NO328563B1

NO328563B1 - Substituerte benzopyraner som selektive ostrogenreseptor - agonister

Info

Publication number: NO328563B1
Application number: NO20042583A
Authority: NO
Inventors: Jeffrey Alan Dodge; Iii Charles Willis Lugar; Blake Lee Neubauer; Bryan Hurst Norman; Venkatesh Gary Krishnan; Timothy Ivo Richardson; Lance Allen Pfeifer
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2004-06-18
Publication date: 2010-03-22
Also published as: CN1312147C; AU2002359283A1; HK1068349A1; ECSP045113A; CA2467013C; NZ531850A; PL374510A1; IL161325A; CY1106726T1; KR100950616B1; EA200400695A1; DE60220179T2; EP1448544B1; EP1448544A1; KR20040063963A; EA007382B1; DE60220179D1; NO20042583L; JP4381810B2; IL161325A0

Description

Foreliggende oppfinnelsen angår nye cykloalkylbenzopyraner og derivater derav, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelsene, og deres anvendelse ved fremstilling av medikamenter for behandling av østrogenreseptor-P-formidlede sykdommer, prostatakreft og benign prostata hyperplasi.

Østrogener spiller en viktig rolle ved utvikling og homeostase av reproduksjon, sentralnerve, skjelett og kardiovaskulære systemer hos både hannkjønn og hunkjønn. Østrogenreseptoren (ER) er per i dag det eneste medlemmet av steroid underfamilien av nukleære reseptorer som har forskjellige undertyper. Nylig ble en ny ER-isoform, ER-P (også kjent som ER-P 1) klonet fra et rotte prostata cDNA-bibliotek og er tilstede i murin og humane prostataer. Som en konsekvens av dette er tidligere ER nå betegnet som ER-a. ER-a og ER-P deler høyaminosyre homologi, har tilsvarende 17-P-østradiol (E2) bindingsafifniteter, og kan hetero- eller homodimerisere for å danne et signalkompleks; Kupier GG, et som kan ha en eller flere substituenter, Endocrinol. 138:863-70 (1997); Kuiper GG et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 93:5925-30 (1996). Selv om E2 aktiverer både ER-a og ER-P stimulerer ER-a transkripsjon og celleproliferasjon mens ER-P undertrykker ER-a-aktivering. Interessant å merke seg har 3-P, 17-P-androstandiol og 5-a-androstan blitt foreslått å være androgene ligander for ER-p; Weihya Z. et al, PNAS 98: 6330-5 (2001). 3-p, 17-p-androstandiol er hovedmetabolitten til dihydrotestosteron (DHT), det 5-a-reduserte intracellulære androgene hos hann tilbehørs kjønnsorganer. ER-p-aktivering stimulerer også økt glutation S-transferase og kinon reduktaseekspresjon. Disse to enzymene har vist seg å fremvise kjemobeskyttende detoksifiseringsegenskaper; Chang WY et al., Prostata 40: 115-24 (1999); Montano et al., J. Biol. CHem. 273:25443-9 (1998).

Med den nylige identifiseringen av ER-P, og anerkjennelsen om at ER-a og ER-P har forskjellige biologiske roller vil ER-selektive modulatorer tilsvarende fremvise signifikant klinisk anvendelse. Siden ER-P er sterkt uttrykt i et antall vev som inkluderer prostata, blære, eggstokk, testikkel, lunge, tynntarm, vaskulær endotelium og forskjellige deler av hjernen vil forbindelser som selektivt modulerer ER-P være av klinisk viktighet ved behandling av et antall sykdomstilstander slik som prostata kreft, testikkel kreft, eggstokk kreft, lunge kreft, kardiovaskulære sykdommer, neurodegenerative forstyrrelser, urininkontinens, CNS-forstyrrelser, GI-trakt forstyrrelser og osteoporose. Slike forbindelser vil ha minimal effekt på vev som inneholder ER-a, og således fremvise forskjellige sideeffekt profiler. Dermed vil ER-P-agonister fremvise forskjellige terapeutiske profiler sammenlignet med ER-a-antagonister eller agonister, og vil være særlig fordelaktig i vev som bygger på ER-p-signalisering.

Prostata kjertelen produserer komponenter som er funnet i sæd og blod. Noen av disse er reguleringspeptider. Prostata kjertelen innbefatter stroma og epiteliumceller, og sistnevnte gruppe består av kolumnære sekrotoriceller og basale ikke-sekretoriceller. Proliferasjon av disse basalcellene, så vel som stromaceller, gir opphav til benign prostata hyperplasi (BPH) som er en vanlig prostata sykdom. BPH er en progressiv tilstand som er kjennetegnet ved nodulær forstørrelse av prostatavev som resulterer i obstruksjon av uretra. Dette resulterer i økt frekvens av urinering, noncuri, dårlig urinstrøm og nøling og forsinking i å starte urinstrømmen. Som en konsekvens av dette kan BPH inkludere hypertrofi av blære glattcelle, dekompensert blære og økt tilfelle av urintrakt infeksjon. Utvikling av BPH anses å være et uanvendelig fenomen for menn i høy alder. BPH observeres hos ca. 70% av menn over 70 år. Legemiddelbehandling av BPH anvender ofte cc-adrenergiske antagonister for symptomatisk frigivelse eller steroid 5-a-reduktaseinhibitorer for å redusere hyperplastisk vevbulk. Disse tilnærmingene har begrenset terapeutisk effekt.

Dødelighet på grunn av prostatakreft når strategien med aktpågiven venting er tilpasset er generelt lav (9%-15%) hos menn som har lokaliserte tumorer. Imidlertid bygger disse andelene på pasienter med lokalisert sykdom; og gjelder ikke nødvendigvis for yngre menn med høyere risiko. Yngre menn med statig Tl a tumorer har en lengre prosjektperiode med risiko enn eldre menn med samme stadie av sykdommen og er derfor kandidater for en potensiell kurativ behandling. I studiene med overvåken venting indikerer høye andeler av sykdomsprogresjon (34%-80%) at få klinisk påviste prostata kreftformer er hvilende.

Foreliggende oppfinnelse angår nye benzopyraderivater med formel (I):

hvori

R<1>, R<2> og R<3> og R<4> hver er uavhengig -H, Ci-C6 alkyl, -OH, Ci-C6 alkoksy, halo eller -CF3;

R<5> er hydrogen eller C1-C6 alkyl;

Y<1>, Y<2> og Y<3> er hver uavhengig -H eller Ci-C6 alkyl; og G er -CH2-, -CH2-CH2-eller-CH2-CH2-CH2-;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Oppfinnelsen angår også nye benzopyraderivater med formel (III):

hvori

RiD er amido eller hydroksy;

R2*» er -H eller d-Cealkyl;

R3b er-H eller Ci-C6 alkyl;

R<4b> er amido eller hydroxy; og

G er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer følgende, som ikke på noen måte er ment som en begrensning av forbindelsene inkludert i foreliggende oppfinnelse: a) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (b) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-trifluormetylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (c) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metylcyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (d) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-fluorcyklopentyl[c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (e) (±)-2 -(4-hydroksyfenyl) -5 -hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (f) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-7-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (g) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (h) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycykloheptyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran

(i) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

(+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-11,11 -dimetylcyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran

(k) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-11,11 -dietylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

(1) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

(m) (+)-2-(4-hydroksy-3-metylfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

(n) (±)-2-(2-metyl-4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

(°) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-cyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran

(p) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-7-metylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -

benzopyran

(<l) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (r) (+)-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

(s) (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-aminokarbonylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -

benzopyran

(t) (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -

benzopyran

(u) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-aminokarbonylcyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -

benzopyran

(v) (iO-2-(4-metoksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

(w) (+)-2-metyl-2-(4-hyd^oksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

(x) (+)-2-etyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -

benzopyran

(y) (+)-2-(l-metyletyl)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller enantiomer derav.

I en andre utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller (III) og en farmasøytisk akseptabel bærer.

I en videre utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser med formel (I) eller (III) for fremstilling av et medikament for behandling av prostatakreft, benign prostata hyperplaseller en østrogenreseptor p-mediert sykdomstilstand.

Slik det anvendes i denne søknaden:

a) refererer begrepet "amido" til en aminokarbonyl (-C(0)NH2)-gruppe; b) begrepet "halo" refererer til et fluoratom, kloratom, bromatom eller jodatom; b) begrepet "C1-C6 alkyl" refererer til et forgrenet eller rettkjedet alkylradikal som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, heksyl etc.; c) begrepet "C1-C6 alkoksy" refererer til en rett eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, t-butoksy, pentoksy, heksoksy etc; d) betegnelsen " " refererer til en binding hvor stereokjemien ikke er designert; e) betegnelsen " — " refererer til en binding som strekker seg ut av planet til siden; f) betegnelsen """" refererer til en binding som strekker seg bakover ut av planet til siden; g) slik det anvendes i fremstillingene og eksemplene har følgende begreper de indikerte betydningene;

"ng" refererer til nanogram;

"ug" refererer til mikrogram;

"mg" refererer til milligram;

"g" refererer til gram;

"kg" referer til kilogram;

"nmol" refererer til nanomol;

"mmol" refererer til millimol;

"mol" referer til mol;

"ul" referer til mikroliter;

"ml" refererer til milliliter;

"1" refererer til liter;

"Rf" refererer til retensjonsfaktor;

"°C" refererer til grader celsius;

"bp" refererer til kokepunkt;

"mm Hg" refererer til trykk i milliliter kvikksølv;

"mp" refererer til smeltepunkt;

"dec"refererer til nedbryting;

"[a] d refererer til spesifikk rotasjon til D-linjen til natrium ved 20°C oppnådd i en 1 decimeter celle;

"c" refererer til konsentrasjon i g/ml;

"nM" refererer til nanomolar;

"uM" refererer til mikromolar;

"mM" refererer til millimolar;

"M" refererer til molar;

"K" refererer til inhiberingskonstant;

"IQ" refererer til dissosiasjonskonstant;

"psi" refererer til pund per kvadrat tomme;

"rpm" refererer til omdreininger per minutt;

"HPLC" refererer til høyytelses væskekromatografi;

"HRMS" refererer til høyoppløselig massespektrum;

"THF" refererer til tetrahydrofuran;

"saltvann" refererer til mettet vandig løsning av natriumklorid;

"L.O.D." refererer til tap ved tørking;

"uCi" refererer til mikrokuri;

"i.p." refererer til intraperitonal;

"i.v." referererer til intravenøs; og "DPM" refererer til deintegrasjoner per minutt.

h) ved betegnelsen

er det å forstå at metylgruppen er bundet til 1-posisjon og substituenten eller

substituentene representert ved R kan bindes i en hvilken som helst av 2, 3,4, 5 eller 6-posisjoner;

i) betegnelsen

refererer til et fenyl eller substituert fenyl og det er å forstå at en hvilken som helst substituent kan være bundet til hvilken som helst av posisjonene 1,2, 3,4, 5 eller 6. Det er videre å forstå at for en av substituentene er bundet til 1-posisjon

kan den andre substituenten representert ved R være bundet i en hvilken som helst av 2, 3,4, 5 eller 6 posisjon, og når en av substituentene bundet til 2-posisjonen kan den andre substituenten representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1,2, 3,4, 5 eller 6 posisjoner, at når en av substituentene er bundet i 3-posisjon kan de andre substituentene representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1,2,4, 5 eller 6 posisjoner, at når en av

substituentene er bundet til 4-posisjonen kan den andre substituenten representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1,2,3, 5 eller 6 posisjonene, at når en av substituentene er bundet til 5-posisjonen kan den andre substituenten representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1,2, 3, 4 eller 6 posisjonene og når en av substituentene er bundet i 6-posisjonen kan

den andre substituenten representert ved R være bundet til en hvilken som helst av 1, 2, 3,4 eller 5 posisjonene;

j) nummereringssystemet og navngivingen av det trisykliske ringsystemet med formel (I) og formel (II) er som følger:

hvori G er-CH2-

cyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran

hvorGer-CH2-CH2-

cykloheksyl[c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran

hvor G er -CH2-CH2-CH2-

cykloheptyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran

k) begrepet "enantiomerisk overskudd" eller "ee" refererer til prosent hvorved en enantiomer El er i overskudd i en blanding av to enantiomerer, El pluss E2 slik at {(El-E2)-KE10E2)}xl00 = ee.

Forbindelsene ifølge opprinnelsen kan ha et eller flere asymmetriske sentere. Som en konsekvens av disse kirale sentrene opptrer forbindelsen ifølge oppfinnelsen som racemater som enkelt enantiomerer så vel som diastereomerer og blandinger av diastereomerer. Alle asymmetriske former, enkeltisomerer og kombinasjoner derav er innenfor omfanget av oppfinnelsen. De tre hoved kirale sentrene angitt som 2,3 og 4 er illustrert i formel (I). Foretrukken relativ stereokjemi er forbindelser med formel (I) er når kirale sentere 2, 3 og 4 alle er cis-konfigurasjon, som vist ved formlene IB og 1C nedenfor:

I foreliggende oppfinnelse indikerer en forbindelse angitt "IB racemisk" eller "IC racemisk" eller deres struktur en racemisk struktur av forbindelse IB og IC. I tillegg, for formål ifølge foreliggende oppfinnelse, indikerer en forbindelse angitt "ID racemisk" eller "IE racemisk" eller deres struktur som vist nedenfor, en racemisk struktur av forbindelse ID og IE.

For foretrukket å fremstille en optisk isomer eller dens enantiomer er et antall ruter tilgjengelig. Som et eksempel kan en blanding av enantiomerer fremstilles, og deretter kan de to enantiomerene separeres. En vanlig anvendt fremgangsmåte for separasjon av en racemisk blanding er anvendelse av kiral høytrykks væskekromatografi. For ytterligere detaljer for oppløsning av enantiomere blandinger kan det refereres til J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (1991). Begrepet "farmasøytisk akseptable salter derav" refererer enten til et syre addisjonssalt eller et base addisjonssalt..

Uttrykket "farmasøytisk akseptable syre addisjonssalter" er ment å gjelde for et hvilket som helst ikke-toksisk organisk eller uorganisk syre addisjonssalt av baseforbindelsene representert ved formel (I). Illustrative uorganiske syrer som danner passende salter inkluderer saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre og syremetallsalter slik som natrium monohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative organiske syrer som danner egnede salter inkluderer mono-, di- og trikarboksylsyrer. Illustrative slike syrer er f..eks. eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensulfonsyre og sulfonsyrer slik som benzensulfonsyre, metansulfonsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre. Slike salter kan eksistere enten i et hydrat eller i det vesentlige vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelsene løselig i vann og forskjellig hydrofile organiske løsemidler, og som sammenlignet med deres frie baseformer generelt viser høyere smeltepunkter.

Utrykket "farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter" er ment å gjelde for hvilke som helst ikke-toksiske organiske eller uorganiske basiske addisjonssalter av forbindelsen representert ved formel (I). Illustrative baser som danner egnede salter inkluderer alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksider slik som natrium, kalium, kalsium, magnesium eller bariumhydroksider; ammoniakk og alifatiske, alisykliske eller aromatiske organiske aminer slik som metylamin, dimetylamin, trimetylamin og pikolin. Både mono- eller di-basiske salter kan dannes med disse forbindelsene.

