DE2705778A1

DE2705778A1 - Kondensierte pyrimidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2705778A1
Application number: DE19772705778
Authority: DE
Inventors: Agoston Dr David; Istvan Dr Hermecz; Agnes Horvath; Jozsef Dr Knoll; Zoltan Dr Meszaros; Gyula Dr Sebestyen; Geb Debreczy Lelle Vasvari; Sandor Dr Virag
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1976-02-12
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1977-08-18
Also published as: JPS5297996A; BG29723A3; NO770457L; DK152431C; YU33777A; FI63574C; IL51388A; AR220675A1; SE7701375L; CH637651A5; US4123533A; ES455800A1; NL7701461A; GR62466B; PT66184B; CA1082699A; DK152431B; AU512470B2; BE851346A; SE431334B

Description

Fatentanweii Dr -Ing Lotierhos

6000 Fronktirt an Main :rle'--555061

8. Februar 1977

Chinoin Gy&gyszer es Vegyeszeti Termekek Gyära R.T. Budapest IV, Τδ utca 1—5,Ungarn

KONDENSIERTE PYRIMIDINDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Pyrimidin· derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel· Zum Gegenstand der Erfindung gehören ferner die mit Säuren oder Basen gebildeten Salze dieser Verbindungen sowie« falls es sich um optisch aktive Verbindungen handelt« deren optisch aktive Isomere·

Die erfindungegemaßen Verbindungen weisen wert-

A 1113-77 /Fn*

709833/09«*

volle pharmakologische Wirkungen auf« Insbesondere ihre antiartenosklerotische Wirkung ist hervorzuheben, jedoch wirken einzelne Vertreter der erfindungegemäßen Verbindungen auch auf das Zentralnervensystem·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (i)

worin
η
m
R

R und R'

R⁶-

(I)

für O, 1, 2 oder 3 und
für O, 1 oder 2 steht,

Wasserstoff, gegebenenfalls subtituiertes Amint gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substiuiert, Aralkyl, Carboxyl oder funktionell abgewandelte Carboxyl bedeutet,

für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, oder aber

zusammen eine -£h»QH)_- Gruppe bilden und die unterbrochene Linie für eine Valenzbindung steht,

Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Mercapto, -O-Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Amino bedeutet,

709833/09·«

-S-

3 2

R für Wasserstoff steht oder mit R zusammen eine Valenz

bindung bedeutet, md R für Wasse bindung bilden,

5
R und R für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Valenz-

R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, Trihalogenmethyl, Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl

steht,

8
R und R für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Valenz-

10 bindung bilden,

R Wasserstoff, Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes

Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Carboxyl, oder funktionell abgewandeltes Carboxyl oder einen über das Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus bedeutet,

10

R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls i jL> tuiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Acyl, Cyano, Carboxyl ο funktionell abgewandeltes Carboxyl steht, oder aber R und R zusammen eine'Kette der Formel -(CH₂) - bilden, in der ρ eine ganze Zahl zwischen 3 und 10 bedeutet, ι

11
R Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel

R¹²-N» bedeutet, in der R¹² for Wasserstoff oder Acyl

steht«

Die Verbindung der allgemeinen Formel (i), ihre gegebenenfalls optisch aktiven Isomere sowie ihre Salze wer-

den erfindungegemäß erhalten, indem man

a) gegebenenfalls optisch aktive kondensierte Pyrimidin-

709833/03·· BAD ORIGINAL

derivate der allgemeinen Formel (ll)

(η)

Λ 9 Ιο 11 worin die Bedeutung von R. R , R , R · R und η die gleiche wie oben let, mit Aldehyden der allgemeinen Formel (Hl)

R⁶ - (CH - CH)_m - CHO (III)

6
_ worin die Bedeutung von R und m die gleiche wie oben ist, umsetzt und die dabei erhaltenen kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (i), in denen R und R

7 8
beziehungsweise R und R zusammen je eine Valenzbindung

' bilden und R² für Hydroxyl, R³ für Wasserstoff steht, - gewQnschtenfalle durch Wasserabepaltung zu kondensierten

Pyrimidinderivaten der allgemeton Formel (i) umsetzt,

2 3
in denen R und R zusammen eine Valenzbindung bedeuten, oder

b) gegebenenfalls optisch-aktive kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (ll) mit Aldehydderivaten der allgemeinen Formel (IV)

R⁶ - (CH - CH)_ - CH' (IV)

• \1

worin die Bedeutung von R und R unabhängig voneinander Hydroxy, Alkoxy« gegebenenfalls substituiertes Amino, -O-Acyl oder -SOgNa ist oder

709833/09··

Λ 3 14
R und R zusammen für =S oder eine Gruppe der For-

1s 1 ^

mel =N-R stehen, in welcher R ' Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, umsetzt, und gewünschtenfalls aus den erhaltenen, gegebenenfalls optisch aktiven kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (i), in welchen R und

5 7 8

R beziehungsweise R und R je eine Valenzbindung

bilden, R² für Hydroxyl, Alkoxy, gegebenenfalls eubstituiertes Amino, -O-Acyl oder Mercapto und R für Wasser stoff steht, durch R²H-Entzug (in der Formel R²H steht R für Hydroxyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Amino, -O-Acyl oder Mercapto) zu gegebenenfalls optisch aktiven, kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (i) umsetzt, in welchen R und R^ gemeinsam eine Valenzbindung bedeuten,und gewünschtenfalls in den nach einer der Verfahrensvarianten a) oder b) erhaltenen, gegebenenfalls optisch aktiven kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (i) die SubstL-tuenten R , R , R¹ und R¹¹ in beliebiger Reihenfolge und

ß Q

an sich bekannter Weise zu anderen Substituenten R , R ,

ΊΟ 11
R¹ oder R ' umbildet und/oder gewünschtenfalle ebenfalls in beliebiger Reihenfolge die von R und R , R⁴ und R⁵

