin : Xylazin (2:1, V:V) betäubt und es wird eine Blutprobe durch eine cardiale Punktion entnommen. Die Tiere werden dann durch Erstickung mit CO₂ getötet, der Uterus wird durch eine Mittellinienincision entfernt und das Nassgewicht des Uterus wird bestimmt. 17α-Ethinylöstradiol erhält man von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Kardiovaskuläre Erkrankung/Hyperlidämie
Die Blutproben von oben können bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerinnen und das Serum wird nach der Zentrifugation für 10 Minuten bei 3000 Upm erhalten. Das Serumcholesterin wird mittels eines Hochleistungscholesterintests von Boehringer Mannheim Diagnostics bestimmt. Kurz gesagt wird das Cholesterin zu Cholest-4-en-3-on und Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Wasserstoffperoxid wird dann mit Phenol und 4-Aminophenazon in Gegenwart von Peroxidase unter Bildung eines p-Chinoniminfarbstoffs umgesetzt, der spektrophotometrisch bei 500 nm ausgelesen wird. Die Cholesterinkonzen tration wird dann aus einer Standardkurve errechnet. Der gesamte Test wird mittels einer Biomek Automated Workstation automatisiert.
Uteruseosinophilenperoxidasetest (EPO)
Die Uteri werden bis zur enzymatischen Analyse bei 4°C aufbewahrt. Die Uteri werden dann in 50 Volumina 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0) homogenisiert, worin 0,005 % Triton-X 100 enthalten sind. Nach der Zugabe von 0,01 % Wasserstoffperoxid und 10 mM o-Phenylendiamin (Endkonzentrationen) in Tris-Puffer, wird die Absorptionszunahme für eine Minute bei 450 nm verfolgt. Die Anwesenheit von Eosinophilen im Uterus ist ein Zeichen für die östrogene Aktivität einer Verbindung. Die maximale Geschwindigkeit eines 15 Sekunden langen Intervalls wird über den anfänglichen, linearen Teil der Reaktionskurve bestimmt.
Testverfahren auf die Hemmung des Knochenverlusts (Osteoporose)
Durch Befolgen des oben beschriebenen allgemeinen Präparationsverfahrens werden die Ratten täglich für 35 Tage (6 Ratten pro Behandlungsgruppe) behandelt und durch Kohlendioxiderstickung am 36. Tag getötet. Die 35 Tage dauernde Periode reicht aus, um eine maximale Reduktion der Knochendichte zu erhalten, wobei dies wie hierin beschrieben gemessen wird. Zum Tötungszeitpunkt werden die Uteri entfernt, von andersartigem Gewebe befreit und der Flüssigkeitsinhalt wird vor der Bestimmung des Nassgewichts entleert, um die mit der vollständigen Ovarektomie zusammenhängende Östrogendefizienz zu bestätigen. Das Uterusgewicht wird routinemäßig in Reaktion auf die Ovarektomie um etwa 75 % verringert. Die Uteri werden dann in neutral gepufferte 10 % Formalinlösung gegeben, um die anschließende histologische Untersuchung zu ermöglichen.
Die rechten Femuren werden entnommen und an der distalen Metaphyse werden digitale Röntgenstrahlen erzeugt und durch ein Bildanalyseprogramm analysiert (NIH Image). Der proximale Teil der Tibien aus diesen Tieren wird auch durch quantitative Computertomographie gescannt. Gemäß den obigen Verfahren werden F-I oder Ethinylöstradiol (EE₂) in 20 % Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oral an die Testtiere verabreicht.
