JP2010155828A - 医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、低級アルキル基、シクロC3−C8アルキル低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
R2は、水素、低級アルキル基またはハロゲン置換低級アルキル基を示す。
R3は、フェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基を示す。
ここで、上記R3で示される芳香環及び複素環上には、下記(1)〜(16)からなる群から選ばれた基が1個以上置換していてもよい:
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(3)ハロゲン置換低級アルコキシ基、
(4)フェノキシ基、
(5)低級アルキルチオ基、
(6)ヒドロキシ基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基、
(8)ハロゲン、
(9)低級アルカノイル基、
(10)低級アルコキシカルボニル基、
(11)1個以上の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基、
(12)1個以上の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基、
(13)シクロC3−C8アルキル低級アルコキシ基、
(14)ピロリジニルカルボニル基、
(15)モルホリニルカルボニル基、及び
(16)カルボキシル基
R4は、ハロゲンを示す。
R5は水素またはハロゲンを示す。
R6は、水素を示す。
R7は、下記(1)〜(15)のいずれかの基を示す。
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ハロゲン置換低級アルコキシ基、
(5)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(6)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
(7) 低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群から選ばれた基が1個以上置換していてもよいアミノ基、
(8) アミノ低級アルコキシ基(ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び1個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよい)、
(9)シクロC3−C8アルキルオキシ基、
(10)シクロC3−C8アルキル低級アルコキシ基、
(11)テトラヒドロフリル低級アルコキシ基、
(12)低級アルキルチオ基、
(13)モルホリニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基及びベンゾチエニル基からなる群から選ばれた複素環基、
(14)フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、ならびに
(15)ピロリジニルカルボニル基]
で表されるキノロン化合物またはその塩からなる医薬。
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(6)ヒドロキシ基、
(8)ハロゲン)を示し、R4がハロゲンを示し、R5が水素を示し、R6が水素を示し、R7が下記(3)、(4)及び(7):
(3)低級アルコキシ基、
(4)ハロゲン置換低級アルコキシ基、
(7)1個または2個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基
のいずれかの基を示す、項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩からなる医薬。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−8−イソプロポキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン、
3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
8−エトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−ピリジン−4−イル−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−(N−メチル−N−プロピルアミノ)−1H−キノリン−4−オン、及び
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−1H−キノリン−4−オン。
[反応式−1]
X1で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
[反応式−2]
一般式(5)において、R8で示される低級アルコキシ基は前記に示された定義と同じである。
[反応式−3]
一般式(7)において、X2で示されるハロゲンとしては、前記例示のハロゲン原子を挙げることができる。X2で示されるハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。
[反応式−4]
一般式(9)において、R9で示される低級アルコキシ基は、前記に示された定義と同じである。
[反応式−5]
一般式(9’)において、X3で示されるハロゲン原子は、前記に示された定義と同じである。
R10で示される低級アルキル基及びX1aで示されるハロゲンは、前記に示された定義と同じである。
一般式(4)で表される化合物、一般式(10)で表される化合物及び一般式(11)で表される化合物を、無溶媒または不活性溶媒中、縮合反応させることにより一般式(12)で表される化合物を製造することができる。
上記反応式−6において出発原料として用いられる一般式(10)、(11)及び(14)で示される化合物は、入手容易な公知化合物である。
上記のような、4−キノロン化合物と4−ヒドロキシキノリン化合物との間のこの種の互変異性は技術上周知であり、両互変異性体が平衡しており相互に変換し得る状態にあることは当業者には明らかである。
N−シクロヘキシル−4−フルオロ−2−ニトロ−N−メチルアニリン
2,5−ジフルオロニトロベンゼン5.0g(31.4ミリモル)のN−メチルピロリドン(NMP)溶液(20ml)に炭酸カリウム6.0g(43.5ミリモル)及びN−メチルシクロヘキシルアミン4.6g(40.6ミリモル)を加えて100℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮して黄色油状物のN−シクロヘキシル−4−フルオロ−2−ニトロ−N−メチルアニリン7.0g(収率89%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.12−1.80 (10H, m), 2.67 (3H, s), 3.00−3.09 (1H, m), 7.07−7.20 (2H, m), 7.42−7.47(1H, m)。
4−フルオロ−N−(2−メトキシエチル)−N−メチル−2−ニトロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.85 (3H, s), 3.25−3.31 (5H, m), 3.52 (2H, t, J=5.6 Hz), 7.16−7.20 (2H, m), 7.43−7.47 (1H, m)。
4−フルオロ−N−イソブチル−N−メチル−2−ニトロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.89 (3H, s), 0.91 (3H, s), 1.89−1.98 (1H, m), 2.81(3H, s), 2.92 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.15−7.20 (2H, m), 7.42−7.46 (1H, m)。
4−フルオロ−N−イソプロピル−N−メチル−2−ニトロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.16 (3H, s), 1.19 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.50−3.61 (1H, m), 7.15−7.20 (2H, m), 7.43−7.46 (1H, m)。
4−フルオロ−N−メチル−2−ニトロ−N−プロピルアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.84 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.51−1.66 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.05−7.20 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J=2.75 Hz, J= 8.0Hz)。
4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロピルスルファニルベンゼン
2,5−ジフルオロニトロベンゼン5.0g(31.4ミリモル)のN−メチルピロリドン(NMP)溶液(15ml)に炭酸カリウム5.0g(36.2ミリモル)及び1−プロパンチオール2.7g(35.5ミリモル)を加え、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水(50ml)を加え、反応生成物を酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮乾固して黄色粉末の4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロピルスルファニルベンゼン6.7g(収率99%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.68−1.83 (2H, m), 2.89 (2H, t, 7.5 Hz), 7.27−7.42 (2H, m), 7.89 (2H, dd, J=2.75 Hz, J= 8.5 Hz)。
1−tert−ブトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
カリウムtert−ブトキシド3.55g(31.6ミリモル)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(20ml)をメタノール−氷浴で冷却し、さらに2,5−ジフルオロニトロベンゼン4.2g(26.4ミリモル)を加えた。混合物を室温まで昇温し、96時間撹拌し、さらに60℃で1時間撹拌した。氷水浴で冷却下、反応液に水2ml及び2N−塩酸2mlを加え、次に水を加えた。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して橙色油状物の1−tert−ブトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン4.5g(収率80%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.38 (9H, s), 7.18−7.20 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=7.1 Hz)。
4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン
4−フルオロ−2−ニトロフェノール3.3g(21.0ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液(7ml)に炭酸カリウム3.48g(25.2ミリモル)及び1−ヨードプロパン3.95g(23.2ミリモル)のDMF溶液(3ml)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物の4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン4.03g(収率96%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.78−1.92 (2H, m), 4.04 (2H, t, J=6.4Hz), 7.04 (1H, dd, J=4.3 Hz, J=9.2Hz), 7.21−7.29 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J=3.1 Hz, J=7.8Hz)。
4−フルオロ−1−イソプロポキシ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.36 (3H, s), 4.54−4.63 (1H, m), 7.02−7.05 (1H, m), 7.18−7.26 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J=3.0 Hz, J=7.5 Hz)。
1−エトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 4.25 Hz, J= 9.25 Hz), 7.22−7.30 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J= 3.25 Hz, J= 7.75 Hz)。
1−シクロプロピルメトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.36−0.41 (2H, m), 0.61−0.69 (2H, m), 1.22−1.28 (1H, m), 3.95 (2H, d, J=6.8Hz), 7.04 (1H, dd, J=4.4 Hz, J=9.2Hz), 7.20−7.27 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J=3.1 Hz, J=7.8Hz)。
4−フルオロ−2−ニトロ−1−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.04−2.16 (2H, m), 2.31−2.44 (2H, m), 4.14 (2H, t, J=5.9Hz), 7.04 (1H, dd, J=4.3 Hz, J=9.2Hz), 7.24−7.32 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J=3.2 Hz, J=7.8Hz)。
4−フルオロ−1−(2−メトキシエトキシ)−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 3.45 (3H, s), 3.78 (2H, t, J=4.8Hz), 4.24 (2H, t, J=4.8Hz), 7.12 (1H, dd, J=4.4 Hz, J= 9.2Hz), 7.23−7.30 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
1−シクロペンチルオキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.62−1.66 (2H, m), 1.83−1.94 (6H, m), 4.82−4.86 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=4.4 Hz, J=9.3Hz), 7.19−7.27 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=3.2 Hz, J=7.8Hz)。
1−シクロブチルメトキシ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.90−2.02 (4H, m), 2.08−2.15 (2H, m), 2.77−2.81 (1H, m),4.03 (2H, d, J=6.2Hz), 7.04 (1H, dd, J=4.3 Hz, J= 9.2Hz), 7.21−7.28 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
2−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシメチル)テトラヒドロフラン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.88−2.12 (4H, m), 3.80−3.94 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=4.0Hz), 4.27−4.32 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J=4.4 Hz, J= 9.3Hz), 7.22−7.30 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
2−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]イソインドール−1,3−ジオン
4−フルオロ−2−ニトロフェノール6.0g(38.2ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)溶液(80ml)に炭酸カリウム10.8g(78.1ミリモル)及びN−(3−ブロモプロピル)フタルイミド12.1g(45.1ミリモル)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水200mlを加えて氷冷した。析出した不溶物を濾取した。濾物を水で洗浄(50ml×3)した後、風乾して淡黄色粉末の2−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]イソインドール−1,3−ジオン13.2g(収率100%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.18−2.28 (2H, m), 3.93 (2H, t, J=6.5Hz), 4.15 (2H, t, J=6.0Hz), 7.04 (1H, dd, J=4.3 Hz, J= 9.2Hz), 7.23−7.28 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz), 7.69−7.74 (2H, m), 7.81−7.85 (2H, m)。
3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピルアミン
2−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]イソインドール−1,3−ジオン6.5gをエタノール140mlに懸濁し、得られる懸濁液に、抱水ヒドラジン3.0mlを加え、混合物を3.5時間加熱還流下に撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣に5N−水酸化ナトリウム水溶液13mlを加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮して赤橙色油状物の3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピルアミン4.03g(収率100%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.92−2.02 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=6.5Hz), 4.19 (2H, t, J=5.9Hz), 7.07 (1H, dd, J=4.3 Hz, J= 9.2Hz), 7.22−7.30 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
N−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]アセトアミド
3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピルアミン2.0g(9.33ミリモル)のジクロロメタン溶液に氷冷下ピリジン1.5ml(18.6ミリモル)及び無水酢酸0.97g(10.3ミリモル)を加え、さらにジクロロメタン4mlを追加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応液に2N−塩酸9.5mlを加え、混合液を撹拌した。攪拌後の混合液に水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1→20:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物のN−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]アセトアミド2.13g(収率89%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.04 (3H, s), 2.03−2.12 (2H, m), 3.48−3.55 (2H, m), 4.20 (2H, t, J=5.5Hz), 6.56 (1H, brs), 7.08 (1H, dd, J=4.3 Hz, J=9.3Hz), 7.26−7.36 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J=3.2 Hz, J=7.8Hz)。
N−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]メタンスルホンアミド
