NO328563B1 - Substituerte benzopyraner som selektive ostrogenreseptor - agonister - Google Patents
Substituerte benzopyraner som selektive ostrogenreseptor - agonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO328563B1 NO328563B1 NO20042583A NO20042583A NO328563B1 NO 328563 B1 NO328563 B1 NO 328563B1 NO 20042583 A NO20042583 A NO 20042583A NO 20042583 A NO20042583 A NO 20042583A NO 328563 B1 NO328563 B1 NO 328563B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mmol
- preparation
- benzopyran
- add
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title abstract 2
- 229940127406 Estrogen Receptor Agonists Drugs 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 251
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- -1 -OH Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 26
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 500
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 291
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 205
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 170
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 133
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 130
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 107
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 100
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 97
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 96
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 92
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 92
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 71
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 70
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 63
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 54
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 17
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 14
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 13
- XYKPSXBBQXXVAC-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethoxy)-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(OCBr)=C1 XYKPSXBBQXXVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 5
- PZBBESSUKAHBHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC1=O PZBBESSUKAHBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- IELUPRVYGHTVHQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromohydroquinone Chemical compound OC1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 IELUPRVYGHTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAQYHRQFABOIFD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyhydroquinone Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1O LAQYHRQFABOIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CNHDIAIOKMXOLK-UHFFFAOYSA-N toluquinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1O CNHDIAIOKMXOLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELKBINNNXKQQS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone imine Chemical compound N=C1C=CC(=O)C=C1 WELKBINNNXKQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical class C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1O IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 CBMYJHIOYJEBSB-YSZCXEEOSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000004960 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Human genes 0.000 description 1
- 108020000284 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Proteins 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010046542 Urinary hesitation Diseases 0.000 description 1
- ZYBVNWMELIXVMO-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-3-(methoxymethyl)-2-methylphenyl] hypobromite Chemical compound BrOC=1C(=C(C(=CC=1)O)COC)C ZYBVNWMELIXVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001767 chemoprotection Effects 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001700 effect on tissue Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VAIVFZUPGNYRNR-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-diethyl-5-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCC1(CC)CCC(=O)C1C(=O)OC VAIVFZUPGNYRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001254 nonsecretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- LKOBTUTURSPCEE-UHFFFAOYSA-N pent-1-en-4-yne Chemical compound C=CCC#C LKOBTUTURSPCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelsen angår nye cykloalkylbenzopyraner og derivater derav, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelsene, og deres anvendelse ved fremstilling av medikamenter for behandling av østrogenreseptor-P-formidlede sykdommer, prostatakreft og benign prostata hyperplasi.
Østrogener spiller en viktig rolle ved utvikling og homeostase av reproduksjon, sentralnerve, skjelett og kardiovaskulære systemer hos både hannkjønn og hunkjønn. Østrogenreseptoren (ER) er per i dag det eneste medlemmet av steroid underfamilien av nukleære reseptorer som har forskjellige undertyper. Nylig ble en ny ER-isoform, ER-P (også kjent som ER-P 1) klonet fra et rotte prostata cDNA-bibliotek og er tilstede i murin og humane prostataer. Som en konsekvens av dette er tidligere ER nå betegnet som ER-a. ER-a og ER-P deler høyaminosyre homologi, har tilsvarende 17-P-østradiol (E2) bindingsafifniteter, og kan hetero- eller homodimerisere for å danne et signalkompleks; Kupier GG, et som kan ha en eller flere substituenter, Endocrinol. 138:863-70 (1997); Kuiper GG et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 93:5925-30 (1996). Selv om E2 aktiverer både ER-a og ER-P stimulerer ER-a transkripsjon og celleproliferasjon mens ER-P undertrykker ER-a-aktivering. Interessant å merke seg har 3-P, 17-P-androstandiol og 5-a-androstan blitt foreslått å være androgene ligander for ER-p; Weihya Z. et al, PNAS 98: 6330-5 (2001). 3-p, 17-p-androstandiol er hovedmetabolitten til dihydrotestosteron (DHT), det 5-a-reduserte intracellulære androgene hos hann tilbehørs kjønnsorganer. ER-p-aktivering stimulerer også økt glutation S-transferase og kinon reduktaseekspresjon. Disse to enzymene har vist seg å fremvise kjemobeskyttende detoksifiseringsegenskaper; Chang WY et al., Prostata 40: 115-24 (1999); Montano et al., J. Biol. CHem. 273:25443-9 (1998).
Med den nylige identifiseringen av ER-P, og anerkjennelsen om at ER-a og ER-P har forskjellige biologiske roller vil ER-selektive modulatorer tilsvarende fremvise signifikant klinisk anvendelse. Siden ER-P er sterkt uttrykt i et antall vev som inkluderer prostata, blære, eggstokk, testikkel, lunge, tynntarm, vaskulær endotelium og forskjellige deler av hjernen vil forbindelser som selektivt modulerer ER-P være av klinisk viktighet ved behandling av et antall sykdomstilstander slik som prostata kreft, testikkel kreft, eggstokk kreft, lunge kreft, kardiovaskulære sykdommer, neurodegenerative forstyrrelser, urininkontinens, CNS-forstyrrelser, GI-trakt forstyrrelser og osteoporose. Slike forbindelser vil ha minimal effekt på vev som inneholder ER-a, og således fremvise forskjellige sideeffekt profiler. Dermed vil ER-P-agonister fremvise forskjellige terapeutiske profiler sammenlignet med ER-a-antagonister eller agonister, og vil være særlig fordelaktig i vev som bygger på ER-p-signalisering.
Prostata kjertelen produserer komponenter som er funnet i sæd og blod. Noen av disse er reguleringspeptider. Prostata kjertelen innbefatter stroma og epiteliumceller, og sistnevnte gruppe består av kolumnære sekrotoriceller og basale ikke-sekretoriceller. Proliferasjon av disse basalcellene, så vel som stromaceller, gir opphav til benign prostata hyperplasi (BPH) som er en vanlig prostata sykdom. BPH er en progressiv tilstand som er kjennetegnet ved nodulær forstørrelse av prostatavev som resulterer i obstruksjon av uretra. Dette resulterer i økt frekvens av urinering, noncuri, dårlig urinstrøm og nøling og forsinking i å starte urinstrømmen. Som en konsekvens av dette kan BPH inkludere hypertrofi av blære glattcelle, dekompensert blære og økt tilfelle av urintrakt infeksjon. Utvikling av BPH anses å være et uanvendelig fenomen for menn i høy alder. BPH observeres hos ca. 70% av menn over 70 år. Legemiddelbehandling av BPH anvender ofte cc-adrenergiske antagonister for symptomatisk frigivelse eller steroid 5-a-reduktaseinhibitorer for å redusere hyperplastisk vevbulk. Disse tilnærmingene har begrenset terapeutisk effekt.
Dødelighet på grunn av prostatakreft når strategien med aktpågiven venting er tilpasset er generelt lav (9%-15%) hos menn som har lokaliserte tumorer. Imidlertid bygger disse andelene på pasienter med lokalisert sykdom; og gjelder ikke nødvendigvis for yngre menn med høyere risiko. Yngre menn med statig Tl a tumorer har en lengre prosjektperiode med risiko enn eldre menn med samme stadie av sykdommen og er derfor kandidater for en potensiell kurativ behandling. I studiene med overvåken venting indikerer høye andeler av sykdomsprogresjon (34%-80%) at få klinisk påviste prostata kreftformer er hvilende.
Foreliggende oppfinnelse angår nye benzopyraderivater med formel (I):
hvori
R<1>, R<2> og R<3> og R<4> hver er uavhengig -H, Ci-C6 alkyl, -OH, Ci-C6 alkoksy, halo eller -CF3;
R<5> er hydrogen eller C1-C6 alkyl;
Y<1>, Y<2> og Y<3> er hver uavhengig -H eller Ci-C6 alkyl; og G er -CH2-, -CH2-CH2-eller-CH2-CH2-CH2-;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen angår også nye benzopyraderivater med formel (III):
hvori
RiD er amido eller hydroksy;
R2*» er -H eller d-Cealkyl;
R3b er-H eller Ci-C6 alkyl;
R<4b> er amido eller hydroxy; og
G er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer følgende, som ikke på noen måte er ment som en begrensning av forbindelsene inkludert i foreliggende oppfinnelse: a) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (b) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-trifluormetylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (c) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metylcyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (d) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-fluorcyklopentyl[c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (e) (±)-2 -(4-hydroksyfenyl) -5 -hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (f) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-7-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (g) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (h) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycykloheptyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
(i) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-11,11 -dimetylcyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
(k) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-11,11 -dietylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
(1) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(m) (+)-2-(4-hydroksy-3-metylfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(n) (±)-2-(2-metyl-4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(°) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-cyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
(p) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-7-metylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -
benzopyran
(<l) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (r) (+)-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(s) (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-aminokarbonylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -
benzopyran
(t) (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -
benzopyran
(u) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-aminokarbonylcyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -
benzopyran
(v) (iO-2-(4-metoksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(w) (+)-2-metyl-2-(4-hyd^oksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
(x) (+)-2-etyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -
benzopyran
(y) (+)-2-(l-metyletyl)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller enantiomer derav.
I en andre utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (III) og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I en videre utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser med formel (I) eller (III) for fremstilling av et medikament for behandling av prostatakreft, benign prostata hyperplaseller en østrogenreseptor p-mediert sykdomstilstand.
Slik det anvendes i denne søknaden:
a) refererer begrepet "amido" til en aminokarbonyl (-C(0)NH2)-gruppe; b) begrepet "halo" refererer til et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom; b) begrepet "C1-C6 alkyl" refererer til et forgrenet eller rettkjedet alkylradikal som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl etc.; c) begrepet "C1-C6 alkoksy" refererer til en rett eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, t-butoksy, pentoksy, heksoksy etc; d) betegnelsen " " refererer til en binding hvor stereokjemien ikke er designert; e) betegnelsen " — " refererer til en binding som strekker seg ut av planet til siden; f) betegnelsen """" refererer til en binding som strekker seg bakover ut av planet til siden; g) slik det anvendes i fremstillingene og eksemplene har følgende begreper de indikerte betydningene;
"ng" refererer til nanogram;
"ug" refererer til mikrogram;
"mg" refererer til milligram;
"g" refererer til gram;
"kg" referer til kilogram;
"nmol" refererer til nanomol;
"mmol" refererer til millimol;
"mol" referer til mol;
"ul" referer til mikroliter;
"ml" refererer til milliliter;
"1" refererer til liter;
"Rf" refererer til retensjonsfaktor;
"°C" refererer til grader celsius;
"bp" refererer til kokepunkt;
"mm Hg" refererer til trykk i milliliter kvikksølv;
"mp" refererer til smeltepunkt;
"dec"refererer til nedbryting;
"[a] d refererer til spesifikk rotasjon til D-linjen til natrium ved 20°C oppnådd i en 1 decimeter celle;
"c" refererer til konsentrasjon i g/ml;
"nM" refererer til nanomolar;
"uM" refererer til mikromolar;
"mM" refererer til millimolar;
"M" refererer til molar;
"K" refererer til inhiberingskonstant;
"IQ" refererer til dissosiasjonskonstant;
"psi" refererer til pund per kvadrat tomme;
"rpm" refererer til omdreininger per minutt;
"HPLC" refererer til høyytelses væskekromatografi;
"HRMS" refererer til høyoppløselig massespektrum;
"THF" refererer til tetrahydrofuran;
"saltvann" refererer til mettet vandig løsning av natriumklorid;
"L.O.D." refererer til tap ved tørking;
"uCi" refererer til mikrokuri;
"i.p." refererer til intraperitonal;
"i.v." referererer til intravenøs; og "DPM" refererer til deintegrasjoner per minutt.
h) ved betegnelsen
er det å forstå at metylgruppen er bundet til 1-posisjon og substituenten eller
substituentene representert ved R kan bindes i en hvilken som helst av 2, 3,4, 5 eller 6-posisjoner;
i) betegnelsen
refererer til et fenyl eller substituert fenyl og det er å forstå at en hvilken som helst substituent kan være bundet til hvilken som helst av posisjonene 1,2, 3,4, 5 eller 6. Det er videre å forstå at for en av substituentene er bundet til 1-posisjon
kan den andre substituenten representert ved R være bundet i en hvilken som helst av 2, 3,4, 5 eller 6 posisjon, og når en av substituentene bundet til 2-posisjonen kan den andre substituenten representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1,2, 3,4, 5 eller 6 posisjoner, at når en av substituentene er bundet i 3-posisjon kan de andre substituentene representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1,2,4, 5 eller 6 posisjoner, at når en av
substituentene er bundet til 4-posisjonen kan den andre substituenten representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1,2,3, 5 eller 6 posisjonene, at når en av substituentene er bundet til 5-posisjonen kan den andre substituenten representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1,2, 3, 4 eller 6 posisjonene og når en av substituentene er bundet i 6-posisjonen kan
den andre substituenten representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1, 2, 3,4 eller 5 posisjonene;
j) nummereringssystemet og navngivingen av det trisykliske ringsystemet med formel (I) og formel (II) er som følger:
hvori G er-CH2-
cyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
hvorGer-CH2-CH2-
cykloheksyl[c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
hvor G er -CH2-CH2-CH2-
cykloheptyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran
k) begrepet "enantiomerisk overskudd" eller "ee" refererer til prosent hvorved en enantiomer El er i overskudd i en blanding av to enantiomerer, El pluss E2 slik at {(El-E2)-KE10E2)}xl00 = ee.
Forbindelsene ifølge opprinnelsen kan ha et eller flere asymmetriske sentere. Som en konsekvens av disse kirale sentrene opptrer forbindelsen ifølge oppfinnelsen som racemater som enkelt enantiomerer så vel som diastereomerer og blandinger av diastereomerer. Alle asymmetriske former, enkeltisomerer og kombinasjoner derav er innenfor omfanget av oppfinnelsen. De tre hoved kirale sentrene angitt som 2,3 og 4 er illustrert i formel (I). Foretrukken relativ stereokjemi er forbindelser med formel (I) er når kirale sentere 2, 3 og 4 alle er cis-konfigurasjon, som vist ved formlene IB og 1C nedenfor:
I foreliggende oppfinnelse indikerer en forbindelse angitt "IB racemisk" eller "IC racemisk" eller deres struktur en racemisk struktur av forbindelse IB og IC. I tillegg, for formål ifølge foreliggende oppfinnelse, indikerer en forbindelse angitt "ID racemisk" eller "IE racemisk" eller deres struktur som vist nedenfor, en racemisk struktur av forbindelse ID og IE.
For foretrukket å fremstille en optisk isomer eller dens enantiomer er et antall ruter tilgjengelig. Som et eksempel kan en blanding av enantiomerer fremstilles, og deretter kan de to enantiomerene separeres. En vanlig anvendt fremgangsmåte for separasjon av en racemisk blanding er anvendelse av kiral høytrykks væskekromatografi. For ytterligere detaljer for oppløsning av enantiomere blandinger kan det refereres til J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (1991). Begrepet "farmasøytisk akseptable salter derav" refererer enten til et syre addisjonssalt eller et base addisjonssalt..
