ES2298414T3 - Derivados de tetrahidrobenzofluoreno. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I Fórmula I donde: el sustituyente O-(CH2)n-NR1, R2) sobre el anillo fenilo puede estar en posición meta o para; n es 2-4 Rc y Re son OH, opcionalmente esterificados o eterificados independientemente; R1 y R2 son, independientemente alquilo(1C-4C), alquenilo(2C-4C), hidroxi-alquilo(2C-4C), alcoxi (1C-3C)alquilo(2C-4C), arilo o arilalquilo(1C-2C); o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman una estructura de anillo heterocíclico aromático o no aromático, opcionalmente mono- o poli-sustituido con alquilo(1C-4C), alquenilo(2C-4C), hidroxialquilo(1C-2-C), alcoxi(1C-2C)alquilo(1C-3C) o arilo.
Description
Derivados de tetrahidrobenzofluoreno.
La invención se refiere a derivados de
tetrahidrobenzofluoreno y a compuestos que tienen actividad
anti-estrogénica.
Los compuestos con afinidad a receptores de
estrógeno han encontrado utilidad de larga duración en el
tratamiento de una diversidad de indicaciones médicas, A pesar de la
larga historia de este campo, existe aún la necesidad de compuestos
más eficaces, seguros y económicos que los existentes. Para el
control o prevención del crecimiento de tumores sensibles a
estrógeno, se necesitan compuestos que sean antagonistas o
antagonistas parciales.
El descubrimiento de subtipos de receptores de
estrógeno, de los que existen un subtipo \alpha (ER\alpha) y un
subtipo \beta (ER\beta) de estos receptores, (Mosselman y col.,
FEBS Letters vol. 392 (1996) páginas 49-53
así como EP-A-0798 378), ofrece la
posibilidad de influir en un subtipo particular de estos dos
receptores en forma más selectiva, lo que da por resultado
tratamientos más eficaces o tratamientos con menos efectos
secundarios. Dado que estos receptores tienen una distribución
diferente en tejido humano, el hallazgo de compuestos que poseen una
afinidad selectiva para uno u otro es un progreso técnico
importante, que hace posible proporcionar un tratamiento más
selectivo en tratamientos médicos relacionados con receptor de
estrógeno con una menor carga de efectos secundarios relacionados
con estrógeno.
Los intentos para reemplazar el esqueleto
esteroide con otras estructuras cíclicas ha conducido a estudiar un
esqueleto de tetrahidrobenzofluoreno (Tedesco y col.; Bioorganic
Med. Chem. Letters Vol 11, páginas 1281-1284,
2001) como compuestos con influencia sobre receptores de estrógeno.
Se han encontrado compuestos con un esqueleto de
tetrahidrobenzofluoreno diferente, el cual, dentro de requerimientos
estereoquímicos estrictos, presenta acciones muy selectivas sobre
receptores de estrógeno.
Se ha encontrado que los compuestos que tienen
la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
el substituyente
O-(CH_{2})_{n}-N(R^{1},R^{2})
sobre el anillo fenilo puede estar en posición meta o
para;
n es 2-4
R^{c} y R^{e} son OH, opcionalmente
esterificados o eterificados independientemente;
R^{1} y R^{2} son, independientemente
alquilo(1C-4C),
alquenilo(2C-4C),
hidroxi-alquilo(2C-4C),
alcoxi
(C1-3C)alquilo(2C-4C),
arilo o arilalquilo(1C-2C); o R^{1} y
R^{2} junto con el nitrógeno forman una estructura de anillo
heterocíclico aromática o no aromática, opcionalmente mono- o
poli-sustituida con
alquilo(1C-4C),
alquenilo(2C-4C),
hidroxialquilo(1C-2-C),
(1C-2C)alcoxi(1C-2C)alquilo
o arilo.
Los compuestos de la invención se pueden
utilizar en tratamientos médicos que buscan influir selectivamente
en receptores de estrógeno (ER\alpha y ER\beta) en un organismo,
ya sea humano o animal.
Un modo de realización de la invención
corresponde al grupo de compuestos en los que:
el substituyente
O-(CH_{2})_{n}-N(R^{1},R^{2})
sobre el anillo fenilo está en posición meta;
n es 2 ó 3
R^{c} y R^{e} son OH
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
bencilo, alquilo(1C-4C),
hidroxialquilo(2C-4C),
alcoxi(1C-3C)alquilo(2C-4C),
arilo, o junto con el nitrógeno forman un anillo no aromático
seleccionado del grupo que consiste en morfolino, piperidino,
pirrolidino, tetrahidropiridilo y piperazinilo, donde el morfolino,
piperidino, pirrolidino, tetrahidropiridilo pueden estar
opcionalmente sustituidos con alquilo(1C-2C)
y el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en el
nitrógeno distal (4) con alquilo(1C-4C),
alquenilo(2C-4C),
alcoxi(1C-2C)alquilo(1C-2C)
o arilo.
