JP2002538104A - プロトンポンプ阻害剤およびｈ２受容体アンタゴニストと組み合わせて、（−）ノルシサプリドを用いた方法および組成物 - Google Patents

プロトンポンプ阻害剤およびｈ２受容体アンタゴニストと組み合わせて、（−）ノルシサプリドを用いた方法および組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、5-HT3受容体、5-HT4受容体、ならびに、H2受容体＋またはプロトンポンプの少なくとも１つに、三重作用を及ぼす２つ以上の薬剤または化合物を用いて、胃腸障害またはそれらの症候を予防、治療、または管理するための方法および組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】１． 技術分野 本発明は、5-HT3受容体、5-HT4受容体、ならびに、H2受容体もしくはプロトン
ポンプのいずれかに、同時またくは逐次的に作用する１つ以上の薬剤または組成
物を投与することにより、胃腸障害またはそれらの症候を予防、治療、または管
理する方法および組成物に関する。
【０００２】２． 背景技術 胃腸障害は、胃腸管、すなわち、胃および腸に影響する一般的障害である。様
々な胃腸障害が存在し、これには、胃食道逆流症、嘔吐、胃腸運動機能障害、胃
腸潰瘍、病的分泌過多状態、および胃酸過多が含まれる。これらの疾患は、ZANT
AC（登録商標）（ラニチジン）、TRITEC（登録商標）（ラニチジン）、AXID（登
録商標）（ニザチジン）、TAGAMET（登録商標）（シメチジン）、PREVACID（登
録商標）（ランソプラゾール）、PEPCID（登録商標）、PEPCID AC（登録商標）
、ACID CONTROLLER（商標）、MYLANTA AR ACID REDUCER（商標）（ファモチジン
）、PRILOSEC（商標）（オメプラゾール）およびその他の治療薬剤を患者に投与
する等の非侵襲性手段により治療することができる。引き続き、新しい製剤化合
物および調製物が開発中である。
【０００３】 米国特許第4,962,115号、第5,057,525号および第5,137,896号（共に、Van Dae
le）では、N-(3-ヒドロキシ-4-ピペリデニル)ベンザイミドが開示されている。
これらの化合物は、胃腸系の運動を刺激すると言われている。Van Daeleは、こ
れら化合物のシスおよびトランス・ジアステレオマー・ラセミ体を通常の方法に
より個別に取得でき、シスおよびトランス・ジアステレオマー・ラセミ体は、そ
れらの光学異性体へとさらに分割できると述べている。このようなラセミ体の１
つであるシサプリド（Cisapride）は、化学名が、cis-4-アミノ-5-クロロ-N-[1-
[3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-3-メトキシ-4-ピペリジニル]-2-メトキシ
ベンザミドである。Schapiraら、Acta Gastroenterolog. Belg., LIII:446-457
（1990）。シサプリドは、主として、胃食道逆流症（GERD）を治療するのに用い
られている。胃食道逆流症は、胃の内容物が食道中へ逆流することを特徴とする
。シサプリドは、PROPULSID（登録商標）として知られるシサプリドのシス(-)お
よびシス(+)ジアステレオマー鏡像異性体のラセミ混合物として、市場で入手可
能である。
【０００４】 ベンザミド誘導体は、神経伝達物質セロトニンにより調節されるニューロン系
に対する作用により、複数の顕著な薬理学的作用を有する。セロトニンの生成お
よび貯蔵の主な部位は、胃腸粘膜の腸クロム親和性細胞であることが報告されて
いる。セロトニンは、下痢の場合と同様に、強力な腸通過をもたらしし、吸収時
間が短い。この刺激作用はまた、吐気および嘔吐も伴う。
【０００５】 胃腸管におけるセロトニンニューロン系の調節のために、いくつかのベンザミ
ド誘導体は、有効な制吐剤であり、癌の化学療法または放射線療法に際し、嘔吐
を抑えるために用いられる。Costallら、Neuropharmacology, 26:1321-1326（19
87）。この作用は、特定の部位、特に、３型5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT3
）受容体で、セロトニンを阻止する能力によるものである（Clarkeら、Trends i
n Pharmacological Sciences, 10:385-386（1989））。化学療法および放射線療
法は、胃腸管中の腸クロム親和性細胞を損傷することにより、吐気や嘔吐を引き
起こす恐れがある。その結果、神経伝達物質セロトニンが放出され、求心性迷走
神経線維（従って、嘔吐反射を開始する）と、脳の最後野領域の化学受容体トリ
ガーゾーンにおけるセロトニン受容体との両方を刺激する。ベンザミド誘導体の
該作用の解剖学的部位、ならびに、このような作用が、中枢神経（CNS）、末梢
神経、あるいはそれらの組合わせのいずれによるのかはまだ解明されていない。
Barnesら、J. Phrm. Pharmacol., 40:586-588（1988）。
【０００６】 所定ベンザミド誘導体の第２の顕著な作用は、食道から、近位の小腸まで、胃
腸の平滑筋の活性を増強し、これにより、食道および小腸通過を加速すると共に
、胃内容の排出を促進し、しかも下部括約筋の緊張を高めることにある。Deckto
rら、Eur. J. Pharmacol., 147:313-316（1988）。ベンザミド誘導体は、それ自
体、コリン性受容体アゴニストではないが、前記平滑筋作用は、アトロピン等の
ムスカリン受容体遮断剤、または、ナトリウムチャネルを遮断するタイプのテト
ロドトキシン等の神経伝達の阻害剤により阻止することができる。Fernandezお
よびMassingham, Life Sci. 36:1-14（1985）。同様の遮断活性が、小腸におけ
るセロトニンの収縮作用についても報告されている。CraigおよびClarke, Brit.
J. Pharmacol., 96:247P（1989）。いくつかのベンザミド誘導体の一次平滑筋
作用は、5-HT4受容体と呼ばれるセロトニン受容体のクラスに対するアゴニスト
作用によるものである。該受容体は、消化管壁の腸筋神経叢における介在ニュー
ロン上に位置している。Clarkeら、Trends in Pharmacological Sciences, 10:3
85-386（1989）およびDumuisら、N. S. Arch, Pharmacol., 340:403-410（1989
）。これら受容体の活性化は、後に、周辺平滑筋線維付近に位置する副交感神経
末端からのアセチルコリンの放出を増加させる。筋肉収縮の実際のトリガーは、
アセチルコリンと、平滑筋膜上のその受容体との結合である。
【０００７】 シサプリドが、中枢神経系に入り、5-HT4受容体に結合することが報告されて
いる。これは、シサプリドが、中枢により媒介される作用を有する可能性を意味
する。シサプリドは、中枢神経系の複数の区域に位置する5-HT4受容体の潜在的
リガンドである。Dumuisら、N. S. Arch, Pharmacol., 340:403-410（1989）。
セロトン作用系の調節は、様々な挙動作用を有すると思われる。
【０００８】 ラセミシサプリドと、他の治療薬剤との共投与により、肝臓によるシサプリド
の代謝に抑制問題が発生する。例えば、ケトコナゾールは、シサプリドの代謝排
除の抑制により、シサプリド動力学に対して顕著な影響を及ぼし、これによって
、定常状態血漿レベルが８倍にも増加することになる。Physician’s Desk Refe
rence（登録商標）、 Medical Economics Co., Inc., p. 1308-1309、第52版（1
998））。また、ラセミシサプリドと他の治療薬剤との相互作用も、心臓毒等の
心臓血管への副作用を悪化する恐れがある。この悪化は、患者の全身に存在する
他の薬剤がシサプリドの代謝を妨害し、これにより、体内にラセミシサプリドの
蓄積を引き起こす場合に、発生する。
【０００９】 これらの相互作用は、特に、ラセミシサプリドが、別の治療薬剤の投与前、そ
れと同時、あるいは、その直後に使用されるため、ラセミシサプリドの使用に際
して大きな欠点となる。さらに、ヒトへのラセミシサプリドの投与は、心室頻拍
、心室細動、QT増大およびトルサードポアン等の心臓不整脈、中枢神経（CNS）
作用、収縮圧の増加、他の薬剤との相互作用、下痢、異常痙攣、ならびに、心機
能低下等の悪影響を引き起こすことがわかっている。
【００１０】 ヒトにおけるラセミシサプリドは、主に、ピペリジン窒素の酸化N-脱アルキル
化、あるいは、４-フルオロフェノキシまたはベンザミド環のいずれかで起こる
芳香族の水酸化によって代謝される。Meuldermansら、Drug Metab. Dispos., 16
(3):410-419（1988）；および、Meuldermansら、Drug Metab. Dispos., 16(3):4
03-409（1988））。ノルシサプリド、化学名：4-アミノ-5-クロロ-N-(3-メトキ
シ-4-ピペリジニル)-2-メトキシベンザミドは、シサプリドの活性代謝産物であ
る。
【００１１】 近年、研究者らは、シサプリド代謝物であるノルシサプリドの光学的に純粋な
(-)立体異性体が、ラセミシサプリドのある副作用を発生せずに、多くの有用な
特性を発揮することを報告している。特に、米国特許第5,712,293号は、光学的
に純粋な(-)ノルシサプリドを用いて、胃食道逆流症および嘔吐、消化不良、便
秘、胃不全麻痺、腸偽閉塞(intestinal pseudo obstruction)、手術後性イレウ
スを含む他の疾患を治療する方法を開示している。
【００１２】 胃腸病の治療のために研究されてきたその他の薬剤または化合物には、プロト
ンポンプ阻害剤と、H2受容体アンタゴニストが含まれる。プロトンポンプ阻害剤
は、H+-K+ ATPaseを阻害し、これによって、胃液中の酸性度を調節することによ
り、胃腸病を治療する。H2受容体アンタゴニストは、ヒスタミンがH2受容体と結
合するのを阻害することにより、胃酸分泌を調節する。GoodmanおよびGilman, T
he Pharmacological Basis of Therapeutics、第９版、pp. 901-915（1996）。