3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピルアミン2.0g(9.33ミリモル)のジクロロメタン溶液に氷冷下、ピリジン1.5ml(18.6ミリモル)及びメタンスルホニルクロリド0.8ml(10.3ミリモル)を加え、さらにジクロロメタン4mlを追加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、さらにメタンスルホニルクロリド0.12ml(1.5ミリモル)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に2N−塩酸9.5mlを加え、混合液を撹拌した。攪拌後の混合液に水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄橙色油状物のN−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]メタンスルホンアミド1.2g(収率44%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.09−2.18 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.39−3.46 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=5.6Hz), 5.00 (1H, brs), 7.09 (1H, dd, J=4.3 Hz, J= 9.2Hz), 7.26−7.35 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J=3.1 Hz, J= 7.8Hz)。
[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]カルバミン酸フェニルエステル
3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピルアミン4.03g(18.8ミリモル)のジオキサン溶液(43ml)に、氷冷下、トリエチルアミン2.90ml(21.4ミリモル)及びクロロ炭酸フェニル2.52ml(20.0ミリモル)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=30:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して黄色粉末の[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]カルバミン酸フェニルエステル5.92g(収率94%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.09−2.18 (2H, m), 3.48−3.56 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=5.7Hz), 5.69 (1H, brs), 7.05−7.20 (4H, m), 7.26−7.37 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J=3.1 Hz, J=7.8Hz)。
3−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]−1,1−ジメチル尿素
[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]カルバミン酸フェニルエステル5.89g(17.6ミリモル)のDMF溶液(25ml)に50%ジメチルアミン水溶液2.5mlを加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=19:1→4:1→2:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡黄色油状物の3−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]−1,1−ジメチル尿素4.10g(収率82%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.03−2.12 (2H, m), 2.89 (6H, s), 3.42−3.49 (2H, m), 4.17 (2H, t, J=5.8Hz), 4.85 (1H, brs), 7.09 (1H, dd, J=4.3 Hz, J=9.3Hz), 7.24−7.32 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J=3.2 Hz, J= 7.8Hz)。
1−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]−1,3,3−トリメチル尿素
3−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]−1,1−ジメチル尿素2.0g(7.0ミリモル)のDMF溶液(9ml)に氷冷下、水素化ナトリウム(55%油性)396mg(9.1ミリモル)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。攪拌後の混合物に、よう化メチル0.735ml(11.8ミリモル)を加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=9:1→6:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して淡黄色油状物の1−[3−(4−フルオロ−2−ニトロフェノキシ)プロピル]−1,3,3−トリメチル尿素0.83g(収率40%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.04−2.14 (2H, m), 2.76 (6H, s), 2.83 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=6.9Hz), 4.09 (2H, t, J=5.9Hz), 7.04 (1H, dd, J=4.3 Hz, J= 9.3Hz), 7.22−7.30 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=3.1 Hz, J= 7.7Hz)。
5−フルオロ−2−プロポキシアニリン
4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロポキシベンゼン2.0g(10.0ミリモル)及び5%パラジウム炭素750mgをエタノール30mlに加えて、室温常圧で接触還元した。触媒をセライト濾過して除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮して赤橙色油状物の5−フルオロ−2−プロポキシアニリン1.45g(収率86%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.74−1.88 (2H, m), 3.89 (2H, brs), 3.90 (2H, t, J=6.5Hz), 6.31−6.46 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J=5.1 Hz, J= 8.7Hz)。
5−フルオロ−2−イソプロポキシアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.32 (3H, s), 1.35 (3H, s), 3.88 (2H, brs), 4.38−4.48 (1H, m), 6.31−6.46 (2H, m), 6.68−6.73 (1H, m)。
2−エトキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.39 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.90 (2H, brs), 3.97 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.31−6.46 (2H, m), 6.63−6.68 (1H, m)。
5−フルオロ−2−モルホリン−4−イルアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.83 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.81 (4H, t, J=4.6 Hz), 4.13 (2H, brs), 6.38−6.45 (2H, m), 6.93−6.97 (1H, m)。
5−フルオロ−2−ピロリジン−1−イルアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.88−1.94 (4H, m), 2.94−3.00 (4H, m), 4.03 (2H, brs), 6.35−6.46 (2H, m), 6.90−6.95 (1H, m)。
2−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.29−0.35 (2H, m), 0.58−0.65 (2H, m), 1.22−1.29 (1H, m), 3.77 (2H, d, J=6.9Hz), 3.94 (2H, brs), 6.29−6.46 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J=5.1 Hz, J= 8.8Hz)。
N1−シクロヘキシル−4−フルオロ−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.11−1.31(4H, m), 1.55−1.82 (6H, m), 2.57−2.68 (4H, m), 4.18 (2H, brs), 6.33−6.44 (2H, m), 6.92−6.98 (1H, m)。
4−フルオロ−N1−(2−メトキシエチル)−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.70 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.39 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.38 (2H, brs), 6.33−6.43 (2H, m), 6.93−6.99 (1H, m)。
4−フルオロ−N1−イソブチル−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.92 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.62−1.83 (1H, m), 2.54−2.60 (5H, m), 6.30−6.49 (2H, m), 6.82−6.93 (1H, m)。
4−フルオロ−N1−イソプロピル−N1−メチルベンゼン−1,2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.05 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.06−3.17 (1H, m), 4.16 (2H, brs), 6.34−6.45 (2H, m), 6.91−6.97 (1H, m)。
4−フルオロ−N1−メチル−N1−プロピルベンゼン−1,2−ジアミン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.86 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.41−1.56 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.72 (2H, t, J=7.25 Hz), 4.18 (2H, brs), 6.35−6.44 (2H, m), 6.91−6.97 (1H, m)。
N−[3−(2−アミノ−4−フルオロフェノキシ)プロピル]アセトアミド
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.95−2.05 (2H, m), 1.97 (3H, s), 3.42−3.50 (2H, m), 3.92 (2H, brs), 4.02 (2H, t, J=5.9Hz), 5.83 (1H, brs), 6.32−6.47 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J=5.0 Hz, J=8.8Hz)。
N−[3−(2−アミノ−4−フルオロフェノキシ)プロピル]メタンスルホンアミド
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.02−2.11 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.33−3.40 (2H, m), 3.91 (2H, brs), 4.07 (2H, t, J=5.7Hz), 4.76 (1H, brs), 6.32−6.46 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J=5.0 Hz, J= 8.8Hz)。
5−フルオロ−2−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)アニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 2.01−2.12 (2H, m), 2.22−2.41 (2H, m), 3.87 (2H, brs), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 6.32−6.47 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J=5.0 Hz, J= 8.8Hz)。
1−[3−(2−アミノ−4−フルオロフェノキシ)プロピル]−1,3,3−トリメチル尿素
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.99−2.10 (2H, m), 2.78 (6H, s), 2.84 (3H, s), 3.37 (2H, t, J=6.9Hz), 3.94 (2H, brs), 3.97 (2H, t, J=6.1 Hz), 6.30−6.45 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J=5.1 Hz, J= 8.8Hz)。
5−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)アニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 3.43 (3H, s), 3.70−3.73 (2H, m), 3.99 (2H, brs), 4.07−4.10 (2H, m), 6.30−6.45 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J=5.1 Hz, J= 8.7Hz)。
2−シクロペンチルオキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.56−1.66 (2H, m), 1.75−1.87 (6H, m), 3.85 (2H, brs), 4.69−4.72 (1H, m), 6.30−6.45 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J=5.1 Hz, J= 8.8Hz)。
2−シクロブチルメトキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.86−1.96 (4H, m), 2.08−2.16 (2H, m), 2.74−2.80 (1H, m), 3.90 (2H, brs), 3.91 (2H, d, J=6.7Hz), 6.31−6.45 (2H, m), 6.66 (1H, dd, J=5.1 Hz, J= 8.8Hz)。
2−tert−ブトキシ−5−フルオロアニリン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.37 (9H, s), 3.87 (2H, brs), 6.27−6.45 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J=5.6 Hz, J= 8.8Hz)。
5−フルオロ−2−プロピルスルファニルアニリン
4−フルオロ−2−ニトロ−1−プロピルスルファニルベンゼン6.7g(31.1ミリモル)をエタノール40mlと水4mlとの混合溶媒に溶解し、得られた混合物に塩化アンモニウム17g(0.32モル)を加え、亜鉛末20g(0.31モル)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮して茶色油状物の5−フルオロ−2−プロピルスルファニルアニリン5.8g(収率93%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.96 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49−1.64 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.51 (2H, brs), 6.35−6.47 (2H, m), 7.32−7.38 (1H, m)。
4,5−ジフルオロ−2−プロポキシアニリン
1−ブロモ−4,5−ジフルオロ−2−プロポキシベンゼン3.0g(11.9ミリモル)のトルエン溶液(60ml)にベンゾフェノンイミン2.38g(13.1ミリモル)のトルエン溶液(20ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム275mg(0.3ミリモル)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(XANTPHOS)347mg(0.6ミリモル)及び炭酸セシウム5.83g(17.9ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気下100℃で23時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水と飽和塩化アンモニウム水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル60mlに溶解し、得られた溶液に濃塩酸10mlを加えて2時間撹拌した。反応液に5N−水酸化ナトリウム水溶液24mlを加えてpH〜11とし、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して茶褐色油状物の4,5−ジフルオロ−2−プロポキシアニリン850mg(収率38%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.04 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75−1.86 (2H, m), 3.71 (2H, brs), 3.88 (2H, t, J=6.5Hz), 6.51 (1H, dd, J=8.0Hz, 11.5Hz), 6.60 (1H, dd, J=7.3 Hz, J=11.8Hz)。
1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾイル)ピロリジン
4−フルオロアントラニル酸2.0g(12.8ミリモル)のDMF溶液(4ml)にピロリジン1.93g(27.1ミリモル)のDMF溶液(4ml)、トリエチルアミン3.79g(37.5ミリモル)のDMF溶液(4ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(HOBt)3.11g(23.0ミリモル)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC)3.91g(20.4ミリモル)を、順次加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、橙色油状物の1−(2−アミノ−4−フルオロベンゾイル)ピロリジン1.65g(収率62%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.75−2.00 (4H, m), 3.40−3.75 (4H, m), 4.85 (2H, brs), 6.33−6.40 (2H, m), 7.14−7.21 (1H, m)。
α−(ヒドロキシメチレン)−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル2.0g(10.3ミリモル)のベンゼン溶液(10ml)に氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性)467mg(11.7ミリモル)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。攪拌後の混合物を再び氷冷し、ぎ酸エチル1.02ml(12.6ミリモル)を加え、室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応液に水及び酢酸エチルを加えた後、2N−塩酸6mlを加え、分液した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して微赤褐色油状物のα−(ヒドロキシメチレン)−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル1.97g(収率86%)を得た。得られた目的物を窒素置換して冷凍庫に保管した。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16−7.26 (3H, m), 12.02 (1H, d, J=12.5Hz)。
