ES2286322T3

ES2286322T3 - Benzopirianos como agosnistas selectivos de receptores de estrogenos beta.

Info

Publication number: ES2286322T3
Application number: ES02793806T
Authority: ES
Inventors: Jeffrey Alan Dodge; Venkatesh Gary Krishnan; Charles Willis Lugar, Iii; Blake Lee Neubauer; Bryan Hurst Norman; Lance Allen Pfeifer; Timothy Ivo Richardson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2001-11-19
Filing date: 2002-11-07
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2022-11-07
Also published as: ECSP045113A; US7217734B2; AU2002359283B2; DE60220179T2; MXPA04004703A; HUP0402628A2; DK1448544T3; EP1448544B1; NO328563B1; AU2002359283A1; HU229351B1; IL185867A; CY1106726T1; CN1312147C; HRP20040439A2; IL161325A; AU2002359283B8; ATE362471T1; PL374510A1; IL185867A0

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la cual R1 R2 y R3 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, halo o -CF3; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6; Y1, Y2 e Y3 son cada uno independientemente -H o alquilo C1-C6; y G es -CH2-, -CH2-CH2-, o -CH2-CH2-CH2-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Benzopiranos como agonistas selectivos de receptores de estrógenos beta.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a nuevos cicloalquil-bezopiranos y sus derivados, composiciones que contienen esos compuestos, su uso como agonistas selectivos de receptores de estrógenos beta y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores de estrógenos beta como cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de testículos, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del sistema nervioso central (CNS), trastornos del tracto gastrointestinal (GI) y osteoporosis.

Los estrógenos desempeñan funciones importantes en el desarrollo y homeostasis de los sistemas reproductor, nervioso central, óseo y cardiovascular tanto en machos como en hembras. El receptor de estrógenos (ER) es actualmente el único miembro de la subfamilia de esteroides de receptores nucleares que tiene subtipos diferentes. Recientemente, fue clonada una nueva isoforma de ER, ER-beta (también conocida como ER-beta I) a partir de una biblioteca de cDNA prostática de rata y está presente en próstatas de múridos y seres humanos. Consecuentemente, el ER previo es denominado ahora ER-alfa. El ER-alfa y el ER-beta comparten una elevada homología de aminoácidos, tienen afinidades de unión similar a 17-\beta-extra-(E2) y pueden hetero- o homo-dimerizarse para formar un complejo señalizador; Kuiper GG, et al., Endocrinol. 138: 863-70 (1997); Kuiper GG et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 5925-30 (1996). Aunque el E2 activaba tanto de ER-alfa como de ER-beta, el ER-alfa estimula la transcripción y la proliferación celular, mientras que el ER-beta suprime la activación de ER-alfa. De forma interesante, el 3-beta, 17-beta-androstanodiol y el 5-alfa-androstano han sido propuestos para que sean ligandos endogenos para ER-beta; Weihua Z. et al. PNAS 98: 6330-5 (2001). El 3-beta, 17-beta-androstanodiol es un metabolito principal de dihidrotestosterona (DHT), el andrógeno intracelular activo 5-alfa-reducido en los órganos sexuales accesorios de los machos. La activación de ER-beta estimula también la glutatión S-transferasa aumentada y la expresión de quinina reductasa. Estas dos enzimas se ha mostrado que poseen propiedades de destoxificación quimioprotectora; Chang WY et al., Prostate 40: 115-24 (1999); Montano MM et al., J. Biol. Chem. 273: 25443-9 (1998).

Con la resiente identificación de ER-beta, y el reconocimiento de que ER-alfa y ER-beta tienen funciones biológicas diferentes, los moduladores selectivos de ER poseerían análogamente una significativa utilidad clínica. Como el ER-beta es fuertemente expresado en un cierto número de tejidos que incluyen próstata, vejiga urinaria, ovarios, testículos, pulmón, intestino delgado, endotelio vascular y diversas partes del cerebro, los compuestos que modulan selectivamente el ER-beta serían de importancia clínica en el tratamiento de una diversidad de estados de enfermedad, como cáncer de próstata, cáncer de testículos, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del CNS, trastornos del tracto GI y osteoporosis. Estos compuestos tendrían un efecto mínimo sobre los tejidos que contienen ER-alfa y, por tanto, exhibirían diferentes perfiles de efectos secundarios. Por tanto, los agonistas de ER-beta mostrarán diferentes perfiles terapéuticos en comparación con antagonistas o agonistas de ER-alfa, y serían preferentemente ventajosos en tejidos basados en la señalización de ER-beta.

El documento WO 99/02512 se refiere a una serie de compuestos de 2,3-diaril-2H-1-benzopirano que se describe que son útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades o síndromes relacionados con el tratamiento de estrógenos. Este documento no distingue entre ER-alfa y ER-beta.

El documento WO 01/64665 se refiere a una serie de derivados de 4-bencil-2-fenil-cromano que se describe que tienen una afinidad selectiva por ER-beta.

La glándula de la próstata produce componentes que se encuentran en el semen y la sangre. Algunos de estos son péptidos reguladores. La glándula de la próstata comprende células del estroma y del epitelio, y este último grupo consiste en células secretoras columnarias y células no secretoras basales. La proliferación de estas células basales, así como de las células de estroma, da lugar a la hiperplasia prostática benigna (BPH) que es una enfermedad común de la próstata. La BPH es un estado progresivo se caracteriza por el alargamiento nodular del tejido prostático, dando lugar a la obstrucción de la uretra. Esto da lugar a una frecuencia aumentada de la micción, noncuria, corriente escasa de orina e indecisión o retraso en el comienzo del flujo de la orina. Las consecuencias de la BPH pueden incluir hipertrofia de los músculos lisos de la vejiga, vejiga descompensada e incidencia aumentada de la infección del tracto urinario. El desarrollo de la BPH se considera que es un fenómeno ineludible para la población masculina de edad avanzada. La BPH es observada en aproximadamente un 70% de hombres con edad por encima de los 70. El tratamiento con fármacos para la BPH emplea actualmente antagonistas alfa-adrenérgicos para el alivio sintomático o inhibidores de esteroide 5-alfa-reductasa para reducir el volumen del tejido hiperplástico. Estas aproximaciones son de una utilidad terapéutica limitada.

La mortalidad debida al cáncer de próstata cuando se adopta la estrategia de una espera en observación es generalmente baja (9%-15%) en hombres que tienen tumores localizados. Sin embargo, estos intervalos pertenecen a pacientes con la enfermedad localizada; no son necesariamente de aplicación a hombres más jóvenes con un riesgo superior. Los hombres más jóvenes con tumores en la etapa T1a tienen un período de riesgo proyectado más largo que los hombres mayores con la misma etapa de la enfermedad y, por lo tanto, son candidatos a un tratamiento potencialmente curativo. En estudios de la espera en observa en, las tasas elevadas de progreso de la enfermedad (34%-80%) indican que pocos cánceres de próstata clínicamente evidentes están latentes.

Breve sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzopirano de fórmula (I):

1

en la cual

R^{1} R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente -H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o -CF_{3};

R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son cada uno independientemente -H o alquilo C_{1}-C_{6}; y G es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención se refiere también a compuestos de formula (IV):

2

en la cual

R^{1b} es amido o hidroxi;

R^{2b} es -H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3b} es -H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{4b} es amido o hidroxi;

G es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la invención incluyen los siguientes, que no deben ser considerados en modo alguno como una limitación de los compuestos incluidos en la invención:

a) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

b) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-trifluorometil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

c) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-metil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

d) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-fluoro-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

e) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-5-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

f) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-7-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H benzopirano,

g) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-8-metil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

h) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-cicloheptil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

i) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-8-metoxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

j) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-11,11-dimetil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

k) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-11,11-dietil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

l) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

m) (\pm)-2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

n) (\pm)-2-(2-metil-4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

o) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

p) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-7-metil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

q) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclohexil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

r) (\pm)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

s) (\pm)-2-(4-aminocarbonilfenil)-6-aminocarbonil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

t) (\pm)-2-(4-aminocarbonilfenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

u) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-aminocarbonil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

v) (\pm)-2-(4-metoxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

w) (\pm)-2-metil-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

x) (\pm)-2-etil-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

y) (\pm)-2-(1-metiletil)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una realización adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a métodos médicos para emplear compuesto de fórmula (I) como agonistas de receptor de estrógenos ("ER") beta, adicionalmente utilizados para el tratamiento de enfermedades mediadas por ER beta como cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de testículos, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del sistema nervioso central (CNS), trastornos del tracto gastrointestinal (GI) y osteoporosis. Por lo tanto, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para tratar estas enfermedades.

Descripción detallada de la invención

Como se usan en esta solicitud:

a) el término "amido" se refiere a un grupo aminocarbonilo (-C(O)NH_{2});

b) el término "halo" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo;

b) El término "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un radical alquilo de cadena ramificada o lineal que contiene de 1 a 6 átomos carbono, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc;

c) el término "alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentoxi, hexoxi, etc;

d) la indicación 1000 se refiere a un enlace para el que no esta indicada estereoquímica;

e) la indicación 1001 se refiere a un enlace se proyecta hacia adelante del plano de la página;

f) la indicación 1002 se refiere a un enlace se proyecta hacia atrás del plano de la página;

g) como se usan en las preparaciones y ejemplos, los siguientes términos tienen los significados indicados; "ng" se refiere a nanogramos; "\mug" se refiere a los microgramos; "mg" se refiere a miligramos; "g" se refiere a gramos; "kg" se refiere a kilogramos; "nmol" se refiere a nanomoles; "mmol" se refiere a milimoles; "mol" se refiere a moles; "\mul" se refiere a microlitros; "ml" se refiere a mililitros; "l" se refiere a litros; "R_{f}" se refiere a factor de retención; "ºC" se refiere a grados Celsius; "pe" se refiere a punto de ebullición; "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio; "pf" se refiere a punto de fusión; "desc" se refiere a descomposición; "[\alpha]^{20}_{D} " se refiere a rotación específica de la línea D de sodio a 20ºC obtenida en una celda de 1 decímetro; "c" se refiere a concentración g/ml; "nm" se refiere a nanomolar; "\muM" se refiere a micromolar; "mM" se refiere a milimolar; "M" se refiere a molar; "K_{i}" se refiere a la constante de inhibición; "K_{d}" se refiere a la constante de disociación; "psi" se refiere a libras por pulgada cuadrada; "rpm" se refiere a revoluciones por minuto; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución; "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resolución; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "salmuera" se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio; "L.O.D." se refiere a perdida por secado; "\muCi" se refiere a microcuries; "i.p." se refiere a vía intraperitoneal; "i.v." se refiere a vía intravenosa y "DPM" se refiere a las desintegraciones por minuto;

h) mediante la indicación

3

se entiende que el metilo está unido en la posición 1 y el sustituyente o sustituyentes representados por R puede estar unido en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 5 ó 6;

la indicación

4

se refiere a fenilo sustituido y se entiende que cualquier sustituyente puede estar unido en una cualquiera de las posiciones 1, 2, 3, 4, 5 ó 6. Es adicionalmente entendido cuando uno de los sustituyentes está unido a la posición 1, el otro sustituyente representado por R puede estar unido en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 5 ó 6, que cuando uno de los sustituyentes está unido en a la posición 2, el otro sustituyente representado por R puede estar unido en cualquiera de las posiciones 1, 3, 4, 5 ó 6, que cuando uno de los sustituyentes está unido a la posición 3, otro sustituyente representado por R puede estar unido en cualquiera de las posiciones 1, 2, 4, 5 ó 6, cuando uno de los sustituyentes está unido a la posición 4, el otro sustituyente representado por R puede estar unida en cualquiera de las posiciones 1, 2, 3, 5 ó 6, que cuando uno cualquiera de los sustituyentes está unido a la posición 5, el otro sustituyente representado por R puede estar unido en cualquiera de las posiciones 1, 2, 3, 4 ó 6 y que cuando uno de los sustituyentes está unido a la posición 6, el otro sustituyente representado por R puede estar unido en cualquiera de las posiciones 1, 2, 3,
4 ó 5;

j) el sistema de numeración y la denominación del sistema de anillos triciclito de fórmula (I) y fórmula (II) son como sigue:

cuando G es -CH_{2}-

5

cuando G es -CH_{2}-CH_{2}-

6

cuando G es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-

7

k) la expresión "exceso enantiómero" o "ee" se refiere a porcentaje en que un enantiómero, E_{1}, está en exceso en una mezcla los dos enantiómeros, E_{1} más E_{2}, de forma que {(E_{1}-E_{2})\div(E_{1}+E_{2})}X100=ee.

Los compuestos usados en el método de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Como consecuencia de estos centros quirales, lo compuestos de la presente invención se producen en forma de racematos y en forma enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todas formas asimétricas, de isómeros individuales y sus combinaciones, están dentro del alcance de la presente invención. Los tres centros quirales principales, indicados como 2, 3 y 4, están ilustrados en la fórmula (I). La estereoquímica relativa preferida de los compuestos de fórmula (I) es cuando los centros quirales 2, 3 y 4 están dos en la configuración cis, como se demuestra mediante las fórmulas IB y IC siguiente:

8

Para los fines de esta invención, un compuesto denominado "racémico IB" o "racémico IC" o su estructura, indica una estructura racémica de compuestos IB y IC. También, para los fines de está invención, un compuesto denominado "racémico ID" o "racémico IE", o su estructura como se muestra a continuación, indica una estructura racémica de compuesto ID y IE.

9

Con el fin de preparar preferentemente un isómero óptico sobre su enantiómero, está disponible un cierto número de vías. Como un ejemplo, puede ser preparada una mezcla cuando enantiómeros y seguidamente pueden ser separados dos enantiómeros. Un método comúnmente empleado para la separación de una mezcla racémica es el uso de cromatografía líquida quiral a presión elevada. Detalles adicionales relativos a la resolución de mezclas enantiómeras puede ser encontrados en la publicación de J. Jacques, et al., Enantiomers, Recemates and Resolutions, (1991). La expresión "sus sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a una sal por adición de ácidos o sal por adición de bases.

La expresión "sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" está previsto que se aplique a cualquier sal por adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxica de los compuestos de bases representados por la fórmula como (I). Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico. Y sales ácidas de metales como monohidrógeno-ortofosfato sodio e hidrógeno-sulfato de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tri- carboxílicos; ejemplos ilustrativos de estos ácidos son, por ejemplo, el ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxi-benzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico o p-toluenosulfónico, y ácidos sulfónicos, como ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Estas sales pueden existir en una forma hidratada o sustancialmente anhidra. En general, las sales por adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y diversos disolventes orgánicos hidrófilos, y que en comparación con sus formas de bases libres, muestran generalmente unos puntos de fusión más elevados.

La expresión "sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables" está previsto que se aplique a sales por adición de bases orgánicas o inorgánicas no tóxicas de los compuestos representados por la fórmula (I). Las bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio ovario; amoníaco, y aminas alifáticas, alicíclicas y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas como metilamina, dimetilamina, trimetrilamina y picolina. Se pueden formar sales mono- o di- básicas con esos compuestos.

