CN1976923A - (s)－奥美拉唑镁盐的固体形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
活性成分S－奥美拉唑镁盐的新固体形式，其通过如下制备方法获得，包括：a)从溶剂系统中的S－奥美拉唑镁盐溶液中结晶S－奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统包含甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/gS－奥美拉唑镁盐原料；b)分离在前一步骤中出现的S－奥美拉唑镁盐；c)从获得的S－奥美拉唑镁盐中分离出游离有机溶剂或，可选地，将游离溶剂和溶剂化溶剂均分离出来。该新固体形式能通过可重复的且稳定的方法获得，并且具有高收率和提高了的光学纯度，这对制备包含所述活性成分的药物产品是有用的。
Description
本发明涉及S-奥美拉唑镁盐的新固体形式及其制备方法，以及用于制备它们的中间体。
背景技术
文献EP 5.129-A中第一次描述了化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-嘧啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，其通用名为奥美拉唑。奥美拉唑是一种在硫原子处含有一个不对称中心的亚砜，因此，其以两种对映体，即R-奥美拉唑和S-奥美拉唑，的外消旋混合物的形式存在。R构型相当于(+)-对映体，而S构型相当于(-)-对映体。
奥美拉唑在酸性和中性介质中容易降解。它的稳定性还受其它因素的影响，例如湿度、温度和有机溶剂。EP 124.495-A中描述了奥美拉唑的某些盐，其表明在存贮过程中这些盐比中性形式的奥美拉唑更稳定。
奥美拉唑及其碱性盐是胃酸分泌的有效抑制剂，因此其对预防和治疗与胃酸相关的紊乱和炎性胃肠疾病(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和胃炎)是有用的。此外，它们还可用于其它胃肠机能紊乱的治疗，其中细胞保护作用和/或抑制胃液分泌的效果是期望的(例如，在患有胃泌素瘤的病人中，在患有急性上胃肠道出血的病人中，和在具有慢性和过度酒精消耗历史的病人中)。
EP 652.872-A描述了S-奥美拉唑镁盐，其化学式如下，并且该文献表明了S-奥美拉唑镁盐具有的药代动力学和代谢特性赋予其改进了的治疗特征。还有其它文献描述了S-奥美拉唑镁盐的不同固体形式。EP 984.957-A描述了S-奥美拉唑镁盐的三水合物形式。WO 04/20436描述了以无定形固体形式存在的S-奥美拉唑镁盐的水合物。最后，EP 1.375.497-A描述了结晶度小于67％的S-奥美拉唑镁盐和有机溶剂的量小于7％的S-奥美拉唑镁盐。
一种药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的特性，并且能够提供某些优点，例如在溶解性或生物利用度方面。因此，新的固体形式的发现为改进活性成分的药物剂型的特性提供了可能，因为一些形式更适合于某一种剂型，而其它形式更适合于其它不同的剂型。而且，根据治疗的适应症，可以优选一种或另一种药物剂型，因此奥美拉唑被例如以胶囊和瓶剂(vials)的形式商业化，而S-奥美拉唑则作为耐胃液片剂(gastroresistant tablets)形式。因此获得S-奥美拉唑镁盐的新的固体形式是有意义的。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供了一种S-奥美拉唑镁盐的固体形式，图1给出了该固体形式的X-射线衍射图。所述衍射图不同于所属技术领域已知的S-奥美拉唑镁盐的其它形式的衍射图。该S-奥美拉唑镁盐新固体形式的特征在于，其在粉末X-射线衍射图中显示有峰状图形，以单位为度的2θ表示，2θ(°)，其如下表所示：
| 2θ(°) | d() | 强度(％) |
| 5.9 | 15.1 | 100 |
| 6.5 | 13.6 | 81 |
| 7.6 | 11.7 | 90 |
| 8.2 | 10.8 | 40 |
该形式基本上不含有机溶剂，无论该有机溶剂是游离的还是溶剂化的。“基本上不含有机溶剂”这一措词应被理解为对于有机溶剂的存在情况下它符合有关的药物技术规范。不含溶剂应被理解为溶剂没有成为产品晶体结构的一部分，而溶剂化溶剂应被理解为其结合进入晶体结构。
X-射线衍射图是通过使用Debye-Scherrer INEL CPS120几何衍射仪在Cu-Kα1辐射下(λ＝1.5406)和40kV-30mA的功率下获得的。
本发明的第二个方面涉及一种制备基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐的方法，其包括如下步骤：a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统含有甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/gS-奥美拉唑镁盐原料；b)分离在前一步骤中出现的S-奥美拉唑镁盐；和c)从获得的S-奥美拉唑镁盐中分离出溶剂。