Foretrukne utførelsesformer av formel (I) er tilveiebrakt nedenfor:

(1) forbindelser hvori de kirale sentrene angitt som 2, 3 og 4 alle er i cis-posisjon; (2) forbindelser hvori G er -CH2- er foretrukket; (3) forbindelser hvori Y<2> og Y<3> begge er -H er foretrukket; (4) forbindelser hvori en av R<1> og R<2> er -OH er foretrukket; (5) forbindelser hvori R<3> er -H er foretrukket; (6) forbindelser hvori Y<1> er -H er foretrukket;

(7) forbindelser hvori R<1> og R<2> er -OH og den andre er -H er foretrukket.

Det er å forstå at ytterligere foretrukne utførelsesformer av formel (I) kan velges innenfor en eller flere av de foretrukne utførelsesformene ovenfor, for eksempel kan begrensningene i (1) kombineres med begrensningene i (2); begrensningene i (3) kan kombineres med begrensningene i (4); begrensningene i (1), (2), (3), (4), (5), (6) og (7) kan kombineres og lignende.

En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel II:

hvori

R,aer-H, -OH eller-F;

R<2a> er -H, -CH3 eller -OCH3;

R<3a> er-H eller-CH3;

G er -CH2-, -CH2-CH2- eller-CH2-CH2-CH2-; og

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Illustrative eksempler på forbindelser omfattet av den foreliggende oppfinnelsen inkluderer racemiske blandinger og spesifikke enantiomerer av følgende forbindelser:

Forbindelser med formel (I) og intermediater derav kan fremstilles som beskrevet i reaksjonsskjema A til og med D nedenfor. Alle substituenter, med mindre annet er angitt, er som tidligere definert. Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen.

Som anvendt heri korresponderer R<1>', R<2>', R3' og Y<1>' til substituentene R<1>, R2, R<3> og Y<1 >respektivt, unntatt for når R<1>, R<2> og R<3> substituentene er hydroksy og Y<1> substituenten er -H (som gjør -O-Y<1> gruppen til hydroksy). I disse tilfellene blir den korresponderende hydroksygruppen beskyttet med en alkoksymetyleter slik som metoksymetyl ("MOM") eller metoksyetoksymetyl ("MEM").

I reaksjonsskjema A, trinn la blir hydroksygruppene på fenol med formel (2) beskyttet med en passende beskyttende gruppe for å tilveiebringe det beskyttede fenolet med formel (4) ved anvendelse av teknikker og fremgangsmåter godt kjent for fagmannen. For eksempel blir fenolet med formel (2) kombinert med en suspensjon som innbefatter et passende vannfritt løsemiddel slik som vannfri dimetylformamid (DMF) og en passende sterk base slik som et metallhydrid, mest foretrukket natriumhydrid. Til denne suspensjonen ble det tilsatt en mengde alkoksymetyleterklorid, foretrukket MOM-C1, som tilnærmet korresponderer til en ekvimolar mengde avhengig av antall hydroksygrupper som skal beskyttes på fenolet med formel (2). Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur i en periode som varierer fra ca. 30 min. til ca. 2 dager. Reaksjonen blir deretter stoppet med vann og en passende eter slik som dietyleter eller EtOAc, og det organiske sjiktet vaskes med en passende base slik som natriumhydroksid eller NaHCC>3 og saltvann. Det beskyttede fenolet med formel (4) kan isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.

I skjema A, trinn lb, blir et 2-oksycykloalkankarboksylat med formel (3) aktivert via triflatet for å gi det aktiverte cykloalkankarboksylatet med formel (5) ved anvendelse av fremgangsmåter og teknikker godt kjent i litteraturen; G.T. Crips et al., J. Org. Chem. 57,6972-6975 (1992). For eksempel blir et metyl-2-oksocykloalkankarboksylat med formel (3) løst under vannfri betingelser i et passende løsemiddel slik som tetrahydrofuran, diklormetan, aceton, etylacetat, toluen eller dietyleter og brakt i kontakt med et passende aktiveringsmiddel slik som triflikksyre anhydrid. Reaksjonen utføres under nærvær av en base slik som N-metylmorfolin, natriumkarbonat, trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, pyridin og 2,6-di-tert-butyl-4-metylpyridin. Reaksjonen blir generelt utført ved en temperatur på fra -78°C til omgivelsestemperatur. Generelt krever reaksjonen 1 til 24 timer. Reaksjonen kan deretter stoppes. Produktet med formel (5) kan isoleres og renses ved teknikker vel kjente i litteraturen slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.

I Skjema A, trinn 2, blir det beskyttede fenolet fra formel (4) koblet med det aktiverte cykloheksankarboksylatet med formel (5) for å gi det koblede produktet med formel (6). For eksempel blir koblingsreaksjonen utført under nærvær av butyllitium, sinkklorid og en Pd bestanddel. Reaksjonen blir foretrukket utført i et passende løsemiddel slik som tetrahydrofuran (THF) og kan først utføres under vannfri betingelser. Foretrukket blir det beskyttede fenolet med formel (4) løst i et passende løsemiddel slik som THF, behandlet med butyllitium ved redusert temperatur, sinkklorid i løsemiddel blir deretter tilsatt og temperaturen blir hevet til omgivelsestemperatur. Palladium bestanddeler slik som tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) tilsettes sammen med det aktiverte cykloalkankarboksylatet med formel (5) og temperaturen blir foretrukket hevet til reflukstemperatur i løsemiddelet i en periode varierende fra ca. 6 til 24 timer. Det koblede produktet med formel (6) kan isoleres og renses ved teknikker godt kjente i litteraturen, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.

I Skjema A, trinn 3 blir det koblede produktet med formel (6) redusert med et passende reduksjonsmiddel for å tilveiebringe det reduserte produktet med formel (7) ved anvendelse av teknikker og fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel blir det koblede produktet med formel (6) brakt i kontakt med et passende reduksjonsmiddel slik som palladium bestanddeler, foretrukket 5% eller 10% karbon på palladium i et passende løsemiddel eller løsemiddelblanding slik som metanol. Reaksjonen blir foretrukket utført under nærvær av en passende base slik som trialkylamin, mer foretrukket trietylamin. Reaksjonsblandingen blir deretter varmet opp til en temperatur varierende fra ca. 30°C til ca. reflukstemperatur i en periode varierende fra ca. 2 til 24 timer. Det reduserte produktet med formel (7) kan isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.

I Skjema A, trinn 4, kan det reduserte produktet med formel (7) omdannes til Weinreb-amidet med formel (8). Denne reaksjonen kan utføres ved anvendelse av en reaksjon av typen beskrevet av J.M. Williams et al., Tetrahedron Letters 36, 5461-5464 (1995). For eksempel blir det reduserte produktet fra formel (7) kombinert med en N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid i et passende aprotisk løsemiddel slik som tetrahydrofuran, foretrukket under vannfrie betingelser og avkjølt til en temperatur varierende fra ca. 0°C til ca. -30°C, mer foretrukket ca. -10°C. Et passende Grignard reagens, foretrukket isopropylmagnesiumklorid, blir deretter tilsatt i et molarforhold på ca. 1,5 og reaksjonsblandingen ble rørt i ca. 15 min til 21. Reaksjonen ble deretter stoppet med en protonkilde slik som for eksempel mettet ammoniumklorid. Weinreb-amidet med formel (8) kan isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.

I Skjema A, trinn 5 blir Weinreb-amidet med formel (8) kombinert med aryllitium med formel (9) for å danne ketoner av formel (10). For eksempel blir aryllitium med formel (9) tilsatt til en løsning av Weinreb-amidet med formel (8) i et passende aprotisk løsemiddel slik som vannfri THF, avkjølt til en temperatur varierende fra ca. -20°C til ca. 5°C, foretrukket 0°C, og rørt i en periode varierende fra ca. 15 min til 3 t. Reaksjonen blir deretter stoppet med en protonkilde som for eksempel mettet natriumbikarbonat. Ketonet med formel (10) kan isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen, slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.

I Skjema A, trinn 6a eller 6b blir ketonet med formel (10) gjort til gjenstand for en syrekatalysert syklisering fulgt av reduksjon av det resulterende hemiketalet for å gi en forbindelse med formel (IA eller IA') som resulterer i den racemiske blandingen av en forbindelse med formel (I). For eksempel, i trinn 6a, blir p-toluensulfonsyre tilsatt i tilnærmet ekvimolare proporsjoner til ketonet med formel (10) i et passende alkoholløsemiddel slik som vannfri metanol. Blandingen blir deretter varmet til en temperatur varierende fra 40°C til 60°C, foretrukket 50°C i en tidsperiode varierende fra 12 til 24 timer, foretrukket 18 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og et passende reduksjonsmiddel slik som natriumcyanborhydrid, tilsettes sammen med en passende indikator slik som bromokresolgrønn i et fremgangsmåte tilsvarende den som er beskrevet av Som kan ha en eller flere substituenter Srikrishna et al., Tetrahedron, vol. 51, nr. 11, s. 3339-3344,1995. Metanol mettet med saltsyre blir deretter sakte tilsatt til en gul farge holder seg. Reaksjonsblandingen ble rørt i ca. 1 time til 2 timer etter punktet med endelig fargeforandring. Reaksjonen blir deretter stoppet med en passende protonakseptor, slik som mettet natriumbikarbonat. Dette settet av reaksjonsbetingelser for trinn 6a vil resultere i en cis-konfigurasjon av de kirale sentrene (for eksempel de forbindelsene i IB eller IC). R3SiH/TFA-betingelsene i trinn 6b vil resultere i en transkonfigurasjon av de kirale sentrene (for eksempel de forbindelsene i ID eller IE). Produktet med formel (IA) eller (IA') kan deretter isoleres og renses ved teknikker kjente i litteraturen slik som ekstraksjon, fordampning, triturering, kromatografi og rekrystallisasjon.

Alternativt kan det koblede produktet med formel (6) syntetiseres som beskrevet i reaksjonsskjema B. Alle substituentene, med mindre annet er angitt, er tidligere definert. Reagensen av utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen.

I Skjema B, i trinn 1 blir hydroksygruppene på bromofenol med formel (11) beskyttet med en passende beskyttende gruppe for å tilveiebringe det beskyttede bromofenolet med formel (12) ved anvendelse av teknikker og fremgangsmåter fremsatt i Skjema A, trinn la.

I Skjema B, trinn2, blir det beskyttede bromofenolet med formel (12) koblet med det aktiverte cykloalkankarboksylatet med formel (5) for å tilveiebringe det koblede produktet med formel (6) i henhold til teknikker og fremgangsmåter fremsatt i Skjema A, trinn 2.

En alternativ fremgangsmåte for å tilveiebringe spesifikke bromosubstituerte intermediater er tilveiebrakt i Skjema C.

Følgelig kan spesifikke forbindelser med formel (I) hvori Y<1> er metyl fremstilles i henhold til Skjema D.

I tillegg kan amidoforbindelser med formel (III) vist i formlene (16) og (17) syntetiseres som beskrevet i Skjema E. Alle substituenter, med mindre annet er angitt, er tidligere definert.

Reagensen av utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I Skjema E, trinn 1 kan en dihydroksyforbindelse med formel (13) omdannes til en blanding av monotriflat med formel (14) og ditriflat med formel (15). Den resulterende blandingen kan separeres ved anvendelse av vanlig kromatografi. I Skjema E, trinn 2 blir monotriflatet med formel (14) og ditriflatet med formel (15) krysskoblet under palladiumkatalysert karbonyleringsbetingelser med 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilylazan for å gi karboksamider med formlene (16) og (17).

I tillegg kan amidoforbindelsen med formel (19) syntetiseres som beskrevet i Skjema F. Alle substituenter, med mindre annet er angitt, er som tidligere definert.

Reagensene og utgangsmaterialene er lett tilgjengelige for fagmannen. I skjema F, trinn 1, kan dihydroksyforbindelsen med formel (13) selektivt omdannes til benzyleteren med formel (18). I skjema F, trinn 2 blir resten av fenolet triflatert, og deretter umiddelbart krysskoblet under identiske betingelser som skjema E, trinn 2. Til slutt blir benzylgruppen fjernet for å gi karboksamidet med formel (19) etter HPLC-rensing.

I tillegg kan forbindelser hvor R<5> er CpCé alkyl fremstilles som beskrevet i skjema G.

I skjema G blir ketonet med formel (10) omsatt med et alkylorganometallisk reagens slik som metyllitium eller etylmagnesiumbromid for å danne tertiære alkoholer med formel (20). Under de sure betingelsene som beskrevet i skjema A, trinn 6a, danner de tertiære alkoholene benzopyraner med formel (21).

Rør en suspensjon med natriumhydrid (60% i mineralolje, 3,81 g, 95,45 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av hydrokinon (5,00 g, 45,45 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (7,2 ml, 95,45 mmol) dråpevis mens ytterligere gassutvikling blir notert. Tillat reaksjonen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografl med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 1 (5,64 g, 63%) som en klar olje.

'H NMR (CDC13): 6,97 (s, 4H), 5,11 (s, 4H), 3,47 (s, 6H).

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,67 g, 16,67 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av a,a,a-trifluormetyl-p-kreosol (2,50 g, 15,15 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (1,3 ml, 16,67 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografl med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 2 (2,50 g, 80%) som en klar olje.

<!>H NMR (CDCI3): 7,25 (d, J=8,6,2H), 6,83 (d, J=8,3,2H), 4,93 (s, 2H), 3,19 (s, 3H).

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,89 g, 22,17 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av gualakol (2,50 g, 20,16 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (1,7 ml, 22,17 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 3 (2,22 g, 66%) som en klar olje.

<*>H NMR (CDC13): 6,97-6,89 (m, 4H), 5,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,41 g, 10,31 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 2-brom-4-metylfenol (2,50 g, 14,71 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (0,78 ml, 10,30 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 4 (2,45 g, 72%) som en klar olje.

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,58 g, 14,40 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 2-brom-4-fluorfenyl(2,50 g, 13,09 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (1,1 ml, 14,40 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 5 (2,71 g, 88%) som en klar olje.

<!>H NMR (CDC13): 7,40-7,35 (m, 1H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 1,11 g, 27,78 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 4-bromresorcinol (2,50 g, 22,70 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (3,6 ml, 47,68 mmol) dråpevis med ytterligere gassutvikling notert. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 6 (2,49 g, 55%) som en klar olje.

1H NMR (CDC13): 7,20 (d, J=8,2,1H), 6,74-6,68 (m, 3H), 5,16 (s, 4H), 3,48 (s, 6H).

MS beregnet: 198,2; MS (M+l) 199,0.

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 1,11 g, 27,78 mmol) i vannfri DMF (25 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 4-bromresorcinol (2,50 g, 13,22 mmol) i vannfri DMF (25 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (2,1 ml, 27,78 mmol) dråpevis med ytterligere gassutvikling notert. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 7 (2,46 g, 67%) som en klar olje.

