KR20050104957A - 신규한 퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 퀴놀리논 유도체는 항산화 활성 및 NMDA 수용체 길항작용이 우수함으로, 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매 등의 신경퇴행성 질환, 노화, 암, 당뇨병, 간질의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규한 퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물{Novel quinolinone derivatives, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 신규한 퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 점점 고령화 추세로 급변하고 있으며, 이에 따라 노화와 관련된 질병, 예를들면 뇌졸중이나 치매와 같은 신경퇴행성 질환(neurodegerative diseases)의 발병률도 높아지고 있다. 신경퇴행성 질환은 노화에 의한 뇌신경 세포의 구조적 퇴화, 순환기 장애 등 다른 성인병에 기인한 이차적 증상, 또는 교통사고, 산업 재해, 일산화탄소 중독 등 물리적, 기계적 요인에 의하여 뇌가 손상을 입으면 일어날 수 있으며, 급성 또는 만성으로 분류된다. 급성 신경퇴행성 질환으로는 뇌졸중(ischemic stroke), 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage), 뇌 및 척수 손상(trauma to the Brain and Spinal cord) 등이 있으며, 만성 신경퇴행성 질환으로는 알츠하이머병, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병 (Huntington's disease), 픽병(Pick's disease) 등이 있다.
신경퇴행성 질환은 신경세포 사멸 또는 저항력 저하와 관련이 있으며, 신경세포 사멸의 기전은 크게 2가지로 대별된다.
첫째, 뇌 안에 존재하는 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(glutamate)에 의한 것이다. 글루타메이트는 정상상태에서는 신경전달물질로 작용하나 여러 가지 원인에 의하여 과다하게 분비되면 신경세포의 사멸을 초래하게 된다. 이러한 글루타메이트에 의한 신경독성은 급성독성과 만성독성으로 나누어진다. 급성독성은 세포 외에 있는 Ca2+이 세포 내로 과량으로 유입됨으로써 시작되며, 세포의 삼투압 유지를 위해 Na+, K+ 및 Cl- 등의 이온들의 유입이 뒤따라 세포는 부풀게 되고 세포독성이 일어나 결국은 터져 죽는 형태로 나타난다. 만성독성은 글루타메이트 수용체인 N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate; NMDA)와 비(non)-NMDA 수용체가 활성화되어 Ca2+이 세포 내로 유입되고, 이로 인하여 세포 내 칼슘 의존성(calcium-dependent) 효소들이 과도하게 활성화되어 결국은 세포가 죽게 되는 형태이다. 글루타메이트 수용체의 이온 채널을 통하여 많은 양의 Ca2+가 신경세포로 유입되면 정상적인 세포의 활동이 파괴되고 다시 피드백에 의해 글루타메이트의 방출이 가속화되어 흥분성 독성이 일어나게 된다. 이러한 과정에서 프로테아제와 리파제가 활성화되어, 신경세포의 막이 파괴되고 자유라디칼이 생성되어 세포가 사멸하게 된다.
둘째, 직접적인 산화적 스트레스(oxidative stress)에 의한 손상이다. 뇌에는 불포화 지방산의 비율과 산소의 소비량이 높아 산소라디칼(oxygen radical)의 생성이 높으나 다른 기관에 비하여 상대적으로 항산화 효소의 양이 적어 산소라디칼을 포함하는 자유라디칼에 의한 손상의 위험성이 높으며, 이는 허혈 후 재관류가 일어날 때의 손상기전으로도 알려져 있다.
신경퇴행성 질환에 대한 치료제의 개발 연구중 가장 많이 연구되고 있는 분야는 글루타메이트 수용체 항호르몬(glutamate receptor antagonist) 분야로, 그 중 NMDA 수용체 항호르몬, AMPA(α-amino-3-hydroxy-4-isoxazole propionic acid) 수용체 항호르몬, GABA(γ-aminobutyric acid) 수용체 항호르몬 그리고 칼슘 통로 차단제(calcium channel blocker), 나트륨 통로 차단제(sodium channel blocker) 등이 있으며, 최근 들어 항산화제를 통한 신경퇴행성 질환 치료제 개발에 많은 관심을 가지고 연구가 진행되고 있다[Barr, P. R.; Flint Beal, M. Neuroprotection in CNS Diseases; Marcel Dekker Inc.].
