TW200408385A - Tetrahydrobenzfluorene derivatives - Google Patents

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200408385 A7 B7 五、發明説明（彳） 本發明係有關四氫苯並芴衍生物及具有抗雌激素活性 之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對雌激素受體具有親和性的化合物業已在多種醫學適 應症的治療中具有長期的用處。雖然該領域有長久歷史， 對於比既存者更有效，更安全且更經濟的化合物仍有需要 存在著。對於此雌激素敏感性腫瘤生長的控制或預防，有 需要作爲拮抗劑或部份拮抗劑之化合物。 雌激素受體亞型，α -亞型 （ERa)和亞型 （ER/3 )受體（Mosselman et al·，FEBS Letters vol. 392 (1 996) PP. 49- 53及EP- A-〇798 378)，的發現提供對於此兩種 受體中之一特定亞型更選擇性地影響之可能性，內涵地導 致更有效的治療或具有較少副作用之治療。由於此等受體 在人體組織內具有不同的分布，對兩者中任一者擁有選擇 性親和性的化合物之發現成爲一項重要的技術進展，促成 可提出一種在雌激素-受體相關醫學治療中更爲有效且具 有較低雌激素相關聯副作用負荷之治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 要用其他環狀結構取代類固醇骨架的企圖已導致利用 四氫苯並荀骨架（Tedesco et al·，Bioorganic Med Chem Letters vol 11，pp 128卜1 284; 2001)作爲對雌激素受體有影 響之化合物。具有不同的四氫並芴骨架的化合物經發現在 嚴峻的立體化學要求之內，顯示作對雌激素受體有非常選 擇性的作用。 經發現具有式I之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 200408385 A 7 B7 五、發明说明（2 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 严1\ (叫一\ 式I 其中 在苯基環上的〇-(CH2VN (R1，R2)取代基可在間位或 對位； η 爲 2 - 4; 和，Re爲〇Η，視情況經獨立地醚化或酯化； R1和R2獨立地爲（1C- 4C)烷基、（2C- 4C)燒基、經基 (2C- 4C)院基、（1〇 3C)院氧基（2C- 4C)院基、芳基 或芳基（ic- 2C)烷基；或R1和R2與氮一起形成一芳族或 非芳族雜環系環構造，視情況含有一個或多個下列取代基： (1C- 4C)院基、（2C- 4C)院基 '經基（1C- 2C)院基、 (1C- 2C)烷氧基（1C- 3C)烷基或芳基。 本發明化合物可以用於目標爲選擇性地影響生物體內 ，包括人類或動物的雌激素受體（ERa ’ ER/3 )之醫療處 理中。 本發明一具體實例爲一組化合物，其中： 在苯基環上的0- (CH2) n- N (R1- R2)取代基係在間位； η爲2或3; Re 和’Re 爲 ΟΗ; mi- I— mi —.n In HI in In ti (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7- 200408385 A7 B7 五、發明説明（3 ) R1和R2獨立地爲苄基、（1C- 4C)烷基、經基（2C- 4C) 烷基、（1C- 3C)烷氧基（2C- 4C)烷基；或Rl和r2與氣一 起形成一選自下列之中的非芳族環：嗎啉基、哌淀基、吼 咯烷基、四氫吡啶基、和哌畊基，其中該嗎啉基、呢B定基 、吡咯烷基、四氫吡啶基可視情況含有U C- 2C)院基取 代基且該哌畊基可在遠端氮（4)視情況含有下列取代基： (1C- 4C)烷基、（2C- 4C)烷基、（1C· 2C)烷氧基（1C-2C)烷基或芳基。 本發明一特定具體實例爲具有式II的化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