1H NMR (CDC13): 7,40 (d, J=7,8,1H), 6,87 (d, J=2,7,1H), 6,63 (dd, J=2,7, 7,8,1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).

MS beregnet 277,12; MS (M+l) 277,2,279,2.

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 1,58 g, 39,21 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 2,6-dibromhydrokinon (5,00 g, 18,67 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (3,0 ml, 39,21 mmol) dråpevis med ytterligere gassutvikling notert. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 8 (3,49 g, 53%) som en klar olje.

1H NMR (CDC13): 7,23 (s, 2H), 5,10 (s, 4H), 3,46 (s, 6H).

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 3,00 g, 74,92 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av metoksyhydrokinon (5,00 g, 35,67 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (5,2 ml, 74,92 mmol) dråpevis med ytterligere gassutvikling notert. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 9 (5,84 g, 72%) som en klar olje.

1H NMR (CDC13): 7,05 (d, J=8,6,1H), 6,63 (d, J=2,7,1H), 6,55 (dd, J=9,0,2,7,1H), 5,14 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).

Rør en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 3,54 g, 88,61 mmol) i vannfri DMF (100 ml) under nitrogenatmosfære ved 0°C og tilsett en løsning av 4-metoksyfenol (10,00 g, 80,55 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (6,7 ml, 88,61 mmol) dråpevis. Tillat reaksjonsblandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og tilsett dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN nataumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 10 (11,55 g, 85%) som en klar olje.

Rør en suspensjon av heksan vasket med natriumhydrid (60% i mineralolje, 1,64 g, 68,2 mmol) i vannfri THF (70 ml) under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ble det tilsatt en løsning av 4-brom-2-kresol (10,6 g, 56,8 mmol) pluss metoksymetylbromid (5,6 ml, 68,2 mmol) i vannfri THF (30 ml). Etter røring i 18 timer ble blandingen fordelt mellom fortynnet natriumbikarbonat vandig løsning og dietyleter. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi fremstilling 11 (12,74 g, 97%) som en klar olje.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 8 (1,00 g, 2,81 mmol) til -78°C og tilsett s-BuLi (1,3 M i cykloheksan, 2,10 ml, 2,81 mmol) dråpevis. Rør løsningen i 15 minutter og tilsett deretter metyljodid (0,18 ml, 2,81 mmol) og rør over natten mens blandingen varmes til omgivelsestemperatur. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat og tilsett etylacetat. Vask med saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografert med 10% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 12 (0,66 g, 81%) som en klar olje.

<*>H NMR (CDC13): 7,12 (d, J=2,9,1H), 6,83 (d, J=2,9,1H), 5,10 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

MS beregnet 291,1; MS (M+l) 291,2,293,2.

Denne fremstillingen fulgte J. Org. Chem. 57,1992, 6972-6975. Rør en løsning av metyl 2-oksocyklopentankarboksylat (10,0 g, 70,42 mmol) i vannfri diklormetan (300 ml), avkjølt til -78°C og tilsett diisopropyletylamin (61,5 ml, 352,1 mmol) og triflinsyreanhydrid (14,2 ml, 84,51 mmol). Rør reaksjonsblandingen i 16 timer og tillat den å bli varmet opp til omgivelsestemperatur. Stopp reaksjonen med vann og vask med 10% sitronsyre fulgt av saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 13 (12,0 g, 63%) som en mørk olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.

'H NMR (CDC13): 3,79 (s, 3H), 2,75-2,68 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H).

Ved anvendelse av en fremgangsmåte tilvarende den for fremstilling av Fremstilling 13, med unntak av at det ble anvendt metyl 2-okso-l-cykloheptankarboksylat (5,00 g, 29,37 mmol) for å gi Fremstilling 14 (4,24 g, 49%) som en mørk olje.

Rør en løsning av metyl 2-olso-5,5-dimetylcyklopentankarboksylat (J. Chem. Soc., 1996,1539-1540) (0,85 g, 5,00 mmol) i vannfri diklormetan (15 ml) avkjølt il -78°C og tilsett diisopropyletylamin (4,4 ml, 25,00 mmol) og triflinsyreanhydrid (1,0 ml, 6,00 mmol). Rør reaksjonsblandingen i 16 timer og tillat den å bli varmet til omgivelsestemperatur. Stopp reaksjonen med vann og vask med 10% sitronsyre fulgt av saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 15 (1,16 g, 77%) som en mørk olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.

•h NMR (CDC13): 3,78 (s, 3H), 2,64 (t, J=7,l, 2H), 1,83 (t, J=7,l, 2H), 1,18 (s, 6H).

Rør en løsning av metyl 2-okso-5,5-dietylcyklopentankarboksylat (J. Chem. Soc, 1996, 1539-1540) /2,94 g, 14,85 mmol) i vannfri diklormetan (100 ml) avkjølt til -78°C og tilsett diisopropyletylamin (13,0 ml, 74,25 mmol) og triflinsyre anhydrid (3,0 ml, 17,82 mmol). Rør reaksjonsblandingen i 16 timer og tillat blandingen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Stopp reaksjonen med vann og vask med 10% sitronsyre fulgt av saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 16 (3,96 g, 82%) som en mørk olje som blir anvendt uten ytterligere rensing.

NMR (CDCI3): 3,78 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,4, 7,8,2H), 1,83 (t, J=7,8, 7,1,2H), 1,46 (q, J=7,4, 7,4 4H), 0,91 (t, J=7,4, 7,4, 6H).

Avkjøl en løsning av Fremstilling 1 (0,95 g, 4,81 mmol) i vannfri THF (25 ml) til -78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 2,8 ml, 4,81 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 4,8 ml, 4,8 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (0,88 g, 3,21 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,37 g, 0,32 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 17 (0,56 g, 55%) som en klar olje.

'H NMR (CDCI3): 7,04 (d, J=9,0,1H), 6,90 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 6,81 (d, J=3,l, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,80 (t, J=8,6, 8,2, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H).

MS beregnet 322,2; MS (M+l) 323,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 2 (2,50 g, 12,14 mmol) i vannfri THF (40 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 7,9 ml, 13,35 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 12,1 ml, 12,14 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (3,32 g, 12,14 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,70 g, 0,61 mmol) i vannfri THF (40 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 18 (2,87 g, 72%) som en klar olje.

'H NMR (CDC13): 7,49 (dd, J=l,9, 8,2,1H), 7,37 (d, J=2,3,1H), 7,20 (d, 8,6,1H), 5,16 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,80 (t, J=7,4, 7,8,4H), 2,06-1,98 (m, 2H).

MS beregnet 330,1; MS (M+l) 331,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 6 (2,49 g, 12,57 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 7,4 ml, 12,57 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 12,6 ml, 12,57 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (2,30 g, 8,38 mmol) og tetrakis(rrifenylfosfin)Pd(0) (0,48 g, 0,41 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 19 (1,70 g, 41%) som en fargeløs olje.

<!>H NMR (CDCh): 7,15 (t, J=8,2, 8,6,1H), 6,78 (d, J=8,2, 2H), 5,09 (bs, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,04-1,99 (m, 2H).

MS beregnet 322,1; MS (M+l) 323,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 1 (2,00 g, 10,31 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 5,9 ml, 10,13 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 10,1 ml, 10,13 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 14 (2,04 g, 6,75 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,40 g, 0,34 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 20 (2,13 g, 90%) som en fargeløs olje.

<*>H NMR (CDCI3): 6,98 (d, J=9,0,1H), 6,85 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 6,65 (d, J=3,l, 1H), 5,10 (s, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,56-2,50 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,65-1,60 (m,4H).

MS beregnet 350,1; MS (M+l) 351,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 9 (2,18 g, 9,56 mmol) i vannfri THF (40 ml) til -78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 6,2 ml, 10,52 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 9,6 ml, 9,56 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (2,62 g, 9,56 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,55 g, 0,48 mmol) i vannfri THF (40 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 21 (0,62 g, 18%) som en fargeløs olje.

'H NMR (CDC13): 6,57 (d, J=2,7,1H), 6,40 (d, J=2,7,1H), 5,11 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H).

MS beregnet 352,1; MS (M+l) 353,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 1 (1,13 g, 5,71 mmol) i vannfri THF (40 ml) til -78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 3,4 ml, 5,71 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 5,7 ml, 5,71 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 15 (1,15 g, 3,80 mmol) og terrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,55 g, 0,48 mmol) i vannfri THF (40 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 22 (0,42 g, 32%) som en fargeløs olje.

<*>H NMR (CDC13): 7,05 (d, J=9,0,1H), 6,92 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 6,62 (d, J=3,l, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,70 (t, J=7,0, 7,4, 2H), 1,86 (t, J=7,4, 7,0, 2H), 1,59 (bs, 6H).

MS beregnet 350,1; MS (M+l) 351,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 1 (3,64 g, 18,38 mmol) i vannfri THF (50 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,7M i pentan, 3,4 ml, 5,71 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 10,8 ml, 18,38 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 16 (3,96 g, 12,25 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,71 g, 0,61 mmol) i vannfri THF (50 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 23 (3,30 g, 84%) som en fargeløs olje.

'H NMR (CDCI3): 7,05 (d, J=9,0,1H), 6,89 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 6,62 (d, J=2,7,1H), 5,11 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,65 (bt, J=7,8, 7,0, 2H), 1,87 (t, J=7,8, 7,4, 2H), 1,45-1,38 (m, 4H), 0,90-0,82 (m, 6H).

MS beregnet 378,1; MS (M+l) 379,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 4 (2,43 g, 10,51 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett t-BuLi (1,3M i pentan, 8,9 ml, 11,56 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 10,51 ml, 10,51 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (2,88 g, 10,51 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,60 g, 0,52 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 24 (1,07 g, 26%) som en matt gul olje.

<!>H NMR (CDCI3): 7,05 (bs, 2H), 6,95 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (t, J=7,0, 7,0,4H), 7,32 (s, 3H), 2,06-1,99 (m, 2H).

MS beregnet 276,1; MS (M+l) 277,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 5 (2,60 g, 11,06 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett s-BuLi (1,3M i cykloheksan, 9,3 ml, 12,16 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 11,0 ml, 11,06 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (3,03 g, 11,06 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,63 g, 0,50 mmol) i THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 25 (1,49 g, 49%) som en matt gul olje.

'H NMR (CDC13): 7,07-7,04 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,82 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 5,05 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,82-2,78 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H).

MS beregnet 280,1; MS (M+l) 281,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 7 (2,46 g, 8,88 mmol) i vannfri THF (25 ml) til -78°C og tilsett s-BuLi (1,3M i cykloheksan, 6,8 ml, 8,88 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 8,9 ml, 8,88 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (1,60 g, 5,86 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,51 g, 0,44 mmol) i vannfri THF (25 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 26 (1,20 g, 42%) som en fargeløs olje.

<!>H NMR (CDC13): 7,05 (d, J=8,6,1H), 6,81 (d, J=2,0,1H), 6,69 (dd, J=2,3, 8,6,1H), 5,15 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,79 (t, J=7,0 7,4, 4H), 2,04-1,95 (m, 2H).

MS beregnet 322,2; MS (M+l) 323,1.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 12 (1,24 g, 4,26 mmol) i vannfri THF (20 ml) til - 78°C og tilsett s-BuLi (1,3M i cykloheksan, 3,3 ml, 4,26 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 4,3 ml, 4,26 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 (1,17 g, 4,26 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,24 g, 0,21 mmol) i vannfri THF (20 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 27 (0,54 g, 38%) som en fargeløs olje.

'H NMR (CDCI3): 6,80 (dd, J=2,4,1H), 6,61 (d, J=2,3,1H), 5,09 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,83-2,76 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 2H).

MS beregnet 336,2; MS (M+l) 337,2.

Avkjøl en løsning av Fremstilling 10 (2,00 g, 11,90 mmol) i vannfri THF (20 ml) til - 78°C og tilsett s-BuLi (1,3M i cykloheksan, 7,7 ml, 13,09 mmol). Rør løsningen i 15 min og varm til 0°C. Tilsett en løsning av sinkklorid (1,0M i dietyleter, 11,9 ml, 11,90 mmol) dråpevis og tillat den resulterende løsningen å bli varmet til omgivelsestemperatur. Kanyler denne løsningen over i en løsning av Fremstilling 13 ( 3,26 g, 11,90 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)Pd(0) (0,69 g, 0,58 mmol) i vannfri THF (20 ml) og varm den resulterende løsningen til 50°C i 16 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og stopp reaksjonen med vann. Tilsett etylacetat og vask det resulterende organiske sjiktet med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi tittelforbindelsen (1,28 g, 38%) som en fargeløs olje, som er en blanding av regioisomerer i henhold til [H NMR.

MS beregnet 292,1; MS (M+l) 293,1.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,27 g) i metanol (15ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 17 (0,27 g, 0,84 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på en Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrert med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 29 (0,20 g, 75%) som en klar olje.

"H NMR (CDCI3): 6,98 (d, J=8,6,1H), 6,86 (d, J=3,l, 1H), 6,81 (dd, J=3,l, 9,0,1H), 5,1 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H).

MS beregnet 324,2; MS (M+l) 325,2.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,19 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 18 (1,51 g, 4,58 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrert med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 30 (0,95 g, 63%) som en klar olje.

'H NMR (CDCI3): 7,42 (m, 2H), 7,15 (d, J=9,9,1H), 5,26 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,16-2,00 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,70-1,68 (m, 1H).

MS beregnet 332,1; MS (M+l) 333,1.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,13 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 24 (1,07 g, 3,88 mmol) i metanol

(10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 31 (0,72 g, 67%) som en klar olje.

'H NMR (CDC13): 6,96-6,93 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H).

MS beregnet 294,1; MS (M+l) 295,1.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,24 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 25 (1,31 g, 4,68 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 32 (1,01 g, 77%) som en klar olje.

MS beregnet 282,1; MS (M+l) 283,1.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,35 g) i metanol (50 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 19 (1,70 g, 5,28 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 33 (0,99 g, 58%) som en klar olje.

lK NMR (CDC13): 7,05 (t, J=8,6, 8,2,1H), 6,78 (d, J=8,2,2H), 5,11 (dd, J=6,6,18,4, 4H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,49 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H).

MS beregnet 324,2; MS (M+l) 325,2.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,60 g) i metanol (25 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 26 (1,20 g, 3,73 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 34 (0,82 g, 68%) som en klar olje.

<l>H NMR (CDC13): 7,06 (d, J=8,6,1H), 6,77 (d, J=2,3,1H), 6,60 (dd, J=2,4, 8,6,1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (dd, J=6,6,9,7, 2H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 4H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H).

MS beregnet 324,2; MS (M+l) 325,2.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,25 g) i metanol (25 ml) tilsettes en løsning av forbindelsen i Fremstilling 27 (0,54 g, 1,61 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 35 (0,49 g, 89%) som en klar olje.

<l>H NMR (CDC13): 6,69 (d, J=2,8,1H), 6,65 (d, J=3,l, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,93 (dd, J=5,9,16,0, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,25-3,19 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 1H).

MS beregnet 338,2; MS (M+l) 339,2.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,38 g) i metanol (35 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 20 (0,75 g, 2,14 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 36 (0,63 g, 84%) som en klar olje.