Un modo de realización específico de la
invención es el compuesto que tiene la fórmula II
Los términos utilizados en las definiciones
anteriores tienen el siguiente significado limitado:
Alquilo significa grupo alquilo ramificado o sin
ramificar, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
Alquenilo es un grupo alquenilo ramificado o sin
ramificar, tal como etenilo, 2-butenilo, etc.;
Arilo es un carbono aromático, y opcionalmente
nitrógeno, que contiene estructura de anillo tal como fenilo,
pirimidinilo, piridilo, imidazolilo.
Los prefijos (1C-4C),
(2C-4C), etc. tienen el significado habitual,
restringiendo el grupo indicado a 1 a 4, 2 a 4, etc. átomos de
carbono.
Los compuestos de la invención se pueden
sintetizar según la vía descrita en el Esquema I. La cetona de
partida 1, que posee la estereoquímica cis se somete a
adición estéreo-selectiva de reactivos de Grignard
fenólicos protegidos, proporcionando los alcoholes 2, 3. Una suave
deshidratación subsiguiente (por ejemplo con soluciones acuosas o
alcohólicas de ácidos como HCl o H_{2}SO_{4}, o ácido
trifluoroacético, o con reactivos como SOCl_{2} en piridina)
proporciona el dihidro-sistema 4. La reducción
disolvente con metal (en este caso litio en amoníaco líquido),
proporciona predominantemente la esteroquímica
cis-anti requerida, que se refiere a los
hidrógenos terciarios como se indica en el esquema. Algunas
impurezas menores de isómeros (cis-syn) se
pueden eliminar fácilmente por cromatografía de 6. La unión de la
cadena lateral básica a la fracción fenólica (etapas
6\rightarrow11) se lleva a cabo mediante procedimientos de rutina,
muchos de los cuales pertenecen a la química de libros de texto.
Dado que los productos deseados 11, 12 contienen
centros quirales, consisten en dos antípodas. Para disponer de los
enantiómeros R y S de 11 y 12, se puede utilizar en principio una
serie de técnicas quiro-ópticas tales como resolución mediante
cromatografía de columna quiral (columnas de celulosa recubiertas y
similares), resolución clásica de sales diastereoméricas o de
derivados quirales separables (ésteres diastereoméricos y
similares) de los intermediarios o por medio de síntesis
enantioselectiva.
Los autores de la presente invención han
encontrado que la síntesis de los antípodas ópticos de los productos
reivindicados se logra fácilmente partiendo de los enantiómeros de
cetona 1. Estos se pueden sintetizar utilizando el procedimiento
descrito en el Esquema II. La resolución enzimática del derivado
cis hidroximetílico racémico (+/- 13), utilizando lipasa
pancreática porcina y acetato de vinilo proporcionó una mezcla 1:1
del (+)-alcohol (13) y el
(-)acetato (14); estos se separaron sencillamente por cromatografía. El acetato se saponificó para proporcionar el alcohol antípoda (-)-13. Las rotaciones en dioxano (c=1) eran +143º y -135º, respectivamente. La oxidación de los alcoholes con el sistema catalítico CrO_{3} - ácido peryódico proporcionó los ácidos quirales (+)-15 y (-)-15 (rotaciones +208º y -197º respectivamente en dioxano). El cierre de anillo de los ácidos en ácido metanosulfónico proporcionó los dos enantiiómeros (+)-1 y (-)-1; dioxano (c=0,5) +129º resp135^{0}. Las cetonas ópticamente puras se pueden convertir, con conservación completa de la estereoquímica absoluta bajo las condiciones descritas en el esquema I, para los enantiómeros R y S de los antagonistas de interés farmacológico.
