SK12342001A3

SK12342001A3 - Použitie (-)norcisapridu v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy alebo antagonistami H2-receptora a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Info

Publication number: SK12342001A3
Application number: SK1234-2001A
Authority: SK
Inventors: Paul D. Rubin; Timothy J. Barberich
Original assignee: Sepracor, Inc.
Priority date: 1999-03-02
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2002-01-07
Also published as: NZ513967A; KR20010108299A; BR0008664A; US20020086881A1; NO20014229L; HUP0200151A2; AR022811A1; CA2362488A1; PL350862A1; US6548518B2; HUP0200151A3; NO20014229D0; EE200100459A; US6362202B1; CO5150222A1; TR200103128T2; EA200100937A1; AU3710800A; CN1399572A; JP2002538104A

Description

Použitie (-)norcisapridu v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy alebo antagonistami H2-receptora a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia jednej alebo viacerých látok alebo zlúčenín, ktoré simultánne alebo v následnosti účinkujú na 5-HT3 receptore, 5-HT₄ receptore a alebo na H2-receptore alebo na protónovej pumpe na prevenciu, liečenie alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch alebo ich symptómov a farmaceutických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Gastrointestinálne poruchy sú spoločnými poruchami, ktoré ovplyvňujú tráviaci systém, t.j. žalúdok a črevá. Jestvujú rôzne druhy gastrointestinálnych porúch, ktoré zahŕňajú: gastroezofagálnu refluxnú chorobu, zvracanie, dysfunkciu gastrointestinálnej motility, gastrointestinálne vredy, patologické stavy hypersekrécie a hyperaciditu žalúdka. Tieto ochorenia možno liečiť rôznymi neinvazívnymi spôsobmi, akým je napr. podávanie terapeutickej látky pacientovi, akou je napr. ZANTAC® (ranitidín), TRITEC® (ranitidín), AXID® (nizatidín), TAGAMET® (cimetidín), PREVACID® (lanzoprazol), PEPCID®, PEPCID AC® ACID CONTROLLER™, MYLANTA AR ACID REDUCER™ (famotidín), PRILOSEC® (omeprazol) a ďalšie. Kontinuálne sa vyvíjajú nové farmaceutické zlúčeniny a prípravky.

US Patenty č. 4 962 115, 5 057 525 a 5 137 896 (spoločne „Van Daele“) opisujú A/-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidy. U týchto zlúčenín sa uvádza, že stimulujú motilitu gastrointestinálneho systému. Van Daele tvrdí, že c/s a trans diastereoméme racemáty týchto zlúčenín možno získať jednotlivo bežnými postupmi a c/s a trans diastereoméme racemáty možno znova upraviť do ich optických izomérov. Jeden z takýchto racemátov, cisaprid sa chemicky nazýva c/s4-amino-5-chlór-/V-[1-[3-(4-fluórfenoxy)propyl]-3-metoxy-4-piperidinyl]-2-metoxybenzamid, Schapira a ďalší, Acta Gastroenterolog. Belg., LIII: 446-457 (1990).

-2• ···· · ·· ·· ·· · ·· · · · · · • · · · · · · • · ······ ··· · ··· ·· ·· ···

Cisaprid sa používa primárne na liečbu gastroezofagálnej refluxnej choroby (“GERD“), ktorá je charakteristická spätným tokom žalúdočného obsahu do pažeráka. Cisaprid je komerčne dostupný ako racemické zmes cis(-) a cis(+) diastereomérnych enantiomérov cisapridu, známa ako PROPULSID®.

Benzamidové deriváty majú niekoľko hlavných farmakologických účinkov vďaka ich pôsobeniu na neuronálne systémy ovplyvňované neurotransmiterom serotonínu. Bolo publikované, že hlavným miestom produkcie a uchovávania serotonínu je enterochromafínová bunka v sliznici gastrointestinálneho traktu. Tiež sa zistilo, že serotonín poskytuje silný prenos v črevách a zníženie absorpčného času, čo sa vyskytuje pri hnačke. Tento stimulačný účinok súvisí aj so zvracaním a s napínaním na zvracanie.

Kvôli modulácii serotonínového neuronálneho systému v gastrointestinálnom trakte sú mnohé benzamidové deriváty účinnými antiemetikami a sú všeobecne používané na zvládnutie zvracania počas protinádorovej chemoterapie alebo rádioterapie. Costall a ďalší, Neuropharmacology, 26: 1321-1326 (1987). Tento účinok je s určitosťou výsledkom schopnosti blokády serotonínu na špecifických miestach, najmä typu 3 5-hydroxytryptamínových (5-HT₃) receptorov. Čiarke a ďalší, Trends in Pharmacological Sciences, 10: 385-386 (1989). Chemoterapia a radiačná terapia môžu indukovať zvracanie a napínanie na zvracanie poškodzovaním enterochromafínových buniek v gastrointestinálnom trakte. Ako dôsledok sa neurotransmiterový serotonín uvoľňuje, stimuluje tak aferentné vlákna nervus vagus (čím iniciuje reflex zvracania) ako aj serotonínové receptory v zóne spúšťania chemoreceptora v postremickej oblasti mozgu. Anatomické miesto pre tento účinok derivátov benzamidu a skutočnosť, či je tento účinok centrálny (CNS), periférny alebo je ich kombináciou, ostáva neobjasnené. Barnes a ďalší, J. Pharm. Pharmacol., 40: 586- 588 (1988).

Druhým významným účinkom určitých benzamidových derivátov je zvyšovanie aktivity hladkého svalstva od pažeráka po proximálnu časť tenkého čreva, čím sa zrýchľuje prenos cez pažerák a tenké črevo, ako aj uľahčuje vyprázdňovanie žalúdka a zvyšuje sa napätie dolného pažerákového zvierača. Decktor a ďalší, Eur.

J. Pharmacol., 147: 313-316 (1988). Hoci benzamidové deriváty samy nie sú agonistami cholinergných receptorov, vyššie spomenuté účinky na hladké svalstvo

-3• ···· · ·· ·· ·· · ···· ··· ·· ······ ·· · ··· ·· ·· ··· môžu byť blokované látkami blokujúcimi muskarínové receptroy, ako sú atropín alebo inhibítory neuronálnych prenosov, ako je napr. tetrodoxín, ktorý blokuje sodíkové kanály. Fernandez a Massingham, Life Sci., 36: 1-14 (1985). Podobná blokujúca aktivita bola zaznamenaná aj u kontraktilných účinkov serotoninu v tenkom čreve. Craig a Čiarke, Brit. J. Pharmacol., 96: 247P (1989). Uznáva sa, že primárne účinky niektorých benzamidových derivátov na hladké svalstvo sú výsledkom agonistického účinku na skupinu seroton í nových receptorov, ktoré sa nazývajú 5-HT₄ receptory, ktoré sú umiestnené na interneurónoch v myenterálnom plexe čreva. Čiarke a ďalší, Trends in Pharmacological Sciences, 10: 385-386 (1989) a Dumuis a ďalší, N. S. Árch. Pharmacol., 340: 403-410 (1989). Aktivácia týchto receptorov následne zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu z parasympatických nervových zakončení umiestnených v blízkosti okolitých vlákien hladkého svalstva.

Je to spojenie acetylcholínu s jeho receptormi na membránach hladkého svalstva, čo je skutočným spúšťačom kontrakcie svalu.

Bolo zaznamenané, že cisaprid vstupuje do centrálnej nervovej sústavy a viaže sa na 5-HT₄ receptory. Toto naznačuje, že cisaprid môže mať centrálne sprostredkované účinky. Cisaprid je účinným ligandom na 5-HT₄ receptoroch, ktoré sú umiestnené v niekoľkých oblastiach centrálneho nervového systému. Dumuis a ďalší, N. S. Árch. Pharmacol., 340: 403-410 (1989). Modulácia serotonergných systémov môže mať množstvo behaviorálnych účinkov.

Súbežné podávanie racemického cisapridu s inými terapeutickými látkami spôsobuje inhibičné problémy s metabolizmom cisapridu v pečeni. Napr., ketokonazol má významný účinok na kinetiku cisapridu, vyplývajúci z inhibície metabolickej eliminácie cisapridu a vedie k 8-násobnému zvýšeniu ustálených plazmatických hladín. Physician's Desk Reference® , 52. vyd., Medical Economics Co., Inc., 1998. Interakcia racemického cisapridu a iných terapeutických látok môže tiež zosilňovať vedľajšie kardiovaskulárne účinky, akým je napr. kardiotoxicita. Toto zosilnenie sa vyskytuje, ak v tele pacienta interferujú ďalšie lieky s metabo-lizmom cisapridu, čím sa v tele vytvára racemický cisaprid.

Tieto interakcie sú významnou nevýhodou použitia racemického cisapridu; najmä preto, že racemický cisaprid sa často používa pred, súbežne alebo okamžite po inej terapeutickej látke. Okrem toho, sa zistilo, že podávanie racemického

-4• ···· · ·· ·· ·· · ······· • · · · · · · • · ······ ··· e ··· ·· ·· ··· cisapridu človekovi sprevádzajú vedľajšie účinky, akými sú srdcová arytmia, vrátane ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie, Q_T prolongácie a torsades de pointes, účinky na centrálny nervový systém („CNS“), zvýšený systolický tlak, interakcie s ďalšími liekmi, hnačka, kŕče v bruchu a znížená srdcová činnosť.

Racemický cisaprid sa u ľudí metabolizuje hlavne oxidačnou N-dealkyláciou dusíka piperidínu alebo aromatickou hydroxyláciou uskutočňovanou alebo na 4-fluórfenoxy alebo benzamidovom kruhu. Meuldermans a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3): 410-419 (1988); a Meuldermans a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3): 403-409 (1988). Norcisaprid, chemicky 4-amino-5-chlór-/V-(3-metoxy-4-piperidinyl)2-metoxybenzamid, je aktívnym metabolitom cisapridu.