<*>H NMR (CDC13): 6,95 (d, J=9,0, 1H), 6,85 (d, J=3,l, 1H), 6,79 (dd, J=3,l, 9,0, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,13-5,05 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 6H), 1,55-1,40 (m, 3H).

MS beregnet 352,2; MS (M+l) 353,2.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,08 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 21 (0,62 g, 1,76 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 37 (0,50 g, 81%) som en klar olje.

'H NMR (CDCI3): 6,50 (d, J=2,7,1H), 6,44 (d, J=2,7,1H), 5,14-5,05 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 1H).

MS beregnet 354,1; MS (M+l) 355,1.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,05 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 22 (0,42 g, 1,19 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 38 (0,16 g, 38%) som en klar olje.

'H NMR (CDC13): 7,00 (d, J=8,2, 0,5H), 6,94 (d, J=7,8, 0,5H), 6,84-6,75 (m, 1,5H), 6,67 (d, J=3,l, 0,5H), 5,12-5,01 (m, 4H), 3,77 (d, J=9,0, 0,5H), 3,64 (d, J=l 1,3, 0,5H), 3,52 (s, 1,5H), 3,49 (s, 1,5H), 3,48-3,43 (s, 4,5H), 3,35 (s, 1,5H), 2,55-2,42 (m, 0,5H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 0,5H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 0,5H), 1,55-1,50 (m, 0,5H), 1,15 (s, 1,5H), 1,01 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).

MS beregnet 352,2; MS (M+l) 353,2.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,58 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 23 (1,25 g, 3,89 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 39 (0,89 g, 72%) som en klar olje.

MS beregnet 380,2; MS (M+l) 381,2.

Til en suspensjon av 5% palladium på karbon (0,15 g) i metanol (50 ml)/trietylamin (1,0 ml) tilsettes en løsning av Fremstilling 28 (0,58 g, 1,80 mmol) i metanol (10 ml). Plasser blandingen på er Parr-rister under hydrogen (60 psi) ved 40°C i 12 timer. Overstrøm reaksjonsblandingen med nitrogen og filtrer med celite. Konsentrer filtratet i vakuum og flashkromatografer med 15% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 40 (0,25 g, 43%) som en klar olje.

MS beregnet 294,1; MS (M+l) 295,1.

Denne fremstillingen følger det som er beskrevet i Tet. Letters 36,31,1995, 5461-5464. Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 29 (0,50 g, 1,54 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,23 g, 2,31 mmol) i vannfri THF (25 ml) til -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,3 ml, 4,62 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert under vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 41 (0,49 g, 90%) som en klar olje som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 30 (0,95 g, 2,86 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,42 g, 4,29 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 4,3 ml, 8,58 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 42 (0,86 g, 83%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere rensing.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 31 (0,71 g, 2,55 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,37 g, 3,83 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,5 ml, 5,10 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 43 (0,36 g, 46%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 32 (0,98 g, 3,48 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,51 g, 5,22 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 5,2 ml, 10,42 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 44 (0,61 g, 56%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 33 (0,97 g, 2,99 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,44 g, 4,49 mmol) i vannfri THF (40 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 4,5 ml, 9,00 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 45 (0,71 g, 67%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 34 (0,82 g, 2,53 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,37 g, 3,80 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 3,8 ml, 7,60 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 46 (0,80 g, 90%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 35 (0,48 g, 1,42 mmol) ogN,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,21 g, 2,13 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,1 ml, 4,20 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 47 (0,46 g, 88%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 36 (0,63 g, 2,53 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,26 g, 2,68 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,7 ml, 5,40 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gj Fremstilling 48 (0,54 g, 76%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 37 (0,50 g, 1,41 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,24 g, 2,12 mmol) i vannfri THF (30 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 2,1 ml, 4,20 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 49 (0,31 g, 57%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 38 (0,16 g, 0,45 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,07 g, 0,68 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 0,7 ml, 1,40 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 50 (0,15 g, 87%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 39 (0,25 g, 0,77 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,11 g, 1,16 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 1,2 ml, 2,40 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 51 (0,20 g, 74%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av Fremstilling 40 (0,91 g, 3,07 mmol) og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (0,45 g, 4,64 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved -10°C på et is/acetonbad, tilsett isopropylmagnesiumklorid (2,0M, 3,1 ml, 6,20 mmol) og rør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Stopp reaksjonen med mettet ammoniumklorid. Tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 52 (0,36 g, 36%) som en klar olje, som ble anvendt uten ytterligere karakterisering.

Avkjøl en suspensjon av natriumhydrid (60% i mineralolje, 2,54 g, 63,58 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under nitrogen til 0°C og tilsett en løsning av 4-bromofenol (10,00 g, 57,80 mmol) i vannfri DMF (50 ml) dråpevis. Tilsett til denne suspensjonen metoksymetylklorid (4,8 ml, 63,58 mmol) dråpevis. Varm reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og rør i 1 time. Stopp reaksjonen med vann og dietyleter. Vask det organiske sjiktet med IN natriumhydroksid og saltvann. Tør det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 10% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 53 (10,42 g, 83%) som en klar olje.

<!>H NMR (CDC13): 7,38 lå, J=8,8,2H), 6,93 (d, J=8,7,2H), 5,14 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).

Avkjøl en løsning av Fremstilling 53 (3,03 g, 14,00 mmol) i vannfri THF (40 ml) til - 78°C under nitrogenatmosfære og tilsett s-butillitium (1,3M i cykloheksan, 10,7 ml, 14,00 mmol) dråpevis. Rør løsningen ved -78°C i 30 minutter som resulterer i en 0,40 M løsning. Anvend umiddelbart, mens temperaturen holdes ved -78°C.

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 42,5 ml, 17,00 mmol) til en løsning av Fremstilling 41 (6,00 g, 17,00 mmol) i vannfri THF (50 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 55 (7,11 g, 87%) som et fargeløst skum.

'H NMR (CDC13): 7,61 (d, J=8,6, 2H), 6,83 (d, J=8,6, 2H), 6,76 (d, J=2,7,1H), 6,71 (d, J=8,7 1H), 6,60 (dd, J=2,7, 8,6, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,08-4,95 (4,27-4,23 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,25-1,93 (m, 5H), 1,79-1,70 (m, 1H).

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 8,9 ml, 3,57 mmol) i en løsning av Fremstilling 42 (0,86 g, 2,38 mmol) i vannfri THF (50 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 56 (1,03 g, 99%) som en klar olje.

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 6,1 ml, 2,34 mmol) til en løsning av Fremstilling 43 (0,36 g, 1,17 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 57 (0,41 g, 92%) som en klar olje.

'H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J=7,4, 2H), 6,92-6,81 (m, 3H), 6,76-6,65 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,29-4,23 (M, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,23-1,92 (m, 8H), 1,80-1,69 (m, 1H).

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 9,8 ml, 3,92 mmol) til en løsning av Fremstilling 44 (0,61 g, 1,96 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 58 (0,59 g, 92%) som en klar olje.

'H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J=7,4,2H), 6,92-6,80 (m, 3H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 5,17 (dd, J=6,6,9,4,2H), 4,90 (dd, J=4,5,6,6,2H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,20-1,91 (m, 5H), 1,80-1,70 (m, 1H).

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 7,5 ml, 3,03 mmol) til en løsning av Fremstilling 45 (0,71 g, 2,01 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 59 (0,80 g, 93%) som en klar olje.

<!>H NMR (CDC13): 7,55 (d, J=7,0,2H), 6,80-6,75 (m, 3H), 6,48 (d, J=8,2,2H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,96 (s, 4H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,46 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H).

MS beregnet 430,2; MS (M+l) 431,2.

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 8,5 ml, 3,40 mmol) til en løsning av Fremstilling 46 (0,80 g, 2,26 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 60 (0,87 g, 90%) som en klar olje.

'H NMR (CDCI3): 7,61 (d, J=8,6,2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,86 (d, 8,7,2H), 6,50-6,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,40-4,97 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,24-1,90 (m, 5H), 1,79-1,71 (m, 1H).

MS beregnet 430,2; MS (M+l) 431,2.

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 4,7 ml, 1,88 mmol) til en løsning av Fremstilling 47 (0,46 g, 1,25 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 61 (0,43 g, 77%) som en klar olje.

<*>H NMR (CDC13): 7,61 (d, J=8,6,2H), 6,80 (d, J=9,0,2H), 6,51 (d, J=2,7,1H), 6,41 (d, J=2,7,1H), 5,13 (s, 2H), 4,97-4,85 (m, 4H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 7H), 1,80-1,69 (m, 1H). MS beregnet 444,2; MS (M+l) 445,2.

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 6,8 ml, 2,74 mmol) til en løsning av Fremstilling 48 (0,54 g, 1,37 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 62 (0,25 g, 40%) som en klar olje.

'H NMR (CDC13): 7,55 (d, J=8,6,2H), 6,83 (d, J=9,0,1H), 6,76-6,72 (m, 3H), 6,57 (dd, J=3,2, 9,0,1H), 5,14 (s, 2H), 5,00-4,92 (m, 4H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,10-1,82 (m, 8H), 1,55-1,45 (m, 1H).

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 4,0 ml, 1,62 mmol) til en løsning av Fremstilling 49 (0,31 g, 0,81 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 63 (0,12 g, 32%) som en klar olje.

'H NMR (CDCI3): 7,65 (d, J=2,7,1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,80 (d, J)8,0, 2H), 6,29 (d, J=2,7,1H), 6,23 (d, J=2,7,1H), 5,13 (s, 2H), 5,02-4,89 (m, 4H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 1H).

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 1,5 ml, 0,59 mmol) til en løsning av Fremstilling 50 (0,15 g, 0,39 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 64 (50 mg, 28%) som en klar olje.

Tilsett Fremstilling 54 (0,40 M, 2,1 ml, 0,85 mmol) til en løsning av Fremstilling 51 (0,20 g, 0,57 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 30% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 65 (0,21 g, 86%) som en klar olje.

Tilsett Fremstilling 52 (0,40 M, 5,5 ml, 2,22 mmol) til en løsning av Fremstilling 50 (0,36 g, 1,11 mmol) i vannfri THF (20 ml) ved 0°C og rør den resulterende løsningen i 30 minutter ved 0°C. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 66 (0,41 g, 92%) som en klar olje.

Til 0,92 g (2,8 mmol) Fremstilling 11 i 10 ml THF ble det ved -78°C tilsatt 3,4 ml (5,6 mmol) 1,7 M tert-butyllitium. Blandingen ble kanylert over 0,7 g (2,0 mmol) Fremstilling 41 i 10 ml vannfri THF ved -78°C med magnetisk røring og blandingen ble tillatt å komme til romtemperatur. Etter 5 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter og mettet natriumbikarbonat vandig løsning. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert i vakuum og flashkromatografert på silikagel med 10% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 67 (0,51 g, 57%). Produktets lB. NMR (CDC13) fremviste en arylmetylsinglet ved 2,13 ppm og produktet ble anvendt som det var.

0,70 g (3,0 mmol) 4-bromo-O-metoksymetyl-m-kresol i 10 ml THF ble ved -78°C tilsatt 3,6 ml (6,1 mmol) 1,7 M tert-butyllitium. Blandingen ble kanylert over 0,98 g (2,77 mmol) av Fremstilling 41 i 10 ml vannfri THF ved -78°C med magnetisk røring og blandingen ble tillatt å komme til romtemperatur. Etter 5 timer ble blandingen fordelt mellom dietyleter og mettet natriumbikarbonat vandig løsning. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografert på silikagel med 10% etylacetat/heksan/0,1% trietylamin som ga Fremstilling 68 (0,31 g, 25%).

<*>H NMR (CDC13): 7,39 (d, J=9,5,1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (dd, J=9,5, 2,5,1H), 6,68 (s, 1H), 6,61 (d, J=2,5,1H), 5,15-4,98 (m, 4H), 4,76 (d, J=6,3,1H), 4,65 (d, J=6,4,1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,28-1,88 (m, 4H), 1,74 (m, 1H).

EKSEMPEL 1

Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 55 (7,10 g, 16,51 mmol) i vannfri metanol (200 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (1,04 g, 16,51 mmol) og den resulterende varme blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokresol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (5,18 g, 82,55 mmol). Tilsett metanol mettet med HC1 (gass) dråpevis til den gule fargen holdt seg. Rør reaksjonsblandingen i 1 time utover tidspunktet hvor ingen fargeforandring ble observert. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 10% dietyleter/diklormetan. Gjenoppløs produktet i dietyleter (~2 ml), presipiter med diklormetan og filtrer for å gi Eksempel 1 (2,10 g, 45%) som et lyst purpurfarget faststoff.

'H NMR (d6-DMSO): 9,28 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,6,2H), 6,73 (d, J=8,6, 2H), 6,61 (d, J=8,7,1H), 6,53 (d, J=2,7,1H), 6,45 (dd, J=2,7, 8,5,1H), 4,92 (d, J=2,0, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 4H). MS beregnet 282,1; MS (M-l) 281,1.

EKSEMPEL IA

Fremstilling av (2R,3R,4R)-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

og

(2S,3S,4S)-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Ved anvendelse av standard HPLC-utstyr ble produktet i Eksempel 1 kromatografert (3,51 g, Chiralpak AD 8 x 32 cm kolonne, 80% heptan/isopropylalkohol eluent, 350 ml/min, 252 nm). Konsentrering av rene fraksjoner ga (S,S,S) (1,67 g, 99,9% ee, 6,9 min) og (R,R,R) (1,71 g, 98,9% ee, 9,3 min) som hvite skum.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-trifluormetylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 56 (1,03 g, 2,35 mmol) i vannfri metanol (40 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (0,11 g, 1,76 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur og deretter tilsettes bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,74 g, 11,75 mmol). Tilsett metanol mettet med HC1 (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvor ingen ytterligere fargeforandring observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 2 (0,38 g, 48%) som et lyserosa skum.

'H NMR (d6-DMSO): 9,37 (s, 1H), 7,54 (d, J=l,9,1H), 7,40 (dd, J=l,9, 8,6,1H), 7,24 (d, J=8,2, 2H), 7,00 (d, J=8,6,1H), 6,74 (d, J=8,2, 2H), 5,17 (d, J=2,0,1H), 3,53 (t, J=7,4, 6,6,1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,46-1,29 (m, 4H).

MS beregnet 334,1; MS (M-l) 333,1.

EKSEMPEL 3

Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 57 (0,40 g, 1,04 mmol) i vannfri metanol (50 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (0,05 g, 0,78 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,33 g, 5,20 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 3 (0,21 g, 72%) som et lyst purpurfarget faststoff.

lK NMR (CDC13): 7,33 (d, J=9,0, 2H), 7,00 (d, J=l,2,1H), 6,92 (dd, J=2,0, 8,2,1H), 6,87-6,81 (m, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,09 (d, J=2,0,1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,57-1,36 (m, 3H).

MS beregnet 280,1; MS (M-l) 279,1.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-fluorsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 58 (0,59 g, 1,52 mmol) i vannfri metanol (30 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (0,07 g, 1,14 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,48 g, 7,60 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 4 (0,34 g, 79%) som et lyst purpurfarget faststoff.