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syre addisjonssalter" er ment å gjelde for et hvilket som helst ikke-toksisk organisk eller uorganisk syre addisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel (I). Illustrative uorganiske syrer som danner passende salter inkluderer saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og syremetallsalter slik som natrium monohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter inkluderer mono-, di- og trikarboksylsyrer. Illustrative slike syrer er f..eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensulfonsyre og sulfonsyrer slik som benzensulfonsyre, metansulfonsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre. Slike salter kan eksistere enten i et hydrat eller i det vesentlige vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelsene løselig i vann og forskjellig hydrofile organiske løsemidler, og som sammenlignet med deres frie baseformer generelt viser høyere smeltepunkter.
Utrykket "farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter" er ment å gjelde for hvilke som helst ikke-toksiske organiske eller uorganiske basiske addisjonssalter av forbindelsen representert ved formel (I). Illustrative baser som danner egnede salter inkluderer alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksider slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium eller bariumhydroksider; ammoniakk og alifatiske, alisykliske eller aromatiske organiske aminer slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin og pikolin. Både mono- eller di-basiske salter kan dannes med disse forbindelsene.
Foretrukne utførelsesformer av formel (I) er tilveiebrakt nedenfor:
(1) forbindelser hvori de kirale sentrene angitt som 2, 3 og 4 alle er i cis-posisjon; (2) forbindelser hvori G er -CH2- er foretrukket; (3) forbindelser hvori Y<2> og Y<3> begge er -H er foretrukket; (4) forbindelser hvori en av R<1> og R<2> er -OH er foretrukket; (5) forbindelser hvori R<3> er -H er foretrukket; (6) forbindelser hvori Y<1> er -H er foretrukket;
(7) forbindelser hvori R<1> og R<2> er -OH og den andre er -H er foretrukket.
Det er å forstå at ytterligere foretrukne utførelsesformer av formel (I) kan velges innenfor en eller flere av de foretrukne utførelsesformene ovenfor, for eksempel kan begrensningene i (1) kombineres med begrensningene i (2); begrensningene i (3) kan kombineres med begrensningene i (4); begrensningene i (1), (2), (3), (4), (5), (6) og (7) kan kombineres og lignende.
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel II:
hvori
R,aer-H, -OH eller-F;
R<2a> er -H, -CH3 eller -OCH3;
R<3a> er-H eller-CH3;
G er -CH2-, -CH2-CH2- eller-CH2-CH2-CH2-; og
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Illustrative eksempler på forbindelser omfattet av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer racemiske blandinger og spesifikke enantiomerer av følgende forbindelser:
Forbindelser med formel (I) og intermediater derav kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema A til og med D nedenfor. Alle substituenter, med mindre annet er angitt, er som tidligere definert. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen.
Som anvendt heri korresponderer R<1>', R<2>', R3' og Y<1>' til substituentene R<1>, R2, R<3> og Y<1 >respektivt, unntatt for når R<1>, R<2> og R<3> substituentene er hydroksy og Y<1> substituenten er -H (som gjør -O-Y<1> gruppen til hydroksy). I disse tilfellene blir den korresponderende hydroksygruppen beskyttet med en alkoksymetyleter slik som metoksymetyl ("MOM") eller metoksyetoksymetyl ("MEM").
I reaksjonsskjema A, trinn la blir hydroksygruppene på fenol med formel (2) beskyttet med en passende beskyttende gruppe for å tilveiebringe det beskyttede fenolet med formel (4) ved anvendelse av teknikker og fremgangsmåter godt kjent for fagmannen. For eksempel blir fenolet med formel (2) kombinert med en suspensjon som innbefatter et passende vannfritt løsemiddel slik som vannfri dimetylformamid (DMF) og en passende sterk base slik som et metallhydrid, mest foretrukket natriumhydrid. Til denne suspensjonen ble det tilsatt en mengde alkoksymetyleterklorid, foretrukket MOM-C1, som tilnærmet korresponderer til en ekvimolar mengde avhengig av antall hydroksygrupper som skal beskyttes på fenolet med formel (2). Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur i en periode som varierer fra ca. 30 min. til ca. 2 dager. Reaksjonen blir deretter stoppet med vann og en passende eter slik som dietyleter eller EtOAc, og det organiske sjiktet vaskes med en passende base slik som natriumhydroksid eller NaHCC>3 og saltvann. Det beskyttede fenolet med formel (4) kan isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
I skjema A, trinn lb, blir et 2-oksycykloalkankarboksylat med formel (3) aktivert via triflatet for å gi det aktiverte cykloalkankarboksylatet med formel (5) ved anvendelse av fremgangsmåter og teknikker godt kjent i litteraturen; G.T. Crips et al., J. Org. Chem. 57,6972-6975 (1992). For eksempel blir et metyl-2-oksocykloalkankarboksylat med formel (3) løst under vannfri betingelser i et passende løsemiddel slik som tetrahydrofuran, diklormetan, aceton, etylacetat, toluen eller dietyleter og brakt i kontakt med et passende aktiveringsmiddel slik som triflikksyre anhydrid. Reaksjonen utføres under nærvær av en base slik som N-metylmorfolin, natriumkarbonat, trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, pyridin og 2,6-di-tert-butyl-4-metylpyridin. Reaksjonen blir generelt utført ved en temperatur på fra -78°C til omgivelsestemperatur. Generelt krever reaksjonen 1 til 24 timer. Reaksjonen kan deretter stoppes. Produktet med formel (5) kan isoleres og renses ved teknikker vel kjente i litteraturen slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
I Skjema A, trinn 2, blir det beskyttede fenolet fra formel (4) koblet med det aktiverte cykloheksankarboksylatet med formel (5) for å gi det koblede produktet med formel (6). For eksempel blir koblingsreaksjonen utført under nærvær av butyllitium, sinkklorid og en Pd bestanddel. Reaksjonen blir foretrukket utført i et passende løsemiddel slik som tetrahydrofuran (THF) og kan først utføres under vannfri betingelser. Foretrukket blir det beskyttede fenolet med formel (4) løst i et passende løsemiddel slik som THF, behandlet med butyllitium ved redusert temperatur, sinkklorid i løsemiddel blir deretter tilsatt og temperaturen blir hevet til omgivelsestemperatur. Palladium bestanddeler slik som tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) tilsettes sammen med det aktiverte cykloalkankarboksylatet med formel (5) og temperaturen blir foretrukket hevet til reflukstemperatur i løsemiddelet i en periode varierende fra ca. 6 til 24 timer. Det koblede produktet med formel (6) kan isoleres og renses ved teknikker godt kjente i litteraturen, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
I Skjema A, trinn 3 blir det koblede produktet med formel (6) redusert med et passende reduksjonsmiddel for å tilveiebringe det reduserte produktet med formel (7) ved anvendelse av teknikker og fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel blir det koblede produktet med formel (6) brakt i kontakt med et passende reduksjonsmiddel slik som palladium bestanddeler, foretrukket 5% eller 10% karbon på palladium i et passende løsemiddel eller løsemiddelblanding slik som metanol. Reaksjonen blir foretrukket utført under nærvær av en passende base slik som trialkylamin, mer foretrukket trietylamin. Reaksjonsblandingen blir deretter varmet opp til en temperatur varierende fra ca. 30°C til ca. reflukstemperatur i en periode varierende fra ca. 2 til 24 timer. Det reduserte produktet med formel (7) kan isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
I Skjema A, trinn 4, kan det reduserte produktet med formel (7) omdannes til Weinreb-amidet med formel (8). Denne reaksjonen kan utføres ved anvendelse av en reaksjon av typen beskrevet av J.M. Williams et al., Tetrahedron Letters 36, 5461-5464 (1995). For eksempel blir det reduserte produktet fra formel (7) kombinert med en N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid i et passende aprotisk løsemiddel slik som tetrahydrofuran, foretrukket under vannfrie betingelser og avkjølt til en temperatur varierende fra ca. 0°C til ca. -30°C, mer foretrukket ca. -10°C. Et passende Grignard reagens, foretrukket isopropylmagnesiumklorid, blir deretter tilsatt i et molarforhold på ca. 1,5 og reaksjonsblandingen ble rørt i ca. 15 min til 21. Reaksjonen ble deretter stoppet med en protonkilde slik som for eksempel mettet ammoniumklorid. Weinreb-amidet med formel (8) kan isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
I Skjema A, trinn 5 blir Weinreb-amidet med formel (8) kombinert med aryllitium med formel (9) for å danne ketoner av formel (10). For eksempel blir aryllitium med formel (9) tilsatt til en løsning av Weinreb-amidet med formel (8) i et passende aprotisk løsemiddel slik som vannfri THF, avkjølt til en temperatur varierende fra ca. -20°C til ca. 5°C, foretrukket 0°C, og rørt i en periode varierende fra ca. 15 min til 3 t. Reaksjonen blir deretter stoppet med en protonkilde som for eksempel mettet natriumbikarbonat. Ketonet med formel (10) kan isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
I Skjema A, trinn 6a eller 6b blir ketonet med formel (10) gjort til gjenstand for en syrekatalysert syklisering fulgt av reduksjon av det resulterende hemiketalet for å gi en forbindelse med formel (IA eller IA') som resulterer i den racemiske blandingen av en forbindelse med formel (I). For eksempel, i trinn 6a, blir p-toluensulfonsyre tilsatt i tilnærmet ekvimolare proporsjoner til ketonet med formel (10) i et passende alkoholløsemiddel slik som vannfri metanol. Blandingen blir deretter varmet til en temperatur varierende fra 40°C til 60°C, foretrukket 50°C i en tidsperiode varierende fra 12 til 24 timer, foretrukket 18 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og et passende reduksjonsmiddel slik som natriumcyanborhydrid, tilsettes sammen med en passende indikator slik som bromokresolgrønn i et fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet av Som kan ha en eller flere substituenter Srikrishna et al., Tetrahedron, vol. 51, nr. 11, s. 3339-3344,1995. Metanol mettet med saltsyre blir deretter sakte tilsatt til en gul farge holder seg. Reaksjonsblandingen ble rørt i ca. 1 time til 2 timer etter punktet med endelig fargeforandring. Reaksjonen blir deretter stoppet med en passende protonakseptor, slik som mettet natriumbikarbonat. Dette settet av reaksjonsbetingelser for trinn 6a vil resultere i en cis-konfigurasjon av de kirale sentrene (for eksempel de forbindelsene i IB eller IC). R3SiH/TFA-betingelsene i trinn 6b vil resultere i en transkonfigurasjon av de kirale sentrene (for eksempel de forbindelsene i ID eller IE). Produktet med formel (IA) eller (IA') kan deretter isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.
Alternativt kan det koblede produktet med formel (6) syntetiseres som beskrevet i reaksjonsskjema B. Alle substituentene, med mindre annet er angitt, er tidligere definert. Reagensen av utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen.
I Skjema B, i trinn 1 blir hydroksygruppene på bromofenol med formel (11) beskyttet med en passende beskyttende gruppe for å tilveiebringe det beskyttede bromofenolet med formel (12) ved anvendelse av teknikker og fremgangsmåter fremsatt i Skjema A, trinn la.
I Skjema B, trinn2, blir det beskyttede bromofenolet med formel (12) koblet med det aktiverte cykloalkankarboksylatet med formel (5) for å tilveiebringe det koblede produktet med formel (6) i henhold til teknikker og fremgangsmåter fremsatt i Skjema A, trinn 2.
En alternativ fremgangsmåte for å tilveiebringe spesifikke bromosubstituerte intermediater er tilveiebrakt i Skjema C.
Følgelig kan spesifikke forbindelser med formel (I) hvori Y<1> er metyl fremstilles i henhold til Skjema D.
I tillegg kan amidoforbindelser med formel (III) vist i formlene (16) og (17) syntetiseres som beskrevet i Skjema E. Alle substituenter, med mindre annet er angitt, er tidligere definert.
Reagensen av utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I Skjema E, trinn 1 kan en dihydroksyforbindelse med formel (13) omdannes til en blanding av monotriflat med formel (14) og ditriflat med formel (15). Den resulterende blandingen kan separeres ved anvendelse av vanlig kromatografi. I Skjema E, trinn 2 blir monotriflatet med formel (14) og ditriflatet med formel (15) krysskoblet under palladiumkatalysert karbonyleringsbetingelser med 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilylazan for å gi karboksamider med formlene (16) og (17).
I tillegg kan amidoforbindelsen med formel (19) syntetiseres som beskrevet i Skjema F. Alle substituenter, med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.
Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I skjema F, trinn 1, kan dihydroksyforbindelsen med formel (13) selektivt omdannes til benzyleteren med formel (18). I skjema F, trinn 2 blir resten av fenolet triflatert, og deretter umiddelbart krysskoblet under identiske betingelser som skjema E, trinn 2. Til slutt blir benzylgruppen fjernet for å gi karboksamidet med formel (19) etter HPLC-rensing.
I tillegg kan forbindelser hvor R<5> er CpCé alkyl fremstilles som beskrevet i skjema G.
I skjema G blir ketonet med formel (10) omsatt med et alkylorganometallisk reagens slik som metyllitium eller etylmagnesiumbromid for å danne tertiære alkoholer med formel (20). Under de sure betingelsene som beskrevet i skjema A, trinn 6a, danner de tertiære alkoholene benzopyraner med formel (21).
Rør en suspensjon med natriumhydrid (60% i mineralolje, 3,81 g, 95,45 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av hydrokinon (5,00 g, 45,45 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (7,2 ml, 95,45 mmol) dråpevis mens ytterligere gassutvikling blir notert. Tillat reaksjonen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografl med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 1 (5,64 g, 63%) som en klar olje.
'H NMR (CDC13): 6,97 (s, 4H), 5,11 (s, 4H), 3,47 (s, 6H).
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,67 g, 16,67 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av a,a,a-trifluormetyl-p-kreosol (2,50 g, 15,15 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (1,3 ml, 16,67 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografl med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 2 (2,50 g, 80%) som en klar olje.
<!>H NMR (CDCI3): 7,25 (d, J=8,6,2H), 6,83 (d, J=8,3,2H), 4,93 (s, 2H), 3,19 (s, 3H).
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,89 g, 22,17 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av gualakol (2,50 g, 20,16 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (1,7 ml, 22,17 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 3 (2,22 g, 66%) som en klar olje.
<*>H NMR (CDC13): 6,97-6,89 (m, 4H), 5,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,41 g, 10,31 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 2-brom-4-metylfenol (2,50 g, 14,71 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (0,78 ml, 10,30 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 4 (2,45 g, 72%) som en klar olje.
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,58 g, 14,40 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 2-brom-4-fluorfenyl(2,50 g, 13,09 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (1,1 ml, 14,40 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 5 (2,71 g, 88%) som en klar olje.
<!>H NMR (CDC13): 7,40-7,35 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 1,11 g, 27,78 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 4-bromresorcinol (2,50 g, 22,70 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (3,6 ml, 47,68 mmol) dråpevis med ytterligere gassutvikling notert. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 6 (2,49 g, 55%) som en klar olje.
1H NMR (CDC13): 7,20 (d, J=8,2,1H), 6,74-6,68 (m, 3H), 5,16 (s, 4H), 3,48 (s, 6H).
MS beregnet: 198,2; MS (M+l) 199,0.
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 1,11 g, 27,78 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 4-bromresorcinol (2,50 g, 13,22 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (2,1 ml, 27,78 mmol) dråpevis med ytterligere gassutvikling notert. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 7 (2,46 g, 67%) som en klar olje.