Se proporcionan a continuación realizaciones preferidas de la fórmula (I):

(1) Compuestos en los que los centros quirales indicados como 2, 3 y 4 están todos en la posición cis;

(2) Compuestos de G es -CH_{2}- son preferidos;

(3) Compuestos en los que Y^{2} e Y^{3} son ambos -H son preferidos;

(4) Compuestos en los que uno de R^{1} y R^{2} es -OH son preferidos;

(5) Compuestos en los que R^{3} es -H son preferidos;

(6) Compuestos en los que Y^{1} es -H son preferidos;

(7) Compuestos en los que R^{1} y R^{2} es -OH y el otro es -H son preferidos;

Debe entenderse que las realizaciones preferida adicionales de fórmula (1) pueden ser seleccionadas recurriendo a una o más de las realizaciones preferidas anteriores. Por ejemplo, las limitaciones de (1) pueden ser combinadas con las limitaciones de (2); las limitaciones (3) pueden se combinadas con las limitaciones de (4), las limitaciones de (1), (2), (3), (4), (5), (6) y (7) pueden ser combinadas; y similares.

Otra realización de la presente invención los compuestos de fórmula III:

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en la cual

R^{1a} es -H, -OH o -F;

R^{2a} es -H, -CH_{3} o -OCH_{3};

R^{3a} es -H o -CH_{3};

G es -CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-, o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-; y

o una mal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Ejemplos ilustrativos de los compuestos abarcados por la presente invención incluyen las mezclas racémicas y los enantiómeros específicos de los siguientes compuestos:

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Esquemas de reacciones

Los compuestos de fórmula (I) y sus intermedios pueden ser preparados como se describe en los esquemas de reacciones A a D siguientes. Todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, están previamente definidos. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto ordinario en la técnica.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema A

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Como se usan en la presente memoria descriptiva, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} e Y^{1'} corresponden a los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} e Y^{1}, respectivamente, excepto cuando los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} sean hidroxi y el sustituyente Y^{1} sea -H (constituyendo el grupo -O-Y^{1} un grupo hidroxi). En estos casos, el correspondiente grupo hidroxi está protegido con un alcoximetiléter, como metoximetilo ("MOM") o metoxietoximetilo ("MEM").

En el esquema de reacciones A, etapa 1a, los grupos hidroxi en el fenol de fórmula (2) están protegidos con un grupo protector adecuado para proporcionar el fenol protegido de fórmula (4) utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos por un experto ordinario en la técnica. Por ejemplo, el fenol de fórmula (2) es combinado con una suspensión que comprende un disolvente anhidro adecuado como dimetilformamida (DMF) anhidra y una base fuerte adecuada como un hidruro metálico, lo más preferentemente hidruro de sodio. A esta suspensión se añade una cantidad de cloruro de alcoximetil-éter, preferentemente MOM-Cl, que corresponde a una cantidad aproximadamente equimolar dependiendo del número de grupos hidroxi que van a ser protegidos en el fenol de fórmula (2). La reacción puede ser realizada a temperatura ambiente durante un período de tiempo que varía en el intervalo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2 días. La reacción es seguidamente inactivada con agua y un éter apropiado, como dietil-éter o EtOAc, y la capa orgánica es lavada con una base apropiada, como hidróxido de sodio o NaHCO_{3} y salmuera. El fenol protegido de fórmula (4) puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica, como extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.

En el esquema A, etapa 1b, un 2-oxocicloalcano-carboxilato de fórmula (3) es activado a través del triflato para proporcionar el cicloalcano-carboxilato activado de fórmula (5) utilizando procedimientos y técnicas bien conocidos en el estado de la técnica; G. T. Crisp et al., J. Org. Chem. 57, 6972-6975 (1992). Por ejemplo, un 2-oxocixloalcanocarboxilato de metilo de fórmula (3) es disuelto bajo condiciones anhidras en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, diclorometano, acetona, acetato de etilo, tolueno o dietil-éter) y es puesto en contacto con un agente de activación adecuado como anhídrido trífico. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, como N-metilmorfolina, carbonato de sodio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, piridina o 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridina. La reacción lleva a cabo generalmente a temperaturas de -78ºC a temperatura ambiente. Generalmente, las reacciones requieren 1 a 24 horas. La reacción puede ser seguidamente inactivada. El producto de fórmula (5) puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.

En el esquema A, etapa 2, el fenol protegido de fórmula (4) es acoplado con cicloalcano-carboxilato activado de fórmula (5) para proporcionar el producto acoplado de fórmula (6). Por ejemplo, la reacción de acoplamiento se lleva acabo en presencia de butil-litio, cloruro de zinc y una especie de Pd. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano (THF), y se puede llevar a cabo inicialmente bajo condiciones anhidras. Preferentemente, el fenol protegido de fórmula (4) es disuelto en un disolvente adecuado como THF, como es tratado con butil-litio a temperatura reducida, seguidamente se añade cloruro de zinc en un disolvente y la temperatura se deja subir hasta temperatura ambiente. La especie de paladio, como tetrakis(trifenilfosfino) Pd (0) es añadida junto con el cicloalcano-carboxilato activado de fórmula (5) y la temperatura elevada preferentemente hasta la temperatura de reflujo del disolvente durante un período de tiempo que varía en el intervalo de aproximadamente 6 a 24 horas. El producto acoplado de fórmula (6) puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en estado de la técnica como extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.

En el esquema A, etapa 3, el producto acoplado de fórmula (6) es reducido con un agente reductor adecuado para proporcionar el producto reducido de fórmula (7) utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, el producto acoplado de fórmula (6) es puesto en contacto con un agente reductor adecuado, como especies de paladio, preferentemente 5% o 10% de carbono sobre paladio, en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, como metanol. La reacción se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base adecuada, como una trialquilamina, más preferentemente trietilamina. La mezcla de reacción es seguidamente calentada a una temperatura que varía en el intervalo de aproximadamente 30ºC hasta aproximadamente la temperatura de reflujo, durante un período de tiempo que varía en el intervalo de aproximadamente 2 a 24 horas. El producto reducido de fórmula (7) puede ser aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica, como extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.

En el esquema A, etapa 4, el producto reducido de fórmula (7) puede ser convertido en la amida de Weinreb de fórmula (8). Esta reacción puede ser realizada utilizando una reacción del tipo descrito por J. M. Williams, et al.,
Tetrahedron Letters 36, 5461-5464 (1995). Por ejemplo, el producto reducido de fórmula (7) es combinado con hidrocloruro N,O-dimetilhidroxilamina en un disolvente aprótico adecuado, como tetrahidrofurano, preferentemente bajo condiciones anhidras y es enfriado a una temperatura que varía en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente -30ºC, más preferentemente de forma aproximada -10ºC. Seguidamente es añadido un reactivo de Grignard adecuado, preferentemente cloruro de isopropil-magnesio, en una relación en moles de aproximadamente 1,5, y la mezcla de reacción es agitada durante aproximadamente 15 minutos a 2 horas. La reacción es seguidamente inactivada con una fuente de protones como, por ejemplo, cloruro de amonio saturado. La amida de Weinreb de fórmula (8) puede ser aislada o purificada mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.

En el esquema A, etapa 5, la amida de Weinreb de fórmula (8) es combinada con el arilo-litio de fórmula (9) para formar la cetona de fórmula (10). Por ejemplo, el aril-litio de fórmula (9) es añadido a una solución de amida de Weinreb de fórmula (8) en un disolvente aprótico adecuado como THF anhidro, es enfriado a una temperatura que varía en el intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 5ºC, preferentemente 0ºC, y agitado durante un período de tiempo que varía en el intervalo de aproximadamente 15 minutos a 3 horas. La reacción es seguidamente inactivada por una fuente de protones como, por ejemplo, bicarbonato de sodio saturado. La cetona de fórmula (10) puede ser aislada y purificada mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica, como extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.

En el esquema A, etapa 6a o 6b, la cetona de fórmula (10) es sometida a ala ciclación catalizada por ácidos seguida de reducción del hemicetal resultante para proporcionar un compuesto de fórmula (IA o IA') que representa la mezcla racémica de un compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, en la etapa 6a, es añadido ácido p-toluenosulfónico en proporciones aproximadamente equimolares a la cetona de fórmula (10) en un disolvente de alcohol adecuado, como metanol anhidro. La mezcla es seguidamente calentada a una temperatura que varía en el intervalo de 40ºC a 60ºC, preferentemente 50ºC, durante un período de tiempo que varía en el intervalo de 12 a 24 horas, preferentemente 18 horas. La reacción es seguidamente enfriada a temperatura ambiente y es añadido un agente reductor adecuado, como cianoborohidruro de sodio, junto con indicador adecuado como verde de bromocresol en un procedimiento similar descrito por, A. Srikrishna, et. Al., Tetrahedron, Vol. 51, nº 11, pag. 3339-3344, 1995. A continuación, es lentamente añadido metanol saturado con ácido clorhídrico hasta que se mantiene un color amarillo. La reacción es agitada durante aproximadamente 1 a 2 horas después de cambio de color final. La reacción es seguidamente inactivada con un aceptor de protones adecuado, como bicarbonato de sodio saturado. Este conjunto de condiciones de la reacción para la etapa 6a dará lugar a una configuración cis de los centros quirales (por ejemplo, los compuestos en IB o IC). Las condiciones de R3SiH/TFA de la etapa 6b darán lugar a una configuración trans de los centros quirales (por ejemplo, los compuestos en ID o IE). El producto de fórmula (IA) o (IA') puede ser seguidamente aislado y purificado mediante técnicas bien conocidas en el estado de la técnica como extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización.

Alternativamente, el producto acoplado de fórmula (6) puede ser sintetizado como se describió en el esquema de reacciones B. Todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, están previamente definidos. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto ordinario en la técnica.

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Esquema B

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27

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En el esquema B, etapa 1, los grupos hidroxi en el bromo fenol de fórmula (11) están protegidos con un grupo protector adecuado para proporcionar el bromofenol protegido de fórmula (12) utilizando técnicas y procedimientos como se expuso en el esquema A, etapa Ia.

En el esquema B, etapa 2, el bromofenol protegido de fórmula (12) es acoplado con el cicloalcano-carboxilato activado de fórmula (5) para proporcionar el producto acoplado de fórmula (6) según las técnicas y procedimientos expuestos en el esquema A, etapa 2.

Un método alternativo para proporcionar intermedios bromo-sustituidos específicos se expone en el esquema C.

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Esquema C

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Adicionalmente, pueden ser preparados compuestos específicos de fórmula (I) en la que Y^{1} es metilo según el esquema D.

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Esquema D

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Adicionalmente, los compuestos aminados de fórmula (II) como se muestran en las fórmulas (16) Y (17) pueden ser sintetizados como se describe en el esquema E. Todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, están previamente definidos.

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Esquema E

30

Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto ordinario en la técnica. En el esquema E, etapa 1, un compuesto de hidroxi de fórmula (13) puede ser convertido en una mezcla del monotriflato de fórmula (14) y el ditriflato de fórmula (15). La mezcla resultante puede ser separada usando cromatografía convencional. En el esquema E, etapa 2, en monotriflato de fórmula (14) y el ditriflato (15) son acoplados transversalmente bajo condiciones de carbonización catalizada por paladio con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano para proporcionar carboxamidas de fórmulas (16) y (17).

Adicionalmente, el compuesto amidado de fórmula (19) puede ser sintetizado como se describe en el esquema F. Todos los sustituyentes, salvo que se indique otra cosa, están previamente definidos.

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Esquema F

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Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto ordinario en la técnica. En el esquema F etapa 1, el compuesto de hidroxi de fórmula (13) puede se selectivamente convertido en el bencil-éter de fórmula (18). En el esquema F, etapa 2, el fenol restante es triflado, a continuación es inmediatamente acoplado transversalmente bajo condiciones iguales a las del esquema E, etapa 2. Finalmente, el grupo bencilo es separado para proporcionar la carboxamida de fórmula (19) después de una purificación por HPLC.

Adicionalmente, pueden ser preparados compuestos en los que R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} como se describe en el esquema G.

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Esquema G

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En el esquema G, la cetona de fórmula (10) se hace reaccionar con un reactivo organometálico de alquilo como metil-litio o bromuro de etil-magnesio para formar alcoholes terciarios de formula (20). Bajo las condiciones ácidas descritas en el esquema A, etapa 6a, los alcoholes terciarios forman benzopiranos de fórmula (21).

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Preparación 1

33

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Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 3,81 g, 95,45 mmol) en DMF anhidra (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de hidroquinona (5,00 g, 45,45 mmol) en DMF anhidra (50 ml) gota a gota. A está suspensión se añade cloruro de lotoximetilo (7,2 ml, 95,45 mmol) gota a gota apreciándose un desprendimiento gaseoso adicional. Se deja que la reacción de la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para producir la preparación 1(5,64 g, 63%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,97 (s, 4H), 5,11 (s, 4H), 3,47 (s, 6H).

Preparación 2

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34

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Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,67 g, 16,67 mmol) en DMF anhidra (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de \alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-metil-p-cresol (2,50 g, 15,15 ml) en DMF anhidra (25 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (1,3 ml, 16,67 mmol) gota a gota. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 2 (2,50 g, 80%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,25 (d, J = 8, 6,2H), 6,83 (d, J = 8,3, 2H), 4,93 (s, 2H), 3,19 (s, 3H).

Preparación 3

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35

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Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,89 g, 22,17 mmol) en DMF anhidra (25 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de gualacol (2,50 g, 20,16 mmol) en DMF anhidra (25 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (1,7 ml, 22,17 mmol) gota a gota. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 3 (2,22 g, 66%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,97-6,89 (m, 4H), 5,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).

Preparación 4

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36

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Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,41 g, 10,30 mmol) en DMF anhidra (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de 2-bromo-4-metilfenol (2,50 g, 14,71 mmol) en DMF anhidra (25 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (0,78 ml, 10,30 mmol) gota a gota. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 4 (2,45 g, 72%) en forma de un aceite transparente.

Preparación 5

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37

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Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,58 g, 14,40 mmol) en DMF anhidra (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de 2-bromo-4-fluorofenol (2,50 g, 13,09 mmol) en DMF anhidra (25 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (1,1 ml, 14,40 mmol) gota a gota. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 5 (2,71 g, 88%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,40-7, 35 (m, 1H), 7,01-6, 89 (m, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 3, 87 (s, 3H).

Preparación 6

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38

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Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1,90 g, 47,68 mmol) en DMF anhidra (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de resorcinol (2,50 g, 22,70 mmol) en DMF anhidra (25 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (3,6 ml, 47,68 mmol) gota a gota, apreciándose un desprendimiento gaseoso adicional. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 6 (2,49 g, 55%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,20 (t, J = 8, 2,1H), 6,74-6,68 (m, 3H), 5,16 (s, 4H), 3,48 (s, 6H). MS calcd. 198,2; MS (M+1) 199,0.