Najnovšie výskumníci zaznamenali, že čistý (-)stereoizomér metabolitu cisapridu norcisaprid vykazuje mnoho vhodných vlastností, ale bez určitých sprievodných vedľajších účinkov racemického cisapridu. Špecificky, US patent č. 5 712 293 opisuje spôsob liečby gastroezofagálnej refiuxnej choroby, črevnej pseudo obštrukcie a pooperčného ilea použitím opticky čistého (-) norcisapridu.

Medzi ďalšie látky alebo zlúčeniny, ktoré sa sledovali kvôli liečbe gastrointestinálnych ochorení patria inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H₂receptora. Inhibítory protónovej pumpy liečia gastrointestinálne ochorenia inhibíciou H⁺-K⁺ ATPázy a tak regulujú kyslosť žalúdočných štiav. Antagonisty H₂ receptora inhibujú histamínovú väzbu s H₂ receptormi, čím regulujú sekréciu žalúdočnej kyseliny. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9. vyd., str. 901-915(1966).

Koncentračné gradienty žalúdočných kyselín cez membrány sú veľmi rôzne. Najväčší gradient v tele sa pravdepodobne nachádza v plazmatickej membráne parietálnych buniek na ploche žalúdka, ktoré vylučujú do žalúdočnej šťavy kyselinu chlorovodíkovú. Keďže koncentrácia kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočnej šťave môže byť až 0,1 M a koncentrácia H⁺ v bunkách je približne 10'⁷ M, parietálne bunky môžu vylučovať H⁺ ióny proti koncentračného gradientu približne 1 milión až 1. Membránovo viazaný enzým, nazývaný H⁺-K⁺ ATPáza uľahčuje aktívny prenos H⁺cez membrány proti koncentračným gradientom pri výmene za K⁺, aby vznikla žalúdočná kyselina chlorovodíková. Pre každú molekulu cytosólového ATP hydrolyzovaného na ADP a fosfát sú 2 H⁺ ióny prenášané cez plazmatickú mem-5-

• ···· • · • ·	• ··	«· • · • ·	• ·
·· · • ·	• •
• ·	• ·	•	• ·
·· ·		··	··	··

bránu z cytosólu do žalúdka. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9. vyd., str. 901-915 (1966).

Inhibítory protónovej pumpy potláčajú sekréciu žalúdočnej kyseliny, konečný krok produkcie kyseliny špecifickou inhibíciou H⁺-K⁺ ATPázového enzymatického systému na sekrečnom povrchu žalúdočných parietálnych buniek. Medzi inhibítory protónovej pumpy patria benzimidazolové zlúčeniny, napr. omeprazol (PRILOSEC®), lanzoprazol (PREVACID®) a pantoprazol. Tieto inhibítory protónovej pumpy obsahujú sulfinylovú skupinu, ktorá je umiestnená medzi substituovanými benzamidazolovými a pyridínovými kruhmi. Pri neutrálnom pH sú omeprazol, lanzoprazol a pantoprazol chemicky stabilné, rozpustné v tukoch, sú slabými bázami, ktoré nemajú inhibičnú aktivitu. Tieto elektroneutrálne slabé bázy dosiahnu parietálne bunky z krvi a difundujú do sekrečných kanálikov, kde dochádza k protonácii liečiv a k ich vychytávaniu. Protonovaný druh vytvára kyselinu sulfénovú a sulfénamid, druhý z nich je schopný interakcie so sulfhydrylovými skupinami H⁺-K⁺ATPázy. K úplnej inhibícii dôjde s dvoma molekulami inhibítora na molekulu enzýmu. Špecificita účinkov inhibítorov protónovej pumpy sa odvodzuje od: a) selektívnej distribúcie H⁺-K⁺ ATPázy; b) požiadaviek na kyslé prostredie, aby došlo ku katalyzácii reaktívneho inhibítora; a c) vychytávania protonovaného liečiva katiónového sulfénamidu v kyselinových kanálikoch a v priľahlom cieľovom enzýme. Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9. vyd., str. 901915(1966).

H₂ receptor kompetitívne inhibuje interakciu histamínu s H2 receptormi. Sú vysoko selektívne a majú malý alebo žiadny účinok na H1 receptoroch. Hoci H₂receptory sú prítomné v množstve tkanív, vrátane vaskulárneho a bronchiálneho hladkého svalu, antagonisty H2 receptora interferujú výrazne málo s fyziologickými funkciami odlišnými od sekrécie žalúdočnej kyseliny. Antagonisty H2 receptora zahŕňajú nizatidín (AXID®), ranitidín (ZANTAC® a TRITEC®), famotidín (PEPCID AC®) a cimetidín (TAGAMET®). Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9. vyd., str. 901-915 (1966).

Antagonisty H2 receptora inhibujú sekréciu žalúdočnej kyseliny vyvolanú histamínom, inými H2 agonistami, gastrínom a v menšej miere muskarínovými

-6···· • · · ·· · • · • · · ··· ·· • · ·· · agonistami. Antagonisty H2 receptora inhibujú aj bazálnu a nočnú sekréciu a tento účinok sa podieľa na ich klinickej účinnosti v hlavnej miere.

Hoci terapeutické látky sú dostupné, ostáva potreba účinnejšej, širokospektrálnej liečby alebo terapie gastrointestinálnych porúch. Napr., je želateľné disponovať bezpečnými a účinnými spôsobmi prevencie, liečby a zvládania gastrointestinálnych porúch bez vedľajších účinkov alebo sprievodných interakcií liečiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie jednej alebo viacerých látok alebo zlúčenín, ktoré súbežne alebo postupne účinkujú na 5-HT3 receptoroch, 5-HT₄ receptoroch a buď na protónových pumpách alebo na H2 receptoroch, alebo ich opticky čistých stereoizomérov alebo účinných metabolitov alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku na liečenie gastrointestinálnych porúch u pacienta.

Vynález zahŕňa prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch biologickým účinkom na troch odlišných miestach: účinkom na 5-HT₃ receptoroch, 5-HT4 receptoroch a alebo na ^-receptoroch alebo protónových pumpách. Uvažuje sa, že použitie trojitého účinku poskytne neočakávane lepší terapeutický profil. Použitie tejto liečby s trojitým účinkom môže byť menej toxické a/alebo účinnejšie pri prevencii, liečbe, a zvládaní gastroinestinálnych porúch, ako použitie látok, ktoré účinkujú iba na niektorom z uvedených 3 miest.

V jednom uskutočnení sa použijú tri terapeutické látky alebo zlúčeniny, jedna poskytuje účinok na 5-HT3 receptoroch, druhá na 5-HT₄ receptoroch a tretia je alebo inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H2 receptora. Napr. vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch použijú cisaprid, ondansteron a buď inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂ receptora. Vo výhodnejšom uskutočnení sa použije alebo opticky čistý (+) cisaprid alebo opticky čistý (-) cisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, opticky čistý R(+) ondansetron alebo ich farmaceutický prijateľná soľ a alebo inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H2 receptora.

V ďalšom uskutočnení vynález zahŕňa synergické použitie dvoch alebo viacerých látok na poskytnutie trojitého účinku na 5-HT3 receptoroch a na 5-HT₄ • ···· · ·· ·· •· · ···· ·· • · · · · · · • · · *«···· • · · · · · · ··· · ··· ·· ··

-7receptoroch a buď na protónovej pumpe alebo na H2 receptoroch. Vo výhodnom uskutočnení sa použijú dve látky alebo zlúčeniny, jedna poskytuje dvojitý účinok na 5-HT3 receptoroch a na 5-HT4 receptoroch a ďalšia má účinok alebo na protónovej pumpe alebo na H₂ receptoroch. Napr. v tomto výhodnom uskutočnení vynálezu sa na prevenciu, liečenie alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch použije opticky čistý (-) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ktorá má 5-HT₃ aj 5-HT₄aktivitu a buď inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂ receptora.

Tento vynález tiež zahŕňa použitie dvoch oddelených farmaceutických prostriedkov upravených na prevenciu, liečbu alebo zvládanie u pacienta, ktorý trpí na gastrointestinálne poruchy alebo ich symptómy, z ktorých jeden obsahuje terapeuticky účinné množstvo opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a druhý obsahuje terapeuticky účinné množstvo buď inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H₂ receptora.

Alternatívne vynález zahŕňa aj farmaceutické prostriedky obsahujúce opticky čistý (-) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v kombinácii buď s inhibítorom protónovej pumpy alebo s antagonistom H₂ receptora. Takéto jednodávkové formy obsahujú od približne 0,5 mg do približne 500 mg opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a od približne 1 mg do približne 200 mg inhibítora protónovej pumpy alebo približne 2400 mg antagonistu receptora H₂ vo vhodnom nosiči.

Farmaceutické prostriedky a spôsoby podľa vynálezu, najmä tie, ktoré zahŕňajú terapeuticky účinné množstvo opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ možno použiť na prevenciu alebo zmiernenie príznakov gastrointestinálnych porúch, pretože sa znižujú nežiaduce účinky, alebo sa zabraňuje nežiaducim účinkom súvisiacim s podávaním tradičných liečebných postupov, napr. bežných antagonistov 5-HT₃ receptora, agonistov alebo antagonistov 5-HT4 receptora, antagonistov H₂ receptora a inhibítorov protónovej pumpy. Okrem toho, prostriedky a spôsoby podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú liečbu, prevenciu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch, keďže znižujú nežiaduce liekové interakcie, o ktorých výskyte sa vie pri používaní komerčných látok, ako je napríklad racemický cisaprid.