1H NMR (CDC13): 7,40 (d, J=7,8,1H), 6,87 (d, J=2,7,1H), 6,63 (dd, J=2,7, 7,8,1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
MS beregnet 277,12; MS (M+l) 277,2,279,2.
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 1,58 g, 39,21 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 2,6-dibromhydrokinon (5,00 g, 18,67 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (3,0 ml, 39,21 mmol) dråpevis med ytterligere gassutvikling notert. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 8 (3,49 g, 53%) som en klar olje.
1H NMR (CDC13): 7,23 (s, 2H), 5,10 (s, 4H), 3,46 (s, 6H).
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 3,00 g, 74,92 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av metoksyhydrokinon (5,00 g, 35,67 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (5,2 ml, 74,92 mmol) dråpevis med ytterligere gassutvikling notert. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 9 (5,84 g, 72%) som en klar olje.
1H NMR (CDC13): 7,05 (d, J=8,6,1H), 6,63 (d, J=2,7,1H), 6,55 (dd, J=9,0,2,7,1H), 5,14 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 3,54 g, 88,61 mmol) i vannfri DMF (100 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 4-metoksyfenol (10,00 g, 80,55 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (6,7 ml, 88,61 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN nataumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 10 (11,55 g, 85%) som en klar olje.
Rør en suspensjon av heksan vasket med natriumhydrid (60% i mineralolje, 1,64 g, 68,2 mmol) i vannfri THF (70 ml) under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble det tilsatt en løsning av 4-brom-2-kresol (10,6 g, 56,8 mmol) pluss metoksymetylbromid (5,6 ml, 68,2 mmol) i vannfri THF (30 ml). Etter røring i 18 timer ble blandingen fordelt mellom fortynnet natriumbikarbonat vandig løsning og dietyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi fremstilling 11 (12,74 g, 97%) som en klar olje.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 8 (1,00 g, 2,81 mmol) til -78°C og tilsett s-BuLi (1,3 M i cykloheksan, 2,10 ml, 2,81 mmol) dråpevis. Rør løsningen i 15 minutter og tilsett deretter metyljodid (0,18 ml, 2,81 mmol) og rør over natten mens blandingen varmes til omgivelsestemperatur. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat og tilsett etylacetat. Vask med saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografert med 10% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 12 (0,66 g, 81%) som en klar olje.
<*>H NMR (CDC13): 7,12 (d, J=2,9,1H), 6,83 (d, J=2,9,1H), 5,10 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
MS beregnet 291,1; MS (M+l) 291,2,293,2.
Denne fremstillingen fulgte J. Org. Chem. 57,1992, 6972-6975. Rør en løsning av metyl 2-oksocyklopentankarboksylat (10,0 g, 70,42 mmol) i vannfri diklormetan (300 ml), avkjølt til -78°C og tilsett diisopropyletylamin (61,5 ml, 352,1 mmol) og triflinsyreanhydrid (14,2 ml, 84,51 mmol). Rør reaksjonsblandingen i 16 timer og tillat den å bli varmet opp til omgivelsestemperatur. Stopp reaksjonen med vann og vask med 10% sitronsyre fulgt av saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 13 (12,0 g, 63%) som en mørk olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
'H NMR (CDC13): 3,79 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H).
Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilvarende den for fremstilling av Fremstilling 13, med unntak av at det ble anvendt metyl 2-okso-l-cykloheptankarboksylat (5,00 g, 29,37 mmol) for å gi Fremstilling 14 (4,24 g, 49%) som en mørk olje.
Rør en løsning av metyl 2-olso-5,5-dimetylcyklopentankarboksylat (J. Chem. Soc., 1996,1539-1540) (0,85 g, 5,00 mmol) i vannfri diklormetan (15 ml) avkjølt il -78°C og tilsett diisopropyletylamin (4,4 ml, 25,00 mmol) og triflinsyreanhydrid (1,0 ml, 6,00 mmol). Rør reaksjonsblandingen i 16 timer og tillat den å bli varmet til omgivelsestemperatur. Stopp reaksjonen med vann og vask med 10% sitronsyre fulgt av saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 15 (1,16 g, 77%) som en mørk olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
•h NMR (CDC13): 3,78 (s, 3H), 2,64 (t, J=7,l, 2H), 1,83 (t, J=7,l, 2H), 1,18 (s, 6H).
Rør en løsning av metyl 2-okso-5,5-dietylcyklopentankarboksylat (J. Chem. Soc, 1996, 1539-1540) /2,94 g, 14,85 mmol) i vannfri diklormetan (100 ml) avkjølt til -78°C og tilsett diisopropyletylamin (13,0 ml, 74,25 mmol) og triflinsyre anhydrid (3,0 ml, 17,82 mmol). Rør reaksjonsblandingen i 16 timer og tillat blandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Stopp reaksjonen med vann og vask med 10% sitronsyre fulgt av saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 16 (3,96 g, 82%) som en mørk olje som blir anvendt uten ytterligere rensing.
NMR (CDCI3): 3,78 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,4, 7,8,2H), 1,83 (t, J=7,8, 7,1,2H), 1,46 (q, J=7,4, 7,4 4H), 0,91 (t, J=7,4, 7,4, 6H).
Avkjøl en løsning av Fremstilling 1 (0,95 g, 4,81 mmol) i vannfri THF (25 ml) til -78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 2,8 ml, 4,81 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 4,8 ml, 4,8 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (0,88 g, 3,21 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,37 g, 0,32 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 17 (0,56 g, 55%) som en klar olje.
'H NMR (CDCI3): 7,04 (d, J=9,0,1H), 6,90 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 6,81 (d, J=3,l, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,80 (t, J=8,6, 8,2, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H).
MS beregnet 322,2; MS (M+l) 323,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 2 (2,50 g, 12,14 mmol) i vannfri THF (40 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 7,9 ml, 13,35 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 12,1 ml, 12,14 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (3,32 g, 12,14 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,70 g, 0,61 mmol) i vannfri THF (40 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 18 (2,87 g, 72%) som en klar olje.
'H NMR (CDC13): 7,49 (dd, J=l,9, 8,2,1H), 7,37 (d, J=2,3,1H), 7,20 (d, 8,6,1H), 5,16 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,80 (t, J=7,4, 7,8,4H), 2,06-1,98 (m, 2H).
MS beregnet 330,1; MS (M+l) 331,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 6 (2,49 g, 12,57 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 7,4 ml, 12,57 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 12,6 ml, 12,57 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (2,30 g, 8,38 mmol) og tetrakis(rrifenylfosfin)Pd(0) (0,48 g, 0,41 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 19 (1,70 g, 41%) som en fargeløs olje.
<!>H NMR (CDCh): 7,15 (t, J=8,2, 8,6,1H), 6,78 (d, J=8,2, 2H), 5,09 (bs, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,04-1,99 (m, 2H).
MS beregnet 322,1; MS (M+l) 323,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 1 (2,00 g, 10,31 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 5,9 ml, 10,13 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 10,1 ml, 10,13 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 14 (2,04 g, 6,75 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,40 g, 0,34 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 20 (2,13 g, 90%) som en fargeløs olje.
<*>H NMR (CDCI3): 6,98 (d, J=9,0,1H), 6,85 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 6,65 (d, J=3,l, 1H), 5,10 (s, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,56-2,50 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,65-1,60 (m,4H).
MS beregnet 350,1; MS (M+l) 351,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 9 (2,18 g, 9,56 mmol) i vannfri THF (40 ml) til -78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 6,2 ml, 10,52 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 9,6 ml, 9,56 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (2,62 g, 9,56 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,55 g, 0,48 mmol) i vannfri THF (40 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 21 (0,62 g, 18%) som en fargeløs olje.
'H NMR (CDC13): 6,57 (d, J=2,7,1H), 6,40 (d, J=2,7,1H), 5,11 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H).
MS beregnet 352,1; MS (M+l) 353,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 1 (1,13 g, 5,71 mmol) i vannfri THF (40 ml) til -78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 3,4 ml, 5,71 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 5,7 ml, 5,71 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 15 (1,15 g, 3,80 mmol) og terrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,55 g, 0,48 mmol) i vannfri THF (40 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 22 (0,42 g, 32%) som en fargeløs olje.
<*>H NMR (CDC13): 7,05 (d, J=9,0,1H), 6,92 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 6,62 (d, J=3,l, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,70 (t, J=7,0, 7,4, 2H), 1,86 (t, J=7,4, 7,0, 2H), 1,59 (bs, 6H).
MS beregnet 350,1; MS (M+l) 351,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 1 (3,64 g, 18,38 mmol) i vannfri THF (50 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 3,4 ml, 5,71 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 10,8 ml, 18,38 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 16 (3,96 g, 12,25 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,71 g, 0,61 mmol) i vannfri THF (50 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 23 (3,30 g, 84%) som en fargeløs olje.
'H NMR (CDCI3): 7,05 (d, J=9,0,1H), 6,89 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 6,62 (d, J=2,7,1H), 5,11 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,65 (bt, J=7,8, 7,0, 2H), 1,87 (t, J=7,8, 7,4, 2H), 1,45-1,38 (m, 4H), 0,90-0,82 (m, 6H).
MS beregnet 378,1; MS (M+l) 379,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 4 (2,43 g, 10,51 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,3M i pentan, 8,9 ml, 11,56 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 10,51 ml, 10,51 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (2,88 g, 10,51 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,60 g, 0,52 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 24 (1,07 g, 26%) som en matt gul olje.
<!>H NMR (CDCI3): 7,05 (bs, 2H), 6,95 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (t, J=7,0, 7,0,4H), 7,32 (s, 3H), 2,06-1,99 (m, 2H).
MS beregnet 276,1; MS (M+l) 277,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 5 (2,60 g, 11,06 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett s-BuLi (1,3M i cykloheksan, 9,3 ml, 12,16 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 11,0 ml, 11,06 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (3,03 g, 11,06 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,63 g, 0,50 mmol) i THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 25 (1,49 g, 49%) som en matt gul olje.
'H NMR (CDC13): 7,07-7,04 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,82 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 5,05 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,82-2,78 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H).
MS beregnet 280,1; MS (M+l) 281,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 7 (2,46 g, 8,88 mmol) i vannfri THF (25 ml) til -78°C og tilsett s-BuLi (1,3M i cykloheksan, 6,8 ml, 8,88 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 8,9 ml, 8,88 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (1,60 g, 5,86 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,51 g, 0,44 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 26 (1,20 g, 42%) som en fargeløs olje.
<!>H NMR (CDC13): 7,05 (d, J=8,6,1H), 6,81 (d, J=2,0,1H), 6,69 (dd, J=2,3, 8,6,1H), 5,15 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,79 (t, J=7,0 7,4, 4H), 2,04-1,95 (m, 2H).
MS beregnet 322,2; MS (M+l) 323,1.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 12 (1,24 g, 4,26 mmol) i vannfri THF (20 ml) til - 78°C og tilsett s-BuLi (1,3M i cykloheksan, 3,3 ml, 4,26 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 4,3 ml, 4,26 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (1,17 g, 4,26 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,24 g, 0,21 mmol) i vannfri THF (20 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 27 (0,54 g, 38%) som en fargeløs olje.
'H NMR (CDCI3): 6,80 (dd, J=2,4,1H), 6,61 (d, J=2,3,1H), 5,09 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,83-2,76 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 2H).
MS beregnet 336,2; MS (M+l) 337,2.
Avkjøl en løsning av Fremstilling 10 (2,00 g, 11,90 mmol) i vannfri THF (20 ml) til - 78°C og tilsett s-BuLi (1,3M i cykloheksan, 7,7 ml, 13,09 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 11,9 ml, 11,90 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 ( 3,26 g, 11,90 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,69 g, 0,58 mmol) i vannfri THF (20 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi tittelforbindelsen (1,28 g, 38%) som en fargeløs olje, som er en blanding av regioisomerer i henhold til [H NMR.
MS beregnet 292,1; MS (M+l) 293,1.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,27 g) i metanol (15ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 17 (0,27 g, 0,84 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på en Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrert med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 29 (0,20 g, 75%) som en klar olje.
"H NMR (CDCI3): 6,98 (d, J=8,6,1H), 6,86 (d, J=3,l, 1H), 6,81 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 5,1 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H).
MS beregnet 324,2; MS (M+l) 325,2.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,19 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 18 (1,51 g, 4,58 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrert med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 30 (0,95 g, 63%) som en klar olje.
'H NMR (CDCI3): 7,42 (m, 2H), 7,15 (d, J=9,9,1H), 5,26 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,16-2,00 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,70-1,68 (m, 1H).
MS beregnet 332,1; MS (M+l) 333,1.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,13 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 24 (1,07 g, 3,88 mmol) i metanol
(10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 31 (0,72 g, 67%) som en klar olje.
'H NMR (CDC13): 6,96-6,93 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H).
MS beregnet 294,1; MS (M+l) 295,1.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,24 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 25 (1,31 g, 4,68 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 32 (1,01 g, 77%) som en klar olje.
MS beregnet 282,1; MS (M+l) 283,1.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,35 g) i metanol (50 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 19 (1,70 g, 5,28 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 33 (0,99 g, 58%) som en klar olje.
lK NMR (CDC13): 7,05 (t, J=8,6, 8,2,1H), 6,78 (d, J=8,2,2H), 5,11 (dd, J=6,6,18,4, 4H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,49 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H).
MS beregnet 324,2; MS (M+l) 325,2.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,60 g) i metanol (25 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 26 (1,20 g, 3,73 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 34 (0,82 g, 68%) som en klar olje.
<l>H NMR (CDC13): 7,06 (d, J=8,6,1H), 6,77 (d, J=2,3,1H), 6,60 (dd, J=2,4, 8,6,1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (dd, J=6,6,9,7, 2H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 4H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H).
MS beregnet 324,2; MS (M+l) 325,2.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,25 g) i metanol (25 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 27 (0,54 g, 1,61 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 35 (0,49 g, 89%) som en klar olje.
<l>H NMR (CDC13): 6,69 (d, J=2,8,1H), 6,65 (d, J=3,l, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,93 (dd, J=5,9,16,0, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,25-3,19 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 1H).
MS beregnet 338,2; MS (M+l) 339,2.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,38 g) i metanol (35 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 20 (0,75 g, 2,14 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 36 (0,63 g, 84%) som en klar olje.
<*>H NMR (CDC13): 6,95 (d, J=9,0, 1H), 6,85 (d, J=3,l, 1H), 6,79 (dd, J=3,l, 9,0, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,13-5,05 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 6H), 1,55-1,40 (m, 3H).
MS beregnet 352,2; MS (M+l) 353,2.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,08 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 21 (0,62 g, 1,76 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 37 (0,50 g, 81%) som en klar olje.
'H NMR (CDCI3): 6,50 (d, J=2,7,1H), 6,44 (d, J=2,7,1H), 5,14-5,05 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 1H).
MS beregnet 354,1; MS (M+l) 355,1.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,05 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 22 (0,42 g, 1,19 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 38 (0,16 g, 38%) som en klar olje.