7 8
sowie R und R gebildeten Valenzbindungen hydriert, und gewünschtenfalle die erhaltenen kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (i) mit physiologisch verträglichen Säuren zu ihren Säureadditionesalzen oder mit organischen oder anorganischen Basen zu ihren Salzen umsetzt und/oder gewünschtenfalle aus ihren Salzen freisetzt, und bei der Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (i) eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel (i) in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Antipoden auftrennt oder bei

709833/09··

den Verfahrensvarianten a) oder b) einen optisch aktiven Ausgangsstoff verwendet·

Beide Verfahrensvarianten, sowohl a) wie auch b), werden gegebenenfalls in einem Lösungsmittelmedium vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 25O°C ausgeführt· Als Lösungsmittel kommen vor allem protische, apolare oder dipolar-aprotische Lösungsmittel sowie deren Gemische in Frage«

Als protische Lösungsmittel werden vorzugsweise C- g-Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Glycerin usw., ferner aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisen- oder Essigsäure oder Formamid usw., eingesetzt. Als apolare Lösungsmittel eignen sich Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol« chlorierte Kohlenwasserstoffe^wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, auch Chlorbenzol,

ferner Äther, wie Diäthyläthar, Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin usw*, und als dipolare Lösungsmittel können zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetarnid, Dimethylsulfoxyd, ferner Ketone^ wie Aceton, Athylmethylketon usw.j ferner Nitromethyn, Nitrobenzol, Acetonitril, Hexametnylphosphortriamid oder entsprechend gewählte Gemische der aufgeführten Lösungsmittel verwendet werden·

Bei beiden Verfahrensvarianten (a) und (b) könner gewQnechtenfalls auch basische oder saure Katalysatoren verwendet werden· Die katalytische Wirkung kann auch durch ein entsprechend ausgewähltes Lösungsmittel erzielt werden« So kann bei Säurekatalyse in den Lösungsmitteln Ameisensäure oder Essigsäure gearbeitet werden« Als saure Katalysatoren kommen ferner anorganische und orga-

30 nfeche Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure usw^ in Frage«

Als basische Katalysatoren können zum Beispiel

709833/09··

Piperidin» Diäthylamin eingesetzt wenden, aber auch die Verwendung von bifunktionellen, d*h· gleichzeitig eauer und basisch katalysierenden Verbindungen, wie zum Beispiel Piperidinacetat oder Pyridin, let möglich· Bei beiden Verfahrenevarianten kann die Reaktion auch eo geführt werden, daß man nicht das unmittelbare Additioneprodukt (d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in denen R für Hydroxyl« Mercapto, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino und R für Wasserstoff steht), sondern gleich das partiell dehydrierte Produkt (Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in

2 3 \

denen R und R gemeinsam eine Valenzbindung bilden) aus

dem Reaktionsgemiech isoliert*

GewQnschtenfalls kann der Substituent R in ag

sich bekannter Weise zu einem anderen Substituenten R umgebildet werden· Steht R zum Beispiel für die Carboxyl gruppe, so kann diese mit dem gewünschten Alkohol verestert werden· Bei der Veresterung werden die an eich bekannten Vereterungemethoden angewendet·

Vorzugsweise leitet man dabei in die alkoholische

Lösung trockenes Salzsäuregas ein« Es kann auch so vorgegangen werden, daß man dae Gemisch aus Carbonsäure und Alkohol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erwärmt und eventuell das gebildete Wasser durch mit Benzol oder Chloroform vorgenommene azeotrope Destillation

- * ß
entfernt· Der Substituent R ■ Carbpxylgruppe kann ferner Ober die Methode dee aktiven Eaters bsi Verwendung von Triethylamin, Chlorameisensäure und Chloroform mit Ammoniak zum Saureamid oder mit anderen Aminen zu einer N-substituierten Saureamidgruppe umgebildet werden·

Falls R⁶ bereits für eins Eetergruppe steht, so kann diese mit einem anderen Alkohol - zweckmäßig in Gegenwart von Chlorwasserstoff - umgeestert werden·

709833/098«

Sie kann ferner mit Ammoniak zum Beispiel in alkoholischer Lösung zur Saureamidgruppe« Mit Hydrazinhydrat zur Carbohydrazidgruppe oder Mit einem Air in zu einer N-eubetituierten Säureamidgruppe umgebildet werden«

Zur Auebildung einer gegebenenfalls eubstituier-

' β

ten Säureamidgruppe ist ea auch möglich,die Gruppe R « Carboxyl zuerst zum Beispiel· mit Thionylchlorid« Phosphoroxychlorid oder Phösphorpentachlorid zu einer Säurebalogenidgruppe umzusetzen und auf diese Ammoniak oder das in gewünschter Weise substituierte Amin einwirken zu lassen«

Oer Substituent R * Saureamidgruppe kann durch Wasserentzug zur Nitrilgruppe umgebildet werden» Als waaserentziehende Mittel kommen zum Beispiel Phoephoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentoxyd in Frage« Der Substituent R ■ Nitrilgruppe kann mit Ammoniak zur Amidingruppe, mit Wasser zur Säüreamidgruppe und mit Schwefelwasserstoff zur Thioeäureamidgruppe umgesetzt werden· '

Steht R für Ester-« Säureamid- oder Nitrilgrup pe, so können diese Gruppen durch saure oder alkalische? Hydrolyse zur Carboxylgruppe umgesetzt werden« Aus den; Substituenten R ■ Carboxylgruppe kann gewQnschtenfalle durch Decarboxylierung ein Wasserstoffatom gebildet werden· Zur Decarboxylierung wird die Verbindung vorzugsweise in Chinolin« Polyphosphorsäure, usw« erwärmt·