-8• ···· · ·· ·· ·· · »*····· • · · · · · · • · · ····· • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·

Vynález zahŕňa prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch biologickým účinkom na troch odlišných miestach účinkom na 5-HT3 receptoroch, 5-HT4 receptoroch a buď na H₂-receptoroch alebo na protónových pumpách (napr. inhibíciou H⁺-K⁺ - ATPázového systému). Uvažuje sa, že použitie trojitého účinku poskytne neočakávane lepší terapeutický profil v porovnaní s konvenčnou liečbou gastrointestinálnych porúch. Použitie tejto liečby s trojitým účinkom môže byť bezpečnejšie a účinnejšie pri prevencii, liečbe, a zvládaní gastroinestinálnych porúch, ako použitie látok, ktoré účinkujú na niektorom z uvedených 3 miest.

Podrobnejšie, vynález zahŕňa použitie najmenej troch terapeutických látok alebo zlúčenín na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie gastrointestinálnych porúch alebo ich príznakov, jedna poskytuje účinok na 5-HT₃ receptoroch, druhá na 5-HT4 receptoroch a tretia je buď inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H2 receptora. Výhodne tri zlúčeniny reprezentuje cisaprid, ondansteron a buď inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂ receptora. Výhodnejšie spomenuté tri zlúčeniny reprezentuje opticky čistý (+) cisaprid alebo opticky čistý (-) cisaprid alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, alebo opticky čistý R(+) ondansetron alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a buď inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂receptora.

Vynález zahŕňa aj synergické použitie najmenej dvoch látok alebo zlúčenín na poskytnutie trojitého účinku na 5-HT₃ receptoroch a na 5-HT₄ receptoroch a buď na protónovej pumpe alebo na H₂ receptoroch. Výhodne sa použijú dve látky alebo zlúčeniny, jedna poskytuje dvojitý účinok na 5-HT₃ receptoroch a na 5-HT₄receptoroch a ďalšia má účinok buď na H₂ receptory alebo na protónovú pumpu. Výhodnejšie sú dve látky alebo zlúčeniny opticky čistý (-) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a buď antagonista H₂ receptora alebo inhibítor protónovej pumpy.

Gastrointestinálne poruchy, ktoré možno liečiť prostriedkami a spôsobmi podľa vynálezu zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na poruchy hornej a dolnej časti gastrointestinálneho systému, gastroezofagálnu refluxnú chorobu („GERD“), zvracanie, dysfunkciu gastrointestinálnej motility, žalúdočné vredy, patologické hypersekrečné stavy a hyperaciditu žalúdka. Gastrointestinálne poruchy ďalej zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na dyspepsiu, gastroparézu, zápchu, pooperačný ileus, pseudo• ·· ·· • · · · · · ·

-9• ···· ·· · • · • · · • · ··· · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · obštrukciu čriev, žalúdočné vredy, dvanástnikové vredy, záhu a indigesciu, erozívnu ezofagitídu, pocit trpkosti v žalúdku, pocit dráždivého žalúdka a Zollinger- Ellisonov syndróm.

V najvýhodnejšom uskutočnení vynález zahŕňa použitie opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H2 receptora na prevenciu, liečbu a zvládnutie gastrointestinálnych porúch alebo ich symptómov. Je potrebné si uvedomiť, že racemický norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ možno použiť ako alternatívu voči opticky čistému (-) norcisapridu v spôsoboch a prostriedkoch podľa vynálezu, hoci výhodnejší je opticky čistý (-) norcisaprid. Podobne, ak je to vhodné, možno použiť aj opticky čisté stereoizoméry alebo účinné metabolity inhibítorov protónovej pumpy alebo antagonistov H2 receptora, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli. Špecifické príklady slúžia iba na ilustráciu.

Bez teoretickej limitácie sa uznáva, že použitie látky alebo zlúčeniny, ktorá má dvojitý účinok ako antagonista 5-HT₃ receptora a agonista 5-HT4 receptora spolu s jedným z inhibítorov protónovej pumpy alebo antagonistu H2 receptora poskytuje účinok na troch miestach, čo prekvapujúco vyúsťuje do jasnejších definícií účinnosti v závislosti od dávky a na základe toho k lepšiemu terapeutickému indexu. Napr., opticky čistý (-) norcisaprid má dvojitý účinok ako antagonista 5-HT3 receptora a agonista 5-HT4 receptora a trojitý účinok sa dosiahne, ak sa použije spolu s buď inhibítorom protónovej pumpy alebo s antagonistom H₂ receptora. Je preto žiaducejšie použiť zlúčeniny a spôsoby podľa vynálezu ako samostatne použiť antagonistu 5-HT₃ receptora, agonistu 5-HT₄ receptora, látku alebo zlúčeninu, ktorá má dvojitý účinok ako antagonista 5-HT₃ receptora a agonista 5-HT₄ receptora, inhibítor protónovej pumpy alebo antagonistu H₂ receptora.

Pri použití opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli spolu s alebo inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H₂ receptora na prevenciu, liečenie a zvládnutie gastrointesinálnych porúch v súlade s predkladaným vynálezom sa očakáva zníženie alebo zabránenie vedľajším účinkom súvisiacim s jestvujúcou komerčnou liečbou gastrointestinálnych porúch, ako napr. s liečbou racemickým cisapridom. Toto uskutočnenie sa považuje za vhodné kvôli

-10···· ·· ·· ·· ··· ·· zníženiu alebo zabráneniu liekovým interakciám súvisiacim s racemickým cisapridom.

Vynález zahŕňa aj spôsoby prevencie, liečby alebo zvládnutia stavu spôsobeného dysfunkciou 5-HT3 receptorov, 5-HT4 receptorov alebo protónových púmp alebo H₂ receptorov podávaním terapeuticky účinného množstva opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli spolu s terapeuticky účinným množstvom buď inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H₂receptora.

Vynález zahŕňa spôsoby prevencie, liečby alebo zvládania GERD, zvracania, dysfunkcie gastrointesinálnej motility, žalúdočných vredov, patologických hypersekrečných stavov alebo hyperacidity žalúdka, čo zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva opticky čistého (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli spolu s terapeuticky účinným množstvom buď inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H₂ receptora pacientovi. V špecifických uskutočneniach vynález zahŕňa aj použitie týchto látok v kombinácii na prevenciu, liečbu alebo zvládnutie erozívnej ezofagitídy, dyspepsie, gastroparézy, zápchy, pooperačného ilea, pseudoobštrukcie čriev, žalúdočných vredov, záhy, porúch trávenia z kyslosti, erozívnej ezofagitídy, trpkosti žalúdka, podráždeného žalúdka a ZollingerEllisonovho syndrómu.

Vynález, ktorý zahŕňa použitie liečby s trojitým účinkom môže voliteľne ďalej obsahovať jednu alebo viac terapeutických látok známych na liečbu gastrointestinálnych porúch. Príklady takýchto terapeutických látok zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na hydroxyzín (ANTARAX®); difenhydramín (BENADRYL®); PARENTAREL®); prochlórperazín (COMPAZINE®); dronabinol (MARINOL®); prometazín (PHENEGRAN®); meklizín (ANTIVERT®); trimetobenzamid (TIGAN®); tietylperazín (TORECAN®); perfenazín (TRILAFON®); sukralfát (CARAFATE®), a pod. a kde je použiteľné, ich opticky čisté stereoizoméry alebo účinné metabolity.

Podávanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok použitých v súlade so spôsobmi podľa vynálezu môže byť súbežné, následné alebo môže zahŕňať obidva spôsoby, t. j. opticky čistý (-) norcisaprid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a alebo inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H₂ receptora a voliteľne • ···· · ·· ·· ·· · ······· • · 9 9 9 9 9

9 · ······ • · · 9 · · · ··· · ··· ·· ·· ·

-11 ďalšia terapeutická látka sa môže podávať v kombinácii, súbežne ale oddelene alebo následným podávaním.

Uvádza sa, že spôsoby a prostriedky podľa tohto vynálezu poskytujú prínos v znížení alebo zabránení nežiaducim účinkom súvisiacim s predchádzajúcimi spôsobmi a prostriedkami používanými pri liečbe gastroinestinálnych porúch. Pozri napr. Physician's Desk Reference®, 52. vyd. (1998 a 1999).

Termíny „nežiaduce účinky“ a „nežiaduce vedľajšie účinky“ zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na srdcovú arytmiu, poruchy vodivého systému srdca, podporu chuti do jedla, nárast hmotnosti, sedatívny účinok, gastrointestinálne poruchy, bolesti hlavy, suchosť v ústach, zápchu, hnačku a liekové interakcie. Termín „srdcová arytmia“ zahŕňa, ale nie je ohraničený na ventrikulárnu tachyarytmiu, torsades de pointes, Qt prolongáciu a ventrikulárnu fibriláciu.

Termín „gastrointestinálna porucha“, tu použitý, zahŕňa, ale nie je ohraničený na dysfunkciu gastrointestinálnej motility, gastroezofagálnu refluxnú chorobu („GERD“), zvracanie, žalúdočné vredy, patologické hypersekrečné stavy a hyperaciditu žalúdka, dyspepsiu, gastroparézu, zápchu, pooperačný ileus, pseudoobštrukciu čriev, žalúdočné vredy, dvanástnikové vredy, záhu a indigesciu, erozívnu ezofagitídu, trpkosť žalúdka, pocit dráždivého žalúdka a Zollinger-Ellisonov syndróm.

Výraz „pacient“, ako je tu použitý, patrí cicavcovi, najmä človekovi.

