BRPI0812816B1 - Compostos derivados de sulfonil-quinolina, ligantes com preferência para subtipo de receptor mglur1 e mglur5, processos para a preparação dos referidos compostos, formulação farmacêutica compreendedo os referidos compostos e uso dos mesmos - Google Patents

Compostos derivados de sulfonil-quinolina, ligantes com preferência para subtipo de receptor mglur1 e mglur5, processos para a preparação dos referidos compostos, formulação farmacêutica compreendedo os referidos compostos e uso dos mesmos Download PDF

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phenyl
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benzenesulfonyl
chloro
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János Galambos
György Keserü
Krisztina Gál
Mónika Vastag
Amrita Ágnes Bobok
Csaba WÉBER
Ibolya Prauda
Gábor András Wágner
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Richter Gedeon Nyrt
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Abstract

derivados de sulfonil-quinolina. novos ligantes com preferência para subtipo de receptor mg1ur1 e mg1ur5 de fórmula (i) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses, os processos e intermediários para sua preparação, composições farmacêuticas que contêm esses compostos e seu uso na terapia e/ou prevenção de uma condição que requer modulação de receptores mg1ur1 e mg1ur5, a formula (i) sendo em que ar1 representa um grupo de fenil ou heteroaril opcionalmente substituido; ar2 representa um grupo fenil substituído ou grupo heteroaril opcionalmente substituído; r1, r2, r3 e r4 representam independentemente um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano, alquil, alcoxi, hidroxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se a novos ligantes com preferência para sub tipo de receptor mGluRl e mGluR5 de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos destes, aos processos e intermediários para sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm esses compostos, e a seu uso em terapia e/ou prevenção de uma condição que requer a modulação de receptores mGluRl e mGluR5.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Um neurotransmissor excitatório principal no sistema nervoso central (SNC) de mamíferos é a molécula de glutamato, que se liga a neurônios, assim ativando receptores de superfície celular. Esses receptores podem ser divididos em duas classes principais, receptores de glutamato ionotrópicos e metábotrópicos, com base nas características estruturais das proteínas do receptor, no meio pelo qual os receptores transduzem sinais na célula, e nos perfis farmacológicos.
Os receptores de glutamato metábotrópicos (mGluRs) são receptores ligados à proteína G que ativa vários sistemas intracelulares de segundo mensageiro seguindo a ligação do glutamato. A ativação de mGluRs em neurônios intactos de mamífero desperta uma ou mais das seguintes respostas: ativação de fosfolipase C; aumento da hidrólise de fosfoinositida (PI); liberação de cálcio intracelular; ativação de fosfolipase D; ativação ou inibição de adenil ciclase; aumento ou diminuição na formação de adenosina monofosfato cíclica (cAMP); ativação de guanilil ciclase; aumento na formação de guanosina monofosfato cíclica (cGMP); ativação de fosfolipase A2; aumento na liberação de ácido araquidônico; e aumento ou diminuição na atividade de tensão e ligante-bloqueado de canais de ion (Trends Pharmacol. Sci.,1993, 14, 13; Neurochem. Int.,1994, 24, 439; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; Prog. Neurobiol., 1999, 59, 55) .
Oito subtipos distintos de mGluR, denominados mGluRl a mGluRδ, foram identificados por clonagem molecular (Neuron, 1994, 13, 1031; Neuropharmacol ogy, 1995, 34, 1; J. Med. Chem., 1995, 38, 1417) . Diversidade de receptor adicional ocorre por meio de expressão de formas alternativamente unidas de certos subtipos de mGluR (PNAS, 1992, 89, 10331; BBRC, 1994, 199, 1136; J. Neurosci., 1995, 15, 3970).
Subtipos de receptor de glutamato metabotrópicos podem ser subdivididos em três grupos, mGluRs de Grupo I, Grupo II e Grupo III, com base na homologia de seqüência de aminoácidos, o segundo sistema mensageiro utilizado pelos receptores, e por suas características farmacológicas. mGluR de grupo I compreende mGluRl, mGluR5 e suas vAr1antes alternativamente unidas.
Tentativas para elucidar os papéis fisiológicos de mGluRs de grupo I sugerem que a ativação desses receptores desperta excitação neuronal. Evidência indica que essa excitação é devida à ativação direta de mGluRs pós- sinápticas, mas também foi sugerido que a ativação de mGluRs pré-sinápticas ocorre, resultando em liberação aumentada de neurotransmissor (Trends Pharmacol. Sci., 1992, 15, 92; Neurochem. Int., 1994, 24, 439;
Neuropharmacology,1995, 34, 1; Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 33).
Os receptores de glutamato metábotrópicos foram envolvidos em inúmeros processos normais no SNC de mamíferos. Foi mostrado que a ativação de mGluRs é necessária para a indução de potenciação do hipocampo de longa duração e depressão do cerebelo de longa duração (Nature,1993, 363, 347; Nature,1994, 368, 740; Cell, 1994, 79, 365; Cell, 1994, 79, 377) . Um papel para a ativação de mGluR em nocicepção e analgesia também foi demonstrado (Neuroreport, 1993, 4, 879; Brain Res., 1999, 871, 223).
Foi sugerido que os receptores de glutamato metábotrópicos de grupo I e mGluR5 em particular têm papéis em vários processos fisiopatológicos e distúrbios que afetam o SNC. Esses incluem AVC, trauma à cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, epilepsia, distúrbios neurodegenerativos como doença de Alzheimer, dor aguda e crônica, dependência a substâncias e sindrome de abstinência, obesidade e doença de refluxo gastroesofageano (GERD) e sindrome do cólon irritável (Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, 13; Life Sci., 1994, 54, 135; Ann. Rev. Neurosci., 1994, 17, 31; Neuropharmacology, 1995, 34, 1; J. Med. Chem., 1995, 38, 1417; Trends Pharmacol. Sci., 2001, 22, 331; Curr. Opin. Pharmacol.,2002, 2, 43; Pain,2002, 98, 1, Curr Top Med Chem., 2005; 5(9):897-911). Acredita-se que a patologia nessas condições é devida à excitação induzida por excesso de glutamato de neurônios do SNC. Uma vez que os mGluRs de grupo I parecem aumentar a excitação neuronal mediada por glutamato por meio de mecanismos pós- sinápticos e liberação de glutamato pré-sináptica aumentada, sua ativação provavelmente contribui para a patologia. Portanto, antagonistas seletivos de receptores mGluR de Grupo I podem ser terapeuticamente benéficos, especificamente como agentes neuroprotetores, analgésicos ou anticonvulsantes.
WO 2006 120573 relaciona-se a um método para inibir a proliferação de células cancerosas em mamíferos, que compreende a administração ao referido mamifero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de mono-N-óxidos heterociclicos, entre eles N-óxidos de compostos de fórmula (I) da presente invenção.
A preparação de quinolinas foi determinada pela aplicação do método geral que pode ser encontrado em WO 2005 070890, J. Med. Chem, , 2003, 46, 49 e J. Med. Chem. , 2005, 48, 1107. Nas publicações citadas, derivados de 4- amino-3-ciano-quinolina são preparados por condensação de anilinas com éster etilico de ácido 2-ciano-3-etoxi- acrilico seguido pelo fechamento do anel dos intermediários obtidos. O fechamento térmico de anel gerou derivados de 3- ciano-4-hidroxi-quinolina que foram convertidos em derivados de 3-ciano-4-cloro-quinolina por oxicloreto de fósforo (V) . O fechamento do anel com oxihalogenides de fósforo(V) resultou diretamente em derivados de 3-ciano-4- halogênio-quinolina. A partir desses intermediários, nenhum derivado de 3-Ar1lsulfonil-4-Ar1l-quinolina de fórmula (I) da presente invenção foi preparado ou caracterizado por propriedades fisicas em WO 2006 120573 ou nas publicações citadas.
WO 2005 58834 fornece novos derivados de quinolina para uso no tratamento de doenças mediadas por receptor X (LXR) hepático, particularmente esclerose múltipla, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal e aterosclerose, cujos compostos suprimem a produção de linfocina tipo Th-1, resultando em niveis aumentados de HDL e metabolismo de colesterol. A fórmula geral de WO 2005058834 abrange alguns dos compostos de fórmula (I) da presente invenção, mas apenas 3-benzenossulfonil-4-fenil-8-trifluormetil-quinolina foi preparada pela reação do derivado de anilina adequado (descrito no Esquema 9 de WO 2005 58834) com 1,2- bis(benzenossulfonil)-etileno. Esse composto não é abrangido pela fórmula geral da presente invenção e provou ser inativo sobre os receptores mGluRl e mGluR5.
WO 2005 30129 relaciona-se a compostos úteis como inibidores de canal de potássio. Os compostos nessa classe podem ser úteis como antagonistas de Kvl.5 para o tratamento e prevenção de arritmias cardíacas, e outros, e como inibidores de Kvl.3 para o tratamento de imunossupressão, doenças autoimunes e outras. A fórmula geral de WO 2005 30129 abrange alguns dos compostos de fórmula (I) da presente invenção, mas não os derivados de 3-Ar1lsulfonil-4-Ar1l-quinolina de fórmula (I) da presente invenção apenas derivados de 2-substituido-6-metoxi- quinolin-3-carbonitrila foram preparados ou caracterizados por propriedades fisicas.