<!>H NMR (CDC13): 7,33 (d, J=8,6,2H), 6,88-6,76 (m, 5H), 5,13 (9s, 1H), 5,08 (d, J=2,3, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,56-1,39 (m, 3H).

MS beregnet 284,1; MS (M-l) 283,1.

EKSEMPEL 5

Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-5-hydorksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 59 (0,80 g, 1,86 mmol) i vannfri metanol (30 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (0,09 g, 1,40 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,58 g, 9,30 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 5% dietyleter/diklormetan for å gi Eksempel 5 (0,41 g, 78%) som et lyserosa faststoff.

'H NMR (d6-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,2,2H), 6,83 (t, J=7,4, 10,0,1H), 6,75 (d, J=8,6,2H), 6,39 (d, J=7,9,1H), 6,28 (d, J=7,9,1H), 4,87 (d, J=1,0, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,51-1,29 (m, 4H).

MS beregnet 282,1; MS (M-l) 281,1.

EKSEMPEL 6

Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-7-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 60 (0,86 g, 2,00 mmol) i vannfri metanol (50 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (94 mg, 1,50 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,63 g, 10,00 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 5% dietyleter/diklormetan for å gi Eksempel 6 (0,32 g, 57%) som et lysegult faststoff.

<*>H NMR (d6-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,6,2H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J=8,6,2H), 6,38 (d, J=7,8,1H), 6,29 (d, J=8,2,1H), 4,87 (s, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H), 1,50-1,22 (m, 4H).

MS beregnet 282,1; MS (M-l) 281,1.

EKSEMPEL 7

Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 61 (0,15 g, 2,00 mmol) i vannfri metanol (30 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (45 mg, 0,73 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,29 g, 4,65 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 5% dietyleter/diklormetan for å gi Eksempel 7 (0,15 g, 54%) som et lysegult faststoff.

rH NMR (d6-DMSO): 9,29 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,6,2H), 6,65 (d, J=8,2, 2H), 6,36 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,42-1,21 (m, 5H).

MS beregnet 296,1; MS (M-l) 295,1.

EKSEMPEL 8

Fremstilling av (<+>)_2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysykloheptyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 62 (0,25 g, 0,54 mmol) i vannfri metanol (20 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (25 mg, 0,41 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,17 g, 2,70 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 5% dietyleter/diklormetan og kromatografer med HPLC (YMC ODS-A 0,46 x 5 cm kolonne, 5-95% gradient, 0,1% TRA/vann og 0,1% TFA/acetonitril, 3,0 ml/minutt, 214 nm) for å gi Eksempel 8 (35 mg, 21%) som et lyserosa faststoff.

'H NMR (dVDMSO): 9,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,6,2H), 6,75 (d, J=8,6, 2H), 6,49-6,46 (m, 2H), 6,47 (dd, J=2,4, 8,7, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,78-1,40 (m, 5H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,20-1,07 (m, 1H), 1,02-0,83 (m, 2H).

MS beregnet 310,2; MS (M-l) 309,2.

EKSEMPEL 9

Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metoksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 63 (0,12 g, 0,26 mmol) i vannfri metanol (15 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (12 mg, 0,20 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,08 g, 1,30 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 40% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 9 (37 mg, 46%) som et lysegult faststoff.

'HNMR (d6-aceton): 8,25 (bs, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,32 (d, J=8,3,2H), 6,85 (d, J=2,7, 2H), 6,30 (d, J=2,7,1H), 6,24 (d, J=2,4,1H), 4,94 (d, J=2,3,1H), 3,74 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 1H).

MS beregnet 312,2; MS (M-l) 311,2.

EKSEMPEL 10

Fremstilling av 0-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-ll,ll-dimetylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 64 (40 mg, 0,09 mmol) i vannfri metanol (10 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (45 mg, 0,73 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (27 mg, 0,43 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og kromatografer ved anvendelse av en kromatotron (1 mm plate) med 30% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 10 (16 mg, 59%) som et lyserosa faststoff.

<!>H NMR (d6-aceton): 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J=8,2,2H), 6,84 (d, J=8,6,2H), 6,72 (d, J=8,6,1H), 6,64 (d, J=3,2,1H), 6,60 (dd, J=3,l, 8,6,1H), 4,73 (d, J=2,7,1H), 3,04-2,98 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).

MS beregnet 310,2; MS (M-l) 309,2.

EKSEMPEL 11

Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-ll,ll-dietylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran I

Til en løsning av Fremstilling 65 (0,21 g, 0,57 mmol) i vannfri metanol (10 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (31 mg, 0,48 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (150 mg, 2,40 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og kromatografer ved anvendelse av kromatotron (2 mm plate) med 30% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 11 (50 mg, 26%) som et lyserosa faststoff.

'H NMR (MeOD): 7,20 (d, J=8,2, 2H), 6,75 (d, J=8,2, 2H), 6,70 (d, J=8,2,1H), 6,56 (d, J=2,8,1H), 6,52 (dd, J=2,7, 8,2,1H), 4,70 (d, J=3,5,1H), 3,20 (d, J=10,5,1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,49-1,20 (m, 5H), 1,05-0,95 (m, 4H), ,50 (t, J=8,8, 3H).

MS beregnet 338,2; MS (M-l) 337,2.

EKSEMPEL 12

Fremstilling av (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metoksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran I

Til en løsning av Fremstilling 66 (0,40 g, 1,00 mmol) i vannfri metanol (20 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (47 mg, 0,75 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og tilsett bromokreosol grønn (10 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,31 g, 5,00 mmol). Tilsett metanol mettet med HCL (gass) dråpevis til den gule fargen holdes. Rør reaksjonsblandingen i 1 time forbi tidspunktet hvori fargeforandring ikke lenger kan observeres. Stopp reaksjonen med mettet natriumbikarbonat, tilsett etylacetat og vask det organiske sjiktet med natriumbikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 40% etylacetat/heksan for å gi Eksempel 12 (0,15 g, 51%) som et lyst purpurfarget faststoff.

lK NMR (CDC13): 7,33 (d, J=8,2,2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 6,72-6,66 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,05 (d, J=2,0,1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H).

MS beregnet 296,1; MS (M-l) 295,1.

EKSEMPEL 13

Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksy-3-metylfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 67 (0,51 g, 1,10 mmol) i vannfri metanol (15 ml) ble det under nitrogengass som boblet for å drive bort oksygen tilsatt p-toluensulfonsyre (0,17 g, 0,86 mmol). Boblingen ble fjernet og den resulterende løsningen ble varmet til 50°C i 18 timer under en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det ved omgivelsestemperatur tilsatt bromokreosol grønn (~1 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,35 g, 5,50 mmol). Metanol mettet med HCL (gass) ble tilsatt porsjonsvis over tid for å opprettholde den gule fargen. Etter at ingen spontan fargeforandring til blå var observert, ble blandingen fordelt mellom dietyleter og mettet kaliumnatriumtartrat, vandig. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografert på silikagel med 3% dietyleter/metylenklorid som ga 0,11 g (34%) av en cis/trans blanding (3:2) av stereoisomerer. Reversfase kromatografi på en C18-kolonne med en acetonitril/vanngradient pluss 0,1% TFA ga 10 mg (3%) av cis-sammensmeltet Eksempel 13.

<*>H NMR (DMSO-de): 9,30 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,2, 1H), 6,74 (d, J=8,2,1H), 6,63 (d, J=8,2,1H), 6,55 (d, J=2,8,1H), 6,47 (dd, J=2,7, 8,2,1H), 4,95 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,65-1,24 (m, 5H).

MS beregnet 296,3; MS (M-l) 295,1.

EKSEMPEL 14

Det trans-sammensmeltede inneholdende produktbåndet ble rekromatografert på en Cl8 omvendt fasekolonne med 40:60 acetonitril/vann for å gi 8,2 mg (2%) av det trans-sammensmeltede Eksempel 14.

<*>H NMF (DMSO-de): 9,05 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,2,1H), 6,74 (d, J=8,2, 1H), 6,62-6,55 (m, 2H), 6,47 (dd, J=2,7, 8,2,1H), 4,13 (d, J=11,0, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 4H), 1,17 (m, 1H).

EKSEMPEL 15

Fremstilling av (+)-2-(2-metyl-4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av fremstilling 68 (0,31 g, 0,70 mmol) i vannfri metanol (15 ml) ble det under nitrogenbobling for å drive ut oksygen tilsatt p-toluensulfonsyre (0,10 g, 0,52 mmol). Boblingen ble fjernet og den resulterende løsningen ble varmet til 50°C i 18 timer under en nitrogenatmosfære. Til blandingen ble det ved omgivelsestemperatur tilsatt bromokresol grønn (~1 mg) og natriumcyanoborhydrid (0,22 g, 3,5 mmol). Metanol mettet med HC1 (gass) ble tilsatt porsjonsvis over tid for å holde den gule fargen. Etter at ingen spontan fargeforandring til blå var observert, ble blandingen fordelt mellom etyleter og vann. Det organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografert på silikagel med 3% dietyleter/metylenklorid for å gi 0,07 g av det urene produktet. Omvendt fasekromatografi på en C18-kolonne med en acetonitril/vann gradient pluss 0,1% TF A etter lyofilisasjon ga 17 mg (8%) av Eksempel 15 som en rød gummi.

'H NMR (DMSO-de): 9,21 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,0,1H), 6,60 (d, J=7,6, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,47 (dd, J=7,6, 2,8, 2H), 5,04 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,64-1,18 (m, 5H).

Fremstilling 69

Fremstillingen følger den i tetrahedron, 53, 39,1997, s. 13329-13338. Avkjøl en løsning av 4-metoksyfenol (7,5 g, 60,67 mmol) i svovelsyre (12 ml, 121,3 mmol)/TFA (9,0 ml, 121,3 mmol) til 0°C og tilsett metyl 2-oksosyklopentankarboksylat (17,25 g, 121,3 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Hell over denne blandingen i mettet natriumbikarbonat til basisk løsning og tilsett deretter etylacetat og vask med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrert i vakuum og flashkromatografer med 100% diklormetan. Presipiter det resulterende urene produktet fra diklormetan/heksan for å gi Fremstilling 69 (1,84 g, 17%) som et lysegult faststoff.

<l>H NMR (CDC13): 7,25 (d, J=7,3,1H), 7,03 (dd, J=2,9, 8,8,1H), 6,82 (d, J=2,9,1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (t, J=5,7, 5,8,2H), 2,90 (t, J=7,3, 8,1,2H), 2,23-2,15 (m, 2H).

MS beregnet 216,1; MS (M+l) 217,1.

Fremstilling 70

Avkjøl en løsning av fenol (5,00 g, 53,19 mmol) i 80% svovelsyre (60 ml) til 0°C og tilsett metyl 2-oksosyklopentankarboksylat (18,88 g, 133,97 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Hell over i løsning av mettet natriumbikarbonat til basisk løsning, og tilsett deretter etylacetat og vask med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer på 100% diklormetan. Presipiter det resulterende produktet fra diklormetan/heksan for å gi Fremstilling 70 (1,32 g, 13%) som et hvitt faststoff.

<!>H NMR (CDCI3): 7,46-7,40 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 3,09-3,4 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H).

MS beregnet 186,1; MS (M+l) 187,1.

Fremstilling 71

Avkjøl en løsning av metylhydrokinon (4,09 g, 33,0 mmol) i 80% svovelsyre (40 ml) til 0°C og tilsett metyl 2-oksosyklopentankarboksylat (11,70 g, 82,50 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Hell over denne løsning i mettet natriumbikarbonat til basisk løsning, og tilsett deretter etylacetat og vask med IN natriumhydroksid og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Løs opp det urene faste stoffet i IN NaOH, vask med dietyleter og presipiter deretter ut av det vandige sjiktet med IN HC1. Filtrer blandingen for å gi Fremstilling 71 (3,10 g, 43%) som et gyllenbrunt faststoff.

'HNMR (d6-DMSO): 9,61 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,67 (t, J=6,4, 7,3,4H), 2,15 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H).

MS beregnet 216,1; MS (M+l) 217,1.

Fremstilling 72

Avkjøl en løsning av hydrokinon (3,10 g, 28,17 mmol) i 80% svovelsyre (40 ml) til 0°C og tilsett metyl 2-oksosyklopentankarboksylat (10,00 g, 70,42 mmol). Rør ved omgivelsestemperatur i 9 dager. Hell over i isvann og filtrer. Løs opp det faste stoffet i metanol og konsentrer i vakuum. Løs opp det faste stoffet i kloroform, filtrer varm og konsentrer i vakuum. Kromatografer filtratet med 4% metanol/kloroform for å gi Fremstilling 72 (1,10 g, 19%) som et lysegult faststoff.

'H NMR (d6-DMSO): 9,67 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,8,1H), 6,95 (dd, J=2,9, 8,8,1H), 6,84 (d, J=2,4, 1H), 2,98 (t, J=6,8, 8,3, 2H), 2,71 (t, J=7,3, 7,3, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H).

MS beregnet 202,2; MS (M+l) 203,2.

Fremstilling 73

Rør en løsning av 4-bromofenol (25,99 g, 144,5 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (23,96 g, 158,95 mmol) og imidazol (10,82 g, 158,95 mmol) i vannfri DMF (200 ml) i 18 timer. Tilsett dietyleter, vask med vann og saltvann og tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat. Konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 10% etylacetat/heksan for å gi fremstilling 73 (40,98 g, 99%) som en klar olje.

<*>H NMR (CDC13): 7,24 (d, J=8,8,2H), 6,73 (d, J=8,8,2H), 0,99 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

Fremstilling 74

Rør en løsning av Fremstilling 71 (2,20 g, 10,19 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (2,30 g, 15,28 mmol) og imidazol (1,04 g, 15,28 mmol) i vannfri DMF (200 ml) i 18 timer. Tilsett dietyleter, vask med vann og saltvann, og tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat. Konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 20% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 74 (3,33 g, 99%) som et hvitt faststoff.

<l>H NMR (CDCI3): 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).

Fremstilling 75

Avkjøl en løsning av Fremstilling 73 (2,04 g, 7,11 mmol) i vannfri THF (25 ml) til - 78°C og tilsett sBuLi (1,3M i sykloheksan, 5,5 ml, 7,11 mmol) dråpevis. Rør løsningen i 15 minutter ved -78°C, og anvend videre uten ytterligere rensing.

Fremstilling 76

Tilsett t-butyldimetylsilylklorid (1,00 g, 6,68 mmol) til en rør løsning av Fremstilling 72 (0,90 g, 4,45 mmol) og imidazol (0,45 g, 6,68 mmol) i vannfri DMF (15 ml). Rør den resulterende løsningen i 48 timer og stopp deretter reaksjonen med mettet natriumbikarbonat. Tilsett dietyleter, vask med saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Kromatografer det resulterende urene materialet med 10% etylacetat/heksan for å gi Fremstilling 76 (1,01 g, 72%) som et hvitt faststoff.

'H NMR (CDC13): 7,24 (d, J=4,4,1H), 6,96 (dd, J=2,9,9,3,1H), 6,82 (d, J=2,5,1H), 3,03 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).