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Preparación 7

39

Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1,11 g, 27,78 mmol) en DMF anhidra (25 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de 4-bromo-resorcinol (2,50 g, 13,22 mmol) en DMF anhidra (25 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (2,1 ml, 27,78 mmol) gota a gota, apreciándose un desprendimiento gaseoso adicional. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 7 (2,46 g, 67%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,40 (d, J = 7,8, 1H), 6,87 (d, J = 2,7, 1H), 6,63 (dd, J = 2,7, 7,8, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (s, 3H). MS calcd. 277,12; MS (M+1) 277,2, 279,2.

Preparación 8

40

Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 1,58 g, 39,21 mmol) en DMF anhidra (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de 2,6-dibromohidroquinona (5,00 g, 18,67 mmol) en DMF anhidra (50 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (3,0 ml, 39,21 mmol) gota a gota, apreciándose un desprendimiento gaseoso adicional. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 8 (3,49 g, 53%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,23 (s, 2H), 5,10 (s, 4H), 3,46 (s, 6H).

Preparación 9

41

Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 3,00 g, 74,92 mmol) en DMF anhidra (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de metoxihidroquinona (5,00 g, 35,67 mmol) en DMF anhidra (50 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (5,2 ml, 74,92 mmol) gota a gota, apreciándose un desprendimiento gaseoso adicional. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 9 (5,84 g, 72%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,63 (d, J = 2,7, 1H), 6,55 (dd, J = 9,0, 2,7, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).

Preparación 10

42

Se agita una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 3,54 g, 88,61 mmol) en DMF anhidra (100 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de 4-metoxifenol (10,00 g, 80,55 mmol) en DMF anhidra (50 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (6,7 ml, 88,61 mmol) gota a gota. Se deja que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Se inactiva la reacción con agua y se añade dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 10 (11,55 g, 85%) en forma de un aceite transparente.

Preparación 11

43

A una suspensión de hidruro de sodio lavado con hexano (60% en aceite mineral, 1,64 g, 68,2 mmol) en DMF anhidro (70 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se añade una solución de 4-bromo-2-cresol (10,6 g, 56,8 mmol) más bromuro de metoximetilo (5,6 ml, 68,2 mmol) en THF anhidro (30 ml) gota a gota. Después de 18 h, la mezcla se dividió en partes entre bicarbonato de sodio acuoso diluido y dietil-éter. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a vacío para proporcionar la preparación 11 (12,74 g, 97%) en forma de un aceite transparente.

Preparación 12

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44

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Se enfría una solución de preparación 8 (1,00 g, 2,81 mmol) a -78ºC y se añade s-BuLi(1,3 M de ciclohexano, 2,10 ml, 2,81 mmol) gota a gota. Se agita la solución durante 15 minutos, seguidamente se añade yoduro de metilo (0,18 ml, 2,81 mmol) y se agita durante una noche, permitiendo que se caliente a temperatura ambiente. Se inactiva con bicarbonato de sodio saturado y se añade acetato de etilo. Se lava con salmuera, se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 10% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 12 (0,66 g, 81%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,12 (d, J = 2,9, 1H), 6,83 (d, J = 2,9, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). MS calcd. 291,1; MS (M+1) 291,2, 293,2.

Preparación 13

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45

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Esta preparación se siguió según la publicación J. Org. Chem. 57,1992, 6972-6975.

Se agita una solución de 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (10,0 g, 70,42 mmol) en diclorometano anhidro (300 ml) enfriado a -78ºC y se añade diisopropiletilamina (61,5 ml, 352,1 mmol) y anhídrido tríflico 14,2 ml, 84,51 mmol). Se agita la reacción durante 16 horas, y se permite que se caliente a temperatura ambiente. Se inactiva la reacción con agua y se lava con ácido cítrico al 10% seguido de salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 13 (12,0 g, 63%) en forma de un aceite oscuro que se usa sin purificación adicional. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 3,79 (s, 3H), 2,75-2, 68 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 2H).

Preparación 14

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46

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Usando un método similar a la preparación 13, con la excepción de que se uso 2-oxo-1-cicloheptanocarboxilato de metilo (5,00 g, 29,37 mmol) se proporciona la preparación 14 (4,34 g, 49%) en forma de un aceite oscuro.

Preparación 15

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47

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Se agita una solución de 2-oxo-5,5-dimetil-ciclopentanocarboxilato de metilo (J. Chem. Soc., 1996,1539-1540) (0,85 g, 5,00 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) enfriado a -78ºC y se añaden diisopropiletilamina (4,4 ml, 25,00 mmol) y anhídrido tríflico (1,0 ml, 6,00 mmol). Se agita la reacción durante 16 horas, y se permite que se caliente a temperatura ambiente. Se inactiva la reacción con agua y se lava con ácido cítrico al 10% seguido de salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 15 (1,16 g, 77%) en forma de un aceite oscuro que se usa sin purificación adicional. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 3,78 (s, 3H), 2,64 (t, J = 7,1, 2H), 1,83 (t, J = 7,1, 2H), 1,18 (s,
6H).

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Preparación 16

48

Se agita una solución de 2-oxo-5,5-dimetil-ciclopentanocarboxilato de metilo (J. Chem. Soc., 1996,1539-1540) (2,94 g, 14,85 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml) enfriado a -78ºC y se añaden diisopropiletilamina (13,8 ml, 74,25 mmol) y anhídrido tríflico (3,0 ml, 17,82 mmol). Se agita la reacción durante 16 horas, y se permite que se caliente a temperatura ambiente. Se inactiva la reacción con agua y se lava con ácido cítrico al 10% seguido de salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 16 (3,96 g, 82%) en forma de un aceite oscuro que se usa sin purificación adicional. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 3, 78 (s, 3H), 2,60 (t, J = 7,4, 7,8, 2H), 1,83 (t, J = 7,8, 7,1, 2H), 1,46 (q, J = 7,4, 7,4, 7,4, 4H), 0,91 (t, J = 7, 4,7, 4,6H).

Preparación 17

49

Se enfría una solución de preparación 1 (0,95 g, 4,81 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78ºC y se añade s-BuLi (1,7 M en pentano, 2,8 ml, 4,81 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 4,8 ml, 4,81 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (0,88 g, 3,21 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd (0) (0,37 g, 0,32 mmol) en THF anhidro (25 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 17 (0,56 g, 55%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,04 (d, J = 9,0, 1H), 6,90 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,81 (d, J = 3,1, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,80 (t, J = 8,6, 8,2, 4H), 2,05-1,95 (m, 2H). MS calcd. 322,2; MS (M+1)
323,1.

Preparación 18

50

Se enfría una solución de preparación 2 (2,50 g, 12,14 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -78ºC y se añade t-BuLi (1,7 M en pentano, 7,9 ml, 13,35 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 12,1 ml, 12,14 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (3,32 g, 12,14 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd (0) (0,70 g, 0,61 mmol) en THF anhidro (40 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 18 (0,56 g, 55%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,49 (dd, J = 1,9, 8,2, 1H), 7,37 (d, J = 2,3, 1H), 7,20 (d, 8,6, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,80 (t, J = 7,4, 7,8, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H). MS calcd. 330,1; MS (M+1) 331,1.

Preparación 19

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51

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Se enfría una solución de la preparación 6 (2,49 g, 12,57 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78ºC y se añade t-BuLi (1,7 M en pentano, 7,4 ml, 12,57 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 12,6 ml, 12,57 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (2,30 g, 8,38 mmol) y tetraKis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,48 g, 0,41 mmol) en THF anhidro (25 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 19 (1,70 g, 41%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,15 (t, J = 8,2, 8,6, 1H), 6,78 (d, J =8, 2,2H), 5,09 (bs, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,04-1,99 (m, 2H). MS calcd. 322,1; MS (M+1) 323,1.

Preparación 20

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52

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Se enfría una solución de la preparación 1 (2,00 g, 10,13 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78ºC y se añade t-BuLi (1,7 M en pentano, 5,9 ml, 10,13 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 10,1 ml, 10,3 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 14 (2,04 g, 6,75 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,4 g, 0,34 mmol) en THF anhidro (25 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 20 (2,13 g, 90%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,98 (d, J = 9,0, 1H, 6,85 (dd, J= 3,1, 9,0, 1H), 6,65 (d, J = 3,1, 1H), 5,10 (s, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,56-2, 50 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 4H). MS calcd. 350,1; MS (M+1)
351,1.

Preparación 21

53

Se enfría una solución de la preparación 9 (2,18 g, 9,56 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -78ºC y se añade t-BuLi (1,7 M en pentano, 6,2 ml, 10,52 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 9,6 ml, 9,56 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (2,62 g, 9,56 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,55 g, 0,48 mmol) en THF anhidro (40 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 21 (0,62 g, 18%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,57 (d, J = 2,7, 1H), 6,40 (d, J=2, 7, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (S, 3H), 3,47, (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H). MS calcd. 352,1; MS (M+1) 353,1.

Preparación 22

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54

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Se enfría una solución de la preparación 1 (1,13 g, 5,71 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -78ºC y se añade t-BuLi (1,7 M en pentano, 3,4 ml, 5,71 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 5,7 ml, 5,71 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 15 (1,15 g, 3,80 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,55 g, 0,48 mmol) en THF anhidro (40 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 22 (0,42 g, 32%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,05 (d, J = 9,0, 1H), 6,92 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,62 (d, J = 3,1, 1H), 5,11 (S, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,0, 7,4, 2H), 1,86 (t, J = 7,4, 7,0, 2H), 1,59 (bs, 6H). MS calcd. 350, 1; MS (M+1) 351, 1.

Preparación 23

55

Se enfría una solución de la preparación 1 (3,64 g, 18,38 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -78ºC y se añade t-BuLi (1,7 M en pentano, 3,4 ml, 5,71 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 10,8 ml, 18,38 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 16 (3,96 g, 12,25 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,71 g, 0,61 mmol) en THF anhidro (50 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 23 (3,30 g, 84%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,05 (d, J = 9,0, 1H), 6,89 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 6,62 (d, J = 2, 7, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,65 (bt, J = 7,8, 7,0, 2H), 1,87 (t, J = 7,8, 7,4, 2H), 1,45-1,38 (m, 4H), 0,90-0,82 (m, 6H). MS calcd. 378,1; MS (M+1) 379,1.

Preparación 24

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56

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Se enfría una solución de la preparación 4 (2,43 g, 10,51 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78ºC y se añade s-BuLi (1,3 M en ciclohexano, 8,9 ml, 11,56 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 10,51 ml, 10,51 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (2,88 g, 10,51 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,60 g, 0,52 mmol) en THF anhidro (25 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 24 (1,07 g, 26%) en forma de un aceite amarillo pálido. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,05 (bs, 2H), 6,95 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,0, 7,0, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,06-1,99 (m, 2H). MS calcd. 276,1; MS (M+1) 277,1.

Preparación 25

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57

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Se enfría una solución de la preparación 5 (2,60 g, 11,06 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78ºC y se añade s-BuLi (1,3 M en ciclohexano, 9,3 ml, 12,16 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 11,0 ml, 11,06 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (3,03 g, 11,06 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,63 g, 0,50 mmol) en THF anhidro (25 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 25 (1,49 g, 48%) en forma de un aceite amarillo pálido. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,07-7,04 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,82-2,78 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 2H). MS calcd. 280,1; MS (M+1)
281,1.

\newpage

Preparación 26

58

Se enfría una solución de la preparación 7 (2,46 g, 8,88 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78ºC y se añade s-BuLi (1,3 M en ciclohexano, 6,8 ml, 8,88 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 8,9 ml, 8,88 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (1,60 g, 5,86 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,51 g, 0,44 mmol) en THF anhidro (25 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 26 (0,42 g, 32%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 6,81 (d, J = 2,0, 1H), 6,69 (dd, J = 2,3, 8,6, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,0, 7,4, 4H), 2,04-1,95 (m, 2H). MS calcd. 322,2; MS (M+1)
323,1.

Preparación 27

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59

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Se enfría una solución de la preparación 12 (1,24 g, 4,26 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC y se añade s-BuLi (1,3 M en ciclohexano, 3,3 ml, 4,26 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 4,3 ml, 4,26 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (1,17 g, 4,26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,24 g, 0,21 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 27 (0,54 g, 38%) en forma de un aceite incoloro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,80 (d, J = 2,4, 1H), 6,61 (d, J = 2,3, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,83-2, 76 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 2H). MS calcd. 336,2; MS (M+1) 337,2.

Preparación 28

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60

Se enfría una solución de la preparación 10 (2,00 g, 11,90 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC y se añade s-BuLi (1,3 M en ciclohexano, 7,7 ml, 13,09 mmol). Se agita la solución 15 minutos, seguidamente se calienta a 0ºC. Se añade una solución de cloruro de zinc (1,0 M en dietil-éter, 11,9 ml, 11,90 mmol) gota a gota y se permite que la solución resultante se caliente a temperatura ambiente. Se transfiere con una cánula esta solución a una solución de la preparación 13 (3,26 g, 11,90 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)Pd(0)(0,69 g, 0,58 mmol) en THF anhidro (20 ml) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 16 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica resultante con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del titulo (1,28 g, 38%) en forma de un aceite incoloro que es una mezcla de regioisómeros mediante H^{1} RMN. MS calcd. 292,1; MS (M+1)
293,1.

Preparación 29

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61

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A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,27 g) en metanol (15 ml) se añade una solución de preparación 17 (0,27 g, 0,84 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 29 (0,20 g, 75%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,98 (d, J = 8,6, 1H), 6,86 (d, J = 3,1, 1H), 6,81 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,12-1,98 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H). MS calcd. 324,2; MS (M+1)
325,2.

Preparación 30

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62

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A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,19 g) en metanol (50 ml)/trietilamina (1,0 ml) se añade una solución de preparación 18 (0,51 g, 4,58 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 30 (0,95 g, 63%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,42 (m, 2H), 7,15 (d, J = 9,0, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,16-2,00 (m, 4H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,70-1,68 (m, 1H). MS calcd. 332,1; MS (M+1) 333,1.

\newpage

Preparación 31

63

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,13 g) en metanol (50 ml)/trietilamina (1,0 ml) se añade una solución de preparación 24 (1,07 g, 3,88 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 31 (0,72 g, 67%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,96-6,93 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,34-3,28 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,99 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H). MS calcd. 294,1; MS (M+1) 295,1.

Preparación 32

64

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,24 g) en metanol (50 ml)/trietilamina (1,0 ml) se añade una solución de preparación 25 (1,31 g, 4,68 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 32 (1,01 g, 77%) en forma de un aceite transparente. MS calcd. 282, 1; MS (M+1) 283, 1.

Preparación 33

65

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,34 g) en metanol (50 ml) se añade una solución de preparación 19 (1,70 g, 5,28 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 33 (0,99 g, 58%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,05 (t, J = 8,6, 8,2, 1H), 6,78 (d, J = 8,2, 2H), 5,11 (dd, J = 6,6, 18,4, 4H), 4,18-4, 11 (m, 1H), 3,49 (s, 6H), 3,21 (s, 3H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,03-1,89 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H). MS calcd. 324,2; MS (M+1) 325,2.