Não é declarado ou mesmo sugerido que os compostos mencionados nas publicações acima tenham atividade sobre os receptores mGluRl e mGluR5.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se a novos ligantes com preferência para subtipo de receptor mGluRl e mGluR5 de fórmula (I):
Figure img0001
em que Ar1 representa um grupo fenil ou heteroAr1l opcionalmente substituído; Ar 2 representa um grupo fenil substituído ou grupo heteroAr1l opcionalmente substituído; R1, R:, Ra e Rj representam independentemente um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano, alquil, alcóxi, hidróxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos destes, aos processos e intermediários para a produção dos mesmos, a composições farmacêuticas que os contêm e a seu uso em terapia e/ou prevenção de condições patológicas que requerem a modulação de receptores mGluRl e mGluR5 como distúrbios neurológicos, distúrbios psiquiátricos, dor aguda e crônica e disfunções neuromusculares do trato urinário inferior.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção relaciona-se a novos ligantes com preferência para subtipo de receptor mGluRl e mGluR5 de fórmula (I):
Figure img0002
em que Ar1 representa um grupo fenil ou heteroAr1l opcionalmente substituído; Ar2 representa um grupo fenil substituído ou grupo heteroAr1l opcionalmente substituído; R1, R2, Ra e Ra representam independentemente um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano, alquil, alcóxi, hidróxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil, e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos destes.
Quando Ar1 representa fenil, o grupo fenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, alquil, alcóxi, trifluormetil, dialquilamino. Quando Ara representa fenil, o grupo fenil é substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, ciano, alquil, alcóxi, trifluormetil, dialquilamino.
Quando Ar1 e/ou Ara representam heteroAr1l, o grupo heteroAr1l pode ser um anel heterocíclico aromático de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, como piridil, tiazolil, oxazolil. O grupo heteroAr1l pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, alquil, alcóxi, halogênio.
Quando Ri e/ou R2 e/ou R3 e/ou R4 representam alquil, o grupo alquil contém 1 a 4 átomos de carbono com cadeia linear ou ramificada.
Quando Ri e/ou R2 e/ou Ra e/ou R4 representam alcóxi, alquilamino, dialquilamino, alquilaminometil, dialquilaminometil, a porção alquil no interior do grupo contém 1 a 4 átomos de carbono com cadeia linear ou ramificada.
O termo "halogênio" inclui átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
Nesta especificação, o termo "halo" pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
Compostos de fórmula (I) contêm funções básicas e assim podem formar sais com ácidos. A invenção relaciona-se também aos sais de compostos de fórmula (I) formados com ácidos, especialmente os sais formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O significado de composto de fórmula (I) é a base livre ou o sal mesmo se ele não for referido separadamente.
Ácidos orgânicos e inorgânicos podem ser usados para a formação de sais de adição ácida. Ácidos inorgânicos adequados podem ser, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico e ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos monovalentes podem ser, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e diferentes ácidos butiricos, ácidos valéricos e ácido cápricos. Representantes de ácidos orgânicos bivalentes podem ser, por exemplo, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido fumárico e ácido succinico. Outros ácidos orgânicos também podem ser usados, como ácidos hidróxi, por exemplo, ácido citrico, ácido tartárico, ou ácidos carboxílicos aromáticos, por exemplo, ácido benzóico ou ácido salicílico, bem como ácidos alifáticos e aromáticos, ácidos sulfônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico e ácido p-toluenossulfônico. Grupo especialmente valioso dos sais de adição ácida é aquele em que o componente ácido em si é fisiologicamente aceitável e não tem efeito terapêutico na dose aplicada ou não tem influência desfavorável sobre o efeito do ingrediente ativo. Esses sais de adição ácida são sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. A razão pela qual os sais de adição ácida, que não pertencem aos sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, pertencem à presente invenção é que eles podem ser vantajosos na purificação e isolação dos compostos desejados.
Solvatos e/ou hidratos dos compostos de fórmula (I) são também incluídos no escopo da invenção.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula (I), em que Ar1 representa grupos fenil ou heteroAr1l, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ar2 representa fenil, substituído com um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; ou heteroAr1l, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; R1, Ra, Ra e Ra representam independentemente um substituinte selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi, hidróxi, trifluormetil, amino, metilamino, dimetilamino, aminometil, metilaminometil, dimetilaminometil, e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos destes.
Os compostos particularmente preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula (I), em que Ar1 representa grupo fenil, piridil, tienil ou oxazolil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ara representa fenil, substituído com um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; ou piridil, tienil ou oxazolil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; R1, Ra, Ra e Ra representam independentemente um substituinte selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi, hidróxi, trifluormetil, amino, metilamino, dimetilamino, aminometil, metilaminometil, dimetilaminometil, e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos destes.
Compostos especialmente importantes de fórmula (I) da presente invenção são os seguintes: 4-(4-cloro-fenil)-3-(4-metil-benzenossulfonil)-quinolina, 7-cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 8-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)- quinolina, 7-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-7-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 7-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 7-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 7-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor-fenil) - quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-6-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4- (4-cloro-fenil)-7-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-7-flúor-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 7-flúor-4-(4-flúor-fenil)-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-7- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 8-flúor-4-(4-flúor-fenil)-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil) - quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor-fenil) - quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-6-flúor-3-(3-metoxi-benzenossulfonil) - quinolina, 6-flúor-4-(4-flúor-fenil)-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4- (4-cloro-fenil)-7-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3- (3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-6- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-7-flúor-3-(3-flúor-4-metil- benzenossulfonil)-quinolina, 7-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 7-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor-fenil) - quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3- (3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-7- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 3- (3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3- (3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(3-flúor-4-metil- benzenossulfonil)-quinolina, 4- (4-cloro-fenil)-8-flúor-3-(3-flúor-4-metil- benzenossulfonil)-quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor-fenil) - quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-6-flúor-3-(3-flúor-4-metil- benzenossulfonil)-quinolina, 6-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 6-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 6-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 6-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 4- (4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-cloro-fenil)-6- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-6- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-6-flúor-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 6-flúor-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor-fenil) - quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-6- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 6-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 7-cloro-4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 6-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro- fenil)-7-flúor-quinolina, 6-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4- flúor-fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-ciano-4-(2-flúor- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3- flúor-fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-8-flúor-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3- flúor-fenil)-quinolina, 7-cloro-4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)- 8-flúor-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4- flúor-fenil)-quinolina. 3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3- (3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil) -8- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(2-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3- (3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 3- (3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3- (3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil) -8- flúor-quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3- (3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(2-flúor- fenil) -quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil) - quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3- (3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3- (3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-cloro-fenil)-8- flúor-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)- 7-flúor-quinolina, 3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(2-flúor- fenil) -quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-7- flúor-quinolina, 3- (3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3,5-diflúor-fenil) -8- flúor-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3- (3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil) -8- flúor-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-7- flúor-quinolina, 3- (3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-4-flúor- benzenossulfonil ) -quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7- flúor-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(3,5-diflúor-fenil)-7-flúor- quinolina, 4- (3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 7-cloro-3-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-cloro- fenil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-7- flúor-quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)- 8-flúor-quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil) -8- flúor-quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-diciano-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-7- flúor-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-cloro-fenil)-7- flúor-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3,5- diflúor-fenil)-quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil) - quinolina, 7-amino-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil) - quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7- flúor-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil) - quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-7- flúor-quinolina, 3- (3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro- fenil)-quinolina, 7-amino-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 7-amino-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
A invenção também se relaciona às composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes como ingrediente ativo e um ou mais veiculos fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes podem ser administrados por qualquer método conveniente, por exemplo, por administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), bucal, sublingual, nasal, retal ou transdérmica, e as composições farmacêuticas assim adaptadas.
Os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes que são ativos quando administrados por via oral podem ser formulados como liquidos ou sólidos, por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e losangos.
Uma formulação liquida dos compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes geralmente consiste em uma suspensão ou solução do composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em um veiculo liquido adequado, por exemplo, um solvente aquoso, como água e etanol ou glicerin, ou um solvente não aquoso, como polietileno glicol ou um óleo. A formulação também pode conter um agente de suspensão, conservante, flavorizante ou agente corante.
Uma composição na forma sólida de um comprimido pode ser preparada com o uso de qualquer veiculo farmacêutico adequado rotineiramente usado para a preparação de formulações sólidas. Exemplos de veiculos sólidos incluem lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico etc. Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas padrão aquosas ou não aquosas.
Uma composição na forma sólida de uma cápsula pode ser preparada com o uso de procedimentos rotineiros de encapsulação. Por exemplo, péletes que contêm o ingrediente ativo podem ser preparados com o uso de veiculos padrão e então esses são preenchidos em uma cápsula de gelatina rigida; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada com o uso de qualquer veiculo farmacêutico adequado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e a dispersão ou suspensão então é preenchida em uma cápsula de gelatina macia.
Composições parenterais tipicas consistem em uma solução ou suspensão do composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em um veiculo aquoso estéril ou óleo parenteralmente aceitável, por exemplo, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, óleo de arachis ou óleo de gergelim. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e então reconstituída com um solvente adequado logo antes da administração.
As composições da presente invenção para administração nasal que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, gotas, géis e pós. As formulações em aerossol da presente invenção compreendem tipicamente uma solução ou suspensão fina do composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são comumente apresentadas em quantidades únicas ou de multidose em forma estéril em um recipiente selado, que pode ter a forma de um cartucho ou refil para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo de liberação unitária, como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor em aerossol ajustado com uma válvula de medição que é projetada para liberação uma vez que o conteúdo do recipiente seja esvaziado. Se a forma de dosagem compreende um distribuidor em aerossol, ela terá um propelente que pode ser um gás comprimido, como ar comprimido ou um propelente orgânico, como um fluorclorohidrocarbono. As formas de dosagem em aerossol também podem ter a forma de um atomizador em bomba.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis são adequadas para administração bucal ou sublingual incluindo comprimidos, losangos e pastilhas, em que o ingrediente ativo é formulado com um veiculo, como açúcar e acácia, tragacanto, ou gelatina, glicerina etc.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes para administração retal estão convenientemente na forma de supositórios contendo uma base convencional de supositório como manteiga de cacau ou outros materiais comumente usados na técnica. Os supositórios podem ser convenientemente formados primeiramente por mistura da composição com o veiculo amolecido ou fundido seguido por resfriamento e moldagem.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes para administração transdérmica incluem pomadas, géis e emplastros.