式II 上面諸定義中所用的術語具有下列限制意義； 烷基爲分枝或未分枝的烷基，例如甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烯基爲分枝或未分枝的烯基，例如乙烯基、2- 丁烯基 等； 芳基爲芳族含碳，及視情況含氮的結構，例如苯基、 嘧啶基、吡啶基、咪唑基。 前置字（1C- 4C) 、（2C- 4C)等，具有常用意義以將 所示基的意義限制到1到4，2到4，等個碳原子。 本發明化合物可根據流程I中例常說明者予以合成。 起始酮I，擁有順式立體化學，係由經保護的酚格壬亞試劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） p 200408385 A7 _B7_ 五、發明説明（4 ) (Gdgn^d reagents)進行立體選擇性加成反應，而得醇2, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3。隨後溫和脫水（如使用酸如HC1，或H2S〇4，或三氟乙 酸的水溶液或醇溶液或使用藥劑如SOCh在吡啶中）得到脫 水系統-4。接著溶解金屬還原（於此例中爲鋰在液氨內） ，主要地產生所需的順式-反式立體化學，稱爲第三氫者 ，如在流程中所示者。某些少量的異構物雜質（順式·同 側）可經由將6施以層析術而容易地移除掉。鹼性側鏈接 著到酚部份體的接著（步驟6—11)係利用例行程序實施， 其中許多係屬於教科書化學。由於合意產物11，12含有手 徵中心，因此彼等包括兩種對映體 （antipodes)。爲了製 得1 1和12的R-和S-鏡像異構物，原則上可以使用許多 手徵光學技術例如利用用手徵管柱層析術（塗覆纖維素管 柱和類似者）的拆分，傳統非鏡像異構物鹽的拆分，或中 間體的可分離之手徵衍生物（非鏡像異構物酯和類似者） ，或利用鏡像選擇性合成。我們發現所宣示的產物之光學 對映體的合成可以經由用酮I的鏡像異構物起始而容易地 達成。此等可以經由利用流程II中的程序而合成。使用猪 胰脂酶和乙酸乙烯酯將外消旋性順式羥甲基衍生物（ + M3)予以酵素性拆分可得（+ )-醇（13)和（-)-乙酸酯 (14)的1: 1混合物。該乙酸酯可經皂化而得對映體醇（-) -13。其在二氧雜環己烷中的旋光度（C= 1)分別爲+ 143° 與-135° 。用催化系統CrCh-過碘酸將醇氧化得到手徵性 酸（+ )- 15與（-)15 (在二氧雜環己烷中的旋光度分別爲 + 208°與-197° )。該等酸在甲烷磺酸中的閉環反應得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 〇 200408385 A7 B7 五、發明説明（5 ) 兩種鏡像異構物（+ ) - 1和（-)-1;乙氧雜環己烷（C = 0.5)分別爲+ 129° ，- 135° 。該等光學純性酮可以在流程 1中所述條件下以完全保守住絕對立體化學之方式轉換成藥 學有用拮抗劑的R-和S-鏡像異構物。 所述及的化合物都是雌激素/3受體相對於α受體的強 力且選擇性拮抗劑。於CHO轉活化檢定（使用催產素 (oxytocin促進劑/蟲螢光素酶讀出系統）中，可展示出高達 300倍的選擇率比率。在所提及的諸化合物中所含三個手 徵中心的相對立體化學係很重要者，因爲相關的順，同側 異構物（以第三氫的位置爲基礎，所提異構物經發現爲還 原反應4-5-6中的少量副產物）都顯著地具較低活性之 故。 該等化合物本身對於雌激素相關的惡質障礙之調制， 及對於與停經相關的典型不舒適之舒解所需的雌激素療法 中之用途，都是重要性個體。彼等的高作用選擇率使彼等 在作爲有需要選擇性雌激素調制的激素治療之改良所用的 佐劑上成爲有吸引性的藥學個體。除了上述諸用途之外， 其化學穩定性十分高，因而使彼等成爲用爲藥物之吸引性 化學個體。 本發明也有關一種藥學組合物，其包括本發明非-類 固醇性化合物混合著藥學可接受輔劑，例如在標準參考書 Gennaro et al., Remmington: The Science and Practice of pharmacy， (20 th ed., Lippincott Williams & Wilkins » 2000’ 特別參閱 part 5: pharmaceutical Manufacturing)。適 本紙張尺度適用中.