【００１３】 細胞膜を通過する胃酸の濃度勾配は、大幅に変動する。恐らく、身体中で最大
の勾配は、塩酸を胃液中に分泌する胃内膜の壁細胞の原形質膜を通過する際に生
じる。胃液中の塩酸濃度は、0.1Mと高く、細胞中のH+の濃度は、約10-7Mである
ため、壁細胞は、約100万対１の濃度勾配に逆らって、H+イオンを分泌できる。H + -K+ ATPaseと呼ばれる膜結合酵素は、K+と引き替えに、濃度勾配に逆らって、
膜を通過するH+の活発な輸送を促進する。ADPおよびリン酸塩に加水分解された
細胞質ゾルのATPの1分子当たり、２つのH+イオンが、原形質膜を通過して、細胞
質ゾルから胃へと輸送される。GoodmanおよびGilman, The Pharmacological Bas
is of Therapeutics、第９版、pp. 901-915（1996）。
【００１４】 プロトンポンプ阻害剤は、胃壁細胞の分泌表面で、H+-K+ ATPase酵素系を特異
的に阻害することにより、胃酸分泌、すなわち、酸生成の最終段階を抑制する。
プロトンポンプ阻害剤は、ベンズイミダゾール化合物、例えば、オメプラゾール
（PRILOSEC（登録商標））、ランソプラゾール（PREVACID（登録商標））、およ
びパントプラゾールを含む。これらのプロトンポンプ阻害剤は、置換されたベン
ズイミダゾールおよびピリジン環間に位置するスルフィニル基を含む。中性pHで
、オメプラゾール、ランソプラゾール、およびパントプラゾールは化学的に安定
した、脂溶性の弱塩基であり、阻害活性がまったくない。これらの非荷電弱塩基
は、血液から壁細胞に到達し、分泌細管へと拡散し、ここで、薬剤はプロトン化
され、これにより、捕獲される。プロトン化された種は、再構成して、スルフェ
ン酸およびスルフェンアミドを形成し、後者の種は、H+-K+ ATPaseのスルフヒド
リル基と相互作用することができる。酵素1分子につき、阻害剤が２分子で、十
分な阻害が行われる。プロトンポンプ阻害剤の作用の特異性は、下記のことに由
来すると考えられる：ａ）H+-K+ ATPaseの選択的配分；ｂ）反応性阻害剤の発生
を触媒するのに、酸性条件を必要とすること；ならびに、ｃ）酸性細管内、かつ
標的酵素近傍へのプロトン化薬剤および陽イオンスルフェンアミドの捕獲。Good
manおよびGilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics、第９版、pp.
901-915（1996）。
【００１５】 H2受容体アンタゴニストは、ヒスタミンとH2受容体の相互作用を競合的に阻害
する。これらのアンタゴニストは、非常に選択的で、しかも、H1受容体にはほと
んど、あるいはまったく影響を及ぼさない。H2受容体は、血管や気管支の平滑筋
等、多くの組織に存在するが、H2受容体アンタゴニストは、胃酸分泌以外の生理
学的機能をほとんど妨害しない。H2受容体アンタゴニストは、ニザチジン（AXID
（登録商標））、ラニチジン（ZANTAC（登録商標）およびTRITEC（登録商標））
、ファモチジン（PEPCID AC（登録商標））、ならびに、シメチジン（TAGAMET（
登録商標））を含む。GoodmanおよびGilman, The Pharmacological Basis of Th
erapeutics、第９版、pp. 901-915（1996）。
【００１６】 H2受容体アンタゴニストは、ヒスタミン、その他のH2アゴニスト、ガストリン
、および、程度は低いが、ムスカリン様アゴニストにより誘発される胃酸分泌を
阻害する。H2受容体アンタゴニストはまた、基礎および夜間の酸分泌も阻害し、
この作用が、それらの臨床上の効力に大きく寄与する。
【００１７】 様々な治療薬剤が入手可能であるが、胃腸障害のためのさらに有効で、広範な
スペクトルを有する治療または療法が依然として求められている。例えば、悪影
響、もしくは薬剤同士の有害な相互作用を起こさずに、胃腸障害を予防、治療お
よび管理するための安全かつ有効な方法および組成物を得ることが望ましい。
【００１８】３． 発明の概要 本発明は、３つの異なる部位での生物学的作用、すなわち5-HT3受容体、5-HT4 受容体、およびH2受容体またはプロトンポンプでの生物学的作用による、胃腸障
害の予防、治療または管理を含むものである。該三重作用の利用は、予想外に優
れた治療プロフィールを提供すると考えられる。この三重作用による治療の実施
は、３つの部位のいずれかにだけ作用する薬剤の使用と比較すると、胃腸障害を
予防、治療および管理する上で、毒性が低いものであり、および／またはより高
い効力を発揮し得る。
【００１９】 一実施形態では、３つの治療薬または化合物を用いる。すなわち、１つは5-HT 3 受容体に作用し、もう１つは5-HT4受容体に作用し、また、第３のものはプロト
ンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴニストのいずれかである。例えば、好ま
しい実施形態では、シサプリド、オンダンセトロン、およびプロトンポンプ阻害
剤またはH2受容体アンタゴニストを用いて、胃腸障害を予防、治療または管理す
る。さらに好ましい実施形態では、光学的に純粋な(+)シサプリドもしくは光学
的に純粋な(-)シサプリドまたはそれらの製剤上許容可能な塩と、光学的に純粋
なR(+)オンダセトロンまたはその製剤上許容可能な塩と、プロトンポンプ阻害剤
またはH2受容体アンタゴニストとを用いる。
【００２０】 別の実施形態では、本発明は、２つ以上の薬剤または化合物の共働作用を利用
して、5-HT3受容体、5-HT4受容体、およびH2受容体またはプロトンポンプでの３
部位作用を提供することを包含する。好ましい実施形態では、２つの薬剤または
化合物を用いる。すなわち、１つは5-HT3受容体および5-HT4受容体に二重作用を
及ぼすものであり、もう１つはH2受容体もしくはプロトンポンプのいずれかに作
用を及ぼすものである。例えば、この好ましい実施形態では、5-HT3および5-HT4 の両活性を有する光学的に純粋な(-)ノルシサプリドもしくはその製剤上許容可
能な塩と、プロトンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴニストのいずれかとを
用いて、胃腸障害を予防、治療または管理する。
【００２１】 本発明はまた、胃腸障害またはその症候を有する患者の予防、治療または管理
のために設計された２つの別個の医薬組成物の使用を含む。その際、該組成物の
１つは、治療上有効な量の光学的に純粋な(-)ノルシサプリドもしくはその製剤
上許容可能な塩を含み、他の１つは治療上有効な量のプロトンポンプ阻害剤もし
くはH2受容体アンタゴニストのいずれかを含むものである。
【００２２】 これ以外にも、本発明はまた、プロトンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴ
ニストのいずれかと組み合わせた、光学的に純粋な(-)ノルシサプリドもしくは
その製剤上許容可能な塩を含む医薬組成物を含む。上記の１単位投与剤形は、適
当な担体中に、約0.5 mg〜約500 mgの光学的に純粋な(-)ノルシサプリドもしく
はその製剤上許容可能な塩と、約１mg〜約200 mgのプロトンポンプ阻害剤または
約１mg〜約2400 mgのH2受容体アンタゴニストとを含む。
【００２３】 本発明の医薬組成物および方法、特に、治療上有効な量の光学的に純粋な(-)
ノルシサプリドもしくはその製剤上許容可能な塩を含むものを用いて、胃腸障害
の症候を予防または軽減すると同時に、従来の5-HT3受容体アンタゴニスト、5-H
T4受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、H2受容体アンタゴニスト、およびプ
ロトンポンプ阻害剤等の従来の治療薬の投与に伴う有害作用を低減または回避す
ることができる。さらに、本発明の組成物および方法は、胃腸障害を治療、予防
または管理すると共に、ラセミ体シサプリドのような既存の市販薬剤を使用して
引き起こされることが知られている薬剤同士の有害な相互作用を低減または回避
することを含む。
【００２４】４． 発明の詳細な説明 本発明は、３つの異なる部位での生物学的作用、すなわち、5-HT3受容体、5-H
T4受容体、およびH2受容体またはプロトンポンプでの生物学的作用（例えば、H+ -K+-ATPase酵素系の阻害など）による、胃腸障害の予防、治療または管理を含む
ものである。三重作用の利用は、従来の胃腸障害の治療方法よりも予想外に優れ
た治療プロフィールを提供すると考えられる。この三重作用による治療の実施は
、３つの部位のいずれかにだけ作用する薬剤の使用と比較すると、胃腸障害を予
防、治療および管理する上で、より安全であり、および／またはより効力が高く
なりうる。
【００２５】 さらに具体的に説明すると、本発明はまた、少なくとも３つの薬剤または化合
物を用いて、胃腸障害またはその症候を予防、治療または管理することを包含す
る。すなわち、これらの１つは5-HT3受容体に作用し、もう１つは5-HT4受容体に
作用し、また、第３のものはプロトンポンプ系またはH2受容体のいずれかに作用
する。好ましくは、上記３つの化合物は、シサプリド、オンダンセトロン、およ
びプロトンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴニストである。さらに好ましく
は、上記３つの化合物は、光学的に純粋な(+)シサプリドもしくは光学的に純粋
な(-)シサプリド、またはその製剤上許容可能な塩と、光学的に純粋なR(+)オン
ダセトロンまたはその製剤上許容可能な塩と、そしてプロトンポンプ阻害剤また
はH2受容体アンタゴニストのいずれかとである。
【００２６】 本発明はまた、胃腸障害の予防、治療または管理において、少なくとも２つの
薬剤または化合物の共働作用を利用して、5-HT3受容体、5-HT4受容体、およびH2 受容体またはプロトンポンプ機構に対する三重作用を提供することを含む。好ま
しくは、２つの薬剤または化合物を用いる。すなわち、１つは5-HT3受容体およ
び5-HT4受容体に二重作用を及ぼすものであり、もう１つはH2受容体もしくはプ
ロトンポンプ系のいずれかに作用を及ぼす。さらに好ましくは、上記２つの薬剤
または化合物は、光学的に純粋な(-)ノルシサプリドもしくはその製剤上許容可
能な塩と、H2受容体アンタゴニストまたはプロトンポンプ阻害剤のいずれかとで
ある。