As composições da presente invenção que contêm um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes estão preferivelmente em forma de dose unitária, como comprimido, cápsula ou ampola.
Cada unidade de dosagem da presente invenção para administração oral contém preferivelmente de 0,1 a 500 mg de um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes calculados como uma base livre.
Cada unidade de dosagem da presente invenção para administração parenteral contém preferivelmente de 0,1 a 500 mg de um composto de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes calculados como uma base livre.
Os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes podem ser normalmente administrados em regime de dosagem diária. No tratamento de distúrbios mediados por mGluRl e mGluR5, como esquizofrenia, ansiedade, depressão, pânico, distúrbios bipolares e distúrbios circadianos ou distúrbios de dor aguda e crônica, os niveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 140 mg/kg de peso corporal por dia são úteis, ou, alternativamente, cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por paciente por dia.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais do veiculo para produzir uma forma de dosagem única irá vAr1ar dependendo do hospedeiro sendo tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação para administração oral a humanos pode conter convenientemente de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de agente ativo, composto com uma quantidade adequada e conveniente de material do veiculo que pode vAr1ar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As formas de dosagem unitária terão geralmente entre cerca de 1 mg e cerca de 1.000 mg do ingrediente ativo, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250-300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1.000 mg.
Entende-se, no entanto, que o nivel especifico de dose para qualquer paciente particular dependerá de vários fatores, incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação medicamentosas, e da severidade da doença em particular sob terapia.
Uso médico
Os compostos de fórmula (I) e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos fisiologicamente aceitáveis da presente invenção exibem atividade biológica em receptores mGluRl e mGluR5 e são úteis no tratamento de distúrbios mediados por mGluRl e mGluR5.
Foi constatado que os compostos de acordo com a presente invenção ou sais destes exibem um alto grau de potência e seletividade para subtipos individuais de receptor de glutamato metabotrópico (mGluR) . Em particular, há compostos de acordo com a presente invenção que são potentes e seletivos para os receptores mGluRl e mGluR5. Portanto, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de condições associadas com a ativação excitatória de receptor mGluRl e mGluR5 e para a inibição de dano neuronal causado por ativação excitatória de receptor mGluRl e mGluR5. Os compostos podem ser usados par produzir um efeito inibidor de mGluRl e mGluR5 em mamíferos, incluindo humanos.
Portanto, espera-se que os compostos da invenção sejam adequados para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados por receptor mGluRl e mGluR5 como distúrbios neurológicos agudos e crônicos e distúrbios psiquiátricos, distúrbios de dor aguda e crônica e disfunções neuromusculares do trato urinário inferior.
A dose necessária para o tratamento terapêutico ou preventivo de um distúrbio em particular irá vAr1ar necessAr1amente dependendo do hospedeiro tratado e da via de administração.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso em terapia.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso em prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados por receptor mGluRl e mGluR5.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso na prevenção e/ou tratamento de distúrbios neurológicos.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso na prevenção e/ou tratamento de distúrbios psiquiátricos.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso na prevenção e/ou tratamento de distúrbios de dor aguda e crônica.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso na prevenção e/ou tratamento de disfunções neuromusculares do trato urinário inferior.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso na prevenção e/ou tratamento de dor relacionada à cefaléia, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática como neuropatias diabéticas, artrite e doenças reumatóides, dor lombar inferior, dor pós-operatória e dor associada com várias condições que incluem angina, cólica renal ou biliar, menstruação, cefaléia e gota.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso na prevenção e/ou tratamento de demência senil por doença de Alzheimer, demência induzida por AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, coréia de Huntington, cefaléia, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatia diabética, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos como zumbidos, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuralgia pós-herpética e neuralgia do trigêmio, tolerância, dependência quimica e síndrome de abstinência, X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia e sindrome de Down.
A invenção relaciona-se a compostos de fórmula (I) como anteriormente definidos, para uso em prevenção e/ou tratamento de AVC, trauma à cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e epilepsia.
Os compostos são bem adequados para o tratamento de disfunção neuromuscular do trato urinário inferior, como urgência urinária, bexiga superativa, maior freqüência urinária, capacidade urinária reduzida, cistite, incontinência, enurese e disúria.
Os compostos são também bem adequados para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, como relaxamento do esfincter esofageano inferior transitório (TLESR), doença de refluxo gastrointestinal e sindrome do cólon irritável.
A presente invenção também se relaciona ao uso de um composto de fórmula (I) como anteriormente definido, na manufatura de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios mediados por receptor mGluRl e mGluR5 e quaisquer distúrbios acima listados.
A invenção também fornece um método de tratamento e/ou prevenção de distúrbios mediados por receptor mGluRl e mGluR5 e quaisquer distúrbios acima listados, em um paciente que sofre, ou está em risco da referida condição, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), como anteriormente definido.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" inclui tratamento como prevenção, a menos que haja indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser interpretados adequadamente.
Nesta especificação, a menos que determinado de outro modo, o termo "antagonista" significa um composto que, por qualquer meio, bloqueia parcialmente ou completamente a via de transdução que leva à produção de uma resposta por pelologante.
O termo "distúrbio", a menos que determinado de outro modo, significa qualquer condição e doença associadas com atividade de receptor de glutamato metabotrópico.
Métodos de preparação
As reações são realizadas por métodos convencionais. Se necessário, grupos de proteção podem ser usados para proteger os grupos funcionais, como é aparente para a pessoa habilitada na técnica.
De acordo com a presente invenção um processo para a preparação de compostos de fórmula (I):
Figure img0003
em que
Ar1 representa um grupo fenil ou heteroAr1l opcionalmente substituído;
Arg representa um grupo fenil substituído ou grupo heteroAr1l opcionalmente substituído; R1, R1, Ra e R4 representam independentemente um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano, alquil, alcóxi, hidróxi, trifluormetil, amino, alquilamino, dialquilamino, aminometil, alquilaminometil, dialquilaminometil,
Reação de um composto de fórmula (II):
Figure img0004
em que R1, R2, R3 e R4 são como acima definidos para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula (III):
Figure img0005
em que M é selecionado de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, Ar1 é como acima definido para compostos de fórmula (I), para gerar um composto de fórmula (IV):
Figure img0006
em que R1, R2, R3, Ri e Ar1 são como acima definidos para os compostos de fórmula (I), posteriormente oxidando um composto de fórmula (IV) para obter um composto de fórmula (V):
Figure img0007
em que Rn R-<R3, Ri e Ar1 são como acima definidos para os compostos de fórmula (I), posteriormente oxidando um composto dθ fórmula (V) para obter um composto de fórmula (VI):
Figure img0008
em que R1, R2, Ra, R4 e Ar1 são como acima definidos para os compostos de fórmula (I), posteriormente convertendo o composto obtido de fórmula (VI) a um composto de fórmula (VII):
Figure img0009
em que X é selecionado de cloro, bromo, benzenossulfoniloxi, 4-flúor-benzenossulfoniloxi, 4-metil- benzenossulfoniloxi, metanossulfoniloxi ou qrupos trifluormetanossulfoniloxi, e R1, R2, Ra, R4 e Ar1 são como acima definidos para os compostos de fórmula (I), posteriormente reagindo o composto obtido de fórmula (VII) com um derivado de ácido borônico de fórmula (VIII):
Figure img0010
na presença de base (por exemplo, carbonato de sódio) e catalisador (por exemplo, tetracis(trifenilfosfino)- paládio (0)) em um solvente, e opcionalmente formando posteriormente sais e/ou hidratos e/ou solvatos dos compostos de fórmula (I).
De acordo com o Esquema 1, derivados de 3-Bromo- quinolin-4-ol de fórmula (II) podem reagir por sais de metal alcalino ou alcalino terroso (por exemplo, sal de sódio) de tiofenóis de fórmula (III) para fornecer um composto de fórmula (IV) (por exemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett.,2001, 9, 1141). De forma vantajosa, a reação pode ser realizada na presença de catalisador de paládio e sob condições de microondas. Os derivados de 3-Bromo-quinolin- 4-ol de fórmula (II) são conhecidos (por exemplo, 3-bromo- 6-cloro-quinolin-4-ol: J. Chem. Soe., 1950, 384; 3-bromo-7- trifluormetil-quinolin-4-ol: Synthesis,1977, 865) ou podem ser sintetizados por métodos convencionais. Sais de metal alcalino ou alcalino terroso de tiofenóis de fórmula (III) podem ser adquiridos ou podem ser preparados por métodos convencionais.
A oxidação de derivados de 3-arenossulfanil- quinolin-4-ol de fórmula (IV) pode ser realizada em um ácido adequado (por exemplo, ácido trifluoracético) com peróxido de hidrogênio para gerar sulfóxidos de fórmula (V) e sulfonas de fórmula (VI), respectivamente.