2,4−ジメトキシ−α−(ヒドロキシメチレン)フェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.43−6.49 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=8.9Hz), 7.12 (1H, d, J=12.6Hz), 11.89 (1H, d, J=12.6Hz)。
2,4−ジクロロ−α−(ヒドロキシメチレン)フェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 7.11−7.26 (3H, m), 7.40−7.43 (1H, m), 12.00 (1H, d, J=12.2 Hz)。
α−(ヒドロキシメチレン)−2−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.86−7.68 (5H, m), 11.91 (1H, d, J=12.3 Hz)。
α−(ヒドロキシメチレン)−2−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.20−1.31 (9H, m), 3.80 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.43−4.47 (1H, m), 6.42−6.46 (2H, m), 6.90−7.12 (2H, m), 11.85 (1H, d, J=12.6 Hz)。
α−(ヒドロキシメチレン)−4−メトキシ−2−メチルフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.19 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.54−6.75 (2H, m), 7.02−7.26 (2H, m), 11.94 (1H, d, J=12.7 Hz)。
2−フルオロ−α−(ヒドロキシメチレン)−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.61−6.69 (2H, m), 7.03−7.26 (2H, m), 12.05 (1H, d, J=12.3 Hz)。
4−エトキシ−α−(ヒドロキシメチレン)−2−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.19−1.45 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.00−4.26 (4H, m), 6.42−6.48 (2H, m), 6.97−7.26 (2H, m), 11.86 (1H, d, J=12.3 Hz)。
α−(ヒドロキシメチレン)−4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.20−1.31 (9H, m), 3.75 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.43−4.47 (1H, m), 6.43−6.48 (2H, m), 6.99−7.22 (2H, m), 11.87 (1H, d, J=12.3 Hz)。
4−シクロプロピルメトキシ−α−(ヒドロキシメチレン)フェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.35−0.37 (4H, m), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.81−3.83 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.85−6.91 (2H, m), 7.16−7.27 (3H, m), 12.02 (1H, d, J=12.5 Hz)。
α−(ヒドロキシメチレン)−4−メチルスルファニルフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.47 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.85−6.94 (2H, m), 7.16−7.26 (3H, m), 11.99 (1H, d, J=12.3 Hz)。
4−エトキシ−α−(ヒドロキシメチレン)フェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.23−1.47 (6H, m), 4.00−4.32 (4H, m), 6.85−6.88 (2H, m), 7.15−7.27 (3H, m), 12.00 (1H, d, J=12.5 Hz)。
4−メトキシ−α−プロピオニルフェニル酢酸エチルエステル
プロピオニル酢酸エチル3.8g(26.3ミリモル)及び4−ヨードアニソール5.0g(21.3ミリモル)のジメチルスルホキシド(DMSO)溶液(40ml)にL−プロリン980mg(8.52ミリモル)、よう化銅(I)810mg(4.26ミリモル)及び炭酸セシウム27.7g(85.2ミリモル)を、この順番に加え、混合物を窒素雰囲気下、40〜45℃で27時間撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、水及び塩化アンモニウム水溶液を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=19:1→8:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物の4−メトキシ−α−プロピオニルフェニル酢酸エチルエステル2.97g(収率56%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.01−1.11 (3H, m), 1.18−1.31 (3H, m), 2.52−2.61 (2H, m), 3.80 and 3.82 (3H, s), 4.15−4.24 (2H, m), 4.65 (0.6H, s), 6.84−7.28 (4H, m), 13.13 (0.4H, s)。
α−アセチル−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.16−1.29 (3H, m), 1.85 (1.4H, s), 2.17 (1.6H, s), 3.80 and 3.82 (1.4 and 1.6H, s), 4.13−4.25 (2H, m), 4.62 (0.6H, s), 6.85−7.28 (4H, m), 13.09 (0.4H, s)。
5−[(5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ)メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン
メルドラム酸5.29g(36.7ミリモル)をオルトぎ酸メチル31mlに加え、混合物を2時間加熱還流下撹拌した。得られた混合物を50℃まで冷却し、これに5−フルオロ−2−プロポキシアニリン4.28g(25.3ミリモル)及びオルトぎ酸メチル3mlを加えた。得られた混合物を6時間加熱還流下撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をメタノールから再結晶して淡褐色粉末の5−[(5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ)メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン7.61g(収率93%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.12 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75 (6H, s), 1.85−1.98 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.3Hz), 6.86−6.91 (2H, m), 7.06−7.10 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=14.6Hz), 11.68 (1H, d, J=14.8Hz)。
5−[(2−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロフェニルアミノ)メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.39−0.43 (2H, m), 0.65−0.73 (2H, m), 1.31−1.37 (1H, m), 1.75 (6H, s), 3.92 (2H, d, J=6.9Hz), 6.86−6.91 (2H, m), 7.07−7.11 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=14.5Hz), 11.69 (1H, d, J=14.3Hz)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−[(5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ)メチレン]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン7.6g(23.5ミリモル)をジフェニルエ−テル15mlに加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、2時間還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル5ml及びn−ヘキサン10mlを加え、得られた混合物を撹拌し、生じた不溶物を濾取した。濾液を酢酸エチル−n−ヘキサン混合溶媒から再結晶して茶褐色粉末の5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン3.15g(収率61%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.74−1.88 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 5.97 (1H, d, J=7.4Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.8Hz, 11.9Hz), 7.13 (1H, dd, J=4.0 Hz, J=8.8Hz), 7.70 (1H, t, J=7.2Hz), 11.07 (1H, brs)。
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−1H−キノリン−4−オン
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.34−0.40 (2H, m), 0.55−0.61 (2H, m), 1.27−1.33 (1H, m), 3.98 (2H, d, J=7.0Hz), 5.97 (1H, d, J=7.4Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=11.9Hz), 7.13 (1H, dd, J=4.0 Hz, J= 8.8Hz), 7.71 (1H, t, J=7.4Hz), 11.10 (1H, brs)。
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−2−プロポキシアニリン10g(59ミリモル)及びアセト酢酸エチル7.7g(59ミリモル)のベンゼン溶液(200ml)に、1.0gのアンバーリスト15(シグマ アルドリッチ)を加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて混合物を6時間、加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル20mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、n−ヘキサン−酢酸エチル(2:1)を加えて生成した不溶物を濾取した。濾物をn−ヘキサン−酢酸エチル(2:1)で洗浄後乾燥して淡黄色粉末の5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン6.0g(収率43%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77−1.87 (2H, m), 2.34 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.84 (1H, s), 6.79−6.88 (1H, m), 7.10−7.14 (1H, m), 10.58 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−ヨ−ド−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン1.0g(4.52ミリモル)をDMF11mlに懸濁し、懸濁液に炭酸カリウム0.7g(5.06ミリモル)及びヨウ素1.27g(5.00ミリモル)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム3.94g(25ミリモル)水溶液(45ml)に注ぎ、混合物を5分間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチルを加えて撹拌し、不溶物を濾取した。濾液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣と濾取した不溶物とを合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1→40:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して淡茶褐色粉末の5−フルオロ−3−ヨード−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン1.25g(収率80%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.8 Hz, J= 11.9Hz), 7.19 (1H, dd, J=4.0 Hz, J=8.8Hz), 8.19 (1H, s), 11.44 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−ヨード−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 0.97 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.78−1.88 (2H, m), 2.70 (3H, s), 6.92−7.00 (1H, m), 7.17−7.22 (1H, m)。
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−ヨード−1H−キノリン−4−オン
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.36−0.40 (2H, m), 0.56−0.63 (2H, m), 1.28−1.31 (1H, m), 3.99 (2H, d, J=7.0Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=11.9Hz), 7.19 (1H, dd, J=4.0 Hz, J=8.8Hz), 8.19 (1H, s), 11.48 (1H, brs)。
8−シクロプロピルメトキシ−1−エチル−5−フルオロ−3−ヨード−1H−キノリン−4−オン
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−ヨード−1H−キノリン−4−オン910mg(2.53ミリモル)のDMF溶液(5ml)に炭酸カリウム450mg(3.26ミリモル)を加え、混合物を15分間室温で撹拌した。これに、よう化エチル0.31ml(3.87ミリモル)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=40:1→15:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して、淡茶褐色粉末の8−シクロプロピルメトキシ−1−エチル−5−フルオロ−3−ヨード−1H−キノリン−4−オン750mg(収率77%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.34−0.38 (2H, m), 0.57−0.64 (2H, m), 1.26−1.36 (4H, m), 3.93 (2H, d, J=7.3Hz), 4.56 (2H, q, J=7.0Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.9 Hz, J= 11.4Hz), 7.24 (1H, dd, J=4.6 Hz, J= 9.0Hz), 8.45 (1H, s)。
2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)アセトアミド
5−フルオロ−2−プロポキシアニリン10.0g(59.1ミリモル)のジクロロメタン溶液(60ml)を氷冷し、これにトリエチルアミン16.5mlを加えた後、無水トリフルオロ酢酸14.8g(70.5ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた乾燥物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮乾固して白色粉末の2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)アセトアミド15.83g(収率99%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.79−1.93 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.80−6.86 (2H, m), 8.10−8.12 (1H, m), 8.64 (1H, brs)。
4,4,4−トリフルオロ−3−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ)ブタ−2−エン酸エチルエステル
2,2,2−トリフルオロ−N−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニル)アセトアミド15.83g(59.1ミリモル)のトルエン溶液(100ml)にカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン41.52g(119.2ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気で、加熱還流下4時間撹拌した。攪拌後の反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して黄色油状物の4,4,4−トリフルオロ−3−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ)ブタ-2-エン酸エチルエステル19.7g(収率99%)を得た。
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.28 (3H, t, 7.0 Hz), 1.74−1.88 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.41 (1H, s), 6.77−6.97 (3H, m), 9.77 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
4,4,4−トリフルオロ−3−(5−フルオロ−2−プロポキシフェニルアミノ)ブタ−2−エン酸エチルエステル19.7g(59.0ミリモル)にジフェニルエーテル15mlを加え、混合物を1.5時間、加熱還流下、撹拌した。反応液を、室温まで冷却し、n−ヘキサンを加え、析出した沈殿を濾取した。濾物をn−ヘキサンで洗浄後、乾燥して白色粉末の5−フルオロ−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン16.2g(収率94%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm :1.00 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.76−1.90 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.18−7.32 (3H, m), 12.26 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−ヨード−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン6.0g(20.7ミリモル)のDMF溶液(20ml)に炭酸カリウム3.73g(27ミリモル)及びヨウ素6.85g(27ミリモル)を、順次加えて室温で1.5時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液20ml及び酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。濾液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した濾液を減圧下に濃縮し、残渣と先に濾取した濾物とを合わせてエタノールに溶解後、濃縮した。残渣を酢酸エチル−n−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−ヨ−ド−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン4.7g(収率55%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.96 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.70−1.80 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.64−6.85 (2H, m), 12.02 (1H, brs)。
1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)エタノン
5’−ブロモ−2’−ヒドロキシアセトフェノン8.5g(39.5ミリモル)のDMF溶液(10ml)に炭酸カリウム6.55g(47.4ミリモル)、臭化シクロペンチル8.25g(55.3ミリモル)およびDMF5mlを加えて60℃で4.5時間撹拌した。この混合物に炭酸カリウム3.0g(21.7ミリモル)および臭化シクロペンチル2.0g(13.4ミリモル)を加え、60℃で9時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮することにより、淡黄色油状物の1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)エタノン11.3g(収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm : 1.68-1.95 (8H, m), 2.58 (3H, s), 4.83-4.87 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=8.9Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.6Hz, 8.9Hz), 7.82 (1H, d, J=2.6Hz)。
1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)エタノン オキシム
1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)エタノン5.0g(17.65ミリモル)をクロロホルム18mlとメタノール70mlとの混合溶媒に溶解した。得られる溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.88g(27.0ミリモル)およびピリジン4.36ml(54.1ミリモル)を加え、加熱還流下に6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下に濃縮した。残渣に2N−塩酸13.9mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をn−ヘキサンで洗浄後、乾燥することにより、白色粉末の1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)エタノンオキシム4.6g(収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm : 1.65-1.90 (8H, m), 2.17 (3H, s), 4.72-4.76 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.41 (2H, m), 7.99 (1H, brs)。
N−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)アセトアミド
アセトニトリル100mlに1−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)エタノンオキシム4.56g(15.3ミリモル)を懸濁し、これに塩化インジウム(III)507mg(2.29ミリモル)を加え、窒素雰囲気下に2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1→4:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮することにより、淡黄色油状物のN−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)アセトアミド3.41g(収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm : 1.67-1.94 (8H, m), 2.18 (3H, s), 4.75-4.81 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=8.7Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.7Hz), 7.67 (1H, brs), 8.55 (1H, d, J=2.3Hz)。
5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシアニリン
N−(5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシフェニル)アセトアミド3.4g(11.4ミリモル)のエタノール溶液(100ml)に濃塩酸5.8mlを加え、加熱還流下に3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、これに5N−水酸化ナトリウム水溶液14.2mlを加えてpH=11とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮することにより、淡黄色油状物の5−ブロモ−2−シクロペンチルオキシアニリン2.97g(収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 ) δppm : 1.62-1.89 (8H, m), 3.80 (2H, brs), 4.71-4.75 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=8.4Hz), 6.75-6.81 (2H, m)。
5−フルオロ−3−フラン−3−イル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−ヨ−ド−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン780mg(2.24ミリモル)をトルエン10ml及びメタノール1.6mlの混合溶媒に懸濁し、フラン−3−ボロン酸752mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム130mg(0.11ミリモル)及び2N−炭酸ナトリウム水溶液2.25mlを、順次加え、混合物を窒素雰囲気下に、110℃で20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=60:1→50:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶して淡黄色粉末の5−フルオロ−3−フラン−3−イル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン180mg(収率58%)を得た。
融点 214−215℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, J=7.3Hz), 1.78−1.87 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 6.87−6.95 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.67 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.51 (1H, s), 11.50 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
灰色粉末(エタノール)
融点 194−195℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79−1.87 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.7 Hz, J= 12.1 Hz), 7.12−7.19 (2H, m), 7.35−7.39 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.0 Hz, J= 13.5Hz), 7.87 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−チオフェン−3−イル−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(エタノール)
融点 208−210℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75−1.89 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.7 Hz, J= 12.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J=3.9 Hz, J= 8.8Hz), 7.50−7.57 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.19−8.21 (1H, m), 11.42 (1H, brs)。
3−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(エタノール)
融点 217−218℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.8 Hz, J= 12.0Hz), 7.10−7.15 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J=2.1 Hz, J= 8.5Hz), 7.74 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.87 (1H, s), 11.45 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡灰色粉末(エタノール)
融点 212−214℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79−1.87 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.8 Hz, J= 12.0Hz), 7.16 (1H, dd, J=3.9 Hz, J=8.8Hz), 7.35 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, s), 11.45 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−2−プロポキシアニリン16.25g(96.0ミリモル)及びα−(ヒドロキシメチレン)−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル21.34g(96.0ミリモル)のベンゼン溶液(150ml)に、1.0gのアンバーリスト15(シグマ アルドリッチ)を加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて混合物を14時間、加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル40mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0→30:1→20:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して淡黄色粉末の5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン5.28g(収率17%)を得た。
融点 196−197℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4Hz), 6.83−6.96 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J=3.9 Hz, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, s), 11.50 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(2−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 193−195℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.82−1.97 (2H, m), 3.77 (3 H, s), 4.05 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.77−7.02 ( 4H, m), 7.26−7.29 (1H, m), 7.42−7.45 (1H, m), 7.72−7.74 (1H, m), 8.83 (1H, brs)。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 116−118℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.07 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.84−1.98 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.54−6.58 (2H, m), 6.77−6.92 (2H, m), 7.38−7.42 (1H, m), 7.72−7.75 (1H, m), 8.79 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−イソプロポキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 193−194℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.39 (6H, d, J=5.0 Hz), 3.79 (3H, s), 4.58 (1H, q, J=5.0 Hz), 6.79−6.92 (4H, m), 7.54−7.57 (2H, m), 7.68−7.71 (1H, m), 8.80 (1H, brs)。
3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 256−259℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.79−1.87 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.88−6.98 (1H, m), 6.96−7.72 (1H, m), 7.37−7.47 (2H, m), 7.65−7.67 (1H, m), 7.75−7.77 (1H, m), 11.42 (1H, brs)。
8−エトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 155−156℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.46 (3H, t, J=7.5Hz), 3.81 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.5 Hz), 6.77−6.94 (4H, m), 7.54−7.60 (2H, m), 7.71−7.73 (1H, m), 9.02 (1H, brs)。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−8−エトキシ−5−フルオロ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 154−155℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.44 (3H, t, J=7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.12 (2H, q, J= 7.5 Hz), 6.50−6.53 (2H, m), 6.54−6.89 (2H, m), 7.35−7.39 (1H, m), 7.69−7.72 (1H, m), 8.97 (1H, brs)。
3−(2,4−ジクロロフェニル)−8−エトキシ−5−フルオロ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 236−237℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.40 (3H, t, J=7.5 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.5 Hz), 6.88−7.00 (1H, m), 7.22−7.32 (1H, m), 7.38−7.45 (2H, m), 7.64−7.65 (1H, m), 7.74−7.75 (1H, m), 11.40 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−モルホリン−4−イル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 249−251℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 2.75−3.22 (4H, m), 3.65−4.15 (4H, m), 6.85−6.93 (3H, m), 7.34−7.40 (1H, m), 7.54−7.58 (2H, m), 7.74−7.77 (1H, m), 10.02 (1H, brs)。
実施例15
5−フルオロ−3−(2−イソプロポキシ−4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 204−206℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.09 (3H, t, J=6.3 Hz), 1.23 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.87−2.01 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.3 Hz), 4,34−4.50 (1H, m), 6.55−6.60 (2H, m), 6.78−6.93 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.80 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.73 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 197−199℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.06 (3H, t, J=6.3 Hz), 1.80−2.00 (2H, m), 2.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.70−6.94 (4H, m), 7.07 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.80 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル−エタノール)
融点 230−232℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.05 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.80−2.00 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.06 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.64−6.93 (4H, m), 7.53−7.60 (1H, m), 7.74−7.78 (1H, m), 8.86 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−ピロリジン−1−イル−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル−n−ヘキサン)
融点 100−105℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.90−2.08 (4H, m), 3.01−3.20 (4H, m), 3.81 (3H, s), 6.81−6.94 (3H, m), 7.29−7.34 (1H, m), 7.55−7.60 (2H, m), 7.74−7.76 (1H, m), 9.41 (1H, brs)。
3−(4−エトキシ−2−メトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル)
融点 118−120℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.06 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.83−1.98 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.00−4.14 (4H, m), 6.51−6.55 (2H, m), 6.76−6.91 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.72 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.65 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル−n−ヘキサン)
融点 113−115℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.04 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.33 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.80−1.95 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.50−4.71 (1H, m), 6.49−6.53 (2H, m), 6.78−6.86 (2H, m), 7.34−7.38 (1H, m), 7.42−7.74 (1H, m), 8.82 (1H, brs)。
5,6−ジフルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル−n−ヘキサン)
融点 198−200℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.4Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38 (1H, dd, J=6.5 Hz, J= 12.3Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, s), 11.50 (1H, brs)。
8−ブロモ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 134−135℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 3.78 (3H, s), 6.94−7.02 (3H, m), 7.52 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.84 (1H, s), 7.89−8.00 (1H, m), 11.20 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−キノリン−4−オン
橙色粉末(酢酸エチル)
融点 236−237℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.77−1.91 (4H, m), 3.29−3.34 (2H, m), 3.54−3.59 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.3 Hz, J=11.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.71 (1H, dd, J=5.1 Hz, J=8.3Hz), 7.88 (1H, s), 11.26 (1H, s)。
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル−エタノール)
融点 190−191℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.33−0.39 (2H, m), 0.55−0.62 (2H, m), 1.26−1.34 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.99 (2H, d, J=7.0Hz), 6.83−6.95 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (1H, s), 11.34 (1H, brs)。
8−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノ)−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 224−225℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00−1.24 (5H, m), 1.53−1.99 (5H, m), 2.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.92−6.99 (3H, m), 7.50−7.57 (3H, s), 7.87 (1H, s), 10.93 (1H, brs)。
N−{3−[5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ]プロピル}アセトアミド
淡褐色粉末(エタノール)
融点 229−231℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.80 (3H, s), 1.91−1.96 (2H, m), 3.24−3.31 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=5.6Hz), 6.84−7.13 (4H, m), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H, brs), 11.40 (1H, brs)。
N−{3−[5−Fluoro−3−(4−methoxy−phenyl)−4−oxo−1,4−dihydro−quinolin−8−yloxy]−propyl}−methanesulfonamide
実施例27
N−{3−[5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ]プロピル}メタンスルホンアミド
淡褐色粉末(エタノール)
融点 120−121℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.96−2.06 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.10−3.30 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=5.9Hz), 6.85−6.95 (3H, m), 7.00−7.16 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.82 (1H, s), 11.34 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−(N−イソブチル−N−メチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 144−145℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.86 (3H, s), 0.91 (3H, s), 1.61−1.67 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.80 (2H, d, J=6.75 Hz), 3.79 (3H, s), 6.91−6.99 (3H, m), 7.46−7.57 (3H, m), 7.88 (1H, s), 11.02 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−(N−イソプロピル−N−メチルアミノ)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 267−269℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.04 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.10−3.18 (1H, m), 3.76 (3H, s), 6.90−6.98 (3H, m), 7.47−7.55 (3H, m), 7.85 (1H, s), 10.94 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−(N−メチル−N−プロピルアミノ)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 145−146℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.79 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.31−1.45 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.76 (3H, s), 6.89−6.97 (3H, m), 7.43−7.54 (3H, m), 7.82 (1H, s), 11.07 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 171−172℃
1H−NMR(DMSO−d6 ) δppm : 1.99−2.08 (2H, m), 2.48−2.61 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=5.9Hz), 6.84−6.94 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J=3.8 Hz, J=8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.82 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
1−{3−[5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−8−イルオキシ]プロピル}−1,3,3−トリメチル尿素
褐色無定形固体(ジエチルエーテル)
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 2.00−2.05 (2H, m), 2.63 (6H, s), 2.74 (3H, s), 3.20−3.40 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 6.85−6.96 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=3.9 Hz, J=8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.81 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
3−(4−エトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 203−205℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.76−1.91 (2H, m), 3.99−4.13 (4H, m), 6.84−6.94 (3H, m), 7.12−7.17 (1H, m), 7.50 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.79 (1H, s), 11.25 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−[N−(2−メトキシエチル)−N−メチルアミノ]−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン塩酸塩
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 100−101℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 2.78(3H, s), 3.08 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.33 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.81 (3H, s), 6.94−7.02 (3H, m), 7.50−7.62 (3H, m), 8.00 (1H, s), 11.16 (1H, brs)。
3−(4−シクロプロピルメトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 162−163℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.30−0.35 (2H, m), 0.54−0.58 (2H, m), 1.01 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.10−1.30 (1H, m), 1.72−1.91 (2H, m), 3.80 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.84−6.93 (3H, m), 7.11−7.16 (1H, m), 7.50 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.79 (1H, s), 11.25 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−(2−メトキシエトキシ)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 142−144℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 3.31 (3H, s), 3.70−3.80 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.20−4.30 (2H, m), 6.84−6.94 (3H, m), 7.16 (1H, dd, J=3.6 Hz, J=8.7Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7.82 (1H, s), 11.10 (1H, brs)。
8−シクロペンチルオキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 213−215℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.50−1.70 (2H, m), 1.71−2.00 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.92−4.95 (1H, m), 6.83−6.95 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J=3.9 Hz, J= 8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.80 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メチルスルファニルフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 198−199℃
1H−NMR (CDCl3)δppm: 1.07 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.85−2.04 (2H, m), 2.50 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.80−6.94 (2H, m), 7.27−7.31 (2H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.81 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−(テトラヒドロフラン−2−イルメトキシ)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 108−110℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.67−1.75 (1H, m), 1.81−1.90 (2H, m), 2.02−2.09 (1H, m), 3.65−3.83 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.10 (2H, d, J=4.6Hz), 4.25−4.29 (1H, m), 6.84−6.95 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.82 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロピルスルファニル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 173−174℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.90 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.40−1.52 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 6.93−7.04 (3H, m), 7.51−7.55 (2H, m), 7.79−7.87 (2H, m), 11.24 (1H, brs)。
8−シクロブチルメトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 193−194℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.79−1.93 (4H, m), 2.04−2.09 (2H, m), 2.76−2.81 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.08 (2H, d, J=6.8Hz), 6.83−6.93 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
8−tert−ブトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル−ジエチルエーテル)
融点 206−208℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.40 (9H, s), 3.76 (3H, s), 6.84−6.96 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=4.3 Hz, J=8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (1H, s), 10.95 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡茶褐色粉末(酢酸エチル)
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 3.76 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.87−6.95 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J=3.8 Hz, J= 8.8Hz), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (1H, s), 11.50 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡茶褐色粉末(ジクロロメタン−メタノール)
1H−NMR (CDCl3 ) δppm : 3.44 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.76−6.87 (3H, m), 7.18−7.23 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=7.8Hz), 7.69 (1H, s), 9.68 (1H, brs)。
8−(3−ベンジルオキシプロポキシ)−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
茶褐色無定形固体
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 2.08−2.13 (2H, m), 3.68 (2H, t, J=6.2Hz), 3.77 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=6.0Hz), 4.48 (2H, s), 6.84−6.97 (3H, m), 7.13−7.18 (1H, m), 7.21−7.29 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (1H, s), 11.25 (1H, brs)。
8−(2−ベンジルオキシプロポキシ)−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
茶褐色無定形固体
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.32 (3H, d, J=6.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.98−4.24 (3H, m), 4.54−4.69 (2H, m), 6.84−6.96 (3H, m), 7.16−7.30 (6H, m), 7.54 (2H, d, J=8.7Hz), 7.78 (1H, s), 11.19 (1H, brs)。
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−キノリン−4−オン
2−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロアニリン760mg(4.2ミリモル)及びα−アセチル−4−メトキシフェニル酢酸エチルエステル1.0g(4.2ミリモル)のベンゼン溶液(40ml)に350mgのアンバーリスト15 (シグマ−アルドリッチ)を加え、ディーン−スターク(Dean−Stark)トラップを用いて、混合物を19時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して樹脂を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にジフェニルエーテル2.2mlを加え、混合物をマントルヒーターで加熱し、還流下1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=80:1→60:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して淡黄色粉末の8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−キノリン−4−オン120mg(収率8%)を得た。
融点 167−169℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.35−0.39 (2H, m), 0.54−0.61 (2H, m), 1.31−1.37 (1H, m), 2.23 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.02 (2H, d, J=7.0Hz), 6.80−6.94 (3H, m), 7.08−7.18 (3H, m), 10.62 (1H, brs)。
2−エチル−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル−n−ヘキサン)
融点 169−171℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.98−1.05 (6H, m), 1.80−1.89 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz), 3.77 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6.6Hz), 6.81−6.95 (3H, m), 7.05−7.17 (3H, m), 10.40 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−ピリジン−3−イル−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−ヨード−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン600mg(1.73ミリモル)を1,2−ジメトキシエタン12mlに懸濁し、得られる懸濁液に3−ピリジンボロン酸752mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(PdCl2(DPPF))76mg(0.093ミリモル)及び2N−炭酸ナトリウム水溶液2.54mlを、順次加え、混合物を窒素雰囲気下に、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶して淡褐色粉末の5−フルオロ−8−プロポキシ−3−ピリジン−3−イル−1H−キノリン−4−オン185mg(収率36%)を得た。
融点 234−236℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.77−1.86 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=12.0Hz), 7.13−7.18 (1H, m), 7.37−7.42 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.01−8.05 (1H, m), 8.44−8.46 (1H, m), 8.77 (1H, d, J=2.1Hz), 11.55 (1H, brs)。
3−(4−エトキシ−3−フルオロフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(エタノール)
融点 176−177℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33 (3H, t, J=6.9Hz), 1.75−1.89 (2H, m), 4.05−4.14 (4H, m), 6.90 (1H, dd, J=8.7 Hz, J=12.1Hz), 7.09−7.16 (2H, m), 7.32−7.36 (1H, m), 7.52−7.58 (1H, m), 7.87 (1H, s), 11.45 (1H, s)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−ピリジン−4−イル−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(エタノール)
融点 259−261℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.4Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=12.0Hz), 7.19 (1H, dd, J=3.8 Hz, J=8.8Hz), 7.71 (2H, d, J=6.1Hz), 8.06 (1H, s), 8.52 (2H, d, J=6.1Hz), 11.50 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−フェノキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(エタノール)
融点 228−230℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.77−1.85 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.2Hz), 6.90 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=12.1Hz), 6.97−7.02 (4H, m), 7.10−7.15 (2H, m), 7.34−7.63 (4H, m), 7.88 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 153−154℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.17 (3H, t, J=7.5Hz), 1.78−1.86 (2H, m), 2.59 (2H, q, J=7.5Hz), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.89 (1H, dd, J=8.8 Hz, J= 12.1Hz), 7.10−7.21 (3H, m), 7.50 (2H, d, J=8.0Hz), 7.83 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
3−(4−アセチルフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末(酢酸エチル)
融点 180−181℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.95 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.71−1.83 (2H, m), 2.51 (3H, m), 4.02 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.84−6.91 (1H, m), 7.10−7.14 (1H, m), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.87−7.90 (3H, m), 11.40 (1H, brs)。
4−(5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)安息香酸メチル
白色粉末(酢酸エチル)
融点 201−202℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77−1.91 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.90−6.99 (1H, m), 7.17−7.22 (1H, m), 7.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.94−7.98 (3H, m), 11.48 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末(酢酸エチル)
融点 236−237℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79−1.89 (6H, m), 3.43−3.49 (4H, m), 4.08 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.89−6.97 (1H, m), 7.15−7.20 (1H, m), 7.51 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
4−(5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
淡褐色粉末(酢酸エチル)
融点 235−237℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.80−1.89 (2H, m), 2.97 (6H, s), 4.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.89−6.93 (1H, m), 7.15−7.20(1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1H, s), 11.41 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−フラン−2−イル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル)
融点 210−212℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.78−1.90 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.54−6.56 (1H, m), 6.90−6.99 (1H, m), 7.15−7.21 (2H, m), 7.64−7.65 (1H, m), 8.20 (1H, s), 11.47 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末(酢酸エチル)
融点 211−213℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.78−1.90 (2H, m), 4.10 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.92−7.20 (3H, m), 7.41−7.59 (2H, m), 8.34 (1H, s), 11.63 (1H, brs)。
3−(5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド
白色粉末(酢酸エチル)
融点 190−191℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79−1.88 (2H, m), 4.08 (3H, t, J=6.5 Hz), 6.92−7.00 (1H, m), 7.18−7.23 (1H, m), 7.32 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.04−8.06 (1H, m), 9.73 (1H, s), 11.40 (1H, brs)。
3−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 206−207℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.79−1.88 (2H, m), 2.90 (6H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.71 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.82−6.90 (1H, m), 7.09−7.14 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.76 (1H, s), 11.18 (1H, brs)。
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末(酢酸エチル)
融点 217−218℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.78−1.88 (2H, m), 3.76 (6H, s), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.85−6.97 (2H, m), 7.08−7.16 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.82 (1H, s), 11.28 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 215−216℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.77−1.91 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.81−6.96 (2H, m), 7.14−7.19 (1H, m), 7.77−7.99 (2H, m), 8.35 (1H, s), 11.39 (1H, brs)。
3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末(酢酸エチル)
融点 198−199℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.76−1.90 (2H, s), 3.83 (3H, s). 3.89 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.39 (1H, d, J=7.1 Hz), 6.86−6.94 (1H, m), 7.13−7.17 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 11.23 (1H, brs)。
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末(酢酸エチル)
融点 156−157℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.03 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.80−1.90 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.87−6.91 (4H, m), 6.94−6.95 (1H, m), 7.73 (1H, s), 11.18 (1H, brs)。
8−シクロプロピルメトキシ−1−エチル−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
褐色粉末(酢酸エチル−n−ヘキサン)
融点 150−152℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.34−0.38 (2H, m), 0.57−0.64 (2H, m), 1.27−1.39 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.92 (2H, d, J=7.2Hz), 4.60 (2H, q, J=6.8Hz), 6.91−6.99 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=4.5 Hz, J=8.9Hz), 7.60 (2H, d, J=8.7Hz), 7.98 (1H, s)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−ヨ−ド−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン400mg(1.11ミリモル)、4−メトキシフェニルボロン酸504mg(3.3ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(PdCl2(DPPF))100mg(0.12ミリモル)及び2N−炭酸ナトリウム水溶液1mlを1,2−ジメトキシエタン3mlに加え、混合物を170℃で10分間加熱した(マイクロ波反応器)。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0→40:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン230mg(収率61%)を得た。
融点 211−212℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.79−1.90 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.93−6.95 (2H, m), 7.07−7.09 (2H, m), 7.72−7.73 (1H, m), 7.83 (1H, s), 10.50 (1H, brs)。
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−3−ピリジン−3−イル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 190−192℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.77−1.89 (2H, m), 2.27 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.7 Hz), 6.85−6.93 (1H, m), 7.16−7.21 (1H, m), 7.38−7.43 (1H, m), 7.63−7.67 (1H, m). 8.40−8.50 (2H, m), 10.70 (1H, brs)。
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−3−ピリジン−4−イル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 265−266℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.78−1.92 (2H, m), 2.28 (3H, s), 4.12 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.86−6.94 (1H, m), 7.17−7.21 (1H, m), 7.25 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.55 (2H, d, J=6.0 Hz), 10.72 (1H, brs)。
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 167−168℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.78−1.92 (2H, m), 2.25 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.83−6.92 (1H, m), 7.15−7.20 (1H, m), 7.31−7.38 (4H, m), 10.64 (1H, brs)。
3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末(酢酸エチル)
融点 221−222℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.18 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.80−1.89 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.82−6.89 (1H, m), 7.08−7.22 (5H, m), 10.53 (1H, brs)。
5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−3−チオフェン−2−イル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 233−234℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77−1.89 (2H, m), 2.46 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.86−7.20 (4H, m), 7.52−7.55 (1H, m), 10.70 (1H, brs)。
3−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 255−257℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.80−1.90 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.91 (6H, s), 4.11 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.72 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.80−6.89 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11−7.17 (1H, m), 10.45 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル)
融点 196−197℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.80−1.91 (2H, m), 2.25 (3H, s), 4.12 (2H, t, 6.8 Hz), 6.84−6.92 (1H, m), 7.15−7.29 (5H, m), 10.06 (1H, brs)。
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フルオロ−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル)
融点 100−101℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.80−1.86 (2H, m), 2.11 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.51−6.59 (2H, m), 6.80−6.94 (2H, m), 7.11−7.17 (1H, m), 10.47 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−フラン−2−イル−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル)
融点 203−204℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.78−1.89 (2H, m), 2.47 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.52−6.54 (1H, m), 6.67−6.69 (1H, m), 6.86−6.95 (1H, m), 7.15−7.20 (1H, m), 7.67−7.68 (1H, m), 10.66 (1H, m)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(n−ヘキサン−酢酸エチル)
融点 170−171℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.76−1.90 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.15−7.25 (4H, m), 10.11 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−フラン−2−イル−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(n−ヘキサン−酢酸エチル)
融点 134−136℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.76−1.90 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.59−6.65 (2H, m), 7.21−7.33 (2H, m), 7.81 (1H, m), 10.08 (1H, brs)。
3−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(n−ヘキサン−酢酸エチル)
融点 176−177℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.76−1.91 (2H, m), 2.94 (6H, s), 4.11 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21−7.24 (2H, m), 10.00 (1H, brs)。
3−(4−エチルフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(n−ヘキサン−酢酸エチル)
融点 187−188℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.20 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.77−1.91 (2H, m), 2.62−2.71 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.13−7.29 (6H, m), 10.23 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−8−プロポキシ−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
褐色粉末(n−ヘキサン−酢酸エチル)
融点 154−155℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.81−1.89 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.10−7.31 (4H, m), 7.80−7.86 (1H, m), 8.08 (1H, s), 10.24 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
淡赤色粉末(n−ヘキサン−酢酸エチル)
融点 143−144℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.77−1.91 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.19−7.54 (6H, m), 10.44 (1H, brs)。
5−フルオロ−2−イソプロピル−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル−n−ヘキサン)
融点 195−197℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.16 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.78−1.92 (2H, m), 2.86−2.97 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.84−7.22 (6H, m), 8.98 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−フラン−2−イル−2−イソプロピル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル−n−ヘキサン)
融点 113−114℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.99 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.21(6H, d, J=7.0 Hz), 1.80−1.89 (2H, m), 3.11−3.16 (1H, m), 4.12 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.48−6.54 (2H, m), 6.90−6.98 (1H, m), 7.20−7.25 (1H, m), 7.69−7.70 (1H, m), 9.29 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−チオフェン−2−イル−2−トリフルオロメチル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル−n−ヘキサン)
融点 149−150℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.76−1.90 (2H, m), 4.11 (2H, t, 6.4 Hz), 7.10−7.30 (4H, m), 7.72−7.75 (1H, m), 10.52 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−フラン−2−イル−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
8−ブロモ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン150mg(0.43ミリモル)、2−フランボロン酸145mg(1.3ミリモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(PdCl2(DPPF))35mg(0.04ミリモル)及び2N−炭酸ナトリウム水溶液1mlを1,2−ジメトキシエタン3mlに加え、混合物を180℃で10分間加熱した(マイクロ波反応器)。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタンを加え、セライト濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をn−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して微橙色粉末の5−フルオロ−8−フラン−2−イル−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン100mg(収率70%)を得た。
融点 209−211℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 3.79 (3H, s), 6.74−6.77 (1H, m), 6.96−7.00 (3H, m), 7.07−7.15 (1H, m), 7.55−7.59 (2H, m), 7.81−7.93 (3H, m), 11.00 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−チオフェン−3−イル−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 183−184℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 3.76 (3H, s), 6.93−7.09 (3H, m), 7.30−7.32 (1H, m), 7.49−7.54 (3H, m), 7.76−7.80 (3H, m), 10.64 (1H, brs)。
8−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(酢酸エチル)
融点 276−277℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 3.76 (3H, s), 6.84−6.92 (3H, m), 7.30−7.40 (2H, m), 7.62−7.66 (2H, m), 7.84−7.99 (5H, m), 11.03 (1H, brs)。
4−(5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)安息香酸
4−(5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)安息香酸メチル330mg(0.93ミリモル)をエタノール3ml及びTHF3mlの混合溶媒に懸濁し、1.24N水酸化リチウム水溶液2mlを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固して白色粉末の4−(5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)安息香酸300mg(収率95%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.01−1.07(3H, t, J=7.3 Hz), 1.80−1.91(2H, m), 4.09−4.14(2H, t, J=6.4 Hz), 6.85−7.24(3H, m), 7.75−7.78(2H, m), 7.92−7.95(2H, m), 11.51(1H, brs), 12.84(1H, brs)。
5−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
4−(5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)安息香酸260mg(0.76ミリモル)、モルホリン99.5mg(1.14ミリモル)、WSC189mg(0.99ミリモル)及びHOBT151mg(0.99ミリモル)をDMF10mlに加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン80mg(収率26%)を得た。
融点 234−236℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.80−1.89 (2H, m), 3.40−3.60 (8H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.89−6.98 (1H, m), 7.16−7.21 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, s), 11.41 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン400mg(1.22ミリモル)のDMF溶液(10ml)に水素化ナトリウム(60%油性)76mg(1.9ミリモル)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。これによう化メチル225mg(1.6ミリモル)を加え、得られる混合物を室温で19時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、分液し、有機層を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して淡黄色粉末の5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン365mg(収率72%)を得た。
融点 147−148℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.98 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.77 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.98 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.08 (3H, s), 6.91−7.01 (3H, m), 7.19−7.24 (1H, m), 7.57−7.61 (2H, m), 7.96 (1H, s)。
1−エチル−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 123−125℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.79−1.88 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.03 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.52 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.91−7.02 (3H, m), 7.22−7.27 (1H, m), 7.60 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.00 (1H, s)。
1−(2−エトキシエチル)−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 108−109℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 0.96−1.09 (6H, m), 1.77−1.89 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.72 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.94−7.04 (3H, m), 7.23−7.29 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1H, s)。
1−シクロプロピルメチル−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡黄色粉末(n−ヘキサン)
融点 60−62℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 0.36−0.51 (4H, m), 1.07(3H, t, J=7.4 Hz), 1.26−1.30 (1H, m), 1.86−1.94 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.96−7.08 (3H, m), 7.28−7.33 (1H, m), 7.61−7.66 (2H, m), 8.05 (1H, s)。
5−フルオロ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン249mg(0.76ミリモル)のジクロロメタン溶液(5ml)をメタノール−氷浴で−10℃に冷却した。これに1N−三臭化ほう素4.08mlを加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応液に氷水とジクロロメタンを加え、生成した不溶物を濾取した。濾液を分液し、有機層を減圧下に濃縮した。残渣と濾物とを合わせて、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=60:1→25:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えることにより結晶化し、濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して淡黄色粉末の5−フルオロ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン220mg(収率92%)を得た。
融点 271−272℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78−1.87 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6.4Hz), 6.77 (2H, d, J=8.6Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=12.1Hz), 7.12 (1H, dd, J=3.9 Hz, J=8.8Hz), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, s), 9.43 (1H, brs), 11.20 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−8−メトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン1.0g(3.34ミリモル)をジクロロメタン40mlに懸濁し、懸濁液をメタノール−氷浴で−10℃に冷却した。これに、1N−三臭化ほう素17mlを加え、得られる混合物を室温で15時間撹拌した。反応液に氷水及びジクロロメタンを加え、生成した不溶物を濾取した。濾物を水で洗浄した後、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1→8:1→酢酸エチル:メタノール=4:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮して、残渣に酢酸エチルを加えることにより結晶化し、濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して淡灰色粉末の5−フルオロ−8−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン360mg(収率40%)を得た。
融点 303−305℃(分解)
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 6.74−6.82 (3H, m), 6.94 (1H, dd, J=4.1 Hz, J= 8.5Hz), 7.41 (2H, d, J=8.3Hz), 7.74 (1H, s), 9.46 (1H, brs), 10.70 (1H, brs), 11.32 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−3−(4−イソプロポキシ−2−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン120mg(0.31ミリモル)のジクロロメタン溶液(5ml)に塩化アルミニウム108mg(0.81ミリモル)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液に水及びジクロロメタンを加え、分液し、有機層を水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン100mg(収率90%)を得た。
融点 251−253℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01−1.07(3H, t, J=7.4 Hz), 1.77−1.88(2H, m), 3.63(3H, s), 4.07−4.12(2H, t, J=6.6 Hz), 6.33−6.43(2H, m), 6.84−6.90(1H, m), 7.02−7.11(2H, m), 7.61−7.64(1H, m), 9.39(1H, s), 11.07(1H, brs)。
5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 208−209℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.81−1.90 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.43−6.51 (2H, m), 6.98−7.06 (1H, m), 7.16−7.25 (2H, m), 7.95 (1H, s), 10.23 (1H, s), 11.93 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
5−フルオロ−8−メトキシメトキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン350mg(1.06ミリモル)のエタノール溶液(18ml)に2N−塩酸6.0mlを加え、混合物を55℃で1時間撹拌した。攪拌後の混合物を室温まで冷却し、1N−水酸化ナトリウム11.6mlを加えてpHを3〜4とした。pH調整した混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1→20:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノールから結晶化して濾取し、エタノールで洗浄した後、乾燥して淡茶褐色粉末の5−フルオロ−8−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン165mg(収率54%)を得た。
融点 270−272℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 3.75 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.5 Hz, J= 12.1Hz), 6.90−6.97 (3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H, s), 10.60 (1H, brs), 11.40 (1H, brs)。
5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシメチルチオフェン−3−イル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
3−(5−フルオロ−4−オキソ−8−プロポキシ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)チオフェン−2−カルバルデヒド120mg(0.39ミリモル)をエタノール5mlに懸濁し、懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム19.24mgを加え、得られる混合物を室温で1時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=30:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して白色粉末の5−フルオロ−3−(2−ヒドロキシメチルチオフェン−3−イル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン110mg(収率82%)を得た。
融点 181−184℃
1H−NMR (DMSO−d6)δppm: 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.79−1.88 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.47 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.48 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.87−6.96 (1H, m), 7.11−7.19 (2H, m), 7.39−7.40 (1H, m), 7.88 (1H, s), 11.36 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
8−(3−ベンジルオキシプロポキシ)−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン1.95g(4.49ミリモル)及び10%パラジウム炭素720mgをエタノール50mlに加え、混合物を水素雰囲気下(1気圧)50℃で7.5時間撹拌して接触還元した。反応混合物を室温まで冷却後、セライト濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=80:1→20:1)で精製した。精製物を減圧下に濃縮し、残渣を濃縮乾固して淡茶褐色無定形固体の5−フルオロ−8−(3−ヒドロキシプロポキシ)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン820mg(収率53%)を得た。
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.92−2.02 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=5.9Hz), 4.20 (2H, t, J=6.2Hz), 4.59 (1H, brs), 6.84−6.95 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=3.9 Hz, J= 8.8Hz), 7.55 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (1H, s), 11.27 (1H, brs)。
5−フルオロ−8−(2−ヒドロキシプロポキシ)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
白色粉末(酢酸エチル)
融点 216−218℃
1H−NMR (DMSO−d6 ) δppm : 1.19 (3H, d, J=6.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.82−4.12 (3H, m), 5.25 (1H, brs), 6.84−6.96 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J=3.9 Hz, J= 8.8Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
5−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(酢酸エチル)
融点 194−196℃
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80-1.87 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=6.4Hz), 6.93 (2H, d, J=8.6Hz), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.17 (1H, d, J=8.5Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 7.80 (1H, s), 11.23 (1H, brs)。
5−ブロモ−8−シクロペンチルオキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン
淡褐色粉末(エタノール)
融点 213−215℃
1H-NMR (DMSO-d6 ) δppm : 1.59-1.70 (2H, m), 1.71-2.00 (6H, m), 3.75 (3H, s), 4.97-5.00 (1H, m), 6.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.04 (1H, d, J=8.5Hz), 7.40 (1H, d, J=8.4Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7Hz), 7.81 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
1−メチル−4−フェニルピリジニウム(MPP + )処置ヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Yを用いたミトコンドリア機能改善作用の測定
MPP+処置によりミトコンドリア機能が障害されたヒト神経芽細胞腫株SH−SY5Y [Bollimuntha S.ら、J Biol Chem, 280, 2132−2140 (2005)及びShang T.ら、J Biol Chem, 280, 34644−34653 (2005)] において、化合物添加後のアラマーブルー蛍光色素を用いたミトコンドリア酸化還元活性測定値を指標 [Nakai M.ら、Exp Neurol, 179, 103−110 (2003)]に、ミトコンドリア機能改善作用を評価した。
1−メチル−4−フェニル1,2,3,6−テトラハイドロピリジン(MPTP)処置C57BL/6マウスを用いたドパミン神経保護作用の測定
MPTP処置によりドパミン作動性神経が傷害されたマウス[Chan P.ら、J Neurochem, 57, 348−351 (1991)]を用い、化合物投与後の脳線条体部位におけるドパミン神経のマーカー蛋白であるチロシン水酸化酵素(TH)並びにドパミントランスポーター(DAT)の蛋白レベルと同部位におけるドパミン含量を指標[Mori A.ら、Neurosci Res, 51, 265−274 (2005)]に、ドパミン神経保護作用を評価した。
Claims (9)
- 一般式(1)
R1は、水素、低級アルキル基、シクロC3−C8アルキル低級アルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基を示す。
R2は、水素、低級アルキル基またはハロゲン置換低級アルキル基を示す。
R3は、フェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジル基を示す。
ここで、上記R3で示される芳香環及び複素環上には、下記(1)〜(16)からなる群から選ばれた基が1個以上置換していてもよい:
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(3)ハロゲン置換低級アルコキシ基、
(4)フェノキシ基、
(5)低級アルキルチオ基、
(6)ヒドロキシ基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基、
(8)ハロゲン、
(9)低級アルカノイル基、
(10)低級アルコキシカルボニル基、
(11)1個以上の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基、
(12)1個以上の低級アルキル基が置換していてもよいカルバモイル基、
(13)シクロC3−C8アルキル低級アルコキシ基、
(14)ピロリジニルカルボニル基、
(15)モルホリニルカルボニル基、及び
(16)カルボキシル基
R4は、ハロゲンを示す。
R5は水素またはハロゲンを示す。
R6は、水素を示す。
R7は、下記(1)〜(15)のいずれかの基を示す。
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ハロゲン置換低級アルコキシ基、
(5)ヒドロキシ低級アルコキシ基、
(6)低級アルコキシ低級アルコキシ基、
(7) 低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びシクロC3−C8アルキル基からなる群から選ばれた基が1個以上置換していてもよいアミノ基、
(8) アミノ低級アルコキシ基(ここで、アミノ基上に低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、及び1個以上の低級アルキル基を有していてもよいカルバモイル基からなる群から選ばれた基を1個以上有していてもよい)、
(9)シクロC3−C8アルキルオキシ基、
(10)シクロC3−C8アルキル低級アルコキシ基、
(11)テトラヒドロフリル低級アルコキシ基、
(12)低級アルキルチオ基、
(13)モルホリニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基及びベンゾチエニル基からなる群から選ばれた複素環基、
(14)フェニル低級アルコキシ低級アルコキシ基、ならびに
(15)ピロリジニルカルボニル基]
で表されるキノロン化合物またはその塩からなる医薬。 - R1が水素または低級アルキル基を示し、R2が水素または低級アルキル基を示し、R3がフェニル基またはピリジル基(上記R3で示される芳香環及び複素環上には、下記(1)、(2)、(6)及び(8)からなる群から選ばれた1個又は2個の基が置換していてもよい:
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ基、
(6)ヒドロキシ基、
(8)ハロゲン)を示し、R4がハロゲンを示し、R5が水素を示し、R6が水素を示し、R7が下記(3)、(4)及び(7):
(3)低級アルコキシ基、
(4)ハロゲン置換低級アルコキシ基、
(7)1個または2個の低級アルキル基が置換していてもよいアミノ基
のいずれかの基を示す、請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩からなる医薬。 - 下記に示す群から選ばれる請求項2に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物またはその塩からなる医薬;
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
3−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−8−イソプロポキシ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン、
3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フルオロ−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
8−エトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−8−プロポキシ−1H−キノリン−4−オン、
8−シクロプロピルメトキシ−5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−8−プロポキシ−3−ピリジン−4−イル−1H−キノリン−4−オン、
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−(N−メチル−N−プロピルアミノ)−1H−キノリン−4−オン、及び
5−フルオロ−3−(4−メトキシフェニル)−8−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)−1H−キノリン−4−オン。 - 請求項1〜3のいずれかに一項に記載の医薬及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに一項に記載の医薬を有効成分として含有する、神経変性疾患、神経機能の障害に伴う疾患またはミトコンドリア機能の低下に伴う疾患の治療及び予防剤。
- 神経変性疾患が、パーキンソン病、パーキンソン症候群、若年性パーキンソンニズム、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、純粋無動症、アルツハイマー病、ピック病、プリオン病、大脳皮質基底核変性症、びまん性レビー小体病、ハンチントン病、有棘赤血球舞踏病、良性遺伝性舞踏病、発作性舞踏アテトーゼ、本態性振戦、本態性ミオクローヌス、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、レット症候群、変性性バリズム、変形性筋ジストニー、アテトーゼ、痙性斜頸、メイジ症候群、脳性麻痺、ウィルソン病、瀬川病、ハレルフォルデン・スパッツ症候群、神経軸索ジストロフィー、淡蒼球萎縮症、脊髄小脳変性症、皮質性小脳萎縮症、ホームズ型小脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、遺伝性オリーブ橋小脳萎縮症、ジョセフ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカ症候群、フリードライヒ運動失調症、ルシー・レヴィー症候群、メイ・ホワイト症候群、先天性小脳失調症、周期性遺伝性失調症、毛細血管拡張運動失調症、筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺、脊髄性進行性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、遺伝性痙性対麻痺、脊髄空洞症、延髄空洞症、アーノルド・キアリー奇形、スティフマン症候群、クリッペル・ファイル症候群、ファチオーロンド病、低位脊髄症、ダンディー・ウォーカー症候群、二分脊椎、シューグレン・ラーソン症候群、放射線脊髄症、加齢黄斑変性、ならびに脳梗塞及び脳出血から選ばれる脳卒中及び/またはそれに伴う機能不全もしくは神経脱落症状からなる群から選ばれる疾患である、請求項5に記載の治療及び予防剤。
- 神経機能の障害に伴う疾患が、脊髄損傷、化学療法で誘発された神経障害、糖尿病性神経障害、放射性障害、ならびに多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、亜急性硬化症全脳炎、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎及びギラン・バレー症候群から選ばれる脱髄疾患である、請求項5に記載の治療及び予防剤。
- ミトコンドリア機能の低下に伴う疾患が、ピアソン症候群、糖尿病、難聴、悪性片頭痛、レーバー病、メラス(MELAS)、マーフ(MERRF)、マーフ/メラス重複症候群、NARP、純粋型ミオパチー、ミトコンドリア心筋症、ミオパチー、痴呆、胃腸運動失調、後天性鉄芽球性貧血、アミノグリコシド誘発性難聴、チトクロムb遺伝子変異による複合体III欠損症、対称性多発性脂肪腫症、運動失調、ミオクローヌス、網膜症、MNGIE、ANT1異常症、トウィンクル異常症、POLG異常症、反復性ミオグロビン尿症、SANDO、ARCO、複合体I欠損症、複合体II欠損症、視神経萎縮、複合体IV欠損重症乳児型、ミトコンドリアDNA欠乏症候群、リー脳症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群(CPEO)、キーンズ・セイヤー症候群、脳症、乳酸血症、ミオグロビン尿、薬物誘発性ミトコンドリア病、統合失調症、大うつ病性障害、双極I型障害、双極II型障害、混合状態、気分変調性障害、非定型うつ病、季節性感情障害、産後うつ病、軽症うつ病、反復性短期うつ病性障害、難治性うつ病、慢性うつ病、重複うつ病及び急性腎不全である、請求項5に記載の治療及び予防剤。
- 請求項1に記載の一般式(1)で表されるキノロン化合物又はその塩を有効成分として含有する、虚血性心疾患及び/またはそれに伴う機能不全、心不全、心筋症、大動脈乖離、免疫不全症、自己免疫疾患、膵不全、糖尿病、アテローム塞栓性腎疾患、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、腎皮質壊死、悪性腎硬化症、腎不全、肝性脳症、肝不全、慢性閉塞性肺疾患、肺塞栓症、気管支拡張症、珪肺症、黒色肺、特発性肺線維症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、筋ジストロフィ、クロストリジウム性筋肉壊死並びに大腿骨顆部骨壊死の疾患の治療及び/または予防剤。
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