【００２７】 本発明の組成物および方法により治療することができる胃腸障害は、限定する
ものではないが、上下胃腸系の障害、胃食道逆流症（GERD）、嘔吐、胃腸運動機
能障害、胃腸潰瘍、病的分泌過多状態、および胃酸過多を含む。さらに、胃腸障
害としては、限定するものではないが、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後性
イレウス、腸偽閉塞、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胸やけ、胃酸過多、びらん性食道
炎、酸性胃（sour stomach）、胃の不調（upset stomach）、ならびに、ゾリン
ジャー・エリソン症候群が挙げられる。
【００２８】 極めて好ましい実施形態では、本発明は、胃腸障害またはその症候の予防、治
療または管理のいいて、光学的に純粋な(-)ノルシサプリドもしくはその製剤上
許容可能な塩と、プロトンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴニストの少なく
とも１つとを使用することを含む。光学的に純粋な(-)ノルシサプリドの方が好
ましいが、本発明の方法および組成物における光学的に純粋な(-)ノルシサプリ
ドに代わり、ラセミ体ノルシスプリドもしくはその製剤上許容可能な塩を用いて
もよいことに留意すべきである。同様に、必要に応じて、代替物として、プロト
ンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴニストの光学的に純粋な立体異性体また
は活性代謝産物、ならびにそれらの製剤上許容可能な塩を用いてもよい。本明細
書には、説明のみを目的として、具体的な例を記載する。
【００２９】 何らかの理論に限定されるわけではないが、プロトンポンプ阻害剤またはH2受
容体アンタゴニストのいずれかと共に、5-HT3受容体アンタゴニストおよび5-HT4 受容体アゴニストとして二重活性を有する薬剤または化合物を使用することによ
り、３部位作用が提供され、その結果、意外にも、効力の用量に関する決定がこ
れまでより明瞭になり、有害作用を低減すると共に、共働活性による優れた治療
を提供し、従って、治療指数を高めることになる。例えば、光学的に純粋な(-)
ノルシサプリドは、5-HT3受容体アンタゴニストおよび5-HT4受容体アゴニストと
して二重活性を有し、これをプロトンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴニス
トのいずれかと共に使用すると、三重作用が達成される。従って、5-HT3受容体
アンタゴニスト、5-HT4受容体アゴニスト、5-HT3受容体アンタゴニストおよび5-
HT4受容体アゴニストとしての二重活性を有する薬剤もしくは化合物、プロトン
ポンプ阻害剤、またはH2受容体アンタゴニストを単独で使用するよりも、本発明
の組成物および方法を使用する方が望ましい。
【００３０】 本発明に従い、胃腸障害の予防、治療または管理において、プロトンポンプ阻
害剤またはH2受容体アンタゴニストのいずれかと共に、光学的に純粋な(-)ノル
シサプリドもしくはその製剤上許容可能な塩を使用すれば、ラセミ体シサプリド
等の市販されている既存の胃腸障害治療薬に伴う有害作用を低減または回避する
ことができると考えられる。さらに、この実施形態は、ラセミ体シサプリドに伴
う薬剤同士の有害な相互作用を低減または回避すると考えられる。
【００３１】 本発明はまた、治療上有効な量のプロトンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタ
ゴニストのいずれかと共に、治療上有効な量の光学的に純粋な(-)ノルシサプリ
ドもしくはその製剤上許容可能な塩を投与することにより、5-HT3受容体、5-HT4 受容体、またはプロトンポンプもしくはH2受容体の機能異常によって引き起こさ
れる疾患を予防、治療または管理する方法を含む。
【００３２】 本発明は、GERD、嘔吐、胃腸運動機能障害、胃腸潰瘍、病的分泌過多状態、ま
たは胃酸過多を予防、治療または管理する方法を包含するものであり、該方法に
は、プロトンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴニストのいずれかと共に、治
療上有効な量の光学的に純粋な(-)ノルシサプリドもしくはその製剤上許容可能
な塩を患者に投与することが含まれる。具体的な実施形態では、本発明はまた、
びらん性食道炎、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後性イレウス、腸偽閉塞、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胸やけ、胃酸過多、びらん性食道炎、酸性胃、胃の不調
、およびゾリンジャー・エリソン症候群を予防、治療または管理するために、上
記薬剤を組み合わせて使用することを含む。
【００３３】 三重作用療法の使用を含む本発明は、場合に応じて、さらに、胃腸障害を治療
することが知られている１つ以上の追加の治療薬を使用することを含んでもよい
。このような追加の治療薬の例としては、限定するものではないが、ヒドロキシ
ジン（ANTARAX（登録商標））；ジフェンヒドラミン（BENADRYL PARENTAREL（登
録商標））；プロクロルペラジン（COMPAZINE（登録商標））；ドロナビノール
（MARINOL（登録商標））；プロメタジン（PHENERGAN（登録商標））；メクリジ
ン（ANTIVERT（登録商標））；トリメトベンズアミド（TIGAN（登録商標））；
チエチルペラジン（TORECAN（登録商標））；ペルフェナジン（TRILAFON（登録
商標））；スクラルファート（CRAFATE（登録商標））等、ならびに、可能であ
れば場合によってそれらの光学的に純粋な立体異性体または活性代謝産物が挙げ
られる。
【００３４】 本発明の方法に従って用いる２つ以上治療薬の投与は、同時に、連続して、ま
たはその両方で行うことができる。すなわち、光学的に純粋な(-)ノルシサプリ
ドもしくはその製剤上許容可能な塩、ならびに、プロトンポンプ阻害剤またはH2 受容体アンタゴニストのいずれか、さらには場合に応じて、追加の治療薬を、組
み合わせて、同時かつ別々に、または、連続的に投与することができる。
【００３５】 本発明の方法および組成物は、胃腸障害の治療に使用されていた従来の方法お
よび組成物に伴う有害作用を低減または回避するという利点を提供すると考えら
れる。例えば、Physician’s Desk Reference(登録商標), Medical Economics C
o., Inc.、第52版（1998および1999）を参照されたい。
【００３６】 本明細書で用いる用語「有害作用」および「有害な副作用」とは、限定するも
のではないが、心律動異常、心臓伝導障害、食欲刺激、体重増加、鎮静、胃腸不
快感、頭痛、口腔乾燥症、便秘、下痢、および薬剤同士の相互作用を含む。用語
「心律動異常」とは、限定するものではないが、心室性頻拍、トルサード・ド・
ポアント、QT延長、および心室細動を含む。
【００３７】 本明細書で用いる用語「胃腸障害」とは、限定するものではないが、胃腸運動
機能障害、GERD、嘔吐、胃腸潰瘍、病的分泌過多状態、胃酸過多、びらん性食道
炎、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手術後性イレウス、腸偽閉塞、胃潰瘍、十二
指腸潰瘍、胸やけ、胃酸過多、びらん性食道炎、酸性胃、胃の不調、およびゾリ
ンジャー・エリソン症候群を含む。
【００３８】 本明細書で用いる用語「患者」とは、哺乳動物、特にヒトを指す。
【００３９】 本明細書で用いる用語「ラセミ体」は、化合物の(-)および(+)鏡像異性体の混
合物として定義され、その際、(-)および(+)鏡像異性体は約１：１の比率で存在
する。
【００４０】 本明細書で用いる用語「光学的に純粋」とは、当該組成物が、(-)ノルシサプ
リドを定性するのに用いられる場合に、活性成分、例えば、ノルシサプリドの全
重量を基準として、約90重量％以上、好ましくは約95重量％以上、さらに好まし
くは約99重量％以上の所望の立体異性体を含むことを意味する。本明細書で用い
る用語「実質的に含まない」とは、本発明に従い、約10重量％未満、好ましくは
約５重量％未満、さらに好ましくは約１重量％未満の望ましくない立体異性体、
例えば、(+)ノルシサプリドが存在することを意味する。
【００４１】 本明細書で用いる用語「5-HT3受容体アンタゴニスト」とは、３型5-ヒドロキ
シトリプタミン受容体と可逆的に結合することができる化合物を意味する。5-HT 3 受容体アンタゴニストには、限定するものではないが、グラニセトロン（KYTRI
L（登録商標））、メトクロプラミド（REGLAN（登録商標））、オンダンセトロ
ン（ZOFRAN（登録商標））、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン、なら
びに、利用可能であれば場合によってそれらの光学的に純粋な立体異性体または
活性代謝産物が含まれる。
【００４２】 本明細書で用いる用語「5-HT4受容体アゴニスト」とは、４型5-ヒドロキシト
リプタミン受容体と可逆的に結合することができる化合物を意味する。5-HT4受
容体アゴニストには、限定するものではないが、ノルシサプリドおよびシサプリ
ド、ならびに、適用可能であれば場合によってそれらの光学的に純粋な立体異性
体または活性代謝産物が含まれる。
【００４３】 本明細書で用いる用語「プロトンポンプ」とは、H+-K+ ATPase、すなわち、濃
度勾配に逆らって膜を通過してH+の活発な輸送を促進する膜結合酵素を意味する
。
【００４４】 本明細書で用いる用語「プロトンポンプ阻害剤」とは、胃壁細胞の分泌表面に
おいて、H+-K+ ATPase酵素系の阻害により、胃酸分泌を阻害または抑制する薬剤
または化合物を意味する。プロトンポンプ阻害剤には、限定するものではないが
、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール等の
プラゾール誘導体、ならびに、適用可能であれば場合によって、光学的に純粋な
(+)ランソプラゾール、光学的に純粋な(-)ランソプラゾール、光学的に純粋な(+
)オメプラゾール、光学的に純粋な(-)オメプラゾール、光学的に純粋な(+)ラベ
プラゾール、光学的に純粋な(-)ラベプラゾール、光学的に純粋な(+)パントプラ