MS beregnet 314; MS (M+l) 315.

Fremstilling 77

Avkjøl en løsning av Fremstilling 76 (0,50 g, 1,58 mmol) i vannfri diklormetan (30 ml) til -78°C og tilsett diisobutylaluminiumhydrid (1,0M i toluen, 1,8 ml, 1,81 mmol) og rør i 3 timer. Stopp reaksjonen med metanol (5,0 ml) og varm til omgivelsestemperatur. Tilsett etylacetat og vask med bikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det resulterende skummet i vannfri THF (10 ml) og avkjøl til -78°C. Tilsett Fremstilling 75 (0,21 M, 22,5 ml, 4,74 mmol) og rør i 10 minutter. Tilsett IN HC1 (50 ml), varm til omgivelsestemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum for i gi Fremstilling 77 (0,81 g, 100%) som en rød olje. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 16

Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Rør en løsning av Fremstilling 77 (0,81 g, 1,58 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i THF, 6,3 ml, 6,32 mmol) i THF (20 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og tilsett deretter IN HC1 (7 ml) og rør i 5 minutter. Tilsett etylacetat, vask med konsentrert bikarbonat og saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Flashkromatografer det urene produktet med 5% metanol/diklormetan. Gjenoppløs det resulterende materialet i metanol (10 ml), tilsett

5% palladium på karbon (60 ml) og ammoniakk (2,0 M i metanol, 0,25 mmol, 0,13 ml), plasser en hydrogenballong på reaksjonen og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celite, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 10% dietyleter/diklormetan for å gi Eksempel 16 (40 mg, 10%) som lyserose

faststoff.

<*>H NMR (MeOD): 7,19 (d, J=8,8,2H), 6,75 (d, J=8,3,2H), 6,62 (m, 2H), 6,47 (dd, J=2,9, 8,8,1H), 4,14 (d, J=ll,3,1H), 3,00 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,28 (m, 1H).

MS beregnet 282; MS (M+l) 283.

Fremstilling 78

Avkjøl en løsning av Fremstilling 69 (0,76 g, 3,52 mmol) i vannfri diklormetan (60 ml) til -78°C og tilsett diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i toluen, 3,9 ml, 3,87 mmol) og rør i 2 timer. Stopp reaksjonen med metanol og varm reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Tilsett etylacetat og vask med bikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det resulterende skummet i vannfri THF (10 ml) og avkjøl til 0°C. Tilsett arylgriniard (0,51 M, 3,6 ml, 1,84 mmol) og rør i 10 minutter. Tilsett IN HC1 (50 ml), varm til omgivelsestemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 50% diklormetan/heksan for å gi Fremstilling 78 (0,33 g, 30%) som en rød olje.

<*>H NMR (CDC13): 7,33 (d, J=8,3,2H), 6,89 (d, J=8,8,2H), 6,80 (d, J=8,8,1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J=2,5,1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 3H).

Fremstilling 79

Avkjøl en løsning av Fremstilling 70 (0,44 g, 2,37 mmol) i vannfri diklormetan (40 ml) til -78°C og tilsett diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i toluen, 2,8 ml, 2,84 mmol) og rør i 2 timer. Stopp reaksjonen med metanol og varm reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Tilsett etylacetat og vask med bikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det resulterende skummet i vannfri THF (10 ml) og avkjøl til -78°C. Tilsett Fremstilling 75 (0,21 M, 35,5 ml, 7,11 mmol) og rør i 10 minutter. Tilsett IN HC1 (50 ml), varm til omgivelsestemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum for å gi Fremstilling 79 (0,40 g, 43%). Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

lU NMR (MeOD): 7,25-7,18 (m, 2H), 7,1-7,08 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 3H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).

MS beregnet 396,2; MS (M-l) 395,4.

Fremstilling 80

Avkjøl en løsning av Fremstilling 74 (1,00 g, 3,03 mmol) i vannfri diklormetan (60 ml) til -78°C og tilsett diisobutylaluminiumhydrid (1,0 M i toluen, 3,6 ml, 3,63 mmol) og rør i 2 timer. Stopp reaksjonen med metanol og varm reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur. Tilsett etylacetat og vask med bikarbonat og saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det resulterende skummet i vannfri THF (10 ml) og avkjøl til -78°C. Tilsett Fremstilling 75 (0,21 M, 45,4 ml, 9,09 mmol) og rør i 10 minutter. Tilsett IN HC1 (50 ml), varm til omgivelsestemperatur og rør i 30 minutter. Tilsett etylacetat og vask med saltvann. Tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum for å gi Fremstilling 80 (0,51 g, 99%) som en rød olje. Dette materialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

<*>H NMR (CDC13): 7,30 (d, J=8,2,2H), 6,87 (d, J=8,6,2H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,93-2,69 (m, 4H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,08 (s, 9H), 0,32 (s, 6H), 0,22 (s, 6H).

MS beregnet 540,3; MS (M-l) 539,1.

Fremstilling 81

Fremstilling 82

Plasser en løsning av Fremstilling 78 (0,33 g, 1,07 mmol) og 5% palladium på karbon (33 mg) i metanol (50 ml) under 60 psi hydrogen ved omgivelsestemperatur på en Parr-rister og rist over natten. Flush blandingen med nitrogen, filtrer gjennom celite og konsentrer i vakuum. Flashkromatografer den resulterende oljen med 60% diklormetan/heksan for å gi Fremstilling 81 (90 mg, 27%) og Fremstilling 82 (50 mg, 15%) som lyserosa faste stoffer.

Fremstilling 81 - <*>H NMR (CDC13): 7,35 (d, J=8,6,2H), 6,90 (d, J)8,6,2H), 6,81 (d, J=8,8,1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J=2,5,1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 3H).

MS beregnet 310,2; MS (M+l) 311,2.

Fremstilling 82 - <!>H NMR (CDC13): 7,31 (d, J=8,6,2H), 6,90 (d, J=8,7,2H), 6,82 (d, J=8,8,1H), 6,74 (d, J=2,9,1H), 6,67 (dd, J=2,9, 8,8,1H), 4,24 (d, J=10,8,1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 1H).

MS beregnet 310,2; MS (M+l) 311,2.

EKSEMPEL 17

Fremstilling av (<f>)-2-(4-hydroksyfenyl)-syklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

EKSEMPEL 18 Fremstilling av (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-syklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Rør en løsning av Fremstilling 79 (0,40 g, 1,01 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i THF, 1,1 ml, 1,10 mmol) i THF (5 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og tilsett deretter IN HC1 (5 ml) og rør i 5 minutter. Tilsett etylacetat, vask med konsentrert bikarbonat og saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Gjenoppløs det urene materialet i metanol (10 ml) og tilsett ammoniakk (2,0M i metanol, 0,26 ml, 0,52 mmol). Tilsett 5% palladium på karbon (30 mg), plasser en hydrogenballong over reaksjonen og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celite, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 2% dietyleter/diklormetan for å gi Eksemplene 17 og 18 som lyserosa skum.

Eksempel 17 - lU NMR (d6-DMSO): 9,41 (s, 1H), 7,24 (d, J=8,6,2H), 7,10 (d, J=7,5, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,73 (d, J=8,6,2H), 5,02 (s, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 3H).

MS beregnet 266,2; MS (M-l) 265,2.

Eksempel 18 - <*>H NMR (d6-DMSO): 9,42 (s, 1H), 7,22 (d, J=7,0, 3H), 7,04 (t, J=7,4, 7,9,1H), 6,86 (t, J=7,4, 7,4,1H), 6,76-6,73 (m, 3H), 4,25 (d, J=11,0,1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,68-1,22 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 1H).

MS beregnet 266,2; MS (M-l) 265,2.

EKSEMPEL 19

Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-7-metylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

EKSEMPEL 20

Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydorksyfenyl)-6-hydroksy-7-metylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Rør en løsning av Fremstilling 80 (0,42 g, 0,78 mmol) og tetrabutylammoniumfluorid (1,0M i THF, 1,6 ml, 1,63 mmol) i THF (20 ml) ved omgivelsestemperatur i 30 minutter og tilsett deretter IN HC1 (7 ml) og rør i 5 minutter. Tilsett etylacetat, vask med konsentrert bikarbonat og saltvann, tørk det organiske sjiktet over natriumsulfat og konsentrer i vakuum. Flashkromatografer det urene produktet med 60% etylacetat/heksan. Gjenoppløs det resulterende materialet i metanol (10 ml) tilsett 5% palladium på karbon (60 mg) og plasser en hydrogenballong over reaksjonen og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celite, konsentrer i vakuum og flashkromatografer med 3% metanol/diklormetan for å gi Eksemplene 19 og 20 som lyserosa faste stoffer.

Eksempel 19 - 'H NMR (MeOD): 7,24 (d, J=9,0, 2H), 6,77 (d, J=9,3,2H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,92 (d, J=l,6, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,63-1152 (m, 1H), 1,49-1,28 (m, 3H).

MS beregnet 296,1; MS (M-l) 295,1.

Eksempel 20 - 'H NMR (MeOD): 7,22 (d, J=8,6,2H), 6,78 (d, J=8,7,2H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,17 (10,9, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,56-1,45 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 1H).

MS beregnet 296,1; MS (M-l) 295,1.

Fremstilling 83

Avkjøl en løsning av hydrokinon (6,0 g, 54,59 mmol) i 80% svovelsyre /20 ml) til 0°C og tilsett etyl-2-oksosykloheksankarboksylat (19,48 g, 114,43 mmol). Rør reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Hell over i is og samle opp presipitatet ved vakuumfiltrering. Vask det oppsamlede faste stoffet med rikelig med H2O. Løs opp faste stoffet med 4% metanol/kloroform og kromatografer på flashkolonne (silikagel; 2-5% MeOH gradient i CH2C12), for å gi Fremstilling 83 (3,40 g, 29%) som et off-white amorft faststoff.

'HNMR (de-DMSO): 9,59 (s, 1H), 7,13 (app d, J=9,7,1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 4H);

MS (IS) m/e 217 (M+l).

Fremstilling 84

Rør en løsning av Fremstilling 83 (2,82 g, 13,06 mmol), t-butyldimetylsilylklorid (2,95 g, 19,58 mmol), imidazol (1,78 g, 26,11 mmol) og 4-(dimetylamino)pyridin (0,32 g, 2,61 mmol) i vannfri DMF (75 ml) i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Tilsett mettet vandig bikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et lysegult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografl (silikagel: 10-20 dietyletergradient i heksan) for å gi Fremstilling 84 (3,80 g, 88%) som et hvitt faststoff.

<!>H NMR (CDC13): 7,35 (d, J=2,93 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,90 (dd, J=9,29, 2,94 Hz, 1H), 2,44 (t, J=6,36 Hz, 2H), 2,36 (t, J=6,36 Hz, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,52-1,57 (m, 2H), 0,78 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (IS) m/e 331 (M+l).

Fremstilling 85

Avkjøl en løsning av Fremstilling 84 (1,00 g, 3,03 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (35 ml) til -78°C og tilsett en 1,0 molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (3,48 ml, 3,48 mmol) dråpevis slik at temperaturen ikke heves over 65°C. Rør reaksjonsblandingen ved 78°C i 3,5 timer. Stopp reaksjonen med mettet vandig ammoniumklorid og mettet vandig kaliumnatriumtartrat, og varm deretter den resulterende blandingen til omgivelsestemperatur. Ekstraher den resulterende vandige blandingen med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig kaliumnatirumtartrat og saltvann, og tørk deretter (atriumsulfat) og konsentrer i vakuum. Løs opp det resulterende hvite krystallinske faste stoffet i vannfri THF (30 ml). Tilsett dette dråpevis i løpet av 30 minutter til en -78°C rørt løsning av Fremstilling 75 (8,91 mmol) i vannfri THF (18 ml). Rør reaksjonsblandingen ved 78°C i 1,5 timer. Tilsett vann (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (50 ml) og varm deretter opp til omgivelsestemperatur og blandingen røres i 30 minutter. Ekstraksjon av den resulterende vandige blandingen med dietyleter og deretter etylacetat fulgte. Deretter ble de kombinerte organiske fraksjonene vasket med mettet vandig kaliumnatirumtartrat, vann og saltvann, deretter tørket (atriumsulfat) og konsentrert i vakuum. Rensing av det resulterende materialet på en flashkolonne (silikagel; 25-60% etylacetat gradient i heksan) ga Fremstilling 85 (1,10 g, 67%) som et off-white fast skum.

MS (IS) m/e 539 (M-l);

Fremstilling 86

Rør en løsning av Fremstilling 85 (0,89 g, 1,65 mmol) i tetrabutylammnoniumfluorid (1,0 M i THF, 3,46 ml, 3,46 mmol) i THF (25 ml) ved omgivelsestemperatur i 10 minutter og tilsett deretter TFA (0,65 ml, 8,2 mmol) og rør i 4 timer. Hell reaksjonsblandingen over i kald mettet vandig bikarbonat. Ekstraher den resulterende vandige blandingen over i etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med saltvann, tørk (atriumsulfat) og konsentrer i vakuum. Flashkromatografl av det urene produktet (silikagel; 25-50% etylacetat gradient i heksan) ga produktet Fremstilling 86,410 mg (85%).

MS (IS) m/e 295 (M+l).

EKSEMPEL 21

Fremstilling av (f)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysykloheksyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Løs opp Fremstilling 86 (380 mg, 1,30 mmol) i metanol (17 ml) og tilsett en 2,0 M løsning av ammoniakk i metanol (0,323 ml, 0,65 mmol) og 5% palladium på karbon (225 mg). Plasser en hydrogenballong over reaksjonsblandingen og rør ved omgivelsestemperatur over natten. Filtrer reaksjonsblandingen gjennom celite, konsentrer i vakuum og flashkromatografer det resulterende materialet (silikagel; 25-45% etylacetatgradient i heksan) for å gi Eksempel 21 som et lyserosa fast skum, 190 mg (50%).

Eksempel 21 - 'H NMR (DMSO-d6): 9,30 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,60 Hz, 2H), 6,73 (d, J=8,60, 2H), 6,67 (app d, J=2,35 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,60 Hz, 1H), 6,49 (app dd, J=9,00,2,74 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 1H), 0,90-1,12 (m, 4H).

MS (IS) m/e 295 (M-l).

EKSEMPEL 22

Fremstilling av (<+>)-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Se fremstilling 81.

EKSEMPEL 23

Se fremstilling 82.

Fremstilling 87

Fremstilling 88

Rør en løsning av Eksempel 1 (0,100 g, 0,354 mmol) og cesiumkarbonat (0,287 g, 0,88 mmol) i DMF (5 ml) i 5 minutter. Tilsett N-fenyltriflamid (0,136 g, 0,38 mmol) i en porsjon og tillatt løsningen å bli rørt i 16 timer. Tilsett mettet, vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat, vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-10-25 etylacetatgradient i heksan) for separat å gi Fremstilling 88 (0,038 g, 20%) fulgt av Fremstilling 87 (0,052 g, 36%) som hvite faste stoffer.

lK NMR av Fremstilling 88 (CDC13): 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J)8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=2,8, 9,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,57 (dt, J=2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (m, 1H).