(-)acetato (14); estos se separaron sencillamente por cromatografía. El acetato se saponificó para proporcionar el alcohol antípoda (-)-13. Las rotaciones en dioxano (c=1) eran +143º y -135º, respectivamente. La oxidación de los alcoholes con el sistema catalítico CrO_{3} - ácido peryódico proporcionó los ácidos quirales (+)-15 y (-)-15 (rotaciones +208º y -197º respectivamente en dioxano). El cierre de anillo de los ácidos en ácido metanosulfónico proporcionó los dos enantiiómeros (+)-1 y (-)-1; dioxano (c=0,5) +129º resp135^{0}. Las cetonas ópticamente puras se pueden convertir, con conservación completa de la estereoquímica absoluta bajo las condiciones descritas en el esquema I, para los enantiómeros R y S de los antagonistas de interés farmacológico.
Los compuestos descritos son potentes y
antagonistas selectivos del beta-receptor de estrógeno
respecto al alfa-receptor. En los ensayos de
trans-activación de CHO (utilizando un sistema de
lectura de promotor de oxitocina/luciferasa) se pueden demostrar
relaciones de selectividad de hasta un factor de 300. La
estereoquímica relativa de los tres centros quirales en los
compuestos mencionados es muy importante, ya que los isómeros
cis,syn relacionados (basados en las posiciones de los
hidrógenos terciarios, con el isómero mencionado encontrado como
producto secundario menor en la reducción
4\rightarrow5\rightarrow6) son considerablemente menos
activos.
Los compuestos como tales son entidades
interesantes para la modulación de trastornos malignos relacionados
con estrógeno, y para uso en terapia estrogénica requerida para el
alivio de trastornos típicos asociados a la menopausia. Su alta
selectividad de acción los hace entidades farmacológicamente
atractivas como auxiliares para mejora de los tratamientos
hormonales en los que se requiere modulación selectiva de estrógeno.
Aparte de los usos descritos antes, la estabilidad química es
bastante alta lo que los hace entidades químicamente atractivas
para utilizarlos como fármacos.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende el compuesto no esteroidal
según la invención mezclado con un auxiliar farmacéuticamente
aceptable tal como se describe en la referencia convencional
"Remington; The Science and Practice of Pharmacy" de Genaro y
col. (20ª edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase
especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), Auxiliares
adecuados están disponibles, por ejemplo, en "Handbook of
Pharmaceutical Excipients" (2ª edición A, Wade y P.J. Weller,
American Pharmaceutical Association, Washington; The Pharmaceutical
Press, Londres, 1994). La mezcla de los compuestos según la
invención y el auxiliar farmacéuticamente aceptable puede
comprimirse hasta formar unidades sólidas, tales como píldoras y
tabletas, o puede procesarse para obtener cápsulas o supositorios.
También se pueden aplicar los compuestos, mediante líquidos
farmacéuticamente adecuados, en forma de preparación inyectable como
solución, suspensión, emulsión, o como pulverizaciones, por ejemplo
pulverizaciones nasales. Para obtener unidades de dosificación, por
ejemplo tabletas, se contempla el empleo de aditivos convencionales
tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares.
En general se puede emplear cualquier aditivo farmacéuticamente
aceptable que no interfiera con la función de los compuestos
activos. Los compuestos de la invención se pueden incluir también en
un implante, anillo vaginal, apósito, gel, y cualquier otra
preparación para liberación sostenida. Los vehículos adecuados con
los que pueden administrarse las composiciones incluyen lactosa,
almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de ellos,
utilizados en cantidades adecuadas.
Además, la invención se refiere al empleo del
compuesto no-esteroidal según la invención para la
manufactura de un medicamento para tratamientos relacionados con
receptor de estrógeno y tratamiento de trastornos relacionados con
receptor de estrógeno tales como malestares peri- y/o post-
menopaúsicos. Según esto, la invención pertenece también al campo
de las indicaciones médicas para molestias peri- y
post-menopáusicas (climaterio) y para osteoporosis,
es decir, un método de tratamiento en el campo de terapia de
reemplazamiento de hormonas (HRT) que comprende la administración, a
una paciente mujer, de un compuesto como el descrito antes (en
forma de dosificación farmacéutica adecuada).
Además la invención se refiere a la utilización
del compuesto no-esteroidal según la invención en la
manufactura de un medicamento que tiene actividad contraceptiva-
Según esto, la invención pertenece también al campo de indicaciones
médicas de contracepción, es decir, es un método de contracepción
que comprende la administración a un sujeto, una mujer o un animal
hembra, de un progestágeno y un estrógeno, tales como se acostumbra
en este campo, donde el estrógeno es un compuesto descrito aquí
antes (en forma de dosificación farmacéuticamente adecuada).