'H NMR (CDC13): 7,00 (d, J=8,2, 0,5H), 6,94 (d, J=7,8, 0,5H), 6,84-6,75 (m, 1,5H), 6,67 (d, J=3,l, 0,5H), 5,12-5,01 (m, 4H), 3,77 (d, J=9,0, 0,5H), 3,64 (d, J=l 1,3, 0,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,49 (s, 1,5H), 3,48-3,43 (s, 4,5H), 3,35 (s, 1,5H), 2,55-2,42 (m, 0,5H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 0,5H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 0,5H), 1,55-1,50 (m, 0,5H), 1,15 (s, 1,5H), 1,01 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
MS beregnet 352,2; MS (M+l) 353,2.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,58 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 23 (1,25 g, 3,89 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 39 (0,89 g, 72%) som en klar olje.
MS beregnet 380,2; MS (M+l) 381,2.
Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,15 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 28 (0,58 g, 1,80 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 40 (0,25 g, 43%) som en klar olje.
MS beregnet 294,1; MS (M+l) 295,1.
Denne fremstillingen følger det som er beskrevet i Tet. Letters 36,31,1995, 5461-5464. Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 29 (0,50 g, 1,54 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,23 g, 2,31 mmol) i vannfri THF (25 ml) til -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,3 ml, 4,62 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert under vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 41 (0,49 g, 90%) som en klar olje som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 30 (0,95 g, 2,86 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,42 g, 4,29 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 4,3 ml, 8,58 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 42 (0,86 g, 83%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 31 (0,71 g, 2,55 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,37 g, 3,83 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,5 ml, 5,10 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 43 (0,36 g, 46%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 32 (0,98 g, 3,48 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,51 g, 5,22 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 5,2 ml, 10,42 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 44 (0,61 g, 56%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 33 (0,97 g, 2,99 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,44 g, 4,49 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 4,5 ml, 9,00 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 45 (0,71 g, 67%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 34 (0,82 g, 2,53 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,37 g, 3,80 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 3,8 ml, 7,60 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 46 (0,80 g, 90%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 35 (0,48 g, 1,42 mmol) ogN,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,21 g, 2,13 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,1 ml, 4,20 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 47 (0,46 g, 88%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 36 (0,63 g, 2,53 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,26 g, 2,68 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,7 ml, 5,40 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gj Fremstilling 48 (0,54 g, 76%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 37 (0,50 g, 1,41 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,24 g, 2,12 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,1 ml, 4,20 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 49 (0,31 g, 57%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 38 (0,16 g, 0,45 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,07 g, 0,68 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 0,7 ml, 1,40 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 50 (0,15 g, 87%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 39 (0,25 g, 0,77 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,11 g, 1,16 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 1,2 ml, 2,40 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 51 (0,20 g, 74%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 40 (0,91 g, 3,07 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,45 g, 4,64 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 3,1 ml, 6,20 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 52 (0,36 g, 36%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.
Avkjøl en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 2,54 g, 63,58 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under nitrogen til 0°C og tilsett en løsning av 4-bromofenol (10,00 g, 57,80 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (4,8 ml, 63,58 mmol) dråpevis. Varm reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tør det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 10% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 53 (10,42 g, 83%) som en klar olje.
<!>H NMR (CDC13): 7,38 lå, J=8,8,2H), 6,93 (d, J=8,7,2H), 5,14 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).
Avkjøl en løsning av Fremstilling 53 (3,03 g, 14,00 mmol) i vannfri THF (40 ml) til - 78°C under nitrogenatmosfære og tilsett s-butillitium (1,3M i cykloheksan, 10,7 ml, 14,00 mmol) dråpevis. Rør løsningen ved -78°C i 30 minutter som resulterer i en 0,40 M løsning. Anvend umiddelbart, mens temperaturen holdes ved -78°C.
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 42,5 ml, 17,00 mmol) til en løsning av Fremstilling 41 (6,00 g, 17,00 mmol) i vannfri THF (50 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 55 (7,11 g, 87%) som et fargeløst skum.
'H NMR (CDC13): 7,61 (d, J=8,6, 2H), 6,83 (d, J=8,6, 2H), 6,76 (d, J=2,7,1H), 6,71 (d, J=8,7 1H), 6,60 (dd, J=2,7, 8,6, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,08-4,95 (4,27-4,23 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,25-1,93 (m, 5H), 1,79-1,70 (m, 1H).
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 8,9 ml, 3,57 mmol) i en løsning av Fremstilling 42 (0,86 g, 2,38 mmol) i vannfri THF (50 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 56 (1,03 g, 99%) som en klar olje.
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 6,1 ml, 2,34 mmol) til en løsning av Fremstilling 43 (0,36 g, 1,17 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 57 (0,41 g, 92%) som en klar olje.
'H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J=7,4, 2H), 6,92-6,81 (m, 3H), 6,76-6,65 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,29-4,23 (M, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,23-1,92 (m, 8H), 1,80-1,69 (m, 1H).
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 9,8 ml, 3,92 mmol) til en løsning av Fremstilling 44 (0,61 g, 1,96 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 58 (0,59 g, 92%) som en klar olje.
'H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J=7,4,2H), 6,92-6,80 (m, 3H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 5,17 (dd, J=6,6,9,4,2H), 4,90 (dd, J=4,5,6,6,2H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,20-1,91 (m, 5H), 1,80-1,70 (m, 1H).
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 7,5 ml, 3,03 mmol) til en løsning av Fremstilling 45 (0,71 g, 2,01 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 59 (0,80 g, 93%) som en klar olje.
<!>H NMR (CDC13): 7,55 (d, J=7,0,2H), 6,80-6,75 (m, 3H), 6,48 (d, J=8,2,2H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,96 (s, 4H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,46 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H).
MS beregnet 430,2; MS (M+l) 431,2.
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 8,5 ml, 3,40 mmol) til en løsning av Fremstilling 46 (0,80 g, 2,26 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 60 (0,87 g, 90%) som en klar olje.
'H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J=8,6,2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,86 (d, 8,7,2H), 6,50-6,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,40-4,97 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,24-1,90 (m, 5H), 1,79-1,71 (m, 1H).
MS beregnet 430,2; MS (M+l) 431,2.
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 4,7 ml, 1,88 mmol) til en løsning av Fremstilling 47 (0,46 g, 1,25 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 61 (0,43 g, 77%) som en klar olje.
<*>H NMR (CDC13): 7,61 (d, J=8,6,2H), 6,80 (d, J=9,0,2H), 6,51 (d, J=2,7,1H), 6,41 (d, J=2,7,1H), 5,13 (s, 2H), 4,97-4,85 (m, 4H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 7H), 1,80-1,69 (m, 1H). MS beregnet 444,2; MS (M+l) 445,2.
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 6,8 ml, 2,74 mmol) til en løsning av Fremstilling 48 (0,54 g, 1,37 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 62 (0,25 g, 40%) som en klar olje.
'H NMR (CDC13): 7,55 (d, J=8,6,2H), 6,83 (d, J=9,0,1H), 6,76-6,72 (m, 3H), 6,57 (dd, J=3,2, 9,0,1H), 5,14 (s, 2H), 5,00-4,92 (m, 4H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,10-1,82 (m, 8H), 1,55-1,45 (m, 1H).
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 4,0 ml, 1,62 mmol) til en løsning av Fremstilling 49 (0,31 g, 0,81 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 63 (0,12 g, 32%) som en klar olje.
'H NMR (CDCI3): 7,65 (d, J=2,7,1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,80 (d, J)8,0, 2H), 6,29 (d, J=2,7,1H), 6,23 (d, J=2,7,1H), 5,13 (s, 2H), 5,02-4,89 (m, 4H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 1H).
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 1,5 ml, 0,59 mmol) til en løsning av Fremstilling 50 (0,15 g, 0,39 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 64 (50 mg, 28%) som en klar olje.
Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 2,1 ml, 0,85 mmol) til en løsning av Fremstilling 51 (0,20 g, 0,57 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 65 (0,21 g, 86%) som en klar olje.
Tilsett Fremstilling 52 (0,40 M, 5,5 ml, 2,22 mmol) til en løsning av Fremstilling 50 (0,36 g, 1,11 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 66 (0,41 g, 92%) som en klar olje.
Til 0,92 g (2,8 mmol) Fremstilling 11 i 10 ml THF ble det ved -78°C tilsatt 3,4 ml (5,6 mmol) 1,7 M tert-butyllitium. Blandingen ble kanylert over 0,7 g (2,0 mmol) Fremstilling 41 i 10 ml vannfri THF ved -78°C med magnetisk røring og blandingen ble tillatt å komme til romtemperatur. Etter 5 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter og mettet natriumbikarbonat vandig løsning. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum og flashkromatografert på silikagel med 10% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 67 (0,51 g, 57%). Produktets lB. NMR (CDC13) fremviste en arylmetylsinglet ved 2,13 ppm og produktet ble anvendt som det var.
0,70 g (3,0 mmol) 4-bromo-O-metoksymetyl-m-kresol i 10 ml THF ble ved -78°C tilsatt 3,6 ml (6,1 mmol) 1,7 M tert-butyllitium. Blandingen ble kanylert over 0,98 g (2,77 mmol) av Fremstilling 41 i 10 ml vannfri THF ved -78°C med magnetisk røring og blandingen ble tillatt å komme til romtemperatur. Etter 5 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter og mettet natriumbikarbonat vandig løsning. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografert på silikagel med 10% etylacetat/heksan/0,1% trietylamin som ga Fremstilling 68 (0,31 g, 25%).
<*>H NMR (CDC13): 7,39 (d, J=9,5,1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (dd, J=9,5, 2,5,1H), 6,68 (s, 1H), 6,61 (d, J=2,5,1H), 5,15-4,98 (m, 4H), 4,76 (d, J=6,3,1H), 4,65 (d, J=6,4,1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,28-1,88 (m, 4H), 1,74 (m, 1H).
EKSEMPEL 1
Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 55 (7,10 g, 16,51 mmol) i vannfri metanol (200 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (1,04 g, 16,51 mmol) og den resulterende varme blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokresol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (5,18 g, 82,55 mmol). Tilsett metanol mettet med HC1 (gass) dråpevis til den gule fargen holdt seg. Rør reaksjonsblandingen i 1 time utover tidspunktet hvor ingen fargeforandring ble observert. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 10% dietyleter/diklormetan. Gjenoppløs produktet i dietyleter (~2 ml), presipiter med diklormetan og filtrer for å gi Eksempel 1 (2,10 g, 45%) som et lyst purpurfarget faststoff.
'H NMR (d6-DMSO): 9,28 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,6,2H), 6,73 (d, J=8,6, 2H), 6,61 (d, J=8,7,1H), 6,53 (d, J=2,7,1H), 6,45 (dd, J=2,7, 8,5,1H), 4,92 (d, J=2,0, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 4H). MS beregnet 282,1; MS (M-l) 281,1.
EKSEMPEL IA
Fremstilling av (2R,3R,4R)-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
og
(2S,3S,4S)-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Ved anvendelse av standard HPLC-utstyr ble produktet i Eksempel 1 kromatografert (3,51 g, Chiralpak AD 8 x 32 cm kolonne, 80% heptan/isopropylalkohol eluent, 350 ml/min, 252 nm). Konsentrering av rene fraksjoner ga (S,S,S) (1,67 g, 99,9% ee, 6,9 min) og (R,R,R) (1,71 g, 98,9% ee, 9,3 min) som hvite skum.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-trifluormetylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 56 (1,03 g, 2,35 mmol) i vannfri metanol (40 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (0,11 g, 1,76 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur og deretter tilsettes bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,74 g, 11,75 mmol). Tilsett metanol mettet med HC1 (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvor ingen ytterligere fargeforandring observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 2 (0,38 g, 48%) som et lyserosa skum.
'H NMR (d6-DMSO): 9,37 (s, 1H), 7,54 (d, J=l,9,1H), 7,40 (dd, J=l,9, 8,6,1H), 7,24 (d, J=8,2, 2H), 7,00 (d, J=8,6,1H), 6,74 (d, J=8,2, 2H), 5,17 (d, J=2,0,1H), 3,53 (t, J=7,4, 6,6,1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,46-1,29 (m, 4H).
MS beregnet 334,1; MS (M-l) 333,1.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 57 (0,40 g, 1,04 mmol) i vannfri metanol (50 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (0,05 g, 0,78 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,33 g, 5,20 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 3 (0,21 g, 72%) som et lyst purpurfarget faststoff.
lK NMR (CDC13): 7,33 (d, J=9,0, 2H), 7,00 (d, J=l,2,1H), 6,92 (dd, J=2,0, 8,2,1H), 6,87-6,81 (m, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,09 (d, J=2,0,1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,57-1,36 (m, 3H).
MS beregnet 280,1; MS (M-l) 279,1.
EKSEMPEL 4
Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-fluorsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 58 (0,59 g, 1,52 mmol) i vannfri metanol (30 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (0,07 g, 1,14 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,48 g, 7,60 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 4 (0,34 g, 79%) som et lyst purpurfarget faststoff.
<!>H NMR (CDC13): 7,33 (d, J=8,6,2H), 6,88-6,76 (m, 5H), 5,13 (9s, 1H), 5,08 (d, J=2,3, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,56-1,39 (m, 3H).
MS beregnet 284,1; MS (M-l) 283,1.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-5-hydorksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 59 (0,80 g, 1,86 mmol) i vannfri metanol (30 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (0,09 g, 1,40 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,58 g, 9,30 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 5% dietyleter/diklormetan for å gi Eksempel 5 (0,41 g, 78%) som et lyserosa faststoff.
'H NMR (d6-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,2,2H), 6,83 (t, J=7,4, 10,0,1H), 6,75 (d, J=8,6,2H), 6,39 (d, J=7,9,1H), 6,28 (d, J=7,9,1H), 4,87 (d, J=1,0, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,51-1,29 (m, 4H).
MS beregnet 282,1; MS (M-l) 281,1.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-7-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 60 (0,86 g, 2,00 mmol) i vannfri metanol (50 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (94 mg, 1,50 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,63 g, 10,00 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 5% dietyleter/diklormetan for å gi Eksempel 6 (0,32 g, 57%) som et lysegult faststoff.
<*>H NMR (d6-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,6,2H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,6,2H), 6,38 (d, J=7,8,1H), 6,29 (d, J=8,2,1H), 4,87 (s, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H), 1,50-1,22 (m, 4H).
MS beregnet 282,1; MS (M-l) 281,1.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 61 (0,15 g, 2,00 mmol) i vannfri metanol (30 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (45 mg, 0,73 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,29 g, 4,65 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 5% dietyleter/diklormetan for å gi Eksempel 7 (0,15 g, 54%) som et lysegult faststoff.
rH NMR (d6-DMSO): 9,29 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,6,2H), 6,65 (d, J=8,2, 2H), 6,36 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,42-1,21 (m, 5H).
MS beregnet 296,1; MS (M-l) 295,1.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av (<+>)_2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysykloheptyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 62 (0,25 g, 0,54 mmol) i vannfri metanol (20 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (25 mg, 0,41 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,17 g, 2,70 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 5% dietyleter/diklormetan og kromatografer med HPLC (YMC ODS-A 0,46 x 5 cm kolonne, 5-95% gradient, 0,1% TRA/vann og 0,1% TFA/acetonitril, 3,0 ml/minutt, 214 nm) for å gi Eksempel 8 (35 mg, 21%) som et lyserosa faststoff.
'H NMR (dVDMSO): 9,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,6,2H), 6,75 (d, J=8,6, 2H), 6,49-6,46 (m, 2H), 6,47 (dd, J=2,4, 8,7, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,78-1,40 (m, 5H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,20-1,07 (m, 1H), 1,02-0,83 (m, 2H).