Termín „racemický“ tu použitý predstavuje zmes (+) a (-) enantiomérov zlúčeniny, pričom (+) a (-) enantioméry sú prítomné približne v pomere 1:1.

Termín „opticky čistý“, tu použitý, vyjadruje, že prípravok obsahuje viac ako 90 % (+) norcisapridového stereoizoméru v hmotnostnom vyjadrení, výhodne viac ako 95 % požadovaného enantioméru v hmotnostnom vyjadrení a najvýhodnejšie viac ako 99 % požadovaného enantioméru v hmotnostnom vyjadrení, vzhľadom na celkovú hmotnosť účinnej látky, t. j. norcisapridu, presnejšie (-) norcisapridu.

Termín „v podstate čistý“ vyjadruje, že prítomnosť (-) norcisapridu podľa predkladaného vynálezu je menej ako 10 % hmotn., výhodne menej ako 5 % hmotn. a výhodnejšie menej ako 1 % hmotn. nežiaduceho stereoizoméru, napr.

(-) norcisapridu.

-12• ·«·· · ·· ·· ·· · · · · · · · • · · · e · · • · · · · · · ··· · ··· ·· ··

Termín „antagonista 5-HT3 receptora, tu použitý, vyjadruje zlúčeninu, ktorá je schopná reverzibilne sa naviazať na typ 3 5-hydroxytryptamínového receptora. Antagonisty 5-HT₃ receptora zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na granisetron (KYTRIL®), metoklopramid (REGLAN®), ondansetron (ZOFRAN®), renzaprid, zakoprid, tropisetron a kde je to použiteľné, ich opticky čisté stereoizoméry alebo účinné metabolity.

Termín „agonista 5-HT4 receptora“, ako je tu použitý, vyjadruje zlúčeninu, ktorá je schopná reverzibilne sa naviazať na 5-hydroxytryptamínový receptor typu 4. Agonisty 5-HT₄ receptora zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na norcisaprid a cisaprid a kde je to použiteľné, ich opticky čisté stereoizoméry alebo účinné metabolity.

Výraz „protónová pumpa“, tu použitý, patrí H⁺-K⁺ ATPáze, enzýmu naviazanému na membráne, ktorý uľahčuje prenos H⁺ cez membrány proti koncentračnému gradientu.

Výraz „inhibitor protónovej pumpy“, tu použitý patrí látke alebo zlúčenine, ktorá inhibuje alebo potláča sekréciu žalúdočnej kyseliny inhibíciou H⁺-K⁺ ATPázového enzymatického systému na sekrečnom povrchu žalúdočných parietálnych buniek. Medzi inhibítory protónovej pumpy patria, ale bez ohraničenia, prazolové deriváty, ako je napr. omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol a kde je to vhodné, ich opticky čisté stereoizoméry, ako je napr. opticky čistý (+) lanzoprazol, opticky čistý (-) lanzoprazol, opticky čistý (+) omeprazol, opticky čistý (-) omeprazol, opticky čistý (+) rabeprazol, opticky čistý (-) rabeprazol, opticky čistý (+) pantoprazol a opticky čistý (-) pantoprazol alebo Ich aktívne metabolity. Aktívnymi metabolitmi inhibítorov protónovej pumpy vhodnými na použitie podľa predkladaného vynálezu sú, ale bez ohraničenia, hydroxy-omeprazol, hydroxy-lanzoprazol, derivát omeprazolu s karboxylovou kyselinou a desmetyl-pantoprazol a kde je to vhodné ich opticky čisté izoméry. Omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol a rabeprazol môžu byť vyrobené napríklad syntézami známymi odborníkom v danej oblasti techniky, hlavne z US patentov s číslami 4 544 750, 4 620 008, 4 620 008, 4 758 579, 5 045 552, 5 374 730, 5 386 032, 5 470 983 a 5 502 195, opisy ktorých sú tu krátko uvedené citáciou.

Výraz “antagonista H2 receptora” tu použitý patrí akejkoľvek látke alebo zlúčenine, ktorá kompetitívne inhibuje interakciu histamínu s H2 receptormi. Medzi ·«·· ·· ·· ·· · ····«·· • · · · · · · • · · ·····« • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·

-13antagonistov H₂ receptora patria, ale bez ohraničenia, cimetidín, famotidín, ranitidín, nizatidín a kde je to vhodné ich opticky čisté stereoizoméry alebo aktívne metabolity. Aktívne metabolity antagonistov H₂ receptora zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na N₂-monodesmetylnizatidín a kde je to vhodné ich opticky čisté stereoizoméry.

Nizatidín možno vyrobiť syntézou známou odborníkom v oblasti, hlavne z US patentov s číslami 5 541 335 a 5 700 945, opisy ktorých sú tu krátko uvedené citáciou. Ranitidín možno vyrobiť syntézou známou odborníkom v oblasti, hlavne z US patentu s číslom 5 118 813 opis ktorého je tu krátko uvedený citáciou. Cimetidín možno vyrobiť syntézou známou odborníkom v oblasti, hlavne zUS patentov s číslami 4 413 129, 4 855 439, 4 886 910, 4 886 912 a 5 118 813, opisy ktorých sú tu krátko uvedené citáciou. A nakoniec, famotidín možno vyrobiť syntézou známou odborníkom v oblasti, opísanou napr. vGuimarens a ďalší: Contact Dermatitis, 31 (4):259 (1994).

Ochorenia, ktorým možno podľa prekladaného vynálezu predchádzať, ktoré možno liečiť a zvládnuť predkladaného vynálezu sú tu použité podľa Stedmanovho lekárskeho slovníka, 26. vyd., Williams a Wilkins (1995).

Výrazy “gastroezofagálna refluxná choroba“ alebo „GERD“, ako sú tu použité, sú definované ako stav vyznačujúci sa spätným tokom obsahov žalúdka do pažeráka.

Výraz „gastrointestinálny vred“, ako je tu použitý, je definovaný ako chorobný stav vyznačujúci sa léziou alebo léziami na povrchu steny gastrointestinálneho traktu, spôsobenými povrchovou stratou tkaniva, zvyčajne sprevádzanou zápalom. Gastrointestinálne vredy zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na dvanástnikové vredy a žalúdočné vredy.

Výraz „erozívna ezofagitída“, ako je tu použitý, je definovaný ako chorobný stav vyznačujúci sa zápalom nižšej časti pažeráka od vracania žalúdočných obsahov, zvyčajne spôsobeným nedostatočnou funkčnosťou zvierača pažeráku.

Výraz „dyspepsia“, ako je tu použitý, je definovaný ako chorobný stav vyznačujúci sa poškodením miery trávenia, ktorá sa môže prejaviť aj ako príznak primárnej gastrointestinálnej dysfunkcie alebo ako komplikácia z iných príčin, ako je napr. zápal slepého čreva, poruchy žlčníka alebo malnutrícia.

• ···· · ·· ·· ·· · ·· · · · • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ··

- 14Výraz „gastroparéza“, ako je tu použitý, je definovaný ako paralýza žalúdka spôsobená motorickou abnormalitou v žalúdku alebo ako komplikácia ochorení, ako sú diabetes, progresívna systémová skleróza, anorexia nervosa alebo myotonická dystrofia.

Výraz „zápcha“, ako je tu použitý, je definovaný ako chorobný stav vyznačujúci sa nedostatočne častým alebo sťaženým vyprázdňovaním stolice vyplývajúcim zo stavov, ako je nedostatočný tonus svalstva čriev alebo spasticita čriev.

Výraz „pooperačný ileus“, ako je tu použitý, je definovaný ako obštrukcia čreva spôsobená poruchou tonusu svalstva čriev po chirurgickom zákroku.

Výrazy „predchádzať“ a „prevencia“, ako sú tu použité, sú definované ako zabránenie, zastavenie a účinkovanie pri zabránení alebo zabrzdení stavov alebo porúch u rizikového pacienta, ktorý trpí na také stavy a ochorenia, ako je, ale bez ohraničenia stres.

Výraz „intestinálna pseudoobštrukcia“, ako je tu použitý, je definovaný ako chorobný stav vyznačujúci sa zápchou, kolikovitou bolesťou a vracaním, ale bez dôkazu fyzikálnej obštrukcie.

Výraz „hyperacidita žalúdka“, ako je tu použitý, je definovaný ako stav vyznačujúci sa nadmerne vysokým stupňom kyslosti žalúdočných štiav.

Výraz „terapeuticky účinné množstvo, ako je tu použitý, je definovaný ako množstvo terapeutickej látky, ktorá sama alebo v kombinácii s inými liečivami je terapeuticky prospešná pri prevencii, liečbe alebo zvládnutí gastrointesinálnych porúch, ale nie ohraničených na dysfunkciu črevnej motility, GERD, vracanie, gastrointestinálne vredy, patologické stavy hypersekrécie, hyperacidita žalúdka alebo ich prejavy. Pre každú poruchu možno použiť rôzne terapeuticky účinné množstvá, čo je odborníkom v oblasti dobre známe.

V podstate čistý (-)norcisaprid možno získať z racemickej zmesi cisapridu, chemickou syntézou, ktorú možno uskutočniť podľa spôsobu uvedeného v európskej patentovej prihláške č. 0 076 530 A2 publikovanej 13. apríla 1983, alebo v US patentoch s číslami 4 962 115, 5 057 525, 5 137 896, opisy ktorých sú tu kvôli stručnosti uvedené citáciou. Pozri tiež Van Daele a ďalší, Drug Development Res., 8:225-232 (1986). Metabolizácia cisapridu na norcisaprid je opísaná v Meuldermans, W., a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3):410-419 (1988) a Meuldermans, • · · · · · · • · · *····· • · · · · · · ··· · ··· ·· ··

-15W., a ďalší, Drug Metab. Dispos., 16(3):403-409 (1988). Výroba racemického norcisapridu je tiež odborníkom v oblasti známa, najmä z EP 0 076 530 A2 a US Patentu č. 5 137 896 po Van Daele, opisy ktorých sú tu kvôli stručnosti uvedené citáciou. Opticky čisté stereoizoméry chirálnych zlúčenín tu spomenutých možno získať aj z racemickej zmesi štiepením enantiomérov za použitia bežných spôsobov, napr. z opticky aktívnej štiepiacej kyseliny. Štiepenie racemického norcisapridu je tiež odborníkovi známe, napr. najmä z Jacques, J., a ďalší, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-lnterscience, New York, 1981); Wilen, S.