Por último, la invención se refiere al empleo
del compuesto no-esteroidal para la manufactura de
un medicamento que tiene actividad selectiva estrogénica y/o
anti-estrogénica, siendo adecuado tal medicamento,
en general, en el área de HRT (terapia de reemplazamiento de
hormona).
El perfil de afinidad a receptor de estrógeno de
los compuestos según la presente invención los hace adecuados como
anti-estrógenos mejorados, en el sentido que pueden
utilizarse para tratamientos médicos relacionados con receptor de
estrógeno tales como contracepción o en tratamientos de prevención
de hipertrofia de próstata benigna, trastornos cardiovasculares,
molestias de la menopausia, osteoporosis, control de tumores
dependientes de estrógeno o trastornos del sistema nervioso central
tales como depresión o enfermedad de Alzheimer. Se puede utilizar el
bloqueo selectivo de receptores ER\beta con compuestos de esta
invención, para prevenir y reducir el crecimiento de un tumor
maligno e hiperplasias. La selectividad a receptor ayuda a efectuar
una selectividad a tejido, Estos tejidos ricos en receptores
ER\beta pueden ser protegidos por antagonistas de receptor
ER\beta en cuanto al riesgo de estimulación del crecimiento por
agonistas estrogénicos. Esto último puede ser de origen endógeno o
de origen exógeno cuando se administra durante tratamiento
estrogénico, por ejemplo para reemplazamiento de hormonas tras la
menopausia. Los tejidos que pueden beneficiarse de la protección
respecto a la presencia de receptores ER\beta son la próstata, los
testículos (humanos), el pulmón, colon y endometrio. En particular,
se puede reducir la proliferación de endometrio por antagonistas de
ER\beta de la invención.
Las cantidades de dosificación de los presentes
compuestos serán del orden normal para compuestos estrogénicos, por
ejemplo del orden de 0,01 a 100 mg por administración.
La invención se ilustra además haciendo
referencia a algunos ejemplos no limitativos y a los
correspondientes esquemas de fórmulas referidas a ellos. Los
compuestos se identifican por números (en negrita) que se
corresponden con los números de los esquemas. Las abreviaturas
utilizadas en los esquemas son: Me es metilo, Bn es bencilo, ph es
fenilo, aril representa fenilo sustituido como en la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3
Se preparó reactivo de Grignard a partir de 500
mg de Mg (preactivado por agitación en 3 ml de THF con 2 gotas de
1,2-dibromoetano) y 4 ml (20 mmoles) de éter
m-bromofenol-O-trimetilsilílico
en 38 ml de THF seco a 35ºC durante 2 horas. El reactivo se añadió
gota a gota a una solución de 275 mg de benzofluorenona 1 en una
mezcla de 3 ml de THF y 15 ml de éter a -20ºC. Después de agitar
durante 2 horas, se vertió la mezcla en NH_{4}Cl acuoso al 10% y
se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto (2) así aislado
se trata con 3 ml de TBAF 1M en THF y se sigue por cromatografía en
capa fina (tlc). Después de agitar durante 15 minutos, se vertió la
mezcla en NH_{4}Cl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de
etilo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna
(heptano/acetato de etilo como eluyente) para proporcionar 300 mg de
3.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}) 7,30-6,60 (10H, Ar), 3,73, 3,78 (6, 2xOCH3)
- \quad
- R_{f} 0,20 (heptano/acetato de etilo 6/4)
Compuesto
4
Antes de llevar a cabo la dehidratación del
alcohol terciario, el fenol se protegió como éter
terc-butildimetilsilílico. Se trataron 320 mg de 3 y
112 mg de imidazol en 2 ml de DMF con 140 mg de tBDMSCl. La
reacción se completó al cabo de dos horas y la mezcla se vertió en
agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La purificación
por paso a través de una columna corta dio 340 mg de material
protegido por éter silílico. R_{f} 0,59 (heptano/acetato de etilo
6/4).
Este material se disolvió en 3 ml de piridina
seca y se trató a -30ºC con 65 \mul de SOCl_{2}. Después de
agitar durante 1 hora, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. El producto se purificó por cromatografía, para
proporcionar 220 mg de dihidrobenzofluoreno 4.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}) 7,30-6,50 (10H, Ar), 4,05 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,68, 3,79 (6H, OCH3) 3,68, 3,79 (6H, OCH3)
- \quad
- R_{f} 0,63 (heptano/acetato de etilo 8/2)
Compuesto
5
Se trató una solución de 220 mg de 4 en una
mezcla de 12 ml de THF y 60 ml de NH_{3} líquido a 78ºC con
laminillas de Li hasta que el color azul de la mezcla persistía
durante 15 minutos. Se añadió entonces NH_{4}Cl sólido hasta
descarga del color y se dejó evaporar el amoníaco. Se diluyó el
residuo con agua y se extrajo con acetato de etilo, para dar
180 mg de producto bruto 5. Se separó el poco isómero presente después de la siguiente etapa.