A conversão de derivados de 3-arenossulfanil- quinolin-4-ol de fórmula (VI) aos compostos de fórmula (VII) pode ser realizada por métodos de halogenação conhecidos com reagentes adequados (por exemplo, POCI3, SOCI2, PCI5, POBrj, PBra) , ou por acilação com os derivados de halogenide de ácido sulfônico adequado ou anidrido de ácido sulfônico. Esquema 1
Figure img0011
Figure img0012
Outro método para preparar intermediários de fórmula (VI) compreende a reação de um composto de fórmula (IX):
Figure img0013
em que Ar1 é como acima definido para um composto de fórmula (I), com ésteres de ácido a-halogênio-acético de fórmula (X):
Figure img0014
em que Hlg é halogênio e R5 é um grupo etil ou metil, para obter um composto de fórmula (XI):
Figure img0015
em que An é como acima definido para um composto de fórmula (I) e R5 é como acima definido para compostos de fórmula (X) ; reação de um composto de fórmula (XI) com um ortoformato de trialquila de fórmula (XII):
Figure img0016
em que Re é um grupo etil ou metil, para obter um composto de fórmula (XIII):
Figure img0017
em que Ar1 é como acima definido para um composto de fórmula (I), Rs θ como acima definido para compostos de fórmula (X) , e Re é como acima definido para compostos de fórmula (XII); reação de um composto de fórmula (XIII) com um derivado de anilina de fórmula (XIV):
Figure img0018
em que R1, Rs, Rs θ Ri são como acima definidos para um composto de fórmula (I), para obter um composto de fórmula (VI)
Figure img0019
em que R1, Rs, Rs e R4 são como acima definidos para um composto de fórmula (I), posteriormente convertendo o composto obtido de fórmula (VI) a um composto de fórmula (I) como acima descrito.
De acordo com o Esquema 2, os compostos de fórmula (IX) reagem com ésteres de ácido a-halogênio-acético de fórmula (X) em um solvente adequado (por exemplo, DMF, água). Os compostos de fórmula (IX) podem ser adquiridos ou podem ser preparados a partir do derivado de benzenossulfonil cloreto adequado por métodos conhecidos (por exemplo, Org. Lett.,2003, 5(21), 3895). Os compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados pela reação de compostos de fórmula (XI) e compostos de fórmula (XII) na presença de anidrido acético [J. Org. Chem. USSR (Engl. Transi., 1980, 16(7), 1275; Zh. Org. Khlm., 1980, 16(7), 1483] . A reação de compostos de fórmula (XIII) com derivados de anilina de compostos de fórmula (XIV) gera ésteres de ácido benzenossulfonil-fenilamino-acrilico [por exemplo, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transi., 1980, 16(7), 1275; Zh. Org. Khim., 1980, 16(7), 1483-1487] que podem ser convertidos in situem derivados de quinolin-4-ol de fórmula (VI) (veja reação análoga: J. Chem. Soc. Perkin Trans.,1, 1994, 4, 387-392). Esquema 2
Figure img0020
Os compostos de fórmula (IV), compostos de fórmula (V), compostos de fórmula (VI) e compostos de fórmula (VII) e/ou enantiômeros e/ou racematos e/ou diastereômeros e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes formados com ácidos ou bases são novos.
Os compostos de fórmula (I) contêm funções básicas de modo que eles podem ser transformados nos sais destes com ácidos e/ou podem ser liberados dos sais de adição ácida obtidos por tratamento com uma base.
Os compostos de fórmula (I) podem ser transformados em hidratos e/ou solvatos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser opcionalmente convertidos a um diferente composto de fórmula (I) por métodos sintéticos convencionais.
Métodos de teste biológico Teste de ligação de receptor mGluRl
Foram realizados testes de ligação de receptor mGluRl de acordo com método modificado de Lavreysen e cols. (Mol.Pharm., 2003, 63, 1082) . Com base na alta homologia entre os receptores mGluRl humanos e de rato, foi usada uma preparação de membrana cerebelar de rato para determinar as características de ligação dos compostos de referência e de novos compostos ao mGluRl de rato. Como radioligante, foi usado [3H]R214127 (3 nM) , e a ligação não especifica foi determinada na presença de 1 pM de R214127.
Os valores de IC-50 foram determinados a partir de curvas de deslocamento por análise de regressão não linear e foram convertidos por método de equação de Cheng e Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099) a valores de Ki .
Teste de ligação de receptor MGluR5
A ligação de receptor mGluR5 foi determinada de acordo com GaspAr1ni e cols. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 12:407-409) com modificações. Foi usada preparação de membrana cerebro-cortical de rato para determinar as características de ligação dos compostos de referência e de novos compostos ao mGluR5 de rato. A linhagem de células A18 que expressa hmGluR5a (adquirido de Euroscreen) foi usada para determinar as características de ligação dos compostos químicos ao receptor mGluR5a humano. Como radioligante, foi usado [3H]-M-MPEP (2 nM) . A ligação não especifica foi determinada na presença de 10 pM M-MPEP.
Avaliação da atividade funcional Culturas de células para receptores mGluR5 e mGluRl nativos de rato
A potência funcional em receptores mGluR5 e mGluRl nativos de rato foi estimada com o uso de culturas de células neocorticais primárias derivadas de embriões de rato Charles River de 17 dias de idade e culturas de células cerebelares primárias derivadas de ratos Wistar de 4 dias de idade, respectivamente (para os detalhes sobre a preparação de culturas de células neurais, veja Johnson, M.I.; Bunge, R.P. (1992) : Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Human Press Inc., 51-77) . Depois da isolação, as células foram plaqueadas em microplacas padrão de 96 cavidades e as culturas foram mantidas em uma atmosfera de 95% ar-5% CO2 a 37°C. As culturas neocorticais e cerebelares foram usadas para a medição de cálcio depois de 5-7 e 3-4 dias in vitro, respectivamente.
Culturas de células de receptores mGluR5a humanos recombinan tes
Células de ovário de hamster da China (CHO) que expressam estavelmente receptores mGluR5a humanos recombinantes (CH0-mGluR5a, adquiridas de Euroscreen) foram cultivadas em meio F12 contendo 10% FCS, 1% solução antibiótica antimicótica, 400 pg/ml G418, 250 pg/ml zeocina, 5 pg/ml puromicina. As células foram mantidas a 37°C em um incubador umidifiçado em uma atmosfera de 5% CO2/95% ar e foram passadas três vezes por semana. As células foram plaqueadas a 2,5-3,5xl04 células/cavidade em microplacas padrão de 96 cavidades, a expressão do receptor foi induzida por adição de 600 ng/ml doxiciclina no dia seguinte. As medições de cálcio foram realizadas 16-24 horas depois da adição do agente indutor.
Medição fluorimétrica de concentração de cálcio citosólico
As medidas da concentração de cálcio citosólico ([Ca2+]i) foram realizadas em culturas neocorticais e cerebelares primárias, e em células CHO-mGluR5a que expressam de modo estável receptores mGluR5a humanos. As células cresceram em microplacas padrão de 96 cavidades e antes da medição foram carregadas com um corante fluorescente sensível a Ca2+, fluo-4/AM (2 pM): as culturas neurais foram carregadas em seu meio de crescimento, as células CHO-mGluR5a foram carregadas em um tampão de ensaio (145 mM NaCI, 5 mM KC1, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 20 mM D-glicose, 2 mM probenecid, pH=7,4) suplementado com 2 mM Na-piruvato e 30 pg/ml glutamato- piruvato transaminase (no caso de células CHO-mGluR5a, esses suplementos também eram presentes durante a duração das medições de [Ca2+]i) . A carga foi feita por incubação das células com solução de corante a 100 pl/cavidade a 37°C em um incubador umidifiçado em uma atmosfera de 5% CO2/95% ar por 40-120 min. Para interromper a carga do corante, as células foram lavadas duas vezes com tampão de ensaio. Depois da lavagem, várias concentrações dos compostos de teste (diluídos em tampão de ensaio a partir de uma solução de estoque de DMSO ou dimetilformamida (DMF), a concentração final de DMSO/DMF foi <0,1%) ou tampões foram adicionados a cada cavidade dependendo do ambiente experimental. No caso de culturas neocorticais, o tampão de ensaio também continha TTX (0,5 pM, para suprimir oscilações espontâneas de [Ca2+]i, no caso de culturas cerebelares, probenecid foi substituído por sulfinpirazona (0,25 mM).
Depois da incubação a 37°C por 10-20 minutos, mudanças de base e despertadas por agonista do [Ca2+]i foram medidas coluna por coluna com um fluorimetro de leitor de placa (FlexStation II, Molecular Devices). A excitação e detecção de emissão foi realizada a partir do fundo da placa. O processo inteiro de medição foi realizado a 37°C e foi controlado por programa personalizado. A potência inibidora dos compostos de teste foi avaliada por medição da redução na elevação de [Ca2+]i despertada por agonista na presença de diferentes concentrações dos compostos. DHPG foi usado como agonista por todas as três culturas, a concentração foi de 20 e 100 pM para culturas neocorticais e cerebelares, respectivamente. No caso de células CHO- mGluR5a, DHPG foi aplicado em uma concentração EC80, os valores de EC80 foram derivados a partir de curvas dose- resposta diAr1amente determinadas. Os dados de fluorescência foram expressos como ΔF/F (alteração de fluorescência normalizada até o valor de base).
Todos os tratamentos em uma placa única foram medidos em cavidades múltiplas. Os dados de todas as cavidades com o mesmo tratamento foram medidos e os valores médios foram usados para análise. A potência inibidora de um composto em um ponto único de concentração foi expressa como inibição percentual da resposta de agonista de controle. As curvas sigmoidais de concentração-inibição foram ajustadas aos dados (derivadas de pelo menos três experimentos independentes) e os valores de IC50 foram determinados como a concentração que produz metade da inibição máxima causada pelo composto. Dados brutos de fluorescência foram analisados com o uso de Soft Max Pro (Molecular Devices), e o ajuste da curva foi feito com GraphPad Prism.
