JP2010530407A - スルホニル−キノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
Ar1は任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2は置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表し、
R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
および/またはその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物に関するもので、それらの製造のためのプロセスおよび中間体、それらの化合物を含む薬学的組成物および神経疾患、精神疾患、急性および慢性疼痛および下部尿道の神経筋機能障害のようなmGluR1およびmGluR5受容体の調節を必要とする病的状態の治療および/または予防における使用に関する。
Ar1は任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2は置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表し、
R1、R2、R3およびR4は独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、および/またはその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物に関する。
Ar1が任意に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
式(I)の化合物および/またはその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物である。
Ar1が任意に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはオキサゾリル基を表し、
Ar2がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたピリジル、チエニルまたはオキサゾリルを表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
式(I)の化合物および/またはその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物である。
4−4−(クロロ−フェニル)−3−(4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
6−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
6−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
6−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−シアノ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジシアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−クロロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジシアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)− 7−フルオロ−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−アミノ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン、
7−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン。
本発明はまた活性成分として式(I)の化合物および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物、および1つまたはそれ以上の生理的に許容される担体からなる調剤処方に関する。
本発明の式(I)の化合物および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物はmGluR1およびmGluR5受容体において生物活性を示すことが見出され、mGluR1およびmGluR5で媒介される疾患の治療に有用と期待されている。
反応は標準的な方法によって行われる。必要ならば、当業者には明らかなように官能基を保護するため保護基を用いることができる。
式(I)の化合物の調製プロセスは:
Ar1が上記の式(I)に対する定義と同じである式(IX)の化合物を
MGluR1受容体結合試験
MGluR1受容体結合試験はLavreysenらの変法に従って行われた(Mol. Pharm., 2003, 63, 1082)。ヒトとラット間のmGluR1受容体の高い相同に基づいて、参照化合物と新規化合物のラットmGluR1に対する結合特性を測定するためラット小脳膜標本を用いた。放射性リガンドとして[3H]R214127(3nM)を用い非特異的結合を1μMのR214127の存在下で測定した。
MGluR5受容体結合はGaspariniら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 12;407−409)の変法によって測定した。参照化合物と新規化合物のラットmGluR5に対する結合特性を測定するためラット大脳皮質膜標本を用いた。化合物のヒトmGluR5a受容体への結合特性を測定するためhmGluR5aを発現しているA18細胞株を用いた(Euroscreenから購入)。放射性リガンドとして[3H]−M−MPEP(2nM)を用いた。非特異的結合を10μM M−MPEPの存在下で測定した。
野生型ラットmGluR5およびmGluR1受容体のための細胞培養
野生型ラットmGluR5およびmGluR1受容体の機能的能力は、それぞれ17日齢のチャールズリバーラット胚由来の初代培養新皮質細胞および4日齢ウィスターラット由来の初代培養小脳細胞を用いて評価した(神経細胞培養調製の詳細についてはJohnson, M. I.; Bunge, R.P. (1992): 末梢および中枢ニューロンおよびグリア初代培養細胞:神経細胞培養のプロトコール、Fedoroff, S.編中; Richardson A., The Humana Press Inc., 51−77を見よ)。単離後、細胞を標準96穴マイクロプレート上に置き95%空気−5%CO2雰囲気下37℃で培養を維持した。カルシウム測定のため新皮質および小脳培養をそれぞれインビトロで5−7および3−4日後に用いた。
組換えヒトmGluR5a受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(CHO−mGluR5a、Euroscreenから購入)を10%FCS、1%抗生抗真菌物質溶液、400μg/ml G418、250μg/ml ゼオシン、5μg/ml ピューロマイシンを含むF12培地中で培養した。細胞を加湿インキュベーター中95%空気/5%CO2雰囲気下で37℃に保ち、週3回継代した。細胞を標準96穴マイクロプレート上に2.5−3.5x104細胞/穴で置き、翌日600ng/mlドキシサイクリンを加えて受容体発現を誘導した。カルシウム測定は誘導試薬添加後16−24時間後に行った。
細胞質カルシウム濃度([Ca2+]i)の測定は新皮質および小脳初代培養、およびヒトmGluR5a受容体を安定発現しているCHO−mGluR5a細胞について行った。細胞は標準96穴マイクロプレートで増殖し測定の前にCa2+感受性蛍光染料、フルオ−4/AM(2μM)を負荷した:神経培養はその増殖培地中で負荷し、CHO−mGluR5a細胞は2mMピルビン酸ナトリウムおよび30μg/mlグルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼで補完した分析用緩衝液(145mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、20mM D−グルコース、2mM プロベネシド、pH=7.4)中で負荷した(CHO−mGluR5a細胞の場合、これらの補助剤は[Ca2+]i測定中も存在した)。負荷は細胞を100μl/穴の染料溶液と、加湿インキュベーター中5%CO2/95%空気雰囲気下37℃で40−120分間培養することによって行った。染料負荷を止めるため、細胞を分析用緩衝液で2回洗浄した。洗浄後、種々の濃度の試験化合物(DMSOまたはジメチルホルムアミド(DMF)貯蔵液から分析用緩衝液中に稀釈、最終DMSO/DMF濃度は<0.1%とした)または緩衝液を実験の設定によって各穴に加えた。新皮質培養の場合、分析用緩衝液はTTXも含み(0.5μM、[Ca2+]の自然振動を抑えるため)、小脳培養の場合はプロベネシドをスルフィンピラゾン(0.25mM)に置き換えた。