180 mg de producto bruto 5. Se separó el poco isómero presente después de la siguiente etapa.
- \quad
- R_{f} 0,65 (heptano/acetato de etilo 7/3)
Compuesto
6
Se disolvieron 180 mg de 5 en 0,4 ml de TBAF 1M
en THF y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se vertió entonces
en solución de NH_{4}Cl al 10% y el producto se extrajo con
acetato de etilo. Se llevó a cabo su purificación haciéndolo pasar
a través de columna de sílice, para separar el posible isómero
indeseado (utilizando tolueno/acetato de etilo como eluyente). Esto
dio 115 mg del isómero deseado 6, con unión de anillo cis y
la cadena lateral aromática syn en relación con estos
hidrógenos (relacionados estereoquímicamente como se indica en el
esquema).
- \quad
- RMN (CDCl_{3}) 2,70 (m, 2H), 3,07 (m, 2H) 3,22 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,64 (m,1H), 3,64 (m, 1H), 3,67, 3,78 (6H, OCH3), 6,28 (s, 1H, Ar), 6,67-7,30 (9, ArH)
- \quad
- R_{f} 0,35 (heptano/acetato de etilo acuoso 7/3), (isómero menor, todos hidrógenos cis, R_{f} 0,38)
Compuesto
7
Se calentó una mezcla de 800 mg de 6 y 5 ml de
1,3-dibromopropano y 1,3 g de K_{2}CO_{3} en 30
ml de acetonitrilo y se agitó durante 16 horas a 60ºC. Se vertió
entonces la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. El
producto bruto se purificó por cromatografía y dio 960 mg de éter
bromopropoxílico 7.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}) 3,67, 3,78 (6, OCH3), 4,10 (t, 2H), 2,35 (m, 2H) 2,65 (m, 2H) 3,08 (m, 2H) 3,23 (m, 1H), 3,60 (m, 4H)
- \quad
- R_{f} (heptano/acetato de etilo 7/3) 0,66.
Compuesto
8
Se calentó una mezcla de 800 mg de 2 y 3 ml de
1,2-dibromoetano y 1,3 g de K_{2}CO_{3} en 15 ml
de acetonitrilo y se agitó durante 16 horas a 60ºC. Se vertió
entonces la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. El
producto bruto se purificó por cromatografía y dio 960 mg de éter
bromoetoxílico 8. Pf: 118-119ºC.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}) 3,66, 3,77 (6, OCH3), 2,65 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,64 (m, 3H) 4,30 (m, 2H), 6,25 (s, ArH), 6,65-7,36 (m, 9 ArH);
- \quad
- R_{f} (heptano/acetato de etilo 7/3) 0.
\newpage
Compuesto
9
Se trató una solución de 960 mg de 7 en 20 ml de
cloruro de metileno con 8 ml de BF_{3}-DMS. La
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y luego se vertió en
agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto
se filtró a través de una columna corta de sílice (heptano/acetato
de etilo como eluyente) y dio 800 mg de 9; R_{f} 0,29
(heptano/acetato de etilo acuoso 7/3).
- \quad
- RMN (CDCl_{3}) 2,30 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,51 (m, 1H) 3,62 (m, 3H) 4,10 (m, 2H), 6,61 (s, 1 ArH), 6,60-7,37 (9 ArH), 4,53 y 4,67 (2 s, OH).
Compuesto
10
Se trató una solución de 400 mg de 8 en 20 ml de
cloruro de metileno con 3,5 ml de BF_{3}DMS. La mezcla de reacción
se agitó durante 16 horas y luego se vertió en agua de hielo y se
extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se filtró a través
de una columna de sílice corta (heptano/acetato de etilo como
eluyente) y dio 290 mg de 10.
