AT249046B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten 
Die als Wurmkrankheit oder Helminthiase bekannte Infektion besteht in dem Befall des Tierkörpers, insbesondere des Magen-Darmtraktes, durch verschiedene Arten von Parasitenwürmern. Die bisher zu ihrer Behandlung und zur Vorbeugung zur Verfügung stehenden Methoden waren nicht völlig zufriedenstellend. 



   Es wurde gefunden, dass   1-Alkyl-bzw. 1-Alkenyl-benzimidazole,   die in 2-Stellung durch einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest substituiert sind, einen bemerkenswerten Grad an wurmabtreibender Wirksamkeit besitzen, frei von vielen der nachteiligen Merkmale der bekannten Wurmmitteil sind und sich daher besonders zur Behandlung der Wurmkrankheit und bzw. oder zur Vorbeugung gegen dieselbe eignen. 



   Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
   worin R einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest, R eine Alkyl-oder Alkenylgruppe und R : und R. Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder Halogenalkylgruppen, wie z. B. Trifluorme-   thylgruppen, bedeuten. 



   Der Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest ist durch eines seiner Kohlenstoffatome an den Benzimidazolkern gebunden. Wenn   R ein Thiazolyl-oder Isothiazolylrest   ist, so kann er durch jedes beliebige der drei Kohlenstoffatome seines heterocyclischen Ringes an den Benzimidazolkern gebunden sein, wie es in den nachstehenden Formeln durch die gestrichelten Linien angedeutet ist : 
 EMI1.2 
 
Wenn R eine Thiadiazolylgruppe ist, die 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom im Ring enthält, kann dieser Rest durch eines der beiden Kohlenstoffatome in einem   1, 2, 3 - Thiadiazol   oder einem 1, 2,4-Thiadiazol an den Benzimidazolkern gebunden sein : 

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 EMI2.1 
 
Bei den symmetrischen Thiadiazolen, nämlich dem 1, 2,5-Thiadiazol oder dem 1, 3, 4-Thiadiazol, gibt es nur eine Bindungsstelle :

   
 EMI2.2 
 
Der heterocyclische Rest kann gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom weiter durch eine niedere Kohlenwasserstoffgruppe, wie einen niederen Alkylrest, substituiert sein, wobei die einzige Beschränkung in dieser Hinsicht in der Verfügbarkeit der als Ausgangsstoffe eingesetzten entsprechenden Thiazole, 
 EMI2.3 
 gruppe in der 3 - Stellung des   Isothiazolringes,   wie   2     - (4'- Methyl-2'-thiazolyl) -benzimidazol   und   2- (3'-Methyl-5'-isothiazolyl)-benzimidazol,   sind typisch für diese Ausführungsform der Erfindung. 



   Erfindungsgemäss ist   der Substituent 1\   in N-1-Stellung der Benzimidazole eine Alkyl- oder Alkenyl- gruppe. Diese Benzimidazolderivate werden durch Alkylierung bzw. Alkenylierung des in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierten Benzimidazols   hergestellt, ndem   ein Alkalisalz eines
Benzimidazols mit einem Ester einer starken Säure und eines niederen Alkanols oder Alkenols, wie Me- thylbromid, Methyljodid, Allylbromid u. dgl., oder mit einem Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat, um- gesetzt wird. 



   Das Verfahren wird ausgeführt, indem man zunächst das 2-R-Benzimidazol, bei welchem R die obige
Bedeutung hat, in ein Alkalisalz überführt. Vorzugsweise stellt man durch Umsetzung oder innigen Kon- takt des Benzimidazols mit Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel das Natriumsalz her. Zu-   friedenstellendeErgebnisse werden   erzielt, wenn man mit einem geringen   molaren Überschuss an Natrium-   hydrid   arbeitet ;, gewünschtenfalls   kann man aber auch äquimolekulare Mengen an Benzimidazol und Natriumhydrid anwenden. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig durch Erwärmen der Reaktionsteilnehmer auf etwas erhöhte Temperaturen ; dies ist jedoch nicht wesentlich, und man kann auch in zufriedenstellender Weise bei Raumtemperatur arbeiten. 