Dar Substituent R kann gswOnschtenfalls in an

9 eich bekannter Weise zu einem anderen Substituenten R

umgebildet werden« Steht R zum Beispiel für Carbonsäureester-« Säureamid- oder Njjtrilgruppe, eo kann auf die für den Substituenten R bereits beschriebene Weise vorgegangen werden·

709833/091·

ir
Auch der Subetituent R k-,on gewünschtenfalls

in einen anderen Subetituenten R umgebildet werden« wobei ebenfalls an sich bekannte Methoden zur Anwendung

10
gelangen; steht R zum Beispiel für Carbonsäureester-, Säureamid- oder Nitrilgruppe, so kann auf die für den Substituenten R bereits beschriebene Weise vorgegangen werden·

11 Schließlich kann auch der Substituent R mit an

sich bekannten Methoden zu einem anderen Subetituenten

11 11

R umgebildet werden· Steht R zum Beispiel für Sauerstoff, so kann dieser durch in Pyridin vorgenommene Behandlung mit Phosphorpentasulfid gegen Schwefel ausge-

11
tauscht werden· Steht R für die Gruppe« =NH, so kann diese durch Acylieren mit einem Säurehalogenid oder

Säureanhydrid.zu einer »N-Acyl-Gruppe umgebildet werden.

11 12

Steht R für die Gruppe »N-R , so kann an deren Stelle

durch saure oder alkalische Hydrolyse ein Sauerstoffatom gebunden werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren zu ihren Salzen umgesetzt werden. Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure,

Weinsäure, Maleinsäure, Nicotinsäure, usw. in Frage.

6 *} Steht wenigstens einer der Substituenten R , R*

10
oder R für Carboxyl beziehungsweise ist in wenigstens einem dieser Substituenten die Carboxylgruppe vorhanden, so können aus den betreffenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i) mit Basen gewünschtenfalls die Salze gebildet werden. Vorzugsweise werden die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalisalze, insbesondere die Calcium- und Magnesiumsalze,

709833/0986 BAD ORIGINAL

ferner die mit Aluminium, Vanadium, Athylendianiin, 2-Aminoäthannl, 2-Dimethylaminoäthanol, Diisopropylamin usw. gebildeten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) hergestellt.

Gegenstand der Erfindung sind nicht nur die Ver

bindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, sondern auch die geometrischen undd die optisch aktiven Isomere dieser Verbindungen.

Unter dem in der Vorliegenden Beschreibung benutzten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Hydroxylgruppe" sind folgende Gruppen zu verstehen: Hydroxyl, C,, ₆-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Athoxy, ferner C₇ ^g-Aralkoxy, vorzugsweise Benzyl, sowie Cg^Q-Aryloxy, vorzugsweise Phenoxy.

Unter dem Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Aminogruppe" sind Aminogruppen zu verstehen, die gewünschtenfalls 1 oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Solche Aminogruppen sind zum Beispiel C- ~- Alkanoylamino, vorzugsweise Acetylamino oder Propionylamino, ferner Cg^Q-Aroylamino, vorzugsweise Benzoylamino, sowie Cy. --Alkylamino, vorzugsweise Methylamino oder Athylamino, Ο- --Dialkylamino, -vorzupsweise Dimethylamine),, oder Oiäthylamino, C₇.„-Aralkylamino, vorzugsweise Benzylamino, sowie C-_,.Q-Arylamino, vorzugsweise Phenylamino, schließlich Piperidyl, Pyrrolidinyl und Piperazinyl.

Unter dem in der vorliegenden Beschreibung benutzten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" werden folgende Gruppen verstanden: Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, usw., welche Gruppen einen oder mehrere Substituenten tragen können. Ale Substituenten können in Frage: Hydroxyl, vorzugsweise in 1-Stellung an Äthyl gebundenes Hydroxyl,

709833/09··

- /T-23

Carboxy] oder funktionoll abgewandeltes Carboxyl, z.B. Alkoxycarbonyl, Carbonamido oder Nit til.

Unter dem Ausdruck "gewünschtenf^]It büb&iituierte Arylgruppe" sind gewünschtenfalls einen oder mehrere Substituenten tragende Phenylgruppen zu verstehen. Als Substituenten kommen in Frage: Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Oialkylamino und Alkylthio mit je 1-6 Kohlenatoffatomen im Alkylteil, ferner Nitro, Methylendioxyhalogen, Carboxyl, funktionell abgewandeltes Carboxyl

10 oder C, _g-Alkoxy.

Der Ausdruck "gegeb^nenfalLö substituierte Aralkylgruppe" steht hier für Aralkylgruppen mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die durch Alkyl, Alkoxy« Halogen, Amino, Nitro einfach oder mehrfach substituiert sein kön-

15 nen.

Unter dem Ausdruck "funktionell abgewandeltes Carboxyl" sind folgende Gruppen zu verstehen: Alkoxy carbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aralkoxycarbonyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes

Aryloxycarbonyl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, Alkoxythio-

carbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Säureamid, Säurehydrazid, gegebenenfalls substituiertes Amidin oder Nitril.

Uer Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes

Säureamid" steht für Säuramid, N-Alkyl-, Ν,Ν-Dialkyl-, N-Fhenylalkyl- und N-Acylsäureamid.