MS beregnet 310,2; MS (M-l) 309,2.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metoksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 63 (0,12 g, 0,26 mmol) i vannfri metanol (15 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (12 mg, 0,20 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,08 g, 1,30 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 40% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 9 (37 mg, 46%) som et lysegult faststoff.
'HNMR (d6-aceton): 8,25 (bs, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,32 (d, J=8,3,2H), 6,85 (d, J=2,7, 2H), 6,30 (d, J=2,7,1H), 6,24 (d, J=2,4,1H), 4,94 (d, J=2,3,1H), 3,74 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 1H).
MS beregnet 312,2; MS (M-l) 311,2.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av 0-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-ll,ll-dimetylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 64 (40 mg, 0,09 mmol) i vannfri metanol (10 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (45 mg, 0,73 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (27 mg, 0,43 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og kromatografer ved anvendelse av en kromatotron (1 mm plate) med 30% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 10 (16 mg, 59%) som et lyserosa faststoff.
<!>H NMR (d6-aceton): 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,2,2H), 6,84 (d, J=8,6,2H), 6,72 (d, J=8,6,1H), 6,64 (d, J=3,2,1H), 6,60 (dd, J=3,l, 8,6,1H), 4,73 (d, J=2,7,1H), 3,04-2,98 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).
MS beregnet 310,2; MS (M-l) 309,2.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-ll,ll-dietylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran I
Til en løsning av Fremstilling 65 (0,21 g, 0,57 mmol) i vannfri metanol (10 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (31 mg, 0,48 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (150 mg, 2,40 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og kromatografer ved anvendelse av kromatotron (2 mm plate) med 30% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 11 (50 mg, 26%) som et lyserosa faststoff.
'H NMR (MeOD): 7,20 (d, J=8,2, 2H), 6,75 (d, J=8,2, 2H), 6,70 (d, J=8,2,1H), 6,56 (d, J=2,8,1H), 6,52 (dd, J=2,7, 8,2,1H), 4,70 (d, J=3,5,1H), 3,20 (d, J=10,5,1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,49-1,20 (m, 5H), 1,05-0,95 (m, 4H), ,50 (t, J=8,8, 3H).
MS beregnet 338,2; MS (M-l) 337,2.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metoksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran I
Til en løsning av Fremstilling 66 (0,40 g, 1,00 mmol) i vannfri metanol (20 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (47 mg, 0,75 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,31 g, 5,00 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 40% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 12 (0,15 g, 51%) som et lyst purpurfarget faststoff.
lK NMR (CDC13): 7,33 (d, J=8,2,2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 6,72-6,66 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,05 (d, J=2,0,1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H).
MS beregnet 296,1; MS (M-l) 295,1.
EKSEMPEL 13
Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksy-3-metylfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 67 (0,51 g, 1,10 mmol) i vannfri metanol (15 ml) ble det under nitrogengass som boblet for å drive bort oksygen tilsatt p-toluensulfonsyre (0,17 g, 0,86 mmol). Boblingen ble fjernet og den resulterende løsningen ble varmet til 50°C i 18 timer under en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det ved omgivelsestemperatur tilsatt bromokreosol grønn (~1 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,35 g, 5,50 mmol). Metanol mettet med HCL (gass) ble tilsatt porsjonsvis over tid for å opprettholde den gule fargen. Etter at ingen spontan fargeforandring til blå var observert, ble blandingen fordelt mellom dietyleter og mettet kaliumnatriumtartrat, vandig. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografert på silikagel med 3% dietyleter/metylenklorid som ga 0,11 g (34%) av en cis/trans blanding (3:2) av stereoisomerer. Reversfase kromatografi på en C18-kolonne med en acetonitril/vanngradient pluss 0,1% TFA ga 10 mg (3%) av cis-sammensmeltet Eksempel 13.
<*>H NMR (DMSO-de): 9,30 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,2, 1H), 6,74 (d, J=8,2,1H), 6,63 (d, J=8,2,1H), 6,55 (d, J=2,8,1H), 6,47 (dd, J=2,7, 8,2,1H), 4,95 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,65-1,24 (m, 5H).
MS beregnet 296,3; MS (M-l) 295,1.
EKSEMPEL 14
Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksy-3-metylfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Det trans-sammensmeltede inneholdende produktbåndet ble rekromatografert på en Cl8 omvendt fasekolonne med 40:60 acetonitril/vann for å gi 8,2 mg (2%) av det trans-sammensmeltede Eksempel 14.
<*>H NMF (DMSO-de): 9,05 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,2,1H), 6,74 (d, J=8,2, 1H), 6,62-6,55 (m, 2H), 6,47 (dd, J=2,7, 8,2,1H), 4,13 (d, J=11,0, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 4H), 1,17 (m, 1H).
EKSEMPEL 15
Fremstilling av (+)-2-(2-metyl-4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av fremstilling 68 (0,31 g, 0,70 mmol) i vannfri metanol (15 ml) ble det under nitrogenbobling for å drive ut oksygen tilsatt p-toluensulfonsyre (0,10 g, 0,52 mmol). Boblingen ble fjernet og den resulterende løsningen ble varmet til 50°C i 18 timer under en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det ved omgivelsestemperatur tilsatt bromokresol grønn (~1 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,22 g, 3,5 mmol). Metanol mettet med HC1 (gass) ble tilsatt porsjonsvis over tid for å holde den gule fargen. Etter at ingen spontan fargeforandring til blå var observert, ble blandingen fordelt mellom etyleter og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografert på silikagel med 3% dietyleter/metylenklorid for å gi 0,07 g av det urene produktet. Omvendt fasekromatografi på en C18-kolonne med en acetonitril/vann gradient pluss 0,1% TF A etter lyofilisasjon ga 17 mg (8%) av Eksempel 15 som en rød gummi.
'H NMR (DMSO-de): 9,21 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,0,1H), 6,60 (d, J=7,6, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,47 (dd, J=7,6, 2,8, 2H), 5,04 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,64-1,18 (m, 5H).
Fremstilling 69
Fremstillingen følger den i tetrahedron, 53, 39,1997, s. 13329-13338. Avkjøl en løsning av 4-metoksyfenol (7,5 g, 60,67 mmol) i svovelsyre (12 ml, 121,3 mmol)/TFA (9,0 ml, 121,3 mmol) til 0°C og tilsett metyl 2-oksosyklopentankarboksylat (17,25 g, 121,3 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Hell over denne blandingen i mettet natriumbikarbonat til basisk løsning og tilsett deretter etylacetat og vask med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 100% diklormetan. Presipiter det resulterende urene produktet fra diklormetan/heksan for å gi Fremstilling 69 (1,84 g, 17%) som et lysegult faststoff.
<l>H NMR (CDC13): 7,25 (d, J=7,3,1H), 7,03 (dd, J=2,9, 8,8,1H), 6,82 (d, J=2,9,1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (t, J=5,7, 5,8,2H), 2,90 (t, J=7,3, 8,1,2H), 2,23-2,15 (m, 2H).
MS beregnet 216,1; MS (M+l) 217,1.
Fremstilling 70
Avkjøl en løsning av fenol (5,00 g, 53,19 mmol) i 80% svovelsyre (60 ml) til 0°C og tilsett metyl 2-oksosyklopentankarboksylat (18,88 g, 133,97 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Hell over i løsning av mettet natriumbikarbonat til basisk løsning, og tilsett deretter etylacetat og vask med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer på 100% diklormetan. Presipiter det resulterende produktet fra diklormetan/heksan for å gi Fremstilling 70 (1,32 g, 13%) som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (CDCI3): 7,46-7,40 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 3,09-3,4 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H).
MS beregnet 186,1; MS (M+l) 187,1.
Fremstilling 71
Avkjøl en løsning av metylhydrokinon (4,09 g, 33,0 mmol) i 80% svovelsyre (40 ml) til 0°C og tilsett metyl 2-oksosyklopentankarboksylat (11,70 g, 82,50 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Hell over denne løsning i mettet natriumbikarbonat til basisk løsning, og tilsett deretter etylacetat og vask med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Løs opp det urene faste stoffet i IN NaOH, vask med dietyleter og presipiter deretter ut av det vandige sjiktet med IN HC1. Filtrer blandingen for å gi Fremstilling 71 (3,10 g, 43%) som et gyllenbrunt faststoff.
'HNMR (d6-DMSO): 9,61 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,67 (t, J=6,4, 7,3,4H), 2,15 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H).
MS beregnet 216,1; MS (M+l) 217,1.
Fremstilling 72
Avkjøl en løsning av hydrokinon (3,10 g, 28,17 mmol) i 80% svovelsyre (40 ml) til 0°C og tilsett metyl 2-oksosyklopentankarboksylat (10,00 g, 70,42 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur i 9 dager. Hell over i isvann og filtrer. Løs opp det faste stoffet i metanol og konsentrer i vakuum. Løs opp det faste stoffet i kloroform, filtrer varm og konsentrer i vakuum. Kromatografer filtratet med 4% metanol/kloroform for å gi Fremstilling 72 (1,10 g, 19%) som et lysegult faststoff.
'H NMR (d6-DMSO): 9,67 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,8,1H), 6,95 (dd, J=2,9, 8,8,1H), 6,84 (d, J=2,4, 1H), 2,98 (t, J=6,8, 8,3, 2H), 2,71 (t, J=7,3, 7,3, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H).
MS beregnet 202,2; MS (M+l) 203,2.
Fremstilling 73
Rør en løsning av 4-bromofenol (25,99 g, 144,5 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (23,96 g, 158,95 mmol) og imidazol (10,82 g, 158,95 mmol) i vannfri DMF (200 ml) i 18 timer. Tilsett dietyleter, vask med vann og saltvann og tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat. Konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 10% etylacetat/heksan for å gi fremstilling 73 (40,98 g, 99%) som en klar olje.
<*>H NMR (CDC13): 7,24 (d, J=8,8,2H), 6,73 (d, J=8,8,2H), 0,99 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
Fremstilling 74
Rør en løsning av Fremstilling 71 (2,20 g, 10,19 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (2,30 g, 15,28 mmol) og imidazol (1,04 g, 15,28 mmol) i vannfri DMF (200 ml) i 18 timer. Tilsett dietyleter, vask med vann og saltvann, og tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat. Konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 74 (3,33 g, 99%) som et hvitt faststoff.
<l>H NMR (CDCI3): 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).
Fremstilling 75
Avkjøl en løsning av Fremstilling 73 (2,04 g, 7,11 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett sBuLi (1,3M i sykloheksan, 5,5 ml, 7,11 mmol) dråpevis. Rør løsningen i 15 minutter ved -78°C, og anvend videre uten ytterligere rensing.
Fremstilling 76
Tilsett t-butyldimetylsilylklorid (1,00 g, 6,68 mmol) til en rør løsning av Fremstilling 72 (0,90 g, 4,45 mmol) og imidazol (0,45 g, 6,68 mmol) i vannfri DMF (15 ml). Rør den resulterende løsningen i 48 timer og stopp deretter reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett dietyleter, vask med saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Kromatografer det resulterende urene materialet med 10% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 76 (1,01 g, 72%) som et hvitt faststoff.
'H NMR (CDC13): 7,24 (d, J=4,4,1H), 6,96 (dd, J=2,9,9,3,1H), 6,82 (d, J=2,5,1H), 3,03 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).
MS beregnet 314; MS (M+l) 315.
Fremstilling 77
Avkjøl en løsning av Fremstilling 76 (0,50 g, 1,58 mmol) i vannfri diklormetan (30 ml) til -78°C og tilsett diisobutylaluminiumhydrid (1,0M i toluen, 1,8 ml, 1,81 mmol) og rør i 3 timer. Stopp reaksjonen med metanol (5,0 ml) og varm til omgivelsestemperatur. Tilsett etylacetat og vask med bikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det resulterende skummet i vannfri THF (10 ml) og avkjøl til -78°C. Tilsett Fremstilling 75 (0,21 M, 22,5 ml, 4,74 mmol) og rør i 10 minutter. Tilsett IN HC1 (50 ml), varm til omgivelsestemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum for i gi Fremstilling 77 (0,81 g, 100%) som en rød olje. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
EKSEMPEL 16
Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Rør en løsning av Fremstilling 77 (0,81 g, 1,58 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i THF, 6,3 ml, 6,32 mmol) i THF (20 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og tilsett deretter IN HC1 (7 ml) og rør i 5 minutter. Tilsett etylacetat, vask med konsentrert bikarbonat og saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Flashkromatografer det urene produktet med 5% metanol/diklormetan. Gjenoppløs det resulterende materialet i metanol (10 ml), tilsett
5% palladium på karbon (60 ml) og ammoniakk (2,0 M i metanol, 0,25 mmol, 0,13 ml), plasser en hydrogenballong på reaksjonen og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celite, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 10% dietyleter/diklormetan for å gi Eksempel 16 (40 mg, 10%) som lyserose
faststoff.
<*>H NMR (MeOD): 7,19 (d, J=8,8,2H), 6,75 (d, J=8,3,2H), 6,62 (m, 2H), 6,47 (dd, J=2,9, 8,8,1H), 4,14 (d, J=ll,3,1H), 3,00 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).
MS beregnet 282; MS (M+l) 283.
Fremstilling 78
Avkjøl en løsning av Fremstilling 69 (0,76 g, 3,52 mmol) i vannfri diklormetan (60 ml) til -78°C og tilsett diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i toluen, 3,9 ml, 3,87 mmol) og rør i 2 timer. Stopp reaksjonen med metanol og varm reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Tilsett etylacetat og vask med bikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det resulterende skummet i vannfri THF (10 ml) og avkjøl til 0°C. Tilsett arylgriniard (0,51 M, 3,6 ml, 1,84 mmol) og rør i 10 minutter. Tilsett IN HC1 (50 ml), varm til omgivelsestemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% diklormetan/heksan for å gi Fremstilling 78 (0,33 g, 30%) som en rød olje.
<*>H NMR (CDC13): 7,33 (d, J=8,3,2H), 6,89 (d, J=8,8,2H), 6,80 (d, J=8,8,1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J=2,5,1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 3H).
Fremstilling 79
Avkjøl en løsning av Fremstilling 70 (0,44 g, 2,37 mmol) i vannfri diklormetan (40 ml) til -78°C og tilsett diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i toluen, 2,8 ml, 2,84 mmol) og rør i 2 timer. Stopp reaksjonen med metanol og varm reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Tilsett etylacetat og vask med bikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det resulterende skummet i vannfri THF (10 ml) og avkjøl til -78°C. Tilsett Fremstilling 75 (0,21 M, 35,5 ml, 7,11 mmol) og rør i 10 minutter. Tilsett IN HC1 (50 ml), varm til omgivelsestemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum for å gi Fremstilling 79 (0,40 g, 43%). Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
lU NMR (MeOD): 7,25-7,18 (m, 2H), 7,1-7,08 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 3H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).
MS beregnet 396,2; MS (M-l) 395,4.
