JP5575366B2 - (s)−オメプラゾールのマグネシウム塩の固形形態とその製造方法 - Google Patents
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Description
X線回折図は、Cu-KaI照射線(λ=1.5406A)及び40kV−30mAの電力でデバイ-シェラーINEL CPS120幾何回折計を使用して得られる。
有機溶媒を本質的に含まない本発明のS-オメプラゾール・マグネシウム塩は、また、S-オメプラゾールのメタノール溶媒和マグネシウム塩から、脱溶媒和プロセスを介して得ることができる。好適なS-オメプラゾールのメタノール溶媒和マグネシウム塩は、次表に示される2シータ度単位2θ(°)で表されるピークパターンを粉末X線回折図で示す。
本発明の有機溶媒を本質的に含まない固形形態の製造のための中間体となるこのS-オメプラゾールのメタノール溶媒和マグネシウム塩は、a)水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01ml以上のメタノール/水混合物を含む溶媒系中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の溶液からS-オメプラゾール・マグネシウム塩を結晶化させ;b)先の工程において得られるS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離し;c)得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩を60℃未満の温度で乾燥させる工程を含む方法によって製造することができる。乾燥温度は好ましくは室温である。
上記方法を実施するために最も十分な条件は、例えば出発材料の濃度、温度、使用される共溶媒等々、当業者によって考慮されるパラメータに依存して変動する。これらは、上記当業者が常套的な試験や本明細書に与えた実施例を参照することによって容易に決定することができる。
本発明の固形形態の利点は、それらが固形医薬組成物の製造のために良好な操作性をもたらす高い安定性及び物理機械的性質を有していることである。本発明の固形形態の他の利点は、それらが、高い収率と高い豊富度(リッチさ)、つまり99%より多い純度と、最初のレベルより有意に少なく、0.10%以下に抑えられる除去困難なピラゾール類合成中の一般的不純物であるスルホン及びN-オキシドスルホンの量で得られる点にある。同様に、それらは、出発材料がS-オメプラゾールの光学的に汚染したマグネシウム塩であったとしても99%以上のエナンチオマー過剰度(e.e.)で得られる。更に、本発明の固形形態は、その製造方法が再現性があり確実(ロバスト)であるので、容易に工業化できるという更なる他の利点を有する。
項1
およそ5.9、6.5及び7.6度の2θにその他の位置よりも大きな特性ピークを示し、その他の位置に有意なピークを示さないX線回折図を示すことを特徴とするS-オメプラゾール・マグネシウム塩の固形形態。
項2
図1のX線回折図によって更に特徴付けられる項1に記載のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の固形形態。
項3
項1又は2に記載のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の固形形態の製造方法であって、
a)水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01ml以上のメタノール/水混合物を含む溶媒系中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の溶液からS-オメプラゾール・マグネシウム塩を結晶化させ;
b)先の工程において現れるS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離し;
c)得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩から有機溶媒を分離する
工程を含むことを特徴とする方法。
項4
水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01〜4mlの範囲であることを特徴とする項3に記載の方法。
項5
水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01〜2mlの範囲であることを特徴とする項4に記載の方法。
項6
水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01〜0.5mlの範囲であることを特徴とする項5に記載の方法。
項7
水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01〜0.1mlの範囲であることを特徴とする項6に記載の方法。
項8
有機溶媒の分離が、S-オメプラゾール・マグネシウム塩を水へ懸濁させ、得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離した後、乾燥させる工程を含むことを特徴とする項3から7の何れか一項に記載の方法。
項9
溶媒の分離を、60〜120℃の範囲の温度で乾燥させることによって実施することを特徴とする項3から7の何れか一項に記載の方法。
項10
(C 1 −C 4 )-アルキルエステル及びアセトニトリルからなる群から選択される共溶媒を、メタノール/水中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩溶液に添加することを含むことを特徴とする項3から9の何れか一項に記載の方法。
項11
共溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする項10に記載の方法。
項12
共溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする項10に記載の方法。
項13
S-オメプラゾールのメタノール溶媒和マグネシウム塩からの項1又は2に記載のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の製造方法であって、S-オメプラゾールの上記メタノール溶媒和マグネシウム塩を脱溶媒和させることを特徴とする方法。
項14
S-オメプラゾールのメタノール溶媒和マグネシウム塩が、およそ5.6、6.5、7.3、8.0;10.8;12.6;13.8;14.7;16.8;17.5;17.8;19.1;19.6;20.1;20.4;22.1;23.4;24.2;25.2度の2θに特性ピークを含むX線回折図を示す項13に記載の方法。
項15
脱溶媒和が、S-オメプラゾール・マグネシウム塩を水へ懸濁させ、得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離した後、乾燥させる工程を含むことを特徴とする項13又は14に記載の方法。
項16
脱溶媒和が、60〜120℃の範囲の温度で乾燥させることによって実施されることを特徴とする項13又は14に記載の方法。
項17
S-オメプラゾールのメタノール溶媒和マグネシウム塩の固形形態が、
a)水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01ml以上のメタノール/水混合物を含む溶媒系中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の溶液からS-オメプラゾール・マグネシウム塩を結晶化させ;
b)先の工程において現れるS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離し;
c)得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩を60℃未満の温度で乾燥させる
工程を含む方法によって先に調製される項13から16の何れか一項に記載の方法。
項18
水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01〜4mlの範囲であることを特徴とする項17に記載の方法。
項19
水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01〜2mlの範囲であることを特徴とする項18に記載の方法。
項20
水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01〜0.5mlの範囲であることを特徴とする項19に記載の方法。
項21
水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01〜0.1mlの範囲であることを特徴とする項20に記載の方法。
項22
乾燥温度が室温であることを特徴とする項17から20の何れか一項に記載の方法。
項23
(C 1 −C 4 )-アルキルエステル及びアセトニトリルからなる群から選択される共溶媒を、メタノール/水中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩溶液に添加することを含むことを特徴とする項17から22の何れか一項に記載の方法。
項24
共溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする項23に記載の方法。
項25
共溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする項23に記載の方法。
項26
a)水の量がS-オメプラゾール・マグネシウム塩出発材料1g当たり0.01ml以上のメタノール/水混合物を含む溶媒系中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の溶液からS-オメプラゾール・マグネシウム塩を結晶化させ;
b)先の工程において現れるS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離し;
c)得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩から有機溶媒を分離する
工程を含むことを特徴とする製造方法によって得ることができるS-オメプラゾール・マグネシウム塩。
項27
治療的有効量の項1又は2に記載のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の固形形態を、適切量の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含有することを特徴とする薬学的組成物。
明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む」という語句とその変形例は他の技術的特徴、添加剤、成分又は工程を排除することを意味するものではない。本出願の概要は参考のためにここに含める。当業者には、本発明の他の目的、利点及び特徴は、部分的には明細書から、また部分的には本発明の実施から演繹することができる。次の実施例は例示のために提供するもので、本発明の限定を意味するものではない。
20gのS-オメプラゾールのマグネシウム塩(90.6%ee;Karl-Fischer:2.3%)を室温で60mlのメタノール中に溶解させた。300mlのアセトニトリルを添加した。懸濁液中の固形物を濾過し室温及び減圧下で乾燥させた。17gの表題化合物を得た(収率85%;99.3%ee;4.3%p/pメタノール(ガスクロマトグラフィー))。
実施例1で得たS-オメプラゾールのマグネシウム塩5.0gを70℃及び減圧下で乾燥させ、4.9gの表題化合物を得た。X線回折分析によって図1に示される回折図が得られた。