- \quad
- RMN (CDCl_{3}) 2,63 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,20 (M, 1H), 3,80 (m, 1H) 3,68 (m, 3H) 4,31 (m, 2H), 4,64 y 4,81 (2s, OH);
- \quad
- R_{f} 0,22 (heptano/acetato de etilo 7/3)
Compuesto
11
Se calentó una mezcla consistente en 70 mg del
bromuro 9, y una amina secundaria (generalmente 300 mg) en 2 ml de
acetonitrilo a 50ºC durante 16 horas en baño de aceite. Se vertieron
las reacciones en 10 ml de NH_{4}Cl acuoso y el producto se
extrajo con acetato de etilo. La purificación se realizó haciendo
pasar el producto a través de una columna corta de sílice,
utilizando CH_{2}Cl_{2}/metanol como eluyente. Los productos así
obtenidos se disolvieron en eter y se trataron con un equivalente de
una solución 1M de HCl en éter. Las sales de HCl que precipitaron
entonces se disolvieron en agua en presencia de metanol o
acetonitrilo y se liofilizaron, para dar las aminas
11a-b. Los espectros de RMN en DMSO confirmaron las
estructuras correctas. LC-esi-MS
estaba en concordancia con las bases libres de las estructuras
asignadas (11a, m 471; 11b, m 499; 11c, m 467; 11d, m 473; 11e, m
548; 11 f, m 535; 11 g, m 549; 11b, m 517).
Compuesto
12
Se calentó una mezcla consistente en 70 mg del
bromuro 10, y amina secundaria (generalmente 300 mg) en 2 ml de
acetonitrilo a 50ºC durante 16 horas en baño de aceite. Las
reacciones se vertieron en 10 ml de NH_{4}Cl acuoso y el
producto se extrajo con acetato de etilo. La purificación se hizo
haciendo pasar a través de una columna corta de sílice, utilizando
CH_{2}Cl_{2}/metanol como eluyente. Los productos así obtenidos
se disolvieron en éter y se trataron con un equivalente de una
solución 1M de HCl en éter. Las sales de HCl que precipitaron
entonces se disolvieron en agua, en presencia de metanol o
acetonitrilo y se liofilizaron, para dar las aminas 12
a-c y 12i. Los espectros de RMN en DMSO confirmaron
las estructuras correctas. LC-esi -MS estaba en
concordancia con la base libre de las estructuras asignadas (12 a, m
457; 12 b, m 485; 12 c, m 453; 12i, m 443).
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Esquema
I
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Formula II
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Esquema
II
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Claims (6)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I
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donde:
el sustituyente
O-(CH_{2})_{n}-N(R^{1},R^{2})
sobre el anillo fenilo puede estar en posición meta o
para; n es 2-4
R^{c} y R^{e} son OH, opcionalmente
esterificados o eterificados independientemente;
R^{1} y R^{2} son, independientemente
alquilo(1C-4C),
alquenilo(2C-4C),
hidroxi-alquilo(2C-4C),
alcoxi
(1C-3C)alquilo(2C-4C),
arilo o arilalquilo(1C-2C); o R^{1} y
R^{2} junto con el nitrógeno forman una estructura de anillo
heterocíclico aromático o no aromático, opcionalmente mono- o
poli-sustituido con
alquilo(1C-4C),
alquenilo(2C-4C),
hidroxialquilo(1C-2-C),
alcoxi(1C-2C)alquilo(1C-3C)
o arilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
donde el substituyente
O-(CH_{2})_{n}-N(R^{1},R^{2})
sobre el anillo fenilo está en posición meta;
n es 2 ó 3
R^{c} y R^{e} son OH
R^{1} y R^{2} independientemente, son
bencilo, alquilo(1C-4C),
hidroxialquilo(2C-4C), alcoxi
(1C-3C)alquilo(2C-4C),
arilo o junto con el nitrógeno forman un anillo no aromático
seleccionado del grupo que consiste en morfolino, piperidino,
pirrolidino, tetrahidropiridilo y piperazinilo, donde el morfolino,
piperidino, pirrolidino, tetrahidropiridilo puede ser estar
opcionalmente sustituido con alquilo(1C-2C) y
el piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno
distal (4) con alquilo(1C-4C),
alquenilo(2C-4C),
alcoxi(1C-2C)alquilo(1C-2C)
o arilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o
la 2 para utilizarlo en un tratamiento de terapia.
4. La utilización de un compuesto según la
reivindicación 1 o la 2 para la manufactura de una medicina para un
tratamiento relacionado con receptor de estrógeno.
5. La utilización según la reivindicación
4, donde el tratamiento es un tratamiento relacionado con receptor
de estrógeno, tratamiento que es selectivo para
beta-receptor de estrógeno o para alfa-receptor de
estrógeno.
6. La utilización según la reivindicación 4
o la 5, donde el tratamiento consiste en el bloqueo del receptor de
estrógeno del tipo beta.
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