Resultados
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção mostraram afinidade por receptores mGluRl e mGluR5 de rato e humano e se mostraram antagonistas funcionais que inibiram respostas funcionais despertadas por estimulação de receptores mGluR5.
A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.
A menos que especificamente determinado de outro modo, todas as operações foram realizadas em temperatura ambiente, que está em uma faixa de temperatura de 18-25°C. A duração das reações foi seguida por cromatografia de camada fina (TLC) e os tempos da reação são dados apenas para ilustração. A estrutura de todos os intermediários e produtos finais foi elucidada por espectroscopia de IR, RMN e MS. Os rendimentos dados são para objetivo de ilustração apenas. Quando fornecidos, os dados de RMN estão na forma de valores delta (δ) para prótons diagnósticos principais, dados em partes por milhão (ppm) em relação a tetrametilsilano (TMS) como padrão interno, usando o solvente indicado. As abreviações convencionais são usadas para formato de sinal.
EXEMPLOS
Todos os materiais de iniciação são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados por diferentes métodos conhecidos descritos na literatura.
Exemplo 1 4-(4-cloro-fenil)-3-(4-metil-benzenossulfonil)-quinolina;
Tabela I, composto 1 3-(4-Metil benzenossulfanil)-quinolin-4-ol Uma mistura de 3-bromo-quinolin-4-ol (0,448 g, 2 mmol; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1.229-1.231), 4- metilbenzenetiol (0,30 g, 2,4 mmol), tetracis- (trifenilfosfin)paládio(0) (0,115 g, 0,1 mmol), sódio-terc- butilato (0,23 g, 2,4 mmol) e DMF (2,0 ml) foi agitada e irradiada a 142 °C por 3 horas em um frasco de microondas de 8-ml. O solvente foi evaporado in vacuoe o residue foi purificado por cromatografia flash de gradiente de silica gel (80 g de silica gel, eluente A: clorofórmio, eluente B: clorofórmio:metanol = 95:5) para gerar 0,33 g do composto do titulo em 62% de rendimento. MS (EI) M+ = 268,2
3-(4-Metil-benzenossulfonil)-quinolin-4-ol
A uma mistura de 3-(4-Metil-benzenossulfanil)- quinolin-4-ol (0,25 g, 0,936 mmol) e ácido trifluoracético (5,0 ml), foi adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio em ácido trifluoracético (c = 3,0M, 3,7 ml) em gotas. A solução foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. À mistura de reação, foram adicionados 6 ml de água em gotas. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco in vacuopara gerar 0,24 g do composto do titulo em 86% . MS (EI) M+ = 300,1
4-Cloro-3-(4-metil-benzenossulfonil)-quinolina
Uma mistura de 3-(4-metil-benzenossulfonil)-quinolin- 4-ol (0,24 g, 0,8 mmol) e oxicloreto de fósforo (V) (15 ml) foi refluída por 5 horas. O oxicloreto de fósforo (V) foi destilado, e o residuo foi despejado em gelo. O caldo foi agitado por 2 horas a 0-5°C, neutralizado com carbonato de sódio e extraido com clorofórmio (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o solvente foi removido in vacuopara gerar 0,23 g do composto do titulo em 90% de rendimento. MS (EI) M+ = 318,2
4-(4-cloro-fenil)-3-(4-metil-benzenossulfonil)-quinolina
Uma mistura de 4-cloro-3-(4-metil-benzenossulfonil)- quinolin-4-ol (0,2 g, 0,67 mmol) e ácido 4- clorofenilborônico (0,16 g, 1,0 mmol) em 8 ml dioxano foi agitada por 20 horas a 90°C com carbonato de potássio (0,5 g, 3,6 mmol) e tetracis-(trifenilfosfin)paládio(0) (0,04 g, 0,035 mmol). Depois do resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo.O residuo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (Kieselgel 60, eluente: clorofórmio) para obter 0,21 g do composto do titulo em 80% de rendimento. !H NMR (500 MHz, DMSO-de) : 9,61 (s, 1H) ; 8,21 (dm, J = 8,6 Hz, 1H) ; 7,98 (ddd, J = 8,5, 6,8, 1,4 Hz, 1H) ; 7,64 (ddd, J= 8,5, 6,8, 1,2 Hz, 1H) ; 7,49-7, 44 (m, 2H) ; 7,37- 7,32 (m, 2H) ; 7,30-7,24 (m, 3H) ; 7, 04-6, 98 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H). MS (EI) M+ = 393,8
Cloridrato de 4-(4-cloro-fenil)-3-(4-metil- benzenossulfonil)-quinolina
4- (4-cloro-fenil)-3-(4-metil-benzenossulfonil)- quinolina (40 mg, 0,102 mmol) foi dissolvida em acetato de etila (1,5 ml) e uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (c = 1,6 M, 0,14 ml, 0,224 mmol) foi adicionada em gotas à solução. O sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila e seco in vacuopara gerar 35 mg do composto do titulo em 80% de rendimento. XH NMR (500 MHz, DMSO-de) : 9,61 (s, 1H) ; 8,22 (dm, J = 8,6 Hz, 1H) ; 7,98 (ddd, J = 8,6, 6,8, 1,4 Hz, 1H) ; 7,64 (ddd, J= 8,6, 6,8, 1,2 Hz, 1H) ; 7,50-7,43 (m, 2H) ; 7,37- 7,31 (m, 2H) ; 7,31-7,23 (m, 3H) ; 7,05-6, 98 (m, 2H),2,36 (s, 3H) . MS (EI) M+ = 393,8
Exemplo 2 Éster metilico de ácido (4-Cloro-benzenossulfonil)-acético (intermediário)
Uma mistura de bromoacetato de metila (11,25 ml, 116 mmol) e 4-cloro-benzenossulfinato de sódio (25,2 g, 116 mmol) em DMF (120 ml) foi agitada e aquecida a 80 °C por 2 horas. A solução foi diluida com água (360 ml) . O óleo separado foi extraido com clorofórmio (200 ml) e lavado com água (3 X 80 ml) . A fase orgânica foi evaporada in vacuo para obter 22,4 g do composto do título em 77,7% de rendimento. MS (EI) M+ = 249, 1.
Com a aplicação do procedimento acima, os seguintes compostos foram preparados: por exemplo, éster metílico de ácido (3-cloro-benzenossulfonil)-acético (MS (EI) M+ = 249,1); éster metílico de ácido (3,5-dicloro- benzenossulfonil ) -acético (MS (EI) M+ = 283, 1); éster metílico de ácido (4-metoxi-benzenossulfonil)-acético (MS (EI) M+ = 245,1); éster metílico de ácido (3-cloro-4- flúor-benzenossulfonil)-acético (MS (EI) M+ = 267,1); éster metílico de ácido (3,5-diflúor-benzenossulfonil)- acético (MS (EI) M+ = 251,1); éster metílico de ácido (3-flúor-benzenossulfonil)-acético (MS (EI) M+ = 233,2).
Exemplo 3 Éster metílico de ácido 2-(4-Cloro-benzenossulfonil)-3- etoxi-acrílico (intermediário)
A mistura de éster metílico de ácido (4-cloro- benzenossulfonil)-acético (22,4 g, 90 mmol), ortoformato de trietila (33,2 ml, 216 mmol) e anidrido acético (19,1 ml, 203 mmol) foi refluída por 3 horas com destilação simultânea de etanol, ortoformato de trietila e anidrido acético, e então evaporada até secar. O material bruto (22,7 g, 82,8%) foi usado na próxima etapa sem purificação. MS (EI) M+ = 305, 1.
Com a aplicação do procedimento acima, os seguintes compostos foram preparados: por exemplo, éster metílico de ácido 2-(3-cloro-benzenossulfonil)-3-etoxi-acrílico (MS (EI) M+ = 305,1); éster metílico de ácido 2-(3-cloro-4- flúor-benzenossulfonil)-3-etoxi-acrílico (MS (EI) M+ = 323, 1); éster metílico de ácido 2-(3,5-dicloro- benzenossulfonil)-3-etoxi-acrilico (MS (EI) M+ = 340, 1); éster metilico de ácido 2-(4-flúor-benzenossulfonil)-3- etoxi-acrilico (MS (EI) M+ = 289,1); éster metilico de ácido 2-(3-ciano-5 flúor-benzenossulfonil)-3-etoxi-acrilico (MS (EI) M+ = 314,2) .
Exemplo 4 7-Cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-quinolin-4-ol (intermediário)
A mistura de éster metilico de ácido 2-(4-cloro- benzenossulfonil ) -3-etoxi-acrilico (7,62 g, 25 mmol) e 3- cloroanilina (3,19 g, 25 mmol) em éter difenilico (20 ml) foi aquecida próximo ao refluxo por 1 hora. Depois do resfriamento, o precipitado foi filtrado e lavado com éter para obter 4,25 g do composto do titulo em 48,0% de rendimento. MS (EI) M^ = 355, 1.
Com a aplicação do procedimento acima, os seguintes compostos foram preparados: por exemplo, 8-cloro-3-(4- cloro-benzenossulfonil)-quinolin-4-ol (MS (EI) M+ = 355,1); 6-cloro-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-quinolin-4-ol (MS (EI) M+ = 338,1); 6-ciano-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-quinolin- 4-ol (MS (EI) M+ = 329,2); 8-cloro-3-(3,4-dicloro- benzenossulfonil)-quinolin-4-ol (MS (EI) M+ = 390,1); 7- cloro-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-quinolin-4-ol (MS (EI) M+ = 356, 1) .