Preparación 34

66

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,60 g) en metanol (25 ml) se añade una solución de preparación 26 (1,20 g, 3,73 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 34 (0,82 g, 68%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,06 (d, J = 8,6, 1H), 6,77 (d, J = 2,3, 1H), 6,60 (dd, J = 2,4, 8,6, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (dd, J = 6,6, 9,7, 2H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 6H), 3,45 (s, 3H), 3,31-3,26 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 4H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H). MS calcd. 324,2; MS (M+1) 325,2.

Preparación 35

67

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,25 g) en metanol (25 ml) se añade una solución de preparación 27 (0,54 g, 1,61 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 35 (0,49 g, 89%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,69 (d, J = 2,8, 1H), 6,65 (d, J = 3,1, 1H), 5,04 (m, 2H), 4,93 (dd, J = 5,9, 16,0, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,25-3,19 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 1H). MS calcd. 338,2; MS (M+1) 339,2.

Preparación 36

68

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,38 g) en metanol (35 ml) se añade una solución de preparación 20 (0,75 g, 2,14 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 36 (0,63 g, 84%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,95 (d, J = 9,0, 1H), 6,85 (d, J = 3,1, 1H), 6,79 (dd, J = 3,1, 9,0, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,13-5,05 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,04-1,80 (m, 6H), 1,55-1,40 (m, 3H). MS calcd. 352,2; MS (M+1)
353,2.

Preparación 37

\vskip1.000000\baselineskip

69

\vskip1.000000\baselineskip

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,08 g) en metanol (50 ml)/trietilamina (1,0 ml) se añade una solución de la preparación 21 (0,62 g, 1,76 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 37 (0,50 g, 81%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 6,50 (d, J = 2,7, 1H), 6,44 (d, J = 2,7, 1H), 5,14-5,05 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 1H). MS calcd. 354,1; MS (M+1) 355,1.

Preparación 38

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70

\vskip1.000000\baselineskip

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,05 g) en metanol (50 ml)/trietilamina (1,0 ml) se añade una solución de preparación 22 (0,42 g, 1,19 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 38 (0,16 g, 38%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,00 (d, J = 8,2, 0,5H), 6,94 (d, J= 7,8, 0, 5H), 6,84-6, 75 (m, 1, 5H), 6,67 (d, J= 3,1, 0, 5H), 5,12-5, 01 (m, 4H), 3,77 (d, J = 9,0, 0,5H), 3,64 (d, J = 11,3, 0, 5H), 3,52 (s, 1, 5H), 3,49 (s, 1, 5H), 3,48-3,43 (s, 4, 5H), 3,35 (s, 1, 5H), 2,55-2,42 (m, 0, 5H), 2,17-2,02 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 0, 5H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 0, 5H), 1,55-1,50 (m, 0,5H), 1,15 (s, 1, 5H), 1,01 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H). MS calcd. 352,2; MS (M+1) 353,2.

\newpage

Preparación 39

71

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,58 g) en metanol (50 ml)/trietilamina (1,0 ml) se añade una solución de preparación 23 (1,25 g, 3,89 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 39 (0,89 g, 72%) en forma de un aceite transparente. MS calcd. 380,2; MS (M+1) 381,2.

Preparación 40

72

A una suspensión de 5% de paladio sobre carbono (0,15 g) en metanol (50 ml)/trietilamina (1,0 ml) se añade una solución de preparación 28 (0,58 g, 1,80 mmol) en metanol (10 ml). Se coloca la mezcla en un agitador de Parr bajo hidrógeno (4,13 bares) a 40ºC durante doce horas. Se purga la reacción con nitrógeno y se filtra con celite. Se concentra el filtrado a vacío y se somete a cromatografía rápida con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 41 (0,25 g, 43%) en forma de un aceite transparente. MS calcd. 294,1; MS (M+1) 295,1.

Preparación 41

73

Está preparación sigue lo expuesto en la publicación Tet. Letters 36,31, 1995,5461-5464. Se enfría una suspensión de la preparación 29 (0,50 g, 1,54 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,23 g, 2,31 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 2,3 ml, 4,62 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 41 (0,49 g, 90%) en forma de un aceite transparente que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 42

74

Se enfría una suspensión de la preparación 30 (0,95 g, 2,86 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,42 g, 4,29 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 4,3 ml, 8,58 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 42 (0,86 g, 83%) en forma de un aceite transparente que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 43

75

Se enfría una suspensión de la preparación 31 (0,71 g, 2,55 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,37 g, 3,83 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 2,5 ml, 5,10 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 43 (0,36 g, 46%) en forma de un aceite transparente que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 44

76

Se enfría una suspensión de la preparación 32 (0,98 g, 3,48 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,51 g, 5,22 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 5,2 ml, 10,42 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 44 (0,61 g, 56%) en forma de un aceite

\hbox{transparente que se usa sin caracterización 
adicional.}

Preparación 45

77

Se enfría una suspensión de la preparación 33 (0,97 g, 2,99 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,44 g, 4,49 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 4,5 ml, 9,00 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 45 (0,71 g, 67%) en forma de un aceite transparente que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 46

78

Se enfría una suspensión de la preparación 34 (0,82 g, 2,53 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,37 g, 3,80 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 3,8 ml, 7,60 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 46 (0,80 g, 90%) en forma de un aceite transparente que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 47

79

Se enfría una suspensión de la preparación 35 (0,48 g, 1,42 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,21 g, 2,13 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 2,1 ml, 4,20 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 47 (0,46 g, 88%) en forma de un aceite

\hbox{transparente que se usa sin caracterización 
adicional.}

Preparación 48

80

Se enfría una suspensión de la preparación 36 (0,63 g, 2,53 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,26 g, 2,68 mmol) en THF anhidro (30 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 2,7 ml, 5,40 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 48 (0,54 g, 76%) en forma de un aceite transparente que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 49

81

Se enfría una suspensión de la preparación 37 (0,50 g, 1,41 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,24 g, 2,12 mmol) en THF anhidro (30 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 2,1 ml, 4,20 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 49 (0,31 g, 57%) en forma de un aceite transparente, que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 50

82

Se enfría una suspensión de la preparación 38 (0,16 g, 0,45 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,07 g, 0,68 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 0,7 ml, 1,40 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 50 (0,15 g, 87%) en forma de un aceite transparente, que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 51

83

Se enfría una suspensión de la preparación 39 (0,25 g, 0,77 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,11 g, 1,16 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 1,2 ml, 2,40 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 51 (0,20 g, 74%) en forma de un aceite transparente, que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 52

84

Se enfría una suspensión de la preparación 40 (0,91 g, 3,07 mmol) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,45 g, 4,64 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -10ºC en un baño de hielo/acetona, se añade cloruro de isopropil-magnesio (2,0 M, 3,1 ml, 6,20 mmol) y se agita la reacción durante 30 minutos. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 52 (0,36 g, 36%) en forma de un aceite transparente, que se usa sin caracterización adicional.

Preparación 53

85

Se enfría una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 2,54 g 63,58 mmol) en DMF anhidra (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC y se añade una solución de 4-bromofenol (10,00 g, 57 mmol) en DMF anhidra (50 ml) gota a gota. Se añade a esta suspensión cloruro de metoximetilo (4,8 ml, 63,58 mmol) gota agota. Se calienta la reacción a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se inactiva la reacción con agua y dietil-éter. Se lava la capa orgánica con hidróxido sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 10% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 53 (10,42 g, 83%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,38 (d, J = 8,8, 2H), 6,93 (d, J = 8,7, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,43 (s, 3H).

Preparación 54

86

Se enfría una solución de la preparación 53 (3,03 g, 14,0 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno y se añade s-butil-litio (3,0 M en ciclo hexano, 10,7 ml, 14,0 mmol) gota a gota. Se agita la solución a -78ºC durante 30 minutos dando lugar a una solución 0,40 M. Se usa inmediatamente manteniendo la temperatura a -78ºC.

Preparación 55

87

Se añade la preparación 54 (0,40 M, 42,5 ml, 17,00 mmol) a una solución de la preparación 41 (6.00 g, 17,00 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 55 (7,11 g, 97%) en forma de una espuma incolora. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,83 (d, J = 8,6, 2H), 6,76 (d, J = 2,7, 1H), 6,71 (d, J = 8, 7, 1H), 6,60 (dd, J = 2,7, 8,6 1H), 5,18 (s, 2H), 5,08-4,95 (m, 4H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,25-1,93 (m, 5H), 1,79-1,70 (m, 1H).

Preparación 56

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88

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Se añade la preparación 54 (0,40 M, 8,9 ml, 3,57 mmol) a una solución de la preparación 42 (0,86 g, 2,38 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 56 (1,03 g, 99%) en forma de un aceite transparente.

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Preparación 57

89

Se añade la preparación 54 (0,40 M, 6,1 ml, 2,34 mmol) a una solución de la preparación 43 (0,36 g, 1,17 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 57 (7,11 g, 97%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,61 (d, J = 7,4, 2H), 6,92-6,81 (m, 3H), 6,76-6,65 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,23-1,92 (m, 8H), 1,80-1,69 (m, 1H).

Preparación 58

90

Se añade la preparación 54 (0,40 M, 9,8 ml, 3,92 mmol) a una solución de la preparación 44 (0,61 g, 1,96 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 58 (0,59 g, 92%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,61 (d, J = 7,4, 2H), 6,92-6,80 (m, 3H), 6,78-6,72 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 6,6, 9,4, 2H), 4,90 (dd, J = 4,5, 6,6, 2H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,20-1,91 (m, 5H), 1,80-1,70 (m, 1H).

Preparación 59

91

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Se añade la preparación 54 (0,40 M, 7,5 ml, 3,03 mmol) a una solución de la preparación 45 (0,71 g, 2,01 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 59 (0,80 g, 93%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,55 (d, J = 7, 0,2H), 6,80-6,75 (m, 3H), 6,48 (d, J = 8,2, 2H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,96 (s, 4H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,46 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H). MS calcd. 430,2; MS (M+1) 431,2.

Preparación 60

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92

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Se añade la preparación 54 (0,40 M, 8,5 ml, 3,40 mmol) a una solución de la preparación 46 (0,80 g, 2,26 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 60 (0,87 g, 90%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,86 (d, 8,7, 2H), 6,50-6,46 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,40-4,97 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,24-1,90 (m, 5H), 1,79-1,71 (m, 1H). MS calcd. 430,2; MS (M+1) 431,2.

Preparación 61

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93

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Se añade la preparación 54 (0,40 M, 4,7 ml, 1,88 mmol) a una solución de la preparación 47 (0,46 g, 1,25 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 61 (0,43 g, 77%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,61 (d, J = 8,6, 2H), 6,80 (d, J = 9, 0,2H), 6,51 (d, J = 2,7, 1H), 6,41 (d, J = 2,7, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,97-4,85 (m, 4H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 7H), 1,80-1,69 (m, 1H). MS calcd. 444,2; MS (M+1) 445,2.

Preparación 62

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94

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Se añade la preparación 54 (0,40 M, 6,8 ml, 2,74 mmol) a una solución de la preparación 48 (0,54 g, 1,37 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 62 (0,25 g, 40%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,55 (d, J = 8,6, 2H), 6,83 (d, J = 9,0, 1H), 6,76-6,72 (m, 3H), 6,57 (dd, J = 3,2, 9,0, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,00-4,92 (m, 4H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,10-1,82 (m, 8H), 1,55-1,45 (m, 1H).

Preparación 63

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95

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Se añade la preparación 54 (0,40 M, 4,0 ml, 1,62 mmol) a una solución de la preparación 49 (0,31 g, 0,81 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 63 (0,12 g, .0%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,65 (d, J = 8, 0,2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6, 80 (d, J = 8,0, 2H), 6,29 (d, J = 2,7, 1H), 6,23 (d, J = 2,7, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,02-4,89 (m, 4H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,30-2,27 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 1H).

\newpage

Preparación 64

96

Se añade la preparación 54 (0,40 M, 1,5 ml, 0,59 mmol) a una solución de la preparación 50 (0,15 g, 0,39 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 64 (50 mg, 28%) en forma de un aceite transparente.

Preparación 65

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97

Se añade la preparación 54 (0,40 M, 2,1 ml, 0,85 mmol) a una solución de la preparación 51 (0,20 g, 0,57 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 65 (0,21 g, 86%) en forma de un aceite transparente.

Preparación 66

98

Se añade la preparación 52 (0,40 M, 5,5 ml, 2,22 mmol) a una solución de la preparación 50 (0,36 g, 1,11 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0ºC y se agita la solución resultante durante 30 minutos a 0ºC. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 66 (0,41 g, 92%) en forma de un aceite transparente.

Preparación 67

99

A 0,92 g (2,8 mmol) de la preparación 11 en 10 ml de THF a -78ºC se añaden 3,4 ml (5,6 mmol) de terc-butil-litio 1,7 M. La mezcla se transfiere con una cánula (2,0 mmol) de la preparación 41 en 10 ml de THF anhidro a -78ºC con agitación magnética y se deja volver a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla se divide en partes entre dietil-éter y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lava con agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar la preparación 67 (0,51 g, 57%). El producto por H^{1} RMN (CDCl_{3}) exhiben un singlete de aril-metilo a 2,13 ppm, y el producto se usa como tal.

Preparación 68

100

A 0,70 g (3,0 mmol) de 4-bromo-O-metoximetil-m-cresol en 10 ml de THF a -78ºC se añaden 3,6 ml (5,6 mmol) de terc-butil-litio 1,7 M. La mezcla se transfiere con una cánula 0,98 g (2,77 mmol) de la preparación 41 en 10 ml de THF anhidro a -78ºC con agitación magnética y el conjunto se deja volver a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla se divide en partes entre dietil-éter y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lava con agua, salmuera saturada, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar la preparación 68 (0,31 g, 25%). H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,39 (d, J = 9,5, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 9,5, 2,5, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2,5, 1H), 5,15-4,98 (m, 4H), 4,76 (d, J = 6,3, 1H), 4,65 (d, J = 6,4, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,28-1,88 (m, 4H), 1,74 (m, 1H).

Ejemplo 1

Preparación de (+)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

101

A una solución de la preparación 55 (7,10 g, 16,51 mmol) en metanol anhidro (200 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (1,04 g, 16,51 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (5,18 g, 82,55 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 10% de etil-éter/diclorometano. Se vuelve a disolver el producto en dietil-éter (\sim2 ml), se precipita con diclorometano y se filtra para proporcionar el Ejemplo 1 (2,10 g, 45%) en forma de un sólido color violeta. H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,28 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,6, 2H), 6,73 (d, J = 8, 6,2H), 6,61 (d, J = 8,7, 1H), 6,53 (d, J = 2,7, 1H), 6,45 (dd, J = 2,7, 8,5, 1H), 4,92 (d, J = 2,0, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,45-1,22 (m, 4H). MS calcd. 282,1; MS (M-1) 281,1.