H., a ďalší, Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-HilI, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, str. 268 (E.L. Eliel, Ed. Univ. Of Notre Dáme Press, Notre Dáme, IN, str. 168,1972).

Okrem separačných techník opísaných vyššie, možno opticky čisté zlúčeniny syntetizovať stereošpecifickou syntézou za použitia metodiky dobre známej odborníkom v oblasti. Chirálna syntéza môže vyústiť do produktov s vysokou enantiomérnou čistotou. Avšak, v niektorých prípadoch nie je enantiomérna čistota produktu dostatočne vysoká. Odborník uvíta, aby separačné metódy opísané vyššie mohli byť použité na ďalšie zvýšenie enantiomérnej čistoty aktívnych stereoizomérov získaných chirálnou syntézou.

Napr. opticky čistý (-)norcisaprid možno z racemickej zmesi vyrobiť aj enzymatickým biokatalytickým štiepením. Táto syntéza je odborníkom v oblasti známa, najmä z US patentov s číslami 5 057 427 a 5 077 217, opisy ktorých sú tu kvôli stručnosti uvedené citáciou.

Veľkosť profylaktickej alebo terapeutickej dávky (-) norcisapridu, 5-HT₃antagonistu, 5-HT₄ agonistu alebo antagonistu, alebo antagonistu H₂ receptora pri akútnom alebo chronickom zvládaní ochorení a porúch tu opísaných bude rôzna v závislosti od závažnosti ochorenia, ktorému sa zabrániť, ktoré sa má liečiť alebo zvládnuť a od spôsobu podávania. Napr. možno použiť perorálne, mukózne (vrátane rektálneho), parenterálne (vrátane subkutánneho, intramuskulárneho, prostredníctvom bolusovej injekcie a intravenózneho), sublinguálne, transdermálne, do nosa, bukálne, a pod. podávanie. Dávkové formy zahŕňajú tablety, kaplety (hladké poťahované tablety odolné proti poškodeniu), pilulky, pastilky, disperzie, ···· ·· ·· · ······· • · · · · · · * · · ···*·· • · · · · · · ··· · ··· ·· ·· ·

-16suspenzie, čapíky, roztoky, kapsuly, mäkké elastické želatínové kapsuly, náplasti, a pod. Dávka a aj frekvencia podávania dávky budú tiež rôzne v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a odpovede konkrétneho pacienta. Pre odborníkov v danej oblasti techniky nebude problémom zvoliť vhodné dávkovacie režimy pri braní týchto faktorov do úvahy.

Vo všeobecnosti je celková denná dávka antagonistu 5-HT3 receptora, agonistu 5-HT₄ receptora alebo terapeutickej látky poskytujúcej dvojitý účinok na 5-HT3 receptoroch a 5-HT₄ receptoroch, pre stavy tu uvedené, od 0,5 mg do približne 500 mg, Výhodné je rozmedzie dennej dávky od približne 1 mg po približne 350 mg a výhodnejšie je denná dávka medzi 1 mg až približne 250 mg.

Vhodné rozmedzia denných dávok inhibítorov protónovej pumpy môžu byť odborníkmi v oblasti ľahko určené. Vo všeobecnosti je pri chorobných stavoch tu opísaných celková denná dávka inhibítora protónovej pumpy, ako je napr. lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, omeprazol alebo ich opticky čisté stereoizoméry alebo ich metabolity od približne 1 mg do približne 200 mg, výhodne od približne 5 mg do približne 150 mg ešte výhodnejšie od približne 10 mg do približne 100 mg.

Okrem toho môžu byť odborníkmi v danej oblasti techniky ľahko určené vhodné rozmedzia denných dávok antagonistov H2 receptora. Pozri napríklad Physician's Desk Reference®, Medical Economics Co. Inc., 52. vyd. (1999) na vhodné dávky používané u súčasne známych antagonistov H2 receptora. Napr. ranitidín možno podávať perorálne v rozmedzí dennej dávky od približne 1 mg do približne 800 mg, výhodne od približne 100 mg do približne 600 mg, výhodnejšie od približne 250 mg do približne 500 mg. Rozmedzie perorálnej dennej dávky pre cimetidín môže byť od približne 1 mg do približne 2400 mg, výhodne od približne od 400 mg do približne 1600 mg, výhodnejšie od približne 600 mg do približne 1000 mg. Rozmedzie perorálnej dennej dávky pre famotidín môže byť od približne 1 mg do približne 200 mg, výhodne od približne od 10 mg do približne 80 mg, výhodnejšie od približne 15 mg do približne 50 mg. Rozmedzie perorálnej dennej dávky pre nizatidín môže byť od približne 1 mg do približne 600 mg, výhodne od približne od 50 mg do približne 500 mg, výhodnejšie od približne 250 mg do približne 350 mg.

Pri zvládaní pacienta možno liečbu začať nižšou dávkou, napr. od približne 0,5 mg do približne 10 mg (-) norcisapridu a od približne 1 mg do približne 5 mg

-17···· ·· inhibítora protónovej pumpy alebo od približne 1 mg do približne 5 mg antagonistu H₂ receptora a môže sa zvýšiť po odporúčanú dennú dávku alebo vyššiu dávku v závislosti od celkovej odpovede pacienta. Ďalej sa odporúča, aby deti, pacienti nad 65 rokov a pacienti s poškodenou renálnou alebo pečeňovou funkciou dostávali spočiatku nižšie dávky a dávky by sa mali vytitrovať na základe individuálnej odpovede pacienta (odpovedí pacientov) a hladiny (hladín) v krvi. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné použiť dávky každej účinnej látky mimo tu uvedeného rozmedzia, čo je pre odborníkov v oblasti známe. Okrem toho treba poznamenať, že klinický lekár alebo ošetrujúci lekár bude vedieť, ako a kedy prerušiť, upraviť alebo ukončiť liečbu v súvislosti s individuálnou odpoveďou pacienta.

Farmaceutické prostriedky na použitie podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať antagonistu 5-HT3 receptorov a agonistu 5-HT4 receptorov alebo terapeutickú látku poskytujúcu dvojitý účinok na 5-HT3 receptoroch a na 5-HT4 receptoroch s alebo inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H₂ receptora a môžu okrem toho obsahovať farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne ďalšie terapeutické látky.

V jednom uskutočnení farmaceutické prostriedky obsahujú tri terapeutické látky, antagonistu 5-HT3 receptorov a agonistu 5-HT₄ receptorov s inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H₂ receptora a môžu okrem toho obsahovať farmaceutický prijateľný nosič a voliteľne ďalšie terapeutické látky. Vo výhodnom uskutočnení farmaceutické prostriedky obsahujú dve terapeutické látky, jedna poskytuje dvojitý účinok na 5-HT₃ receptoroch a 5-HT₄ receptoroch a ďalšia je alebo inhibítorom protónovej pumpy alebo antagonistom H2 receptora.

Tu použitý termín „farmaceutický prijateľná soľ“ sa vzťahuje na soľ vyrobenú z farmaceutický prijateľných netoxických kyselín, vrátane anorganických kyselín, organických kyselín, rozpúšťadiel, hydrátov alebo klatrátov. Príkladmi takýchto anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová a fosforečná. Vhodné organické kyseliny možno vybrať napr. z alifatických, aromatických, karboxylových a sulfónových kyselín, príkladmi ktorých sú kyselina mravčia, octová, propiónová, jantárová, gáforsulfónová, citrónová, fumárová, glukónová, isetiónová, mliečna, slizová, vínna, para-toluénsulfónová,

-18·· · · · · · • · · · • · · · · · · • · · · · ··· ·· ·· · glykolová, glukurónová, maleínová, furoová, glutámová, benzoová, antranilová, salicylová, fenyloctová, mandľová, embonová (pamoová), metánsulfónová, etánsulfónová, pantoténová, benzénsulfónová, steárová, sulfanilová, alginová, galakturónová, a pod. Zvlášť vhodnými kyselinami sú kyselina bromovodíková, chlorovodíková, fosforečná a sírová. Vo jednom uskutočnení sa antagonista 5-HT₃ receptora, agonista 5-HT₄ alebo terapeutická látka poskytujúca dvojitý účinok ako antagonista 5-HT3 receptora a agonista 5-HT4 podáva ako voľná báza alebo hydrát. Napr. opticky čistý (-) norcisaprid sa podáva ako voľná báza alebo hydrát.

Vynález zahŕňa aj použitie účinných látok, ktoré sú kyslej povahy, ktorých soli možno vyrobiť z farmaceutický prijateľných netoxických báz, vrátane ich organických, anorganických báz, solvátov, hydrátov alebo klatrátov. Takéto anorganické bázy zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na soli kovov hliníka, vápnika, lítia, magnézia, draslíka, sodíka a zinku. Vhodné organické bázy zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na Λ/,/V-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglukamín (/V-metylglukamín), lyzín a prokaín.