优选地，溶剂系统中水的量是0,01至4ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。更优选水的量是0,01至2ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。然而，更加优选溶剂系统中水的量是0,01至0,5ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。甚至更优选溶剂系统中水的量是0,01至0,1ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。水的量根据所用溶剂系统中S-奥美拉唑镁盐溶液的稀释度以及形成所述溶剂系统的溶剂而变化，所述水可以在起始时或在产品刚开始结晶时加入。当水的量达到较高上界时，优选从2ml/g至更高的S-奥美拉唑镁盐原料，优选使用该最后的可能性。
通过常规的方法例如过滤可进行产品的分离。在一个优选的实施方案中溶剂的分离是通过在水中悬浮S-奥美拉唑镁盐，接着分离所获得的S-奥美拉唑镁盐以及随后的干燥而进行的。通常，该镁盐在水中的悬浮是在2-30℃间的温度下和30-60分钟之间进行的。温度越高悬浮时间越短。在另一个优选的实施方案中，溶剂的分离是通过在60-120℃的温度下干燥进行的。
在本制备方法的一个特别的实施方案中，向S-奥美拉唑镁盐的甲醇/水溶液中加入助溶剂，所述助溶剂选自(C1-C4)-烷基酯和乙腈。优选地，助溶剂选自乙酸乙酯或乙腈。
本发明的基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐，也可以由甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐通过去溶剂化方法获得。优选的甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐在X-射线衍射图中显示峰状图形，以单位为度的2θ表示，2θ(°)，其如下表所示：
| 2θ(°) | d() | 强度(％) |
| 5.6 | 15.9 | 69 |
| 6.5 | 13.7 | 61 |
| 7.3 | 12.1 | 100 |
| 8.0 | 11.1 | 15 |
| 10.6 | 8.4 | 10 |
| 10.8 | 8.2 | 11 |
| 11.3 | 7.9 | 13 |
| 12.6 | 7.0 | 21 |
| 13.3 | 6.7 | 10 |
| 13.8 | 6.4 | 15 |
| 14.7 | 6.0 | 13 |
| 15.3 | 5.8 | 10 |
| 16.4 | 5.4 | 13 |
| 16.8 | 5.3 | 21 |
| 17.5 | 5.1 | 26 |
| 17.8 | 5.0 | 14 |
| 18.3 | 4.9 | 14 |
| 18.8 | 4.7 | 15 |
| 19.1 | 4.7 | 23 |
| 19.6 | 4.5 | 23 |
| 20.1 | 4.4 | 18 |
| 20.4 | 4.4 | 26 |
| 21.7 | 4.1 | 12 |
| 21.9 | 4.1 | 13 |
| 22.1 | 4.0 | 14 |
| 23.4 | 3.8 | 16 |
| 24.2 | 3.7 | 16 |
| 24.8 | 3.6 | 16 |
| 25.2 | 3.5 | 15 |
| 25.3 | 3.5 | 15 |
| 26.2 | 3.4 | 11 |
| 27.1 | 3.3 | 12 |
| 28.3 | 3.2 | 9 |
| 29.1 | 3.1 | 9 |
| 29.3 | 3.1 | 10 |
| 31.7 | 2.8 | 10 |
在一个优选的实施方案中，所述去溶剂化方法是通过在水中的悬浮，通常在2-30℃的温度之间进行30-60分钟，接着分离获得的S-奥美拉唑镁盐以及随后的干燥而完成的。在另一个优选的实施方案中，所述去溶剂化方法是通过在60-120℃的温度间进行干燥实现的。
这些作为中间体用于制备所述固体形式的甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐，基本上不含本发明所述的有机溶剂，其可以通过包括如下步骤的方法制备：a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶所述S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统含有甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/gS-奥美拉唑镁盐原料；b)分离在第一步中获得的S-奥美拉唑镁盐；和c)在低于60℃的温度下干燥所获得的S-奥美拉唑镁盐。干燥温度优选室温。
优选地，溶剂系统中水的量是0,01至4ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。更优选水的量是0,01至2ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。然而更加优选溶剂系统中水的量是0,01至0,5ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。甚至更优选溶剂系统中水的量是0,01至0,1ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。水的量根据所用溶剂系统中S-奥美拉唑镁盐溶液的稀释度以及根据形成所述溶剂系统的溶剂而变化，所述水可以在起始时或在产品刚开始结晶时加入。当水的量达到上界时，优选从2ml/g至更高的S-奥美拉唑镁盐原料，优选使用该最后的可能性。
在本制备方法的一个特别的实施方案中，向S-奥美拉唑镁盐的甲醇/水溶液中加入助溶剂，所述助溶剂选自由(C1-C4)-烷基酯和乙腈组成的组。优选地，所述助溶剂选自乙酸乙酯和乙腈。
完成所述方法的最合适的条件根据本领域熟练技术人员认定的参数而变化，例如，举例来说，原料的浓度、温度、所使用的助溶剂等等。所述的本领域熟练技术人员可以通过常规的试验和在说明书中给出实施例的教导的帮助下而很容易地确定这些条件。
根据本发明的另外一个方面，本发明提供了一种允许获得S-奥美拉唑镁盐的固体形式的制备方法，其包括如下步骤：a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统含有甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/gS-奥美拉唑镁盐原料；b)分离在前一步骤中出现的S-奥美拉唑镁盐；和c)从获得的S-奥美拉唑镁盐中分离出有机溶剂。因此，本发明还包括通过该制备方法获得的S-奥美拉唑镁盐的任何固体形式。
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明所述S-奥美拉唑镁盐作为活性成分，且所述S-奥美拉唑镁盐基本上不含有机溶剂，以及合适的药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明的固体形式的一个优点是它们具有高度稳定性和物理-机械性能，这些性能允许其在固体药物剂型的制备中具有良好的操作性。本发明的固体形式的另一个优点在于它们能够以高收率和提高了的丰度而获得，也就是说，以大于99％的纯度和保持低于0.01％的显著低于其初始含量的砜和N-氧化砜含量而获得，其中砜和N-氧化砜是拉唑类合成中难以除去的常见杂质。同样地它们以提高了的光学纯度而获得，也就是说，其对映体过量(e.e.)等于或大于99％，即使在原料是光学不纯的S-奥美拉唑镁盐时。而且，本发明的固体形式具有另一个额外的优点，就是它们的制备方法是可重复且稳定的，因此易于工业化。
整个说明书和权利要求书中的词“包含”和它的变形并不意味着排出其它技术特征、添加剂、成分或步骤。在此引入本申请的概述作为参考。对于本领域熟练技术人员来说，本发明的其它目的、优点和特征可以部分地从说明书以及部分地从本发明的实施例中推导得到。提供如下的实施例作为说明性的手段，并不意味着对本发明的限定。
附图简述
图1显示了本发明基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐的X-射线衍射图谱。
实施例
实施例1.甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐新固体形式的制备
将20gS-奥美拉唑镁盐(90.6％ee；Karl-Fischer：2.3％)在室温下溶于60ml甲醇。加入300ml乙腈。过滤悬浮液中的固体并在室温和减压条件下干燥。获得17g标题化合物(收率85％；99.3％ee；通过气相色谱测定的甲醇4.3％p/p)。
实施例2.基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐新固体形式的制备
将5.0g实施例1中获得的S-奥美拉唑镁盐在70℃和减压条件下干燥，获得4.9g标题化合物。X-射线衍射分析给出了如图1所示的衍射图。
实施例3.基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐新固体形式的制备
将10.0gS-奥美拉唑镁盐悬浮于50ml水中，所述S-奥美拉唑镁盐是根据实施例1由丰度为97.7％a/a的S-奥美拉唑镁盐(N-氧化砜杂质：0.6％a/a和砜杂质：0.4％a/a)获得的。在室温下持续搅拌约45分钟，然后过滤悬浮液中的固体。在50℃和减压条件下干燥所述固体。获得9.5g标题化合物(收率95％；丰度：99.7％a/a，N-氧化砜杂质：0.02％a/a；砜杂质：0.05％a/a)。X-射线衍射分析给出与图1所示一致的衍射图。
实施例4：基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐新固体形式的制备
将15.0gS-奥美拉唑镁盐(90.6％ee；Karl-Fischer：9.2％)在室温下溶于45ml甲醇。加入270ml乙酸乙酯。持续搅拌直至悬浮液中出现固体。过滤固体并在90℃和减压条件下干燥。获得12.8gS-奥美拉唑镁盐(收率85％；99.2％ee)，其给出与图1所示一致的X-射线衍射图。
实施例5：基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐新固体形式的制备
将2.0gS-奥美拉唑镁盐(Karl-Fischer：2.3％)溶于6ml甲醇。持续搅拌直至悬浮液中出现固体。过滤固体并在70℃和减压条件下干燥。获得1.2gS-奥美拉唑镁盐(收率60％)，其给出与图1所示一致的X-射线衍射图。
实施例6：基本上不含有机溶剂的S-奥美拉唑镁盐新固体形式的制备
将20.0gS-奥美拉唑镁盐(Karl-Fischer：9.7％)溶于100ml甲醇。加入300ml乙腈和40ml水。过滤悬浮液中的固体并在70℃和减压条件下干燥。得到12.7gS-奥美拉唑镁盐(收率64％)，其给出与图1所示一致的X-射线衍射图。
Claims (27)
1、S-奥美拉唑镁盐的固体形式，其特征在于其X-射线衍射图在约5.9、6.5和7.6度的2θ处包含强度大于其它峰的特征峰，同时衍射图中没有其它明显的峰。
2、根据权利要求1所述的S-奥美拉唑镁盐的固体形式，其进一步的特征在于所述X-射线衍射图如图1所示。
3、权利要求1-2任一项定义的S-奥美拉唑镁盐固体形式的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统包含甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/g S-奥美拉唑镁盐原料；
b)分离在前一步骤中出现的S-奥美拉唑镁盐；和
c)从获得的S-奥美拉唑镁盐中分离出有机溶剂。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于包含的水的量是0,01至4ml/gS-奥美拉唑镁盐原料。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于包含的水的量是0,01至2ml/gS-奥美拉唑镁盐原料。
6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于包含的水的量是0,01至0,5ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于包含的水的量是0,01至0,1ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。
8、根据权利要求3-7任一项所述的方法，其特征在于有机溶剂的分离包括在水中悬浮S-奥美拉唑镁盐，分离获得的S-奥美拉唑镁盐和随后的干燥步骤。
9、根据权利要求3-7任一项所述的方法，其特征在于溶剂的分离是通过在60-120℃间的温度下进行干燥完成的。
10、根据权利要求3-9任一项所述的方法，其特征在于包括向S-奥美拉唑镁盐的甲醇/水溶液中加入助溶剂，所述助溶剂选自由(C1-C4)-烷基酯和乙腈组成的组。
11、根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述助溶剂是乙酸乙酯。
12、根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述助溶剂是乙腈。
13、由甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐制备权利要求1-2任一项定义的S-奥美拉唑镁盐的方法，其特征在于包括所述甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐的去溶剂化。
14、根据权利要求13所述的方法，其中所述甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐的X-射线衍射图在约5.6、6.5、7.3、8.0；10.8；12.6；13.8；14.7；16.8；17.5；17.8；19.1；19.6；20.1；20.4；22.1；23.4；24.2；25.2度的2θ处包含特征峰。
15、根据权利要求13-14任一项所述的方法，其特征在于所述去溶剂化包括在水中悬浮S-奥美拉唑镁盐，分离获得的S-奥美拉唑镁盐和随后的干燥步骤。
16、根据权利要求13-14任一项所述的方法，其特征在于所述去溶剂化是通过在60-120℃之间的温度下进行干燥完成的。
17、根据权利要求13-16任一项所述的方法，其中通过包括如下步骤的方法预先制备甲醇-溶剂化的S-奥美拉唑镁盐的固体形式：
a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统包含甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/g S-奥美拉唑镁盐原料；
b)分离在前一步骤中出现的S-奥美拉唑镁盐；和
c)在低于60℃的温度下干燥获得的S-奥美拉唑镁盐。
18、根据权利要求17所述的方法，其特征在于包含的水的量是0,01y 4ml/gS-奥美拉唑镁盐原料。
19、根据权利要求18所述的方法，其特征在于包含的水的量是0,01y 2ml/gS-奥美拉唑镁盐原料。
20、根据权利要求19所述的方法，其特征在于包含的水的量是0,01y0,5ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。
21、根据权利要求20所述的方法，其特征在于包含的水的量是0,01y0,1ml/g S-奥美拉唑镁盐原料。
22、根据权利要求17-20任一项所述的方法，其特征在于干燥温度是室温。
23、根据权利要求17-22任一项所述的方法，其特征在于包括向S-奥美拉唑镁盐的甲醇/水溶液中加入助溶剂，所述助溶剂选自由(C1-C4)-烷基酯和乙腈组成的组。
24、根据权利要求23所述的方法，其特征在于所述助溶剂是乙酸乙酯。
25、根据权利要求23所述的方法，其特征在于所述助溶剂是乙腈。
26、由下述制备方法获得的S-奥美拉唑镁盐，所述方法的特征在于其包括如下步骤：
a)从溶剂系统中的S-奥美拉唑镁盐溶液中结晶S-奥美拉唑镁盐，所述溶剂系统包含甲醇/水的混合物，其中水的量等于或大于0,01ml/g S-奥美拉唑镁盐原料；
b)分离在前一步骤中出现的S-奥美拉唑镁盐；和
c)从获得的S-奥美拉唑镁盐中分离出有机溶剂。
27、药物组合物，其特征在于包含治疗有效量的权利要求1-2任一项定义的S-奥美拉唑镁盐固体形式，以及合适量的药学上可接受的赋形剂或载体。
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