Exemplo 5 3-(4-cloro-benzenossulfonil)-4,7-dicloroquinolina (intermediário)
7-Cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-4- hidroxiquinolina (4,25 g, 12 mmol) em oxicloreto de fósforo (V) (5,6 ml, 60 mmol) foi refluída por 3 horas. A mistura de reação foi despejada em água (50 ml) e foi alcalizada com solução a 5 M de hidróxido de sódio. Depois do resfriamento, o precipitado foi filtrado e lavado com água para obter 3,8 g do composto do titulo em 85,0% de rendimento. MS (EI) M+ = 373,2.
Com a aplicação do procedimento acima, os seguintes compostos foram preparados: por exemplo, 3-(3-cloro-benzenossulfonil)-4,6-dicloroquinolina (MS (EI) M+ = 373,2); 3- (4-cloro-benzenossulfonil)-4, 8- dicloroquinolina (MS (EI) M+ = 373,2); 4-cloro-6-ciano-3- (4-flúor-benzenossulfonil)-quinolina (MS (EI) M+ = 347,1); 4-cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-6-flúor-quinolina (MS (EI) M+ = 357,1) .
Exemplo 6 4-bromo-7-cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-quinolina (intermediário)
Uma mistura de 7-cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)- quinolin-4-ol (0,5 g, 1,41 mmol) e oxibrometo de fósforo (V) (1,2 g, 4,2 mmol) em clorofórmio (30 ml) e trietilamina (1 ml) foi refluida por 6 horas. A mistura de reação foi diluida com água (30 ml) e o pH foi ajustado a 10 com solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado por cristalização de éter dietilico para obter 0,45 g do composto do titulo em 77% de rendimento. MS (EI) M+ = 418,1.
Com a aplicação do procedimento acima, os seguintes compostos foram preparados: por exemplo, 4-bromo-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-6-flúor-quinolina (MS (EI) M+ = 347,1); 4-bromo-7-cloro-3-(3,5-diflúor- benzenossulfonil )-quinolina (MS (EI) M+ = 420, 1); 4-bromo-7-cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina (MS (EI) M+ = 436,1); 4-bromo-7-cloro-3-(4-flúor- benzenossulfonil ) -quinolina (MS (EI) M+ = 402,1); 4-bromo-7-cloro-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-quinolina (MS (EI) M+ = 402,1); 4-bromo-7-cloro-3-(3-ciano- benzenossulfonil )-quinolina (MS (EI) M+ = 409,2); 4-bromo- 7-cloro-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-quinolina (MS (EI) M+ = 427,1) .
Exemplo 7 7-cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina
Tabela I composto 4 Uma mistura de 4-bromo-7-cloro-3-(4-cloro- benzenossulfonil ) -quinolina (0,42 g, 1 mmol), ácido 4- fluorfenilborônico (0,21 g, 1,5 mmol) e tetracis- (trifenilfosfin)paládio (0) (0,08 g, 0,07 mmol) em 30 ml 1,2-dimetoxietano e 8 ml de 2M solução de carbonato de sódio aquoso foi agitada por 2 horas a 70 °C. Depois de resfriamento, a mistura foi concentrada in vacuo.O residuo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (Kieselgel 60, eluente: clorofórmio) e cristalizado de metanol para obter 0,29 g do composto do titulo em 67% de rendimento.. iH NMR (400 MHz, DMSO-de) : 6, 92-6, 98 m (2H) [H-14,18]; 7,06-7,13 m (2H) [H-15,17]; 7,25-7,32 m (5H) [H-6, 22,23,25, 26]; 7,44 dd (IH) [H-7]; 9,23 d (IH) [H-9]; 9,77 s (IH) [H-2] MS (EI) M+ = 433,2 Com a aplicação do procedimento acima, os seguintes compostos foram preparados: por exemplo, 7-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil) - quinolina (Tabela I composto 9, MS (EI) M+ = 400,2), 4- (3-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina (Tabela I composto 17, MS (EI) M+ = 426,2), 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina (Tabela I composto 35, MS (EI) M+ = 434,2), 4- (3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina (Tabela I composto 53, MS (EI) M+ = 428,2), 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina (Tabela I composto 68, MS (EI) M+ = 419,3), 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina (Tabela I composto 101, MS (EI) M+ = 418,2), 7-cloro-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil) - quinolina (Tabela I composto 170, MS (EI) M+ = 434,2), 7-cloro-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina (Tabela I composto 186, MS (EI) M+ = 441,2).
Exemplos de compostos de fórmula (I) e sua afinidade por receptores mGluR5 e mGluR5 de rato são dados na tabela abaixo. Tabela
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*** Ki < 200 nM ** 200nM < Ki < 500 nM * 500 nM < Ki
Exemplo 8 Preparação de composições farmacêuticas: a) Comprimidos:
0,01-50% de ingrediente ativo de fórmula (I), 15-50% de lactose, 15-50% de amido de batata, 5-15% de polivinil pirrolidona, 1-5% de talco, 0,01-3% de estearato de magnésio, 1-3% de dióxido de siliciocoloidal e 2-7% de ultraamilopectina foram misturados, então granulados por granulação úmida e compressos em comprimidos.
b) Drágeas, comprimidos revestidos com filme:
Os comprimidos feitos de acordo com o método acima descrito foram revestidos por uma camada que consiste em filme entero- ou gastrossolvente, ou de açúcar e talco. As drágeas foram polidas por uma mistura de cera de abelha e cera de carnaúba.
c) Cápsulas:
0,01-50% de ingrediente ativo de fórmula (I), 1-5% de lauril sulfato de sódio, 15-50% de amido, 15-50% de lactose, 1-3% de dióxido de siliciocoloidal e 0,01-3 % de estearato de magnésio foram totalmente misturados, a mistura foi passada através de uma peneira e preenchida em cápsulas e gelatina rigida.
d) Suspensões:
Ingredientes: 0,01-15% de ingrediente ativo de fórmula (I), 0,1-2 % de hidróxido de sódio, 0,1-3 % de ácido citrico, 0,05-0,2% de nipagin (sódio metil 4- hidroxibenzoato) , 0, 005-0, 02% de nipasol, 0,01-0,5% de carbopol (ácido poliacrilico), 0,1-5% de 96% etanol, 0,1-1% de agente flavorizante, 20-70% de sorbitol (70% solução aquosa) e 30-50% de água destilada.
A uma solução de nipagin e ácido citrico em 20 ml de água destilada, carbopol foi adicionado em pequenas porções sob agitação vigorosa, e a solução foi deixada em repouso por 10-12 horas. Então hidróxido de sódio em 1 ml de água destilada, a solução aquosa de sorbitol e finalmente o sabor etanólico de framboesa foram adicionados com agitação. A esse veiculo, o ingrediente ativo foi adicionado em pequenas porções e suspenso com um homogeneizador de imersão. Finalmente, a suspensão foi preenchida no volume final desejado com água destilada e o xarope da suspensão foi passado através de um equipamento de moagem coloidal.
e) Supositórios:
Para cada supositório, 0,01-15% de ingrediente ativo de fórmula (I) e 1-20% de lactose foram totalmente misturados, então 50-95% de supositório adeps pro(por exemplo, Witepsol 4) foi fundido, resfriado a 35°C e a mistura de ingrediente ativo e lactose foi misturada nela com homogeneizador. A mistura obtida foi moldada em formas resfriadas.
f) Composições de ampola de pó liofilizado:
Uma solução a 5% de manitol ou lactose foi feita com água bidestilada para injeção, e a solução foi filtrada de modo a produzir uma solução estéril. Uma solução a 0,01-5% do ingrediente ativo de fórmula (I) foi também feita com água bidestilada para injeção, e essa solução foi filtrada de modo a produzir uma solução estéril. Essas duas soluções foram misturadas sob condições assépticas, preenchidas em porções de 1 ml em ampolas, o conteúdo das ampolas foi liofilizado, e as ampolas foram seladas sob nitrogênio. O conteúdo das ampolas foi dissolvido em água estéril ou solução estéril aquosa de cloreto de sódio a 0, 9% (fisiológica) antes da administração.
Exemplo 9 3-(3,4-Diflúor-benzenossulfonil)-7-nitro-quinolin-4-ol (intermediário)
O composto do titulo foi preparado com a aplicação do procedimento descrito no Exemplo 4 a partir de éster metilico de ácido 2-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-3-etoxi- acrilico (3,49 g, 11,4 mmol) e 3-nitroanilina (1,57 g, 11,4 mmol). O rendimento foi de 1,6 g (38,3%). MS (EI) M+ = 367., 2 .
Do mesmo, foi preparado: por exemplo, 3-(3-ciano-5- flúor-benzenossulfonil)-8-nitro-quinolin-4-ol (MS (EI) M+ = 374,3) .
Exemplo 10 4-Bromo-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-nitro-quinolina (intermediário)
Uma mistura de 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7- nitro-quinolin-4-ol (1,6 g, 4,37 mmol) e oxibrometo de fósforo (V) (2,5 g, 8,72 mmol) em DMF (16 ml) foi agitada a 65 °C por 1 hora. A mistura de reação foi diluida com água (100 ml) e o pH foi ajustado a 10 com solução aquosa de hidróxido de sódio. Depois do resfriamento, o precipitado foi filtrado e lavado com água. O produto bruto obtido foi purificado por cristalização de etanol para obter 1,25 g do composto do titulo em 67% de rendimento. MS (EI) M+ = 430,9.