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Ejemplo 1A

Preparación de

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102

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Usando una instalación estándar de HPLC, se somete a cromatografía el producto del Ejemplo 1 (3,51 g, columna chiralpak AD 8 x 32 cm, 80% heptano/alcohol isopropílico como eluyente, 350 ml/minuto, 252 nm). La concentración de las fracciones puras proporciona los productos (1,67 g, 99,9% ee, 6,9 minutos) y 81,71 g, 98,9 ee, 9,3 minutos en forma de espumas blancas.

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Ejemplo 2

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-trifluorometil-ciclopentil[c]3,4-dihidro-2H-1-benzo-pirano

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103

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A una solución de la preparación 56 (1,03 g, 2,35 mmol) en metanol anhidro (40 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (0,11 g, 1,76 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,74 g, 11,75 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% con acetato de etilo/hexano para proporcionar el Ejemplo 2 (0,38 g, 48%) en forma de una espuma color rosa claro. H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,37 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1, 9, 1H), 7,40 (dd, J = 1,9, 8,6, 1H), 7,24 (d, J = 8,2, 2H), 7,00 (d, J = 8, 6, 1H), 6,74 (d, J = 8,2, 2H), 5,17 (d, J = 2,0, 1H), 3,53 (t, J = 7,4, 6,6, 1H), 2,65-2,62 (M1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 1H), 1,46-1,29 (m, 4H). MS calcd. 334,1; MS (M-1) 333,1.

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Ejemplo 3

Preparación de (\pm)-2-(4-hedroxifenil)-6-metil-ciclopentil[c]3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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104

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A una solución de la preparación 57 (0,40 g, 1,04 mmol) en metanol anhidro (50 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (0,05 g, 0,78 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,33 g, 5,20 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% con acetato de etilo/hexano para proporcionar el Ejemplo 3 (0,21 g, 72%) en forma de un sólido color violeta claro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 7,00 (d, J = 1, 2, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,2, 1H), 6,87-6,81 (m, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,09 (d, J = 2,0, 1H), 3,50-3,46 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,57-1,36 (m, 3H). MS calcd. 280,1; MS (M-1) 279,1.

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Ejemplo 4

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-fluoro-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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105

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A una solución de la preparación 58 (0,59 g, 1,52 mmol) en metanol anhidro (30 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (0,07 g, 1,14 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,48 g, 7,60 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% con acetato de etilo/hexano para proporcionar el Ejemplo 4 (0,34 g, 79%) en forma de un sólido color violeta claro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, J = 8,6, 2H), 6,88-6,76 (m, 5H), 5,13 (s, 1H), 5,08 (d, J = 2,3, 1H), 3,49-3,45 (m, 1H), 2,62-2,55 9m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,56-1,39 (m, 3H). MS calcd. 284,1; MS (M-1)
283,1.

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Ejemplo 5

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-5-hidroclopenti[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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106

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A una solución de la preparación 59 (0,80 g, 1,86 mmol) en metanol anhidro (30 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (0,09 g, 1,40 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,58 g, 9,30 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% con acetato de etilo/hexano para proporcionar el Ejemplo 5 (0,41 g, 78%) en forma de un sólido color rosa claro. H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 6,83 (t, J = 7,4, 10,0, 1H), 6,75 (d, J = 8,6, 2H), 6,39 (d, J = 7,9, 1H), 6,28 (d, J = 7,9, 1H), 4,87 (d, J = 1,0, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,51-1,29 (m, 4H). MS calcd. 282,1; MS (M-1)
281,1.

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Ejemplo 6

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-7-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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107

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A una solución de la preparación 60 (0,86 g, 2,00 mmol) en metanol anhidro (50 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (94 mg, 1,50 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,63 g, 10,00 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 5% de dietil-éter/diclorometano para proporcionar el Ejemplo 6 (0,32 g, 57%) en forma de un sólido amarillo claro. H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,31 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6, 2H), 6,84-6,80 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,6, 2H), 6,38 (d, J = 7,8, 1H), 6,29 (d, J = 8,2, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H), 1,50-1,22 (m, 4H). MS calcd. 282,1; MS (M-1) 281,1.

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Ejemplo 7

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-8-metil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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108

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A una solución de la preparación 61 (0,15 g, 2,00 mmol) en metanol anhidro (30 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (45 mg, 0,73 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,29 g, 4,65 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 5% de dietil-éter/diclorometano para proporcionar el Ejemplo 7 (0,15 g, 54%) en forma de un sólido amarillo claro. H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,29 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6, 2H), 6,65 (d, J = 8,2, 2H), 6,36 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,42-1,21 (m, 5H). MS calcd. 296,1; MS (M-1)
295,1.

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Ejemplo 8

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-cicloheptil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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109

500

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A una solución de la preparación 62 (0,25 g, 0,54 mmol) en metanol anhidro (20 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (25 mg, 0,41 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,17 g, 2,70 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 5% de dietil-éter/diclorometano y se somete a cromatografía con HPLC (columna YMC ODS-A 0,46 x 5 cm, gradiente de 5-95%, 0,1% TFA/agua y 0,1% TFA/acetonitrilo, 3,0 ml/minuto, 214 nm) para proporcionar el Ejemplo 8 (35 mg, 21%) en forma de un sólido color rosa claro. H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,6, 2H), 6,75 (d, J = 8,6, 2H), 6,49-6,46 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,4, 8,7, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,78-1,40 (m, 5H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,20-1,07 (m, 1H), 1,02-0,83 (m, 2H). MS calcd. 310,2; MS (M-1) 309,2.

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Ejemplo 9

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-8-metoxi-ciclopetil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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110

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A una solución de la preparación 63 (0,12 g, 0,26 mmol) en metanol anhidro (15 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (12 mg, 0,20 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,08 g, 1,30 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 40% de acetato de etilhexano para proporcionar el Ejemplo 9 (37 mg, 46%) en forma de un sólido amarillo claro. H^{1} RMN (d_{6}-acetona): 8,25 (bs, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,32 (J = 8,3, 2H), 6,85 (d, J = 2,7, 2H), 6,30 (d, J = 2,7, 1H), 6,24 (d, J = 2,4, 1H), 4,94 (d, J = 2,3, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 1H). MS calcd. 312,2; MS (M-1)
311,2.

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Ejemplo 10

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-11,11-dimetil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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111

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A una solución de la preparación 64 (0,40 g, 0,09 mmol) en metanol anhidro (10 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (45 mg, 0,73 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (27 mg, 0,43 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía usando un cromatotrón (placa de 1 mm) con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el Ejemplo 10 (16 mg, 59%) en forma de un sólido color roja claro. H^{1} RMN (d_{6}-acetona): 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,2, 2H), 6,84 (d, J = 8,6, 2H), 6,72 (d, J = 8,6, 1H), 6,64 (d, J = 3,2, 1H), 6,60 (dd, J = 3,1, 8,6, 1H), 4,73 (d, J = 2,7, 1H), 3,04-2,98 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,53 (s, 3H). MS calcd. 310,2; MS (M-1)
309,2.

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Ejemplo 11

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-11,11-dietil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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112

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A una solución del uso de la preparación 65 (0,21 g, 0,57 mmol) en metanol anhidro (10 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (31 mg, 0,48 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (150 mg, 0,40 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía usando un cromatotrón (placa de 2 mm) con 30% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el Ejemplo 11 (50 mg, 26%) en forma de un sólido color rosa claro. H^{1} RMN (MeOD): 7,20 (d, J = 8,2, 2H), 6,75 (d, J = 8,2, 2H), 6,70 (d, J = 8,2, 1H), 6,56 (d, J = 2,8, 1H), 6,52 (dd, J = 2,7, 8,2, 1H), 4,70 (d, J = 3, 5, 1H), 3,20 (d, J = 10,5, 1H), 2,92-2,83 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,49-1,20 (m, 5H), 1,05-0,95 (m, 4H), 0,50 (t, J = 8,8, 3H). MS calcd. 338, 2; MS (M-1)
337,2.

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Ejemplo 12

Preparación de (\pm)(-2-(4-hidroxifenil)-6-metiloxi-ciclopentil[c]3,l4-dihidro-2H-1-benzopirano

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113

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A una solución de la preparación 66 (0,40 g, 1,00 mmol) en metanol anhidro (20 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (47 mg, 0,75 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción a temperatura ambiente y se añaden verde de bromocresol (10 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,31 g, 5,00 mmol). Se añade metanol saturado con HCl (gaseoso) gota a gota hasta que se mantiene el color amarillo. Se agita la reacción de una hora a partir de cuando ya no se observa ningún cambio de color. Se inactiva la reacción con bicarbonato de sodio saturado, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía con 40% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el Ejemplo 12 (0,15 g, 51%) en forma de un sólido color violeta claro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, J = 8, 2,2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 6,72-6,66 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 5,05 (d, J = 2,0, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,55-1,68 (m, 2H). MS calcd. 296,1; MS (M-1) 295,1.

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Ejemplo 13

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]3 4-dihidro-2H-1-benzopirano

114

A una solución de la preparación 67 (0,51 g, 1,10 mmol) en metanol anhidro (10 ml) bajo burbujas de gas de nitrógeno para purgar el oxígeno, se añade ácido p-toluenosulfónico (0,17 g, 0,86 mmol) y se retira el dispositivo de aporte de burbujas y la solución resultante se calienta a 50ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla a temperatura ambiente y se añade verde de bromocresol (\sim1 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,35 g, 5,50 mmol). Se añade por partes metanol saturado con HCl (gaseoso) durante el tiempo necesario para mantener el color amarillo. Después de que ya no se observa ningún cambio de color espontáneo a azul, la mezcla se divide en partes entre dietil-éter y tartrato de potasio-sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida sobre gel de sílice con 3% de dietil-éter/cloruro de metileno para proporcionar 0,11 g (34%) de una mezcla cis/trans (3:2) de esteroisómeros. Una cromatografía de base inversa en una columna C18 con un gradiente de acetonitrilo/agua más 0,1% de TFA proporciona 10 mg (3%) de la fusión cis del Ejemplo 13. H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 9,30 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2, 1H), 6,74 (d, J = 8,2, 1H), 6,63 (d, J = 8,2, 1H), 6,55 (d, J = 2,8, 1H), 6,47 (dd, J = 2, 7,8, 2, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,65-1,24 (m, 5H). MS calcd. 296,3; MS (M-1) 295,1.

Ejemplo 14

Preparación de (\pm)(4-hidroxi-3-metilfenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

115

La banda de producto que contiene la fusión trans se vuelve a someter a cromatografía en una columna de fase inversa C18 con 40:60 a ceronitrilo/agua para proporcionar 8,2 mg (2%) del ejemplo 14 de fusión trans. H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 9,05 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2, 1H), 6,74 (d, J= 8,2, 1H), 6,62-6,55 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2, 7,8, 2,1H), 4,13 (d, J= 11,0, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,70-1,40 (m, 4H), 1,17 (m, 1H).

Ejemplo 15

Preparación de (\pm)-2-(2-metil-4-hidroxifenl)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

116

A una solución de la preparación 68 (0,31 g, 0,70 mmol) en metanol anhidro (15 ml) bajo burbujeo de gas de nitrógeno para purgar el oxígeno, se añade ácido p-toluenosulfónico (0,10 g, 0,52 mmol). El dispositivo de aporte de burbujas se retira y la solución resultante se calienta a 50ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla a temperatura ambiente y se añade verde de bromocresol (\sim1 mg) y cianoborohidruro de sodio (0,22 mg, 3,25 mmol). La mezcla de metanol se divide en partes entre etil-éter y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida sobre gel de sílice con 3% de dietil-éter/cloruro de metileno para proporcionar, 0,07 g de producto en bruto. Una cromatografía de fase inversa en una columna C18 con un gradiente de acetonitrilo/agua más 0,1% de TFA después de una liofilización proporciona 17 mg (8%) del Ejemplo 15 en forma de una goma roja. H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 9,21 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0, 1H), 6,60 (d, J = 7,6, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 7,6, 2,8, 2H), 5,04 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,64-1,18 (m, 5H).

Preparación 69

117

Las preparaciones siguen lo expuesto en la publicación Tetrahedron, 53,39, 1997, pag. l3329-13338. Se enfría una solución de 4-metoxifenol (7,5 g, 60,67 mmol) en ácido sulfúrico (12 ml, 121,3 mmol)/THA (9,0 ml, 121,3 mmol) a 0ºC y se añade carboxilato de 2-oxociclopentano (17,25 g, 121,3 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vierte en bicarbonato de sodio saturado hasta que se hace básico y seguidamente se añade acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con diclorometano al 100%. Se precipita el producto en bruto resultante en diclorometano/hexano para proporcionar la preparación 69 (1,84 g, 17%) en forma de un sólido amarillo claro. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,25 (d, J = 7,3, 1H), 7,03 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 6,82 (d, J = 2,9, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,03 (t, J = 5,7, 5,8, 2H), 2,90 (t, J-7,3, 8,1, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H). MS calcd. 216,1; MS (M+1) 217,1.

Preparación 70

118

Se enfría una solución de fenol (5,00 g, 53,19 mmol) en ácido sulfúrico al 80% (60 ml) a 0ºC y se añade 2-oxociclopentano-carboxilato de metilo (18,88 g, 133,97 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vierte en bicarbonato de sodio saturado hasta basicidad, seguidamente añade acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con diclorometano al 100%. Se precipita el producto en bruto resultante en diclorometano/hexano para proporcionar la preparación 70 (1,32 g, 13%) en forma de un sólido blanco. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,46-7,40 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 3,09-3,4 (m, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H). MS calcd. 186,1; MS (M+1)
187,1.

Preparación 71

119

Se enfría una solución de metil-hidroquinona (4,09 g, 33,00 mmol) en ácido sulfúrico al 80% (40 ml) a 0ºC y se añade 2-oxociclopentano-carboxilato de metilo (11,70 g, 82,50 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. Se vierte en bicarbonato de sodio saturado hasta basicidad, seguidamente añade acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se disuelve el sólido en bruto en NaOH 1 N se lava con dietil-éter y seguidamente se separa por precipitación la capa acuosa con HCl 1 N de filtra la mezcla para proporcionar la preparación 71 (3,10 g, 43%) en forma de un sólido color castaño. H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 9,61 (s, 1H), 7,11 9s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,67 (t, J= 6,4, 7,3, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H). MS calcd. 216,1; MS (M+1) 217,1.

Preparación 72

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120

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Se enfría una solución de hidroquinona (3,10 g, 28,17 mmol) en ácido sulfúrico al 80% (40 ml) a 0ºC y se añade 2-oxociclopentano-carboxilato de metilo (10,00 g, 70,42 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 9 días. Se vierte en hielo/agua y se filtra. Se disuelve el sólido en metanol y se concentra a vacío. Se disuelve el sólido en cloroformo, se filtra en caliente y se concentra a vacío el filtrado se somete a cromatografía con 4% de metanol/cloroformo para proporcionar la preparación 72 (1,10 g, 19%) en forma de un sólido amarillo claro. H^{1} RMN (DMSO-d_{6}): 9,67 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,8, 1H), 6,95 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 6,84 (d, J = 2,4, 1H), 2,98 (t, J = 6,8, 8,3, 2H), 2,71 (t, J = 7,3, 7,3, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H). MS calcd. 202,2; MS (M+1) 203,2.