V praxi možno účinné zložky vo farmaceutických prostriedkoch kombinovať ako účinné zložky v dobre premiešanej zmesi s farmaceutickým nosičom podľa bežných techník úpravy farmaceutických prípravkov. Nosič môže byť v rôznych formách a môže obsahovať množstvo zložiek v závislosti od formy prípravku požadovanej na podávanie. Prípravky podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú, ale nie sú ohraničené na suspenzie, roztoky a nálevy; aerosóly; alebo nosiče zahŕňajúce, ale nie ohraničené na škroby, cukry, mikrokryštalickú celulózu, riedidlá, granulačné činidlá, zvlhčovadlá, väzbové činidlá, dezintegračné činidlá, a pod. Kvôli jednoduchosti podávania sú vhodné tablety a kapsuly a predstavujú najvýhodnejšiu perorálnu jednodávkovú formu, v ktorej sú použité tuhé farmaceutické nosiče. Ak sa to vyžaduje, tablety možno bežným spôsobom obaliť technikami za použitia vody alebo bez použitia vody.

Výhodne môžu byť farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu podávané v jednej alebo v rozdelených dávkach, 1 až 4 x denne. Perorálne dávkové formy môžu byť vhodne reprezentované v jednodávkových formách a vyrobené akýmikoľvek spôsobmi dobre známymi vo farmácii.

-19Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu na perorálne podávanie môžu byť prezentované ako oddelené jednodávkové farmaceutické formy, ako sú napr. kapsuly, kachety, mäkké želatínové kapsuly, tablety alebo aerosólové spreje, každé obsahujúce preddefinované množstvo účinnej zložky, vo forme prášku alebo granúl, alebo roztokov alebo suspenzií vo vodnom roztoku, bezvodom roztoku, v emulzii olej/voda alebo voda/olej. Takéto prípravky možno vyrobiť akýmikoľvek spôsobmi, ale všetky spôsoby zahŕňajú krok spojenia účinnej zložky s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý tvorí jedna alebo viac potrebných zložiek. Vo všeobecnosti sa prípravky vyrábajú rovnako a dôkladným premiešaním účinnej látky s tekutými nosičmi alebo jemne rozdrobenými tuhými nosičmi alebo obidvoma a potom v prípade potreby sa produkt upraví do požadovaného tvaru. Perorálne tuhé prípravky sú výhodnejšie ako tekuté perorálne prípravky. Výhodné sú perorálne prípravky vo forme kapsúl, ale najvýhodnejšie sú tuhé prípravky vo forme tabliet.

Napríklad tabletu možno vyrobiť lisovaním alebo razením, voliteľne s jednou alebo viacerými prídavnými zložkami. Lisované tablety možno vyrobiť lisovaním voľne tečúcej účinnej zložky, ako je prášok alebo granuly, voliteľne zmiešanej s väzbovým činidlom', zvlhčovadlom, inertným rozpúšťadlom, granulačným činidlom, povrchovoaktívnou látkou, dispergačným činidlom, a pod. Razené tablety možno vyrábať vo vhodnom zariadení razením zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným rozpúšťadlom. Výhodne každá tableta, kacheta, kapleta alebo kapsula obsahuje od približne 0,5 mg do približne 500 mg opticky čistého (-) norcisapridu, výhodnejšie od približne 1 mg do približne 350 mg, v kombinácii s približne 1 mg do približne 200 mg inhibítora protónovej pumpy alebo od približne 1 mg do približne 2400 mg antagonistu H2 receptora.

Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu vhodné na perorálne podávanie môžu byť vo forme farmaceutického prípravku upravené do mäkkej želatínovej kapsuly ako jednodávkovej formy za použitia spôsobov v danej oblasti techniky dobre známych, ako napr. Ebert, Pharm. Tech., 1(5):44-50 (1977). Mäkké želatínové kapsuly majú želatínový obal o niečo hrubší ako tvrdé želatínové kapsuly, kde sa plasticita dosiahne pridaním plastotvorného činidla, napr. glycerínu, sorbitolu alebo podobného polyolu. Tvrdosť plášťa kapsuly sa môže meniť podľa ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· * • · • · · • · ··· ·

-20druhu použitej želatíny a podľa množstiev plastotvorného činidla a vody. Mäkký želatínový plášť môže obsahovať konzervačnú látku, ako je napr. metyl- a propylparabény a kyselina sorbová, aby sa zabránilo rastu plesní. Účinná látka môže byť rozpustená alebo suspendovaná v tekutom vehikule alebo nosiči, ako sú rastlinné alebo minerálne oleje, glykoly, ako je napr. polyetylénglykol a propylénglykol, triglyceridy, povrchovo aktívne látky, ako sú napr. polysorbáty alebo ich kombinácia.

Okrem bežných dávkových foriem spomenutých vyššie, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu možno podávať spôsobom regulovaného uvoľňovania, pomocou dávkovačov alebo obidvoch, ktoré sú odborníkom v oblasti dobre známe, ako napr. tie, ktoré sú opísané v US patentoch s číslami: 3 845 770; 3 916 899; 2 536 809, 3 598 123 a 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 476; 5 354 556 a 5 733 566, ktoré sú tu v krátkosti uvedené citáciou. Tieto farmaceutické prípravky možno použiť na pomalé alebo regulované uvoľňovanie obsiahnutej účinnej látky, za použitia napr. hydropropylmetylcelulózy, iných polymérových matríc, gélov, priepustných membrán, osmotických systémov, mnohovrstvových obalov, mikročastíc, lipozómov, mikrosfér, a pod., alebo ich kombinácií, aby sa poskytol požadovaný profil uvoľňovania v rôznych pomeroch. Vhodné prípravky s regulovaným uvoľňovaním sú odborníkom v oblasti dobre známe, vrátane tých, ktoré sú opísané tu, možno ich jednoducho vybrať na použitie spolu s prostriedkami podľa vynálezu. Preto, jednodávkové formy vhodné na perorálne podávanie, ako sú tablety, kapsuly, gélové kapsuly, kaplety, a pod., prispôsobené na regulované uvoľňovanie, sú v predkladanom vynáleze zahrnuté.

Spoločným cieľom všetkých farmaceutických produktov s regulovaným uvoľňovaním je zdokonalenie liekovej terapie v porovnaní s analógmi bez regulovaného uvoľňovania. Ideálne použitie optimálne navrhnutého prípravku s regulovaným uvoľňovaním v medikamentóznej liečbe je charakterizované minimom použitej liekovej substancie na liečbu alebo reguláciu ochorenia v minimálnom čase. Výhody prípravkov s regulovaným uvoľňovaním môžu zahŕňať: 1) zvýšený účinok liečiva; 2) zníženú frekvenciu dávkovania; a 3) zvýšenie pohody pacienta.

Väčšina prípravkov s regulovaným uvoľňovaním je navrhnutá tak, že na začiatku sa uvoľní také množstvo liečiva, ktoré promptne zabezpečí požadovaný terapeutický účinok liečiva a postupné a kontinuálne uvoľňovanie ďalších množstiev

-21 • ···· ·· · · • · • · · • · ·· · · ·· ·· • · · · · • · · · • · « · · • · · · liečiva tak, aby sa udržal rovnaký stupeň terapeutického účinku počas dlhšieho časového úseku. Aby sa v tele udržala konštantná hladina liečiva, liečivo sa musí uvoľňovať z dávkovej formy takou rýchlosťou, aby sa nahradilo množstvo liečiva, ktoré sa metabolizuje a vylučuje z tela.

Regulované uvoľňovanie účinnej zložky môže byť navodené viacerými induktormi, napr. pH, teplotou, enzýmami, vodou alebo inými fyziologickými podmienkami alebo zlúčeninami. Termín „zložka s regulovaným uvoľňovaním“ v kontexte predkladaného vynálezu je tu definovaná ako zlúčenina alebo zlúčeniny, vrátane polymérov, polymérových matríc, gélov, priepustných membrán, lipozómov, mikrosfér, a pod., alebo ich kombinácia, ktorá uľahčuje regulované uvoľňovanie účinnej zložky.

Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť upravené na parenterálne podávanie formou injekcie (subkutánnej, bolusovej, intramuskulámej alebo intravenóznej) a môže byť dodávaný v jednodávkovej forme, ako aj vo forme mnohodávkového zásobníka alebo ampuly. Takéto prostriedky na parenterálne použitie môžu byť vo forme suspenzií, roztokov, emulzií, a pod., alebo vo vehikulách s obsahom vody alebo oleja a okrem účinnej zložky môžu obsahovať ďalšie látky, ako sú dispergačné činidlá, suspendačné činidlá, stabilizátory, konzervačné látky, a pod.

Ďalším vhodným spôsobom podávania je transdermálna aplikácia, napr. prostredníctvom náplasti aplikovanej na kožu brucha.

Vynález je ďalej definovaný odkazom na nasledujúce príklady, ktoré podrobne opisujú výrobu zlúčeniny a prípravkov podľa predkladaného vynálezu, ako aj ich použitie. Odborníkom v oblasti bude zrejmé, že možno použiť množstvo úprav, tak v použití látok, ako aj spôsobov bez toho, aby sa upustilo od zamerania a cieľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Väzba na receptor ···· • · · · · · ··· · ··· ·«

-225-ΗΪ3 receptor

Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a ich (-) a (+) stereoizoméry sa testovali (Cerep, Celie ľEvescault, Francúzsko) na väzbu na 5-HT₃ receptorové subtypy odvodené od N1E-115 buniek.

Po inkubácii s primeranými ligandmi sa prípravky rýchlo prefiltrovali vo vákuu cez GF/B vláknité filtre a premyli sa ľadovým pufrom za použitia zbierača buniek podľa Brandela alebo Packarda. Väzbová aktivita sa stanovila scintilačným počítačom pre tekutiny (LS 6000, Beckman) za použitia tekutej zmesi na scintiláciu (Formula 989).