항산화제는 우리 몸속에서 발생하는 활성산소를 몸에서 유해하지 않을 정도로 유지시켜 주는 역할을 하는 것으로, 2~5%의 산소는 필연적으로 슈퍼옥사이드 라디칼(superoxide radical, ·O2 -), 과산화수소(hydrogen peroxide, H2O 2), 하이드록시 라디칼(hydroxy radical, HO·) 등의 인체에 유해한 반응성 산소종(Reactive Oxygen Species)으로 변하게 된다.
이들에 대한 방어기구로서 생체 내에는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase; SOD), 카탈라제(catalase), 과산화제(peroxidase)와 같은 항산화 효소와 글루타치온(glutathion), 조효소 Q(Coenzyme Q; CoQ)와 같은 항산화 물질이 존재하며, 또한 음식물을 통해 항산화 물질을 섭취하기도 한다. 그러나 국소빈혈 (ischemia)과 같은 어떤 특정 환경에서는 활성산소가 과량으로 발생, 생체방어시스템의 용량을 초과하게 되어 산화적 스트레스가 야기된다. 이러한 활성산소는 생체세포를 공격하여 지질과 단백질 및 핵산(RNA, DNA)을 파괴하고 여러 가지 효소기능들을 저해하며, 특히 지질성분을 공격하여 세포독성으로 작용하는 과산화지질을 생성하여 세포막을 파괴함으로써, 암, 심혈관 질환 및 신경퇴행성 질환과 같은 질병과 노화를 촉진한다.
따라서 체내 대사과정에서 필연적으로 생성되는 활성산소를 소거시키거나 생성을 억제시키는 항산화제는 노화 방지제, 항암제로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 당뇨병, 간질 등의 질환 치료제 및 치매, 파킨스씨 병, 뇌졸중, 헌팅톤 등과 같은 신경퇴행성 질환치료제로 사용될 수 있다.
이와 같이 신경퇴행성 질환에 대하여 관련된 신경세포 사멸기전에 대한 연구가 다양한 각도에서 활발히 진행되고 있으며, 이를 기초로 하여 이를 예방 및 치료할 수 있는 의약품을 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
최근 사용되고 있는 항산화제로는 주로 화학적으로 합성된 것으로, BHT (tert-butyl-hydroxytoluene), 이데베논(idebenone), 카르바졸(Carbazole)계열, 페나진(Phenazine)계열의 항산화 물질이 개발되고 있다. 일본 다께다 제약회사에서 개발한 CoQ의 유사체인 이데베논의 경우, 알츠하이머병 환자들의 뇌기능 개선제로 일본과 한국에서 시판되고 있고 미국에서는 임상 2상 시험중에 있다. 하지만 최근에 이데베논에 대한 약효 의문이 제기되고 있으며, 이는 이데베논의 낮은 항산화 활성에 일부 기인한다고 볼 수 있다[Okamoto, K.; Wasazumi, M.; Morimoto, H.; Imada, I. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 178. Yamaguchi, T.; Sano, K.; Takakura, K.; Saito, I.; Shinohara, Y.; Asano, T.; Yasuhara, H. Stroke 1998, 29, 12. Dirnagl. U.; Iadecola, C.; Moskowitz, M. A. TINS 1999, 22, 391.].
따라서, 항산화 활성과 NMDA 수용체 길항작용을 동시에 갖는 약물을 개발한다면 보다 효과적으로 신경퇴행성 질환 치료제로서의 가치가 있을 것으로 판단된다.
이에 본 발명자들은 NMDA 수용체 길항작용을 갖는 퀴놀리논 화합물들의 화학적 구조를 변화시켜 항산화 활성을 갖도록 화합물을 분자설계하여 새로운 퀴놀리논 화합물을 합성하였으며, 이러한 화합물에서 항산화 활성 및 NMDA 수용체 길항작용이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 우수한 항산화 활성 및 NMDA 수용체 길항작용을 갖는 신규한 퀴놀리논 유도체를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 퀴놀리논 유도체의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 퀴놀리논 유도체를 제공한다.
(X는 산소 또는 황 원자이거나 또는 화학결합이며,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로, 히드록시기, C4~C8의 알킬기 또는 C1~C8의 알콕시기이며,
Z는 1 내지 2 개의 수소, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐이다.)
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀리논 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마산, 포름산, 피로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 또는 아스파트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 무기산으로는 염산, 유기산으로는 메탄술폰산(methanesulphonic acid)을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀리논 유도체는 약제학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명의 퀴놀리논 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같으며, 구조식은 표 1에 나타낸다.