Com a aplicação do procedimento acima, o seguinte composto foi preparado: por exemplo, 4-bromo-3-(3-ciano-5- flúor-benzenossulfonil)-8-nitro-quinolina (MS (EI) M+ = 437,2).
Exemplo 11 3-(3,4-Diflúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)-7-nitro- quinolina (intermediário)
O composto do titulo foi preparado com a aplicação do procedimento descrito no Exemplo 7 a partir de 4-Bromo-3- (3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-nitro-quinolina (0,53 g, 1,23 mmol) e ácido 3-fluorfenilborônico (0,21 g, 1,5 mmol). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel (Kieselgel 60, eluente: clorofórmio) e cristalizado de metanol para obter 0,31 g do composto do titulo em 57% de rendimento. MS (EI) M+ = 445, 3 .
Do mesmo modo, foram preparados: por exemplo, 3—(3— ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)-8-nitro- quinolina (MS (EI) M+ = 452,3); 3-(3-ciano-5-flúor- benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)-8-nitro-quinolina (MS (EI) M+ = 452,3) .
Exemplo 12 7-Amino-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina Tabela I composto 264
Uma mistura de 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3- flúor-fenil)-7-nitro-quinolina (0,31 g, 0,69 mmol) e pó de ferro (0,15 g, 2,6 mmol) em ácido acético foi agitada por 30 minutos a 60 °C. A mistura de reação foi diluida com água (5 ml) . O precipitado foi filtrado e lavado com água (2x5 ml). O produto bruto obtido foi purificado por cristalização de metanol para obter 0, 12 g do composto do titulo em 42% de rendimento. MS (EI) M+ = 415,1.
Com a aplicação do procedimento acima, os seguintes compostos foram preparados: por exemplo, 7-amino-3-(3- cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)-quinolina (MS (EI) M+ = 422,1); 7-amino-3-(3-cloro-5-flúor- benzenossulfonil )-4-(3-flúor-fenil)-quinolina (MS (EI) M+ = 422,1) .

Claims (20)

1. Composto caracterizado por ter a fórmula (I):
Figure img0060
em que Ar1 representa um grupo fenil opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, halogênio, ciano, alquil, alcóxi, trifluormetil, dialquilamino ou um anel heterocíclico aromático de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomo (s) selecionado(s) de 0, N ou S opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, alquil, alcóxi, halogênio; Ar2 representa um grupo fenil substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halogênio, ciano, alquil, alcóxi, trifluormetil, dialquilamino; Ri representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio; R2 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio e ciano; R3 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano e amino; R4 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, amino; e/ou sais desses.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (I):
Figure img0061
em que Ar1 representa grupos fenil ou tienil, opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ar2 representa fenil, substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ri representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio; R2 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio e ciano; R3 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano e amino,- R4 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, amino; e/ou sais desses.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (I)
Figure img0062
em que Ar1 representa grupo fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; ou tienil opcionalmente substituído com cloro; Ar2 representa fenil, substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; ou Ri representa um substituinte selecionado de hidrogênio, cloro, fluor; R2 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, cloro, fluor e ciano; R3 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, cloro, fluor, ciano e amino; R4 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, cloro, fluor, amino; e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em 4-(4-cloro-fenil)-3-(4-metil-benzenossulfonil)-quinolina, 7-cloro-3-(4-cloro-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 8-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3,4 -dieloro-benzenossulfonil)- quinolina, 7-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-7-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 7-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 7-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 7-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-6-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 7-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-7-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-7-flúor-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 7-flúor-4-(4-flúor-fenil)-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-7- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil) -quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 8-flúor-4-(4-flúor-fenil)-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-6-flúor-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 6-flúor-4-(4 - flúor-fenil)-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-metoxi- fenil) -quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-7-flúor-3-(4-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-6- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-metoxi-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-7-flúor-3-(3-flúor-4-metil- benzenossulfonil)-quinolina, 7-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 7-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-metoxi- fenil) -quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil) -7- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil) -quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-metoxi- fenil) -quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-8-flúor-3-(3-flúor-4-metil- benzenossulfonil)-quinolina, 4- (4-cloro-fenil)-8-flúor-3-(3-flúor-4-metil- benzenossulfonil)-quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil) -quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi- fenil) -quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 8-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4 -(4-cloro-fenil)- 3 -(3,5-diflúor-benzenossulfonil)- 8 -flúor- quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-metoxi- fenil) -quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-metoxi- fenil) -quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-metoxi- fenil) -quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-6-flúor-3-(3-flúor-4-metil- benzenossulfonil)-quinolina, 6-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 6-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi- fenil) -quinolina, 6-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 6-flúor-3-(3-flúor-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-4-(3-cloro-fenil)-6- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-6- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-metil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-6-flúor-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)- quinolina, 6-flúor-3-(3-metoxi-benzenossulfonil)-4-(3-metoxi-fenil)- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-metoxi- fenil)-quinolina, 3-(3,4-dimetil-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-6- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(3-metoxi- fenil) -quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-6-flúor-4-(4-flúor- fenil) -quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-6-flúor- quinolina, 6-flúor-3-(4-metoxi-benzenossulfonil)-4-(4-metoxi-fenil)- quinolina, 7-cloro-4-(4-cloro-fenil)-3-(3,5-diflúor-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina and 7-cloro-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-quinolina 6-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro- fenil)-7-flúor-quinolina, 6-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4- flúor-fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-ciano-4-(2-flúor- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3- flúor-fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil)-8-flúor-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3- flúor-fenil)-quinolina, 7-cloro-4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)- 8 - flúor-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4- flúor-fenil)-quinolina. 3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-8- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(2-flúor- fenil) -quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(3 - flúor-fenil)-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-8- flúor-quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(2-flúor- fenil) -quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(3-flúor- fenil)-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-cloro-fenil)-8- flúor-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)- 7-flúor-quinolina, 3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(2-flúor- fenil)-quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-4-flúor-benzenossulfonil)-7- flúor-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3,5-diflúor-fenil)-8- flúor-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-8- flúor-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-7- flúor-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(4 - flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-4-flúor- benzenossulfonil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7- flúor-quinolina, 3-(3-ciano-benzenossulfonil)-4-(3,5-diflúor-fenil)- 7-flúor- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor- quinolina, 7-cloro-3-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor- fenil)-quinolina, 3 -(3,5-diciano-benzenossulfonil)- 7 - flúor-4 -(4 - flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-cloro- fenil)-quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)-7- flúor-quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)- 8-flúor-quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-8- flúor-quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)- quinolina, 7-cloro-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3,5-diciano-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil) - 7- flúor-quinolina, 3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-cloro-fenil)-7- flúor-quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-flúor- quinolina, 4-(3,4-dicloro-fenil)-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)- quinolina, 3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(2-flúor-fenil)- quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4 -flúor-benzenossulfonil)-4-(3,5- diflúor-fenil)-quinolina, 7-cloro-4-(3-cloro-fenil)-3-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)- quinolina, 7-amino-3-(3,4-diflúor-benzenossulfonil)-4-(3 - flúor-fenil)- quinolina, 4-(3-cloro-fenil)-3-(3-ciano-benzenossulfonil)-quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3,4-diflúor-fenil)- quinolina, 3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil) -quinolina, 4-(4-cloro-fenil)-3-(3-ciano-5-flúor-benzenossulfonil)-7- flúor-quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro- fenil) -quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil) -quinolina, 3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)- quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro-fenil)-7- flúor-quinolina, 3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-7-flúor-4-(4-flúor- fenil) -quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil) -quinolina, 7-cloro-3-(3-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-cloro- fenil) -quinolina, 7-amino-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(4-flúor- fenil) -quinolina, 7-amino-3-(3-cloro-5-flúor-benzenossulfonil)-4-(3-flúor- fenil) -quinolina, e/ou sais e/ou hidratos e/ou solvatos desses.
5. Ligantes com preferência para subtipo de receptor mGluRl e mGluR5 caracterizados por terem a fórmula (I):
Figure img0063
em que Ar1, Ar2, R1, R2, R3 e R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou sais desses.
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I):
Figure img0064
em que Ar1, Ar2, R1, R2, R3 e R4 são como definidos em 20 qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou sais desses, caracterizado por compreender as seguintes as etapas: a)reação de um composto de fórmula (II):
Figure img0065
em que R1, R2, R3 e R4 são como acima definidos 30 para um composto de fórmula (I), com um composto de fórmula (III):
Figure img0066
em que Ar1 é como acima definido para compostos 5 de fórmula (I), M é selecionado de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos, para gerar um composto de fórmula (IV):
Figure img0067
em que Ar1, R1, R2, R3 e R4 e são como acima definidos para os compostos de fórmula (I), posteriormente 15 oxidando um composto de fórmula (IV) para obter um composto de fórmula (V):
Figure img0068
em que Ar1, R1, R2, R3 e R4 são como acima definidos para os compostos de fórmula (I), posteriormente oxidando um composto de fórmula (V) para obter um composto 25 de fórmula (VI):
Figure img0069
em que Ar1, R1, R2, R3 e R4 são como acima definidos para os compostos de fórmula (I), posteriormente convertendo um composto de fórmula (VI) a um composto de fórmula (VII):
Figure img0070
em que Ar1, R1, R2, R3 e R4 são como acima definidos para os compostos de fórmula (I), X é selecionado de grupos cloro, bromo, benzenossulfoniloxi, 4-flúorbenzenossulfoniloxi, 4-metil-benzenossulfoniloxi, metanossulfoniloxi ou trifluormetanossulfoniloxi, 15 posteriormente reagindo o composto de fórmula (VII) obtido com um derivado de ácido borônico de fórmula (VIII):
Figure img0071
em que Ar2 é como acima definido para um composto de fórmula (I), na presença de base e catalisador em um solvente, e opcionalmente formando posteriormente sais dos compostos de fórmula (I), ou b) interconversão de um composto de fórmula (I), 25 em que Ar1, Ar2, R1, R2, R3 e R4 são como acima definidos para a fórmula (I), a um composto diferente de fórmula (I), em que Ar1, Ar2, R1, R2, R3 e R4 são como acima definidos para a fórmula (I), e opcionalmente formando posteriormente sais e/ou hidratos 30 e/ou solvatos dos compostos de fórmula (I).