本発明の化合物(I)はラットおよびヒトmGluR1およびmGluR5受容体の両方に親和性を示し、mGluR5受容体の刺激によって誘起される機能的反応を阻害する機能的アンタゴニストであることが証明された。
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン;表I、化合物1
3−(4−メチル ベンゼンスルファニル)−キノリン−4−オール
3−ブロモ−キノリン−4−オール(0.448g、2mmol; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1229−1231)、4−メチルベンゼンチオール(0.30g、2.4mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.115g、0.1mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド (0.23g、2.4mmol)およびDMF(2.0ml)の混合物を8−mlマイクロ波バイアル中で3時間、142℃で撹拌、照射した。溶媒を真空で蒸発し残差をグラディエントシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲル、溶出液A:クロロホルム、 溶出液B:クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、標記化合物0.33gを収率62%で得た。
3−(4−メチル−ベンゼンスルファニル)−キノリン−4−オール(0.25g、0.936mmol)とトリフルオロ酢酸(5.0ml)の混合物に過酸化水素のトリフルオロ酢酸溶液(c=3.0M、3.7ml)を滴下した。溶液を室温で8時間撹拌した。反応混合物に水6mlを滴下した。沈殿を濾別し、水で洗い真空で乾燥して0.24gの標記化合物を86%で得た。
3−(4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(0.24g、0.8mmol)とオキシ塩化リン(V) (15ml)の混合物を5時間還流した。オキシ塩化リン(V)を蒸留除去し、残差を氷上に注いだ。スラリーを0−5℃で2時間撹拌し、炭酸ナトリウムで中和してクロロホルム(50ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して溶媒を真空で除去して0.23gの標記化合物を収率90%で得た。
8mlのジオキサン中4−クロロ−3−(4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(0.2g、0.67mmol)と4−クロロフェニルボロン酸(0.16g、1.0mmol)の混合物を炭酸カリウム(0.5g、3.6mmol)とテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04g、0.035mmol)とともに90℃で20時間撹拌した。冷却後、混合物を真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル 60、溶出液:クロロホルム)で精製し、0.21gの標記化合物を収率80%で得た。
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン(40mg、0.102mmol)を酢酸エチル(1.5ml)に溶解し、溶液に塩酸の酢酸エチル溶液(c=1.6M、0.14ml、0.224mmol)を滴下した。固体を濾別し、酢酸エチルで洗い真空で乾燥して35mgの標記化合物を収率80%で得た。
(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−酢酸メチルエステル(中間体)
DMF(120ml)中ブロモ酢酸メチル(11.25ml、116mmol)と4−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム(25.2g、116mmol)の混合物を80℃で2時間、加熱撹拌した。溶液を水(360ml)で稀釈した。分離したオイルをクロロホルム(200ml)で抽出し水(3 X 80ml)で洗浄した。有機相を真空で蒸発して22.4gの標記化合物を収率77.7%で得た。
(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−酢酸メチルエステル (MS(EI)M+=249.1);
(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−酢酸メチルエステル (MS(EI)M+=283.1);
(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−酢酸メチルエステル (MS(EI)M+=245.1);
(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−酢酸メチルエステル (MS(EI)M+=267.1);
(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−酢酸メチルエステル (MS(EI)M+=251.1);
(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−酢酸メチルエステル (MS(EI)M+=233.2)。
2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−3−エトキシ−アクリル酸メチルエステル(中間体)
(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−酢酸メチルエステル(22.4g、90mmol)、オルトギ酸トリエチル(33.2ml、216mmol)および無水酢酸(19.1ml、203mmol)の混合物をエタノール、オルトギ酸トリエチルおよび無水酢酸の同時蒸留下で3時間還流し、ついで蒸発乾固した。粗物質(22.7g、82.8%)を精製することなく次のステップに用いた。 MS(EI)M+=305.1
2−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−3−エトキシ−アクリル酸メチルエステル (MS(EI)M+=305.1);
2−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−エトキシ−アクリル酸メチルエステル(MS(EI)M+=323.1);
2−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−3−エトキシ−アクリル酸メチルエステル(MS(EI)M+=340.1);
2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−エトキシ−アクリル酸メチルエステル(MS(EI)M+=289.1);
2−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−エトキシ−アクリル酸メチルエステル(MS(EI)M+=314.2)。
7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(中間体)
ジフェニルエーテル(20ml)中で2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−3−エトキシ−アクリル酸メチルエステル(7.62g、25mmol)と3−クロロアニリン(3.19g、25mmol)の混合物を還流温度近くで1時間加熱した。冷却後、沈殿を濾過しエーテルで洗浄して4.25gの標記化合物を収率48.0%で得た。
8−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(MS(EI)M+=355.1);
6−クロロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(MS(EI)M+=338.1);
6−シアノ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(MS(EI)M+=329.2);