國國家標準（cns ) a4規格（21 ox297公釐） ------:___<____ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408385 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當的輔劑可得自例如 the Handbook of pharmaceutical Excipients (2nd Edition, Editors A. Wade and P. J. Weller; American pharmaceutical Association; Washington; The pharmaceutical Press; London 5 1994)。本發明化合物與藥 學可接受的輔劑之混合物可壓製成固體劑量單位，例如九 、錠、或處理到膠囊或栓藥之內。利用藥學適用的液體， 可將該化合物以溶液、懸浮液、乳液的注射製劑形式、或 以噴霧劑，如鼻噴霧劑形式應用。要製造劑量單位例如錠 劑時，也涵蓋傳統添加劑例如塡充料、著色劑、聚合物型 黏合劑等的使用。一般而言，不會干擾活性化合物的功能 之任何藥學可接受添加劑都可以使用。本發明化合物也可 以包括在植體、陰道環、貼片、凝膠、和用於持續釋放的 任何其他製劑。 可以使組合物給用的適當載劑包括以適當量使用的乳 糖、澱粉、纖維素衍生物等，或彼等的混合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再者’本發明也有關本發明非類固醇型化合物對於製 造供雌激素受體相關性治療及供雌激素-受體相關性失調 例如周-和/或後-停經痛苦的治療所用醫藥品之用途。因 此本發明也有關周-及/或後-停經（停經期）病苦和骨質 疏鬆之醫學適效，亦即在激素置換療法（HRT)領域中的治 療方法’其包括給，婦女患者服用前文所述化合物（以適 當的藥學劑量形式）。 最後’本發明係有關非一類固醇性化合物對於製造具 有避孕活性的醫藥品之用途。因此本發明也有關避孕的醫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -11 - 200408385 A7 B7 五、發明説明（7 ) 學適效，亦即一種避孕方法，包括給婦人或雌性動物對象 服用該領域中習用的助孕素和雌激素，其中該雌激素爲前 文所述化合物（呈適當的藥學劑量形式）。 最#後，本發明係有關非-類固醇性化合物對於製造具 有選擇性雌激素活性及/或抗-雌激素活性的醫藥品之用途 ，此等醫藥品通常適用於HRT (激素置換療法）領域中。 本發明化合物所具雌激素-受體親和性傾向使彼等適 合用爲改良的抗-雌激素，其中意義爲彼等可用於雌激素-受體相關性醫學治療，例如避孕、或用以治療或預防良性 前列腺肥大症，心血管失調，停經病苦，骨質疏鬆，雌激 素依賴性腫瘤控制或中樞神經系統失調症例如抑鬱症或阿 茲海默爾氏症。使用本發明化合物對ER y5-受體的選擇 性阻斷可以用來預防和減低惡質性腫瘤生長和增生病。受 體選擇性有助於促成組織選擇性。富含ER Θ -受體的組 織可用ER /3 ·受體拮抗劑予以保護以免受到雌激素激動 劑的生長刺激性危險。後者可爲內源性起源或外源性起源 ，如在雌激素治療，如停經後的激素置換中給用者。從ER /3 -受體存在的觀點而受益於該保護作用的組織爲前列腺 ，睪九（人類），肺，結腸和子宮內膜。特別者，可經由 本發明ER沒拮抗劑減低子宮內膜增生。 本發明化合物的劑量爲雌激素性化合物的正常級次， 例如0.01到100毫克每次給用之級次。 本發明要在後文參照某些非限制性實施例及所參考的 對應程序予以進一步闡明。化合物係以編號（黑體字）參 11~：丨""r丨丨— — (#先閱讀背面之注意事項存填寫本Va〇 tr #, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） -12- 200408385 A7 B7 五、發明説明（8 ) 照流程中的對應編號予以鑑別。流程中所用的縮寫爲：Me 爲甲基、Bn爲苄基、Ph爲苯基、芳基表在式1中的經取代 苯基。 實施例 化合物3 用5 00毫克Mg (經由在3毫升THE中用2滴1，2-二 溴乙烷攪拌予以預活化）和4毫升（20毫莫耳）間-溴酚-〇-三甲基矽烷基醚在38毫升無水THF內，於35 °C下2 小時製備格壬亞試劑。將該試劑在-20 °C下滴加到含275 毫克基并芴十二在3毫升THF和1 5毫升醚的混合物中之溶 液內。於攪拌2小時之後，將該混合物傾倒在10% NH4C1 水溶液中並用乙酸乙酯萃取。將如此分離出的粗產物（2) 用3毫升1M TB AF/THF予以處理並用tic監測。於攪拌15 分鐘之後，將混合物倒在10% NH4C1水溶液中並用乙酸乙 酯萃取。粗產物經管柱層析術（庚烷/乙酸乙酯作爲溶析劑） 純化而得 300 毫克 2_。NMR (CDCh) 7.30- 6·60 (10H，Ar) ，3·73，3.78 (6，2x 〇CH3) Rf 0.20 (庚烷 /乙酸乙酯 6/4)。 