Unter dem Ausdruck "gegebenenfalls substituierter Heterocyclus" sind monocyclische Ringe mit 5, 6 oder 7 Gliedern, bicyclische Ringe mit 9, 10 oder 11 Gliedern sowie tricyclische Ringe mit 14 Gliedern zu verstehen, die als Fremdatome Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten und gegebenenfalls durch C, g-Alkyi oder Alkoxy,

709833/09··

BAD ORIGINAL

ferner durch t lit ro, HaJogcn, Methylendioxy, Dlalkylamino einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugte Heterocyclen sind zum Beispiel Furanyl, Pyrrolyl-, Pyridyl und Chinolyl.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden, gegebenenfalls optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (il) können auf die in den ungarischen Patentschriften 156 119, 158 085, 162 384, 162,373, und 166 577 und in der holländischen Patentschrift 72 12 286 beschriebene

10 Weise oder analog dazu hergestellt werden.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (ill) und (IV) sind handelsübliche Produkte.' Als Aldehyde der allgemeinen Formel (ill) können bevorzugt Benzaldehyd, Isovanillin, Vanillin, Trimethoxybenzaldehyd, o-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Glyoxylsöuremonohydrat, Glyoxylsäure, Methylendioxybenzaldehyd, 5-Nitro-2-furanaldehyd, 2-Th±penaldehyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, Zimtaldehyd, o-Nitrozirotaldehyd- Fluorbenzaldehyd, Tri-

20 fluormethylaldehyd, Methylbenzaldehyd, Furfurol, 2-

Pyrrolaldehyd, 1-Methy1-2-pyrrolaldehyd, Diäthoxybenzaldehyd, Brombenzaldehyd, Hydroxybenzaldehyd, Veratrumaldehyd, Anisaldehyd, Salicylaldehyd, Dimethylaminobenzaldehyd, Nitröbenzaldehyd, Alkoxycarbonylbenzaldehyd, Phthalaldehyd, Terephthalaldehyd, Formaldehyd, Chloral, Bromal uew. eingesetzt werden.

Als Aldehydderivate der allgemeinen Formel (IV) kommen zum Beispiel die Halbacetale, Acetale, Acylale, gemlnalen Diamine und Aminoalkohole, Schiff'sehen Basen, geminalen Glycols, Aldehydnatriumbisulfite, Aldehydcyanhydride der entsprechenden Aldehyde in Frage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) weisen

709833/098·

OAO

2S

wertvolle pharmakologische L· Iqenschuften, insbeeundere eine bedeutende antiartertosklerotische Wirkung auf, wobei nicht nur die Menge der Lipide im Sorum, sondern auch die Menge der an den Blutgefäßwänden abgelagerten Lipide, in erster Linie die des Cholester ins, vermindert wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) haben günstige Toxizitätsverte. Uie LDg^-Werte, gemessen im Tierexperiment an Ratten bej per js Applikation, liegen im allgemeinen über 2000 mg/kg.

Die günstigen pharmakologischen Eigenschaften der

erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in verschiedenen Experimenten geprüft. In der Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefaßt, die mit dem Choleyterinfütterungstest an Hasen (Beitr. path. Anat. 56, 379-403 /^913/) er-

15 halten wurden.

Aus der Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen C und 0 den Lipidspiegel des Serums sowie den Lipid- beziehungsweise ChoIceturingehalt der Aorta wesentlich stärker senken als Clofibrat.

Oie mathematisch-statistischen Oaten sind aus

Gründen der Übersichtlichkeit in der Tabelle nicht angegeben.

709833/099*

BAD ORIGINAL Tabelle 1

Einfluß auf die experimentelle, durch Cholesterinfütterung hervorgerufene Aftenoüciuroue beim Hasen

SEKU M

Verbindung

Dosis mg/kg

Gesamt·
lipid

Gesamt chülest

AORTA

I.igIy- Gesamt- Gesamtcerid lipid cholest.

Kontrolle	1	-	658	326	75	1928	331
Kontrolle	2	-	2374	1504	103	2575	921
Clofibrat		250	1938	1137	115	2227	787
A		50	2309	1419	121	2496	958
B		50	2547	1531	19Ü	2461	865
C		50	1903	1176	119	1878	353
O		50	1638	0/2	97	1355	186

A * 6~Methyl-9-(N-methyl-2 pyrroLyI)-möthyJen-4-oxo-6_I7_i8,9-

-tetrahydro-4H-pyrido[I,2aJp/rimidin~3-carbonsäure-

äthyleeter;
B a 6-Methyl-9-(4-chlorphenyl) •■müthyien-4-oxo-6_l7_/8_J9- -tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-S-carboneäure-

äthylester;
C-■ 6-Methyl-9-(äthoxycarbonylmethylen)-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido[1^-alpyrimidin-S-carboneäure-

äthyleeter
D ■ 6-Mθthyl-3-äthoxy-carbonyl-4-oxo-6,7_l8_J9-tetrahydro- -4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl-essigsäure.

Die Kontrollgruppe 1 wurde normal gefüttert, während die Kontrollgruppe 2 neben!dem normalen Futter noch 2 g Cholesterin erhielten.

Im Gegensatz zum Clofibrat riefen die Verbindungen bei dem Experiment keinen Gewichtszueatz der Leber hervor.

709833/09It

BAO ORIGINAL

Die Ergebnisse der mit normolipaemischen Ratten durchgeführten Versuche sind in Tabelle 2 zusammengestellt Auch in dieser Tabelle wurden die mathematisch-statistischen Oaten der Übersichtlichkeit halber nicht aufgeführt: Verbindungen:

E ■ 9-(Athoxycarbonylmethylen)-4-oxo-6,7_J8_J9-tetrahydro-

-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin~3-carbonsäureäthylester, F » 9-(Carboxylnlethyl)-4-oxo~1,6,7,β_t9,9a-hexahydro-4H- -pyrido[1 ,2-a]pyrimidin-S-carbonsäureäthylester,
G ■ 9-(Carboxylmethyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-

-pyrido[1 _f2-e]pyrimidiri-3-carbon8äureäthylester,
H « 9-(Methöxycarbonylmethylen)-ö-methyl^-oxo-e,7,8,9- -tetrahydro-4H-py rido[1,2-a]pyri midin-3-carbonsäure· methylester.