1) 7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
2) 7-클로로-4-히드록시-3-(3,5-디프로폭시-4-히드록시페닐)-1H-퀴놀린-2-온,
3) 7-클로로-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
4) 7-클로로-3-(3,5-비스펜틸옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
5) 7-클로로-3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
6)7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
7) 7-클로로-3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
8) 7-클로로-3-(2,4-디프로폭시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
9) 7-클로로-3-(2,4-디부톡시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온.
화합물 구조 화합물 구조
1 6
2 7
3 8
4 9
5
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 퀴놀리논 유도체의 제조방법을 제공한다.
(X, Y1, Y2 및 Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 1에서, 본 발명의 퀴놀리논 유도체의 제조방법은 화합물(2)를 클로로트리메틸실란(Chlorotrimethylsilane; TMSCl) 및 헥사메틸디실라잔 (Hexamethyldisilazane; HMDS)과 반응시켜 화합물(2)의 히드록시기를 실릴기로 보호한 다음 리튬 헥사메틸디실라지드(Lithium hexamethyldisilazide; LiHMDS)와 반응시켜 화학식 1의 화합물(1)을 제조한다.
또한, 화합물(2)를 NaOMe 이나 NaOEt 등 통상의 염기를 이용하여 화학식 1의 화합물(1)을 제조할 수 있다.
그러나 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴놀리논 유도체의 제조방법은 이에 의해 한정되지 않으며, 그 밖의 또 다른 통상의 방법에 의해서도 제조가 가능하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 하는 신경퇴행성 질환, 노화, 암, 당뇨병, 간질의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 퀴놀리논 유도체는 IC50 값이 작으므로 항산화 활성이 우수하다. 특히, 본 발명의 실시예 4의 화합물의 항산화 활성은 대조물질인 BHT에 비해 약 9배 증가하며, 비타민 E에 비해 약 10배 증가하여 항산화 활성이 더욱 우수하다.
또한, 본 발명의 퀴놀리논 유도체는 대조물질인 NMDA 수용체 친화력이 우수한 7-CKA의 IC50 값과 유사하므로, NMDA 수용체 친화력이 우수함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 퀴놀리논 유도체는 항산화 활성 및 NMDA 수용체 길항작용이 우수함으로, 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매 등의 신경퇴행성 질환, 노화, 암, 당뇨병, 간질의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 퀴놀리논 유도체는 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 퀴놀리논 유도체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 퀴놀리논 유도체의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1~1,000㎎/일이며, 바람직하게는 1~500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
4-클로로-2-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)아세틸아미노]벤조산 메틸 에스테르 300㎎(0.69m㏖)을 피리딘 6㎖에 용해시킨 후 HMDS 0.73㎖(3.47m㏖), TMSCl 0.87㎖(6.9m㏖)을 각각 넣고 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고, 에테르로 추출하여 Na2SO4로 건조한 다음 용매를 감압 농축하여 조화합물을 얻었다. 이후, HMDS 0.51㎖(2.4m㏖)를 건조된 THF 5㎖에 용해시키고 -78℃로 낮춘 다음 n-부틸리튬 0.96㎖(2.4m㏖)를 역가하고 30분 동안 반응시켰다. 정제된 THF 5㎖에 용해된 상기 반응 화합물을 -78℃에서 천천히 역가하고 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 메탄올 5㎖로 반응을 종결시키고 용매를 감압 농축한 후, 1N 염산으로 묽힌 다음 디클로로메탄으로 씻어주어 노란색 고체의 표제 화합물 120㎎(43%)을 얻었다.
녹는점(m.p) : 332~334℃
1H NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 1.39(s, 18H, 2(t-Bu)), 6.93(s, 1H, ArH), 7.01 (s, 1H, ArH), 7.19(d, J=8.0㎐, 1H, ArH), 7.30(s, 1H, ArH), 7.87 (d, J=8.0㎐, 1H, ArH)
실시예 2 : 7-클로로-4-히드록시-3-(3,5-디프로폭시-4-히드록시페닐)-1H-퀴놀린-2-온의 제조
4-클로로-2-[2-(3,5-디프로폭시-4-히드록시페닐)아세틸아미노]-벤조산 메틸에스테르 791㎎(1.81m㏖)을 피리딘 20㎖에 용해시킨 후 HMDS 1.91㎖(9.0m㏖)와 TMSCl 2.28㎖(18.1m㏖)를 각각 역가하고 130℃에서 5시간 동안 가열 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하였다. HMDS 1.53㎖(7.26m㏖)를 THF 5㎖에 용해한 후 -78℃로 낮추고 n-부틸리튬 4.5㎖(7.2m㏖)를 역가하여 30분 동안 교반하여 LiHMDS를 합성하였다.
상기 농축한 잔여물을 THF 10㎖에 용해시키고, 만들어 놓은 LiHMDS를 -78℃에서 천천히 떨어뜨린 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 염산으로 씻어준 다음 에틸아세테이트로 추출하고 Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 농축하고 결정화된 고체 화합물을 헥산으로 씻어 표제 화합물 463㎎(63%)을 얻었다.
녹는점(m.p) : 227~229℃
1H NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 0.93-1.00(m, 6H, 2CH3), 1.68-1.78(m, 4H, 2CH2), 3.88(t, J=6.7㎐, 4H, 2OCH2), 6.58(s, 2H, ArH), 7.14-8.00(m, 3H, ArH), 11.32(br s, 1H, NH)
13C NMR(75㎒, DMSO-d6) 10.52, 22.26, 31.01, 70.28, 110.05, 113.97, 121.25, 125.19, 134.70, 135.75, 138.76, 146.95, 156.76, 162.82
Mass m/z (Rel. intensity) 403(M+, 100), 361, 332, 319, 302, 289, 275, 262
실시예 3 : 7-클로로-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
4-클로로-2-[2-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)아세틸아미노]-벤조산 메틸에스테르 307㎎(0.66m㏖)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 114㎎(39%)을 얻었다.
녹는점(m.p) : 208~211℃
1H NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 0.84-0.94(m, 6H, 2CH3), 1.36-1.48(m, 4H, 2CH2), 1.62-1.72(m, 4H, 2CH2), 3.91(t, J=6.5㎐, 4H, 2OCH2), 6.53(s, 2H, ArH), 7.14-8.00(m, 3H, ArH), 11.42(br s, 1H, NH)
13C NMR(75㎒, DMSO-d6) 13.86, 18.79, 20.84, 31.03, 59.86, 109.947, 113.98, 121.30, 125.20, 134.72, 135.71, 146.99, 156.64, 162.82
Mass m/z (Rel. intensity) 432(M+, 14), 334, 319(100), 289, 234, 262
실시예 4 : 7-클로로-3-(3,5-비스펜틸옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
4-클로로-2-[2-(3,5-비스펜틸옥시-4-히드록시페닐)아세틸아미노]-벤조산 메틸에스테르 350㎎(0.71m㏖)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 170㎎(52%)을 얻었다.
녹는점(m.p) : 207~209℃
1H NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 0.85-0.92(m, 6H, 2CH3), 1.19-1.37(m, 8H, 4CH2), 1.61-1.72(m, 4H, 2CH2), 3.92(t, J=6.6㎐, 4H, 2OCH2), 6.55(s, 2H, ArH), 7.16-8.06(m, 3H, ArH)
13C NMR(75㎒, DMSO-d6) 14.01, 21.98, 27.72, 28.62, 68.71, 110.02, 113.95, 121.24, 125.19, 134.68, 138.75, 146.96, 162.79
Mass m/z (Rel. intensity) 459(M+,10), 289, 259, 335, 319, 289, 262
실시예 5 : 7-클로로-3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
4-클로로-2-[2-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)아세틸아미노]-벤조산 메틸에스테르 270㎎(0.51m㏖)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물 66㎎(26%)을 얻었다.
녹는점(m.p) : 187~190℃
1H NMR(200㎒, DMSO-d6) δ 0.80-0.83(m, 6H, 2CH3), 1.19-1.34(m, 12H, 6CH2), 1.61-1.73(m, 4H, 2CH2), 3.86-3.88(m, 4H, 2OCH2), 6.53(s, 2H, ArH), 7.12-8.05(m, 3H, ArH)
13C NMR(75㎒, DMSO-d6) 13.96, 22.16, 25.37, 28.94, 30.76, 31.06, 68.30, 74.13, 109.47, 113.95, 121.16, 125.42, 127.85, 134.76, 138.27, 152.08, 162.71
실시예 6 : 7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
4-클로로-2-[2-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)아세틸아미노]-벤조산 메틸에스테르 1.44g(3.10m㏖)을 피리딘 20㎖에 용해시킨 후 HMDS 3.31㎖(15.5m㏖), TMSCl 3.92㎖(31.0m㏖)을 넣어 130℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이를 상온으로 낮춘 후, 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하여 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압 농축하였다. 농축 화합물을 THF 10㎖에 용해시키고 -78℃로 낮춘 다음, LiHMDS 12㎖(1M 용액 in THF)를 천천히 역가하여 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출한 다음 포타슘플루오라이드 (KF) 수용액으로 씻어준 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)를 이용하여 흰색 고체의 표제 화합물 468㎎(35%)을 얻었다.
녹는점(m.p) : 267~270℃
1H NMR(200㎒, CDCl3) δ 1.36(s, 18H, t-부틸), 5.21(s, 1H, OH), 7.22(d, J=10.3㎐, 1H, ArH), 7.25(s, 1H, ArH), 7.37(s, 2H, ArH), 7.91(d, J=8.5㎐, 1H, ArH), 8.17(br s, 1H, OH), 11.42(br s, 1H, NH)
Mass m/z (Rel. intensity) 433(M+2, 28), 431(M+, 80), 227, 191(100), 175, 163
실시예 7 : 7-클로로-3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
4-클로로-2-[2-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)아세틸아미노]-벤조산 메틸에스테르 1.13g(2.75m㏖)을 피리딘 20㎖에 용해시킨 후 HMDS 3.05㎖(13.7m㏖), TMSCl 3.53㎖(27.5m㏖)을 넣어 130℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이를 상온으로 낮춘 후, 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하여 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압 농축하였다. 농축 화합물을 THF 10㎖에 용해시키고 -78℃로 낮춘 다음, LiHMDS 12㎖(1M 용액 in THF)을 천천히 역가하여 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 물로 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출한 다음 KF 수용액으로 씻어준 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1 )를 이용하여 흰색 고체의 표제 화합물 240㎎(23%)을 얻었다.
녹는점(m.p) : 232~233℃
1H NMR(200㎒, CDCl3+MeOD-d4) δ 3.81(s, 6H, 2OCH3), 6.72(s, 2H, ArH), 7.22(d, J=10.5㎐, 1H, ArH), 7.23(s, 1H, ArH), 7.95(d, J=8.5㎐, 1H, ArH)
Mass m/z (Rel. intensity) 381(M+2, 11), 379(M+, 30), 347, 331, 276, 248, 154(100)
실시예 8 : 7-클로로-3-(2,4-디프로폭시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
1. 3-(3-벤질옥시-2,4-디프로폭시-페닐설파닐)-7-클로로-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조 (제 1단계)
2-[2-(3-벤질옥시-2,4-디프로폭시-페닐설파닐)-아세틸아미노]-4-클로로벤조산 메틸 에스테르 2.00g(3.58m㏖)을 정제된 THF에 녹인 후 -78℃에서 교반하면서 LiHMDS 12.54㎖(12.5m㏖)(1M 용액 in THF)을 적가한 후 -78℃에서 상온까지 15시간 동안 교반하였다. 이를 1N 염산으로 pH 1~2로 산성화한 후 감압농축하고 디클로로메탄과 증류수로 추출하고 디클로로메탄 층을 MgSO4로 건조하여 감압농축 후 잔여물을 실리카겔컬럼크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 1.48g(79%)을 고체로 얻었다.
1H NMR(200㎒, CDCl3) δ 0.97~1.12(m, 6H, 2CH3), 1.78~1.96(m, 4H, 2CH 2), 3.84~3.91(t, 2H), 4.14~4.21(t, 2H), 4.99(s, 2H), 6.63~6.67(d, 1H), 7.15~7.20 (d, 1H), 7.27~7.45(m, 6H), 7.54~7.59(d, 1H), 7.89~7.94(d, 1H), 9.38(s, 1H), 11.45(s, 1H)
2. 7-클로로-3-(2,4-디프로폭시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조 (제 2단계)
상기 제 1단계의 화합물 2.00g(3.80m㏖)을 정제된 디클로로메탄에 녹인 후 N,N-디메틸아닐린 4.60g(38.0m㏖)을 첨가하여 교반하면서 AlCl3 2.53g(19.0m㏖)을 첨가하였다. 이를 상온에서 15시간 동안 교반한 후 1N 염산으로 반응을 종결시키고, 디클로로메탄과 증류수로 추출하고 디클로로메탄 층을 MgSO4로 건조하여 감압농축 후 잔여물을 실리카겔컬럼크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 0.70g(42%)을 고체로 얻었다.
1H NMR(200㎒, CDCl3) δ 0.94~1.01(t, 3H), 1.10~1.17(t, 3H), 1.68~2.09 (m, 4H, 2CH2), 3.88~3.95(t, 2H), 4.19~4.26(t, 2H), 5.64(s, 1H, br), 6.57~6.62 (d, 1H), 7.11~7.16(dd, 1H), 7.34~7.38(d, 1H), 7.44~7.45(d, 1H, J=2.0㎐), 7.85~7.90(d, 1H), 9.36(s, 1H, br), 12.37(s, 1H, br)
실시예 9 : 7-클로로-3-(2,4-디부톡시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조
1. 3-(3-벤질옥시-2,4-디부톡시-페닐설파닐)-7-클로로-4-히드록시-1H-퀴놀린 -2-온의 제조 (제 1단계)
2-[2-(3-벤질옥시-2,4-디부톡시-페닐설파닐)-아세틸아미노]-4-클로로벤조산 메틸 에스테르 2.00g(3.41m㏖)를 정제된 THF에 녹인 후 -78℃에서 교반하면서 LiHMDS 10.24㎖(10.24m㏖)(1M 용액 in THF)을 적가한 후 -78℃에서 상온까지 15시간 동안 교반하였다. 이를 1N 염산으로 pH 1~2로 산성화한 후 감압농축하고 디클로로메탄과 증류수로 추출하고 디클로로메탄 층을 MgSO4로 건조하여 감압농축 후 잔여물을 실리카겔컬럼크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 1.35g(71%)를 고체로 얻었다.
녹는점(m.p) : 68℃
1H NMR(200㎒, CDCl3) δ 0.88~1.00(m, 6H, 2CH3), 1.39~1.93(m, 8H, 4CH 2), 3.87~3.93(t, 2H), 4.17~4.24(t, 2H), 4.97(s, 2H), 6.61~6.64(d, 1H), 7.14~7.18 (d, 1H), 7.27~7.45(m, 6H), 7.53~7.57(d, 1H), 7.89~7.93(d, 1H), 9.38(s, 1H), 11.45(s, 1H)
MS m/z = 553, 462, 406, 350, 327, 227, 215.
2. 7-클로로-3-(2,4-디부톡시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 제조 (제 2단계)
상기 제 1단계의 화합물 2.00g(3.61m㏖)을 정제된 디클로로메탄에 녹인 후 N,N-디메틸아닐린 4.37g(36.1m㏖)을 첨가하여 교반하면서 AlCl3 2.41g(18.1m㏖)을 첨가하였다. 이를 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 1N 염산으로 반응을 종결시킨 후 디클로로메탄과 증류수로 추출하고 디클로로메탄 층을 MgSO4로 건조하여 감압농축 후 잔여물을 실리카겔컬럼크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물 0.85g(51%)을 고체로 얻었다.
녹는점(m.p) : 72℃
1H NMR(200㎒, CDCl3) δ 0.90~1.07(m, 6H, 2CH3), 1.38~2.04(m, 8H, 4CH 2), 3.94~4.01(t, 2H), 4.23~4.29(t, 2H), 5.56(s, 1H), 6.57~6.62(d, 1H), 7.12~7.17 (dd, 1H, J=2.0㎐), 7.28~7.37(m, 2H), 7.86~7.90(d, 1H), 9.39(s, 1H), 10.90(s, 1H)
MS m/z = 463, 238, 227, 196, 182, 158, 126.
실험예 1 : 항산화 활성실험
본 발명의 퀴놀리논 유도체의 항산화 활성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 뇌(brain) 균질물의 제조
10~12 주령의 SD 랫트(수컷)를 단두시켜 뇌를 신속히 적출해 내어 150mM KCl이 포함된 10mM 트리스-염산 완충용액(pH 7.4)을 10㎖/뇌 가한 뒤 균질화 시켰다. 상기 균질화된 뇌 혼합물을 2,200rpm, 4℃ 조건 하에서 10분간 원심분리시킨 후 상층액만 취하여 단백질 정량법(protein assay)를 통해 정확한 단백질량을 측정한 후 -20℃에 보관하였다.
2. 지질 과산화 정량(lipid peroxidation assay)
96 웰 플레이트에 뇌균질물(5㎎ 단백질/㎖) 250㎕, 시험물질 10㎕, 완충용액 20㎕를 차례로 분주하여 37℃에서 20분간 진탕 조건에서 배양한 후 20uM FeCl2와 250uM 아스코르브산을 각각 10㎕씩 넣고 다시 37℃에서 30분간 배양하였다. 35% HClO4를 50㎕씩 넣어 반응을 정지시킨 후 플레이트를 2,000rpm, 4℃ 조건 하에서 10분간 원심분리하여 상층액만 96 웰 플레이트에 240㎕씩 옮긴 후 TBA (thiobarbituric acid; 5㎎/㎖, 50% 아세트산에 보관)을 120㎕씩 가하였다. 플레이트를 80℃에서 1시간 동안 반응시킨 후 실온에서 냉각시킨 다음 반응으로 생성된 TBARS(thiobarbituric acid reactive substances, MDA)를 520㎚에서 흡광도를 측정하였다.
TBA의 반응물질인 테트라에톡시프로판을 이용해 생성된 TBARS의 정량반응곡선을 구해 시험물질의 반응생성물 MDA의 양을 계산하는데 사용하였으며, 시험약물의 산화작용 억제효과는 하기 수학식 1로 산출하였다. 또한, 50% 억제농도(IC50)는 용량반응곡선을 구하여 산출하였다. 대조물질로는 BHT와 비타민 E를 사용하였다.
결과는 하기 표 2에 나타내었다.
억제율(%) = [(A-B)/A] ×100
(A는 대조 단백질(MDA/㎎)의 농도(m㏖)이며,
B는 단백질(MDA/㎎)의 농도(m㏖)이다.)
화합물 IC50(uM)
실시예 1 7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 1.31
실시예 2 7-클로로-4-히드록시-3-(3,5-디프로폭시-4-히드록시페닐)-1H-퀴놀린-2-온 1.49
실시예 3 7-클로로-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 0.84
실시예 4 7-클로로-3-(3,5-비스펜틸옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시- 1H-퀴놀린-2-온 0.44
실시예 5 7-클로로-3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시- 1H-퀴놀린-2-온 0.78
실시예 6 7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 0.95
실시예 7 7-클로로-3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시 -1H-퀴놀린-2-온 -
실시예 8 7-클로로-3-(2,4-디프로폭시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 4.78
실시예 9 7-클로로-3-(2,4-디부톡시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시 -1H-퀴놀린-2-온 2.45
대조물질 BHT 4.03
비타민 E 4.68
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 퀴놀리논 유도체는 IC50 값이 작으므로 항산화 활성이 우수함을 알 수 있다. 특히, 본 발명의 실시예 4의 화합물의 항산화 활성은 대조물질인 BHT에 비해 약 9배 증가하였으며, 비타민 E에 비해 약 10배 증가하여 항산화 활성이 더욱 우수함을 알 수 있다.
실험예 2 : NMDA 수용체 결합 실험
본 발명의 퀴놀리논 유도체의 NMDA 수용체 길항작용을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1. 수용체 분획의 제조
NMDA 수용체의 글리신 결합 위치에서의 수용체 결합 실험에 필요한 시냅스 막(synaptic membranes)은 10~12 주령의 SD 랫트(수컷)의 전뇌로부터 분리하여 실험에 사용하였다(Foster and Fagg, 1987).
분리한 전뇌(forebrain)를 10배 용량의 차가운 수크로오스 용액(0.32M)에 가한 뒤 호모저나이저로 균질화시키고 1,000g에서 10분간 원심분리(Beckman J2-21)하여 상등액을 얻은 후, 그 상등액을 20,000g (20분, 4℃)로 원심 분리하여 침전을 얻었다. 이 침전에 차가운 증류수를 가하여 균질화 시킨 후 4℃에서 30분간 교반하고 원심 분리하여 상등액과 버피 어퍼코트(buffy uppercoat)를 얻고 다시 39,800g (25분, 4℃)로 원심 분리하여 침전을 얻은 후 -70℃에서 적어도 18시간 이상 냉동시켰다. 다음 날, 이 침전을 상온에서 10분간 녹인 후 0.04% 트리톤 X-100을 함유한 50mM 트리스-아세테이트 완충액(pH 7.1)에 균질화 시킨 후 37℃에서 39,800g (20분, 4℃)로 원심 분리하여 침전을 얻었다. 이 침전을 50mM 트리스-아세테이트 완충액(pH 7.1)으로 세척한 후 트리스-아세테이트 완충액에 현탁하여 Bio-Rad reagent를 이용하여 브래드포드(Bradford) 방법에 따라 단백질 농도를 측정한 후 원하는 단백질 농도(1㎎/㎖)로 맞추어 분주한 후 -70℃에 보관하여 실험에 사용하였다.
2. [ 3 H] MDL 105,519 결합
[3H] MDL 105,519 결합 실험은 96 웰 플레이트상에서 조 등(Cho J et al., 2000)의 방법에 따라 실시하였다.
4nM의 [3H]MDL 105,519, 50ug의 시냅스 막 및 여러 가지 농도의 시험약물을 25℃에서 총부피 0.25㎖로 50mM 트리스-아세테이트 완충액(pH 7.1) 중에서 30분간 반응시킨 후 이노테크 수확기(Inotech harvester; Inotech, Switzerland)를 이용하여 Whatman GF/A 필터로 감압여과하여 수용체에 결합한 리간드와 결합하지 않은 리간드를 분리하였다. 필터는 멜티렉스(MeltiLex)로 덮고 시료대(sample bag)에 넣은 후 전자오븐(microwave oven)에서 건조시켰으며, MicroBeta Plus(Wallac, Finland)로 그 방사량을 측정하였다. 이때 비특이적 결합(non-specific binding)은 1mM 글리신 존재하에서 측정하였다. 시험약물의 수용체 친화력(IC50)은 프리즘(Graphpad Software Inc., USA)을 사용한 비선형회귀(non-linear regression)에 의해 산출되었다. 대조물질로는 7-클로로키누레닉산(7-chlorokynurenic acid; 7-CKA)을 사용하였다.
결과는 표 3에 나타내었다.
화합물 IC50(uM)
실시예 1 7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 3.4
실시예 3 7-클로로-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 1.1
실시예 4 7-클로로-3-(3,5-비스펜틸옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시- 1H-퀴놀린-2-온 1.7
실시예 5 7-클로로-3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시- 1H-퀴놀린-2-온 1.3
대조물질 7-CKA 0.80
표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 퀴놀리논 유도체는 대조물질인 NMDA 수용체 친화력이 우수한 7-CKA의 IC50 값과 유사하므로, NMDA 수용체 친화력이 우수함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 퀴놀리논 유도체는 항산화 활성 및 NMDA 수용체 길항작용이 우수함으로, 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매 등의 신경퇴행성 질환, 노화, 암, 당뇨병, 간질의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
실험예 3 : 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명의 퀴놀리논 유도체의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 상기 실시예 1~9로부터 얻어진 화합물을 각각 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 10㎎/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다.
시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다.
시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 10㎎/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 경구 투여 최소치사량(LD50)은 적어도 100㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0㎎과 녹말 4.0㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 제조하였다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2㎎와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4 : 주사제
활성성분으로서 100mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180mg, Na2HPO4·12H2O 26mg 및 증류수 2974mg을 함유시켜 주사제를 제조하였다.
본 발명의 퀴놀리논 유도체는 항산화 활성 및 NMDA 수용체 길항작용이 우수함으로, 뇌졸중, 파킨스씨 병, 치매 등의 신경퇴행성 질환, 노화, 암, 당뇨병, 간질의 예방 및 치료에도 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀리논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    (X는 산소 또는 황 원자이거나 또는 화학결합이며,
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로, 히드록시기, C4~C8의 알킬기 또는 C1~C8의 알콕시기이며,
    Z는 1 내지 2 개의 수소, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 퀴놀리논 유도체는
    1) 7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
    2) 7-클로로-4-히드록시-3-(3,5-디프로폭시-4-히드록시페닐)-1H-퀴놀린-2-온,
    3) 7-클로로-3-(3,5-디부톡시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
    4) 7-클로로-3-(3,5-비스펜틸옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
    5) 7-클로로-3-(3,5-비스헥실옥시-4-히드록시페닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
    6)7-클로로-3-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
    7) 7-클로로-3-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
    8) 7-클로로-3-(2,4-디프로폭시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온,
    9) 7-클로로-3-(2,4-디부톡시-3-히드록시페닐설파닐)-4-히드록시-1H-퀴놀린-2-온인 것을 특징으로 하는 퀴놀리논 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 화합물(2)를 클로로트리메틸실란(Chlorotrimethylsilane; TMSCl), 헥사메틸디실라잔(Hexamethyldisilazane; HMDS)과 반응시켜 화합물(2)의 히드록시기를 실릴기로 보호한 다음 리튬 헥사메틸디실라지드(Lithium hexamethyldisilazide; LiHMDS)와 반응시켜 화합물(1)을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 반응식 1로 표시되는 화학식 1의 퀴놀리논 유도체의 제조방법.
    <반응식 1>
    (X, Y1, Y2 및 Z는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  4. 제 1항의 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 하는 신경퇴행성 질환, 노화, 암, 당뇨병, 간질의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 뇌졸중, 파킨스씨 병 또는 치매인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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