<!>H NMR av Fremstilling 87 (CDC13): 7,54 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=2,8, 8,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,49 (dt, J=2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,31 (m, 1H).

EKSEMPEL 24

Fremstilling av 0~2-(4-aminokarbony lfeny l)-6-aminokarbony lsy klopenty I [c] 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Rør en løsning av Fremstilling 88 (0,038 g, 0,07 mmol) og palladium(II) bis(trifenylfosfln)-diklorid (0,003 g, 0,0035 mmol) i DMSO (1 ml) og heksametyldisilylazan (0,25 ml). Tilsett et atmosfærisk teppe av karbonmonoksid og varm opp reaksjonsblandingen til 80°C i 16 timer. Tillat reaksjonen å bli avkjølt til romtemperatur. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat og vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-50-80 etylacetatgradient i heksan) for å gi Eksempel 24 (0,011 g, 47%) som et hvitt faststoff. •H NMR av Eksempel 24 (CDC13): 7,85 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=2,8, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,10 (br s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 5,24 (d, J=l,6 Hz, 1H), 3,57 (br t, J=7,8 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,34 (m, 1H).

EKSEMPEL 25

Fremstilling av (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-hydroksysyklopentyl [c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Rør en løsning av Fremstilling 87 (0,052 g, 0,126 mmol) og palladium(II) bis(trifenylfosfin)-diklorid (0,005 g, 0,006 mmol) i DMSO (1 ml) og heksametyldisilylazan (0,25 ml). Tilsett et atmosfærisk teppe av karbonmonoksid og varm opp reaksjonsblandingen til 80°C i 16 timer. Tillat reaksjonen å bli avkjølt til romtemperatur. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat og vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-50-80 etylacetatgradient i heksan) for å gi Eksempel 25 (0,022 g, 47%) som et hvitt faststoff.

lH. NMR av Eksempel 25 (CDC13): 7,83 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J=2,8, Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,8, 8,4 Hz, 1H), 5,9-6,2 (br d, 2H), 5,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,49 (dt, J=2,0,7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,42-1,65 (m, 3H), 1,29 (m, 1H).

Fremstilling 89

Rør en løsning av Eksempel 1 (0,100 g, 0,354 mmol) og cesiumkarbonat (0,287 g, 0,88 mmol) i DMF (4 ml) i 5 minutter. Tilsett benzylklorid (0,045 ml, 0,39 mmol) og tillat løsningen å bli rørt i 4 timer. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografl (silikagel; 0-15-30 etylacetatgradient i heksan) for å gi en ikke-separerbar 2:1 blanding av to intermediat monobenzyletere (0,062 g, 47%).

<*>H NMR av hoved benzyleteren Fremstilling 89 (CD3OD): 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=2,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,47 (t, J=8,4 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (m, 1H).

EKSEMPEL 26

Fremstilling av (<+>)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-aminokarbonylsyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Rør en løsning av intermediat benzyletrene fra Fremstilling 89 (0,062 g, 0,166 mmol) og cesiumkarbonat (0,108 g, 0,33 mmol) i DMF (4 ml) i 5 minutter. Tilsett N-fenyltriflamid (0,089 g, 0,249 mmol) og tillat løsningen å bli rørt i 4 timer. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbokat, vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-10-20 etylacetatgradient i heksan) som gir en ikke-separerbar 2:1 blanding av to intermediat triflater (0,070 g, 84%). Rør en løsning av de resulterende triflamidene og palladium(II) bis(trifenylfosfin)-diklorid (0,003 g, 0,0035 mmol) i DMF (0,42 ml) og heksametyldisilylazan (0,12 ml). Tilsett et atmosfærisk sett på karbonmonoksid og varm og reaksjonsblandingen til 80°C i 16 timer. Tillat reaksjonen å bli avkjølt til romtemperatur. Tilsett mettet vandig natriumbikarbonat og ekstraher med etylacetat. Vask de kombinerte ekstraktene med mettet vandig natriumbikarbonat, vann (2X) og saltvann, tørk (natriumsulfat) og fordamp for å tilveiebringe et gult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-50-80 etylacetatgradient i heksan) for å gi en ikke-separerbar 2:1 blanding av karboksamider (0,021 g, 37%) som et hvitt faststoff. Rør en løsning av karboksamider (0,021 g, 0,51 mmol) og 1% Pd på karbon (0,005 g) i THF (4 ml) og MeOH (10 ml) under H2 (40 psi) i 4 timer. Oppstrøms med N2 og filtrer deretter for å gi en blanding av det ønskede Eksempel 26 og Eksempel 25, som separeres med HPLC.

EKSEMPEL 27

Fremstilling av (<+>)-2-(4-metoksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Rør en løsning av Eksempel 1 (0,060 g, 0,21 mmol) og diisopropyletylamin (0,044 ml, 0,25 mmol) i MeOH (0,1 ml) og acetonitril (1 ml) i 5 minutter. Tilsett en løsning av trimetylsilyldiazometan (0,105 ml, 2,0 M i heksan, 0,21 mmol) og tillat reaksjonen å bli rørt i 16 timer. Konsentrer blandingen for å tilveiebringe et lysegult faststoff. Rens det resulterende faste stoffet med flashkromatografi (silikagel; 0-10-20 etylacetatgradient i heksan) for å gi Eksempel 22 (0,009 g, 14%), Eksempel 27 (0,021 g, 33%) som et hvitt faststoff, Eksempel 7 (0,008 g, 9%) og utvinn utgangsmaterialet (0,018 g, 30%).

<!>H NMR av Eksempel 27 (CDC13): 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=3,2,8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J=l,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,46 (dt, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,36-1,70 (m,4H).

MS beregnet 296,2; MS (M-l) 295,1.

Fremstilling 90

Avkjøl en blandingen av Fremstilling 55 (150 mg, 0,35 mmol) og THF (4 ml) til 0°C. Tilsett metyllitium (1,6 M i Et20,0,31 ml) dråpevis. Rør reaksjonsblandingen i 30 minutter og stopp reaksjonen med mettet NH4CI. Ekstraher med EtOAc (2X), tørk (Na2SC<4), filtrer og konsentrer i vakuum. Produktet i Fremstiling 90 renses og tas med til neste trinn uten ytterligere rensing. HRMS beregnet 469,2202; funnet (elektrospray, M+Na) 469,2205.

EKSEMPEL 28

Fremstilling av (<+>)-2-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 90 (60 mg, 0,13 mmol) i vannfri metanol (6 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (25 mg, 0,13 mmol) og den resulterende løsningen varmes til 50°C i 18 timer under nitrogen. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, konsentrer i vakuum og rens med flashkromatografi (10 g S1O2,40 ml/min, 20-50% EtOAc/heksan i 25 minutter) som gir Eksempel 28 (30 mg, 0,1 mmol, 70%) som et gult faststoff. HRMS beregnet 296,1412; funnet (EI+) 296,1436.

Fremstilling 91

Avkjøl en blanding av Fremstilling 55 (115 mg, 0,27 mmol) og THF (4 ml) til 0°C. Tilsett EtMgCl (2,0 M i THF, 0,27 ml) dråpevis. Rør reaksjonsblandingen i 30 minutter og stopp reaksjonen med mettet NH4CI. Ekstraher med EtOAc (2X), tørk (Na2SC«4), filtrer og konsentrer i vakuum. Rens med flashkromatografi (10 g SiC>2,40 ml/min, 0-30% EtOAc/heks i 25 min og 30% ETOAc i 7 minutter) som gir Fremstilling 91 (95 mg, 77%) som en matt gul olje. HRMS beregnet 483,2359; funnet (elektrospray, M+Na) 483,2325.

EKSEMPEL 29

Fremstilling av (<+>)-2-etyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 91 (70 mg, 0,15 mmol) i vannfri metanol (6 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (29 mg, 0,15 mmol) og den resulterende blandingen varmes til 50°C i 18 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur, konsentreres i vakuum og renses med flashkromatografl (10 g SiC"2,40 ml/min, 10-40% EtOAc/heksan i 25 minutter) som gir Eksempel 29 (40 mg, 0,13 mmol, 87%) som et rosa faststoff. HRMS beregnet 310,1569; funnet (EI+) 310,1578.

Fremstilling 92

Avkjøl en blanding av Fremstilling 55 (115 mg, 0,27 mmol) og THF (4 ml) til 0°C. Tilsett i-PrMgCl (2,0 M i THF, 0,27 ml) dråpevis. Varm reaksjonsblandingen til romtemperatur og rør over natten. Stopp reaksjonen med mettet NH4CI, ekstraher med EtOAc (2X), tørk (Na2SC>4), filtrer og konsentrer i vakuum. Rens med flashkromatografi (10 g Si02,40 ml/min, 0-30% EtOAc/heksan i 25 minutter og 30% EtOAc i 7 minutter) for å gi Fremstilling 92 (70 mg, 55%) som en matt gul olje. HRMS beregnet 497,2515; funnet (elektrospray, M+Na) 497,2500.

EKSEMPEL 30

Fremstilling av (+)-2-(l-metyletyl)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksysyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran

Til en løsning av Fremstilling 92 (60 mg, 0,13 mmol) i vannfri metanol (6 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (25 mg, 0,13 mmol) og den resulterende løsningen varmes til 50°C i 18 timer under nitrogen. Avkjøl reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, konsentrer i vakuum og rens med flashkromatografi (10 g SiCh, 40 ml/min, l+-40% EtOAc/heksan i 25 minutter) for å gi Eksempel 30 (32 mg, 0,1 mmol, 78%) som et rosa faststoff.

MS beregnet 323,16; funnet (elektrospray, M-l) 323,1.

ER-bindingsundersøkelse

Den konkurrerende ER-bindingsundersøkelsen ble kjørt i en buffer som inneholder 50 mMN-[2-hydroksyetyl]piperazin-N'-[2-etansulfonsyre (hepes) pH 7,5,1,5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 10% glyserol, 1 mg/ml ovalbumin, 5 mM DTT, 0,025 uCi per brønn <3>H-estradiol(NEN #NET517 ved 188 Ci/mmol, 1 mCi/ml) og 10 ng/brønn ERAlfa eller ERbeta-reseptor (PanVera). Konkurrerende forbindelser ble tilsatt ved 10 forskjellige konsentrasjoner. Ikke-spesifikk binding ble bestemt under nærvær av 1 uM av E2 (17- P Estradiol, Sigma, St. Louis, MO). Bindingsreaksjonen (140 ul) ble innkubert i 4 timer ved romtemperatur og deretter ble 70 ul kald dekstranbelagt kull (DCC) buffer tilsatt til hver reaksjon (DCC-buffer ble fremstilt ved tilsetting av 0,75 g kull (Sigma) og 0,25 g dekstran (Pharmacia) per 50 ml undersøkelsesbuffer). Innkuberingsplatene ble blandet i 8 minutter på en orbital rister ved 4°C og deretter sentrifugert ved 3 000 rpm i 10 minutter ved 4°C. En alikvot av 120 ul av blandingen ble overført til en annen 96-brønns hvit flatbunnet flate (Costar) og 175 ul Wallac Optiphase Hisafe 3 scintillasjonsfluid ble tilsatt til hver brønn. Platene ble forseglet og deretter ristet kraftig på en orbital rister. Etter en innkubering på 2,5 timer ble radioaktiviteten tatt opp på en Wallac Microbeta teller. IC50 og prosentinhibering ved 10 uM ble beregnet. Kj for H-estradiol ble bestemt ved mettet binding til ERa- og ER(3-reseptorer. ICso-verdiene for forbindelsen ble omdannet til K,-verdier ved anvendelse av Cheng-Prusoff ligningen og Kd-verdiene ble bestemt ved mettings bindingsundersøkelser. Forbindelsene i Eksemplene 1-30 er aktive i de beskrevne undersøkelsene. Forbindelsene i Tabell 1 bindes til ERbeta-reseptoren med en K, på mindre enn 100 nM. Foretrukne forbindelser bindes til ERbeta-reseptoren med en K, på mindre enn 20 nM. Mer foretrukne forbindelser bindes til ERbeta-reseptoren med en K, på mindre enn 1 nM. Forbindelser som er selektive til å binde til ERbeta-reseptor sammenlignet med ERalfa-reseptor bindes til ERbeta-reseptoren med en lavere K, sammenlignet med K, for ERalfa-reseptoren. Foretrukne selektive ERbeta-forbindelser bindes til ERbeta-reseptoren med en K,(ERalfa)/K,(ERbeta) forhold på mer enn 4 som vist i Tabell 1.

LNCaP human PCa xenograftundersøkelse

ERbeta-agonister ble evaluert for deres effekter på veksten av androgensensitive LNCaP humane prostatakreft (PCa) xenografter dyrket i intakte seksuelt modne (5-6 uker gamle) Hsd: Atymisk nude-nu (AthymicNude) hannmus. 2,0 x IO<6> LNCaP tumorceller ble injisert bilateralt ved subkutan rute inn i pre-trakealregionen til testikulær intakte hannmus. Musene ble kastrert via skrotalruten for å tjene som positiv kontrollgruppe. Testforbindelsene ble administrert en gang daglig ved subkutant eller tvangsadministrasjon ved multiple doseringsnivåer ved et volum på 0,2 ml til xenograftbærende mus med start på dagen etterfølgende tumorinjeksjon. Testforbindelser ble reformulert ukentlig basert på gjennomsnittsgruppen midlere kroppsvekt. Vehikkel for disse studiene er 1% karboksymetylcellulose (CMC) med 0,25% Tween 80. Kroppsvektene og tumormålingene ble avlest på ukentlig basis og gikk direkte inn i et JMP™ (SAS; Cary, NC) regneark for elektronisk kalipermåling. Tumorvolumene i mm3 ble beregnet i JMP ved anvendelse av følgende formel: L X W X H X 0,5236. Tumor- og kroppsvekt responser for individuelle mus ble avlest på ukentlig basis. Når LNCaP tumorvolumer gikk inn i log-fase ekspansjonen ble lesjonene målt hver 3-4 dag. Veksthastighetene ble bestemt ved anvendelse av lineær modulering av log-tumorverdier og tid for behandlingsfeil (tumorvolum = 1300-1500 mm<3>) ble bestemt ved en lineær ekstrapolasjonsmodell (SAS; Cary, NC). På grunn av humane dyreanvendelses overveielser ble dyrene avlivet når tumorvolumene nådde 1200-1500 mm<3>. Med nekroskopi ble endelig tumormåling og kroppsvekter avlest og helt blod ble tatt via hjertepunktering og dette ble tillatt å leire på is. Serum ble overført til passende merket 0,5 ml Eppendorf mikrorør og prøven ble lagret ved -80°C for biomarkør analyse.

Generell rotte reparasjonsprosedyre

75 dager gamle (med mindre annet er indikert) hunn Sprague Dawley rotter (vekt varierende fra 200 til 225 g) ble oppnådd fra Charles River Laboratories (Portage, MI). Dyrene ble enten bilateralt ovarieektomisert (OVX) eller eksponert for en Sham-kirurgisk prosedyre ved Charles River Laboratories, og deretter transportert etter 1 uke. Etter ankomst ble de innlosjert i metallhengende bur i grupper på 3 eller 4 per bur, og hadde ad libitum adgang til mat (kalsiuminnhold ca. 0,5%) og vann i 1 uke.