¹⁵ Tabelle 2

Untersuchung an normolipaemischen Ratten

Verbin dung	Dosis »g/kg ρ .o ·	S E Tryglycerid	RUM Cholesterin
Kontrolle	-	185,1	103
Clofibrat	,250	144,1	63,9
ε ; ^:	50	127,9	86,5
F	50	155,5	88,0
6	50	127,5	88,0
H	50	107,9	90,2

Andere Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das Zentralnervensystem. So zeigen zum Beispiel manche Verbindungegruppen eine bedeutende analgetische, antipyretische, entzündungshemmende ' Wirkung, tranquillante Narkoeepotenzierung, ferner leberprotektive,

709833/0988

it

antidepressive, antibakterielle oder entituberkulotische Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Asthma.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in erster Linie als Arzneimittel Verwendung Ünden, sie können Jedoch auch als Ausgangsstoffe zur Herstellung anderer pharmazeutisch wirksamer Stoffe dienen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können an sich oder in Form von inerte, nicht toxische feste oder flüssige Streck- und Trägerstoffe enthaltenden Präparaten angewendet werden. Die Präparate können fest sein (zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Mikrokapseln) oder in flüssiger Form vorliegen (zum Beispiel Lösungen, Suspensionen, Emulsionen).

Die zu verabreichende Dosis hängt vom Anwendungsgebiet und der Art der Formulierung ab. Im allgemeinen werden Präparate mit 1-1000 mg Wirkstoff hergestellt.

Als Trägerstoffe können die. für diesen Zweck üblichen Substanzen, zum Beispiel Talkum, Calciumcarbonat, Magneeiumstearat, IfVaseer, Polyäthylenglycolat usw. verwendet werden. Die Präparate können gewünschtenfalls auch die üblichen Hilfe- und Zusatzstoffe, zum Beispiel Emulgatoren« Sprengmittel usw., enthalten. Die Präparate können gewünschtenfalls auch als Retardpräparate hergestellt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, phne sich indessen auf diese Bei- * spiele zu beschränken.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 23,6 g S-Athoxycarbonyl-e-methyl- -4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoLi,2-a]pyrimidin und 10,6 g Benzaldehyd wird bei 40 ⁰C gerührt, dann mit 10 ml

709833/0988

JA !-!JOfHO ÜAH

Äthanol versetzt und übor Nacht Mt&htri yo lasiifn .■ Πίβ ο gefalJenen Kristalle werden ahf· i 11 r ieri „ fl.-in ^rh^lr .,„c 3-Athoxycarbonyl-9-(i '-hydrovybt.ii yl ^ -β methy I-4--oxo- ~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyr idol k., i~n\ pyr im i'i^; >i, du?, nach

" t)

Umkristallisieren aus Äthanol bei !Wi -1fi> C ;.c:hmiizt.

Analyse

Berechnet: C 66,65 £ H 6.4H % N₁O.lfl % gefunden: C 66,72 % H 6,50 % N β J·.) %-

Beispiel 2

118,0 g 3-Athoxycai bony t-< w-lhy· 4 (·λ<> · ,/,ü.L.

-tetrahydro-4ll-pyrido( 1,2-^lpy! !-ι iilin wet t.:β»ι unier schw?· eher Außenkühlung bei einer Temperatur unter 40 ^UC mit 73,7 g Chloral (oder 02,7 g Chtoralhydrst) umgesetzt. Das Gemisch wird einen Tag J'Uig stehen ye Ludsen und denn aus Äthanol umkristallisiert. Men erhält 3-Athoxycarbonj ! -9-(1-hydroxy 1-2,2,2-1richIoräthy l)"6~i.ieth/i-4-οχυ- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridon ,.■: ujpyriinidi-n, das bei 156 ⁰C schmilzt.
Analyse

Berechnet: C 43,83 % H 4,4/ % N / _t:iU % Cl 27,70 % gefunden: C 43,70 % H 4,51 % N ?_;3i) % Cl 2./,37 %

Beispiel 3

118,0 g 3-Athoxyi/arbonyl~6-niethyl~4~ox'> 6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido]1,2-aJpyritnidin und 30 g Paraformaldehyd werden in 1200 ml AtlinnoL 2 Stunden lang )r wärmt. Das Gemisch wird mit weiteren 15 g Par.formaldehyd versetzt und eine weitere Stunde lang erwärmt, dann eine Stunde lang gekocht. Dunn wird das Reaktionsgemisuh eingedampft, der Rückstand in 1200 ml Wasser gelöst und die Lösung zuerst mit Benzol, dann nut Chloroform ausgo-

709833/0988 ORIGINAL

schüttelt. Die chloroformische Lösung wit J getrocknet und dann eingedampft. Oer Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es wird 3~Athoxycarbonyl ü.j -dihydroxymethy 1-hydroxyinethy 1-6-methy1-4-oxo-ö//,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-ajpyrimidin erhalten, das bei 119-120 ⁰C schmilzt.

Analyse

Berechnet.: C 56.75 % H 6,80 % N 9,45 % gefunden: C 56,83 % H 6,80 % N 0,40 %

10 Beispiel 4

^— au

34,2 g 3-Athoxycarbonyl-9-( I '-Iiyüroxybenzyi ) -b 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido['l _#2-e]pyri.midin
in einem Gemisch aus 100 ml Äthanol und IO ml 15 Gew.%-iger äthanolischer Salzsäure gekocht. Nach dem Ahküfilen werden die ausgeschiedenen gelben Kristalle abfiltriert

und aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene

S-Athoxycarbonyl-g-benzyliden-e-methyl^-oxo-e,7,6,9-tetrahydro-4H-pyrido['l ,2-a]pyrimidin schmilzt bei 140-141"'; und zeigt mit dem Produkt gemäß Beispiel 2 keine Schmelz- 2(- punktsdepression.