Preparación 73

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121

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Se agita una solución de 4-bromofenol (25,00 g, 144,5 mmol) cloruro de t-butildimetilsililo (23,96 g, 158,95 mmol) e imidazol (10,82 g, 158,95 mmol) en DMF anhidra (200 ml) durante 18 horas. Se añade dietil-éter, se lava con agua y salmuera y se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio. Se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 10% acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 73 (40,98 g, 99%) en forma de un aceite transparente. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,24 (d, J = 8,8, 2H), 6,73 (d, J = 8,8, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).

Preparación 74

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122

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Se agita una solución de la preparación 71 (2,20 g, 10,19 mmol) cloruro de t-butildimetilsililo (2,30 g, 15,28 mmol) e imidazol (1,04 g, 15,28 mmol) en DMF anhidra (200 ml) durante 18 horas. Se añade dietil-éter, se lava con agua y salmuera y se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio. Se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 20% acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 74 (3,33 g, 99%) en forma de un sólido blanco. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,16 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,24 (s, 6H).

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Preparación 75

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123

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Se enfría una solución de la preparación 73 (2,04 g, 7,11 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78ºC y se añade sBuLi (1,3 M en ciclohexano, 5,5 ml, 7,11 mmol) gota agota. Se agita la solución durante 15 minutos a -78ºC, seguidamente se usa sin purificación adicional.

Preparación 76

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124

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Se añade cloruro de t-butildimetilsilito (1,00 g, 6,68 mmol) a una solución agitada de la preparación 72 (0,90 g, 4,45 mmol) e imidazol (0,45 g, 6,68 mmol) en DMF anhidra (15 ml). Se agita la solución resultante 48 horas, seguidamente se inactiva con bicarbonato de sodio saturado. Se añade dietil-éter, se lava con salmuera se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía el material en bruto resultante en 10% de acetato de etilo/hexano para proporcionar la preparación 76 (1,01 g, 72%) en forma de un sólido blanco. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,24 (d, J = 4,4, 1H), 6,96 (dd, J = 2,9, 9,3, 1H), 6,82 (d, J = 2,5, 1H), 3,03 (m, 2H) 2,93 (m, 2H), 2,20 (m, 2H). MS calcd. 314; MS (M+1) 315.

Preparación 77

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125

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Se enfría una solución de la preparación 76 (0,50 g, 1,58 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) a -78ºC y se añade hidruro diisobutil-aluminio (1,0 M en tolueno, 1,8 ml, 1,81 mmol) y se agita 3 horas. Se inactiva con metanol (5,0 ml) y se calienta a temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y se lava con bicarbonato y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se vuelve a disolver la espuma resultante en THF anhidro (10 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade la preparación 75 (0,21 M, 22,5 ml, 4,74 mmol) y se agita 10 minutos. Se añade HCl 1 N (50 ml), se calienta a temperatura ambiente y se agita 30 minutos. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica saturada y se añade HCl gaseoso) por partes a lo largo del tiempo para mantener el color amarillo. Después de que no se observe más cambio de color espontáneo a azul, la capa se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío para proporcionar la preparación 77 (0,81 g, 100%) en forma de un aceite rojo. Este material se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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Ejemplo 16

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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126

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Se agita una solución de la preparación 77 (0,81 g, 1,58 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 6,3 ml, 6,32 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 min, seguidamente se añade HCl 1 N (7 ml) y se agita 5 minutos. Se añade acetato de etilo, se lava con bicarbonato concentrado y salmuera, se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía rápida el producto en bruto con 5% de metanol/diclorometano. Se vuelve a disolver el material de partida en metanol (10 ml), se añade 5% de paladio sobre carbono (60 mg) y amoníaco (2,0 M, en metanol, 0,25 mmol, 0,13 ml), se coloca un globo de hidrógeno en la reacción y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la reacción a través de celite, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 10% de dietil-éter/diclorometano para proporcionar el ejemplo 16 (40 mg, 10%) en forma de sólidos color rosa. H^{1} RMN (MeOD): 7,19 (d, J = 8,8, 2H), 6,75 (d, J = 8,3, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 4,14 (d, J = 11,3, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,28 (m, 1H). MS calcd. 282; MS (M+1) 283.

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Preparación 78

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127

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Se enfría una solución de la preparación 69 (0,76 g, 3,52 mmol) en diclorometano anhidro (60 ml) a -78ºC y se añade hidruro de isobutil-aluminio (1,0 M en tolueno, 3,9 ml, 3,87 mmol) y se agita 2 horas. Se inactiva con metanol y se calienta a temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y se lava con bicarbonato y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se vuelve a disolver la espuma resultante en THF anhidro (10 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade aril-griniard (0,51 M, 3,6 ml, 1,84 mmol) y se agita 10 minutos. Se añade HCl 1 N (50 ml) se calienta a temperatura ambiente y se agita 30 minutos. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 50% de diclorometano/hexano para proporcionar la preparación 78 (0,33 g, 30%) en forma de un aceite rojo. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,33 (d, J = 8,3, 2H), 6,89 (d, J = 8,8, 2H), 6,80 (d, J = 8,8, 1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J = 2,5, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,67-1,57 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 3H).

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Preparación 79

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128

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Se enfría una solución de la preparación 70 (0,44 g, 2,37 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml) a -78ºC y se añade hidruro de isobutil-aluminio (1,0 M en tolueno, 2,8 ml, 2,84 mmol) y se agita 2 horas. Se inactiva con metanol y se calienta a temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y se lava con bicarbonato y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se vuelve a disolver la espuma resultante en THF anhidro (10 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade la preparación 75 (0,21 M, 35,5 ml, 7,11 mmol) y se agita 10 minutos. Se añade HCl 1 N (50 ml) se calienta a temperatura ambiente y se agita 30 minutos. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío para proporcionar la preparación 79 (0,40 g, 43%). Este material se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. H^{1} RMN (MeOD): 7,25-7,18 (m, 2H), 7,1-7,08 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,80-6,75 (m, 2H), 4,90 (m, 2H); 3,35-3,31 (m, 2H), 2,81-2,60 (m, 3H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,00 (s, 9H). MS calcd. 396,2; MS (M-1)
395,4.

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Preparación 80

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129

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Se enfría una solución de la preparación 74 (1,00 g, 3,03 mmol) en diclorometano anhidro (60 ml) a -78ºC y se añade hidruro de isobutil-aluminio (1,0 M en tolueno, 3,6 ml, 3,63 mmol) y se agita 2 horas. Se inactiva con metanol y se calienta a temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y se lava con bicarbonato y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se vuelve a disolver la espuma resultante en THF anhidro (10 ml) y se enfría a -78ºC. Se añade la preparación 75 (0,21 M, 45,4 ml, 9,09 mmol) y se agita 10 minutos. Se añade HCl 1 N, se calienta a temperatura ambiente y se agita 30 minutos. Se añade acetato de etilo y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío para proporcionar la preparación 80 (0,51 g, 99%). En forma de un aceite rojo. Este material se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,30 (d, J = 8,2, 2H), 6,87 (d, J = 8,6, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,93-2,69 (m, 4 H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 1,08 (s, 9H), 0,32 (s, 6H), 0,22 (s, 6H). MS calcd. 540,3; MS (M-1) 539,1.

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Preparación 81

130

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Preparación 82

131

Se coloca una solución de la preparación 78 (0,33 g, 1,07 mmol) y 5% de paladio sobre carbono (33 mg) en metanol (50 ml) bajo 4,13 bares hidrógeno a temperatura ambiente en un agitador par y se agita durante una noche. Se inunda la mezcla con nitrógeno, se filtra a través de celite y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía rápida el aceite resultante con 60% con diclorometano/hexano para proporcionar la preparación 81 (0,90 mg, 27%)y la preparación 82 (50 mg, 15%) en forma de sólidos color rojo claro. preparación 81 - H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,35 (d, J = 8,6, 2H), 6,90 (d, J = 8,6, 2H), 6,81 (d, J = 8,8, 1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 5,04 (d, J = 2,5, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 3H). MS calcd. 310,2; MS (M+1) 311,2.

Preparación 82 - H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,31 (d, J = 8,6, 2H), 6,90 (d, J = 8,7, 2H), 6,82 (d, J = 8,8, 1H), 6,74 (d, J = 2,9, 1H), 6,67 (dd, J = 2,9, 8,8, 1H), 4,24 (d, J = 10,8, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 1H). MS calcd. 310,2; MS (M+1) 311,2.

Ejemplo 17

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

132

Ejemplo 18

133

Se agita una solución de la preparación 79 (0,40 g, 1,40 mmol) y fluoruro de tertrabutilamonio (,10 M en THF, 1,1 ml, 1,10 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguidamente se añade HCl 1 N (5 ml) y se agita 5 minutos. Se añade acetato de etilo, se lava con bicarbonato concentrado y salmuera, se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se vuelve a disolver el material en bruto en metanol (10 ml) y se añade amoníaco (2,0 M en metanol, 0,26 ml, 0,52 mmol) se añade 5% de paladio sobre carbono (30 mg) se coloca un globo de hidrógeno sobre la reacción y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la reacción sobre celite se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 2% de dietil-éter/diclometano para proporcionar los ejemplos 17 y 18 en forma de espumas de color rosa claro.

Ejemplo 17 - H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,41 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6, 2H), 7,10 (d, J = 7,5, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,6, 2H), 5,02 (s, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 1H), 1,42-1,25 (m, 3H). MS calcd. 266,2; MS (M-1) 265,2.

Ejemplo 18 - H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,42 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,0, 3H), 7,04 (t, J = 7,4, 7,9, 1H, 6,86 (t, J = 7,4, 7,4, 1H), 6,76-6,73 (m, 3H), 4,25 (d, J = 11,00, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,48-2,41 9M, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 1,68-1,22 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 1H). MS calcd. 266,2; MS (M-1) 265,2.

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Ejemplo 19

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-7-metil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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134

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Ejemplo 20

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135

Se agita una solución de la preparación 80 (0,42 g, 0,78 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 1,6 ml, 1,63 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguidamente se añade HCl 1 N (7 ml) y se agita 5 minutos. Se añade acetato de etilo, se lava con bicarbonato concentrado y salmuera, se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se somete a cromatografía rápida el producto en bruto con 60% de acetato de etilo/hexano. Se vuelve a disolver el material resultante en metanol (10 ml), se añade 5% de paladio sobre carbono (60 mg), se coloca un globo de hidrógeno sobre la reacción y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la reacción a través de celite, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida con 3% de metanol/diclorometano para proporcionar los ejemplos 19 y 20 en forma de sólidos color rosa
claro.

Ejemplo - H^{1} RMN (MeOD): 7,24 (d, J = 9,0, 2H), 6,77 (d, J = 9,3, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,92 (d, J= 1,6, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,49-1,28 (m, 3H). MS calcd. 296,1; MS (M-1) 295,1.

Ejemplo 20 - H^{1} RMN (MeOD): 7,22 (d, J = 8, 6,2H), 6,78 (d, J = 8,7, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,17, (10,9, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 2,56-1,45 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,78-1,62 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 1H). MS calcd. 296,1; MS (M-l) 295, 1.

Preparación 83

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136

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Se enfría una solución de hidroquinona 86,0 g, 54,49 mmol) en ácido sulfúrico al 80% (20 ml) a 0ºC y se añade 2-oxociclohexano-carboxilato de etilo (19, 48 g, 114,43 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se vierte en hielo/agua y se recoge el precipitado mediante filtración a vacío. Se lava el sólido recogido para abundante H_{2}O. Se disuelve el sólido con 4% de metanol/cloroformo y se somete a cromatografía en una columna rápida (gel de sílice; gradiente de 2-5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), para proporcionar la preparación 83 (3,40 g, 29% en forma de un sólido amorfo color blanco apagado. H^{1} RMN (d_{6}-DMSO): 9,59 (s, 1H), 7,13 (d ap, J = 9,7, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 2H), 2,33-2,36 (m, 2H), 1,64-1,74 (m, 4H); MS (IS) m/e 217 (M+1).

Preparación 84

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137

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Se agita una solución que la preparación 83 (2,82 g, 13,06 mmol) cloruro de t-butildimetilsililo (2,95 g, 17,58 mmol), imidazol (1,78 g, 26,11 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,32 g, 2,61 mmol) en DMF anhidra (75 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añade bicarbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (sulfato de sodio) y se evapora para proporcionar un sólido amarillo claro. Se purifica el sólido resultante por cromatografía rápida (gel de sílice; gradiente de 10-20% de dietil-éter en hexanos) para proporcionar la preparación 84 (3,80 g, 88%) en forma de un sólido blanco. H^{1} RMN (CDCl_{3}): 7,35 (d, J = 2,93 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,29, 2,94 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 1,52-1,57 (m, 2H), 0,78 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (IS) m/e 331 (M + 1).

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Preparación 85

138

Se enfría una solución de la preparación 84 (1,00 g, 3,03 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (35 ml) a -78ºC y se añade una solución 1,8 molar de hidruro de diisobutil-aluminio en tolueno (3,48 ml, 3,48 mmol) gota a gota, de forma que la temperatura no se eleve por encima de 65ºC. Se agita la reacción a -78ºC durante 3,5 horas. Se inactiva la reacción con cloruro de amonio saturado y tartrato de potasio-sodio acuoso saturado, seguidamente se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente. Se extrae la mezcla acuosa resultante con acetato de etilo. Se lavan los extractos combinados con tartrato de potasio-sodio acuoso saturado y salmuera, seguidamente se seca (sulfato de sodio) y se concentra a vacío. Se disuelve el sólido cristalino blando resultante en THF anhidro (30 ml). Se añade gota a gota durante 30 minutos a una solución en agitación a -78ºC de la Preparación 75 (8,91 mmol) en THF anhidro (18 ml). Se agita la reacción a -78ºC durante 1,5 horas. Se añade agua (50 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), seguidamente se calienta a temperatura ambiente y se agita 30 minutos. Se extrae la mezcla acuosa resultante con dietil-éter y seguidamente con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas con tartrato de sodio saturado, agua y salmuera y seguidamente se seca (sulfato de sodio) y se concentra a vacío. Se purifica el material resultante sobre una columna rápida (gel de sílice; gradiente de 25-60% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar la preparación 85 (1,10 g, 67%) en forma de un sólido de espuma blanca apagada. MS (IS) m/e 539 (M-1).

Preparación 86

139

Se agita una solución de la preparación 85 (0,89 g, 1,65 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 3,46 ml, 3,46 mmol) en THF (25 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos seguidamente se añade TFA (0,65 ml, 8,2 mmol), y se agita durante 4 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre bicarbonato de sodio acuoso saturado frío. Se extrae la mezcla acusa resultante en acetato de etilo. Se lavan los extractos combinados con salmuera, se secan (sulfato de sodio) y se concentran a vacío. Se somete a cromatografía rápida el producto en bruto gel de sílice; gradiente de 25-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto de la preparación 86, (410 mg, 85%). MS (IS) m/e 295 (M+1).