8−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(MS(EI)M+=390.1);
7−クロロ−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(MS(EI)M+=356.1)。
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4,7−ジクロロキノリン(中間体)
7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−ヒドロキシキノリン(4.25g、12mmol)をオキシ塩化リン(V)(5.6ml、60mmol)中で3時間還流した。反応混合物を水(50ml)に注ぎ5Mの苛性ソーダ溶液でアルカリ化した。冷却後、沈殿を濾過して水で洗い3.8gの標記化合物を収率85%で得た。
3−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4,6−ジクロロキノリン(MS(EI)M+=373.2);
3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4,8−ジクロロキノリン(MS(EI)M+=373.2);
4−クロロ−6−シアノ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(MS(EI)M+=347.1);
4−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン(MS(EI)M+=357.1)。
4−ブロモ−7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(中間体)
クロロホルム(30ml)中の7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン−4−オール(0.5g、1.41mmol)とオキシ臭化リン(V)(1.2g、4.2mmol)の混合物とトリエチルアミン(1ml)を6時間還流した。反応混合物を水(30ml)で稀釈してpHを苛性ソーダ水溶液で10に調整した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから結晶化によって精製し0.45gの標記化合物を収率77%で得た。
4−ブロモ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン(MS(EI)M+=347.1);
4−ブロモ−7−クロロ3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(MS(EI)M+=420.1);
4−ブロモ−7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン(MS(EI)M+=436.1);
4−ブロモ−7−クロロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(MS(EI)M+=402.1);
4−ブロモ−7−クロロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(MS(EI)M+=402.1);
4−ブロモ−7−クロロ−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(MS(EI)M+=409.2)。
4−ブロモ−7−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(MS(EI)M+=427.1)。
7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン
表I化合物4
30mlの1,2−ジメトキシエタン中4−ブロモ−7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(0.42g、1mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.21g、1.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.08g、0.07mmol)の混合物と8mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を70℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル 60、溶出液:クロロホルム)で精製し、メタノールから結晶化して0.29gの標記化合物を収率67%で得た。
7−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン(表I化合物9、MS(EI)M+=400.2)、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン(表I化合物17、MS(EI)M+=426.2)、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン(表I化合物35、MS(EI)M+=434.2)、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン(表I化合物53、MS(EI)M+=428.2)、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン(表I化合物68、MS(EI)M+=419.3)、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン(表I化合物101、MS(EI)M+=418.2)、
7−クロロ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン(表I化合物170、MS(EI)M+=434.2)、
7−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン(表I化合物186、MS(EI)M+=441.2)。
医薬組成物の調製
a) 錠剤
式(I)の活性成分0.01−50%、乳糖15−50%、ジャガイモデンプン15−50%、ポリビニルピロリドン5−15%、タルクI−5%、ステアリン酸マグネシウム0.01−3%、コロイド二酸化ケイ素1−3%およびウルトラアミロペクチン2−7%を混合し、ついで湿式顆粒法により顆粒化し圧縮して錠剤にした。
上記の方法によって作った錠剤を腸−または胃溶フィルムからなる層、あるいは糖とタルクからなる層で被覆した。糖衣錠は蜜蝋とカルナバ蝋の混合物で艶出しした。
式(I)の活性成分0.01−50%、ラウリル硫酸ナトリウム1−5%、デンプン15−50%、乳糖15−50%、コロイド二酸化ケイ素I−3%およびステアリン酸マグネシウム0.01−3%を徹底的に混合し、混合物を篩に通しゼラチン硬カプセルに充填した。
成分:式(I)の活性成分0.01−15%、苛性ソーダ0.1−2%、クエン酸0.1−3%、ニパギン(4−ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム)0.05−0.2%、二パソール0.005−0.02%、カルボポール(ポリアクリル酸)0.01−0.5%、96%エタノール0.1−5%、香料0.1−1%、ソルビトール(70%水溶液)20−70%および蒸留水30−50%。
各坐薬につき式(I)の活性成分0.01−15%と乳糖1−20%を徹底的に混合し、ついで50−95%のアデプスプロサポジトリー(例えばウイテプゾール4)を融解、35℃に冷却してその中に活性成分と乳糖の混合物をホモジナイザーで混合した。得られた混合物を冷却した形にした。
注射用に2回蒸留した水でマンニトールまたは乳糖の5%溶液を作り、溶液を滅菌溶液となるように濾過した。式(I)の活性成分の0.01−5%溶液も注射用に2回蒸留した水で作り、この溶液を滅菌溶液となるように濾過した。これら2つの溶液を無菌条件で混合し、1mlずつアンプルに詰め、アンプルの内容物を凍結乾燥し、アンプルを窒素下で封じた。投与前にアンプルの内容物を滅菌水または0.9%(生理的)食塩滅菌水溶液に溶解した。
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ニトロ−キノリン−4−オール(中間体)
標記化合物を実施例4で述べた方法を適用して2−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−エトキシ−アクリル酸メチルエステル(3.49g、11.4mmol)と3−ニトロアニリン(1.57g、11.4mmol)から調製した。収率は1.6g(38.3%)であった。