   Die neuen   1-Alkyl- oder 1-Alkenyl-2-R-benzimidazole   werden durch Umsetzung des Alkalisalzes des Benzimidazols mit einem Ester einer starken Säure und eines niederen Alkanols oder Alkenols, wie Methylbromid, Methyljodid,   Allylbromid u. dgl., oder mit einem Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat,   hergestellt. 



   Die oben beschriebenen, in 2-Stellung substituierten 1-Alkyl-und 1-Alkenyl-benzimidazole besitzen eine starke wurmabtreibende Aktivität ohne nennenswerte unerwünschte Nebenwirkungen und eignen sich zur Behandlung und bzw. oder zur Vorbeugung gegen die Wurmkrankheit, die eine weitverbreitete und oft ernste Infektion von Vieh, wie Schweinen, Wiederkäuern, wie Rindern und Schafen, und sogar bei Menschen verursacht. Die Verbindungen, welche gemäss der Erfindung hergestellt sind, werden in Einheitsdosierungeformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulver usw. verabfolgt, in denen der aktive Bestandteil mit einem inerten Träger innig vermischt ist.

   Zur Behandlung von Zuchttieren werden die Verbindungen mit einem nichttoxischen, geniessbaren Träger zu einem Futterstreckmittel vermischt, welches dann dem Viehfutter in der gewünschten Konzentration zugesetzt wird, oder die Verbindungen können in Einheitsdosierungen verabfolgt werden, für grosse Zuchttiere z. B. in Bolusform, oder in Form eines flüssigen Arzneitrankes. Andernfalls kann man wasserlösliche Salze oder ein dispergierbares, benetzbares Pulver, welches das in 2-Stellung durch den heterocyclischen Rest substituierte Benzimidazolderivat enthält, zu dem Trinkwasser der Tiere zusetzen. 



    Beispiel 1-1-Methyl-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol. 



  10 g 2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol in 100 cm trockenem Dimethylformamid werden mit 2,3 g   einer   zuigen   Emulsion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 20 min   gerührt   und dann sorgfältig 10 min auf etwa 500 erwärmt. Hierauf wird es auf Raumtemperatur gekühlt und langsam mit 7, 1 g Methyljodid in 10   cms   Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 min auf etwa 800 erhitzt, dann gekühlt, mit 200 cm3 Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 cm3 Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen,   übeL Na-   

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 triumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wird im Vakuum abgetrieben.

   Man erhält   1-Methyl-     - 2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol,   welches durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt werden kann. 



   Wenn das obige Verfahren mit Allylbromid an Stelle von Methylbromid ausgeführt wird, erhält man   1- Allyl-2- (4' -thiazolyl) - benzimidazol.    



   Beispiel 2 : 3 g   2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol   werden in siedendem Methanol gelöst, welches einige Tropfen Phenolphthaleinlösung enthält. Man setzt 15   cm3   1 n-Natriummethylatlösung und 2 cm3 Dimethylsulfat zu. Nachdem eine schnelle Umsetzung stattgefunden hat, reagiert die Lösung nicht mehr alkalisch. Hierauf setzt man nochmals die gleichen Mengen an Natriummethylat und Dimethylsulfat und schliesslich 25 cm3 Natriummethylatlösung zu. Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, wobei als Rückstand   1-Methyl-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol hinterbleibt, welches in Petroläther kristallisiert.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolderivaten der allgemeinen Formel : EMI3.1 worin R einen Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Thiadiazolylrest, R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe und R, undRg Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen oder Halogenalkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz eines Benzimidazols der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R, R2 und Ra die obige Bedeutung haben, mit einem Ester einer starken Säure und eines niederen Alkanols oder niederen Alkenols umsetzt.