Fremstilling 80
Avkjøl en løsning av Fremstilling 74 (1,00 g, 3,03 mmol) i vannfri diklormetan (60 ml) til -78°C og tilsett diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i toluen, 3,6 ml, 3,63 mmol) og rør i 2 timer. Stopp reaksjonen med metanol og varm reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Tilsett etylacetat og vask med bikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det resulterende skummet i vannfri THF (10 ml) og avkjøl til -78°C. Tilsett Fremstilling 75 (0,21 M, 45,4 ml, 9,09 mmol) og rør i 10 minutter. Tilsett IN HC1 (50 ml), varm til omgivelsestemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum for å gi Fremstilling 80 (0,51 g, 99%) som en rød olje. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
<*>H NMR (CDC13): 7,30 (d, J=8,2,2H), 6,87 (d, J=8,6,2H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,93-2,69 (m, 4H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,08 (s, 9H), 0,32 (s, 6H), 0,22 (s, 6H).
MS beregnet 540,3; MS (M-l) 539,1.
Fremstilling 81
Fremstilling 82
Plasser en løsning av Fremstilling 78 (0,33 g, 1,07 mmol) og 5% palladium på karbon (33 mg) i metanol (50 ml) under 60 psi hydrogen ved omgivelsestemperatur på en Parr-rister og rist over natten. Flush blandingen med nitrogen, filtrer gjennom celite og konsentrer i vakuum. Flashkromatografer den resulterende oljen med 60% diklormetan/heksan for å gi Fremstilling 81 (90 mg, 27%) og Fremstilling 82 (50 mg, 15%) som lyserosa faste stoffer.
Fremstilling 81 - <*>H NMR (CDC13): 7,35 (d, J=8,6,2H), 6,90 (d, J)8,6,2H), 6,81 (d, J=8,8,1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J=2,5,1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 3H).
MS beregnet 310,2; MS (M+l) 311,2.
Fremstilling 82 - <!>H NMR (CDC13): 7,31 (d, J=8,6,2H), 6,90 (d, J=8,7,2H), 6,82 (d, J=8,8,1H), 6,74 (d, J=2,9,1H), 6,67 (dd, J=2,9, 8,8,1H), 4,24 (d, J=10,8,1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 1H).
MS beregnet 310,2; MS (M+l) 311,2.
EKSEMPEL 17
Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-syklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
EKSEMPEL 18 Fremstilling av (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-syklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Rør en løsning av Fremstilling 79 (0,40 g, 1,01 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i THF, 1,1 ml, 1,10 mmol) i THF (5 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og tilsett deretter IN HC1 (5 ml) og rør i 5 minutter. Tilsett etylacetat, vask med konsentrert bikarbonat og saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det urene materialet i metanol (10 ml) og tilsett ammoniakk (2,0M i metanol, 0,26 ml, 0,52 mmol). Tilsett 5% palladium på karbon (30 mg), plasser en hydrogenballong over reaksjonen og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celite, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 2% dietyleter/diklormetan for å gi Eksemplene 17 og 18 som lyserosa skum.
Eksempel 17 - lU NMR (d6-DMSO): 9,41 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,6,2H), 7,10 (d, J=7,5, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,6,2H), 5,02 (s, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 3H).
MS beregnet 266,2; MS (M-l) 265,2.
Eksempel 18 - <*>H NMR (d6-DMSO): 9,42 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,0, 3H), 7,04 (t, J=7,4, 7,9,1H), 6,86 (t, J=7,4, 7,4,1H), 6,76-6,73 (m, 3H), 4,25 (d, J=11,0,1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,68-1,22 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 1H).
MS beregnet 266,2; MS (M-l) 265,2.
EKSEMPEL 19
Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-7-metylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
EKSEMPEL 20
Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydorksyfenyl)-6-hydroksy-7-metylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Rør en løsning av Fremstilling 80 (0,42 g, 0,78 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i THF, 1,6 ml, 1,63 mmol) i THF (20 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og tilsett deretter IN HC1 (7 ml) og rør i 5 minutter. Tilsett etylacetat, vask med konsentrert bikarbonat og saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Flashkromatografer det urene produktet med 60% etylacetat/heksan. Gjenoppløs det resulterende materialet i metanol (10 ml) tilsett 5% palladium på karbon (60 mg) og plasser en hydrogenballong over reaksjonen og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celite, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 3% metanol/diklormetan for å gi Eksemplene 19 og 20 som lyserosa faste stoffer.
Eksempel 19 - 'H NMR (MeOD): 7,24 (d, J=9,0, 2H), 6,77 (d, J=9,3,2H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,92 (d, J=l,6, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,63-1152 (m, 1H), 1,49-1,28 (m, 3H).
MS beregnet 296,1; MS (M-l) 295,1.
Eksempel 20 - 'H NMR (MeOD): 7,22 (d, J=8,6,2H), 6,78 (d, J=8,7,2H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,17 (10,9, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,56-1,45 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 1H).
MS beregnet 296,1; MS (M-l) 295,1.
Fremstilling 83
Avkjøl en løsning av hydrokinon (6,0 g, 54,59 mmol) i 80% svovelsyre /20 ml) til 0°C og tilsett etyl-2-oksosykloheksankarboksylat (19,48 g, 114,43 mmol). Rør reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Hell over i is og samle opp presipitatet ved vakuumfiltrering. Vask det oppsamlede faste stoffet med rikelig med H2O. Løs opp faste stoffet med 4% metanol/kloroform og kromatografer på flashkolonne (silikagel; 2-5% MeOH gradient i CH2C12), for å gi Fremstilling 83 (3,40 g, 29%) som et off-white amorft faststoff.
'HNMR (de-DMSO): 9,59 (s, 1H), 7,13 (app d, J=9,7,1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 4H);
MS (IS) m/e 217 (M+l).
Fremstilling 84
Rør en løsning av Fremstilling 83 (2,82 g, 13,06 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (2,95 g, 19,58 mmol), imidazol (1,78 g, 26,11 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (0,32 g, 2,61 mmol) i vannfri DMF (75 ml) i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Tilsett mettet vandig bikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et lysegult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografl (silikagel: 10-20 dietyletergradient i heksan) for å gi Fremstilling 84 (3,80 g, 88%) som et hvitt faststoff.
<!>H NMR (CDC13): 7,35 (d, J=2,93 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=9,29, 2,94 Hz, 1H), 2,44 (t, J=6,36 Hz, 2H), 2,36 (t, J=6,36 Hz, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,52-1,57 (m, 2H), 0,78 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (IS) m/e 331 (M+l).
Fremstilling 85
Avkjøl en løsning av Fremstilling 84 (1,00 g, 3,03 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (35 ml) til -78°C og tilsett en 1,0 molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (3,48 ml, 3,48 mmol) dråpevis slik at temperaturen ikke heves over 65°C. Rør reaksjonsblandingen ved 78°C i 3,5 timer. Stopp reaksjonen med mettet vandig ammoniumklorid og mettet vandig kaliumnatriumtartrat, og varm deretter den resulterende blandingen til omgivelsestemperatur. Ekstraher den resulterende vandige blandingen med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig kaliumnatirumtartrat og saltvann, og tørk deretter (atriumsulfat) og konsentrer i vakuum. Løs opp det resulterende hvite krystallinske faste stoffet i vannfri THF (30 ml). Tilsett dette dråpevis i løpet av 30 minutter til en -78°C rørt løsning av Fremstilling 75 (8,91 mmol) i vannfri THF (18 ml). Rør reaksjonsblandingen ved 78°C i 1,5 timer. Tilsett vann (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (50 ml) og varm deretter opp til omgivelsestemperatur og blandingen røres i 30 minutter. Ekstraksjon av den resulterende vandige blandingen med dietyleter og deretter etylacetat fulgte. Deretter ble de kombinerte organiske fraksjonene vasket med mettet vandig kaliumnatirumtartrat, vann og saltvann, deretter tørket (atriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Rensing av det resulterende materialet på en flashkolonne (silikagel; 25-60% etylacetat gradient i heksan) ga Fremstilling 85 (1,10 g, 67%) som et off-white fast skum.
MS (IS) m/e 539 (M-l);
Fremstilling 86
Rør en løsning av Fremstilling 85 (0,89 g, 1,65 mmol) i tetrabutylammnoniumfluorid (1,0 M i THF, 3,46 ml, 3,46 mmol) i THF (25 ml) ved omgivelsestemperatur i 10 minutter og tilsett deretter TFA (0,65 ml, 8,2 mmol) og rør i 4 timer. Hell reaksjonsblandingen over i kald mettet vandig bikarbonat. Ekstraher den resulterende vandige blandingen over i etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med saltvann, tørk (atriumsulfat) og konsentrer i vakuum. Flashkromatografl av det urene produktet (silikagel; 25-50% etylacetat gradient i heksan) ga produktet Fremstilling 86,410 mg (85%).
MS (IS) m/e 295 (M+l).
EKSEMPEL 21
Fremstilling av (f)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysykloheksyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran
Løs opp Fremstilling 86 (380 mg, 1,30 mmol) i metanol (17 ml) og tilsett en 2,0 M løsning av ammoniakk i metanol (0,323 ml, 0,65 mmol) og 5% palladium på karbon (225 mg). Plasser en hydrogenballong over reaksjonsblandingen og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celite, konsentrer i vakuum og flashkromatografer det resulterende materialet (silikagel; 25-45% etylacetatgradient i heksan) for å gi Eksempel 21 som et lyserosa fast skum, 190 mg (50%).
Eksempel 21 - 'H NMR (DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,60 Hz, 2H), 6,73 (d, J=8,60, 2H), 6,67 (app d, J=2,35 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,60 Hz, 1H), 6,49 (app dd, J=9,00,2,74 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 1H), 0,90-1,12 (m, 4H).
MS (IS) m/e 295 (M-l).
EKSEMPEL 22
Fremstilling av (<+>)-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Se fremstilling 81.
EKSEMPEL 23
Fremstilling av (<+>)-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Se fremstilling 82.
Fremstilling 87
Fremstilling 88
Rør en løsning av Eksempel 1 (0,100 g, 0,354 mmol) og cesiumkarbonat (0,287 g, 0,88 mmol) i DMF (5 ml) i 5 minutter. Tilsett N-fenyltriflamid (0,136 g, 0,38 mmol) i en porsjon og tillatt løsningen å bli rørt i 16 timer. Tilsett mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat, vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-10-25 etylacetatgradient i heksan) for separat å gi Fremstilling 88 (0,038 g, 20%) fulgt av Fremstilling 87 (0,052 g, 36%) som hvite faste stoffer.
lK NMR av Fremstilling 88 (CDC13): 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J)8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=2,8, 9,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,57 (dt, J=2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (m, 1H).
<!>H NMR av Fremstilling 87 (CDC13): 7,54 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=2,8, 8,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,49 (dt, J=2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,31 (m, 1H).
EKSEMPEL 24
Fremstilling av 0~2-(4-aminokarbony lfeny l)-6-aminokarbony lsy klopenty I [c] 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Rør en løsning av Fremstilling 88 (0,038 g, 0,07 mmol) og palladium(II) bis(trifenylfosfln)-diklorid (0,003 g, 0,0035 mmol) i DMSO (1 ml) og heksametyldisilylazan (0,25 ml). Tilsett et atmosfærisk teppe av karbonmonoksid og varm opp reaksjonsblandingen til 80°C i 16 timer. Tillat reaksjonen å bli avkjølt til romtemperatur. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat og vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-50-80 etylacetatgradient i heksan) for å gi Eksempel 24 (0,011 g, 47%) som et hvitt faststoff. •H NMR av Eksempel 24 (CDC13): 7,85 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=2,8, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,10 (br s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 5,24 (d, J=l,6 Hz, 1H), 3,57 (br t, J=7,8 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,34 (m, 1H).
EKSEMPEL 25
Fremstilling av (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-hydroksysyklopentyl [c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Rør en løsning av Fremstilling 87 (0,052 g, 0,126 mmol) og palladium(II) bis(trifenylfosfin)-diklorid (0,005 g, 0,006 mmol) i DMSO (1 ml) og heksametyldisilylazan (0,25 ml). Tilsett et atmosfærisk teppe av karbonmonoksid og varm opp reaksjonsblandingen til 80°C i 16 timer. Tillat reaksjonen å bli avkjølt til romtemperatur. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat og vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-50-80 etylacetatgradient i heksan) for å gi Eksempel 25 (0,022 g, 47%) som et hvitt faststoff.
lH. NMR av Eksempel 25 (CDC13): 7,83 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J=2,8, Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,8, 8,4 Hz, 1H), 5,9-6,2 (br d, 2H), 5,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,49 (dt, J=2,0,7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,42-1,65 (m, 3H), 1,29 (m, 1H).
Fremstilling 89
Rør en løsning av Eksempel 1 (0,100 g, 0,354 mmol) og cesiumkarbonat (0,287 g, 0,88 mmol) i DMF (4 ml) i 5 minutter. Tilsett benzylklorid (0,045 ml, 0,39 mmol) og tillat løsningen å bli rørt i 4 timer. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografl (silikagel; 0-15-30 etylacetatgradient i heksan) for å gi en ikke-separerbar 2:1 blanding av to intermediat monobenzyletere (0,062 g, 47%).
<*>H NMR av hoved benzyleteren Fremstilling 89 (CD3OD): 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,47 (t, J=8,4 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (m, 1H).
EKSEMPEL 26
Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-aminokarbonylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Rør en løsning av intermediat benzyletrene fra Fremstilling 89 (0,062 g, 0,166 mmol) og cesiumkarbonat (0,108 g, 0,33 mmol) i DMF (4 ml) i 5 minutter. Tilsett N-fenyltriflamid (0,089 g, 0,249 mmol) og tillat løsningen å bli rørt i 4 timer. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbokat, vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-10-20 etylacetatgradient i heksan) som gir en ikke-separerbar 2:1 blanding av to intermediat triflater (0,070 g, 84%). Rør en løsning av de resulterende triflamidene og palladium(II) bis(trifenylfosfin)-diklorid (0,003 g, 0,0035 mmol) i DMF (0,42 ml) og heksametyldisilylazan (0,12 ml). Tilsett et atmosfærisk sett på karbonmonoksid og varm og reaksjonsblandingen til 80°C i 16 timer. Tillat reaksjonen å bli avkjølt til romtemperatur. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat, vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-50-80 etylacetatgradient i heksan) for å gi en ikke-separerbar 2:1 blanding av karboksamider (0,021 g, 37%) som et hvitt faststoff. Rør en løsning av karboksamider (0,021 g, 0,51 mmol) og 1% Pd på karbon (0,005 g) i THF (4 ml) og MeOH (10 ml) under H2 (40 psi) i 4 timer. Oppstrøms med N2 og filtrer deretter for å gi en blanding av det ønskede Eksempel 26 og Eksempel 25, som separeres med HPLC.
EKSEMPEL 27
Fremstilling av (<+>)-2-(4-metoksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Rør en løsning av Eksempel 1 (0,060 g, 0,21 mmol) og diisopropyletylamin (0,044 ml, 0,25 mmol) i MeOH (0,1 ml) og acetonitril (1 ml) i 5 minutter. Tilsett en løsning av trimetylsilyldiazometan (0,105 ml, 2,0 M i heksan, 0,21 mmol) og tillat reaksjonen å bli rørt i 16 timer. Konsentrer blandingen for å tilveiebringe et lysegult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-10-20 etylacetatgradient i heksan) for å gi Eksempel 22 (0,009 g, 14%), Eksempel 27 (0,021 g, 33%) som et hvitt faststoff, Eksempel 7 (0,008 g, 9%) og utvinn utgangsmaterialet (0,018 g, 30%).