Ejemplo 21

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclohexil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

140

Se disuelve la preparación 86 (380 mg, 1,30 mmol) en metanol (17 ml), se añade una solución 2,0 M de amoníaco en metanol (0,323 ml, 0,65 ml) y 5% de paladio sobre carbono (225 mg). Se coloca un globo de hidrógeno sobre la reacción y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la reacción a través de celite, se concentra a vacío y se somete a cromatografía rápida el material resultante (gel de sílice; gradiente de 25-45% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el ejemplo 21 en forma de una espuma sólida color rosa claro, 190 mg (50%). Ejemplo 21 - H^{1} RMN (DMSO-d_{6}) 9,30 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,60, 2H), 6,67 (d ap, J = 2, 35 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,49 (dd ap, J = 9,00, 2,74 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,29-3,34 (m, 1H), 2,24-2,28 (m, 1H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,59-1,65 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,33-1,39 (m, 1H), 0,90-1,12 (m, 4H). MS (IS) m/e 295 (M-1).

Ejemplo 22

Preparación de (\pm)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-ciclopentl[c]3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

141

Véase la preparación 81.

Ejemplo 23

Preparación de (\pm)-2-(4-metoxifenil)-6-metoxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

142

Véase la preparación 82.

Preparación 87

143

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Preparación 88

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144

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Se agita una solución del Ejemplo 1 (0,100 g, 0,354 mmol) y carbonato de cesio (2,287 g, 0,88 mmol) en DMF (5 ml) durante 5 minutos seguidamente. Se añade N-feniltriflamida (0,136 g, 0,38 mmol), y en una parte y se permite que la solución se agite durante 16 horas. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua (2X) y salmuera, se seca (sulfato de sodio) y se evapora para proporcionar un sólido amarillo. Se purifica el sólido resultante por cromatografía rápida (gel de sílice; gradiente de 0-10-25% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar separadamente la preparación 88 (0,038 g, 20%). Seguida de la preparación 87 (0,052 g, 36%) en forma de sólidos blancos. H^{1} RMN (CDCl_{3}) de la preparación 88 7,54 (d, J = 8, 4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,8, 9,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,57 (dt, J = 2, 8, 7, 8 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (m, 1H). H^{1} RMN (CDCl_{3}) de la preparación 87 (CDCl_{3}): 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,8, 8,0 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,49 (dt, J = 2,8, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,31 (m 1H).

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Ejemplo 24

Preparación de (\pm)-2-(4-aminocarbonilfenil)-6-aminocarbonil-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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145

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Se agita una solución de la preparación 88 (0,038 g, 0,07 mmol) y bis(trifenilfosfina-dicloruro de paladio (II) (0,003 g, 0,0035 mmol) en DMSO (1 ml) y hexametildisililazano (0,25 ml). Se añade un manto atmosférico de monóxido de carbono y se calienta ala reacción a 80ºC durante 16 horas. Se deja que la reacción se enfríe a temperatura ambiente. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, (2X) y salmuera, se seca (sulfato de sodio) y se evapora para proporcionar un sólido amarillo. Se purifica el sólido resultante por cromatografía rápida (gel de sílice; gradiente de 0-50-80% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el Ejemplo 24 (0,011 g, 47%) en forma de un sólido blanco. H^{1} RMN (CDCl_{3}) del Ejemplo 24 (CDCl_{3}): 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 2,8, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8, 0 Hz, 1H), 6,10 (br s, 2H), 5,80 (br s, 2H), 5,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,57 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,34
(m, 1H).

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Ejemplo 25

Preparación de (\pm)-2-(4-aminocarbonilfenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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146

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Se agita una solución de la preparación 87 (0,052 g, 0,126 mmol) y bis(trifenilfosfina)-dicloruro de paladio (II) (0,005 g, 0,006 mmol) en DMSO (1 ml) y hexametildisililazano (0,25 ml). Se añade un manto atmosférico de monóxido de carbono y se calienta la reacción a 80ºC durante 16 horas. Se deja que la reacción se enfríe a temperatura ambiente. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, (2X) y salmuera, se seca (sulfato de sodio) y se evapora para proporcionar un sólido amarillo. Se purifica el sólido resultante por cromatografía rápida (gel de sílice; gradiente de 0-50-80% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el Ejemplo 25 (0,022 g, 47%) en forma de un sólido blanco. H^{1} RMN del Ejemplo 25 (CDCl_{3}) 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2, 8,8, 4 Hz, 1H), 5,9-6,2 (br d, 2H), 5,16 (d, J = 2, 0 H, 1 H), 3,49 (dt, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 2,62 (dq, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,42-1,65 (m, 3 H), 1,29
(m, 1H).

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Preparación 89

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147

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Se agita una solución del Ejemplo 1 (0,100 g, 0,354 mmol) y carbonato de cesio (2,287 g, 0,88 mmol) en DMF (4 ml) durante 5 minutos seguidamente. Se añade cloruro de bencilo (0,45 ml, 0,39 mmol), y se permite que la solución se agite durante 4 horas. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua (2X) y salmuera, se seca (sulfato de sodio) y se evapora para proporcionar un sólido amarillo. Se purifica el sólido resultante por cromatografía rápida (gel de sílice; gradiente de 0-15-30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar mezcla 2:1 inseparable de dos monobencil-éteres intermedios (0,062 g, 47%). H^{1} RMN de bencil-éter principal de la preparación 89 (CD_{3}OD): 7,46 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,37 (m, 1H).

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Ejemplo 26

Preparación de (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-6-aminocarbonil-ciclopentil[c]3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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148

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Se agita una solución de los bencil-éteres intermedios de la preparación 89 (0,062 g, 0,166 mmol) y carbonato de cesio (0,108 g, 0,33 mmol) en DMF (4 ml) durante 5 minutos. Se añade N-fenil-triflamida (0,089 g, 0,249 mmol) y se deja que la reacción se agite durante 4 horas. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetatos de etilo. Se lavan los extractos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua (2X) y salmuera, se seca (sulfato de sodio) y se evapora para proporcionar un sólido amarillo. La purificación del sólido resultante mediante cromatografía rápida (gel de sílice; gradiente de 0-10-20% de acetato de etilo en hexanos) proporciona una mezcla 2:1 inseparable de dos triflatos intermedios (0,070 g, 84%). Se agita una solución de las triflamidas resultantes y bis(trifenilfosfina) dicloruro de paladio (II) (0,003 g, 0,0035 mmol en DMF (0,42 ml) y hexametil-disilazano (0,12 ml). Se añade un manto atmosférico de monóxido de carbono y se calienta la reacción a 80ºC durante 16 horas. Se deja que la reacción se enfríe a temperatura ambiente. Se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo. Se lavan los extractos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua (2X) y salmuera, se seca (sulfato de sodio) y se evapora para proporcionar un sólido amarillo. Se purifica el sólido resultante por cromatografía rápida (gel de sílice; gradiente de 0-50-80% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar una mezcla 2:1 inseparable de carboxamidas (0,021 g, 37%) en forma de un sólido blanco. Se agita una solución de carboxamidas (0,21 g, 0,51 mmol) y 10% de Pd sobre carbono (0,05 g) en THF (4 mL) y MeOH (10 mL) bajo H_{2} (2,76 bares) durante 4 horas. Se purga con N_{2}, seguidamente se filtra para proporcionar una mezcla del Ejemplo 26 deseado y Ejemplo 25 que se separa mediante HPLC.

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Ejemplo 27

Preparación de (\pm)-2-(4-metoxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]3,4-dihidro-2H-1-benzoperano

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149

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Se agita una solución del Ejemplo 1 (0,060 g, 0,21 mmol) y diisopropiletilamina (0,044 ml, 0,25 mmol) en MeOH (0,1 ml) y acetonitrilo (1 ml) durante 5 minutos. Se añade una solución de trimetilsilil-diazometano (0,105 ml, 2,0 en hexanos, 0,21 mmol), y se permite que la solución se agite durante 16 horas. Se concentra la mezcla para proporcionar un sólido amarillo claro. Se purifica el sólido resultante por cromatografía rápida (gel de sílice; gradiente de 0-10-20% de acetato de etilo de hexanos) para proporcionar el Ejemplo 22 (0,009 g, 14%), Ejemplo 27 (0,021 g, 33%) en forma de un sólido blanco, Ejemplo 7 (0,008 g, 9%) y material de partida recuperado (0,018 g, 30%). H^{1} RMN del Ejemplo 27 (CDCl_{3}) 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,2, 8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,46 (dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,36-1,70 (m, 4H). MS calcd. 296,2; MS (M-1) 295,1.

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Preparación 90

150

Se enfría una mezcla de la preparación 55 (150 mg, 0,35 mmol) y THF (4 ml) a 0ºC. Se añade metil-litio (1,6 M en Et_{2}O, 0,31 ml) gota a gota. Se agita la reacción durante 30 minutos y se inactiva con NH_{4}Cl saturado. Se extrae con EtOAc (2X), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío. El producto de la preparación 90 es puro y se toma en la siguiente etapa sin purificación adicional. HRMS calcd. 469,2202; encontrado (electropulverización, M+Na) 469,2205.

Ejemplo 28

Preparación de (\pm)-2-metil-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

151

A una solución de la preparación 90 (60 mg, 0,13 mmol) en metanol anhidro (6 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (25 mg, 0,13 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas bajo nitrógeno. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se concentra a vacío y se purifica por cromatografía rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/minuto, 20-50% de EtOAc/hexanos durante 25 minutos) para proporcionar el Ejemplo 28 (30 mg, 0,1 mmol, 70%) en forma de un sólido amarillo. HRMS calcd. 296,1412; encontrado (EI+) 296,1436.

Preparación 91

152

Se enfría una mezcla de la preparación 55 (115 mg, 0,27 mmol) y THF (4 ml) a 0ºC. Se añade EtMgCl (2,0 M en THF, 0,27 ml) gota a gota. Se agita la reacción durante 30 minutos y se inactiva con NH_{4}Cl saturado. Se extrae con EtOAc (2X), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/minuto, 0,30% en EtOAc/Hex durante 25 minutos y 30% de EtOAc durante 7 minutos) para proporcionar la preparación 91 (95 mg, 77%) en forma de un aceite amarillo pálido. HRMS calcd. 483,2359; encontrado (electropulverización, M+Na) 483,2325.

Ejemplo 29

Preparación de (\pm)-2-etil-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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153

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A una solución de la preparación 91 (70 mg, 0,15 mmol) en metanol anhidro (6 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (29 mg, 0,15 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas bajo nitrógeno. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se concentra a vacío y se purifica por cromatografía rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/minuto, 10-40% de EtOAc/hex durante 25 minutos) para proporcionar el Ejemplo 29 (40 mg, 0,13 mmol, 87%) en forma de un sólido color rosa. HRMS calcd. 310,1569; encontrado (EI+) 310,1578.

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Preparación 92

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154

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Se enfría una mezcla de la preparación 55 (115 mg, 0,27 mmol) y THF (4 ml) a 0ºC. Se añade i-PrMgCl (2,0 M en THF, 0,27 ml) gota a gota. Se calienta la reacción a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se inactiva con NH_{4}Cl, se extrae con EtOAc (2X), se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra a vacío. Se purifica por cromatografía rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/minuto, 0,30% en EtOAc/Hex durante 25 minutos y 30% de EtOAc durante 7 minutos) para proporcionar la preparación 92 (70 mg, 55%) en forma de un aceite amarillo pálido. HRMS calcd. 497,2515; encontrado (electropulverización, M+Na) 497,2500.

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Ejemplo 30

Preparación de (\pm)-2-(1-metiletilo)-2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]3,4-dihidro-2H-1-benzopirano

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155

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A una solución de la preparación 92 (60 mg, 0,13 mmol) en metanol anhidro (6 ml) se añade ácido p-toluenosulfónico (25 mg, 0,13 mmol) y se calienta la solución resultante a 50ºC durante 18 horas bajo nitrógeno. Se enfría la reacción a temperatura ambiente, se concentra a vacío y se purifica por cromatografía rápida (10 g de SiO_{2}, 40 ml/minuto, 10-40% de EtOAc/hex durante 25 minutos) para proporcionar el Ejemplo 30 (32 mg, 0,1 mmol, 78%) en forma de un sólido color rosa. HRMS calcd. 323,16; encontrado (electropulverización, M-1) 323,1.

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Procedimientos de Ensayo Ensayo de unión de ER

El ensayo de unión a ER de competición se realiza en un tampón que contenía ácido N-[2-hidroxietil]piperazino-N'-2-etanosulfónico 50 mM (Hepes), pH 7,5, EDTA 1,5 mM, NaCl 150 mM, glicerol al 10%, 1 mg/ml de ovalbumina, DTT 5 mM, 0,025 \muCi por pocillo de H^{3}-Estradiol (NEN #NET517 a 118 Ci/mmol, 1 mCi/mL), y 10 ng/pocillo de receptor ERA-alfa o ER-beta (PanVera). Los compuestos de competición fueron añadidos a 10 concentraciones diferentes. La unión no específica se determinó en presencia de una concentración 1 \muM de E2 (17-\beta-Estradiol, Sigma, St. Louis, MO). La reacción de unión (140 \mul) se incuba durante 4 horas a temperatura ambiente, seguidamente se añadieron 70 \mul de tampón de carbono revestido con dextrano (DCC) a cada reacción (el tampón de DCC se prepara añadiendo 0,75 g de carbono [Sigma] y 0,25 g de dextrano [Pharmacia] por 50 mL del tampón del ensayo). Las placas de incubación se mezclaron durante 8 minutos en un agitador orbital a 4ºC y seguidamente se centrifugaron a 3.000 rpm durante 10 minutos a 4ºC. Una parte alícuota de 120 \mul de la mezcla fue transferida a otra placa de fondo liso blanco de 96 pocillos (Costar) y se añadieron a cada pocillo 175 \mul de fluido de centelleo Wallac Optiphase Hisafe 3. Las placas fueron selladas y seguidamente fueron agitadas vigorosamente en un agitador orbital. Después de una incubación de 2,5 horas, la radioactividad fue contada en un contador Wallac Microbeta. Se calcularon la IC_{50} y el porcentaje de inhibición a 10 \muM. La K_{d} para H^{3}-estradiol se determinó mediante unión por saturación a receptores ER\alpha y ER\beta. Los valores de IC_{50} para los compuestos fueron convertidos en valores de K_{i} usando la ecuación de Cheng-Prusoff y los valores de K_{d} fueron determinados mediante un ensayo de unión por saturación. Los compuestos de los Ejemplo 1-30 son activos en el ensayo descrito. Los compuestos de la Tabla 1 se unen al receptor ER-beta con una K_{i} de menos de 100 nM. Los compuestos preferidos se unen al receptor ER-beta con una K_{i} de menos de 20 nM. Los compuestos más preferidos se unen al receptor ER-beta con una K_{i} de menos de 1 nM. Los compuestos que son selectivos para unirse al receptor ER-beta en comparación al receptor ER-alfa se unen al receptor ER-beta con una K_{i} inferior en comparación con la K_{i} para el receptor ER-alfa. Los compuestos de ER-beta selectivos preferidos se unen al receptor ER-beta con una relación K_{i}(ER-alfa)/K_{i}(ER-beta) mayor que 4, como se muestra en la
Tabla 1.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Relación de K_{i}(nM)ER alfa/K_{i}(nM)ER beta