Beispiel 5

23,6 g 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,/,ö,9-tetrahydro-4H-pyrido(i,2-a]pyrimidin werden in einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 5 ml 15 Gew.%-iger äthanoli-

25 scher Salzsäure mit 10,6 g Benzaldehyd umgesetzt. Das

entstandene 3-Athoxycarbonyl-9-(1'-hydroxylbenzyl)-6-meth/l 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin wird ohne Isolierung unter Rühren und Erwärmen durch Wasserentzug zu 3-Athoxycarbonyl-9-benzyliden-6-methyl-4-oxo-

30 e^je^-tetrahydro^H-pyridoLi ,2-aJpyrimidin umgesetzt.

709833/0988

Dieses bildet gelbe Kristalle, die nach (Jwki i biuJ J » r, iet aus Äthanol bei 140-141 ⁰C schmelzon. Ausbaut'-: 70 %

Analyse:

Berechnet: C 70,36 % H 6,22 % W 0,1.4 &

gefunden: C 70,24 % H 5,99 % N 8,60 %..

Nach Beispiel 5 können die folgenden, in de *

Tabelle 3 angegebenen Verbindungen hergestellt werden.

709833/0988

BAD ORIGINAL

	No	^R1fi * ^CH 16 „ r	^R16	"17	^CH3	γ*	"19	Tabelle	i 3	n-Propanol	HCl	•	Aus beu te	•	65	CS	4.77 4,79	11 11	,69 ,80	ti
	6.		5-Nitro-2-furyl	^CH3	^CH3	"Sr 7 O	COOC_H. d. O			Athylengly- HCl col •Äthanol HCl t	HCl	Schmp. ⁰C zum Um kristalli sieren ver wendetes Lösungs mittel	85	88	56 56	5,77 5,68	8 9	,91 ,07	I
	7.	2-Furyl	^W3	^CH3	"18	COOC₂H₅			H Äthanol	HCl	194-195	78		64 64	6,11 6,04 6,47 6,43	13 13 12 12	,41 ,65 ,84 ,78
	8. 9.	2-Pyrryl N-Methyl-2-pyrryl	^CH3 ^CH3	H	COOC₂H₅ COOC^h-	■ Lösungs mittel	Kata lysa tor	ΐε Äthanol	HCl	152-154 DMF	76 61		65 65 66 55	5,32 6,30	6 6	,76 ,90
	10.	3,4,5-Trimethoxy- phenyl	^CH3	H	COOC₀H₁-	Pyridin	-	Äthanol	HCl	246 Äthanol 165-166 Äthanol	80	63 63	5,99 5,90	7 7	,56 ,45
'ΐι. "γ	11.		3-Hydroxy-4-methoxy- CH- phenyl	H H	COOC₂H₅	Äthanol		138-141 Äthanol	82	64 65	5,47 5,40	7 7	,50 ,86	►.5
. . .* 3: O ·-	12.	3,4-Methylendioxy- phenyl	H	COOC₂H₅	ff Äthanol	190-192	65 65	6,29 6,18	7 7	,29 ,37	CJ cn
	13.	3,4-Dimethoxy- phenyi	H	COOC2H5	140-142 DMF	65 65	5,92 5,78	8 8	,22 ,40
	14.	4-Hydroxy-phenyl	H	COOC₂H₅	134-135 Äthanol	67 67
	H	240-242 DMF
	H


	Analyse Berechnet gefunden K H*
,82 ,75
,96 ,99
/ίο ,03 ,04 »94
,75 ,49
,85 ,00
,21 ,40
,61 ,86
,05 ,11

709833/098·

Fortsetzung der Tabelle 3

15.

4-Chlorphenyl

CH

W

CH

W

H

COOC-H₁.

Tetrachlor-

183-185
n-Propa-,

85

63,60

5,34

7,81

Ά ,38

CH₃

Kohlenstoff

nol

63,42

5,12

8,00

11 .58

Cl

9,88

Ί ,36

CH

167-169

Cl

9,78

M .35

16.

2-Phenyl-vinyl

H

COOC-Hc

Tetrachlor-

n-Propa-

75

71 ,98

6,33

7,99

CH

Kohlenstoff

nol

71 ,60

6,32

8,15

7 ,50

114-116

7,56

17·.

4-Methoxyphenyl

CH

H

C00C_oH_K

Tetrachlor-

Äthanol

61

67,78

6,26

7,90

Kohlenstoff

200-201

67,58

6,28

8,02

11.38 ij
1',26 ο

18.

2-Hydroxyphenyl

Ch₃

H

COOC₀H_K

Tetrachlor- -

Dioxan

81

67,05

5,92

8,23

cn

Kohlenstoff

J 61-162

66,82

6,01

8,34

5

19.

4-Dimethyl-

H

COOC₀H₁.

Tetrachlor-

Äthanol

81

68,64

6,86

11,44

σ

amino-phenyl

Ch₃

Kohlenstoff

166-168

68,32

6,74

11,59

Q

20*.

2-(2-Nitrophenyl)-

H

COOC₀H_c

Äthanol HCl

Propanol

77

63,79

5,35

10,63

δ

vinyl

^138-140

63,60

5,41

10,54

Ü

21.

2-Chlorphenyl

^CH3

H

COOC₀H,-

Äthanol

50

63,60

5,34

7,81 ^

Ί

63.-8'

5 ,29

7,88 J^

i

Ci

9 ,SS

158-1 öS

Cl

■10 ,02

I

22.

2-Nitrophenyl

H

COOC₀In,-

Äthanol ^v HCl

Äthanol

EO

--> ; ι '~

5,19

218-220

c', ,52

5,15

23.

4-Nitrophenyl

H

COOC^H^

Benzol p-Toxuoi

Athyl-

4c

6', 7c

: .'iS

sulfon-

acei

ο': A =

5:,15

saur ·

34S--io,

24.

2-AthoxypnenyI

H

COOC-H^

Benzol p-ToiLol-

Äther.-,!