<!>H NMR av Eksempel 27 (CDC13): 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=3,2,8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J=l,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,46 (dt, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,36-1,70 (m,4H).
MS beregnet 296,2; MS (M-l) 295,1.
Fremstilling 90
Avkjøl en blandingen av Fremstilling 55 (150 mg, 0,35 mmol) og THF (4 ml) til 0°C. Tilsett metyllitium (1,6 M i Et20,0,31 ml) dråpevis. Rør reaksjonsblandingen i 30 minutter og stopp reaksjonen med mettet NH4CI. Ekstraher med EtOAc (2X), tørk (Na2SC<4), filtrer og konsentrer i vakuum. Produktet i Fremstiling 90 renses og tas med til neste trinn uten ytterligere rensing. HRMS beregnet 469,2202; funnet (elektrospray, M+Na) 469,2205.
EKSEMPEL 28
Fremstilling av (<+>)-2-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 90 (60 mg, 0,13 mmol) i vannfri metanol (6 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (25 mg, 0,13 mmol) og den resulterende løsningen varmes til 50°C i 18 timer under nitrogen. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, konsentrer i vakuum og rens med flashkromatografi (10 g S1O2,40 ml/min, 20-50% EtOAc/heksan i 25 minutter) som gir Eksempel 28 (30 mg, 0,1 mmol, 70%) som et gult faststoff. HRMS beregnet 296,1412; funnet (EI+) 296,1436.
Fremstilling 91
Avkjøl en blanding av Fremstilling 55 (115 mg, 0,27 mmol) og THF (4 ml) til 0°C. Tilsett EtMgCl (2,0 M i THF, 0,27 ml) dråpevis. Rør reaksjonsblandingen i 30 minutter og stopp reaksjonen med mettet NH4CI. Ekstraher med EtOAc (2X), tørk (Na2SC«4), filtrer og konsentrer i vakuum. Rens med flashkromatografi (10 g SiC>2,40 ml/min, 0-30% EtOAc/heks i 25 min og 30% ETOAc i 7 minutter) som gir Fremstilling 91 (95 mg, 77%) som en matt gul olje. HRMS beregnet 483,2359; funnet (elektrospray, M+Na) 483,2325.
EKSEMPEL 29
Fremstilling av (<+>)-2-etyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 91 (70 mg, 0,15 mmol) i vannfri metanol (6 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (29 mg, 0,15 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur, konsentreres i vakuum og renses med flashkromatografl (10 g SiC"2,40 ml/min, 10-40% EtOAc/heksan i 25 minutter) som gir Eksempel 29 (40 mg, 0,13 mmol, 87%) som et rosa faststoff. HRMS beregnet 310,1569; funnet (EI+) 310,1578.
Fremstilling 92
Avkjøl en blanding av Fremstilling 55 (115 mg, 0,27 mmol) og THF (4 ml) til 0°C. Tilsett i-PrMgCl (2,0 M i THF, 0,27 ml) dråpevis. Varm reaksjonsblandingen til romtemperatur og rør over natten. Stopp reaksjonen med mettet NH4CI, ekstraher med EtOAc (2X), tørk (Na2SC>4), filtrer og konsentrer i vakuum. Rens med flashkromatografi (10 g Si02,40 ml/min, 0-30% EtOAc/heksan i 25 minutter og 30% EtOAc i 7 minutter) for å gi Fremstilling 92 (70 mg, 55%) som en matt gul olje. HRMS beregnet 497,2515; funnet (elektrospray, M+Na) 497,2500.
EKSEMPEL 30
Fremstilling av (+)-2-(l-metyletyl)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran
Til en løsning av Fremstilling 92 (60 mg, 0,13 mmol) i vannfri metanol (6 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (25 mg, 0,13 mmol) og den resulterende løsningen varmes til 50°C i 18 timer under nitrogen. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, konsentrer i vakuum og rens med flashkromatografi (10 g SiCh, 40 ml/min, l+-40% EtOAc/heksan i 25 minutter) for å gi Eksempel 30 (32 mg, 0,1 mmol, 78%) som et rosa faststoff.
MS beregnet 323,16; funnet (elektrospray, M-l) 323,1.
ER-bindingsundersøkelse
Den konkurrerende ER-bindingsundersøkelsen ble kjørt i en buffer som inneholder 50 mMN-[2-hydroksyetyl]piperazin-N'-[2-etansulfonsyre (hepes) pH 7,5,1,5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 10% glyserol, 1 mg/ml ovalbumin, 5 mM DTT, 0,025 uCi per brønn <3>H-estradiol(NEN #NET517 ved 188 Ci/mmol, 1 mCi/ml) og 10 ng/brønn ERAlfa eller ERbeta-reseptor (PanVera). Konkurrerende forbindelser ble tilsatt ved 10 forskjellige konsentrasjoner. Ikke-spesifikk binding ble bestemt under nærvær av 1 uM av E2 (17- P Estradiol, Sigma, St. Louis, MO). Bindingsreaksjonen (140 ul) ble innkubert i 4 timer ved romtemperatur og deretter ble 70 ul kald dekstranbelagt kull (DCC) buffer tilsatt til hver reaksjon (DCC-buffer ble fremstilt ved tilsetting av 0,75 g kull (Sigma) og 0,25 g dekstran (Pharmacia) per 50 ml undersøkelsesbuffer). Innkuberingsplatene ble blandet i 8 minutter på en orbital rister ved 4°C og deretter sentrifugert ved 3 000 rpm i 10 minutter ved 4°C. En alikvot av 120 ul av blandingen ble overført til en annen 96-brønns hvit flatbunnet flate (Costar) og 175 ul Wallac Optiphase Hisafe 3 scintillasjonsfluid ble tilsatt til hver brønn. Platene ble forseglet og deretter ristet kraftig på en orbital rister. Etter en innkubering på 2,5 timer ble radioaktiviteten tatt opp på en Wallac Microbeta teller. IC50 og prosentinhibering ved 10 uM ble beregnet. Kj for H-estradiol ble bestemt ved mettet binding til ERa- og ER(3-reseptorer. ICso-verdiene for forbindelsen ble omdannet til K,-verdier ved anvendelse av Cheng-Prusoff ligningen og Kd-verdiene ble bestemt ved mettings bindingsundersøkelser. Forbindelsene i Eksemplene 1-30 er aktive i de beskrevne undersøkelsene. Forbindelsene i Tabell 1 bindes til ERbeta-reseptoren med en K, på mindre enn 100 nM. Foretrukne forbindelser bindes til ERbeta-reseptoren med en K, på mindre enn 20 nM. Mer foretrukne forbindelser bindes til ERbeta-reseptoren med en K, på mindre enn 1 nM. Forbindelser som er selektive til å binde til ERbeta-reseptor sammenlignet med ERalfa-reseptor bindes til ERbeta-reseptoren med en lavere K, sammenlignet med K, for ERalfa-reseptoren. Foretrukne selektive ERbeta-forbindelser bindes til ERbeta-reseptoren med en K,(ERalfa)/K,(ERbeta) forhold på mer enn 4 som vist i Tabell 1.
LNCaP human PCa xenograftundersøkelse
ERbeta-agonister ble evaluert for deres effekter på veksten av androgensensitive LNCaP humane prostatakreft (PCa) xenografter dyrket i intakte seksuelt modne (5-6 uker gamle) Hsd: Atymisk nude-nu (AthymicNude) hannmus. 2,0 x IO<6> LNCaP tumorceller ble injisert bilateralt ved subkutan rute inn i pre-trakealregionen til testikulær intakte hannmus. Musene ble kastrert via skrotalruten for å tjene som positiv kontrollgruppe. Testforbindelsene ble administrert en gang daglig ved subkutant eller tvangsadministrasjon ved multiple doseringsnivåer ved et volum på 0,2 ml til xenograftbærende mus med start på dagen etterfølgende tumorinjeksjon. Testforbindelser ble reformulert ukentlig basert på gjennomsnittsgruppen midlere kroppsvekt. Vehikkel for disse studiene er 1% karboksymetylcellulose (CMC) med 0,25% Tween 80. Kroppsvektene og tumormålingene ble avlest på ukentlig basis og gikk direkte inn i et JMP™ (SAS; Cary, NC) regneark for elektronisk kalipermåling. Tumorvolumene i mm3 ble beregnet i JMP ved anvendelse av følgende formel: L X W X H X 0,5236. Tumor- og kroppsvekt responser for individuelle mus ble avlest på ukentlig basis. Når LNCaP tumorvolumer gikk inn i log-fase ekspansjonen ble lesjonene målt hver 3-4 dag. Veksthastighetene ble bestemt ved anvendelse av lineær modulering av log-tumorverdier og tid for behandlingsfeil (tumorvolum = 1300-1500 mm<3>) ble bestemt ved en lineær ekstrapolasjonsmodell (SAS; Cary, NC). På grunn av humane dyreanvendelses overveielser ble dyrene avlivet når tumorvolumene nådde 1200-1500 mm<3>. Med nekroskopi ble endelig tumormåling og kroppsvekter avlest og helt blod ble tatt via hjertepunktering og dette ble tillatt å leire på is. Serum ble overført til passende merket 0,5 ml Eppendorf mikrorør og prøven ble lagret ved -80°C for biomarkør analyse.
Generell rotte reparasjonsprosedyre
75 dager gamle (med mindre annet er indikert) hunn Sprague Dawley rotter (vekt varierende fra 200 til 225 g) ble oppnådd fra Charles River Laboratories (Portage, MI). Dyrene ble enten bilateralt ovarieektomisert (OVX) eller eksponert for en Sham-kirurgisk prosedyre ved Charles River Laboratories, og deretter transportert etter 1 uke. Etter ankomst ble de innlosjert i metallhengende bur i grupper på 3 eller 4 per bur, og hadde ad libitum adgang til mat (kalsiuminnhold ca. 0,5%) og vann i 1 uke.
Romtemperaturen ble holdt ved 22,2°C + 1,7°C med en minimum relativ fuktighet på 40%. Fotoperioden i rommet var 12 lys og 12 timer mørke.
Doseringsregime vevsoppsamling: Etter 1 ukes akklimatiseirngsperiode (derfor to uker etter OVX) ble daglig dosering med en forbindelse med formel (I) ("F-I") initiert. 17a-etynyl estradiol eller F-I ble gitt oralt, med mindre annet er angitt, som en suspensjon i 1% karboksymetylcellulose eller løst i 20% cyklodekstrin. Dyrene ble dosert daglig i 4 dager. Etterfølgende doseringsregime ble dyrene veid og anestesibehandlet med ketamin: Xylazin (2:1, vol/vol) blanding av en blodprøve ble samlet opp ved hjertepunktering. Dyrene ble deretter avlivet ved asfyksiasjon med CO2, livmoren ble fjernet ved en midtlinje insisjon, og en våt livmorvekt ble bestemt. 17a-etynyl estradiol ble oppnådd fra Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.
Kardiovaskulær sykdom/hyperlipidemi
Blodprøver fra forsøket ovenfor ble leiret ved romtemperatur i 2 timer og serum ble oppnådd etterfølgende sentrifugering i 10 minutter ved 3 000 rpm. Serumkolesterol ble bestemt ved anvendelse av en Boehringer Mannheim Diagnostics høyytelses kolesterolundersøkelse. Kort fortalt ble kolesterolet oksidert til kolest-4-en-3-on og hydrogenperoksid. Hydrogenperoksidet ble deretter omsatt med fenol og 4-aminofenazon under nærvær av peroksidase for å gi et p-kinonimin fargestoff, som avleses spektrofotometrisk ved 500 nm. Kolesterolkonsentrasjon ble deretter beregnet mot en standard kurve. Hele undersøkelsen ble automatisert ved anvendelse av en Biomek automatisert arbeidsstasjon.
Livmor eosinofil peroksidase (EPO) undersøkelse
Livmorer fra ovenfor ble holdt ved 4°C til tidspunktet for enzymatisk analyse. Livmorene ble deretter homogenisert i 50 volumer 50 mM Tris-buffer (pH 8,0) som inneholdt 01005% Triton X-100. Etter tilsetting av 0,01% hydrogenperoksid og 10 mM O-fenylendiamin (sluttkonsentrasjon) i Tris-buffer ble økning i absorbansen overvåket i 1 minutt ved 450 nm. Tilstedeværelsen av eosinofiler i livmoren er en indikasjon på østrogenaktivitet til en forbindelse. Maksimal hastighet på et 15 sekunders intervall bestemmes over den initielle, lineære delen av reaksjonskurven.
Inhibering av bentap (osteoporose) testprosedyre
Ved å følge den generelle fremstilingsprosedyren beskrevet ovenfor ble rottene behandlet daglig i 34 dager (6 rotter per behandlingsgruppe) avlivet med karbondioksid asfyksiasjon på den 36. dagen. 35-dagers perioden er tilstrekkelig til å få maksimal reduksjon i bentetthet, målt som beskrevet heri. På tidspunktet for avlivning ble livmoren fjernet, dissekert fri for fremmed vev og fluidinnholdet ble fjernet før bestemmelse av våtvekt for å bekrefte østrogent underskudd assosiert med fullstendig ovarieektomi. Livmorvekten ble rutinemessig redusert ca. 75% som respons på ovarieektomi. Livmorene ble deretter plassert i 10% nøytralbufret formalin for å muliggjøre etterfølgende histologisk undersøkelse.
Høyre lårben ble fjernet og digitalisert røntgengenerert og analysert med et avbildnings analyseprogram (NIH-avbildning) ved fjerne metafyser. Det proksimale aspektet til skinnbenet fra disse dyrene ble også scannet ved kvantitativt computerstøttet tomografi. I henhold til fremgangsmåten ovenfor ble F-I eller etynylestradiol (EE2) i 20% hydroksypropyl P-syklodekstrin administrert oralt til testdyrene.
Terapeutiske fremgangsmåter for anvendelse og doseringer
Forskjellige sykdommer og tilstander beskrevet for behandling heri er kjente og etablerte for fagmannen. Det er også kjent at fagmannen kan påvirke de assosierte sykdommene og tilstandene ved behandling av pasienten berørt av sykdommene eller tilstandene eller ved profylaktisk behandling av en pasient berørt av sykdommen eller tilstandene med en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene med formel (I).
Slik det anvendes heri refererer begrepet "pasient" til et varmblodig dyr slik som et pattedyr som er berørt av en bestemt østrogenreseptor-betaformidlet sykdom. Det er å forstå at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innenfor omfanget av begrepet.
Slik det anvendes heri refererer begrepet "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse med formel (I) til en mengde som er effektiv til å kontrollere sykdommer eller tilstander assosiert med østrogenreseptor-beta-formidlede sykdommer slik som prostatakreft, benign prostatahyperplasi, testikulær kreft, kardiovaskulære sykdommer, neurodegenerative forstyrrelser, urininkontinens, CNS-forstyrrelser, Gl-trakforstyrrelser og osteoporose. Begrepet "kontrollere" er ment å referere til alle prosesser hvori det kan være en nedsettelse av hastigheten på, avbryting, arrestering eller stopping av progresjon av sykdommer eller tilstander beskrevet heri, men som ikke nødvendigvis indikerer en total eliminering og alle sykdoms- og tilstandssymptomer, men inkluderer profylaktisk behandling av sykdommer og tilstander assosiert med østrogenreseptor-beta-formidlede sykdommer slik som prostatakreft, benign prostata hyperplasi, testikkel kreft, kardiovaskulære sykdommer, neurodegenerative forstyrrelser, urininkontinens, CNS, Gl-traktforstyrrelser og osteoporose.