化合物4 在實施第三醇的脫水之前，將酚以第三丁基二甲基矽 烷基醚的形式保護住。使用140毫克tBDMSCl處理3 20毫 克t和112毫克咪唑在2毫升DMF中的溶液。2小時後完 全反應，將混合物倒在水中並用乙酸乙酯萃取產物。經由 ^-----I-rI-—耆II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -13- 200408385 A7 ____B7 五、發明説明（9 ) 通過一短管柱予以純化得到340毫克經矽烷基醚保護物質 。：0.59 (庚烷/乙酸乙酯6/4)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將此物質溶解在3毫升無水吡啶內並在-30 °C下用65 微升S0C12處理。攪拌1小時後，將混合物倒在水中並用乙 酸乙酯萃取。以層析術純化產物而得220毫克二氫苯并芴 4; NMR (CDCh) 7.30- 6.50 ( 1 0H » Ar) ，4.05 (m，1H)， 3.88 (m 5 1H) ，3.47 (m，1H) ，3.21 (m，1H) ，2.77 (m， 1H) ，3.68，3.79 (6H，〇CH3) ; Rf 0.63 (庚烷 /乙酸乙酯 8/2) ο 化合物5 對220毫克1_在12毫升THF/60毫升液態ΝΗ3混合物 中的溶液在-78 °C下用小片Li處理到混合物的藍色持續 15分鐘爲止。然後加入某些固體NH4C1直到顏色褪掉，並 將氨蒸發掉。剩餘物用水稀釋後，用乙酸乙酯萃取而得180 毫克粗製i。於下一步驟之後，其中的少量異構物即可移除 ;Rf 0.65 (庚烷/乙酸乙酯，7/3)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物6 將180毫克U容解在0.4毫升1M TBAF/THF內並攪拌 15分鐘。然後將混合物倒在10% NH4C1溶液內且將產物萃 取到乙酸乙酯內。經由通過一氧化矽管柱實施純化以分離 某些不要的異構物（使用甲苯/乙酸乙酯作爲溶析劑）。如 此得到11 5毫克所欲異構物&，其具有順式環接合及相對於 本紙張尺度適用中.國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200408385 A7 _—__B7_^_ 五、發明説明（1〇 ) 此等氫同側的芳族側鏈（相對立體化學爲如程序中所示者） 。NMR (CDC13) 2.70 (m，2H) ，3.07 (m，2H) ，3·22 (m， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η) ’ 3.5 4 (m ’ 1 Η) ’ 3 · 6 4 (m，1Η) ，3 · 6 4 (m，1 Η)， 3·67，3.78 (6H，〇CH3) ，6.28 (s，lH，Ar) ，6·67- 7.30 (9 ，ArH) ; Rf 0.35 (庚烷/乙酸乙酯7/3)。（少量異構物，全 順式氫，Rf 0.38)。 化合物7 將800毫克^_和5毫升，1，3-二溴丙烷和1.3克 K2CCh在30毫升乙腈中的混合物在6〇 °C下加熱攪拌16小 時。然後將混合物倒在水中並用乙酸乙酯萃取。將粗產物 以層析術純化而得960毫克溴丙氧基醚2_; NMR (CDCh) 3.67，3.78 (6，OCH3) ，4·10 (t，2H)， 2·35 (m，2H) ，2.65 (m，2Η) ，3.08 (m，2H) ，3·23 (m， 1H) ，3.60 (m，4H) ; Rf (庚烷 /乙酸乙酯，7/3) 0·66。 化合物8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將800毫克和3毫升1，2-二溴乙烷與1.3克K2C〇3 在1 5毫升乙腈中的混合物在60 t下加熱攪拌10小時。然 後將該混合物倒在水中並用乙酸乙酯萃取。粗產物以層析 術純化而得960毫克溴乙氧基醚反；Mp 118- 119 °C。 NMR (CDC10 3.66，3.77 (6，〇CH3)，2.65 (m，2H)， 3.08 (m，2H) ，3·22 (m，1H) ，3.52 (m，1Ή) ，3.64 (m ，3H) ，4.30 (m，2H) ，6.25 (s，ArH) ，6.65- 7.36 (m -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 200408385 A7 B7 五、發明説明（Μ ) ’ 9ArH) ; Rf (庚烷/乙酸乙酯，7/3)〇。