44-

65,45

s; c;

sulfon-

65, 3a

5,4«

sä^r

3 51-': 53
Äthanol

25.

3-Nitrophenyi

H

COOC- H _c

Benzol p-ToLici-
sultjp-

-»5

5'i .78
el ..6S

5,1 S

709833/0 9 86

oo

Fortsetzung der Tabelle 3

26. 3,4-Dichlorphenyl CH₃ H

27. 3-Cyanophenyl CH₃ H

28. 3-Pyridyl CH₃ H

29. 4-Acetylamino- CH₃ H phenyl

»oc

30. Carboxyl . CH- H

31ί Carboxyl CH₃ H

32*.^x Carboxyl CH₃ H

33. Phenyl CH_Q H

34. 5-Nitro-2-furyi CH₀ »

35. 2-Hydroxyphenyl CH... h

36. 2-Chiorpnenyx Ch,. H

COOC₂H₅

COOC-H_K Z ο

COOC₂H₅

COOC₂H₅ COOh

COOH
COOh
COOH

Benzol Benzol Benzol Benzol

Äthanol

Äthanol Athanox Xylol

Benzci benzc. Xyioi

p-Toliol· ^148-150 sulfon- Äthanol

51 58,03 4,61 58,03 4,51

7,08

saure

p-Toluolsulfon-Äthanol säure

p-Tbluol·· sulfonsäure

p-Toluoleulfon- säure

Schwefelsäur =

Schwe-

eäur«.

20 68,76 5,48 12,03 69,08 5,36 12,07

108-110 Äthanol	37	66,86 66,65	5,30 5,40	13 12	,00 ,98
212-214 Äthanol	86	64,62 64,60	6,84 6,80	9 9	,83 ,89
167-168 Äthanol	73	57,53 57,65	5,52 5,48	9 9	,58 ,70
168-170 Äthanol	72	57,53 57,45	5,52 5,70	9 9	'⁵⁸ S> ,57 '
169-171 Äthanol	74	57,53 57,62	5,52 5,45	S 9	,58 K> ,72 ,
204-205 DMF	Ti	65,91 58,58	5,44 5,46	9 9	,40 ,56
253-254 DMF	50	54,23 54,55	3,96 3,35	12 12	,68 ,58
235-236 DMF	67	55,38 65,17	5,16 5,10	8 8	,*92
205 DMF		61 ,73 61,04	4,57 4,66	3 8	,47 ,56 ^
		Cl Cl	10,72 10,^C		O cn

709833/0988

Fortsetzung der Tabelle 3

37. 4-ChIorophenyl

38. N-Methy1-2-py r ry1

39. 2-Nitrophenyl

40. 4-Hydroxyphenyl

41. 2-Pyrryl

42. 3,4-Methylendioxyphenyl

43. Carboxy

CH₃ H COOH

^CH

Benzol

CH

44. 2-(2-Nitrophenyl)- CH« vinyl ^J

45. S-Hydroxy^-methoxy- CH^ phenvl

46. 3,4,5,-Trimethoxy- CH₀ phenyl

47. 4-Methoxyphenyl CH₃

48. 2-Furvl CH^

49. 2-Phenylvinyi CH.,

H	COOH	Benzol
H	COOH	Benzol
H	COOH	Benzol
H	COOH	Benzol
H	COOH	Benzol
H	' COOH	Benzol
H	COOH	Benzol
H	COOH	Benzol

H	CGOH	Benzol
H	COOH	Benzol
H	COOH	Benzol
H	COOH	Benzol

222-223
DMF

210-211
DMF

199-200
DMF

279-280
OMF

287-288
DMF

247-248
DMF

202-203
Äthanol

234-235
DMF

256-257
DMF

184-185
DMF

33

73

98

87

85

95

62

79

90

195-196 64 225-227 90

78

223-224
DMF

61,73 61,59	4,57 4,51	8,47 8,32
Cl Cl	10,72 10,48
64,20 64,08	5,72 5,57	14,04 14,10
59.82 59,72	4,43 4,47	12,31 12,21
65,38 65,42	' 5,16 5,11	8,97 8,90
63,15 63,47	5,30 5,27	14,73 14,81
63,53 62,98	4,74 4,75	8,23 8,23
54,60 54,74	4,58 4,55	10,62 O* 10,56 <*>
62,13 62,01	4,66 4,59	11,44 ' 11,41 a
63,14 63,14	5,30 5,38	8,18 ' 8,27
62,17 62,03	5,74 5,53	7,25 7,2C
66.. 25 66,42	5,56 5,56	8,58 8,49
62,93 62,84	4,93 A, 88	9,^S 9,77
70,80 7C,86	5,63 5,5C	8,69 KJ 8,75 ^J O cn