156

Ensayo de xenoinjerto PCa humano de LNCaP

Los agonistas ER-beta son evaluados en cuanto a sus efectos sobre el crecimiento de xenoinjertos (PCa) de cáncer de próstata humano LNCaP sensibles a andrógenos crecidos en ratones machos intactos y sexualmente maduros (5-6 semanas de edad) Hsd: Athymic Nude-un (Athymic Nude). Se inyectan bilateralmente 2,0 x 10^{6} células de tumor LNCaP mediante la vía subcutánea en la zona pre-traqueal de ratones machos con testículos intactos. Se castran ratones a través de la vía escrotal para que sirvan como el grupo testigo positivo. Los compuestos del ensayo son administrados una vez al día mediante administración subcutánea o por alimentación forzada a múltiples niveles de dosis en un volumen de 0,2 ml al ratón que porta el xenoinjerto comenzando el día siguiente a la inyección del tumor. Los compuestos del ensayo se vuelven a formular semanalmente basándose en el promedio en los pesos corporales medios de los grupos. El vehículo para estos estudios es carboximetil-celulosa (CMC) al 1% con 0,25% de Tween 80. Los pesos corporales y las mediciones de los tumores son registrados sobre una base semanal y se introducen directamente en una hoja de calculo (SAS; Cary, NC) de medición de calibraciones electrónicas. Los volúmenes de los tumores en mm^{3} son calculados en el dispositivo JMP usando la siguiente formula: L X W X H X 0,5236. Las repuestas de los tumores y el peso corporal para ratones individuales son registradas sobre una base semanal. Cuando los volúmenes de los tumores LNCaP entran en la fase de expansión logarítmica, las lesiones son medidas cada 3-4 días. Las tasas de crecimiento son determinadas usando un modelo lineal de los valores logarítmicos de los tumores y el tiempo para el fallo del tratamiento (volumen tumoral= 1300-1500 mm^{3}) se determina usando un modelo de extrapolación lineal (SAS; Cary, NC). Debido a consideraciones humanas sobre el uso de animales, los animales son sacrificados cuando sus volúmenes de tumores se aproximan a 1200-1400 mm^{3}. En la necropsia, la medición final del tumor y los pesos corporales son registrados y es obtenida sangre completa a través de una punción cardiaca y se permite que coagule en hielo. Se transfiere suero a microtubos Eppendorf de 0,5 ml, y las muestras son almacenadas a -80ºC para un análisis por biomarcador.

Procedimiento general de preparación de ratas

Ratas Sprague Dawley hembras de 75 días de edad (salvo que se indique otra cosa) (con un intervalo de peso de 200 a 225 g) son obtenidas de los laboratorios Charles River (Portage, MI). Los animales son ovariectomizados bilateralmente (OVX) o expuestos a un procedimiento quirúrgico de Sham en los laboratorios Charles River, y seguidamente son transportados después de una semana. Después de llegar, son albergadas en jaulas colgadas metálicas en grupos de 3 ó 4 por jaula y tienen un acceso sin restricciones a alimentos (contenido de calcio de aproximadamente 0,5%) y agua durante una semana. La temperatura es mantenida a 22,2º \pm 1,7ºC con una humedad relativa mínima de 40%. El foroperíodo en la habitación es de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.

Recogida de tejidos bajo el régimen de dosificación: Depuse de un período de aclimatación de una semana (por lo tanto, dos semanas posteriores a la OVX) se inicia la dosificación diaria con un compuestos de fórmula (I) ("F-I"). Se proporciona por vía oral 17 \alpha-etinil-estradiol o F-I salvo que se establezca otra cosa, en forma de una suspensión en carboximetil celulosa al 1% o disuelto en ciclodextrina al 20%. Los animales son dosificados diariamente durante 4 días. A continuación del régimen de dosificación, los animales son pesados y anestesiados con una mezcla de cetamina:xilazina (2:1, v:v) y se recoge una muestra de sangre mediante función cardiaca. Los animales son seguidamente sacrificados mediante asfixia con CO_{2}, el útero es extirpado a través de una incisión de línea media y se determina el peso uterino en húmedo. Se obtiene 17 \alpha-etinil-estradiol de la empresa Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.

Enfermedad cardiovascular/hiperlipidemia

Las muestras de sangre que anteceden se dejan coagular a temperatura ambiente durante 2 horas, y se obtiene suero después de una centrifugación durante 10 minutos a 3000 rpm. Se determina el colesterol en suero usando un ensayo de colesterol de rendimiento elevado de Boehringer Mannheim Diagnostics. Brevemente, el colesterol es oxidado a colest-4-en-3-ona y peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno se hace reaccionar seguidamente con fenol y 4-aminofenazona en presencia de peroxidasa para producir un colorante de p-quinona-imina, que es leído por vía espectrofotométrica a 500 nm. Seguidamente se calcula la concentración de colesterol frente a una curva estándar. El ensayo completo es automatizado usando una instalación Biomek Automated Workstation.

Ensayo de peroxidasa de Eosinófilos uterinos (EPO)

Los úteros que anteceden son mantenidos a 4ºC hasta el momento del análisis enzimático. Los úteros son seguidamente homogeneizados en 50 volúmenes de tampón Tris 50 mM (pH 8,0) que contiene 0,005% de Triton X-100. Tras la adición de peróxido de hidrógeno al 0,01% y O-fenilenediamina 10 mM (concentraciones finales) en tampón Tris, se verifica el aumento de la absorbancia durante 1 minuto a 450 mn. La presencia de eosinófilos en el útero es una indicación de la actividad estrogénica de un compuesto. La velocidad máxima de un intervalo de 15 segundos es determinada sobre la parte lineal inicial de la curva de reacción.

Procedimiento de ensayo de inhibición de la perdida ósea (osteoporosis)

A continuación del procedimiento de preparación general anteriormente descrito, las ratas son tratadas diariamente durante treinta y cinco días (6 ratas por grupo de tratamiento) y son sacrificadas mediante asfixia con dióxido de carbono en el 36º día. El período de tiempo de treinta y cinco días es suficiente para permitir una reducción máxima en la densidad de los huesos, medida como se describe en la presente memoria descriptiva. En el momento del sacrificio los úteros son extirpados, disecados y exentos de tejido extraño y el contenido de fluidos es expulsado antes de la determinación del peso en húmedo con el fin de confirmar la deficiencia de estrógenos asociada con la ovariectomía completa. El peso uterino es rutinariamente reducido aproximadamente en un 75% en respuesta a la ovariectomía. Los úteros son seguidamente colocados en formalina tamponada neutra al 10% para permitir un posterior análisis histológico.

Los fémures derechos son cortados y son generados los rayos X digitalizados y analizados mediante un programa de análisis de imágenes (NIH image) en la metáfisis distal. El aspecto proximal de las tibias de estos animales, es también explorado mediante tomografía cuantitativa por ordenador. De acuerdo con los procedimientos anteriores, se administra por vía oral a los animales de ensayo F-I o etinil-estradiol (EE_{2}) en hidroxipropil-\beta-ciclodextrina al 20%.

Métodos Terapéuticos de uso y dosificaciones

Diversas enfermedades y estados descritos para ser tratados en la presente memoria descriptiva son bien conocidos y apreciados por los expertos en la técnica. Está reconocido también que un experto en la técnica puede alterar las enfermedades y estados asociados tratando un paciente afectado en ese momento con las enfermedades o estados o tratando profilácticamente un paciente afectado por las enfermedades o estados con una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I).

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, como un mamífero, que está afectado por una enfermedad particular mediada por receptores de estrógenos beta. Debe entenderse que las cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, caballos, ganado, ovejas y seres humanos son ejemplos de animales dentro del alcance del significado del término.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula (I) se refiere a una cantidad que es eficaz para regular enfermedades y estados asociados con enfermedades mediadas por receptores de estrógenos beta como cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de testículos, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del CNS (sistema nervioso central), trastornos del tracto GI (gastrointestinal) y osteoporosis. El término "regular" está previsto que se refiera a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, estancamiento o detención del progreso de las enfermedades y estados descritos en la presente memoria descriptiva, pero indica no necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de las enfermedades y estados, aunque incluye el tratamiento profiláctico de las enfermedades y estados asociados con enfermedades mediadas por receptores de estrógenos beta como cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, cáncer de testículos, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos, incontinencia urinaria, trastornos del CNS (sistema nervioso central), trastornos del tracto GI y osteoporosis.

Una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser fácilmente determinada por el facultativo encargado del diagnostico, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz, la dosis, se considera un cierto número de factores por el facultativo encargado que incluyen, pero sin limitación: la especie de mamífero, su tamaño, edad y estado general de salud, la enfermedad específica considerada, el grado de afectación o la gravedad de la enfermedad, la respuesta del paciente individual, el compuesto particular administrado, el modo de administración, la característica de biodisponibilidad de la preparación administrada, el régimen de dosificación seleccionado, el uso de una medicación concomitante y otras circunstancias relevantes.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) se espera que varíe de aproximadamente 0,01 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día. Las cantidades preferidas pueden ser determinadas por un experto en la técnica.

Al efectuar el tratamiento de un paciente afectado por las enfermedades y estados anteriormente descritos, un compuesto de fórmula (I) puede ser administrado en cualquier forma o modo que haga que el compuesto este biodisponible en una cantidad terapéuticamente eficaz, incluidas las vías oral, de inhalación y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados por vía oral, por inhalación de un aerosol o polvo seco, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdermal, transnasal, rectal, tópica y similares. La administración oral o de inhalación es generalmente preferida para el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo, asma. Un experto en la técnica de preparar formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo apropiados de administración, dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, la enfermedad o estado que va a ser tratado, la fase de la enfermedad o estado y otras circunstancias relevantes, (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18t Edition, Mack Publishing Co. (1990)).

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en la forma de una composición farmacéutica en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, y cuya proporción y naturaleza son determinadas mediante la solubilidad y propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración escogida y la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de la presente invención, aunque son eficaces por sí mismos, pueden ser formulados y administrados en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, como sales por adición de ácidos o sales por adición de bases, para fines de estabilidad, conveniencia de la cristalización, solubilidad aumentada y similares.

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) en mezcla o asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas son preparadas de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo. Los vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede estar adaptada para un uso oral, de inhalación, parenteral o tópico y puede ser administrada al paciente en la forma de comprimidos, cápsulas, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones, suspensiones o similares.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible. Pueden ser incluidos en cápsulas de gelatina o comprimidos en forma de comprimidos. Para los fines de una administración terapéutica, pueden ser incorporados excipientes en los compuestos y usados en la forma de comprimidos, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener al menos 4% del compuesto de la presente invención, el ingrediente activo, pero pueden variar dependiendo de la forma particular y pueden ser convenientemente entre 4% y aproximadamente 70% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto presente en las composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas según la presente invención pueden ser determinadas por un experto en la técnica.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas y similares pueden contener también uno o más de los siguientes adyuvantes: aglutinantes como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; pueden ser añadidos excipientes como almidón o lactosa, agentes disgregantes, como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes como estearato de magnesio o Steritex; adyuvantes de flujo como dióxido de silicio coloidal; y agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina, o un agente para dar sabor como menta salicilato de metilo o sabor de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido como polietilenglicol o un aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, en forma de revestimientos. Por tanto, los comprimidos o píldoras pueden estar revestidos con azúcar, goma laca u otros agentes de revestimientos entéricos. Un jarabe puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservantes, colorantes, y sustancias coloreadas y de sabores. Los materiales usados en la preparación de estas diversas composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas.

Para los fines de una administración terapéutica parenteral, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener al menos 0,1% de un compuesto de la invención, pero se pueden hacer variar entre 0,1 y aproximadamente 50% de su peso. La cantidad del compuesto de fórmula (I) presente en estas composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones y preparaciones preferidas pueden ser determinadas por un experto en la técnica.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados también por inhalación, como mediante aerosol o un polvo seco. El suministro puede ser mediante un gas licuado o comprimido o mediante un sistema de bombeo adecuado que suministre los compuestos de la presente invención o una formulación de los mismos. Las formulaciones para una administración por inhalación de los compuestos de fórmula (I) pueden ser suministradas en sistemas de fase única, bifásicos o trifásicos. Está disponible una diversidad de sistemas para la administración mediante aerosoles de los compuestos de fórmula (I). Las formulaciones de polvos secos son preparadas granulando o triturando el compuesto de fórmula (I) hasta un tamaño de particular adecuado o mezclando el compuesto granulado o triturado de fórmula (I) con un material portador adeudo, como lactosa o similar. El suministro por inhalación incluye el recipiente necesario, activadores, válvulas, sub-recipientes y similares. Los aerosoles preferidos y las formulaciones de polvos secos para una administración mediante inhalación pueden ser determinados por un experto en la técnica.

Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados también por vía tópica, y cuando se hace esto, el vehículo puede comprender adecuadamente una solución, ungüento o base de gel. La base puede comprender, por ejemplo, uno o más de los siguientes: petrolato, lanolina, polietilenglicoles, ceras de abejas, aceite mineral, diluyentes como agua y alcohol y emulsionantes y estabilizadores. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración de la fórmula (I) o su forma de sal farmacéutica de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/v (peso por volumen unitario).

Las soluciones o suspensiones pueden incluir también uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes esterilizados como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, politilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos como alcohol bencílico o metil-paraben; antioxidantes como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes como ácido etilendiamonotetraacético; tampones como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la tonicidad como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar incluida en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o de plástico.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

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en la cual

R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que G es -CH_{2}-.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y^{2} e Y^{3} son ambos -H.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que al menos uno de R^{1} y R^{2} es -OH.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} es -H.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y^{1} es -H.

7. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que uno de R^{1} y R^{2} es -OH y el otro es -H.

8. Un compuesto de fórmula III

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en la cual

R^{1a} es -H, -OH o -F;

R^{2a} es -H, -CH_{3} o -OCH_{3};

R^{3a} es -H o -CH_{3};

G es -CH_{2}, -CH_{2}-CH_{2}-, o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto es de la fórmula IB o IC:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el el que el compuesto es de fórmula ID o IE:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:

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o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:

188

189

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de fórmula IV

190

en la cual

R^{1b} es amido o hidroxi;

R^{2b} es -H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3b} es -H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{4b} es amido o hidroxi; y

G es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. un compuesto según la reivindicación 13, de fórmula

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192

193

o una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto seleccionado entre el grupo que comprende:

m) (+)-2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-6-hidroxi-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

o) (\pm)-2-(4-hidroxifenil)-ciclopentil[c]-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano,

una sal o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para ser usado en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante una terapia.

18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la elaboración de un medicamento para tratar un estado de enfermedad mediado por receptores de estrógenos beta.

19. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer de próstata.

20. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la elaboración de un medicamento para tratar hiperplasia prostática benigna.