Rf (庚烷/乙酸乙酯，7/3)。 化合物9 用8毫升BF3DMS處理960毫克1/20毫升二氯甲烷溶 液。將反應混合物攪拌1 6小時之後倒在冰-水中並用乙酸 乙酯萃取。將粗產物濾過一短的氧化矿管柱（庚烷/乙酸乙 酯作爲溶析劑）而得到800毫克t Rf 0.29(庚烷/乙酸乙酯 ，7/3)。 NMR (CDCl3)2.30 (m，2H) ，2.67 (m，2H) ，3.05 (m ，2H) ，3·20 (m，1H) ，3.51 (m，1H) ，3.62 (m，3H)， 4.10 (m，2H) ，6.61 (s，1 ArH) ，6.60- 7.37 (9ArH)， 4.53 及 4.67 (2s，OH) 〇 化合物1 0 用3.5毫升BF3DMS處理400毫克8/20毫升二氯甲烷溶 液。將反應混合物攪拌1 6小時之後倒在冰-水中並用乙酸 乙酯萃取。將粗產物濾過一短的氧化矽管柱（庚烷/乙酸乙 酯作爲溶析劑）而得到290毫克m: NMR (CDC102.63 (Μ，2H) ，3·06 (m，2Η) 5 3.20 (m ，1H) ，3.80 (m，1H) ，3·68 (m，3H) ，4.31 (m，2H)， 4.64 及 4.8 1 (2s，OH) ; Rf 0.22(庚烷 /乙酸乙酯，7/3)。 化合物11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .- ^^—Γ—.!ni— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 __ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200408385 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 將70毫克溴化物1，和第三胺（通常爲300毫克）在 2毫升乙腈中的混合物置於50 t油浴中加熱16小時。將 反應物倒在10毫升NH4C1水溶液內並用乙酸乙酯萃取產物 。經由通過一短的氧化矽管柱（使用CHaCh/甲醇作爲溶析 劑）完成純化。將如此所得產物溶解在乙醚內並使用等量 1M HC1乙醚溶液處理。將如此沉澱出的HC1鹽溶解在含有 某些甲醇或乙腈的水中並魚以冷凍乾燥，而得到胺lla- h: 在DMSO內的NMR光譜與正確構造相合。LC- esi- MS與所 指配的構造之自由鹼一致 （lla，m471; lib，m499; 11c， m 467; lid， m 473; lie， m 548; Ilf， m535; llg， m 549; 11 h，m 5 17)。 化合物12 將70毫克溴化物脸，和第二胺（通常爲300毫克）在 2毫升乙腈中的混合物置於5 0 °C油浴中加熱1 6小時。將 反應物倒在10毫升NH4C1水溶液內並用乙酸乙酯萃取產物 。經由通過一短的氧化矽管柱，使用CH2C12/甲醇作爲溶析 劑完成純化。將如此所得產物溶解在乙醚內並使用等量1Μ HC1乙醚溶液處理。將如此沉澱出的HC1鹽溶解在含有某些 甲醇或乙腈的水中並魚以冷凍乾燥，而得到胺12a- c和 ill;在DMS0內的NMR光譜與正確構造相合。LC- esi- MS 與所指配的構造之自由鹼一玫（12a，m 457; 12b， m485;1 2 c，m 4 5 3; 1 2 i，m 4 4 3) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 睿·