Špecifiká väzba rádioligandu na receptor bola definovaná ako rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou určenou v prítomnosti prebytku neznačeného ligandu. Výsledky boli vyjadrené ako percentuálna inhibícia špecifickej väzby získanej v prítomnosti zlúčenín. IC50 sa stanovili za použitia koncentrácií v rozmedzí 3 x 1O'¹⁰ M až 10'⁵ M, aby sa získali úplné kompetičné krivky a vypočítali sa pomocou nelineárnej regresnej analýzy. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4 nižšie.

Ďalšie účinné zložky, ako je granisetron, metoklopramid, ondansetron, renzaprid, racoprid, tropisetron, a pod. možno testovať použitím vyššie opísaných spôsobov.

5-HT4 receptor

Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a ich (-) a (+) stereoizoméry sa testovali (Cerep, Celie ľEvescault, Francúzsko) na väzbu na 5-HT₃ receptorové subtypy odvodené od morčacích striatálnych buniek.

Po inkubácii s primeranými ligandmi sa prípravky rýchlo prefiltrovali vo vákuu cez GF/B vláknité filtre a premyli sa ľadovým pufrom za použitia zbierača buniek podľa Brandela a Packarda. Väzbová aktivita sa stanovila scintilačným počítačom pre tekutiny (LS 6000, Beckman) za použitia tekutej zmesi na scintiláciu (Formula 989).

Špecifiká väzba rádioligandu na receptor bola definovaná ako rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou určenou v prítomnosti prebytku neznačeného ligandu. Výsledky boli vyjadrené ako percentuálna inhibícia špecifickej ····

• ·· ·» ·· · · · · · • · · · · • · · · · * • · · · · ··· ·· ·· ·

-23väzby získanej v prítomnosti zlúčenín. IC50 sa stanovili za použitia koncentrácií v rozmedzí 3 x 1O'¹⁰ M až 10'⁵ M, aby sa získali úplné kompetičné krivky a vypočítajú sa pomocou nelineárnej regresnej analýzy. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4 nižšie.

Ďalšie účinné zložky, ako je napr. cisaprid, a pod. možno testovať použitím vyššie opísaných spôsobov.

Tabuľka 3

IC50 (nM) hodnoty pre väzby na 5-HT₃ a 5-HT₄ receptoroch

Zlúčenina	5-HT3	5-HT₄	Pomer 5-HT3/5-HT₄
(±) norcisaprid	8,2	686	0,012
(+) norcisaprid	4,5	331	0,014
(-) norcisaprid	30,4	1350	0,023

Tabuľka 4

IC50 (nM) hodnoty pre väzby na 5-HT3 a 5-HT₄ receptoroch

Zlúčenina	5-HT3	5-HT₄	pomer 5-HT₃/5-HT₄
(±) norcisaprid	365	169	2,2
(+)cisaprid	310	340	0,9
(-)cisaprid	2790	199	14,0

Agonistická aktivita na 5-HT₄ receptorových miestach sa môže určiť aj za použitia testu založeného na schopnosti aktívnych zlúčenín zvyšovať produkciu cyklického AMP v myšacích embryonálnych kollokulových neurónoch narastených na tkanivovej kultúre. (Pozri Dumuis a ďalší , N. S. Árch. Pharmacol, 340:403-410 (1989).

Príklad 2

Perorálny prípravok ···· • ·· · · · • · · · · · • · ······ • · · · · ·

-24Tablety

Zloženie	množstvo v tablete v mg
	A	B	C
Aktívna zložka:
(-) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
Lanzoprazol	5,0	15,0	30,0
Laktóza BP	57,0	92,0	107,0
Škrob BP	20,0	20,0	25,0
Mikrokryštalická celulóza	10,0	10,0	10,0
Hydrogenovaný rastlinný tuk	1,5	1,5	1,5
Polyvinylpyrolidón	1,5	1,5	1,5
Hmotnosť pri lisovaní	100,0	150,0	200,0

Aktívne zložky, (-) norcisaprid a lanzoprazol sa preosejú cez vhodné sito a zmiešajú sa s laktózou, až kým nevznikne homogénna zmes. Pridajú sa vhodné objemy vody a prášky sa granulujú. Po vysušení sa granuly preosejú a zmiešajú sa so zostávajúcimi pomocnými látkami. Vzniknuté granuly sa potom zlisujú do tabliet požadovaného tvaru. Tablety s inou silou sa môžu vyrobiť zmenou pomeru účinnej látky voči pomocnej látke (pomocným látkam) alebo zmenou hmotnosti pri lisovaní.

Príklad 3

Perorálny prípravok

Tablety

Zloženie	množstvo v tablete v mg
	A	B	C
Aktívna zložka:
(-) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
famotidín	10,0	20,0	40,0
Laktóza BP	38,5	73,5	43,5
Škrob BP	30,0	30,0	60,0

-25• ···· · ·· ·· · ·· · ······«· • · ····· • · · ······ ·· ······ ··· · ··· ·· ·· ···

Predželatinizovaný kukuričný škrob BP	15,0	15,0	15,0
Stearan horečnatý BP	1,5	1,5	1,5
Hmotnosť pri lisovaní	100,0	150,0	540,0

Aktívne zložky, (-) norcisaprid a famotidín sa preosejú cez vhodné sito a zmiešajú sa s laktózou, predželatinizovaným kukuričným škrobom, až kým nevznikne homogénna zmes. Pridajú sa vhodné objemy vody a prášky sa granulujú. Po vysušení sa granuly preosejú a zmiešajú sa so zostávajúcimi pomocnými látkami. Vzniknuté granuly sa potom zlisujú do tabliet požadovaného tvaru. Tablety s inou silou sa môžu vyrobiť zmenou pomeru účinnej látky voči pomocnej látke (pomocným látkam) alebo zmenou hmotnosti pri lisovaní.

Príklad 4

Perorálny prípravok

Tablety

Zloženie	množstvo v tablete v mg
	A	B	C
Aktívna zložka:
(-) norcisaprid	5,0	10,0	25,0
Laktóza BP	48,5	43,5	78,5
Škrob BP	30,0	30,0	30,0
Predželatinizovaný kukuričný škrob BP	15,0	15,0	15,0
Stearan horečnatý BP	1,5	1,5	1,5
Hmotnosť pri lisovaní	100,0	100,0	150,0

Aktívna zložka, (-) norcisaprid sa preoseje cez vhodné sito a zmieša sa s laktózou, preželatinizovaným kukuričným škrobom, až kým nevznikne homogénna zmes. Pridajú sa vhodné objemy vody a prášky sa granulujú. Po vysušení sa granuly preosejú a zmiešajú sa so zostávajúcimi pomocnými látkami. Vzniknuté granuly sa potom zlisujú do tabliet požadovaného tvaru. Tablety s inou silou sa ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· ·

-26môžu vyrobiť zmenou pomeru účinnej látky voči pomocnej látke (pomocným látkam) alebo zmenou hmotnosti pri lisovaní.

Keďže predkladaný vynález bol opísaný vzhľadom na jednotlivé uskutočnenia, odborníkom v oblasti bude zrejmé, že rôzne zmeny a modifikácie možno urobiť bez toho, aby sa odklonilo od povahy a zámeru vynálezu, ako je definované v nárokoch. Takéto modifikácie tiež spadajú do rámca vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie jednej alebo viacerých látok alebo zlúčenín, ktoré súbežne alebo postupne účinkujú na 5-HT3 receptoroch, 5-HT4 receptoroch a buď na protónových pumpách alebo na H₂ receptoroch, alebo ich opticky čistých stereoizomérov alebo účinných metabolitov alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku na liečenie gastrointestinálnych porúch u pacienta.
2. Použitie látky alebo zlúčeniny, ktorá antagonizuje 5-HT₃ receptory a agonizuje 5-HT₄ receptory a aspoň jednej látky, ktorá účinkuje buď ako inhibítor protónovej pumpy alebo ako antagonista H₂ receptora, alebo ich opticky čistých stereoizomérov alebo účinných metabolitov alebo farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku na liečenie gastrointestinálnych porúch u pacienta.
3. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a aspoň jednej látky, ktorá účinkuje buď ako inhibítor protónovej pumpy alebo ako antagonista H₂ receptora, alebo ich opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie gastrointestinálnych porúch u pacienta.
4. Použitie podľa nároku 3, kde pacientom je človek.
5. Použitie podľa nároku 3, kde gastrointestinálnou poruchou je dysfunkcia gastroinestinálnej motility.
6. Použitie podľa nároku 5, kde dysfunkcia gastroinestinálnej motility je reprezentovaná skupinou, ktorú tvorí dyspepsia, gastroparéza, zápcha, pooperačný ileus a pseudoobštrukcia čriev.
7. Použitie podľa nároku 3, kde gastrointestinálnou poruchou je gastroezofálna refluxná choroba, zvracanie, gastroinestinálne vredy, patologický stav hypersekrécie a hyperacidita žalúdka.