ゾールおよび光学的に純粋な(-)パントプラゾール等の光学的に純粋な立体異性
体、あるいは、それらの活性代謝産物が含まれる。本発明に従って使用するのに
適したプロトンポンプ阻害剤の活性代謝産物としては、限定するものではないが
、ヒドロキシ−オメプラゾール、ヒドロキシ−ランソプラゾール、オメプラゾー
ルのカルボン酸誘導体、ならびに、デスメチル−パントプラゾール、および適用
可能であれば場合によりそれらの光学的に純粋な立体異性体が含まれる。オメプ
ラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾールは、例え
ば、当業者に公知の合成法、特に、米国特許第4,544,750号、第4,620,008号、第
4,758,579号、第5,045,552号、第5,374,730号、第5,386,032号、第5,470,983号
、および第5,502,195号に記載されている方法により、調製することができる。
尚、これらの開示内容は、すべて本明細書に参照として組み入れられる。
【００４５】 本明細書で用いる用語「H2受容体アンタゴニスト」とは、ヒスタミンとH2受容
体との相互作用を競合的に阻害するあらゆる薬剤または化合物を意味する。H2受
容体アンタゴニストは、限定するものではないが、シメチジン、ファモチジン、
ラニチジン、ニザチジン、ならびに、適用可能な場合には、それらの光学的に純
粋な立体異性体または活性代謝産物を含む。H2受容体アンタゴニストの活性代謝
産物は、限定するものではないが、N2-モノデスメチルニザチジン、また、適用
可能な場合には、それらの光学的に純粋な立体異性体を含む。
【００４６】 ニザチジンは、当業者には公知の合成方法、特に、米国特許第5,541,335号お
よび第5,700,945号に記載されている方法により作製できる。これらの開示内容
は、参照によりそれぞれ本明細書に組み入れる。ラニチジンは、当業者には公知
の合成方法、特に、米国特許第5,118,813号に記載されている方法により作製で
きる。この開示内容は、参照により本明細書に組み入れる。シメチジンは、当業
者には公知の合成方法、特に、米国特許第4,413,129号、第4,855,439号、第4,88
6,910号、第4,886,912号および第5,118,813号に記載されている方法により作製
できる。これらの開示内容は、参照により本明細書に組み入れる。さらに、ファ
モチジンは、例えば、Guimaraensら、Contact Dermatitis, 31(4):259（1994）
に記載されている当業者には公知の合成方法により作製できる。
【００４７】 本発明により予防、治療、または管理される病名は、一貫して、Stedman’s M
edical Dictionary、第26版、Williams & Wilkins（1995）に従い使用される。
【００４８】 本明細書で用いる用語「胃食道逆流症」すなわち「GERD」は、胃の内容物の食
道への逆流を特徴とする疾患として定義される。
【００４９】 本明細書で用いる用語「胃腸潰瘍」は、通常は炎症を伴う、組織の表面喪失に
よって起こる、胃腸管の内膜表面上の１つまたは複数の病変を特徴とする疾患と
して定義される。胃腸潰瘍は、限定するものではないが、十二指腸潰瘍および胃
潰瘍を含む。
【００５０】 本明細書で用いる用語「びらん性食道炎」は、通常、下部食道括約筋の機能不
全による、酸性の胃内容物の逆流による下部食道の炎症を特徴とする疾患として
定義される。
【００５１】 本明細書で用いる用語「消化不良」は、第１期胃腸機能障害の症候として、ま
たは他の障害(虫垂炎、胆嚢障害もしくは栄養不良など)による合併症として発生
し得る、消化力または機能の障害を特徴とする疾患として定義される。
【００５２】 本明細書で用いる用語「胃不全麻痺」は、胃の運動性異常により起こる胃の麻
痺として、または糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不振、もしくは筋緊
張性ジストロフィ等の疾病の合併症として定義される。
【００５３】 本明細書で用いる用語「便秘」は、腸の筋肉緊張の欠如または腸痙性等による
、頻度の極めて低い、または困難な排便を特徴とする疾患として定義される。
【００５４】 本明細書で用いる用語「手術後性イレウス」は、手術後の筋肉緊張の破断によ
る、腸内の閉塞として定義される。
【００５５】 本明細書で用いる用語「予防する」および「予防」は、限定するものではない
が、ストレスに苦しむ患者を含む、疾患または障害に罹患する恐れのある患者に
おけるこのような疾患または障害を阻止または防止する、あるいは、阻止または
防止として、それぞれ定義される。
【００５６】 本明細書で用いる用語「腸偽閉塞」は、便秘、仙痛および嘔吐を特徴とするが
、物理的閉塞の証拠はない疾患として定義される。
【００５７】 本明細書で用いる用語「胃酸過多」は、胃液中の異常に高い酸性を特徴とする
疾患として定義される。
【００５８】 本明細書で用いる用語「治療に有効な量」とは、限定するものではないが、胃
腸運動機能障害、GERD、嘔吐、胃腸潰瘍、病的分泌過多、胃酸過多、もしくはこ
れらの症候を含む胃腸障害の予防、治療または管理において、単独または他の薬
物と併用して治療上の利得をもたらす治療薬剤の量として定義される。当業者に
は容易に理解されるように、各障害について、適用される治療に有効な量は変動
し得る。
【００５９】 光学的に純粋な(-)ノルシサプリドは、シサプリドのラセミ混合物から得るこ
とができ、その化学的合成は、1983年４月13日に公開された欧州特許出願第0,07
6,530 A2号、または米国特許第4,962,115号、第5,057,525号もしくは5,137,896
号に記載されている方法に従い実施できる。これらの文献の開示内容は、それぞ
れ参照により本明細書に組み入れる。また、Van Daeleら、Drug Development Re
s., 8:225-232（1986）を参照されたい。シサプリドのノルシサプリドへの代謝
については、Meuldermans, W.ら、Drug Metab. Dispos.、16(3):410-419（1988
）およびMeuldermans, W.ら、Drug Metab. Dispos.、16(3):403-409（1988）に
記載されている。ラセミノルシサプリドの作製は、当業者には公知であり、特に
、Van Daeleの米国特許第5,137,896号および欧州特許第0,076,530 A2号に記載さ
れている。これらの文献の開示内容は、それぞれ参照により本明細書に組み入れ
る。本明細書で述べたキラル化合物の光学的に純粋な立体異性体は、例えば、光
学的に活性な分割酸から通常の手段を用いて、鏡像異性体の光学分割を行いラセ
ミ混合物から得ることも可能である。ラセミ化合物の分割もまた、特に下記の文
献から、当業者には公知である：Jaques, J.ら、Enantiomers, Racemates and R
esolutions, Wiley-Interscience、ニューヨーク（1981）；Wilen, S. H.ら、Te
trahedron, 33:2725(1977)；Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compoun
ds, McGraw-Hill, NY,（1962）；Wilen, S. H.、Tables of Resolving Agents a
nd Optical Resolutions, E. L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、ノート
ルダム、IN, p. 268（1972）。
【００６０】 以上記載した分離方法以外にも、当業者にはよく知られた方法を用いた立体特
異的合成により、光学的に純粋な化合物を合成することも可能である。キラル合
成により、鏡像異性体純度の高い生成物が得られる。しかし、生成物の鏡像異性
体純度が十分に高くない場合もある。当業者であれば、前記の分離方法を用いて
、キメラ合成により得られる活性立体異性体の鏡像異性体純度をさらに高められ
ることが理解されよう。
【００６１】 例えば、光学的に純粋な(-)ノルシサプリドは、酵素の生体触媒分割により、
ラセミ体のノルシサプリド混合物から調製することもできる。この合成は、特に
、米国特許第5,057,427号および第5,077,217号から、当業者には公知である。こ
れらの文献の開示内容は、それぞれ参照により本明細書に組み入れる。
【００６２】 本明細書に記載した疾病および障害の急性または慢性管理における、前述した
活性成分、例えば、(-)ノルシサプリド、5-HT3アンタゴニスト、5-HT4アゴニス
トまたはアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、またはH2受容体アンタゴニス
トの予防または治療投与量の範囲は、予防、治療または管理しようとする疾患の
性質および重症度、ならびに投与経路に応じて変動する。例えば、経口、粘膜（
直腸を含む）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注射、ならびに、静脈内を含む
）、舌下、経皮、鼻内、口腔等の経路を用いることができる。投薬剤形は、錠剤
、カプレット、トローチ、ロゼンジ、分散物、懸濁物、座薬、溶液、カプセル、
軟質弾性ゼラチンカプセル、パッチ等を含む。投与量、また恐らくは投与頻度も
個々の患者の年齢、体重、および応答に応じて変動する。適した投与方法は、上
記のような要素を十分に考慮しながら、当業者が容易に選択することができる。
【００６３】 一般に、本明細書に記載した疾患について、5-HT3受容体アンタゴニスト、5-H
T4受容体アゴニスト、または5-HT3受容体と5-HT4受容体とに二重作用を及ぼす治
療薬の1日当たりの合計投与量は、約0.5 mg〜約500 mg、好ましくは、約１mg〜
約350 mg、さらに好ましくは、約２mg〜約250 mgである。
【００６４】 プロトンポンプ阻害剤の適切な１日投与量の範囲は、当業者が容易に決定でき
る。一般に、本明細書に記載した疾患について、ランソプラゾール、パントプラ
ゾール(pantoprazole)、ラベプレゾール(rabeprezole)、オメプラゾール、ある
いは、それらの光学的に純粋な立体異性体または活性代謝産物等のプロトンポン
プ阻害剤の1日合計投与量は、約１mg〜約200 mg、好ましくは、約５mg〜約150 m
g、さらに好ましくは、約10mg〜約100 mgである。
【００６５】 さらに、H2受容体アンタゴニストの適切な１日投与量の範囲は、当業者が容易
に決定できる。公知のH2アンタゴニストに現在用いられている適切な投与量につ
いては、例えば、Physician’s Desk Reference(登録商標), Medical Economics
Co., Inc., 第52版（1999）を参照されたい。例えば、ラニチジンは、約１mg〜
約800 mg、好ましくは、約100mg〜約600 mg、さらに好ましくは、約250mg〜約50
0 mgの範囲の経口投与量を用いて投与してもよい。シメチジンについては、１日
の経口投与量は、約１mg〜約2400 mg、好ましくは、約400mg〜約1600 mg、さら
に好ましくは、約600mg〜約1000 mgの範囲である。ファモチジンについては、1
日の経口投与量は、約１mg〜約200 mg、好ましくは、約10mg〜約80 mg、さらに
好ましくは、約15mg〜約50 mgの範囲である。ニザチジンについては、1日の経口
投与量は、約１mg〜約600 mg、好ましくは、約50mg〜約500 mg、さらに好ましく
は、約250mg〜約350 mgの範囲である。
【００６６】 患者を管理する際、治療は、低めの用量、例えば、約0.5 mg〜約10mgの(-)ノ
ルシサプリドと、約１mg〜約５mgのプロトンポンプ阻害剤または約１mg〜約５mg
のH2受容体アンタゴニストから開始し、患者の全体的応答に応じて、推奨される
1日用量、またはそれを超える量まで増加してもよい。さらに、小児、65歳を超
えた患者、および腎または肝機能が損なわれている患者には、初め低い用量を投
与し、個々の応答および血液レベルに応じて、滴定することが推奨される。当業
者には明らかなように、本明細書に記載した範囲外の用量の活性成分を用いる必
要が生じる場合もある。さらに、臨床または治療担当医は、個々の患者の応答に
応じて、いつ、どのように、治療を中断、調節もしくは終了するかがわかること
に留意すべきである。
【００６７】 本発明で使用するための製剤組成物は、活性成分として、プロトンポンプ阻害
剤またはH2受容体アンタゴニストのいずれかと共に、5-HT3受容体アンタゴニス
トと5-HT4受容体アゴニスト、または5-HT3受容体および5-HT4受容体に二重作用
を及ぼす治療薬剤を含んで成るが、これに加えて、製剤上許容しうる担体、およ
び場合により、他の治療成分を含んでもよい。
【００６８】 一実施形態において、該製剤組成物は、３つの治療薬剤、すなわち、5-HT3受
容体アンタゴニストと、5-HT4受容体アゴニストと、プロトンポンプ阻害剤また
はH2受容体アンタゴニストのいずれかとを含んで成るが、これに加えて、製剤上
許容しうる担体、および場合により、他の治療成分を含んでもよい。好ましい実
施形態では、該製剤組成物は、２つの治療薬剤、すなわち、5-HT3受容体および5
-HT4受容体に二重作用をもたらすものと、プロトンポンプ阻害剤またはH2受容体
アンタゴニストのいずれかとを含んで成る。
【００６９】 本明細書で用いる用語「製剤上許容しうる塩」は、限定するものではないが、
無機酸、有機酸、溶媒化合物、水和物、またはこれらのクラスレートを含む製剤
上許容しうる無毒の酸から調製された塩を意味する。このような無機酸の例とし
て、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸がある。また
、適した有機酸は、例えば、脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸クラ
スの有機酸があり、その例として、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息
香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸
、リンゴ酸、ムチン酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グ
ルクロン酸、マレイン酸、フロン（furoic）酸、グルタミン酸、安息香酸、アン
トラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（embonic）（
パモイン（pamoic））酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸
、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツ
ロン酸等がある。特に好ましい酸は、臭化水素酸、塩酸、リン酸および硫酸であ
る。一実施形態では、5-HT3受容体アンタゴニストおよび5-HT4受容体アゴニスト
、または5-HT3受容体アンタゴニストおよび5-HT4受容体アゴニストとして二重作
用を及ぼす治療薬剤は、遊離塩基または水和物として投与される。例えば、光学
的に純粋な(-)ノルシサプリドは、遊離塩基または水和物として投与される。
【００７０】 本発明はまた、酸性の活性薬剤または化合物の使用にも関し、その際、有機、
無機塩基、溶媒化合物、水和物、もしくはこれらのクラスレートを含む製剤上許
容しうる無毒の塩基から、塩を調製できる。このような無機塩基は、限定するも
のではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム
、ナトリウム、および亜鉛の金属塩を含む。適した有機塩基は、限定するもので
はないが、N,N,-ジベンジルチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエ
タノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（N-メチルグルカミン）、リ
シン、ならびに、プロカインを含む。
【００７１】 実際の使用に際して、本発明の製剤組成物中の活性薬剤は、通常の製剤配合方
法に従い、製剤上許容しうる担体との均質混合物として組み合わせることができ
る。該担体は、非常に多様な形態をとることができ、所望の投薬剤形に応じて、
多数の成分を含む。本発明の組成物は、限定するものではないが、懸濁物、溶液
、およびエリキシル；エアゾル；あるいは、限定するものではないが、デンプン
、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む
賦形剤を含有する。好ましくは、製剤組成物は、経口製剤の剤形をとる。投与し
やすいという理由から、錠剤およびカプセルが好ましく、これらは、最も好適な
経口投与単位形態を代表するものであり、この場合、固体製剤用賦形剤が用いら
れる。所望であれば、標準的な水性または非水性の方法により、錠剤をコーティ
ングしてもよい。
【００７２】 好ましくは、本発明の経口製剤組成物は、１日に１〜４回、単一回または複数
回に分けた用量を投与することができる。経口投与形態は、単位投薬剤形をして
いるのが便利であり、薬学分野の当業者によく知られたあらゆる方法により調製
することができる。
【００７３】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ、軟質弾性ゼラチ
ンカプセル、錠剤、カプレット、あるいは、エアゾルスプレー等、個別の製剤単
位剤型をしており、各々が、粉末または顆粒、あるいは、水性液体、非水性液体
、水中油乳剤、もしくは油中水乳濁液における溶液または懸濁液として、予め定
められた量の活性成分を含んでいる。このような組成物は、調剤に携わる当業者
に公知のあらゆる方法により調製することができるが、すべての方法が、１つ以
上の活性成分を担体と会合させる段階を含む。一般に、活性成分を、液体担体ま
たは粉砕した固体担体、あるいはその両方と均質混合した後、必要であれば、生
成物を所望の形状に付形する。経口液体製剤より、経口固体製剤が好ましい。好
ましい経口固体製剤の一つは、カプセルであるが、非常に好ましい経口固体製剤
は、錠剤である。
【００７４】 例えば、錠剤は、場合に応じて、１つ以上の補助成分と共に、圧縮または成形
することにより、調製することができる。圧縮錠剤は、場合に応じて、結合剤、
潤滑剤、不活性稀釈剤、顆粒化剤、界面活性剤または分散剤等と混合した、粉末
または顆粒のようなさらさらした活性成分を、適した機械で、圧縮することによ
り、調製することができる。成形錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿潤させた粉末状
の化合物の混合物を、適した機械で、成形することにより、調製することができ
る。好ましくは、各錠剤、カシェット、カプレット、またはカプセルは、約１mg
〜約200 mgのプロトンポンプ阻害剤または約１mg〜約2400 mgのH2受容体アンタ
ゴニストと組み合わせて、約0.5 mg〜約500 mg、さらに好ましくは、約１mg〜約
350 mgの光学的に純粋な(-)ノルシサプリドを含む。
【００７５】 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、当業者には公知の通常の方法を用い
ることにより、軟質弾性ゼラチンカプセル単位剤型中の医薬組成物として調製し
てもよい。例えば、Ebert, Pharm, Tech, 1(5):44-50（1977）を参照。軟質弾性
カプセルは、硬質ゼラチンカプセルよりやや厚い、柔軟な球状のゼラチンシェル
を有するが、その際、ゼラチンは、可塑剤、例えば、グリセリン、ソルビトール
、もしくは類似したポリオールの添加により可塑化される。カプセルシェルの硬
度は、使用するゼラチンの種類、ならびに、可塑剤および水の量を変えることに
より、変動させることが可能である。軟質ゼラチンシェルは、菌の増殖を防止す
るため、メチルパラベンおよびプロピルパラベンおよびソルビン酸等の防腐剤を
含んでいてもよい。活性成分は、植物油または鉱油、ポリエチレングリコールお
よびプロピレングリコールのようなグリコール、トリグリセリド、ポリソルベー
トのような界面活性剤、もしくはそれらの組合わせ等の液体ビヒクルまたは担体
中に溶解または懸濁させてもよい。
【００７６】 以上記載した一般的剤型の他に、本発明の化合物は、下記の文献に記載されて
いるもの等、当業者には公知の制御放出手段もしくは送達装置によっても投与す