、1T #! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） -17- 200408385 流程1 ,

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 )

I 1

a) l-溴- 3-(三甲基矽烷氧基）苯，Mg/THF中 b) 1M TBAF/THF 中

c) TBDMS- C1，咪唑/DMF

d) S〇C12/口比啶，-30 °C

e) Li，NIL·，- 78 °C

f) 1，2-二溴乙烷或1，3-二溴丙烷，KaC〇3，乙腈， 50 V g) BFs.DMS，CH2CI2 中 本紙承尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

200408385 A7 B7 五、發明説明（Μ )h) HNR2乙腈中

所用的胺a-I

式II 流程2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19-

Claims (1)

1. 200408385 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 彳 1. 一種具有式I之化合物

   0、 (CH2)r /R1 -N V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 在苯基環上的〇-(CH2)n-N (R1，R2)取代基可在間位或 對位； η 爲 2- 4; Re和’Re爲ΟΗ，視情況獨立地被醚化或被酯化； R1和R2獨立地爲（1C- 4C)烷基、（2C- 4C)烯基、羥基 (2C- 4C)烷基、（1C- 3C)烷氧基（2C- 4C)烷基、芳基 或芳基（1C- 2C)烷基；或R1和R2與氮一起形成一芳族或‘ 非芳族雜環系環構造，視情況含有一個或多個下列取代基： (1C- 4C)烷基、（2C- 4C)烯基、羥基（1C- .20烷基' (1C- 2C)烷氧基（1C- 3C)烷基或芳基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中在苯基環上 的〇-(CH2) n- N (R1- R2)取代基係在間位； η爲2或3; Re 和 ’Re 爲 ΟΗ; R1和R2獨立地爲苄基、（1C-4C)烷基、.經基（2C-4C) 烷基、（1C- 3C)烷氧基（2C- 4C)烷基；或R]和R2與氮一 起形成一選自下列之中的非芳族環：嗎啉基、·陡基、口比 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20- 200408385 A8 B8 C8 _ D8 _ 六、申請專利範圍 2 咯烷基、四氫吡啶基、和哌畊基，其中該嗎啉基、哌啶基 、吡咯烷基、四氫吡啶.基可視情況含有（1C- 2C)烷基取 代基，且該哌啡基可在遠端氮（4)視情況含有下列取代基： (1C- 4C)烷基、（2C- 4C)烷基、（1C- 2C)烷氧基（1C-2C)烷基或芳基。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治 療。 4· 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物用於製造 供雌激素-受體相關性治療用藥物之用途。 5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該治療爲雌激 素受體相關性治療，且該治療對雌激素受體卢或雌激素受 體α具有選擇性。 6. 如申請專利範圍第4或5項之用途，其中該治療係 阻斷yS型雌激素受體。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200408385 本案指定代表化學式爲：式I化學式

   式I

   -4-