En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av legen, som en fagmann, ved anvendelse av vanlig teknikker og ved å observere resultater oppnådd under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengden, dosen, vurderes et antall faktorer av legen som inkluderer, men er ikke begrenset til: arten pattedyr; størrelse, alder, generell helse; den spesifikke sykdommen involvert; grad av eller involvering eller alvorlighet av sykdommen; respons til den enkelte pasienten; den bestemte forbindelsen som administreres; administrasjonsmodus; biotilgjengelighets karakteristikk til det administrerte preparatet; doseringsregimet som velges; anvendelse av ledsagende medisinering; og andre relevante omstendigheter.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) forventes å variere fra ca. 0,001 milligram per kilogram kroppsvekt per dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan bestemmes av fagmannen.
For å bevirke behandling hos en pasient berørt av sykdommen eller tilstanden beskrevet ovenfor, kan en forbindelse med formel (I) administreres i en hvilken som helst form eller modus som gjør forbindelsen biotilgjengelig i en terapeutisk effektiv mengde, som inkluderer oral, inhalasjon eller parenterale ruter. For eksempel kan forbindelser med formel (I) administreres oralt, ved inhalering av en aerosol eller tørt pulver, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt, topisk og lignende. Oral eller inhalasjonsadministrasjon er generelt foretrukket for behandling av respirasjonssykdommer, for eksempel astma. Fagmannen når det gjelder fremstilling av formuleringer kan lett velge passende form og modus for administrasjon avhengig av de bestemte karakteirstikkene til den valgte forbindelsen, sykdommen eller tilstanden som behandles, stadiet i sykdommen eller tilstanden, og andre relevante omstendigheter.
(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Co. (1990)).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i form av en farmasøytisk sammensetning i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, hvor andel og type blir bestemt ved løselighet og kjemiske egenskaper til den utvalgte forbindelsen, valg av administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, selv om de er effektive i seg selv, kan formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter, slik som syreaddisjonssalter eller baseaddisjonssalter for formålet stabilitet, enkelt krystallisasjon, løselighet og lignende.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) sammenblandet eller på annen måten i assosiasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
De farmasøytiske sammensetningene fremstilles på en i og for seg kjent måte. Bæreren og eksipienten kan være fast, delvis fast eller væskemateriale som kan tjene som en vehikkel eller medium for den aktive ingrediensen. Egnede bærere eller eksipienter er kjent i litteraturen. Den farmasøytiske sammensetningen kan tilpasses oralt, inhalerings, parenteral eller topisk anvendelse og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhalanter, stikkpiller, løsning, suspensjoner og lignende.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrasjon kan forbindelsene inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummier og lignende. Disse preparatene kan inneholde minst 4% av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, den aktive ingrediensen, men kan varieres avhengig av den bestemte formen og kan hensiktsmessig være mellom 4% og ca. 70% i forhold til vekt av enheten. Mengden av forbindelsen tilstede i sammensetningene er slik at en egnet dosering vil oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes av fagmannen.
Tabletter, piller, kapsler, trokeer og lignende kan også inneholde et eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; eksipienter slik som stivelse eller laktose, desintegreringsmidler slik som algininsyre, primogel, maisstivelse og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller Sterotex; glidemidler slik som kolloidal silikondioksid; og
søtgjøringsmidler slik som sukkrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksmiddel slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak. Når doserings enhetsformen er en kapsel kan den inneholde, i tillegg til materialer av typen ovenfor, en flytende bærer slik som polyetylenglykol eller en fettolje. Andre doserings enhetsformer kan inneholde
andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten,
for eksempel som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til de foreliggende forbindelsene, sukkrose som et søtgjøringsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige sammensetningene skal være farmasøytisk rene og ikke toksiske i de anvendte mengdene.
For formålet parenteral terapeutisk administrasjon kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og ca, 50% av vekten derav. Mengden forbindelse med formel (I) tilstede i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater kan bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved inhalasjon slik som ved aerosol eller tørt pulver. Leveringen kan være flytende eller sammenpresset gass eller ved et passende pumpesystem som dispergerer forbindelser ifølge oppfinnelsen eller en formulering derav. Formuleringene for administrasjon ved inhalasjon av forbindelser med formel (I) kan leveres i enkeltfase-, bifase- eller tri-fasesystemer. Et antall systemer er tilgjengelige for administrasjon av aerosoler av forbindelser med formel (I). Tørr pulver formuleringer kan fremstilles enten ved pelletisering eller ved maling av forbindelser med formel (I) til en passende partikkelstørrelse eller ved sammenblanding av den pelletiserte aromatiske forbindelsen med formel (I) med et passende bæremateriale slik som laktose eller lignende. Levering ved inhalering inkluderer nødvendig beholder, aktivator, ventil, underbeholdere og lignende. Foretrukne aerosoler og tørr pulverformuleringer for administrasjon ved inhalering kan bestemmes av fagmannen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, og når det gjøres kan bæreren hensiktsmessig innbefatte en løsning, salve eller gel-base. Basen kan for eksempel innbefatte en eller flere av følgende: petrolatum, lanolin, polyetylenglykol, bivoks, mineraloljer, fortynningsmidler slik som vann og alkohol og emulgatorer og stabilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av formel (I) eller dens farmasøytiske salt fra ca. 0,1 til ca. 10% vekt/volum (vekt per enhet volum).
Løsninger og suspensjoner kan også inkludere et eller flere av de følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fikserte oljer, polyetylenglykol, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske løsemidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelatineringsmidler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for å justere tonisiteten slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan også innelukkes i ampuller, engangssprøyter eller multiple dose medisinglass fremstilt av glass eller plastikk.
Claims (20)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvori
R<1>, R<2> og R3 er hver uavhengig -H, Ci-C6 alkyl, -OH, Ci-C6 alkoksy, halo, eller -CF3; R<5> er hydrogen eller C1-C6 alkyl;
Y<1>, Y<2> og Y<3> er hver uavhengig -H eller C|-C6 alkyl; og G er -CH2-, -CH2-CH2-, eller -CH2-CH2-CH2-;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atGer -CH2-.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y2 og Y^ begge er -H.
4.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av R1 og R2 er-OH.
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR^er -H.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atY^ er -H.
7.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at en av R.1 og R<2> er -OH og den andre er -H.
8.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel II
hvori
Rlaer-H, -OH eller-F;
R2a er -H, -CH3 eller -OCH3;
R3a er-H eller-CH3;
G er -CH2-, -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er med formel IB, IC, ID eller IE:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11.
Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at forbindelsen er en (2S, 3R, 4S) enantiomer med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12.
Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at forbindelsen er en (2R, 3S, 4R) enantiomer med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16.
Forbindelse, karakterisert ved formel III hvori
Rlb er amido eller hydroksy;
R2b er-H eller CrC6alkyl;
R3b er-H eller CrC6 alkyl;
R<4b> er amido eller hydroxy; og
G er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
17.
Forbindelse ifølge kravl 6, karakterisert ved at forbindelsen har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18.
Forbindelse, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som består av: a) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c] 3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran (b) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-trifluormetylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (c) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l - benzopyran (d) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-fluorcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l - benzopyran (e) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-5-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (f) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-7-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (g) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (h) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycykloheptyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0 (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (j) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-l 1,1 l-dimetylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (k) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-l 1,1 l-dietylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (0 (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydr^ benzopyran (m) (±)-2-(4-hydroksy-3 -metylfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (n) (+)-2-(2-metyl-4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (o) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-cyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (p) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-7-metylcyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (q) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (r) (+)-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l - benzopyran (s) (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-aminokarbonylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (t) (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (u) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-arninokarbonylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (v) (+)-2-(4-metoksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran (w) (+)-2-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (x) (+)-2-etyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (y) (±)-2-( 1 -metyletyl)-2-(4-hyd^oksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-
dihydro-2H-1 -benzopyran
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
19.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
20.
Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, for fremstilling av et medikament for behandling av prostatakreft, benign prostate hyperplasi eller en østrogenreseptor betamediert sykdomstilstand.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33276601P | 2001-11-19 | 2001-11-19 | |
US36362202P | 2002-03-11 | 2002-03-11 | |
PCT/US2002/033622 WO2003044006A1 (en) | 2001-11-19 | 2002-11-07 | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20042583L NO20042583L (no) | 2004-06-18 |
NO328563B1 true NO328563B1 (no) | 2010-03-22 |
Family
ID=26988373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20042583A NO328563B1 (no) | 2001-11-19 | 2004-06-18 | Substituerte benzopyraner som selektive ostrogenreseptor - agonister |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7217734B2 (no) |
EP (1) | EP1448544B1 (no) |
JP (1) | JP4381810B2 (no) |
KR (1) | KR100950616B1 (no) |
CN (1) | CN1312147C (no) |
AT (1) | ATE362471T1 (no) |
AU (1) | AU2002359283B2 (no) |
CA (1) | CA2467013C (no) |
CY (1) | CY1106726T1 (no) |
DE (1) | DE60220179T2 (no) |
DK (1) | DK1448544T3 (no) |
EA (1) | EA007382B1 (no) |
EC (1) | ECSP045113A (no) |
ES (1) | ES2286322T3 (no) |
HK (1) | HK1068349A1 (no) |
HR (1) | HRP20040439A2 (no) |
HU (1) | HU229351B1 (no) |
IL (3) | IL161325A0 (no) |
MX (1) | MXPA04004703A (no) |
NO (1) | NO328563B1 (no) |
NZ (1) | NZ531850A (no) |
PL (1) | PL205733B1 (no) |
PT (1) | PT1448544E (no) |
WO (1) | WO2003044006A1 (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100374444C (zh) * | 2003-04-21 | 2008-03-12 | 伊莱利利公司 | 作为选择性β-雌激素受体激动剂的取代的苯并吡喃化合物 |
ES2338119T3 (es) | 2003-04-21 | 2010-05-04 | Eli Lilly And Company | Benzopiranos sustituidos como agonistas selectivos del receptor-beta de estrogeno. |
AU2005282554A1 (en) | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Wyeth | 6H-[1]benzopyrano[4,3-b]quinolines and their use as estrogenic agents |
JP2008516949A (ja) * | 2004-10-18 | 2008-05-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | 選択的エストロゲン受容体βアゴニストとしての置換ベンゾピラン |
DE602005010735D1 (de) * | 2004-11-18 | 2008-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Neue 2h-chromenderivate als selektive östrogenrezeptor-modulatoren |
US8093302B2 (en) | 2005-02-15 | 2012-01-10 | Eli Lilly And Company | Substituted tetralins as selective estrogen receptor-β agonists |
US9604931B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-03-28 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
US9623021B2 (en) | 2007-01-22 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Nuclear receptor binding agents |
US8063102B2 (en) | 2009-03-13 | 2011-11-22 | N.V. Organon | Tetrahydronaphthalen-2-ol derivatives |
TW201043595A (en) | 2009-03-13 | 2010-12-16 | Organon Nv | Tetrahydronaphthalen-2-ol derivatives |
CA2932224A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | Karo Pharma Ab | Estrogen receptor beta agonists for use in treating mesothelioma |
CN108884124A (zh) | 2015-09-17 | 2018-11-23 | 俄亥俄州创新基金会 | 碳硼烷化合物及其使用方法 |
WO2021183760A1 (en) * | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Ohio State Innovation Foundation | Methods of modulating t-cell activation using estrogen receptor beta (erβ) agonists |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3901926A (en) | 1973-04-02 | 1975-08-26 | Abbott Lab | Alkylphenyl benzopyrans |
CA2201098C (en) | 1995-09-08 | 2001-03-27 | George G.J.M. Kuiper | Orphan receptor |
WO1999002512A1 (en) * | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Novo Nordisk A/S | Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans |
US6593322B1 (en) | 1999-03-17 | 2003-07-15 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
EP1163225A1 (en) | 1999-03-17 | 2001-12-19 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
CN1358091A (zh) | 1999-04-16 | 2002-07-10 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 雌激素受体-β配体 |
IL150463A0 (en) | 1999-12-30 | 2002-12-01 | Signal Pharm Inc | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
WO2001064665A1 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Akzo Nobel N.V. | Chroman derivatives as estrogenic compounds |
ES2293986T3 (es) | 2000-03-27 | 2008-04-01 | N.V. Organon | Compuestos no esteroides tetraciclicos para tratamientos relacionados con el estrogeno. |
GB2361642A (en) | 2000-10-24 | 2001-10-31 | Karobio Ab | Estrogen receptor beta (ERbeta) agonists for use in cancer treatment |
UA83620C2 (ru) | 2001-12-05 | 2008-08-11 | Уайт | Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты |
TWI306450B (en) | 2001-12-13 | 2009-02-21 | Wyeth Corp | Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents |
US6630508B1 (en) | 2002-02-11 | 2003-10-07 | Eli Lilly And Company | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor β agonists |
-
2002
- 2002-11-07 AT AT02793806T patent/ATE362471T1/de active
- 2002-11-07 CN CNB028229916A patent/CN1312147C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-07 HU HU0402628A patent/HU229351B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-11-07 US US10/493,092 patent/US7217734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-07 JP JP2003545643A patent/JP4381810B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-07 WO PCT/US2002/033622 patent/WO2003044006A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-07 IL IL16132502A patent/IL161325A0/xx unknown
- 2002-11-07 PT PT02793806T patent/PT1448544E/pt unknown
- 2002-11-07 DE DE60220179T patent/DE60220179T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 CA CA2467013A patent/CA2467013C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-07 PL PL374510A patent/PL205733B1/pl unknown
- 2002-11-07 NZ NZ531850A patent/NZ531850A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-07 MX MXPA04004703A patent/MXPA04004703A/es active IP Right Grant
- 2002-11-07 ES ES02793806T patent/ES2286322T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 EP EP02793806A patent/EP1448544B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 EA EA200400695A patent/EA007382B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-07 AU AU2002359283A patent/AU2002359283B2/en not_active Ceased
- 2002-11-07 DK DK02793806T patent/DK1448544T3/da active
- 2002-11-07 KR KR1020047007563A patent/KR100950616B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-08 IL IL161325A patent/IL161325A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-18 HR HR20040439A patent/HRP20040439A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-05-19 EC EC2004005113A patent/ECSP045113A/es unknown
- 2004-06-18 NO NO20042583A patent/NO328563B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-24 HK HK05100628A patent/HK1068349A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-13 CY CY20071100932T patent/CY1106726T1/el unknown
- 2007-09-10 IL IL185867A patent/IL185867A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IL185867A (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
JP5886873B2 (ja) | N置換アゼチジン誘導体 | |
EP1618102B1 (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
US7585985B2 (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
US7354951B2 (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
US6630508B1 (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor β agonists | |
TW200524941A (en) | Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-benzofuro[3a,3,2] [2]benzazepine | |
EP1790644A1 (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
WO2003074044A1 (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
KR101634758B1 (ko) | 에스트로겐 수용체 리간드로서의 2-하이드록시-7-메틸 옥타하이드로페난트렌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물 | |
ZA200403733B (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptorbeta agonists. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |