CN1810804A

CN1810804A - [(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基－1h－苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法

Info

Publication number: CN1810804A
Application number: CN 200610023956
Authority: CN
Inventors: 姜标; 赵小龙; 王万军
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2006-02-17
Filing date: 2006-02-17
Publication date: 2006-08-02
Anticipated expiration: 2026-02-17
Also published as: CN100384839C

Abstract

本发明涉及的是可作为质子泵抑制剂药物的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基－1H－苯并咪唑类化合物锌盐的制备方法，系在有机溶剂中和存在或不存在淬灭剂的情况下，[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基－1H－苯并咪唑类化合物或其(S)－对映体和有机锌试剂反应获得。本发明的方法简便，是一种适合工业化生产的方法。

Description

[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物及其对映体的锌盐的制备方法

技术领域

本发明涉及[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物的锌盐的制备方法。本发明还涉及[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物的(S)-对映体的锌盐的制备方法及包含[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物的锌盐和(S)-对映体的锌盐的药物组合物。

背景技术

具有如结构式(1)所示的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物，如奥美拉唑(I)、潘妥拉唑(II)、雷贝拉唑(III)和兰索拉唑(IV)，和它们的(S)-对映体相应的镁盐，是一类可作为质子泵抑制剂的药物，特别是其中的奥美拉唑，抑酸作用强，治愈率高、治愈时间短，可以消除难治性溃疡危象，而且安全可靠，已成为胃及十二指肠溃疡及反流性食管炎的重要药物。而奥美拉唑的单一对映体，(S)-奥美拉唑具有更好的药物动力学性质、对酸的抑制效果和安全性，生物利用度也更高，在不同个体中抑制变异度更小。上述化合物的结构式如下：

I R¹＝-OCH₃；R²＝-CH₃；R³＝-OCH₃；R⁴＝-CH₃ 奥美拉唑

II R¹＝-OCF₂H；R²＝R³＝-OCH₃；R⁴＝-H 潘托拉唑

III R¹＝-H；R2＝-CH₃；R3＝-OCH₂CH₂CH₂OCH₃；R4＝-H 雷贝拉唑

IV R¹＝-H；R2＝-CH₃；R3＝-OCH₂CF₃；R4＝-H 兰索拉唑。

以奥美拉唑为例，这类化合物盐的制备方法已有相关报导。美国专利5714504描述了(S)-奥美拉唑的碱性盐，如钠盐、镁盐、锂盐、钾盐、钙盐和三烷基胺盐。其中除了报道了(S)-奥美拉唑自由碱的合成，仅仅描述了(S)-奥美拉唑钠盐和镁盐的制备方法。世界专利WO 98/54171和WO 00/44744报道了(S)-奥美拉唑钾盐的制备方法。世界专利WO 2004/099182报道了(S)-奥美拉唑锌盐的制备方法，以(S)-奥美拉唑自由碱的碱性水溶液或者(S)-奥美拉唑碱金属盐的水溶液与无机酸或者有机酸的锌盐反应，得到(S)-奥美拉唑锌盐的沉淀。中国专利CN1683369A报道了与世界专利WO 2004/099182完全相同的(S)-奥美拉唑锌盐的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种有可能作为药用的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐的制备方法。这些化合物至少可以涉及目前已有报道可作为质子泵抑制剂类药物中的如奥美拉唑(I)、潘妥拉唑(II)、雷贝拉唑(III)和兰索拉唑(IV)，和它们的(S)-对映体相应的锌盐等化合物中的任何一种。

本发明的方法是一种以有机溶剂为反应介质，在简单和方便的反应条件下，由[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物自由碱和它们的(S)-对映体自由碱与有机锌试剂反应制备[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐的方法。

本发明描述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐，指的是任何包括[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的阴离子和锌阳离子。例如：固体形式或者是溶液形式，晶体状态或者无定型状态。可以是无水形式和/或者无溶剂形式和/或水合形式和/或含有溶剂形式。

本发明描述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物的(S)-对映体指的是其中完全不含有自由状态的(R)-对映体纯的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物，例如：ee值为60％，或者ee值为80％。在特定的条件下，(S)-对映体指的是ee值最少为95％，或者至少98％，或者至少99.0％，或者至少99.5％。

本发明描述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐，包含化学计量和非化学计量的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的阴离子和锌阳离子。[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的和锌的摩尔比率没有限定为1∶1。在特定的具体实例中[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐，[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的阴离子和锌阳离子的摩尔比率为2∶1，即使在锌盐的形成过程中[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体或者有机锌试剂过量。

本发明描述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐，具有以下结构：

其中R¹，R²，R³和R⁴独立地为氢、C_1～20的烷基、C_1～20的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基。

本发明描述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐，推荐以无定型态形式存在。与晶体形态相比，无定型态中更细小的粉末有可能获得更好的溶解性。

本发明描述的制备[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐的方法包含以下步骤：

在有机溶剂中和室温下，[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物或者它们的(S)-对映体和有机锌试剂反应0.5～3小时，加入或不加入淬灭剂淬灭反应得到[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐。

反应以后也可以通过分离得到[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐。

所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物具有以下结构：

其中，R¹，R²，R³或R⁴独立地为氢、C_1～20的烷基、C_1～20的烷氧基或酯基、卤素、苯基、三氟甲基或硝基；

所述的有机锌试剂具有以下的结构：R⁵-Zn-R⁶，其中R⁵和R⁶独立地为有C_{1～ 6}的烷基、C_1～6的烯基、C_1～6的炔基或者芳基；本发明中优先使用的是R⁵和R⁶均为乙基的烷基锌试剂，即二乙基锌。

所述的淬灭剂是水、醇等质子性溶剂或者它们的混合物。本发明中优先使用的淬灭剂是水。

所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物或者它们的(S)-对映体、有机锌试剂和淬灭剂的摩尔比为1∶0.5～2∶0～1000；当采用淬灭剂时，使用更多的淬灭剂对反应没有影响。采用淬灭剂还有利于分离未反应的有机锌试剂。推荐所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物或者它们的(S)-对映体、有机锌试剂和淬灭剂的摩尔比为1∶0.8～1.5∶10～500。

本发明描述的有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃和二氧六环或者它们的混合物。本发明中优先使用的有机溶剂是四氢呋喃。所述的质子性溶剂可以是包括如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等在内的醇类。

采用本发明描述的方法，反应以后可以用过滤或者离心分离等的方法分离纯化，然后再进行洗涤和干燥。本发明中优先使用的分离方法是过滤。

本发明所使用的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物的(S)-对映体可以通过文献中已知的方法如美国专利5714504等合成获得。

[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐作为胃酸分泌抑制剂是有效的，可用作抗溃疡药。从更普遍的意义上讲，它可用于治疗哺乳动物并且特别是人类中与胃酸有关的疾病，这些疾病包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它可用于治疗其它的需要胃酸抑制作用的胃肠疾病，例如服用非甾类抗炎药(NSAID)的病人、患非溃疡性消化不良的病人、患胃食管回流疾病的病人及患胃泌素瘤的病人。[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐也可用于特护病人、急性上胃肠出血的病人、术前和术后阻止胃酸吸入及治疗应激性溃疡。此外，[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐可用于治疗牛皮癣及治疗螺旋茵(Helicobacter)感染和与之有关的疾病。[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐也可用于治疗包括人类的哺乳动物的炎症。

任何合适的给药途径都可用于提供给病人有效剂量的按本发明例如可以应用口服的制剂等。剂型包括胶囊剂、片剂、分散体或悬浮液等。

另外，本发明方法获得的包含[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐作为活性组份与可药用载体、稀释剂或赋形剂及任选地其它治疗组份的药物组合物。

本发明的方法是一种简便的合成方法，是一种适合工业化生产的方法。

具体实施方式

以下再通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1奥美拉唑锌盐的制备

将奥美拉唑5克(14.5毫摩尔)溶于50毫升四氢呋喃中，缓缓加入二乙基锌0.98克(8毫摩尔)，搅拌1～2小时后，缓缓加入50毫升水，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到5.05克奥美拉唑锌盐，产率95％。锌含量(质量/质量)：10.01％。

实施例2(S)-奥美拉唑锌盐的制备

将(S)-奥美拉唑5克(14.5毫摩尔，99％ee)溶于50毫升四氢呋喃中，缓缓加入二乙基锌0.98克(8毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到5.05克(S)-奥美拉唑锌盐，产率95％。锌含量(质量/质量)：9.28％。HPLC纯度＝99％，手性HPLC纯度＝99.5％。

实施例3潘托拉唑锌盐的制备

将潘托拉唑5克(13毫摩尔)溶于50毫升二氯甲烷中，缓缓加入二乙基锌0.89克(7.2毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水和20毫升甲醇的混合物，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到4.95克潘托拉唑锌盐，产率92％。锌含量(质量/质量)：8.36％。

实施例4(S)-潘托拉唑锌盐的制备

将(S)-潘托拉唑5克(13毫摩尔，92％ee)溶于50毫升氯仿中，缓缓加入二乙基锌0.89克(7.2摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水和20毫升乙醇的混合物，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到5.12克潘托拉唑锌盐，产率95％。锌含量(质量/质量)：8.03％。HPLC纯度＝99％，手性HPLC纯度＝92％。

实施例5雷贝拉唑锌盐的制备

将雷贝拉唑5克(14毫摩尔)溶于50毫升甲苯中，缓缓加入二乙基锌0.95克(7.7毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升甲醇，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到5.00克雷贝拉唑锌盐，产率91％。锌含量(质量/质量)：9.87％。

实施例6(S)-雷贝拉唑锌盐的制备

将(S)-雷贝拉唑5克(14毫摩尔，85％ee)50毫升四氢呋喃中，缓缓加入二乙基锌0.95克(7.7摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升乙醇，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到4.91克雷贝拉唑锌盐，产率89％。锌含量(质量/质量)：9.17％。HPLC纯度＝99％，手性HPLC纯度＝85％。

实施例7兰索拉唑锌盐的制备

将兰索拉唑5克(13.5毫摩尔)溶于50毫升四氯化碳中，缓缓加入二乙基锌0.91克(7.4毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到5.23克兰索拉唑锌盐，产率97％。锌含量(质量/质量)：10.13％。

实施例8(S)-兰索拉唑锌盐的制备

将兰索拉唑5克(13.5毫摩尔，86％ee)溶于50毫升二氧六环中，缓缓加入二乙基锌0.91克(7.4毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到5.11克兰索拉唑锌盐，产率95％。锌含量(质量/质量)：9.39％。HPLC纯度＝99％，手性HPLC纯度＝86％。

实施例9 2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑锌盐

的制备

将2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑5克(16毫摩尔)溶于50毫升四氢呋喃和10毫升己烷中，缓缓加入二乙基锌1.09克(8.8毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到5.17克2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑锌盐，产率93％。锌含量(质量/质量)：11.21％。

实施例10 (S)-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑

锌盐的制备

将(S)-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑5克(16毫摩尔，92％ee)溶于50毫升四氢呋喃中，缓缓加入二乙基锌0.91克(7.4毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到5.02克(S)-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑锌盐，产率90％。锌含量(质量/质量)：9.39％。HPLC纯度＝99％，手性HPLC纯度＝92％。

实施例11 5-甲氧基-2-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰

基]-1H-苯并咪唑锌盐的制备

将5-甲氧基-2-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑5克(12.5毫摩尔)溶于50毫升四氢呋喃中，缓缓加入二乙基锌0.85克(6.9毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到4.80克兰索拉唑锌盐，产率89％。锌含量(质量/质量)：8.31％。

实施例12 (S)-5-甲氧基-2-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚

磺酰基]-1H-苯并咪唑锌盐的制备

将(S)-5-甲氧基-2-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑5克(12.5毫摩尔，92％ee)溶于50毫升四氢呋喃中，缓缓加入二乙基锌0.85克(6.9毫摩尔)，搅拌2小时后，缓缓加入50毫升水，继续充分搅拌30分钟，析出白色固体，抽滤，甲醇洗涤，空气中40-45摄氏度干燥12小时，得到4.86克(S)-5-甲氧基-2-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑锌盐，产率90％。锌含量(质量/质量)：8.47％。HPLC纯度＝99％，手性HPLC纯度＝92％。

Claims

1、一种[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物或其(S)-对映体的锌盐的制备方法，其特征是包含以下步骤：

在有机溶剂中和室温下，[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物或者它们的(S)-对映体和有机锌试剂反应0.5～3小时，加入或不加入淬灭剂淬灭反应得到[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐；

所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物或者它们的(S)-对映体、有机锌试剂和淬灭剂的摩尔比为1∶0.5～2∶0～1000；

所述的有机锌试剂具有以下的结构：R⁵-Zn-R⁶，其中R⁵和R⁶独立地为有C_{1～ 6}的烷基、C_1～6的烯基、C_1～6的炔基或者芳基；

所述的淬灭剂是质子性溶剂或者它们的混合物。

2、如权利要求1所述的方法，其特征是所述的[(取代的吡啶基)甲基]亚磺酰基-1 H-苯并咪唑类化合物和它们的(S)-对映体的锌盐是以无定型态形式存在。

3、如权利要求1所述的方法，其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、己烷、苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯、乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环或者它们的混合物。

4、如权利要求3所述的方法，其特征是所述的有机溶剂是四氢呋喃。

5、如权利要求1所述的方法，其特征是所述的有机锌试剂是R⁵和R⁶独立地为C_1～6的烷基。

6、如权利要求5所述的方法，其特征是所述的有机锌试剂是二乙基锌。

7、如权利要求1所述的方法，其特征是所述的质子性溶剂是水、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。

8、如权利要求7所述的方法，其特征是所述的淬灭剂是水。

9、如权利要求1所述的方法，其特征是反应后通过过滤或者离心分离，然后再进行洗涤和干燥。