7.Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (I):
Figure img0072
em que Ar1 Ar2, R1, R2, R3 e R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e/ou sais desses, caracterizado por compreender as seguintes as etapas: a)reaçao de um composto de fórmula (IX):
Figure img0073
em que Ar1 é como acima definido para compostos de fórmula (I), com um a halogênio - éster de ácido acético de fórmula (X):
Figure img0074
em que Hlg é halogênio e R5 é um grupo etil ou metil, para obter um composto de fórmula (XI):
Figure img0075
em que Ar1 é como definido acima para um composto de fórmula (I) e Rs é como definido acima para compostos de fórmula (X), posteriormente reagindo um composto de fórmula (XI) com um trialquil ortoformato de fórmula (XII):
Figure img0076
em que Rε é um grupo etil ou metil, para obter um composto de fórmula (XIII):
Figure img0077
em que Ar1 é como definido conforme acima para um composto de fórmula (D, Rs ® como definido acima para compostos de fórmula (X) e Rs è como definido acima para compostos de fórmula (XII), reagindo posteriormente um composto de fórmula (XIII) com um derivado de anilina de fórmula (XIV):
Figure img0078
em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima para um composto de fórmula (I), para obter um composto de fórmula (VI):
Figure img0079
em que Ar1, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima para um composto de fórmula (I), posteriormente convertendo um composto de fórmula (VI) em um composto de fórmula (VII)
Figure img0080
em que Ar1, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima para compostos de fórmula (I) , X é selecionado a partir de grupos cloro, bromo, benzenossulfoniloxi, 4- fluoro-benzenossulfoniloxi, 4-metil-benzenossulfoniloxi, 4- metil-benzenossulfoniloxi, grupos metanossulfoniloxi ou trifluorometanossulfoniloxi, posteriormente, reagindo o composto obtido de fórmula (VII) com um derivado de ácido borônico de fórmula (VIII):
Figure img0081
em que Ar2 é como definido acima para um composto de fórmula (I) , na presença de base e catalisador em um solvente, para obter o composto de fórmula (I) ; e opcionalmente depois formar sais de compostos de fórmula (I) , ou b) interconversao de um composto de formula (I), 1 Ar2 R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima para a fórmula (I) , para um composto diferente de fórmula (I) , em que Ar1, Ar2, R1, R2, R3 θ R4 são como definidos conforme descrito acima para a fórmula (I), e opcionalmente depois formar sais de compostos de fórmula (I).
8. Formulação farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1:
Figure img0082
em que Ar1 representa um grupo fenil opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, halogênio, ciano, alquil, alcóxi, trifluormetil, dialquilamino ou um anel heterocíclico aromático de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomos selecionados de 0, N ou S, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, alquil, alcóxi, halogênio; Ars representa um grupo fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, ciano, alquil, alcóxi, trifluormetil, dialquilamino; Ri representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio; R2 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio e ciano; Rs representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, ciano e amino; R4 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, halogênio, amino; e/ou sais fisiologicamente aceitáveis desses em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou veículos inertes fisiologicamente aceitáveis.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)
Figure img0083
em que Ar1 representa um grupo fenil ou tienil, opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ar2 representa fenil, substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ri representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, halogênio; R2 representa um substituinte selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciano; R3 representa um substituinte selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciano, amino; R4 representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, amino; e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou veículos inertes fisiologicamente aceitáveis.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I):
Figure img0084
em que Ar1 representa um grupo fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; ou tienil opcionalmente substituída com cloro; Ar2 representa fenil, substituído com um ou mais substituintes selecionados de flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ri representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, cloro, fluor; R2 representa um substituinte selecionado dentre hidrogênio, cloro, fluor, ciano; R3 representa um substituinte selecionado dentre hidrogênio, cloro, fluor, ciano, amino; R4 representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, cloro, fluor, amino; e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos em associação com um ou mais diluentes, excipientes e/ou veículos inertes fisiologicamente aceitáveis.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizada por ser para uso na prevenção e/ou tratamento de distúrbios selecionados a partir do grupo compreendendo doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, coréia de Huntington, cefaléia, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatia diabética, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos como zumbidos, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuralgia pós-herpética e neuralgia do trigêmio, tolerância, dependência química e sindrome de abstinência, X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia e Sindrome de Down, AVC, trauma à cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, distúrbios cardiovasculares e epilepsia; distúrbios de dor crônica e aguda, disfunções neuromusculares do trato urinário inferior e distúrbios gastrointestinais.
12. Uso de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1:
Figure img0085
em que: Ar1 representa um grupo fenil opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, halogênio, ciano, alquil, alcóxi, trifluormetil, dialquilamino ou um anel heterocíclico aromático de 5 a 6 membros que contém 1 a 2 heteroátomo(s) selecionado(s) de 0, N ou S, opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, alquil, alcóxi, halogênio; Ar2 representa um grupo fenil substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de halogênio, ciano, alquil, alcóxi, trifluormetil, dialquilamino; Ri representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, halogênio; R2 representa um substituinte selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciano; R3 representa um substituinte selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciano, amino; R4 representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, amino; e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados a partir do grupo compreendendo doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, coréia de Huntington, cefaléia, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatia diabética, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos como zumbidos, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuralgia pós-herpética e neuralgia do trigêmio, tolerância, dependência quimica e sindrome de abstinência, X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia e Sindrome de Down, AVC, trauma à cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, distúrbios cardiovasculares e epilepsia, distúrbios de dor crônica e aguda, disfunções neuromusculares do trato urinário inferior e distúrbios gastrointestinais.
13. Uso de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12
Figure img0086
em que: Ar1 representa um grupo fenil ou tienil, opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ar2 representa fenil, substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ri representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, halogênio; R2 representa um substituinte selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciano; R3 representa um substituinte selecionado dentre hidrogênio, halogênio, ciano, amino; R4 representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, amino; e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados a partir do grupo compreendendo doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, coréia de Huntington, cefaléia, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatia diabética, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos como zumbidos, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuralgia pós-herpética e neuralgia do trigêmio, tolerância, dependência química e síndrome de abstinência, X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia e Síndrome de Down, AVC, trauma à cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, distúrbios cardiovasculares e epilepsia, distúrbios de dor crônica e aguda, disfunções neuromusculares do trato urinário inferior e distúrbios gastrointestinais.
14. Uso de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12
Figure img0087
em que: Ar1 representa fenil opcionalmente substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; ou tienil opcionalmente substituído com cloro; Ar2 representa fenil, substituído com um ou mais substituinte(s) selecionado(s) de flúor, cloro, ciano, metil, metoxi; Ri representa um substituinte selecionado a partir de hidrogênio, cloro, flúor; R2 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, cloro, fluoro, ciano; R3 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, cloro, fluoro, ciano, amino; R4 representa um substituinte selecionado de hidrogênio, cloro, fluoro, amino; e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios selecionados a partir do grupo compreendendo doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, coréia de Huntington, cefaléia, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatia diabética, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos como zumbidos, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuralgia pós-herpética e neuralgia do trigêmio, tolerância, dependência química e sindrome de abstinência, X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia e Sindrome de Down, AVC, trauma à cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, distúrbios cardiovasculares e epilepsia; distúrbios de dor crônica e aguda, disfunções neuromusculares do trato urinário inferior e distúrbios gastrointestinais.
15. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios são selecionados a partir do grupo compreendendo doença de Alzheimer, demência senil, demência induzida por AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, coréia de Huntington, cefaléia, epilepsia, esquizofrenia, depressão, ansiedade, ansiedade aguda, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios oftalmológicos como retinopatias, retinopatia diabética, glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos como zumbidos, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuralgia pós-herpética e neuralgia do trigêmio, tolerância, dependência química e sindrome de abstinência, X frágil, autismo, retardo mental, esquizofrenia e Sindrome de Down.
16. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios são selecionados a partir do grupo compreendendo AVC, trauma à cabeça, danos anóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, distúrbios cardiovasculares e epilepsia.
17. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios são dor relacionada à cefaléia, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática como neuropatias diabéticas, artrite e doenças reumatóides, dor lombar inferior, dor pós-operatória e dor associada com várias condições que incluem angina, cólica renal ou biliar, menstruação, cefaléia e gota.
18. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios são selecionados a partir do grupo compreendendo urgência urinária, bexiga superativa, maior frequência urinária, capacidade urinária reduzida, cistite, incontinência, enurese e disúria.
19. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios são selecionados a partir do grupo compreendendo doença de refluxo gastrointestinal e síndrome do cólon irritável.
20. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que os referidos distúrbios são dependência e abstinência de drogas.
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