Therapeutische Verwendungsverfahren und Dosierungen
Die verschiedenen hierin beschriebenen zu behandelnden Erkrankungen und Zustände sind gut bekannt und vom Fachmann anerkannt. Es ist auch bekannt, dass ein Fachmann die assoziierten Erkrankungen und Zustände durch die Behandlung eines Patienten, der gegenwärtig von den Krankheiten und Zuständen betroffen ist oder durch die prophylaktische Behandlung eines Patienten, der von den Krankheiten oder Zuständen betroffen sein kann, mit einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der Formel (I) beeinflussen kann.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Warmblüter, wie einen Säuger, der von einer von dem Östrogenrezeptor β vermittelten Erkrankung betroffen ist. Es ist verständlich, dass Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe, Schweine und Menschen Beispiele für Tiere sind, die innerhalb der Bedeutung des Ausdrucks liegen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der Formel (I) auf eine Menge, die zur Kontrolle von Erkrankungen und Zuständen wirksam ist, die mit Erkrankungen assoziiert sind, die durch den Öströgenrezeptor β vermittelt sind, wie Prostatakrebs, benigne Prostatahyperplasie, Hodenkrebs, kardiovaskuläre Erkrankungen, neurodegenerative Störungen, Harninkontinenz, ZNS Störungen, GI Traktstörungen und Osteoporose. Der Ausdruck "kontrollieren" soll sich auf alle Prozesse beziehen, worin eine Verlangsamung, Unterbrechung, ein Anhalten oder Stoppen der Progression der hierin beschriebenen Erkrankungen und Zustände auftritt, aber nicht notwendigerweise eine totale Eliminierung aller Krankheits- und Zustandssymptome anzeigt, sondern eine prophylaktische Behandlung der Erkrankzungen und Zustände umfasst, die mit den durch den Östrogenrezeptor β vermittelten Krankheiten assoziiert sind, wie Prostatakrebs, benigne Prostatahyperplasie, Hodenkrebs, kardiovaskuläre Erkrankungen, neurodegenerative Störungen, Harninkontinenz, ZNS Störungen, GI Traktstörungen und Osteoporose.
Eine therapeutisch wirksame Menge kann leicht durch den behandelnden Diagnostiker, wie einem Fachmann, durch die Verwendung von herkömmlichen Techniken und durch die Beobachtung der unter analogen Bedingungen erhaltenen Ergebnisse bestimmt werden. Bei der Bestimmung einer therapeutisch wirksamen Menge, nämlich der Dosis, werden mehrere Faktoren durch den behandelnden Diagnostiker in Betracht gezogen, wie unter anderem: Die Art des Säugers, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand, die spezifisch involvierte Erkrankung, das Ausmaß oder die Schwere der Erkrankung, die Reaktion des individuellen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Art der Verabreichung, die Bioverfügbarkeitscharakteristiken der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosisplan, die Verwendung anderer begleitender Medikationen und anderer relevanter Umstände.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) dürfte von etwa 0,001 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag variieren. Bevorzugte Mengen können vom Fachmann bestimmt werden.
Bei der Ausführung der Behandlung eines Patienten, der von den Krankheiten und Zuständen, wie sie oben beschrieben sind, betroffen ist, kann eine Verbindung der Formel (I) in jeder Form oder jedem Modus verabreicht werden, die die Verbindung in therapeutisch wirksamen Mengen bioverfügbar machen, einschließlich der oralen, inhalativen und parenteralen Wege. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) oral, durch Inhalation eines Aerosols oder Trockenpulvers, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Die orale oder inhalative Verabreichung ist im allgemeinen zur Behandlung der Atemwegserkrankungen, beispielsweise Asthma, bevorzugt. Der Fachmann in der Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und die Verabreichungsart in Abhängigkeit der bestimmten Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderer relevanter Umstände auswählen. (Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990)).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können alleine oder in Form von einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen verabreicht werden, wobei der Anteil und die Art hiervon durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und der pharmazeutischen Standardpraxis bestimmt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, während sie selbst wirk sam sind, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, wie Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, aus Gründen der Stabilität, einfachen Kristallisierbarkeit, erhöhter Löslichkeit und dergleichen formuliert und verabreicht werden.