ることができる：米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3
,598,123号；ならびに、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,5
91,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、な
らびに、第5,733,566号。尚、これらの開示内容は、本明細書に参照により、す
べて組み入れる。これらの医薬組成物を用いて、そこに含まれる１つ以上の活性
成分の遅速または制御された放出を提供することができ、その際、例えば、ヒド
ロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸
透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球等、あるいはこれらの組
合せを用いて、比率を変えながら、所望の放出プロフィールを提供することがで
きる。本明細書に記載したものを含む、当業者には公知の好適な制御放出配合物
を、本発明の医薬組成物と共に使用するために、容易に選択することができる。
従って、制御放出用に適合された、錠剤、カプセル、ゲルキャップ（gelcap）、
カプレット等の経口投与に適した単位剤型が、本発明に含まれる。
【００７７】 あらゆる制御放出医薬品は、非制御放出性の相対する医薬品が達成するものよ
り、薬剤治療を向上させるという共通の目標を有する。理想的には、医療におけ
る最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小限の薬剤を用いて、最小限の時
間で疾患を治癒または調節することを特徴とする。制御放出製剤の利点として、
１）薬剤の活性増加、２）投与頻度の減少、ならびに、３）患者のコンプライア
ンスの向上が挙げられる。
【００７８】 大部分の制御放出製剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに生じる量の薬剤
を放出し、次に、この治療効果レベルを長時間維持する量の薬剤を漸次的かつ連
続的に放出するよう設計されている。この一定レベルの薬剤を身体中に維持する
ためには、薬剤が、代謝される量および身体から排泄される量を補充する速度で
、剤型から放出されなければならない。
【００７９】 活性成分の制御放出は、様々な誘導因子、例えば、pH、温度、酵素、水、ある
いはその他の生理学的条件または化合物により、刺激することができる。本発明
で用いる用語「制御放出成分」は、限定するものではないが、本明細書では、活
性成分の制御放出を容易にするポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過性
膜、リポソーム、微小球等、あるいは、これらの組合わせを含む１つ以上の化合
物として定義される。
【００８０】 本発明の医薬組成物は、注射（皮下、ボーラス注射、筋肉内、または静脈内）
による非経口投与用にも調製することができ、また、多用量容器もしくはアンプ
ル等の単位剤型中に調剤することも可能である。このような非経口投与用の組成
物は、水性または油性ビヒクル中の懸濁液、溶液、乳濁液等の形態を取り得るこ
とができ、活性成分以外にも、分散剤、懸濁剤、安定剤、防腐剤等の１つ以上の
配合剤を含んでいてもよい。
【００８１】 他の投与経路として、例えば、腹部皮膚パッチを介した経皮送達がある。
【００８２】 本発明は、本発明の化合物および組成物の調製、ならびに、それらの有用性に
ついて詳細に記載した以下の実施例を参照にしながら、さらに詳しく説明する。
当業者には、本発明の目的および利益から逸脱することなく、材料および方法の
両方に様々な変更を実施できることは明らかであろう。
【００８３】 ５． 実施例５．１ 実施例１：受容体結合 5-HT3受容体 N1E-115細胞由来の5-HT3受容体サブタイプとの結合に関して、ラセミノルシサ
プリド、ラセミシサプリド、ならびに、それらの(-)および(+)立体異性体を試験
した（Cerep, Celle l’Evescault、France）。
【００８４】 適したリガンドを用いてインキュベートした後、試料を、GF/Bガラス繊維フィ
ルターを通して、減圧下で迅速にろ過した後、ブランデル（Brandel）またはパ
ッカード（Packard）細胞回収器を用いて氷冷バッファーで洗浄した。液体シン
チレーションカクテル(Formula989)を用いた液体シンチレーションカウンター（
LS6000、Beckman）で、結合放射能を測定した。
【００８５】 受容体への特異的放射性リガンド結合は、全体結合と、過剰量の未標識リガン
ドの存在下で測定された非特異的結合との差として定義した。結果は、化合物の
存在下で得られた特異的結合の阻害率（％）として表した。３×10-10M〜10-5M
の範囲の濃度を用いて、完全な競合曲線を得ることにより、IC50を測定し、非線
形回帰分析により算出した。結果を以下の表３および４に示す。
【００８６】 前記の方法を用いて、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン
、レンザプリド、ザコプリド、トロピセトロン等の他の活性成分を試験すること
ができる。
【００８７】5-HT4受容体 モルモット（guinea-pig striata）由来の5-HT4受容体サブタイプとの結合に
関して、ラセミノルシサプリド、ラセミシサプリド、ならびに、それらの(-)お
よび(+)立体異性体を試験した（Cerep, Celle l’Evescault、France）。
【００８８】 適したリガンドを用いてインキュベートした後、試料を、GF/Bガラス繊維フィ
ルターを通して、減圧下で迅速にろ過した後、ブランデルまたはパッカード細胞
回収器を用いて氷冷バッファーで洗浄した。液体シンチレーションカクテル(For
mula989)を用いた液体シンチレーションカウンター（LS6000、Beckman）で、結
合放射能を測定した。
【００８９】 受容体への特異的放射性リガンド結合は、全体結合と、過剰量の未標識リガン
ドの存在下で測定された非特異的結合との差として定義した。結果は、化合物の
存在下で得られた特異的結合の阻害率（％）として表した。３×10-10M〜10-5M
の範囲の濃度を用いて、完全な競合曲線を得ることにより、IC50を測定し、非線
形回帰分析により算出した。結果を以下の表３および４に示す。
【００９０】 前記の方法を用いて、シサプリド等の他の活性成分を試験することができる。
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】 また、組織培養物中で増殖させたマウス胚colloculiニューロンにおいて、活
性成分が、サイクリックAMP生成を増加する能力に基づくアッセイを用いて、5-H
T4受容体部位でのアゴニスト活性を評価することができる（Dumuisら、N. S. Ar
ch. Pharmacol., 340:403-410（1989））。
【００９３】５．２ 実施例２：経口製剤
【００９４】
【表３】 適したふるいを用いて、活性成分、すなわち、(-)ノルシサプリドおよびラン
ソプラゾールをふるいにかけ、均質なブレンドを形成するまで、ラクトースとブ
レンドする。適量の水を加え、粉末を顆粒化する。乾燥した後、顆粒をスクリー
ニングし、残りの賦形剤とブレンドする。それから、得られた顆粒を圧縮して、
所望の形状の錠剤にする。活性成分と賦形剤との比率、もしくは圧縮重量を変更
することにより、異なる強度の錠剤を調製することもできる。
【００９５】５．３ 実施例３：経口製剤
【００９６】
【表４】 適したふるいを用いて、活性成分、すなわち、(-)ノルシサプリドおよびファ
モチジンをふるいにかけ、均質なブレンドを形成するまで、ラクトース、デンプ
ン、ならびに、予備ゼラチン化トウモロコシデンプンとブレンドする。適量の水
を加え、粉末を顆粒化する。乾燥した後、顆粒をスクリーニングし、残りの賦形
剤とブレンドする。それから、得られた顆粒を圧縮して、所望の形状の錠剤にす
る。活性成分と賦形剤との比率、もしくは圧縮重量を変更することにより、異な
る強度の錠剤を調製することもできる。
【００９７】５．４ 実施例４：経口製剤
【００９８】
【表５】 適したふるいを用いて、活性成分、すなわち、(-)ノルシサプリドをふるいに
かけ、均質なブレンドを形成するまで、ラクトース、デンプン、ならびに、予備
ゼラチン化トウモロコシデンプンとブレンドする。適量の水を加え、粉末を顆粒
化する。乾燥した後、顆粒をスクリーニングし、残りの賦形剤とブレンドする。
それから、得られた顆粒を圧縮して、所望の形状の錠剤にする。活性成分と賦形
剤との比率、もしくは圧縮重量を変更することにより、異なる強度の錠剤を調製
することもできる。
【００９９】 本発明を、特定の実施形態に関して説明してきたが、当業者には、請求項に記
載される本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更および修正を
実施できることが明らかであろう。このような変更は、添付の請求の範囲に含ま
れるものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4178 Ａ６１Ｋ 31/4178 31/426 31/426 31/4439 31/4439 31/4468 31/4468 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/12 1/12 1/14 1/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA53 BB01 BB02 BB05 BB31 CC16 4C084 AA17 AA20 NA14 ZA661 ZA681 ZA711 ZA721 4C086 AA01 BA03 BC21 BC38 BC39 BC82 GA07 GA08 MA35 MA37 MA52 MA55 MA60 MA63 ZA66 ZA68 ZA71 ZA72

Claims (56)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 5-HT3受容体、5-HT4受容体、ならびに、プロトンポンプもし
    くはH2受容体のいずれかに同時または逐次的に作用する治療に有効な量の１つ以
    上の薬剤もしくは化合物、または、それらの光学的に純粋な立体異性体もしくは