Romtemperaturen ble holdt ved 22,2°C + 1,7°C med en minimum relativ fuktighet på 40%. Fotoperioden i rommet var 12 lys og 12 timer mørke.

Doseringsregime vevsoppsamling: Etter 1 ukes akklimatiseirngsperiode (derfor to uker etter OVX) ble daglig dosering med en forbindelse med formel (I) ("F-I") initiert. 17a-etynyl estradiol eller F-I ble gitt oralt, med mindre annet er angitt, som en suspensjon i 1% karboksymetylcellulose eller løst i 20% cyklodekstrin. Dyrene ble dosert daglig i 4 dager. Etterfølgende doseringsregime ble dyrene veid og anestesibehandlet med ketamin: Xylazin (2:1, vol/vol) blanding av en blodprøve ble samlet opp ved hjertepunktering. Dyrene ble deretter avlivet ved asfyksiasjon med CO2, livmoren ble fjernet ved en midtlinje insisjon, og en våt livmorvekt ble bestemt. 17a-etynyl estradiol ble oppnådd fra Sigma Chemical Co., St. Louis, MO.

Kardiovaskulær sykdom/hyperlipidemi

Blodprøver fra forsøket ovenfor ble leiret ved romtemperatur i 2 timer og serum ble oppnådd etterfølgende sentrifugering i 10 minutter ved 3 000 rpm. Serumkolesterol ble bestemt ved anvendelse av en Boehringer Mannheim Diagnostics høyytelses kolesterolundersøkelse. Kort fortalt ble kolesterolet oksidert til kolest-4-en-3-on og hydrogenperoksid. Hydrogenperoksidet ble deretter omsatt med fenol og 4-aminofenazon under nærvær av peroksidase for å gi et p-kinonimin fargestoff, som avleses spektrofotometrisk ved 500 nm. Kolesterolkonsentrasjon ble deretter beregnet mot en standard kurve. Hele undersøkelsen ble automatisert ved anvendelse av en Biomek automatisert arbeidsstasjon.

Livmor eosinofil peroksidase (EPO) undersøkelse

Livmorer fra ovenfor ble holdt ved 4°C til tidspunktet for enzymatisk analyse. Livmorene ble deretter homogenisert i 50 volumer 50 mM Tris-buffer (pH 8,0) som inneholdt 01005% Triton X-100. Etter tilsetting av 0,01% hydrogenperoksid og 10 mM O-fenylendiamin (sluttkonsentrasjon) i Tris-buffer ble økning i absorbansen overvåket i 1 minutt ved 450 nm. Tilstedeværelsen av eosinofiler i livmoren er en indikasjon på østrogenaktivitet til en forbindelse. Maksimal hastighet på et 15 sekunders intervall bestemmes over den initielle, lineære delen av reaksjonskurven.

Inhibering av bentap (osteoporose) testprosedyre

Ved å følge den generelle fremstilingsprosedyren beskrevet ovenfor ble rottene behandlet daglig i 34 dager (6 rotter per behandlingsgruppe) avlivet med karbondioksid asfyksiasjon på den 36. dagen. 35-dagers perioden er tilstrekkelig til å få maksimal reduksjon i bentetthet, målt som beskrevet heri. På tidspunktet for avlivning ble livmoren fjernet, dissekert fri for fremmed vev og fluidinnholdet ble fjernet før bestemmelse av våtvekt for å bekrefte østrogent underskudd assosiert med fullstendig ovarieektomi. Livmorvekten ble rutinemessig redusert ca. 75% som respons på ovarieektomi. Livmorene ble deretter plassert i 10% nøytralbufret formalin for å muliggjøre etterfølgende histologisk undersøkelse.

Høyre lårben ble fjernet og digitalisert røntgengenerert og analysert med et avbildnings analyseprogram (NIH-avbildning) ved fjerne metafyser. Det proksimale aspektet til skinnbenet fra disse dyrene ble også scannet ved kvantitativt computerstøttet tomografi. I henhold til fremgangsmåten ovenfor ble F-I eller etynylestradiol (EE2) i 20% hydroksypropyl P-syklodekstrin administrert oralt til testdyrene.

Terapeutiske fremgangsmåter for anvendelse og doseringer

Forskjellige sykdommer og tilstander beskrevet for behandling heri er kjente og etablerte for fagmannen. Det er også kjent at fagmannen kan påvirke de assosierte sykdommene og tilstandene ved behandling av pasienten berørt av sykdommene eller tilstandene eller ved profylaktisk behandling av en pasient berørt av sykdommen eller tilstandene med en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsene med formel (I).

Slik det anvendes heri refererer begrepet "pasient" til et varmblodig dyr slik som et pattedyr som er berørt av en bestemt østrogenreseptor-betaformidlet sykdom. Det er å forstå at marsvin, hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innenfor omfanget av begrepet.

Slik det anvendes heri refererer begrepet "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse med formel (I) til en mengde som er effektiv til å kontrollere sykdommer eller tilstander assosiert med østrogenreseptor-beta-formidlede sykdommer slik som prostatakreft, benign prostatahyperplasi, testikulær kreft, kardiovaskulære sykdommer, neurodegenerative forstyrrelser, urininkontinens, CNS-forstyrrelser, Gl-trakforstyrrelser og osteoporose. Begrepet "kontrollere" er ment å referere til alle prosesser hvori det kan være en nedsettelse av hastigheten på, avbryting, arrestering eller stopping av progresjon av sykdommer eller tilstander beskrevet heri, men som ikke nødvendigvis indikerer en total eliminering og alle sykdoms- og tilstandssymptomer, men inkluderer profylaktisk behandling av sykdommer og tilstander assosiert med østrogenreseptor-beta-formidlede sykdommer slik som prostatakreft, benign prostata hyperplasi, testikkel kreft, kardiovaskulære sykdommer, neurodegenerative forstyrrelser, urininkontinens, CNS, Gl-traktforstyrrelser og osteoporose.

En terapeutisk effektiv mengde kan lett bestemmes av legen, som en fagmann, ved anvendelse av vanlig teknikker og ved å observere resultater oppnådd under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive mengden, dosen, vurderes et antall faktorer av legen som inkluderer, men er ikke begrenset til: arten pattedyr; størrelse, alder, generell helse; den spesifikke sykdommen involvert; grad av eller involvering eller alvorlighet av sykdommen; respons til den enkelte pasienten; den bestemte forbindelsen som administreres; administrasjonsmodus; biotilgjengelighets karakteristikk til det administrerte preparatet; doseringsregimet som velges; anvendelse av ledsagende medisinering; og andre relevante omstendigheter.

En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) forventes å variere fra ca. 0,001 milligram per kilogram kroppsvekt per dag (mg/kg/dag) til ca. 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder kan bestemmes av fagmannen.

For å bevirke behandling hos en pasient berørt av sykdommen eller tilstanden beskrevet ovenfor, kan en forbindelse med formel (I) administreres i en hvilken som helst form eller modus som gjør forbindelsen biotilgjengelig i en terapeutisk effektiv mengde, som inkluderer oral, inhalasjon eller parenterale ruter. For eksempel kan forbindelser med formel (I) administreres oralt, ved inhalering av en aerosol eller tørt pulver, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt, topisk og lignende. Oral eller inhalasjonsadministrasjon er generelt foretrukket for behandling av respirasjonssykdommer, for eksempel astma. Fagmannen når det gjelder fremstilling av formuleringer kan lett velge passende form og modus for administrasjon avhengig av de bestemte karakteirstikkene til den valgte forbindelsen, sykdommen eller tilstanden som behandles, stadiet i sykdommen eller tilstanden, og andre relevante omstendigheter.

(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Co. (1990)).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i form av en farmasøytisk sammensetning i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter, hvor andel og type blir bestemt ved løselighet og kjemiske egenskaper til den utvalgte forbindelsen, valg av administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, selv om de er effektive i seg selv, kan formuleres og administreres i form av deres farmasøytisk akseptable salter, slik som syreaddisjonssalter eller baseaddisjonssalter for formålet stabilitet, enkelt krystallisasjon, løselighet og lignende.

I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) sammenblandet eller på annen måten i assosiasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.

De farmasøytiske sammensetningene fremstilles på en i og for seg kjent måte. Bæreren og eksipienten kan være fast, delvis fast eller væskemateriale som kan tjene som en vehikkel eller medium for den aktive ingrediensen. Egnede bærere eller eksipienter er kjent i litteraturen. Den farmasøytiske sammensetningen kan tilpasses oralt, inhalerings, parenteral eller topisk anvendelse og kan administreres til pasienten i form av tabletter, kapsler, aerosoler, inhalanter, stikkpiller, løsning, suspensjoner og lignende.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt for eksempel med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. For formålet oral terapeutisk administrasjon kan forbindelsene inkorporeres med eksipienter og anvendes i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummier og lignende. Disse preparatene kan inneholde minst 4% av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, den aktive ingrediensen, men kan varieres avhengig av den bestemte formen og kan hensiktsmessig være mellom 4% og ca. 70% i forhold til vekt av enheten. Mengden av forbindelsen tilstede i sammensetningene er slik at en egnet dosering vil oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes av fagmannen.

Tabletter, piller, kapsler, trokeer og lignende kan også inneholde et eller flere av følgende adjuvanser: bindemidler slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; eksipienter slik som stivelse eller laktose, desintegreringsmidler slik som algininsyre, primogel, maisstivelse og lignende; smøremidler slik som magnesiumstearat eller Sterotex; glidemidler slik som kolloidal silikondioksid; og

søtgjøringsmidler slik som sukkrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksmiddel slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak. Når doserings enhetsformen er en kapsel kan den inneholde, i tillegg til materialer av typen ovenfor, en flytende bærer slik som polyetylenglykol eller en fettolje. Andre doserings enhetsformer kan inneholde

andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten,

for eksempel som belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske belegningsmidler. En sirup kan inneholde, i tillegg til de foreliggende forbindelsene, sukkrose som et søtgjøringsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Materialer anvendt ved fremstilling av disse forskjellige sammensetningene skal være farmasøytisk rene og ikke toksiske i de anvendte mengdene.

For formålet parenteral terapeutisk administrasjon kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1% av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, men kan varieres til å være mellom 0,1 og ca, 50% av vekten derav. Mengden forbindelse med formel (I) tilstede i slike sammensetninger er slik at en passende dosering vil oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater kan bestemmes av fagmannen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved inhalasjon slik som ved aerosol eller tørt pulver. Leveringen kan være flytende eller sammenpresset gass eller ved et passende pumpesystem som dispergerer forbindelser ifølge oppfinnelsen eller en formulering derav. Formuleringene for administrasjon ved inhalasjon av forbindelser med formel (I) kan leveres i enkeltfase-, bifase- eller tri-fasesystemer. Et antall systemer er tilgjengelige for administrasjon av aerosoler av forbindelser med formel (I). Tørr pulver formuleringer kan fremstilles enten ved pelletisering eller ved maling av forbindelser med formel (I) til en passende partikkelstørrelse eller ved sammenblanding av den pelletiserte aromatiske forbindelsen med formel (I) med et passende bæremateriale slik som laktose eller lignende. Levering ved inhalering inkluderer nødvendig beholder, aktivator, ventil, underbeholdere og lignende. Foretrukne aerosoler og tørr pulverformuleringer for administrasjon ved inhalering kan bestemmes av fagmannen.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk, og når det gjøres kan bæreren hensiktsmessig innbefatte en løsning, salve eller gel-base. Basen kan for eksempel innbefatte en eller flere av følgende: petrolatum, lanolin, polyetylenglykol, bivoks, mineraloljer, fortynningsmidler slik som vann og alkohol og emulgatorer og stabilisatorer. Topiske formuleringer kan inneholde en konsentrasjon av formel (I) eller dens farmasøytiske salt fra ca. 0,1 til ca. 10% vekt/volum (vekt per enhet volum).

Løsninger og suspensjoner kan også inkludere et eller flere av de følgende adjuvanser: sterile fortynningsmidler slik som vann for injeksjon, saltvannsløsning, fikserte oljer, polyetylenglykol, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske løsemidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparaben; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelatineringsmidler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater og midler for å justere tonisiteten slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan også innelukkes i ampuller, engangssprøyter eller multiple dose medisinglass fremstilt av glass eller plastikk.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvori R<1>, R<2> og R3 er hver uavhengig -H, Ci-C6 alkyl, -OH, Ci-C6 alkoksy, halo, eller -CF3; R<5> er hydrogen eller C1-C6 alkyl; Y<1>, Y<2> og Y<3> er hver uavhengig -H eller C|-C6 alkyl; og G er -CH2-, -CH2-CH2-, eller -CH2-CH2-CH2-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atGer -CH2-.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y2 og Y^ begge er -H.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at minst en av R1 og R2 er-OH.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atR^er -H.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atY^ er -H.

7. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at en av R.1 og R<2> er -OH og den andre er -H.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formel II hvori Rlaer-H, -OH eller-F; R2a er -H, -CH3 eller -OCH3; R3a er-H eller-CH3; G er -CH2-, -CH2-CH2- eller -CH2-CH2-CH2-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er med formel IB, IC, ID eller IE: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at forbindelsen er en (2S, 3R, 4S) enantiomer med formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at forbindelsen er en (2R, 3S, 4R) enantiomer med formelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

16. Forbindelse, karakterisert ved formel III hvori Rlb er amido eller hydroksy; R2b er-H eller CrC6alkyl; R3b er-H eller CrC6 alkyl; R<4b> er amido eller hydroxy; og G er -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

17. Forbindelse ifølge kravl 6, karakterisert ved at forbindelsen har formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Forbindelse, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som består av: a) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c] 3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran (b) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-trifluormetylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (c) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l - benzopyran (d) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-fluorcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l - benzopyran (e) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-5-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (f) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-7-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (g) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (h) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycykloheptyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (0 (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-8-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (j) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-l 1,1 l-dimetylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (k) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-l 1,1 l-dietylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (0 (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydr^ benzopyran (m) (±)-2-(4-hydroksy-3 -metylfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (n) (+)-2-(2-metyl-4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (o) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-cyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (p) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksy-7-metylcyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (q) (±)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l-benzopyran (r) (+)-2-(4-metoksyfenyl)-6-metoksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-l - benzopyran (s) (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-aminokarbonylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran (t) (+)-2-(4-aminokarbonylfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (u) (+)-2-(4-hydroksyfenyl)-6-arninokarbonylcyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (v) (+)-2-(4-metoksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran (w) (+)-2-metyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (x) (+)-2-etyl-2-(4-hydroksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl[c]3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (y) (±)-2-( 1 -metyletyl)-2-(4-hyd^oksyfenyl)-6-hydroksycyklopentyl [c] 3,4- dihydro-2H-1 -benzopyran eller farmasøytisk akseptable salter derav.

19. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

20. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, for fremstilling av et medikament for behandling av prostatakreft, benign prostate hyperplasi eller en østrogenreseptor betamediert sykdomstilstand.