• ·· ·· ·· · · · · ·

-28• ···· ·· · • · • · · • · ··· · ··· ·· ·· ···
8. Použitie podľa nároku 7, kde patologický stav hypersekrécie a hyperacidita žalúdka znamená Zollinger-Ellisonov syndróm.
9. Použitie podľa nároku 7, kde hyperacidita žalúdka je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pálenie záhy, kyslá Indigescia, pocit trpkosti v žalúdku a podráždený žalúdok.
10. Použitie podľa nároku 3, kde množstvo podávaného (-) norcisapridu je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
11. Použitie podľa nároku 10, kde (-) norcisapridu sa použije v množstve od približne 1 mg do približne 350 mg.
12. Použitie podľa nároku 3, kde sa použije inhibitor protónovej pumpy, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej omeprazolom, lanzoprazolom, rabeprazolom, pantoprazolom, hydroxy-omeprazolom, desmetyl-pantoprazolom, hydroxy-lanzoprazolom a ich opticky čistým stereoizomérom.
13. Použitie podľa nároku 12, kde množstvo inhibítora protónovej pumpy je od približne 1 mg do približne 200 mg.
14. Použitie podľa nároku 13, kde množstvo inhibítora protónovej pumpy je od približne 5 mg do približne 150 mg.
15. Použitie podľa nároku 3, kde sa použije antagonista H₂ receptora, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej cimetidínom, ranitidínom, famotidínom, nizatidínom a ich opticky čistým stereoizomérom alebo ich účinným metabolitom.
16. Použitie podľa nároku 15, kde množstvo antagonistu H₂ receptora je od približne 1 mg do približne 2400 mg.

• ·· ·· ·· · · · · ·

-29• «··· ·· · • · • · · • · ··· · ······ · • · · · · · t·· ·· ·· ···
17. Použitie podľa nároku 3, kde sa perorálne podáva aspoň (-) norcisaprid a inhibítor protónovej pumpy.
18. Použitie podľa nároku 17, kde sa (-) norcisaprid a inhibítor protónovej pumpy podáva perorálne ako tableta alebo kapsula.
19. Použitie podľa nároku 3, kde sa aspoň jeden z (-) norcisapridu a inhibítora protónovej pumpy podáva perorálne.
20. Použitie podľa nároku 3, kde sa inhibítor protónovej pumpy alebo antagonista H2 receptora spolu s (-) norcisapridom podáva parenterálne, transdermálne, rektálne alebo sublinguálne.
21. Použitie podľa nároku 3, ktoré zahŕňa podávanie buď inhibítora protónovej pumpy alebo antagonistu H₂ receptora a (-) norcisapridu, súbežne alebo následne.
22. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie dysfunkcie gastrointestinálnej motility u pacienta.
23. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie zvracania u pacienta.
24. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo • ·· ·· ·· · · · · · • · · · ·

-30···· • · · · · · ··· ·· ·· ··· účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie gastroezofagálnej refluxnej choroby u pacienta.
25. Použitie (a) cisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo opticky čistého stereoizoméru; (b) ondansetronu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo opticky čistého stereoizoméru; a (c) aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie gastroezofagálnej refluxnej choroby u pacienta.
26. Použitie podľa nároku 25, kde sa použije opticky čistý (+) cisaprid alebo opticky čistý (-) cisaprid alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
27. Použitie podľa nároku 25 alebo 26, kde sa použije opticky čistý R(+) ondansetron.
28. Použitie podľa nároku 25, kde sa použije inhibitor protónovej pumpy, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej omeprazolom, lanzoprazolom, pantoprazolom, rabeprazolom, hydroxy-omeprazolom, hydroxy-lanzoprazolom, derivátom omeprazolu s karboxylovou kyselinou a desmetyl-pantoprazolom.
29. Použitie podľa nároku 25, kde množstvo inhibítora protónovej pumpy je od približne 1 mg do približne 200 mg.
30. Použitie podľa nároku 25, kde sa použije antagonista H₂ receptora, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej cimetidínom, famotidínom, ranitidínom, nizatidínom a N₂-desmetylnizatidínom.
31. Použitie podľa nároku 25, kde množstvo antagonistu H₂ receptora je od približne 1 mg do približne 2400 mg.

• ·· ·· ·· · · · · ·

-31 • ···· ·· · • · • · ··· · • · · · · · ··· ·· ·· ···
32. Použitie podľa nároku 25, kde sa aspoň jeden z opticky čistého (+) cisapridu, opticky čistého (-) cisapridu, opticky čistého R(+) ondansetronu a inhibítor protónovej pumpy podáva perorálne.
33. Použitie podľa nároku 25, kde sa aspoň jeden z cisapridu, opticky čistého R(+) ondansetronu a antagonista H₂ receptora podáva perorálne.
34. Použitie 5-HT3 antagonistu, 5-HT4 agonistu a aspoň jedného z antagonistu H2 receptora alebo inhibítora protónovej pumpy alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na prevenciu a zvládnutia gastrointestinálnych porúch u pacienta.
35. Použitie látky alebo zlúčeniny, ktorá pôsobí na 5-HT3 receptoroch, 5-HT₄receptoroch a aspoň jedného antagonistu H₂ receptora alebo inhibítora protónovej pumpy alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na prevenciu a zvládnutie gastrointestinálnych porúch u pacienta.
36. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H2 receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na prevenciu a zvládnutie gastrointestinálnych porúch u pacienta.
37. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a terapeuticky účinného množstva aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H2 receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na prevenciu a zvládnutie dysfunkcie gastrointestinálnej motility u pacienta.

• · · ······· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·

-3238. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a terapeuticky účinného množstva aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H2 receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na prevenciu a zvládnutie zvracania u pacienta.
39. Použitie (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a terapeuticky účinného množstva aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H2 receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na prevenciu a zvládnutie gastroezofagálnej refluxnej choroby u pacienta.
40. Použitie (a) cisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo opticky čistého stereoizoméru; (b) ondansetronu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo opticky čistého stereoizoméru; a (c) aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na prevenciu a zvládnutie gastroezofagálnej refluxnej choroby u pacienta.
41. Použitie podľa nároku 40, kde sa použije opticky čistý (+) cisaprid alebo opticky čistý (-) cisaprid alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
42. Použitie podľa nároku 40, kde sa použije opticky čistý R(+) ondansetron.
43. Použitie podľa nároku 40, kde sa použije inhibítor protónovej pumpy, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej omeprazolom, lanzoprazolom, pantoprazolom, rabeprazolom, hydroxy-omeprazolom, hydroxy-lanzoprazolom, derivátom omeprazolu s karboxylovou kyselinou a desmetyl-pantoprazolom.
44. Použitie podľa nároku 40, kde množstvo použitého inhibítora protónovej pumpy je od približne 1 mg do približne 200 mg.

• · · · ·· ·· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ··

-3345. Použitie podľa nároku 40, kde sa použije antagonista H₂ receptora, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej cimetidínom, famotidínom, ranitidínom, nizatidínom a N2-desmetylnizatidínom.
46. Použitie podľa nároku 40, kde množstvo použitého antagonistu H2 receptora je od približne 1 mg do približne 2400 mg.
47. Použitie podľa nároku 40, kde sa aspoň jeden z opticky čistého (+) cisapridu, opticky čistého (-) cisapridu, opticky čistého R(+) ondansetronu a inhibítora protónovej pumpy podáva perorálne.
48. Použitie podľa nároku 40, kde sa aspoň jeden z opticky čistého (+) cisapridu, opticky čistého (-) cisapridu, opticky čistého R(+) ondansetronu a antagonistu H2 receptora podáva perorálne.
49. Farmaceutický prostriedok na liečenie pacienta postihnutého gastrointestinálnou poruchou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa terapeuticky účinné množstvo (-) norcisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v podstate bez jeho (+) stereoizoméru a terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H2 receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli.
50. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 49, vyznačujúci sa t ý m, že inhibítor protónovej pumpy je vybraný zo skupiny tvorenej omeprazolom, lanzoprazolom, pantoprazolom, rabeprazolom, hydroxy-omeprazolom, hydroxyianzoprazolom, derivátom omeprazolu s karboxylovou kyselinou a desmetylpantoprazolom.
51. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 49, vyznačujúci sa t ý m, že antagonista H2 receptora je vybraný zo skupiny tvorenej cimetidínom, famotidínom, ranitidínom, nizatidínom a N2-desmetylnizatidínom.

• · · ······ • · · · · · · ··· · ··· ·· ··

-3452. Farmaceutický prostriedok na liečenie pacienta postihnutého gastrointestinálnou poruchou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) terapeuticky účinné množstvo opticky čistého cisapridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; (b) terapeuticky účinné množstvo opticky čistého R(+) ondansetronu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli; a (c) terapeuticky účinné množstvo aspoň jedného z inhibítora protónovej pumpy, antagonistu H₂ receptora alebo jeho opticky čistého stereoizoméru alebo účinného metabolitu alebo farmaceutický prijateľnej soli.
53. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 52, vyznačujúci sa t ý m, že inhibitor protónovej pumpy je vybraný zo skupiny tvorenej omeprazolom, lanzoprazolom, pantoprazolom, rabeprazolom, hydroxy-omeprazolom, hydroxylanzoprazolom, derivátom omeprazolu s karboxylovou kyselinou a desmetylpantoprazolom.
54. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 52, vyznačujúci sa t ý m, že je prítomný antagonista H₂ receptora, ktorý je vybraný zo skupiny tvorenej cimetidínom, ranitidínom, famotidínom, nizatidínom a N₂-desmetylnizatidínom.
55. Použitie podľa nároku 12, kde inhibítorom protónovej pumpy je opticky čistý (+) pantoprazol, opticky čistý (-) pantoprazol, opticky čistý (+) rabeprazol, opticky čistý (-) rabeprazol, opticky čistý (+) lanzoprazol, opticky čistý (-) lanzoprazol, opticky čistý (+) omeprazol alebo opticky čistý (-) omeprazol.
56. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 50 alebo 53, vyznačujúci sa t ý m, že inhibítorom protónovej pumpy je (+) pantoprazol, opticky čistý (-) pantoprazol, opticky čistý (+) rabeprazol, opticky čistý (-) rabeprazol, opticky čistý (+) lanzoprazol, opticky čistý (-) lanzoprazol, opticky čistý (+) omeprazol alebo opticky čistý (-) omeprazol.