    活性代謝産物、または、それらの製剤上可能な塩を投与することを含んで成る、
    患者の胃腸障害を治療する方法。
  2. 【請求項２】 5-HT3受容体にアンタゴニストとして作用すると共に、5-HT4 受容体にアゴニストとして作用する治療に有効な量の薬剤もしくは化合物と、治
    療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤もしくはH2受容体アンタゴニスト、または
    、それらの光学的に純粋な立体異性体もしくは活性代謝産物、または、それらの
    製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを投与することを含んで成る、患者の胃腸
    障害を治療する方法。
  3. 【請求項３】 治療に有効な量の(-)ノルシサプリド、もしくは、その(+)立
    体異性体を実質的に含まないその製剤上許容可能な塩と、治療に有効な量のプロ
    トンポンプ阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な
    立体異性体もしくは活性代謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少な
    くとも１つを投与することを含んで成る、患者の胃腸障害を治療する方法。
  4. 【請求項４】 上記患者がヒトである、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 上記胃腸障害が、胃腸運動機能障害である、請求項３に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 上記胃腸運動機能障害が、消化不良、胃不全麻痺、便秘、手
    術後性イレウス、ならびに、腸偽閉塞から成る群より選択される、請求項５に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 上記胃腸障害が、胃食道逆流症、嘔吐、胃腸潰瘍、病的分泌
    過多状態、ならびに、胃酸過多である、請求項３に記載の方法。
  8. 【請求項８】 上記病的分泌過多状態が、ゾーリンジャー・エリソン症候群
    である、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 上記胃酸過多が、胸やけ、胃酸過多、酸性胃、びらん性食道
    炎、ならびに、胃の不調から成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項10】 投与される(-)ノルシサプリドの量が、約0.5 mg〜約500 mg
    である、請求項３に記載の方法。
  11. 【請求項11】 投与される(-)ノルシサプリドの量が、約１mg〜約350 mgで
    ある、請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項12】 上記プロトンポンプ阻害剤が投与され、これが、オメプラゾ
    ール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、ヒドロキシ−オ
    メプラゾール、デスメチル−パントプラゾール、ヒドロキシ−ランソプロゾール
    、および、それらの光学的に純粋な立体異性体から成る群より選択される、請求
    項３に記載の方法。
  13. 【請求項13】 上記プロトンポンプ阻害剤の量が、約１mg〜約200 mgである
    、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項14】 上記プロトンポンプ阻害剤の量が、約５mg〜約150 mgである
    、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項15】 上記H2受容体アンタゴニストが投与され、これが、シメチジ
    ン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ならびに、それらの光学的に純粋
    な立体異性体から成る群より選択される、請求項３に記載の方法。
  16. 【請求項16】 上記H2受容体アンタゴニストの量が、約１mg〜約2400 mgで
    ある、請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項17】 (-)ノルシサプリドおよびプロトンポンプ阻害剤の少なくと
    も１つが、経口投与される、請求項３に記載の方法。
  18. 【請求項18】 (-)ノルシサプリドおよびプロトンポンプが、錠剤またはカ
    プセルとして経口投与される、請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項19】 (-)ノルシサプリドおよびH2受容体アンタゴニストの少なく
    とも１つが、経口投与される、請求項３に記載の方法。
  20. 【請求項20】 上記プロトンポンプ阻害剤またはH2受容体アンタゴニスト
    が、(-)ノルシサプリドと一緒に、非経口、経皮、直腸もしくは舌下投与される
    、請求項３に記載の方法。
  21. 【請求項21】 上記プロトンポンプ阻害剤もしくはH2受容体アンタゴニス
    トのいずれか、および、(-)ノルシサプリドを同時または逐次的に投与すること
    を含んで成る、請求項３に記載の方法。
  22. 【請求項22】 患者の胃腸運動機能障害を治療する方法であって、治療に有
    効な量の(-)ノルシサプリド、もしくは、その(+)立体異性体を実質的に含まない
    その製剤上許容可能な塩と、治療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤、H2受容体
    アンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な立体異性体もしくは活性代謝
    産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを該患者に投与す
    ることを含んで成る方法。
  23. 【請求項23】 患者の嘔吐を治療する方法であって、治療に有効な量の(-)
    ノルシサプリド、もしくは、その(+)立体異性体を実質的に含まないその製剤上
    許容可能な塩と、治療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤、H2受容体アンタゴニ
    スト、または、それらの光学的に純粋な立体異性体もしくは活性代謝産物、また
    は、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを、このような予防、治療ま
    たは管理を必要とする該患者に投与することを含んで成る方法。
  24. 【請求項24】 患者の胃食道逆流症を治療する方法であって、治療に有効な
    量の(-)ノルシサプリド、もしくは、その(+)立体異性体を実質的に含まないその
    製剤上許容可能な塩と、治療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤、H2受容体アン
    タゴニスト、または、それらの光学的に純粋な立体異性体もしくは活性代謝産物
    、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを投与することを含ん
    で成る方法。
  25. 【請求項25】 患者の胃食道逆流症を治療する方法であって、治療に有効な
    量の：(a)シサプリド、または、その製剤上許容可能な塩もしくは光学的に純粋
    な立体異性体；(b)オンダンセトロン、または、その製剤上許容可能な塩もしく
    は光学的に純粋な立体異性体；ならびに、(c)治療に有効な量のプロトンポンプ
    阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な立体異性体
    もしくは活性代謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つ
    を、このような予防を必要とする該患者に投与することを含んで成る方法。
  26. 【請求項26】 光学的に純粋な(+)シサプリドもしくは光学的に純粋な(-)シ
    サプリド、または、その製剤上許容可能な塩を投与する、請求項25に記載の方法
    。
  27. 【請求項27】 光学的に純粋なR(+)オンダンセトロンを投与する、請求項25
    または26に記載の方法。
  28. 【請求項28】 投与するプロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソ
    プラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシ−オメプラゾール
    、ヒドロキシ−ランソプラゾール、オメプラゾールのカルボキシル誘導体、なら
    びに、デスメチル−パントプラゾールから成る群より選択される、請求項25に記
    載の方法。
  29. 【請求項29】 上記プロトンポンプ阻害剤の投与量が、約１mg〜約200 mgで
    ある、請求項25に記載の方法。
  30. 【請求項30】 投与するH2受容体アンタゴニストが、シメチジン、ファモチ
    ジン、ラニチジン、ニザチジン、および、N2-デスメチルニザチジンから成る群
    より選択される、請求項25に記載の方法。
  31. 【請求項31】 上記H2受容体アンタゴニストの投与量が、約１mg〜約2400 m
    gである、請求項25に記載の方法。
  32. 【請求項32】 光学的に純粋な(+)シサプリド、光学的に純粋な(-)シサプリ
    ド、光学的に純粋なR(+)オンダンセトロン、および、プロトンポンプ阻害剤の少
    なくとも１つを経口投与する、請求項25に記載の方法。
  33. 【請求項33】 光学的に純粋なシサプリド、光学的に純粋なR(+)オンダンセ
    トロン、および、H2受容体アンタゴニストの少なくとも１つを経口投与する、請
    求項25に記載の方法。
  34. 【請求項34】 患者の胃腸障害を予防または管理する方法であって、治療に
    有効な量の5-HT3アンタゴニスト、5-HT4アゴニストと、H2受容体アンタゴニスト
    もしくはプロトンポンプ阻害剤、または、それらの光学的に純粋な立体異性体も
    しくは活性代謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを
    、予防または管理を必要とする該患者に投与することを含んで成る方法。
  35. 【請求項35】 患者の胃腸障害を予防または管理する方法であって、5-HT3
    受容体および5-HT4受容体に作用する治療に有効な量の薬剤または化合物と、治
    療に有効な量のプロトンポンプもしくはH2受容体、または、それらの光学的に純
    粋な立体異性体もしくは活性代謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の
    少なくとも１つを投与することを含んで成る方法。
  36. 【請求項36】 患者の胃腸障害を予防または管理する方法であって、治療に
    有効な量の(-)ノルシサプリド、もしくは、その(+)立体異性体を実質的に含まな
    いその製剤上許容可能な塩と、治療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤、H2受容
    体アンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な立体異性体もしくは活性代
    謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを該患者に投与
    することを含んで成る方法。
  37. 【請求項37】 患者の胃腸運動機能障害を予防または管理する方法であって
    、治療に有効な量の(-)ノルシサプリド、もしくは、その(+)立体異性体を実質的
    に含まないその製剤上許容可能な塩と、治療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤
    、H2受容体アンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な立体異性体もしく
    は活性代謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを該患
    者に投与することを含んで成る方法。
  38. 【請求項38】 患者の嘔吐を予防または管理する方法であって、治療に有効
    な量の(-)ノルシサプリド、もしくは、その(+)立体異性体を実質的に含まないそ
    の製剤上許容可能な塩と、治療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤、H2受容体ア
    ンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な立体異性体もしくは活性代謝産
    物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを、このような予防
    、治療または管理を必要とする該患者に投与することを含んで成る方法。
  39. 【請求項39】 患者の胃食道逆流症を予防または管理する方法であって、治
    療に有効な量の(-)ノルシサプリド、もしくは、その(+)立体異性体を実質的に含
    まないその製剤上許容可能な塩と、治療に有効な量のプロトンポンプ阻害剤、H2 受容体アンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な立体異性体もしくは活
    性代謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１つを投与する
    ことを含んで成る方法。
  40. 【請求項40】 患者の胃食道逆流症を予防または管理する方法であって、治
    療に有効な量の：(a)シサプリド、または、その光学的に純粋な立体異性体もし
    くは製剤上許容可能な塩；(b)オンダンセトロン、または、その製剤上許容可能
    な塩もしくは光学的に純粋な立体異性体；ならびに、(c)治療に有効な量のプロ
    トンポンプ阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な
    立体異性体もしくは活性代謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少な
    くとも１つを、このような予防または管理を必要とする該患者に投与することを
    含んで成る方法。
  41. 【請求項41】 光学的に純粋な(+)シサプリドもしくは光学的に純粋な(-)シ
    サプリド、または、その製剤上許容可能な塩を投与する、請求項40に記載の方法
    。
  42. 【請求項42】 光学的に純粋なR(+)オンダンセトロン、または、その製剤上
    許容可能な塩を投与する、請求項40に記載の方法。
  43. 【請求項43】 投与するプロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソ
    プラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ヒドロキシ−オメプラゾール
    、ヒドロキシ−ランソプラゾール、オメプラゾールのカルボン酸誘導体、および
    、デスメチル−パントプラゾールから成る群より選択される、請求項40に記載の
    方法。
  44. 【請求項44】 上記プロトンポンプ阻害剤の投与量が、約１mg〜約200 mgで
    ある、請求項40に記載の方法。
  45. 【請求項45】 投与するH2受容体アンタゴニストが、シメチジン、ファモチ
    ジン、ラニチジン、ニザチジン、および、N2-デスメチルニザチジンから成る群
    より選択される、請求項40に記載の方法。
  46. 【請求項46】 上記H2受容体アンタゴニストの投与量が、約１mg〜約2400 m
    gである、請求項40に記載の方法。
  47. 【請求項47】 シサプリド、R(+)オンダンセトロン、およびプロトンポンプ
    阻害剤の少なくとも１つを経口投与する、請求項40に記載の方法。
  48. 【請求項48】 シサプリド、R(+)オンダンセトロン、およびH2受容体アンタ
    ゴニストの少なくとも１つを経口投与する、請求項40に記載の方法。
  49. 【請求項49】 胃腸障害を有する患者の治療のために適合される製剤組成物
    であって、治療に有効な量の(-)ノルシサプリド、もしくは、その(+)立体異性体
    を実質的に含まないその製剤上許容可能な塩と；治療に有効な量のプロトンポン
    プ阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、または、それらの光学的に純粋な立体異性
    体もしくは活性代謝産物、または、それらの製剤上許容可能な塩の少なくとも１
    つを含んで成る製剤組成物。
  50. 【請求項50】 上記プロトンポンプ阻害剤が存在し、これが、オメプラゾー
    ル、パントプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、ヒドロキシ−オメ
    プラゾール、ヒドロキシ−ランソプラゾール、オメプラゾールのカルボン酸誘導
    体、およびデスメチル−パントプラゾールから成る群より選択される、請求項49
    に記載の製剤組成物。
  51. 【請求項51】 上記H2受容体アンタゴニストが存在し、これが、シメチジン
    、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびN2-デスメチルニザチジンか
    ら成る群より選択される、請求項49に記載の製剤組成物。
  52. 【請求項52】 下記を含んで成る、胃腸障害を有する患者の治療のために適
    合される製剤組成物：(a)治療に有効な量のシサプリドの光学的に純粋な立体異
    性体、または、その製剤上許容可能な塩；(b) 治療に有効な量の光学的に純粋な
    R(+)オンダンセトロン、または、その製剤上許容可能な塩；ならびに、(c)治療
    に有効な量のプロトンポンプ阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、または、それら
    の光学的に純粋な立体異性体もしくは活性代謝産物、または、それらの製剤上許
    容可能な塩の少なくとも１つ。
  53. 【請求項53】 上記プロトンポンプ阻害剤が存在し、これが、オメプラゾー
    ル、パントプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、ヒドロキシ−オメ
    プラゾール、ヒドロキシ−ランソプラゾール、オメプラゾールのカルボン酸誘導
    体、ならびに、デスメチル−パントプラゾールから成る群より選択される、請求
    項52に記載の製剤組成物。
  54. 【請求項54】 上記H2受容体アンタゴニストが存在し、これが、シメチジン
    、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびN2-デスメチルニザチジンか
    ら成る群より選択される、請求項52に記載の製剤組成物。
  55. 【請求項55】 上記プロトンポンプ阻害剤が、光学的に純粋な(+)パントプ
    ラゾール、光学的に純粋な(-)パントプラゾール、光学的に純粋な(+)ラベプラゾ
    ール、光学的に純粋な(-)ラベプラゾール、光学的に純粋な(+)ランソプラゾール
    、光学的に純粋な(-)ランソプラゾール、光学的に純粋な(+)オメプラゾール、ま
    たは、光学的に純粋な(-)オメプラゾールである、請求項12に記載の方法。
  56. 【請求項56】 上記プロトンポンプ阻害剤が、 (+)パントプラゾール、光学
    的に純粋な(-)パントプラゾール、光学的に純粋な(+)ラベプラゾール、光学的に
    純粋な(-)ラベプラゾール、光学的に純粋な(+)ランソプラゾール、光学的に純粋
    な(-)ランソプラゾール、光学的に純粋な(+)オメプラゾール、または、光学的に
    純粋な(-)オメプラゾールである、請求項50または53に記載の製剤組成物。
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