4−ブロモ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ニトロ−キノリン(中間体)
DMF(16ml)中で3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ニトロ−キノリン−4−オール(1.6g、4.37mmol)とオキシ臭化リン(V)(2.5g、8.72mmol)の混合物を65℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(100ml)で稀釈しpHを苛性ソーダ水溶液で10に調整した。冷却後、沈殿を濾過し水で洗った。得られた粗生成物をエタノールから結晶化によって精製して1.25gの標記化合物を収率67%で得た。
4−ブロモ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−ニトロ−キノリン(MS(EI)M+=437.2)。
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−7−ニトロ−キノリン(中間体)
標記化合物を実施例7で述べたやり方を適用して4−ブロモ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−ニトロ−キノリン(0.53g、1.23mmol)と3−フルオロフェニルボロン酸(0.21g、1.5mmol)から調製した。粗生成物をシリカゲル(キーゼルゲル 60、溶出液:クロロホルム)カラムクロマトグラフィーおよびメタノールからの結晶化によって精製して0.31gの標記化合物を収率57%で得た。
7−アミノ3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン
表I化合物264
酢酸中で3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−7−ニトロ−キノリン(0.31g、0.69mmol)と鉄粉末(0.15g、2.6mmol)を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(5ml)で稀釈した。沈殿を濾過し水(2x5ml)で洗浄した。得られた粗生成物をメタノールから結晶化により精製して0.12gの標記化合物を収率42%で得た。
Claims (33)
- 式(I)において
Ar1は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、または水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3およびR4は独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
ことを特徴とする式(I)の化合物および/またはその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 式(I)において
Ar1は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはオキサゾリル基を表し、
Ar2はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、または水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたピリジル、チエニルまたはオキサゾリルを表し、
R1、R2、R3およびR4は独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、ことを特徴とする式(I)の化合物および/またはその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。
- 4−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
8−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(3−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
6−フルオロ−3−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−6−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−6−フルオロ−キノリン、
6−フルオロ−3−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
6−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
6−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−シアノ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(4−クロロフェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−8−フルオロ−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジシアノ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−クロロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3,5−ジシアノ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)− 7−フルオロ−キノリン、
3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−フルオロ−キノリン、
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
7−アミノ−3−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(3−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−ベンゼンスルホニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
4−(4−クロロ−フェニル)−3−(3−シアノ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−7−フルオロ−キノリン、
3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−7−フルオロ−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−クロロ−3−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−キノリン、
7−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(4−フルオロ−フェニル)−キノリン、
7−アミノ−3−(3−クロロ−5−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−キノリン、
からなるグループから選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物および/またはその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物。 - Ar1、Ar2、R1、R2、R3およびR4が請求項1ないし3の何れか1つで定義される式(I)の化合物、および/またはその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物を調製するプロセスで、
a1. R1、R2、R3およびR4が上記の式(I)に対する定義と同じである式(II)の化合物を、
a2.Ar1が上記の式(I)に対する定義と同じである式(IX)の化合物を
あるいは
b、Ar1、Ar2、R1、R2、R3およびR4が上記の式(I)に対する定義と同じである式(I)の化合物の1つを、Ar1、Ar2、R1、R2、R3およびR4が上記の式(I)に対する定義と同じである別の式(I)の化合物に相互転換し、ついで任意に式(I)の化合物の塩および/または水和物および/または溶媒和物を形成する、
ことを特徴とするプロセス。 - Ar1が任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2が置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
治療的に有効な量の式(I)の化合物、および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物と、生理的に許容される1つまたはそれ以上の稀釈剤、賦形剤および/または不活性担体からなる調剤処方。
- Ar1が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
治療的に有効な量の式(I)の化合物、および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物と、生理的に供される1つまたはそれ以上の稀釈剤、賦形剤および/または不活性担体からなる調剤処方。
- Ar1が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはオキサゾリル基を表し、
Ar2がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたピリジル、チエニルまたはオキサゾリルを表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
治療的に有効な量の式(I)の化合物、および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物と、生理的に供される1つまたはそれ以上の稀釈剤、賦形剤および/または不活性担体からなる調剤処方。
- mGluR1およびmGluR5媒介性の疾患の予防および/または治療に用いることを特徴とする請求項10ないし12の何れかに記載の調剤処方。
- Ar1が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
式(I)の化合物、および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物の、mGluR1およびmGluR5媒介性の疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造における用途。
- Ar1が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはオキサゾリル基を表し、
Ar2がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたピリジル、チエニルまたはオキサゾリルを表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
式(I)の化合物、および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物の、mGluR1およびmGluR5媒介性の疾患の治療および/または予防のための薬剤の製造における用途。
- 上記のmGluR1およびmGluR5媒介性の疾患が精神疾患であることを特徴とする請求項14ないし16の何れかに記載の用途。
- 上記のmGluR1およびmGluR5媒介性の疾患が神経疾患であることを特徴とする請求項14ないし16の何れかに記載の用途。
- 上記のmGluR1およびmGluR5媒介性の疾患が慢性および急性疼痛であることを特徴とする請求項14ないし16の何れかに記載の用途。
- 上記のmGluR1およびmGluR5媒介性の疾患が下部尿路の神経筋機能障害であることを特徴とする請求項14ないし16の何れかに記載の用途。
- 上記のmGluR1およびmGluR5媒介性の疾患が胃小腸反射疾患および過敏性腸症候群であることを特徴とする請求項14ないし16の何れかに記載の用途。
- 上記のmGluR1およびmGluR5媒介性の疾患が薬物乱用および離脱であることを特徴とする請求項14ないし16の何れかに記載の用途。
- mGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患の予防および/治療を必要としている哺乳動物に、
Ar1が任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2が置換されたフェニルまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
治療上有効な量の式(I)の化合物、および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物を投与することからなる、mGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患の予防および/または治療方法。
- mGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患の予防および/治療を必要としている哺乳動物に、
Ar1が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはヘテロアリール基を表し、
Ar2がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールを表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
治療上有効な量の式(I)の化合物、および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物を投与することからなる、mGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患の予防および/または治療方法。
- mGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患の予防および/治療を必要としている哺乳動物に、
Ar1が水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジル、チエニルまたはオキサゾリル基を表し、
Ar2がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、あるいは水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシから選ばれる1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換されたピリジル、チエニルまたはオキサゾリルを表し、
R1、R2、R3およびR4が独立に水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選ばれる置換基を表す、
治療上有効な量の式(I)の化合物、および/または生理的に許容されるその塩および/またはその水和物および/またはその溶媒和物を投与することからなる、mGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患の予防および/または治療方法。
- 哺乳動物が人間であることを特徴とする請求項23ないし25の何れかに記載の方法。
- 上記のmGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患が精神疾患であることを特徴とする請求項23ないし25の何れかに記載の方法。
- 上記のmGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患が神経疾患であることを特徴とする請求項23ないし25の何れかに記載の方法。
- 上記のmGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患が慢性および急性疼痛性疾患であることを特徴とする請求項23ないし25の何れかに記載の方法。
- 上記のmGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患が下部尿路の神経筋機能障害であることを特徴とする請求項23ないし25の何れかに記載の方法。
- 上記のmGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患が胃小腸反射疾患および過敏性腸症候群であることを特徴とする請求項23ないし25の何れかに記載の方法。
- 上記のmGluR1およびmGluR5受容体媒介性の疾患が薬物乱用および離脱であることを特徴とする請求項23ないし25の何れかに記載の方法。
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