97.7%a/a(N-オキシドスルホン不純物:0.6%a/a及びスルホン不純物:0.4%a/a)の豊富度のS-オメプラゾール・マグネシウム塩から実施例1に従って得た10.0gのS-オメプラゾール・マグネシウム塩を、50mlの水に懸濁させた。それを室温で約45分間攪拌した後、懸濁した固形物を濾過した。それを50℃で減圧下で乾燥させた。9.5gの表題化合物を得た(収率95%;豊富度:99.7%a/a、N-オキシドスルホン不純物:0.02%a/a;スルホン不純物:0.05%a/a)。X線回折分析によって図1に示されるものに等しい回折図が得られた。
15.0gのS-オメプラゾール・マグネシウム塩(90.6%ee;カール・フィッシャー:9.2%)を室温で45mlのメタノールに溶解させた。270mlの酢酸エチルを添加した。それを、懸濁した固形物が出現するまで攪拌した。その固形物を濾過し、90℃にて減圧下で乾燥させた。図1に示すものに等しいX線回折図を示す12.8gのS-オメプラゾール・マグネシウム塩(収率85%、99.2%ee)が得られた。
2.0gのS-オメプラゾール・マグネシウム塩(カール・フィッシャー:2.3%)を6mlのメタノールに溶解させた。それを、懸濁した固形物が出現するまで攪拌した。それを濾過し、70℃にて減圧下で乾燥させた。図1に示すものに等しいX線回折図を示す1.2gのS-オメプラゾール・マグネシウム塩(収率60%)が得られた。
20.0gのS-オメプラゾール・マグネシウム塩(カール・フィッシャー:9.7%)を100mlのメタノールに溶解させた。300mlのアセトニトリルと40mlの水を添加した。懸濁した固形物を濾過し、70℃にて減圧下で乾燥させた。図1に示すものに等しいX線回折図を示す12.7gのS-オメプラゾール・マグネシウム塩(収率64%)が得られた。
Claims (8)
- Cu-Ka1放射線l=1.5406Åにおいて、5.9、6.5及び7.6度の2θに他の位置より大きなピークを示し、その他の位置に有意なピークを示さないX線回折図を有し、少なくとも99%の光学純度を有することを特徴とするS-オメプラゾール・マグネシウム塩の固形形態であって、
a)水の量が最初のS-オメプラゾール・マグネシウム塩に対して0.01ml/g〜2ml/gの範囲であるメタノール/水混合物を含む溶媒系中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の溶液からS-オメプラゾール・マグネシウム塩を結晶化させ;
酢酸エチル及びアセトニトリルからなる群から選択される共溶媒を、メタノール/水中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩溶液に添加し;
b)先の工程において現れるS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離し;
c)得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩から有機溶媒を分離する工程を含む方法によって製造され、
有機溶媒の分離は、S-オメプラゾール・マグネシウム塩を水へ懸濁させ、得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離した後、乾燥させるか、あるいは、
溶媒の分離は、60〜120℃の範囲の温度で乾燥させる工程を含む、固体形態。 - Cu-Ka1放射線l=1.5406Åにおいて、8.2度の2θにピークを更に含むX線回折図によって特徴付けられる請求項1に記載のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の固形形態。
- 請求項1又は2に記載のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の固形形態の製造方法であって、
a)水の量が最初のS-オメプラゾール・マグネシウム塩に対して0.01ml/g〜2ml/gの範囲であるメタノール/水混合物を含む溶媒系中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の溶液からS-オメプラゾール・マグネシウム塩を結晶化させ;
酢酸エチル及びアセトニトリルからなる群から選択される共溶媒を、メタノール/水中のS-オメプラゾール・マグネシウム塩溶液に添加し;
b)先の工程において現れるS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離し;
c)得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩から有機溶媒を分離する工程を含み、
有機溶媒の分離は、S-オメプラゾール・マグネシウム塩を水へ懸濁させ、得られたS-オメプラゾール・マグネシウム塩を分離した後、乾燥させるか、あるいは、
溶媒の分離は、60〜120℃の範囲の温度で乾燥させる工程を含む、ことを特徴とする方法。 - 水の量が最初のS-オメプラゾール・マグネシウム塩に対して0.01〜0.5ml/gの範囲であることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 水の量が最初のS-オメプラゾール・マグネシウム塩に対して0.01〜0.1ml/gの範囲であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 共溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 共溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1又は2に記載のS-オメプラゾール・マグネシウム塩の固形形態を、適切量の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含有することを特徴とする薬学的組成物。
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