In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) im Gemisch oder sonstiger Assoziation mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen umfasst.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Solche Träger oder Hilfsstoffe sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen, inhalativen, parenteralen oder topischen Verwendung angepasst werden und kann in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen angepasst werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem essbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen eingearbeitet werden und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen sollten mindestens 4 % der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit der bestimmten Form variieren und kann zwischen 4 % bis etwa 70 % des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch den Fachmann bestimmt werden.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Traganthgummi oder Gelatine, Hilfsstoffe, wie Stärke oder Lactose, Zerfallshilfsstoffe, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbungen und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparationen enthalten typischerweise zumindest 0,1 % einer erfindungsgemäßen Verbindung, können aber zwischen 0,1 und etwa 50 % des Gewichts hiervon variiert werden. Die Menge der Verbindung der Formel (1), die in sol chen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen können durch den Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Inhalation verabreicht werden, wie durch Aerosol oder Trockenpulver. Die Abgabe kann ein verflüssigtes oder komprimiertes Gas oder ein geeignetes Pumpsystem sein, das die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Formulierung hiervon dispergiert. Formulierungen zur Verabreichung durch Inhalation von Verbindungen der Formel (I) können in einphasischen, biphasischen oder triphasischen Systemen abgegeben werden. Es ist eine Vielzahl an Systemen zur Verabreichung durch Aerosole der Verbindungen der Formel (1) verfügbar. Trockenpulverformulierungen werden entweder durch Pelletieren oder Mahlen der Verbindung der Formel (1) auf eine geeignete Partikelgröße oder durch Mischen der pelletierten oder gemahlenen Verbindung der Formel (1) mit einem geeigneten Trägermaterial hergestellt, wie Lactose und dergleichen. Die Abgabe durch Inhalation umfasst die erforderlichen Behälter, Aktivatoren, Ventile, Unterbehälter und dergleichen. Bevorzuge Aerosole und Trockenpulverformulierungen zur Verabreichung durch Inhalation können durch den Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden und wenn dies so ausgeführt wird, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, eine Salbe oder eine Gelgrundlage sein. Die Grundlage kann beispielsweise eines oder mehrere aus der folgenden Aufzählung umfassen: Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol und Emulgiermittel und Stabilisationsmittel. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Formel I oder des pharmazeutischen Salzes hiervon mit etwa 0,1 bis etwa 10 % G/V (Gewichtsprozent pro Volumen) enthalten.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösemittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Präparation kann in Ampullen, Einwegspritzen, oder Mehrfachdosierungsgläschen eingeschlossen werden, die aus Glas oder Plastik sind.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹, R², R³ jeweils unabhängig für -H, C₁-C₆ Alkyl, -OH, C₁-C₆ Alkoxy, Halogen oder -CF₃ stehen, R⁵ für Wasserstoff oder C₁-C₆ Alkyl steht, Y¹, Y² und Y³ jeweils unabhängig für -H oder C₁-C₆ Alkyl stehen und G für -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin G für -CH₂- steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin Y² und Y³ beide für -H stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin zumindest eines von R¹ und R² für -H steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ für -H steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin Y¹ für -H steht.
Verbindung nach Anspruch 4, worin eines von R¹ und R² für -OH steht und das andere für -H steht.
Verbindung der Formel III
worin R^1a für -H, -OH oder -F steht, R^2a für -H, -CH₃ oder -OCH₃ steht, R^3a für -H oder -CH₃ steht, G für -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Verbindung die der Formel IB oder IC ist
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Verbindung die Formel ID oder IE ist
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

oder
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Enantiomer hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
oder
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung der Formel IV
worin R^1b für Amido oder Hydroxy steht, R^2b für -H oder C₁-C₆ Alkyl steht, R^3b für -H oder C₁-C₆ Alkyl steht, R^4b für Amido oder Hydroxy steht, und G für -CH₂-, -CH₂CH₂, -CH₂-CH₂-CH₂- steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 13 der Formel
oder
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Enantiomer hiervon.
Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus a) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran b) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-trifluormethylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran c) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran d) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-fluorcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran e) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-5-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran f) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-7-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran g) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-8-methylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran h) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycycloheptyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran i) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-8-methoxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran j) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-11,11-dimethylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran k) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-11,11-diethylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran l) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran m) (±)-2-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran n) (±)-2-(2-Methyl-4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran o) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)cyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran p) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxy-7-methylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran q) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran r) (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran s) (±)-2-(4-Aminocarbonylphenyl)-6-aminocarbonylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran t) (±)-2-(4-Aminocarbonylphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran u) (±)-2-(4-Hydroxyphenyl)-6-aminocarbonylcyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran v) (±)-2-(4-Methoxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran w) (±)-2-Methyl-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran x) (±)-2-Ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran y) (±)-2-(1-Methylethyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxycyclopentyl[c]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Enantiomer hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch einen Östrogenrezeptor β vermittelten Krankheitszustands.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Prostatakrebs.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie.