EA016691B1 - Производные сульфонилхинолина - Google Patents

Производные сульфонилхинолина Download PDF

Info

Publication number
EA016691B1
EA016691B1 EA201070025A EA201070025A EA016691B1 EA 016691 B1 EA016691 B1 EA 016691B1 EA 201070025 A EA201070025 A EA 201070025A EA 201070025 A EA201070025 A EA 201070025A EA 016691 B1 EA016691 B1 EA 016691B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
quinoline
fluoro
fluorophenyl
chloro
fluorobenzenesulfonyl
Prior art date
Application number
EA201070025A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070025A1 (ru
Inventor
Янош Галамбош
Дьёрдь Кешеру
Кристина Гал
Моника Ваштаг
Амрита Агнеш Бобок
Чаба Вебер
Ибойа Прауда
Габор Андраш Вагнер
Original Assignee
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0700417A external-priority patent/HU0700417D0/hu
Priority claimed from HU0800376A external-priority patent/HUP0800376A2/hu
Application filed by Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Рихтер Гедеон Нирт.
Publication of EA201070025A1 publication Critical patent/EA201070025A1/ru
Publication of EA016691B1 publication Critical patent/EA016691B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым лигандам, предпочтительно подтипов рецептора mGluR1 и mGluR5, формулы (I), и/или их солям, и/или гидратам, и/или сольватам, способам и промежуточным продуктам для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии и/или профилактике состояния, для которого требуется модуляция рецепторов mGluR1 и mGluR5где Arпредставляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С-алкила, C-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; Arпредставляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С-алкила, C-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена; R, R, Rи Rнезависимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С-алкила, С-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, C-алкиламино, С-диалкиламино, аминометила, С-алкиламинометила, С-диалкиламинометила.

Description

Настоящее изобретение относится к новым лигандам, предпочтительно подтипов рецептора шС1иВ1 и шС1иВ5, формулы (I), или их солям, и/или гидратам, или сольватам, способам и промежуточным продуктам для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии и/или профилактике состояния, которое требует модуляции рецепторов шС1иВ1 и шС1иВ5.
Предшествующий уровень техники
Основным возбудительным нейротрансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих является глутаматная молекула, которая связывается с нейронами, тем самым активируя рецепторы поверхности клеток. Эти рецепторы можно разделить на два основных класса, ионотропные и метаботропные глутаматные рецепторы, на основании структурных особенностей белков рецепторов, посредством которых рецепторы передают сигналы в клетку, и фармакологических свойств.
Метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иВк) являются связанными с белком С рецепторами, которые активируют различные системы внутриклеточных вторичных мессенджеров после связывания глутамата. Активация шС1иВ в интактных нейронах млекопитающих вызывает одну или несколько следующих реакций: активацию фосфолипазы С; увеличение в гидролизе фосфоинозитида (Р1); высвобождение внутриклеточного кальция; активацию фосфолипазы Ό; активацию или ингибирование аденилциклазы; увеличение или уменьшение образования циклического монофосфата аденозина (цАМФ); активацию гуанилилциклазы; увеличение образования циклического монофосфата гуанозина (цГМФ); активацию фосфолипазы А2; увеличение высвобождения арахидоновой кислоты и увеличение или уменьшение активности ионных каналов, открываемых потенциалом и лигандом (Тгепбк Рйатшасо1. 8οί, 1993, 14, 13; Ыеигосйет. Ιηΐ, 1994, 24, 439; №игорйагшасо1оду, 1995, 34, 1; Ргод. №игоЫо1., 1999, 59, 55).
Молекулярным клонированием были идентифицированы восемь определенных подтипов тС1иВ обозначенных от шС1иВ1 до тС1иВ5 (Ыеигоп, 1994, 13, 1031; №игорйагшасо1оду, 1995, 34, 1; 1. Меб. С11ет.. 1995, 38, 1417). Дополнительное различие в рецепторах имеет место вследствие экспрессии альтернативно сплайсированных форм некоторых подтипов шС1иВ (ΡΝΑ8, 1992, 89, 10331; ВВВС, 1994, 199, 1136; I. №игокс1, 1995, 15, 3970).
Метаботропные подтипы глутаматного рецептора можно подразделить на три группы, шС1иВ группы I, группы II и группы III, на основании гомологии аминокислотных последовательностей, систем вторичных мессенджеров, используемых рецепторами, и их фармакологических характеристик. шС1иВ группы I содержат шС1иВ1, шС1иВ5 и их альтернативно сплайсированные варианты.
Попытки объяснения физиологических ролей тС1иВ группы I позволяют предположить, что активация этих рецепторов вызывает нейронное возбуждение. Данные указывают, что это возбуждение является результатом непосредственной активации постсинаптических тС1иВ но это позволяет также предположить, что имеет место активация пресинаптических шС1иВ, приводящая к увеличенному высвобождению нейротрансмиттера (Тгепбк Рйагшасо1. δοΐ, 1992, 15, 92; №игосйеш. Ш!., 1994, 24, 439; №игорйагшасо1оду, 1995, 34, 1; Тгепбк Р11агтасо1. δα, 1994, 15, 33).
Метаботропные глутаматные рецепторы участвуют в ряде нормальных процессов в ЦНС млекопитающих. Показано, что активация тС1иВ требуется для индукции долговременного потенцирования гиппокампа и мозжечкового долговременного подавления (№1ите, 1993, 363, 347; Шипе, 1994, 368, 740; Се11, 1994, 79, 365; Се11, 1994, 79, 377). Была показана также роль активации шС1иВ в восприятии боли и аналгезии (№игогероп, 1993, 4, 879; Вташ Век., 1999, 871, 223).
Было предположено, что метаботропные глутаматные рецепторы группы I, и в особенности шС1иВ8, играют роли в различных патофизиологических процессах и нарушениях, воздействующих на ЦНС. Они включают в себя удар, травму головы, повреждения из-за кислородного голодания и ишемические повреждения, гипогликемию, эпилепсию, нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, злоупотребление веществом и синдром его отмены, ожирение и рефлюксная гастроэзофагеальная болезнь (6ΕΒΌ) и синдром раздраженной толстой кишки (Ттепбк Рйатшасо1. δοΐ, 1993, 14, 13; ЫГе δα, 1994, 54, 135; Αηη. Веу. №игока, 1994, ,17, 31; №игорйагшасо1оду, 1995, 34,1 Д. Меб. Сйеш., 1995, 38, 1417; Тгепбк Рйатшасо1. δα, 2001, 22, 331; Сигг. Орш. Рйатшасо1, 2002, 2, 43; Раш, 2002, 98, 1, Сигг Тор Меб Сйеш., 2005; 5(9):897-911). Считается, что значительная патология при этих состояниях обусловлена избыточным, индуцированным глутаматом возбуждением нейронов ЦНС. По-видимому, когда шС1иВ группы I увеличивают опосредуемое глутаматом нейронное возбуждение посредством постсинаптических механизмов и повышенного пресинаптического высвобождения глутамата, их активация вероятно содействует патологии. Соответственно этому, селективные антагонисты рецепторов шС1иВ группы I могут быть терапевтически полезными, особенно в качестве нейрозащитных агентов, анальгетиков или противосудорожных средств.
\УО 2006120573 относится к способу ингибирования пролиферации раковых клеток у млекопитающего, содержащему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества моно-№оксидов гетероциклических соединений, из числа Ν-оксидов соединений формулы (I) настоящего изобретения.
Указывается, что получение хинолинов применением общего способа можно найти в XVО
- 1 016691
2005070890, 1. Меб. Скет., 2003, 46, 49 апб 1. Меб. Скет., 2005, 48, 1107. В указанных публикациях производные 4-амино-3-цианохинолина получают конденсацией анилинов с этиловым эфиром 2-циано-3этоксиакриловой кислоты с последующим замыканием цикла полученных промежуточных продуктов. Терминальное замыкание цикла давало производные 3-циано-4-гидроксихинолина, которые превращали в производные 3-циано-4-хлорхинолина обработкой оксихлоридом фосфора(У). Замыкание цикла оксигалогенидами фосфора(У) приводило непосредственно к получению производных 3-циано-4галогенхинолина. Из этих промежуточных продуктов не были получены или охарактеризованы физическими свойствами никакие производные 3-арилсульфонил-4-арилхинолинов формулы (I) настоящего изобретения ни в νθ 2006120573, ни в цитированных выше публикациях.
В νθ 200558834 описаны новые производные хинолина для применения при лечении опосредуемых рецептором X печени (ЬХК) заболеваний, особенно рассеянного склероза, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника и атеросклероза, эти соединения подавляют продуцирование лимфокинов типа Тк-1, что приводит к повышенным уровням НЭЬ и метаболизму холестерина. Общая формула соединений из νθ 2005058834 охватывает некоторые из соединений формулы (I) настоящего изобретения, но только 3-бензолсульфонил-4-фенил-8-трифторметилхинолин был получен реакцией подходящего производного анилина (описано в схеме 9 νθ 200558834) с 1,2бис(бензолсульфонил)этиленом. Это соединение не включено в общую формулу настоящего изобретения, и доказано, что оно является неактивным по отношению к рецепторам тС1иЯ1 и тС1иЯ5.
νθ 200530129 относится к соединениям, применимым в качестве ингибиторов калиевых каналов. Соединения этого класса могут быть применимыми в качестве антагонистов Κν1,5 для лечения и профилактики сердечной аритмии и т.п. и в качестве ингибиторов Κν1,3 для лечения иммуносупрессии, аутоиммунных заболеваний и т.п. Общая формула соединений из νθ 200530129 охватывает некоторые из соединений формулы (I) настоящего изобретения, но не производные 3-арилсульфонил-4-арилхинолинов формулы (I) настоящего изобретения, только производные 2-замещенных 6-метоксихинолин-3карбонитрилов были получены и охарактеризованы физическими свойствами.
Не описано или даже не высказано предположение, что соединения, указанные в перечисленных выше публикациях, обладают активностью в отношении рецепторов тС1иК1 и тС1иЯ5.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым лигандам, предпочтительно подтипов рецептора тС1иК1 и тС1иК, формулы (I)
где Άτι представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;
Аг2 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;
Κ1, Κ2, К3 и К4 представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, алкила, алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминометила, алкиламинометила, диалкиламинометила, и/или их солям, и/или гидратам, и/или сольватам, способам и промежуточным продуктам для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии и/или профилактике патологических состояний, которые требуют модуляции рецепторов тС1иЯ1 и тС1иК5, таких как неврологические нарушения, психиатрические нарушения, острая и хроническая боль и нервно-мышечные дисфункции нижнего мочевого пути.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к новым лигандам, предпочтительно подтипов рецептора тС1иК1 и тС1иК5, формулы (I)
где Ατι представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;
Аг2 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;
Κι, Κ2, К3 и К4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циа
- 2 016691 но, алкила, алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминометила, алкиламинометила, диалкиламинометила, и/или их солям, и/или гидратам, и/или сольватам.
Когда Άγι представляет собой фенил, фенильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, алкокси, трифторметила, диалкиламино. Когда Аг2 представляет собой фенил, фенильная группа замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, алкила, алкокси, трифторметила, диалкиламино.
Когда Αγι и/или Аг2 представляют собой гетероарил, гетероарильная группа может быть 5-6членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранного из О, N или 8, таким как пиридил, тиазолил, оксазолил. Гетероарильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из алкила, алкокси, галогена.
Когда К1, и/или К2, и/или К3, и/или К4 представляют собой алкил, алкильная группа содержит 1-4 атома углерода и имеет неразветвленную или разветвленную цепь.
Когда К1, и/или К2, и/или К3, и/или К4 представляют собой алкокси, алкиламино, диалкиламино, алкиламинометил, диалкиламинометил, алкильная часть в указанной группе содержит 1-4 атома углерода и имеет неразветвленную или разветвленную цепь.
Термин галоген включает в себя атомы фтора, хлора, брома и иода.
В данном описании термин галоген может быть фтором, хлором, бромом или иодом.
Соединения формулы (I) содержат основную функциональную группу(ы), поэтому могут образовывать соли с кислотами. Изобретение относится также к солям соединений формулы (I), образованным с кислотами, особенно солям, образованным с фармацевтически приемлемыми кислотами. Соединение формулы (I) может означать либо свободное основание, либо соль, даже если оно не указывается конкретно.
Для получения кислотно-аддитивных солей можно применять как органические, так и неорганические кислоты. Подходящими неорганическими кислотами могут быть, например, хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Представителями одноосновных органических кислот могут быть, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и различные масляные кислоты, валериановые кислоты и каприновые кислоты. Представителями двухосновных органических кислот могут быть, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота и янтарная кислота. Можно применять также другие органические кислоты, такие как гидроксикислоты, например лимонную кислоту, винную кислоту, и ароматические карбоновые кислоты, например бензойную кислоту или салициловую кислоту, а также алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, например метансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту и птолуолсульфоновую кислоту. Особенно полезной группой кислотно-аддитивных солей является группа, у которых сам кислотный компонент является физиологически приемлемым и не обладает терапевтическим действием при применяемой дозе или не оказывает неблагоприятное влияние на действие активного ингредиента. Указанные кислотно-аддитивные соли являются фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями. Причиной того, почему кислотно-аддитивные соли, которые не принадлежат к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, относящимся к настоящему изобретению, является то, что в данном случае они могут быть подходящими при очистке и выделении требуемых соединений.
Сольваты и/или гидраты соединений формулы (I) также включены в объем изобретения.
Предпочтительными соединениями изобретения являются такие соединения формулы (I), в которой Αγι представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси;
Аг2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или гетероарил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси;
К1, К.2, В3 и В4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или их соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Особенно предпочтительными соединениями изобретения являются такие соединения формулы (I), в которой
Αγι представляет собой фенильную, пиридильную, тиенильную или оксазолильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси;
Аг2 представляет собой фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридил, тиенил или оксазолил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси;
К1, К.2, В3 и В4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила,
- 3 016691 и/или их соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
Особенно важными соединениями формулы (I) настоящего изобретения являются следующие соединения:
4-(4-хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин,
7- хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,
8- хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)хинолин, 7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин, 4-(4-хлорфенил)-7-фтор-3 -(4-метоксибензолсульфонил)хинолин, 7-фтор-3 -(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин, 7-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолин,
7- фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолин, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,
3- (3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин, 4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин,
8- фтор-3 -(4-фторбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолин, 8-фтор-3 -(4-фторбензолсульфонил)-4-(3 -метоксифенил)хинолин, 4-(4-хлорфенил)-6-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин, 4-(4-хлорфенил)-3 -(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фторхинолин, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолин,
3- (3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
4- (4-хлорфенил)-3 -(3-цианобензолсульфонил)-7-фторхинолин, 3-(3 -цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(3 -фторфенил)хинолин,
3- (3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин,
4- (4-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолин, 4-(3-хлорфенил)-7-фтор-3 -(3 -метоксибензолсульфонил)хинолин,
7- фтор-4-(4-фторфенил)-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолин, 4-(4-хлорфенил)-3 -(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолин,
3- (3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-3 -(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фторхинолин, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
3- (3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,
8- фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин, 4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин, 8-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин, 8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин, 8-фтор-3 -(4-метоксибензолсульфонил)-4-(3 -метоксифенил)хинолин, 4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолин, 4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)хинолин, 8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолин, 8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин, 8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(3 -метоксифенил)хинолин, 8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,
3- (3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолин,
6-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолин, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,
3- (3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,
4- (4-хлорфенил)-7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолин, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3,5 -дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин, 3-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
- 4 016691
4-(3 -хлорфенил)-7-фтор-3 -(3 -фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолин,
7-фтор-3 -(3 -фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолин,
7- фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,
3- (3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-3 -(3-цианобензолсульфонил)-7-фторхинолин, 3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(3 -метоксифенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенйл)-7-фторхинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,
3- (3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолин, 4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолин,
8- фтор-3 -(3 -фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолин, 8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин, 8-фтор-3 -(3 -фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3 -метоксифенил)хинолин, 8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолин, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолин, 3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фхор-4-(3-метоксифенил)хинолин,
3- (3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
4- (4-хлорфенил)-3 -(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин,
3- (3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолин,
6-фтор-3 -(3 -фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолин, 6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин, 6-фтор-3 -(3 -фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3 -метоксифенил)хинолин, 6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)х]хинолин, 4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фторхинолин, 4-(4-хлорфенил)-3 -(3-цианобензолсульфонил)-6-фторхинолин, 3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-6-фторхинолин, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолин, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин,
3- (3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
4- (4-хлорфенил)-6-фтор-3 -(3 -метоксибензолсульфонил)хинолин, 6-фтор-3 -(3 -метоксибензолсульфонил)-4-(3 -метоксифенил)хинолин, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолин, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
- 5 016691
4-(3 -хлорфенил)-3 -(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фторхинолин, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фторхинолин,
4-(3 -хлорфенил)-3 -(3,5 -дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолин, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолин,
4-(3 -хлорфенил)-3 -(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин,
6- фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолин,
7- хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)хинолин, 7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)хинолин, 7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3 -цианобензолсульфонил)хинолин, 7-хлор-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 6-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-7-фторхинолин,
6- хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-циано-4-(2-фторфенил)хинолин,
7- хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенрл)-8-фторхинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфеиил)хинолин, 7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8~фторхинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин. 3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-8-фторхинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,
3-(3 -цианобензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолин,
3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,
3- (3 -циано-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)хинолин, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3 -(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-8-фторхинолин, 7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,
3- (3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,
4- (4-хлорфенил)-3 -(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолин,
4-(3 -хлорфенил)-3 -(3-циано-5-фторбензолсульфонил)хинолин, 7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолин, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-8-фторхинолин, 3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолин,
3- (3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дихлорфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3 -(3-цианобензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолин,
4- (3 -хлорфенил)-3 -(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)-8-фторхинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-8-фторхинолин, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3 -циано-4-фторбензолсульфонил)хинолин, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,
- 6 016691
4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолин,
3- (3 -цианобензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)-7-фторхинолин,
4- (3 -хлорфенил)-3 -(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолин,
4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолин,
7-хлор-3 -(3,4-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)хинолин,
3-(3,5-дицианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)хинолин,
3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолин, 7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолин, 7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолин, 7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3 -цианобензолсульфонил)хинолин,
7-хлор-3 -(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолин,
3-(3,5-дицианобензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолин,
3-(3,5 -дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,
3- (3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-7-фторхинолин,
4~(3 -хлорфенил)-3 -(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолин,
4- (3,4-дихлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)хинолин,
3- (3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолин,
7-хлор-3 -(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3,5 -дифторфенил)хинолин,
7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)хинолин,
7-амино-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин,
4- (3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолин, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)хинолин,
3- (3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин,
4- (4-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4~(4-хлорфенил)-7-фторхинолин, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолин, 7-амино-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, 7-амино-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин.
Фармацевтические препараты
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты в качестве активного ингредиента и один или несколько физиологически приемлемых носителей.
Соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты можно вводить любым общепринятым способом, например пероральным, парентеральным (в том числе подкожным, внутримышечным и внутривенным), трансбуккальным, сублингвальным, назальным, ректальным или трансдермальным введением, и в составе фармацевтических композиций, адаптированных для соответствующего введения.
Соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, которые являются активными при введении перорально, можно изготовить в виде жидкостей или твердых веществ, например сиропов, суспензий или эмульсий, таблеток, капсул или лепешек.
Жидкий состав соединений формулы (I), и/или их физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов обычно состоит из суспензии или раствора соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в подходящем жидком носителе(ях), например водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло. Препарат может содержать также суспендирующий агент, консервант, корригент или окрашивающий агент.
Композицию в твердой форме таблетки можно получить с применением любого подходящего фармацевтического носителя(ей), обычно применяемого для получения твердых препаратов. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, сульфат кальция, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.д. Таблетки необязательно можно покрыть оболочками стандартными водными или неводными способами.
Композицию в твердой форме капсулы можно получить с применением обычных способов капсулирования. Например, гранулы, содержащие активный ингредиент, можно получить с применением стандартных носителей и затем заполнить ими твердую желатиновую капсулу; альтернативно, диспер
- 7 016691 сию или суспензию можно получить с применением любого подходящего фармацевтического носителя(ей), например водных камедей, целлюлоз, силикатов или масел, и мягкую желатиновую капсулу затем заполнить дисперсией или суспензией.
Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в стерильном водном носителе или парентерально приемлемом масле, например полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. Альтернативно, раствор можно лиофилизовать и затем пересоздать подходящим растворителем непосредственно перед введением.
Композиции настоящего изобретения для назального введения, содержащие соединение формулы (I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, можно подходящим образом изготовить в виде аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные препараты настоящего изобретения обычно содержат раствор или высокодисперсную суспензию соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно представлены в количестве одной или многих доз в стерильной форме в герметизированном контейнере, который может иметь форму картриджа или пополняемого баллончика для применения в устройстве для распыления. Альтернативно, герметизированный контейнер может быть дозирующим устройством для однократного применения, таким как носовой ингалятор одной дозы или аэрозольный ингалятор, снабженный дозирующим клапаном, который предназначен для удаления после того, как содержимое контейнера исчерпано. Если лекарственная форма содержит аэрозольный ингалятор, он будет содержать пропеллент, которым может быть сжатый газ, такой как сжатый воздух, или органический пропеллент, такой как фторхлоруглеводород. Аэрозольная лекарственная форма может иметь также форму насоса-пульвелизатора.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, являются подходящими для трансбуккального или сублингвального введения и включают в себя таблетки, лепешки и пастилки, при изготовлении которых активный ингредиент сочетают с носителем, таким как сахар и аравийская камедь, трагакант или желатин, глицерин и т.д.
Композиции настоящего изобретения для ректального введения, содержащие соединение формулы (I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, имеют в подходящем случае форму суппозиториев, содержащих общепринятую основу суппозитория, такую как масло какао и другие вещества, обычно применяемые в данной области. Суппозитории можно подходящим образом изготовить сначала смешиванием композиции с размягченным или расплавленным носителем(ями) с последующим охлаждением и формованием смеси в формах.
Композиции настоящего изобретения для трансдермального введения, содержащие соединение формулы (I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, включают в себя мази, гели и пластыри.
Композиции настоящего изобретения, содержащие соединение формулы (I), и/или его физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты, предпочтительно находятся в виде дозированной лекарственной формы, такой как таблетка, капсула или ампула.
Каждая унифицированная доза настоящего изобретения для перорального введения содержит предпочтительно от 0,1 до 500 мг соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при расчете количества соединения в виде свободного основания.
Каждая унифицированная доза настоящего изобретения для парентерального введения содержит предпочтительно от 0,1 до 500 мг соединения формулы (I), и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при расчете количества соединения в виде свободного основания.
Соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты обычно вводят по схеме ежедневного приема лекарственного средства. При лечении опосредуемых шО1иК1 и шС1иК.5 нарушений, таких как шизофрения, тревога, депрессия, паническое расстройство, биполярные расстройства и циркадные нарушения, или хронические и острые болезненные нарушения, применимыми являются уровни доз от приблизительно 0,01 до приблизительно 140 мг/кг массы тела в день или альтернативно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 г для пациента в день.
Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществами-носителями для получения одной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и конкретного способа введения. Например, препарат, предназначенный для перорального введения людям, может в подходящем случае содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 5 г активного агента, смешанного с подходящим и пригодным количеством вещества-носителя, которое может варьировать от приблизительно 5 до приблизительно 95% общей композиции. Дозированные лекарственные формы обычно содержат между приблизительно 1 и приблизительно 100 мг активного ингредиента, обычно 25, 50, 100, 200, 250-300, 400, 500, 600, 800 или 1000 мг.
Однако понятно, что определенный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включающих в себя возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тя
- 8 016691 жесть конкретного заболевания, подвергаемого терапии.
Лекарственное применение
Обнаружено, что соединения формулы (I), и/или их физиологически приемлемые солей, и/или гидраты, и/или сольваты настоящего изобретения проявляют биологическую активность в отношении рецепторов шО1иК1 и шО1иК5 и предполагается, что они являются применимыми при лечении нарушений, опосредуемых шО1цК1 и шО1цК5.
Обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению, и/или их физиологически приемлемые соли, и/или гидраты, и/или сольваты проявляют высокую степень активности и селективности для отдельных подтипов метаботропного глутаматного рецептора (шО1цК). В частности, имеются соединения согласно настоящему изобретению, которые являются сильнодействующими и селективными для рецепторов тО1иКТ и шО1иК.5. Согласно этому предполагается, что соединения настоящего изобретения являются применимыми при профилактике и/или лечении состояний, связанных с возбудительной активацией рецептора тО1иКТ и тС1иВ5 и для ингибирования нейронного повреждения, вызванного возбудительной активацией рецептора тО1иК.1 и тС1иВ5. Соединения можно применять для индуцирования ингибирующего действия на тО1иКТ и тО1иК.5 у млекопитающих, в том числе у человека.
Таким образом, предполагается, что соединения изобретения являются хорошо подходящими для профилактики и/или лечения опосредуемых рецептором тС1иВ1 и тС1иВ5 нарушений, таких как острые и хронические неврологические и психиатрические нарушения, хронические и острые болезненные нарушения и нервно-мышечные дисфункции нижнего мочевого пути.
Доза, требуемая для терапевтического или профилактического лечения конкретного нарушения, безусловно будет варьировать в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и пути введения.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения в терапии.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении опосредуемых рецепторами тО1иКТ и тО1иК.5 нарушений.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении неврологических нарушений.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении психиатрических нарушений.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении хронических и острых болезненных нарушений.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении нервно-мышечных дисфункций нижнего мочевого пути.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении боли, относящейся к мигрени, боли при воспалении, невропатическим болезненным нарушениям, таким как диабетические невропатии, артрит и ревматоидные заболевания, боль поясницы, послеоперационная боль и боль, связанная с различными состояниями, включающими стенокардию, почечные и желчные колики, менструацию и подагру.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, связанной со СПИДом деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, хореи Гентингтона, мигрени, эпилепсии, шизофрении, депрессии, тревоги, острой тревоги, ожирения, навязчивого компульсивного нарушения, офтальмологических нарушений, таких как ретинопатии, диабетические ретинопатии, глаукома, невропатические расстройства слуха, такие как шум в ушах, невропатии, индуцированные химиотерапией, послегерпетическая невралгия и невралгия тройничного нерва, толерантность, злоупотребление веществом и синдром его отмены, повышенная ломкость Х-хромосомы, аутизм, олигофрения, шизофрения и синдром Дауна.
Изобретение относится к соединениям формулы (I), указываемой в контексте выше, предназначенным для применения при профилактике и/или лечении удара, травмы головы, повреждений из-за кислородного голодания и ишемических повреждений, гипогликемии, сердечно-сосудистых заболеваний и эпилепсии.
Соединения являются также вполне применимыми для лечения нервно-мышечной дисфункции нижнего мочевого пути, такой как сильная потребность в мочеиспускании, сопровождающаяся опасением непроизвольного мочеотделения, гиперактивный мочевой пузырь, повышенная частота мочеиспускания, пониженная эластичность мочевого пузыря, цистит, недержание мочи, энурез и дизурия.
Соединения являются также вполне подходящими для лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как транзиторная релаксация нижнего пищеводного сфинктера (ТЬЕЖ), желудочно-кишечный рефлюкс и синдром раздраженной толстой кишки.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), указываемой в контексте выше, при изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения наруше
- 9 016691 ний, опосредуемых рецептором тС1иК1 и тС1иК5. и любого перечисленного выше нарушения.
Изобретение относится также к способу лечения и/или профилактики нарушений. опосредуемых рецептором тС1иК1 и тС1иК5. и любого перечисленного выше нарушения у пациента. страдающего указанным состоянием или имеющего риск появления такого состояния. который содержит введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I). указываемой в контексте выше.
В контексте настоящего описания термин терапия включает в себя лечение. а также профилактику. если только не имеются противоположные определенные обозначения. Термины терапевтический и терапевтически должны истолковываться соответственно.
В данном описании. если не оговорено особо. термин антагонист означает соединение. которое любым способом. частично или полностью блокирует путь трансдукции. приводящий к генерации ответной реакции лигандом.
Термин нарушение. если не оговорено особо. означает любое состояние и заболевание. связанное с активностью метаботропного глутаматного рецептора.
Способы получения
Реакции проводят общепринятыми способами. Если необходимо. для защиты функциональных групп можно применять защитные группы. как это очевидно специалисту в данной области.
Согласно настоящему изобретению способ получения соединений формулы (I)
К1 Ац
\ || '''Д—8О2-Ап
X. Л
N
Кф
(1)
где Аг1 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;
Аг2 представляет собой замещенную фенильную или замещенную гетероарильную группу;
К1. К2. К3 и К4 независимо представляют собой заместитель. выбранный из водорода. галогена. циано. алкила. алкокси. гидрокси. трифторметила. амино. алкиламино. диалкиламино. аминометила. алки ламинометила. диалкиламинометила.
включает следующие стадии: реакцию соединения формулы (II)
(П) где К1. К2. К3 и К4 имеют значения. указанные выше для соединения формулы (I). с соединением формулы (III)
Агг8’М+ (III) где М выбран из щелочных металлов или щелочно-земельных металлов. Аг1 имеет значения. указанные выше для соединений формулы (I). с получением соединения формулы (IV)
где К1. К2. К3. К4 и Аг1 имеют значения. указанные выше для соединений формулы (I).
после этого окисление соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V)
- 10 016691
&1 ОН
1<2х -γΥ'·'- 80-Аг;
КУ Ц Ή N
К4
(V)
где Κι, Κ2, Κ3, Κ4 и Ατι имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), после этого окисление соединения формулы (V) с получением соединения формулы (VI)
где Κι, Κ2, Κ3, Κ4 и Ατι имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), после этого превращение полученного соединения формулы (VI) в соединение формулы (VII) Κι X
(VII) где X выбран из хлора, брома, бензолсульфонилокси-, 4-фторбензолсульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппы и Κι, Κ2, Κ3, Κ4 и Ατι имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), после этого реакцию полученного соединения формулы (VII) с производным бороновой кислоты формулы (VIII)
Аг2-В(ОН)2 (VIII) в присутствии основания (например, карбоната натрия) и катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0)) в растворителе и необязательно после этого образование солей, и/или гидратов, и/или сольватов соединений формулы (I).
Согласно схеме 1 производные 3-бромхинолин-4-ола формулы (II) можно подвергнуть реакции с солями щелочных или щелочно-земельных металлов (например, солью натрия) тиофенолов формулы (III) с получением соединения формулы (IV) (например, Вюогд. Меб. Скет. Ьей., 2001, 9, 1141). Реакцию преимущественно можно проводить в присутствии палладиевого катализатора и в условиях микроволнового облучения. Производные 3-бромхинолин-4-ола формулы (II) являются известными (например, 3бром-6-хлорхинолин-4-ол: I. Скет. 8ос, 1950, 384; 3-бром-7-трифторметилхинолин-4-ол: 8уп1кем5. 1977, 865) или их можно синтезировать общепринятыми способами. Соли щелочных или щелочно-земельных металлов тиофенолов формулы (III) могут быть купленными или их можно получить общепринятыми способами.
Окисление производных 3-аренсульфанилхинолин-4-ола формулы (IV) можно выполнять в подходящей кислоте (например, трифторуксусной кислоте) пероксидом водорода с получением сульфоксидов формулы (V) или сульфонов формулы (VI) соответственно.
Превращение производных 3-аренсульфонилхинолин-4-ола формулы (VI) в соединения формулы (VII) можно проводить известными способами галогенирования подходящими реагентами (например, РОС13, 8ОС12, РС15, РОВг3, РВг3) или ацилированием подходящими производными галогенангидрида сульфоновой кислоты или ангидрида сульфоновой кислоты.
- 11 016691
Схема 1
Другой способ получения промежуточных продуктов формулы (VI) включает следующие стадии: реакцию соединения формулы (IX)
Агг8О2Иа (IX) где Αγι имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), с эфирами α-галогенуксусной кислоты формулы (X)
Н1ё-СН2-СООк5 (X) где Н1д представляет собой галоген и К5 представляет собой этильную или метильную группу, с получением соединения формулы (XI)
Аг,-802-СН2-СООК3 (XI) где Αη имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), и К5 имеет значения, указанные выше для соединений формулы (X);
реакцию соединения формулы (XI) с триалкилортоформиатом формулы (XII)
СН(ОК«)3 (ХП) где К6 представляет собой этильную или метильную группу, с получением соединения формулы (XIII)
где Аг1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), К5 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (X), и К6 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (XII);
реакцию соединения формулы (XIII) с производным анилина формулы (XIV)
где Е|, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I), с получением соединения формулы (VI)
- 12 016691
где Κι, Κ2, ГС и Κ4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I), после этого превращение полученного соединения формулы (VI) в соединение формулы (I), описываемой выше.
Согласно схеме 2 соединения формулы (IX) подвергают реакции с эфирами α-галогенуксусной кислоты (X) в подходящем растворителе (например, ДМФА, воде). Соединения формулы (IX) могут быть купленными или их можно получить из подходящих производных бензолсульфонилхлорида (например, Огд. Ьс11.. 21003, 5(21), 3895). Соединения формулы (XIII) можно получить реакцией соединений формулы (XI) и соединений формулы (XII) в присутствии уксусного ангидрида [1. Огд. Сйеш. И88К (Епд1. Тгаи81., 1980, 16(7), 1275; Ζ11. Огд. КЫш., 1980, 16(7), 1483]. Реакция соединений формулы (XIII) с анилиновыми производными соединений формулы (XIV) дает эфиры бензолсульфонилфениламиноакриловой кислоты [например, 1. Огд. Сйеш. И88К (Епд1. ТгапД, 1980, 16(7), 1275; Ζ11. Огд. КЫш., 1980, 16(7), 14831487], которые можно ίη мШ превратить в производные хинолин-4-ола формулы (VI) (см. аналогичную реакцию: 1. Сйеш. 8ос. Регкш Тгапк., 1, 1994, 4, 387-392).
Соединения формулы (IV), соединения формулы (V), соединения формулы (VI) и соединения формулы (VII), и/или их энантиомеры, и/или рацематы, и/или диастереомеры, и/или фармацевтически приемлемые соли, образованные с кислотами или основаниями, являются новыми.
Соединения формулы (I) содержат основную функциональную группу(ы), поэтому ее(их) можно превратить в соли с кислотами и/или можно выделить из полученных кислотно-аддитивных солей обработкой основанием.
Соединения формулы (I) можно превратить в гидраты и/или сольваты.
Соединения формулы (I) можно необязательно взаимным образом превратить в другие соединения формулы (I) общепринятыми синтетическими способами.
Способы биологических испытаний
Испытание на связывание рецептора шС1иК1.
Испытания на связывание рецептора шС1иК1 проводили согласно модифицированному способу Ьаугеукеп е1 а1. (Мо1. Рйатш., 2003, 63, 1082). На основании высокой гомологии между рецепторами тС1иК1 человека и крысы для определения характеристик связывания ссылочных соединений и новых соединений с тС1иК1 крыс применяли препарат крысиных мозжечковых мембран. В качестве радиолиганда применяли [3Н]К214127 (3 нМ) и неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ К214127.
Величины ГС-50 определяли из кривых вытеснения нелинейным регрессионным анализом и превращали способом уравнения Сйепд и РгакоГГ (Вюсйет. Рйагтасо1., 1973, 22, 3099) в величины К1.
Испытания на связывание рецептора тС1иК5.
Связывание рецептора тС1иК5 определяли согласно Сакрапш е1 а1. (Вюогд, Меб. Сйет. ЬеИ. 2000,
- 13 016691
12:407-409) с модификациями. Для определения характеристик связывания ссылочных соединений и новых соединений с тС1иК5 крыс применяли препарат церебро-кортикальных мембран крыс. Для определения характеристик связывания химических соединений с рецептором тС1иК5 человека применяли клеточную линию А18, экспрессирующую йтС1иК5 (куплена у Еигоксгееи). В качестве радиолиганда применяли [3Н]-М-МРЕР (2 нМ). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ ММРЕР.
Определение функциональной активности.
Клеточные культуры для природных крысиных рецепторов тО1цК5 и тО1цК1.
Функциональную активность в отношении нативных крысиных рецепторов тО1иК.5 и тО1иК.1 оценивали с применением культур первичных неокортикальных клеток, полученных из 17-дневных эмбрионов крыс Сйат1ек Ктует, и культур первичных мозжечковых клеток, полученных из крыс Вистар 4дневного возраста, соответственно (подробности по получению культур нервных клеток см. Ιοίιηδοη. М.1.; Випде, К..Р. (1992): Рптагу се11 сиНитек о£ репр11ега1 аиб сеп!та1 пеитопк аиб дПа. Ιη: Рто1осок £от Ыеига1 Се11 СиНите, ебк: РебогоГГ, 8.; Шсйатбкои А., ТНе Нитаиа Ргекк 1ис., 51-77). Клетки после выделения высевали на стандартных 96-луночных планшетах и культуры выдерживали в атмосфере 95% воздуха5% СО2 при 37°С. Неокортикальные и мозжечковые культуры применяли для измерений кальция спустя
5-7 и 3-4 дня ίη уйто соответственно.
Клеточные культуры для рекомбинантных рецепторов тС1иК.5а человека.
Клетки яичника китайского хомячка (СНО), стабильно экспрессирующие рекомбинантные рецепторы тО1иК.5а человека (СНО-тО1иК.5а, куплены у Еигоксгеен), культивировали в Е12-среде, содержащей 10% ЕС8, 1% раствор антибиотического антимикотика, 400 мкг/мл 0418, 250 мкг/мл зеоцина, 5 мкг/мл пуромицина. Клетки выдерживали при 37°С в увлажненном инкубаторе в атмосфере 5% СО2/95% воздуха и пересевали три раза в неделю. Клетки культивировали при плотности (2,5-3,5)х104 клеток на лунку на стандартных 96-луночных микропланшетах, экспрессию рецептора индуцировали добавлением 600 нг/мл доксициклина на следующий день. Измерения кальция проводили спустя 16-24 ч после добавления индуцирующего агента.
Флуориметрическое измерение концентрации цитозольного кальция.
Измерения концентрации цитозольного кальция [Са2+]1 проводили в первичных неокортикальных и мозжечковых культурах и в клетках СНО-тО1иК.5а, стабильно экспрессирующих рецепторы тО1иК.5а человека. Клетки выращивали в стандартных 96-луночных микропланшетах и перед измерением нагружали флуоресцентным Са2+ - чувствительным красителем Дио-4/АМ (2 мкМ): культуры нервных клеток нагружали в их среде для выращивания, клетки СНО-тО1иК.5а нагружали в буфере для анализа (145 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 2 мМ СаС12, 10 мМ НЕРЕ8, 20 мМ Ό-глюкоза, 2 мМ пробенецид, рН 7,4), дополненном 2 мМ пируватом №1 и 30 мкг/мл глутамат-пируваттрансаминазы (в случае клеток СНОтО1иК.5а эти добавки присутствовали также в процессе измерений [Са2+]1. Нагрузку красителем проводили инкубацией клеток с раствором красителя 100 мкл на лунку при 37°С в увлажненном инкубаторе в атмосфере 5% СО2/95% воздуха в течение 40-120 мин. Для прекращения нагрузки красителем клетки промывали дважды буфером для анализа. После промывания к каждой лунке в зависимости от экспериментального задания, добавляли испытуемые соединения при различных концентрациях (разводили в буфере для анализа из исходного раствора ДМСО и диметилформамида (ДМФА), конечная концентрация ДМСО/ДМФА была <0,1%) или буфер. В случае неокортикальных культур буфер для анализа содержал также ТТХ (0,5 мкМ, для подавления самопроизвольных осцилляций [Са2+ф, в случае мозжечковых культур пробенецид заменяли сульфинпиразоном (0,25 мМ).
После инкубации при 37°С в течение 10-20 мин базовую линию и вызванные агонистом изменения концентрации [Са2+] измеряли колонкой с флуориметром планшет-ридера (НехБпбон II, Мо1еси1аг ЭеУ1сек). Возбуждение и детектирование эмиссии проводили со стороны дна планшета. Весь процесс измерения проводили при 37°С и контролировали обычным программным обеспечением. Ингибирующую активность испытуемых соединений оценивали измерением уменьшения в вызванном агонистом увеличении [Са2+]1 в присутствии различных концентраций соединений. Для всех трех культур в качестве агониста применяли ОНРО, концентрация была 20 и 100 мкМ для неокортикальных и мозжечковых культур соответственно. В случае клеток СНО-тО1иК.5а ЭНРО применяли при концентрации ЕС80, ЕС80величины получали из ежедневно определяемых кривых зависимости доза-реакция. Данные флуоресценции выражали как ΔΕ/Ε (изменение флуоресценции, нормализованное относительно фона).
Все обработки на одном планшете измеряли во многих лунках. Данные всех лунок одной и той же обработки усредняли и средние величины применяли для анализа. Ингибирующую активность соединения в точке одной концентрации выражали как процентное ингибирование реакции контрольного агониста. Сигмоидальные кривые концентрация-ингибирование строили в соответствии с этими данными (получены по меньшей мере из трех независимых экспериментов) и 1С50-величины определяли как концентрацию, которая индуцирует половину максимального ингибирования, вызванного соединением. Необработанные данные флуоресценции анализировали с применением 8ой Мах Рго (Мо1еси1аг Оеукек), построение кривой выполняли с применением ОтарНРаб Рпкт.
- 14 016691
Результаты.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения обнаруживали аффинность для рецепторов тС1иК1 и тС1иК5 как крысы, так и человека, и доказано, что они являются функциональными антагонистами, которые ингибируют функциональные реакции, вызванные стимуляцией рецепторов тС1иК5.
Изобретение далее иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Если не оговорено специально, все операции проводили при комнатной температуре, то есть при диапазоне температур 18-25°С. За ходом реакции следили тонкослойной хроматографией (ТСХ), и время реакции указывается только для иллюстрации. Структуру всех промежуточных продуктов и конечных продуктов объясняли (подтверждали) ИК-, ЯМР- и МС-спектроскопией. Выходы продуктов, когда они приводятся, указываются только для иллюстрации. Данные ЯМР, когда они приводятся, указываются в форме величин дельта (δ) для основных диагностических протонов, приведенных в частях на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта с применением указанного растворителя. Для формы сигнала применяют общепринятые аббревиатуры.
Примеры
Все исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо их можно синтезировать различными известными способами, описанными в литературе.
Пример 1. 4-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин; табл. I, соединение 1. 3-(4-Метилбензолсульфанил)хинолин-4-ол.
Смесь 3-бромхинолин-4-ола (0,448 г, 2 ммоль; 1. Ат. Сйет. §ос. 1946, 68, 1229-1231), 4метилбензолтиола (0,30 г, 2,4 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,115 г, 0,1 ммоль), третбутилата натрия (0,23 г, 2,4 ммоль) и ДМФА (2,0 мл) перемешивали и облучали при 142°С в течение 3 ч в 8 мл микроволновом сосуде. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали градиентной хроматографией на силикагеле (80 г силикагеля, элюент А: хлороформ, элюент В: хлороформ:метанол = 95:5), получая при этом 0,33 г указанного в заголовке соединения с выходом 62%.
МС (ΕΙ) М4 = 268,2.
3- (4-Метилбензолсульфонил)хинолин-4-ол.
К смеси 3-(4-метилбензолсульфанил)хинолин-4-ола (0,25 г, 0,936 ммоль) и трифторуксусной кислоты (5,0 мл) по каплям добавляли раствор пероксида водорода в трифторуксусной кислоте (с = 3,0М, 3,7 мл). Раствор перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси по каплям добавляли 6 мл воды. Осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили в вакууме, получая при этом 0,24 г указанного в заголовке соединения с выходом 86%.
МС (ΕΙ) М4 = 300,1.
4- Хлор-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин.
Смесь 3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин-4-ола (0,24 г, 0,8 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Оксихлорид фосфора(У) отгоняли и остаток выливали на лед. Суспензию перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С, нейтрализовали карбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая при этом 0,23 г указанного в заголовке соединения с выходом 90%.
МС (ΕΙ) М4 = 318,2.
4-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин.
Смесь 4-хлор-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин-4-ола (0,2 г, 0,67 ммоль) и 4хлорфенилбороновой кислоты (0,16 г, 1,0 ммоль) в 8 мл диоксана перемешивали в течение 20 ч при 90°С с карбонатом калия (0,5 г, 3,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,04 г, 0,035 ммоль). После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (кизельгель 60, элюент: хлороформ), получая при этом 0,21 г указанного в заголовке соединения с выходом 80%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 9,61 (с, 1Н); 8,21 (дм, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,98 (ддд, 1=8,5, 6,8, 1,4 Гц, 1Н); 7,64 (ддд, 1=8,5, 6,8, 1,2 Гц, 1Н); 7,49-7,44 (м, 2Н); 7,37-7,32 (м, 2Н); 7,30-7,24 (м, 3Н); 7,04-6,98 (м, 2Н); 2,36 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) М4 = 393,8.
Г идрохлорид 4-(4-хлорфенил)-3 -(4-метилбензолсульфонил)хинолина.
4-(4-Хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолин (40 мг, 0,102 ммоль) растворяли в этилацетате (1,5 мл) и к раствору по каплям добавляли раствор хлорида водорода в этилацетате (с = 1,6М, 0,14 мл, 0,224 ммоль). Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили в вакууме, получая при этом 35 мг указанного в заголовке соединения с выходом 80%.
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 9,61 (с, 1Н); 8,22 (дм, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,98 (ддд, 1=8,6, 6,8, 1,4 Гц, 1Н); 7,64 (ддд, 1=8,6, 6,8, 1,2 Гц, 1Н); 7,50-7,43 (м, 2Н); 7,37-7,31 (м, 2Н); 7,31-7,23 (м, 3Н); 7,05-6,98 (м, 2Н); 2,36 (с, 3Н).
МС (ΕΙ) М4 = 393,8.
Пример 2. Метиловый эфир (4-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты (промежуточный продукт).
Смесь метилбромацетата (11,25 мл, 116 ммоль) и 4-хлорбензолсульфината натрия (25,2 г, 116
- 15 016691 ммоль) в ДМФА (120 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Раствор разбавляли водой (360 мл). Отделенный масляный слой экстрагировали хлороформом (200 мл) и промывали водой (3x80 мл). Органическую фазу выпаривали в вакууме, получая при этом 22,4 г указанного в заголовке соединения с выходом 77,7%.
МС (ΕΙ) М' = 249,1.
С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: метиловый эфир (3-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (ΕΙ) М' = 249,1); метиловый эфир (3,5-дихлорбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (ΕΙ) М' = 283,1); метиловый эфир (4-метоксибензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (ΕΙ) М' = 245,1); метиловый эфир (3-хлор-4-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (ΕΙ) М' = 267,1); метиловый эфир (3,5-дифторбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (ΕΙ) М' = 251,1); метиловый эфир (3-фторбензолсульфонил)уксусной кислоты (МС (ΕΙ) М+ = 233,2).
Пример 3. Метиловый эфир 2-(4-хлорбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (промежуточный продукт).
Смесь метилового эфира (4-хлорбензолсульфонил)уксусной кислоты (22,4 г, 90 ммоль), триэтилортоформиата (33,2 мл, 216 ммоль) и уксусного ангидрида (19,1 мл, 203 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч с одновременной отгонкой этанола, триэтилортоформиата и уксусного ангидрида и затем выпаривали досуха. Неочищенное вещество (22,7 г, 82,8%) применяли в следующей стадии без очистки.
МС (ΕΙ) М' = 305,1.
С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: метиловый эфир 2-(3-хлорбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (ΕΙ) М' = 305,1); метиловый эфир 2-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (ΕΙ) М' =
323.1) ;
метиловый эфир 2-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (ΕΙ) М' = 340,1); метиловый эфир 2-(4-фторбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (ΕΙ) М' = 289,1); метиловый эфир 2-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (МС (ΕΙ) М' =
314.2) .
Пример 4. 7-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолин-4-ол (промежуточный продукт).
Смесь метилового эфира 2-(4-хлорбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (7,62 г, 25 ммоль) и 3-хлоранилина (3,19 г, 25 ммоль) в дифениловом простом эфире (20 мл) нагревали при температуре около температуры флегмы в течение 1 ч. После охлаждения осадок отделяли фильтрованием и промывали простым эфиром, получая при этом 4,25 г указанного в заголовке соединения с выходом 48,0%.
МС (ΕΙ) М' = 355,1.
С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения:
8-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (ΕΙ) М' = 355,1);
6-хлор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (ΕΙ) М' = 338,1);
6- циано-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (ΕΙ) М' = 329,2); 8-хлор-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (ΕΙ) М' = 390,1);
7- хлор-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)хинолин-4-ол (МС (ΕΙ) М' = 356,1).
Пример 5. 3-(4-Хлорбензолсульфонил)-4,7-дихлорхинолин (промежуточный продукт). 7-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-4-гидроксихинолин (4,25 г, 12 ммоль) в оксихлориде фосфора(У) (5,6 мл, 60 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и делали щелочной 5М раствор раствором гидроксида натрия. После охлаждения осадок отделяли фильтрованием и промывали водой, получая при этом 3,8 г указанного в заголовке соединения с выходом 85,0%.
МС (ΕΙ) М' = 373,2.
С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: 3-(3-хлорбензолсульфонил)-4,6-дихлорхинолин (МС (ΕΙ) М' = 373,2);
3- (4-хлорбензолсульфонил)-4,8-дихлорхинолин (МС (ΕΙ) М' = 373,2);
4- хлор-6-циано-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин (МС (ΕΙ) М'= 347,1); 4-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин (МС (ΕΙ) М' = 357,1).
Пример 6. 4-Бром-7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолин (промежуточный продукт).
Смесь 7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолин-4-ола (0,5 г, 1,41 ммоль) и оксибромида фосфора(У) (1,2 г, 4,2 ммоль) в хлороформе (30 мл) и триэтиламине (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и значение рН регулировали до 10 водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали кристаллизацией из диэтилового простого эфира, получая при этом 0,45 г указанного в заголовке соединения с выходом 77%.
МС (ΕΙ) М' = 418,1.
С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: 4-бром-3-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин (МС (ΕΙ) М' = 347,1);
- 16 016691
4-бром-7-хлор-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)хинолин (МС (Ы) М' = 420,1);
4-бром-7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-6-фторхинолин (МС (Ы) М' = 436,1); 4-бром-7-хлор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолин (МС (Ы) М+ = 402,1); 4-бром-7-хлор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолин (МС (Ы) М+ = 402,1); 4-бром-7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолин (МС (Ы) М' = 409,2); 4-бром-7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)хинолин (МС (ЕЕ М' = 427,1).
Пример 7. 7-Хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин, табл. I, соединение 4.
Смесь 4-бром-7-хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)хинолина (0,42 г, 1 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,21 г, 1,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,08 г, 0,07 ммоль) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана и 8 мл 2М водного раствора карбоната натрия перемешивали в течение 2 ч при 70°С. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (кизельгель 60, элюент: хлороформ) и кристаллизовали из метанола, получая при этом 0,29 г указанного в заголовке соединения с выходом 67%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ): 9,77 с (1Н) [Н-2]; 9,23 д (1Н) [Н-9]; 7,44 дд (1Н) [Н-7]; 7,25-7,32 м (5Н) [Н-6, 22, 23, 25, 26]; 7,06-7,13 м (2Н) [Н-15, 17]; 6,92-6,98 м (2Н) [Н-14, 18].
МС (ЕТ) М' = 433,2.
С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения:
7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин (табл. I, соединение 9, МС (ЕЕ М' =
400.2) ,
4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолин (табл. I, соединение 17, МС (Ы) М' = 426,2),
4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолин (табл. I, соединение 35, МС (Ы) М' = 434,2),
4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолин (табл. I, соединение 53, МС (ЕЕ М' =
428.2) ,
3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолин (табл. I, соединение 68, МС (Ы) М' = 419,3),
3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолин (табл. I, соединение 101, МС (Ы) М' = 418,2),
7-хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин (табл. I, соединение 170, МС (Ы) М' = 434,2),
7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин (табл. I, соединение 186, МС (Ы) М' = 441,2).
Примеры соединений формулы (I) и их аффинность для рецепторов тС1иК5 и тС1иК 1 крыс даны ниже в таблице.
- 17 016691
3. X σ: ж к 433,2 * ж
4. Р ¥ 433,2 *** **
χ4 гТГ 1
Чх· ^С1
5. С1 450,1 ** *
т о II
г Ч^х γ’Υ ю ^С1
С1
6. ,С1 450,1 ** ж
о 9
г < Ύ' Ж
V и %
С1
7. ,С1 484,1 «** ***
г 4>ж
II
г хж Ъж
V υ 1 Ч/ ХС1
С1 сг
8. Г 1 433,2 А ж
дч ? Ж ц
9. г Р 400,2 »** ♦ *
0
рХ^Ч I 4 1X4 1 ^Г
- 18 016691
10. осн3 ΧόΑ, 412,2 ♦* *
11. 428,2 я·** *
12. л Р'-'к,/4·^··^ к<^к0СНз . 412,2 ## ' *
13. ОСНз . хоА» 424,2 *** *
14. Р хкхх, 412,2 ** . *
15. хоЪ 400,2 **
16. г χΑσ' 400,2 * ·
17. А хАа: 426,2 *** *
- 19 016691
18. г у ο 410,2 ЖЖ* Ж
Γ [ γ θ Γ 1 сщ ^СН1
19. Οι хоснэ 422,3 А** *
^СН1
Χτ ° чГ Ан,
20. ο „,С! 416,2 *** ***
0 II
“Ζ Ί' ΛΑ ||
V о
Ρ
21. С1 0 о II 416,2 +** Ж*
Γ Ό 1
^?Γ Ч- ^Р
Ρ
22. γγ 400,2 +** *ж
1 V ||
^ьг о X
Ρ
23. Аг ,,ОСН2 412,2 *** *
0 ЧА 0 II
г Г Ί 'Ь®
4γ- 4 Ν Л- ч
Ρ
24. С1 416,2 А *
0 11 Λά ,1
4¾. Υ ч
- 20 016691
25. С1 ХгУО, 416,2 Ж* Ж
26. ’-ПоАк ЧА/ 400,2 ** *
27. ОСН1 хст, 412,2 *
28. г Хгжх, 400,2 * *
29. С1 а 428,2 + ** *
30. хоЪга, 412,2 Я·* *
31. Е 416,2 * *
- 21 016691
32. α 416,2 * *
33. С1 426,2 *+* *
34. ΥΥ>°°η3 ии°и 428,2 *
35. С1 χ4ν’ Е 434,2 *** »
36. Е хЧр Е 418,2 **» *
37. хЧа 423,2 *★
38. γγρ хокг 407,2 ♦ ** * +
- 22 016691
- 23 016691
- 24 016691
53. _^.С] Г II 428,2 *♦* *
г До ''ОСН,
54. г С1 0 До 'осн, 428,2 ***
55. ί Ϊ 412,2 *** *
г До 'ОСН,
56. осн. Л*1 Λ η ‘♦ΑΜ-,Ζ *’* *
ΓΊ ДД 0 До 'осн.
57. ,О€Нз Г И 424,2 *** *
г До осн,
58. ^-о;| 416,2 **# «Г*
Ч^ Р Д® о Дч о г
- 25 016691
59. г Χζ Е С1 О о о II 416,2 **♦ +*
^Р
о 1 1
60. ХР 400,2 *** **
1 И Чуч 0 II
Г А-Х о X N -ь о
Р
61. осн. 412,2 **« *
А
У Чу> о II
с Ч^г' X О
г
62. ^осн3 412,2 *♦*
ί У о ||
А <^=γ ^ьг X о
г
63. г 400,2 ♦ *+ **
Х\ 1
1 У χΑ
II
г Γ^ν X О
Р
64. Г .а 434,2 * *
0 II
А X4 X X г'
г
- 26 016691
- 27 016691
73. 412,2 *** *
74. осн3 0о 'ХХЖА 458,3 *** *
75. ааюс 458,3 *** *
76. С1 ΑΙΑΟ., 416,2 *+* +
77. 0Сн} γΛότ кА+--л+СН:1 422,3 *** *
78. С! тХкх1 Ά,Α+-νΑ 463,2 *** *
79. σ: аж 446,2 *
80. А Αν 451,2 *** **
- 28 016691
81. ОСНз г ιΐ 463,2 *** ♦
ΐ 4 У у
Г Т 7 У
С1
82. ^ОСНз 463,2 *+* *
т О
δ г”
С1
83. Р 451,2 * * * **
о о ф
Го ς Г
С1
84. Г и Л1 430,2 *** *
0 'Ь χΓ
чМ ^СНз
85. у г 0 χΓ 414,2 *** «
Ч/- сн;
86. г 0 Ϊ ь л χΓ 414,2 *** *
1 1 1 ΰ 1 4.Ύ ЧНз
87. /О Г 1 434,2 ** *
0 Ιί
£и ф δ Р Г’
- 29 016691
88. 418,2 ♦Л# »*
хоЧ Р У'
89. ОСН( V Р г' 430,3 *е* *
90. ^^.ОСИз хоЧ г Г 430.3 **♦ *
91. X х<Ус г 423,2
92. Оо44 г 419,3 +** **
93. ^хХ>СН3 хЧс г 419,3 *** *
94. х&о ^С1Ц 430,2 *** *
95. а: χθσ ОСНз 412,2 ** *
- 30 016691
96. ,зУо ,С1 -ΟΟΉ 458,3 +* *
97. а 434,2 ** **
1 о
н |Ф л Л
II Ар
98. А л 418,2 *** »+
0 1[
РА л с х:
99. ОСНз 430,3 *
γ\ I
V 0
[ г V
Л
100. Г 1 ОСНз 430,3 ♦** *
0
[Л -,,-р
О N с X.
101. Р Л ? 418,2 «ж» **
γΛ |Г (Л г ТР
Лр
102. С1 451,2 ♦ *
γΊ
0 А л
1 7 0 Л к
103. χΡ 434,2 *н>* ***
1? л л
ΪΊ ° ζ V
А
- 31 016691
104. ρ4 :η, Ίι 446,2 **Ж **
Лс С
105. Ρ 434.2 ΐΐι
ρ4 Ί V Αά Α
II ό Α -4
106. ί 1 ^Ρ 451,2 *** «
1 Ι| 0 II
,Α''- χΑ Γ 1 γ г
Αχ -Λ τ
Ρ С1
107. ОСН3 463,2 ** + Ж
Уг ί 0
ΑφΛ 9
чх'-'А, А'-Х'''· <α
|Γ 1 ο Τ |
Α,χ Τ >
Ρ С1
108. ΑΑ ^.ОСНз 463,2 ж
ΑΑ 9
-/Λ, ζ|·χ^''· α
Л 1 0 τ \
Αχ 4χ
Ρ С1
109. 11 Λΐ 430,2 ♦ ** *
0
II
'ί'Χ'γ Α
Γ ι 0 Τ [ί
Αγ Ч-Х СН3
ρ
- 32 016691
но. Υ'* Η С1 430,2 *»* *
ο Ο 0 II
ъ О
111. .Υ/ С τ ,Γ 414,2 *** *
Γ τ 0 Υ\ I ΧΡ
-'СН,
Ρ
112. ОСНу 0 ΪΓ ΠΓ 0 ί <Ύ 426,3 *** *
Υ 1 1 Ύ1^ Ύ- ^СН3
Ρ
113. ,осн3 426.3 *** *
V Й 'Ь
ι Τ г
4.../ ХСН]
Ρ
114. Ρ 0 О II 414,2 *** *
г Τ ь Γϊ
11 1 Υ ХСН3
Ρ
115. Υτ γι 434,2 »*· **
ι 4Υ 9
Υ'· ν-Ύ- д Ύ >4'- Υ
ί τ Τ г
1 Ύ
Ρ Ρ
- 33 016691
116. С1 Г’ 434,2 *** **
г о м 0 II τ ο
117. ОСН3 430,3 *
Г 0
V ο ίΙ
I т τ 9 (’
г Ρ
118. ί ιΓ „ОСН} 430,3 *** *
ί Η 0 11
σ τ 9 ζ
Р
119. Ε 418,2 φ*4· ***
ί ΐΐ
1 0 «
ο Ν ί 9 Г'
Р Γ
120. С1 ί У 434,2 *** **
V 0 ρ
ο λ^, 1 ο ζ
121. ,Ρ 418,2 *** ***
1 ^=< ο π
Αγ ί τ ^ΡΓ Τ ο Ό Υ ΧΕ
г
- 34 016691
122. ОСН3 о ХуЛ;/ ν·7 г 430,3 *** *
123. Р ηΧ'ΙγΎ’ Г 418,2 ***
124. ’όοΑ С1 451,2 ***
125. 0СН1 χοχτ С1 463,2 *** *
126. т ? Όυ°ν С1 463,2 *** *
127. σ: хах, 430,2 *** *
128. Хл/°ХаСН] 414,2, *
- 35 016691
129. ОСНз 'тхткх' 426,3 *** Ж
130. ААХ 426,3 *** *
131. Р γΑΑ ίΐϊζ'Γ^'ΤΗ3 414,2 *** *
132. .А.. Р 434,2 ** Ж
133. осн3 ЧЧ’ Р 430,3 *!к Ж
134. ^.ОСНз р. ... 1 у. ..... г ΥΥύτυύ Ца + 0 -А 430,3 ** *
135. ,С1 АЖГ 423,2 **
- 36 016691
136. С1 жЛг 423,2 *♦* **
137. ΟϋΗϊ ХгЖГ 419,3 *** ♦
138. 'Л'Лт/У халах, 447,2 *** *
139. С1 447,2 *** *
140. σ; ’ΥΎΎίΥΎ0 430,2 **Ф ♦
141. АТ™31’ г/>'¥ЛгС1 ΧΧ,Ρ ° кХСНз 442,2 *** *
142. Г хоЪс 430,2 ♦ ** *
143. Е ТОШ. 412,2 ** *
- 37 016691
144. С1 428,2 4*** *
X σ к? ,осн3
145. РОД 0 и ч хОСНэ 424,2 444 *
146. ,2 тп СНз 410,2 *** *
О и
147. осн 2 о 422,3 444 4
ГТ ίη хСНл
кх· и и
148. т п” 1п ^СНз 410,2 444 *
ύ и ин3
149. Хх Г 1 хС) 434,2 4* 4*
о 4< г’
Ч^х Ζ-к N л
150. ии Е 418,2 **4 «4
ψ
п^ч Υ Р
ч^ Т 1 ч^ т
151. η ^•ОСНз 430,3 ** 4
т о
к.- о η 0
и
- 38 016691
152. Χί < 418,2 Ж** **
V γ4 N гк
153. Р /X Г1 о II +С| 451,2 *** жж
'Τ ’ [ ' 1
4+ ч
154. о осн5 446,2 жж* ж
ίο 4 П Xй
ч+ ^Р
155. Р с м ? Υ О г 434,2 + ** ж*
4+
156. С1 468,1 ж** ж*
О 0
ΊΟ 4 г
рХч V
1 С1
157. С1 0 0 468,1 жж* жж
ΪΙ -8Ч 0 Л г
рХч т
158. С1 468,1 жж* жж
\/ ?
г4^ 'Г> ^С1
0 1
^ьг хо
г С1
- 39 016691
159. С1 ДДΪ о Р С) 468,1 ЖЖ* жж
160. ОЖ С1 468,1 жжж ж
161. С1 468,1 ♦ ж* ж
162. ПоАг* ЛО ЧА--0СН, 458,3 ж ж
163. 9СНз жх 424,2 ЖЖЖ ж
164. С1 лж 458,3 ж ж
165. ф, .. ХХд°СХ ίΐϊί^Χ0£Ηϊ 446,2 ж ж
- 40 016691
166. X ΧΎΐΧΊ 468,1 *** ♦
а
167. Г ΐί Ά 416,2 *** *
0 II .я
сг I 7 а. А 0 с с
168. ^А 416,2 *1к* *
О 0 н А
Τι 0 о
сг
169. Г Н ХР 434,2 *♦* *
сг Ϊ7 Ό 0 + 9 Г'
170. о ^.г 434,2 ***
сг 30 т К А
171. Х\ А 451,2 ♦
1 чх о
сг У' л? А О
172. α 0 0 433,2 *
СХ О λ-ν+ с с
173. С1 433,2 **♦ *
СГ” о 0 ό 0 А с г'
- 41 016691
174. сг С1 0 му о ,₽ 451,2 *** *
г у г
175. С1 451,2 *** *
Оч Г 1 л
ф ,г
ΤΊ Г Т
сг 'Г
176. С1 0 ΐ Ь С1 468,1 *** *
Ϊ] О ГТ
СГ Ч·-1' т
177. С1 0 440,2 *♦* »
сУ О -*Ί σ 7Ν
178. г 0 О 1? С1 468,1 **» *
о ГТ
сК
179. г 416,2 *** «
А ΪΊ ? ф тт
сг' ЧЛ Т
180. сг* -Ч^ 0 м ф σ 416,2 *** *
- 42 016691
181. 434,2 *«* *
4χ
N а ГХ Г’
р
182. Р ] 0 II 434,2 *** *
гХ С
183. г к χ4 глС С! 451,2
сг 4 4
184. С1 484,1 * *
ΓΎ С1
1 40
г оЧх хгг ю ^С1
С1
185. Ον С1 484,1 * $
а 1 40 0 II
О Г^О ^Ό X) Οι
С1
186. сО г 0 ч ,ΟΝ 441,2 *** Μ
Р
187. сО*4 0 οι V № г° 439,2 ** *
- 43 016691
188. χςΛχ 469,2 Ж* ж
189. ο -^.'γ·γτ 485,2 ж*ж ж
190. ρ Ο,Χαι 469,2 жж* ж
191. С1 ЛОЖГ 430,2 ♦ ж ж
192. Γ лж 425,2 ж ж
193. хск« 414,3 ж* ж
194. хокх: 469,2 ж ж
- 44 016691
195. ο ο 441,2 φ** *
ζρΊ
196. \ ΊΓ ,ρ 452,2 *** *
0 Β Τί ζ
απ’ Γ σ и '•ρ
197. α η -χ — 485,2 *** *
сг' Ρ ζρ 0 Ч X
198. СЧ α 0 ο ? Λ 9 Γ' 469,2 * *
199. ] I 425,3 *
Ρ I 1 -Чч> ο
О -Ά ο .Ρ ]
ΝίΧ
ρ
200. 458,2 * *
ί 1 --Ч^Ч 0
ИС\ ΙΙ Ί α г
II -«ζ Ν Αχ С1 Ι|
201. С1 Μ Ч-Ч ο 469,2 * *
ϊ\ ХЧ ϊ τ φ 4 X
сЧ Ачх I ] V Ρ ί
- 45 016691
202. Е АХу 452,2 *♦ *
203. шА 469,2 *** *
204. хйкх’ 469,2 *** *
205. Е пХхг” οι-ΛγΛ’Ν> ААР Р 469,2 *** *
206. Υо. .о АА Ач 407,3 *+*! *
207. ОоХХ” Г 407,3 *** *
- 46 016691
208. в 451,1 **
209. См м, Е 434,2 *** **
210. гт ота: Р 434,2 ЖЖ
211. Е 1 °Υ° гм ΟΎΉΓ ЧММ ЧА,. 407,3 *** *
212. Р 0¾ 434,2 Ж*
213. ψυ О Р 407,2 *Ж* ж
- 47 016691
214. 1°ν° с со г г N 389,1 ♦** *
215. 407,2 *
л?·
216. 425,1 *** *
Γ/ΥΥ □Ν |
ΛΑ/1 А/ 1 Ар
217. .С1 423,2 *** *
Χ°ν° ΓιΓΥΤϊ 0Ν
аА-л кА Г
218. 425,1 **+ *
Хм V Р
219, 441,0 *★*
АС ΠτΎ г СН
С|/КАЛ Ч АР
- 48 016691
220. Г 9ЛР χΑζ С1 φσγ 469,4 «
221. ΟΝ Ли γ 441,0 *** **
222. Ρ Χ°ν° ™ Ου Λ Ρ 407,2 *** *
223. α ψυ Υ Ρ С1 451,2 **» ♦
224. Λλ ,ο Πτύ Χγ ХчХХХ ХлХ Ρ Ν Ρ 434,2 ♦ «* **
225. С1 ςο'Ά Ρ 423,2 **ψ *
- 49 016691
226. Υ-γ01 Γ Τ 423,2 *** *
λ> Λντ
γ лл υ
Ρ
227. γγ 423,2
1 ρ 1ν° γγ^Υ^γ^γγγ Γ Τ Τ Τ π γΝ
СГ кЛ/ Υ
228. 425,1 *** *
ΧθΥθ ΟΝ γγγγ
к ΥΥ γ
Ρ
229. γγ 451,2 *** **
γ 1 1] 1 °ν° σ ΪΎ гГ
γ αΥ ΥΥρ
Ρ
230. γγ 407,2 *** *
Υνο ΥΥ^^ΥγΥγ |Τ Τ I ι 7ν
υΥΥ Μ
231. Γ Υ\Υ Γ Τ 443,4 **♦ ♦
ЖГ
Ρ
232. С1 Αγ-α Γ ϊ 457,3 *♦* *
Υύύ“
Υ э.гэ υυ
- 50 016691
233. ,А\| С 451,2 **« *+*
сК А-.^/ 1 1) 1°ν° тЧ
ч
234. ггр 423,3 ♦ ** *+«
1 ι IV ГУ Ί /СН
сК ^Чх' М
235. ^Ύα 441,2 *♦* *
1 X д/ν -х ^.€Ν
1 ч^а 1
236. г Р 436,2 ♦ ** »*
Ч-А Т V Тут V
А^ Ч АР
Р
237. Р 400,3 **« *
г Ί1
ч^. |[ 1| о. .о X- А
1[ V к
238. Р Р 436,2 *+* *
ч^ г 1Г °ν° Г ГТ
т II ' у;; ι
Р
- 51 016691
239. Ρ 468,8 *** *
ГА/ г т
А 1 1] А С1 мы
А а С1
240. 400,1 *** *
у |Г || Α р Αχνν* Т Т и
А 'КГ ЧЛчр
241. Р 423,3 ж** ж*
Ут ί II
А ί 1] 1*4^° ™ ΊΓΓ ΎΎ
сК А- А А
242. X,/' 458,0 ·** *♦*
А ί ί '4/ Τ а .о АААА
сК А -А Ач
243. г^А I II 418,2 *** *
А лчА Т Л χθ
А II Л ЛАР
244. 441,2 ж
О Т Оч Л Г Т ΊΓ
γ 1 ί ά а
Р
- 52 016691
245. Р А ν>γ 425,2 жжж жж
М Т °ν° \'ζ\υ γγ;χ VI (ΊΝ Г
246. гЖС1 423,2 жжж ж
ι 3 Х°%ф° гы λ?υυυ
·ι Λ О
Р
247. α 434,2 жжж ж
Γ Η
Ж'' Μ Τ °ν° ΤΎΫΊ .А
'Ж Ч
248. Ρ 486,2 Ж Ж ж Жж
Дж Γ ϊΓ
Ж' ί ЧьД Τ <λ >0 υΥΥύ _С1
сг4^ АД кА 'С1
249. Ρ 432,3 жж* ж
Ί ХоХДж
А к!
см
250. 458,0 жжж жж
5к> жЧ/\А\/ ГГ Τ Τ ΙΓ см
II 1 ЧД
Р
- 53 016691
251. Г ΗνΓ ΟΓν’ρ Хм XX 436,2 Жж* ж
252. υΥ гХгХгС| αΑγγ γ Г С1 503,8 *** ♦ж
253. лхС| ггГхг сОу'?/ , Р 458,2 *** жж
254. γγ 440,1 жж* ж*
255. ΧχΤ^ΓΎ ®чм γ С1 468,1 жж* жж
256. /О хм V ΟΝ 450,3 *** ж
- 54 016691
257. 1 ЧЛ ο ЧЛ Τ θχ ζθ σν С1 ,α 450,8 ЖЖЖ ж
258. ггС1 451,1 *** жж
I υ Ту ηΫϊ .α
1 чл Л чЛ
259, _С1 434,2 ж ж ж *
чо Т Οχ χθ τύΥτ'
X' >Ύ кОр
ρ
260. С1 451,3 жж ж ж
V С! 11
чЛ I °х Ζ° ΥΨΥΎ'
Л Η Ν' ЧХ+р
261. ,Ο\ ί ιΐ 417,9 жжж ж
Г'' ,+++ I 1] 1 °ν° γΑΑχ γρ
4ζ ίχ X +4
262. Ε. Ε 469,4 «жж ж*ж
Υν° γΑζ \Ο II 1 Τ α 1Γ
С1+ 1 Ό ч Ιί
- 55 016691
263. гтС1 ,о ον ψ С1 484,2 *** **
264, Υ°ν° Р ητΎΥΥ 415,1 *** **
265. гПГс1 кЛД О 405,0 *** *
266. XX 0ч X оу Р 425,1 *** *
267. Р χΑν’Ήγ'” хоу 425,2 *** А
268. С1 Χθν° см χιχσ г 441,2 **« *
- 56 016691
269. С1 Хи V г 458,2 4*4 4
270. г VX /° Хи V г 441,2 *** 4
271. сн ему Е 407,3 «** 4
272. С1 Χ°ν° _ см Ом Ψ Р 423,2 44« 4
273. С1 оХ: 423,2 4*4 4
274. С1 П$!'Хс Хи XX, 441,2 444 ♦
- 57 016691
275. рАч, Р С 1 425,2 *** *
I Οχ χθ ^.см
ιι ί ι
276. к 441,2 *** **
А
о
Т о. о
ι ι А
сК А. 1 А/ А кр
277. С1 458,2 *** **
[ I
А Οχ А
А
кА ГГ
сг' II -''А к. А
278. г 422,1 *
А
1
Т о.. о
А > ,си
|[ ΥΎ
А Н А Υ
1ЧН2 г
279. 422,1 **♦ ж
Я γγ
Τ Οχ ,0
А >
у о АЧ/ Ат
А 1] ''ΪΓ м
ΝΗ, г
*** Κ1 < 200 нМ ** 200 нМ < Κ1 < 500 нМ * 500 нМ < Κ1
Пример 8. Получение фармацевтических композиций.
a) Таблетки.
0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 15-50% лактозы, 15-50% картофельного крахмала, 515% поливинилпирролидона, 1-5% талька, 0,01-3% стеарата магния, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 2-7% ультраамилопектина смешивали, смесь затем гранулировали мокрой грануляцией и прессовали в таблетки.
b) Драже, покрытые пленкой таблетки.
Таблетки, изготовленные согласно способу, описанному выше, покрывали слоем, состоящим из энтеро- или гастрорастворимой пленки или сахара и талька. Драже полировали смесью пчелиного воска и карнаубского воска.
c) Капсулы.
0,01-50% активного ингредиента формулы (I), 1-5% лаурилсульфата натрия, 15-50% крахмала, 1550% лактозы, 1-3% коллоидного диоксида кремния и 0,01-5% стеарата магния тщательно смешивают, смесь пропускают через сито и заполняют в твердые желатиновые капсулы.
б) Суспензии.
Ингредиенты: 0,01-15% активного ингредиента формулы (I), 0,1-2% гидроксида натрия, 0,1-3% лимонной кислоты, 0,05-0,2% нипагина (метил-4-гидроксибензоата натрия), 0,005-0,02% нипазола, 0,010,5% карбопола (полиакриловой кислоты), 0,1-5% 96%-ного этанола, 0,1-1% корригента, 20-70% сорбита (70% водный раствор) и 30-50% дистиллированной воды.
К раствору нипагина и лимонной кислоты в 20 мл дистиллированной воды при энергичном перемешивании добавляли маленькими порциями карбопол и раствор выдерживали в течение 10-12 ч. Затем
- 58 016691 при перемешивании добавляли гидроксид натрия в 1 мл дистиллированной воды, водный раствор сорбита и, наконец, малиновый корригент. К этому носителю маленькими порциями добавляли активный ингредиент и суспендировали погружаемым гомогенизатором. Наконец, суспензию заполняли до требуемого конечного объема дистиллированной водой и сироп-суспензию пропускали через устройство коллоидную мельницу.
е) Суппозитории.
Для каждого суппозитория тщательно смешивали 0,01-15% активного ингредиента формулы (I) и 120% лактозы, затем расплавляли 50-95% свиного жира для суппозитория (например, V^ΐерκо1 4), охлаждали до 35°С и смесь активного ингредиента и лактозы смешивали с жиром гомогенизатором. Полученную смесь формовали в охлажденных формах.
ί) Ампулы с лиофилизованным порошком.
5% раствор маннита или лактозы получали с применением бидистиллированной воды для инъекционного применения и раствор фильтровали так, чтобы получить стерильный раствор. 0,01-5% раствор активного ингредиента формулы (I) также получали с применением бидистиллированной воды для инъекционного применения и этот раствор фильтровали так, чтобы получить стерильный раствор. Указанные два раствора смешивали в асептических условиях, смесь заполняли в ампулы порциями по 1 мл, содержимое ампул лиофилизовали и ампулы герметизировали под атмосферой азота. Содержимое ампул растворяли в стерильной воде или 0,9% (физиологическом) стерильном водном растворе хлорида натрия перед введением.
Пример 9. 3-(3,4-Дифторбензолсульфонил)-7-нитрохинолин-4-ол (промежуточный продукт).
Указанное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной в примере 4, из метилового эфира 2-(3,4-дифторбензолсульфонил)-3-этоксиакриловой кислоты (3,49 г, 11,4 ммоль) и 3нитроанилина (1,57 г, 11,4 ммоль). Выход был 1,6 г (38,3%).
МС (Е^ М' = 367,2.
Таким же путем получали, например, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-8-нитрохинолин-4-ол.
(МС (Е^ М' = 374,3.
Пример 10. 4-Бром-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-нитрохинолин (промежуточный продукт).
Смесь 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-нитрохинолин-4-ола (1,6 г, 4,37 ммоль) и оксибромида фосфора(У) (2,5 г, 8,72 ммоль) в ДМФА (16 мл) перемешивали при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и значение рН регулировали до 10 водным раствором гидроксида натрия. После охлаждения осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Полученный сырой продукт очищали кристаллизацией из этанола, получая при этом 1,25 г указанного в заголовке соединения с выходом 67%.
МС (Ек) М' = 430,9.
С применением указанной выше методики получали, например, следующее соединение: 4-бром-3(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-8-нитрохинолин (МС (ЕД М' = 437,2).
Пример 11. 3-(3,4-Дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)-7-нитрохинолин (промежуточный продукт).
Указанное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной в примере 7, из 4бром-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-нитрохинолина (0,53 г, 1,23 ммоль) и 3-фторфенилбороновой кислоты (0,21 г, 1,5 ммоль). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (кизельгель 60, элюент: хлороформ) и кристаллизовали из метанола, получая при этом 0,31 г указанного в заголовке соединения с выходом 57%.
МС (Е^ М' = 445,3.
Таким же путем получали, например, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)-8нитрохинолин (МС (ЕГ) М' = 452,3); 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)-8нитрохинолин (МС (ЕД М' = 452,3).
Пример 12. 7-Амино-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин, табл. I, соединение 264.
Смесь 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)-7-нитрохинолина (0,31 г, 0,69 ммоль) и порошка железа (0,15 г, 2,6 ммоль) в уксусной кислоте перемешивали в течение 30 мин при 60°С. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл). Осадок отделяли фильтрованием и промывали водой (2x5 мл). Полученный сырой продукт очищали кристаллизацией из метанола, получая при этом 0,12 г указанного в заголовке соединения с выходом 42%.
МС (Е^ М' = 415,1.
С применением указанной выше методики получали, например, следующие соединения: 7-амино-3(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолин (МС (ЕД М' = 422,1); 7-амино-3-(3-хлор-5фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолин (МС (ЕД М' = 422,1).

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    - 59 016691 замещенную одним или несколькими заместителями, где Αγι представляет собой фенильную группу, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, С1-4-алкиламино, С1-4-диалкиламино, аминометила, С1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила, и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  2. 2. Соединение формулы (I) замещенную одним или несколькими заместителями, где Аг1 представляет собой фенильную группу, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  3. 3. Соединение формулы (I) замещенную одним или несколькими заместителями, где Άγι представляет собой фенильную группу, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;
    Κ1, Κ2, К3 и К4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 4-(4-хлорфенил)-3-(4-метилбензолсульфонил)хинолина,
    7- хлор-3-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,
    8- хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)хинолина, 7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 4-(4-хлорфенил)-7-фтор-3 -(4-метоксибензолсульфонил)хинолина, 7-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина, 7-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолина,
    - 60 016691
    7- фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 4-(3-хлорфенил)-3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолина, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,
    3- (3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолина, 4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолина,
    8- фтор-3 -(4-фторбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолина, 8-фтор-3 -(4-фторбензолсульфонил)-4-(3 -метоксифенил)хинолина, 4-(4-хлорфенил)-6-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина, 4-(4-хлорфенил)-3 -(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фторхинолина, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолина,
    3- (3,5-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (4-хлорфенил)-3 -(3-цианобензолсульфонил)-7-фторхинолина, 3-(3 -цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(3 -фторфенил)хинолина,
    3- (3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (4-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолина, 4-(3-хлорфенил)-7-фтор-3 -(3 -метоксибензолсульфонил)хинолина,
    7- фтор-4-(4-фторфенил)-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолина, 4-(4-хлорфенил)-3 -(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фторхинолина,
    3- (3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3 -(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фторхинолина, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    3- (3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,
    8- фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина, 4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина, 8-фтор-4-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензолсульфонил)хинолина, 8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина, 8-фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина, 4-(3-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фторбензолсульфонил)хинолина, 4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)хинолина, 8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолина, 8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина, 8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(3 -метоксифенил)хинолина, 8-фтор-3 -(3 -фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    3- (3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолина,
    6- фтор-4-(4-фторфенил)-3 -(3 -метоксибензолсульфонил)хинолина, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,
    3- (3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    4- (4-хлорфенил)-7-фтор-3-(4-фторбензолсульфонил)хинолина, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолина, 3-(3-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(3,5 -дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    3- (3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-7-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолина,
    7- фтор-3 -(3 -фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3 -фторфенил)хинолина, 7-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,
    3- (3,5 -дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3 -(3-цианобензолсульфонил)-7-фторхинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(3 -метоксифенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,
    - 61 016691
    3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-7-фторхинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,
    3- (3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолина, 4-(4-хлорфенил)-8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолина,
    8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина, 8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина, 8-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина, 3-(3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(355-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    3- (3,5-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина,
    3- (3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)хинолина, 6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина, 6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина, 6-фтор-3-(3-фтор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фторхинолина, 4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фторхинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-6-фторхинолина, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолина, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    3- (3-хлор-4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (4-хлорфенил)-6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)хинолина, 6-фтор-3-(3-метоксибензолсульфонил)-4-(3-метоксифенил)хинолина, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-метоксифенил)хинолина, 3-(3,4-диметилбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-6-фторхинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(3-метоксифенил)хинолина,
    3- (3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фторхинолина, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-7-фторхинолина, 4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолина, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолина, 4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фторхинолина, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-6-фторхинолина,
    6- фтор-3-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метоксифенил)хинолина,
    7- хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,5-дифторбензолсульфонил)хинолина, 7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)хинолина, 7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолина,
    - 62 016691
    7-хлор-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 6-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-7-фторхинолина,
    6- хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-циано-4-(2-фторфенил)хинолина,
    7- хлор-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)-8-фторхинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 7-хлор-4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-8-фторхинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,
    3- (3-циано-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)хинолина, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-8-фторхинолина, 7-хлор-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,
    3- (3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,
    4- (4-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолина, 4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)хинолина, 7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолина, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(3-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-8-фторхинолина, 3-(3-цианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолина,
    3- (3-циано-4-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дихлорфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)-8-фторхинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-8-фторхинолина, 3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-цианобензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3-циано-4-фторбензолсульфонил)хинолина,
    3- (3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолина,
    3- (3-цианобензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)-7-фторхинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолина, 4-(4-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фторхинолина, 7-хлор-3-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)хинолина, 3-(3,5-дицианобензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)хинолина, 3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолина, 7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-фторхинолина, 7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)-8-фторхинолина,
    - 63 016691
    7-хлор-4-(3 -хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолина, 7-хлор-3 -(3,5-дихлорбензолсульфонил)-4-(2-фторфенил)хинолина, 3-(3,5-дицианобензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)-7-фторхинолина, 3-(3,5 -дихлорбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина,
    3- (3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3-хлорфенил)-7-фторхинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-8-фторхинолина, 4-(3,4-дихлорфенил)-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)хинолина,
    3- (3,4-дифторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(2-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(3,5-дифторфенил)хинолина, 7-хлор-4-(3-хлорфенил)-3-(3,5-дихлорбензолсульфонил)хинолина, 7-амино-3-(3,4-дифторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина,
    4- (3-хлорфенил)-3-(3-цианобензолсульфонил)хинолина, 3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-4-(3,4-дифторфенил)хинолина,
    3- (3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина,
    4- (4-хлорфенил)-3-(3-циано-5-фторбензолсульфонил)-7-фторхинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)-7-фторхинолина, 3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-7-фтор-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-хлор-3-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-хлорфенил)хинолина, 7-амино-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(4-фторфенил)хинолина, 7-амино-3-(3-хлор-5-фторбензолсульфонил)-4-(3-фторфенил)хинолина и/или их солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  5. 5. Лиганды подтипов рецептора т61иК1 и т61иК5 формулы (I)
    у Аг2 Кк. то Αγι -У, \ -А КУ N ВЦ 0)
    где Аг1, Аг2, Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4 имеют значения по любому из пп.1-3, и/или их соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  6. 6. Способ получения соединения формулы (I) где Аг1, Аг2, Κ1, Κ2, Κ3 и Κ4 имеют значения по любому из пп.1-3, и/или его солей, и/или лигандов, и/или сольватов, который осуществляют реакцией соединения формулы (IX)
    Αγι-8Ο2№ (IX) где Аг1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), с эфирами α-галогенуксусной кислоты формулы (X) НЦ-СН2-СООК5 (X) где Н1д представляет собой галоген и К5 представляет собой этильную или метильную группу, с получением соединения формулы (XI)
    Агг8О2-СН2-С00К.5 (XI) где Аг1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (I), и К5 имеет значения, указанные выше для соединений формулы (X);
    после этого реакцией соединения формулы (XI) с триалкилортоформиатом формулы (XII)
    - 64 016691
    СН(ОКЦз (XII) где Κ6 представляет собой этильную или метильную группу, с получением соединения формулы (ΧΙΙΙ) где ЛГ1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (Ι), К5 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (X), и К6 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (ΧΙΙ);
    после этого реакцией соединения формулы (ΧΙΙΙ) с производным анилина формулы (ΧΙΥ) где Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (Ι), с получением соединения формулы (ΥΙ) где ЛГ1, Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 имеют значения, указанные выше для соединения формулы (Ι), после этого превращением соединения формулы (ΥΙ) в соединение формулы (ΥΙΙ) где ЛГ1, Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (Ι), X выбран из хлора, брома, бензолсульфонилокси-, 4-фторбензолсульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппы, после этого реакцией полученного соединения формулы (ХП) с производным бороновой кислоты формулы (УШ)
    Аг2-В(ОН)2 (VIII) где ЛГ1 имеет значения, указанные выше для соединения формулы (Ι), в присутствии основания и катализатора в растворителе и необязательно после этого образованием солей, и/или гидратов, и/или сольватов соединений формулы (Ι).
  7. 7. Промежуточный продукт формулы (ΙΥ) где Άγι, Κι, К2 и К3 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (Ι), К4 выбран из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, амино, С1-4-алкиламино, С1-4-диалкиламино,
    - 65 016691 аминометила, С1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила, и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  8. 8. Промежуточный продукт формулы (V) (V) где Αγι, К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  9. 9. Промежуточный продукт формулы (VI) где Αγι, К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  10. 10. Промежуточный продукт формулы (VII) где Аг1, К1, К2, К3 и К4 имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), X выбран из хлора, брома, бензолсульфонилокси-, 4-фторбензолсульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилокси-, метансульфонилокси- или трифторметансульфонилоксигруппы, и/или его соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) где Αη представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    К1, К2, К3 и К4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, С1-4-алкиламино, С1-4-диалкиламино, аминометила, С1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в сочетании с одним или несколькими физиологически приемлемыми разбавителями, эксципиентами и/или инертными носи телями.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)
    - 66 016691 замещенную одним или несколькими заместителями, где Αγι представляет собой фенильную группу, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    В1, В2, В3 и В4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в сочетании с одним или несколькими физиологически приемлемыми разбавителями, эксципиентами и/или инертными носителями.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) замещенную одним или несколькими заместителями, где Αγι представляет собой фенильную группу, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;
    В1, В2, В3 и В4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов в сочетании с одним или несколькими физиологически приемлемыми разбавителями, эксципиентами и/или инертными носи телями.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-13 для применения при профилактике и/или лечении нарушений, опосредуемых рецептором шС1иВ1 и шС1иВ5.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) (I) где Αγι представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    В1, В2, В3 и В4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, С1-4-алкиламино, С1-4-диалкиламино, аминометила, С1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила,
    - 67 016691 и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых рецептором выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Κμ Κ2, К3 и К4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых рецептором т61иК1 и т61иК5.
  16. 17. Применение соединения формулы (I) где Αγι представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;
    Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений, опосредуемых рецептором т61иК1 и тС1иК5.
  17. 18. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются психиатрические нарушения.
  18. 19. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются неврологические нарушения.
  19. 20. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются хронические и острые боли.
  20. 21. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются нервно-мышечные дисфункции нижнего мочевого пути.
  21. 22. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются заболевание желудочно-кишечный рефлюкс и синдром раздраженной толстой кишки.
  22. 23. Применение соединения по любому из пп.15-17, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются злоупотребление веществом и синдром его отмены.
  23. 24. Способ профилактики и/или лечения нарушений, опосредуемых рецептором тС1иК1 и тС1иК5, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике и/или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
    - 68 016691 где Άγι представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С2-4-алкокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4-алкила, С2-4-алкокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Κι, Κ2, К3 и К4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, галогена, циано, С1-4-алкила, С2-4-алкокси, гидрокси, трифторметила, амино, С1-4-алкиламино, С1-4-диалкиламино, аминометила, С1-4-алкиламинометила, С1-4-диалкиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  24. 25. Способ профилактики и/или лечения нарушений, опосредуемых рецептором тС1иК1 и тС1иК5, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике и/или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) замещенную одним или несколькими заместителями, где Αγι представляет собой фенильную группу, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена;
    Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  25. 26. Способ профилактики и/или лечения нарушений, опосредуемых рецептором тС1иК1 и тС1иК5, содержащий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой профилактике и/или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) где Αγι представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или тиенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;
    Аг2 представляет собой фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, циано, метила, метокси; или пиридильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора;
    Κι, Κ2, Κ3 и Κ4 независимо представляют собой заместитель, выбранный из водорода, фтора, хлора, циано, метила, метокси, гидрокси, трифторметила, амино, метиламино, диметиламино, аминометила, метиламинометила, диметиламинометила, и/или его физиологически приемлемых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
  26. 27. Способ по любому из пп.24-26, где указанным млекопитающим является человек.
  27. 28. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются психиатрические нарушения.
    - 69 016691
  28. 29. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иД5. являются неврологические нарушения.
  29. 30. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются хронические и острые болезненные нарушения.
  30. 31. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1и тС1иК5, являются нервно-мышечные дисфункции нижнего мочевого пути.
  31. 32. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются заболевание желудочно-кишечный рефлюкс и синдром раздраженной толстой кишки.
  32. 33. Способ по любому из пп.24-26, где указанными нарушениями, опосредуемыми рецептором тС1иК1 и тС1иК5, являются злоупотребление веществом и синдром его отмены.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201070025A 2007-06-18 2008-06-17 Производные сульфонилхинолина EA016691B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0700417A HU0700417D0 (en) 2007-06-18 2007-06-18 Sulfonyl-quinoline derivatives
HU0800376A HUP0800376A2 (en) 2008-06-12 2008-06-12 Sulfonyl-quinoline derivatives
PCT/HU2008/000068 WO2008155588A1 (en) 2007-06-18 2008-06-17 Sulfonyl-quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070025A1 EA201070025A1 (ru) 2010-04-30
EA016691B1 true EA016691B1 (ru) 2012-06-29

Family

ID=89988338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070025A EA016691B1 (ru) 2007-06-18 2008-06-17 Производные сульфонилхинолина

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP2167469B1 (ru)
JP (1) JP5543917B2 (ru)
KR (1) KR101532101B1 (ru)
CN (1) CN101730684B (ru)
AU (1) AU2008264999B8 (ru)
BR (1) BRPI0812816B8 (ru)
CA (1) CA2690079C (ru)
CO (1) CO6311082A2 (ru)
CU (1) CU23822A3 (ru)
CY (1) CY1113251T1 (ru)
DK (1) DK2167469T3 (ru)
EA (1) EA016691B1 (ru)
EC (1) ECSP109884A (ru)
ES (1) ES2392905T3 (ru)
GE (1) GEP20125524B (ru)
HK (1) HK1141009A1 (ru)
HR (1) HRP20120877T1 (ru)
IL (1) IL202463A (ru)
MX (1) MX2009013959A (ru)
MY (1) MY146992A (ru)
NI (1) NI200900217A (ru)
NZ (1) NZ581853A (ru)
PL (1) PL2167469T3 (ru)
PT (1) PT2167469E (ru)
RS (1) RS52495B (ru)
SI (1) SI2167469T1 (ru)
TN (1) TN2009000511A1 (ru)
WO (1) WO2008155588A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2751761A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 House Ear Institute Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
CN104010504B (zh) * 2011-11-03 2016-04-06 默沙东公司 作为mGluR2负变构调节剂的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、组合物、及其用途
RU2500672C1 (ru) * 2012-10-25 2013-12-10 Андрей Александрович Иващенко (3-арилсульфонилхинолин-8-ил)-диалкил-амины - селективные антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения
AR106515A1 (es) * 2015-10-29 2018-01-24 Bayer Cropscience Ag Sililfenoxiheterociclos trisustituidos y análogos
US9932310B2 (en) 2016-02-08 2018-04-03 City Of Hope DNA2 inhibitors for cancer treatment
KR101893515B1 (ko) * 2017-06-09 2018-08-30 영남대학교 산학협력단 구리 촉매를 이용한 4-하이드록시-3-설파닐쿠마린 유도체 또는 4-하이드록시-3-설파닐퀴놀리논 유도체의 신규 제조방법 및 이로 제조된 유도체 화합물과 이의 용도

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028837A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003080580A2 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
WO2005058834A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
WO2007072093A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt. Quinoline derivatives useful in the treatment of mglur5 receptor-mediated disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058303A1 (en) * 1999-03-29 2000-10-05 Neurogen Corporation 4-substituted quinoline derivatives as nk-3 and/or gaba(a) receptor ligands
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
EP1664018A1 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Merck & Co., Inc. Bipyridyl amines and ethers as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
GB0519765D0 (en) * 2005-09-28 2005-11-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002028837A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2003080580A2 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands
WO2005058834A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
WO2007072093A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Richter Gedeon Nyrt. Quinoline derivatives useful in the treatment of mglur5 receptor-mediated disorders

Also Published As

Publication number Publication date
NZ581853A (en) 2012-11-30
BRPI0812816A2 (pt) 2014-12-23
CN101730684A (zh) 2010-06-09
GEP20125524B (en) 2012-05-25
WO2008155588A1 (en) 2008-12-24
ECSP109884A (es) 2010-02-26
AU2008264999A1 (en) 2008-12-24
AU2008264999B2 (en) 2013-09-26
EP2167469B1 (en) 2012-08-15
ES2392905T3 (es) 2012-12-14
AU2008264999B8 (en) 2013-10-31
IL202463A0 (en) 2010-06-30
CA2690079A1 (en) 2008-12-24
HRP20120877T1 (hr) 2012-11-30
JP2010530407A (ja) 2010-09-09
CA2690079C (en) 2016-01-26
EA201070025A1 (ru) 2010-04-30
TN2009000511A1 (en) 2011-03-31
PL2167469T3 (pl) 2013-01-31
CU20090219A7 (es) 2011-10-14
BRPI0812816B8 (pt) 2021-05-25
IL202463A (en) 2013-08-29
DK2167469T3 (da) 2012-11-12
EP2167469A1 (en) 2010-03-31
CY1113251T1 (el) 2016-04-13
BRPI0812816B1 (pt) 2020-09-15
SI2167469T1 (sl) 2012-10-30
CN101730684B (zh) 2013-07-24
CU23822A3 (es) 2012-06-21
KR101532101B1 (ko) 2015-06-26
MY146992A (en) 2012-10-15
MX2009013959A (es) 2010-03-09
WO2008155588A8 (en) 2009-12-30
NI200900217A (es) 2010-10-04
CO6311082A2 (es) 2011-08-22
PT2167469E (pt) 2012-11-20
KR20100021434A (ko) 2010-02-24
HK1141009A1 (en) 2010-10-29
JP5543917B2 (ja) 2014-07-09
RS52495B (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8883763B2 (en) Use of isoquinolones for preparing drugs, novel isoquinolones and method for synthesising same
JP5063708B2 (ja) キノロン化合物及び医薬組成物
EA016691B1 (ru) Производные сульфонилхинолина
KR101278383B1 (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
EP1962849B1 (en) Quinoline derivatives useful in the treatment of mglur5 receptor-mediated disorders
EA013875B1 (ru) Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
TWI552750B (zh) 作為ｋｃｎｑ２／３鉀離子通道調節劑之經取代之２－氧基－及2－硫基－二氫喹啉－３－羧醯胺
EA017007B1 (ru) Соединения 5-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индола и их применение в качестве лигандов 5-ht
EP2121602B1 (en) 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
WO2011083487A1 (en) Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
JP5769504B2 (ja) 医薬
US8063220B2 (en) Sulfonyl-quinoline derivatives
JP5247667B2 (ja) 医薬
WO2010064701A1 (ja) キノロン化合物を含む薬剤
TW200838853A (en) New quinoline derivatives