709833/098«

Fortsetzung der Tabelle 3

50.	3,4-Dimethoxy-	CH₃	CH	W	W	CH	W	O	H	H	COOH	Benzol	DMF	ι	Methanol	222	97	64,04	5,66	7,86
	phenyl	W	CH₃		CH«						DMF		64,30	5,61	7,73
51.	4-Dimethylamino-			CH	H	COOH	Benzol	Aceton HCl	228-229	67	67,24	6,24	12,38
	phenyl	CH	H						DMF		67,48	6,18	12,26
52.	4-Hydroxy-3-			H	COOH	Benzol	Formamid	254-255	46	63,14	5,30	8,18
	methoxyphenyl	CH	H					DMF		62,98	5,32	8,11
53.	5-Nitro-2-furyl		H	CH.,	Benzol Essig	Chloroform	183-184		59,80	5,02	13,95
		^CH3		O	säure		Äthanol	53	60,07	5,06	14,06
				CONHN-		Äthanol HCl
54.	5-Nitro-2-furyl		H	-CH-π		288-290	68	51 ,28	3,44	17,94
					DMF		50,86	3,47	17,76
55.	5-Nitro-2-furyl	H	CONH-	Äthanol HCi	278-280	61	54,54	4,27	16,96 ^,
					DMF		54,50	4,15	16,91 O*
56.	5-Nitro-furyl	H	^Cß^Hc	Äthanol	245-246	80	65,32	4,33	12,03 '
					DMF		55,25	4,02	11,97 \
57.	5-Nitro-2-furyl	H	H		196	82	58,23	4,57	14,63 ,
				Dioxan		58,15	4,49	14,60
58.	5-Nitro-2-furyl	H	COOC₀H-	240	63	55,65	4,38	12,17
				DMF		55,45	4,28	12,12
59.	5-Nitro-2-furyl	CH₀	H	235'		59,80	5,02	13,95
				n-Pro-	66	60,07	5,15	14,01
				penol
60.	5-Nitro-2-furyl	CH₃	H	217	85	58,25	4,56	14,63
				Äthanol		58,03	4,50	14,40
61.	Carboxy	H	CONH₂	242		54,75	4,98	15 ,96 N>
				DMF	54,60	5,09	15,83 -1 O
							cn

709833/0988

Fortsetzung der Tabelle 3

62.	Carboxy
63.	Carboxy
64.	Carboxy
65.	Carboxy
66.	Carboxy
67.	Carboxy
68.	Carboxy
ι 69.	CerDoxy
70.	Ca rboxy
71.	Carboxy
72.	Carboxy

^CH3 ^CH3

^CH3 «3 ^CH3

CH₃

^CH3 CH,

CH.

H COOC₂H₅ Äthanol

H COCH.

H H

H H H H

Äthanol

/-CH H COOCH C ^J Äthanol

«3

CH,

^C6^H5 CN

Äthanol - -

Äthanol

H CH₂COOC₂H₅ Benzol

CH.. M

~ Benzol Benzol Benzol Äthanol

Äthanol ^70-171
Äthanol

160-162
Äthanol

205-206
Äthanol

HCl

213-214
Äthanol

239-240
Äthanol

210-211
Methanol

242-243
DMF-ÄthancZ

81 56,11
56,18

90 56,11
55,99

167-168 80

140-141
Äthanol

123-124

Athyl-

acetat

60

40

54

45

58,82
58,42

59,99
60,02

59,40
59,56

59,99
59,94

61.53
61 ,58

68,44
68,56

58,77

59,00

5,07 10,07

5,10 9,85

5,07 10,07

5,01 9,82

85 58,82 5,92 58,91 6,02

5,92 5,87

6,29 6,15

4,99 5,07

5,49 5,52

6,03 5,81

6,08 6,12

4,52 4,47

9,16 9,09

9,16 9,19

8,75 8,73

9,24 9,20

12,72

12,53

11,96 12,01

9,39 9,38

17,13 17,18

65 61:53 6,02 11,96 61,84 6,22 11,82

709833/0986

Fortsetzung der Tabelle 3

73.	Ca rboxy	(c -	2	■Η CH₃
χ	[α]²⁰- -217°	(c -	2	, Methanol)
XX	[α] 2° . +216°		, Methanol)

H Äthanol HCl 254 45 59,99 5,49 12,72

59,83 5,49 12,61

16
xxx Bei der Herstellung von Verbindungen, in denen R für Carboxyl steht, können als

Aldehydkomponente Glyoxylsäure oder Glyoxylsäure-monohydrat verwendet werden.

oo

-J O

cn -ο

oo

709833/0986

S3

Beispiel 74

Aus 3~Athoxycarbonyl-7-methyl-4-oxo-6,7,8_f9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin und Glyoxylsäure wird 3-Athoxycarbonyl-7-methyl-9-carboxymethy160-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 110-112 °C schmilzt. Auebeute: 51 %·

Analyse

Berechnet: C 57,53 % H 5,52 % N 9,58 % gefunden: C 57,32 % H 5,60 % N 9,56 %.

10 Beispiel 75

35,6 g Sje-Dimethyl^-oxo-ö^e.g-tetrahydro^H-pyridod ,2-a]pyrimidin und 28,2 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd werden miteinander umgesetzt und das erhaltene 3,6-Dimethyl-9-(5'-nitro-1'-hydroxy1-2-furfury1)-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin ohne -Isolierung durch Kochen in einem Gemisch aus .60 ml Benzol und 0,2 ml Essigsäure unter Wasseraustritt zu 3,6-Dimethyl-9-(5-nitro-2-furfuryiiden)-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1j2-a]pyrimidin umgesetzt. Das Reaktionegemisch wird auf 10 ⁰C gekühlt. Oie ausgeschiedenen Kristalle

werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. In 46,5 5K-iger Ausbeute wird 3,6-Dimethyl-9-(5-nitro-2-furfuryliden)-4-oxo-6,7,8_t9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin erhalten, das "bei 183-184 ⁰C schmilzt · Analyse

Berechnet: C 59,80 % H 5,02 % N 13,95 % gefunden: C 60,07 % H 5,06 % N 14,06 %.

Beispiel 76 Oas durch die Umsetzung von 47,2 g 3-Athoxy-

carbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a] pyrimidin und 36,2 g Benzalanilin erhaltene 3-Athoxycarbo-

709833/0986

UO

nyl-9-H ;-(N-phenylamino)-benzyl] -6-11^1^1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1_f2-a]pyrimidin wird unter Rühren 8 Stunden lang auf dem Wasserbad erhitzt, wobei unter Anilinaustritt S-Athoxycarbonyl-g-benzyliden-S-methyl^- oxo-6_f7,8,9-tetrahydro-4H-pyridot1,2-a]pyrimidin entsteht. Das Gemisch wird in 300 ml Benzol aufgenommen und mit 5 %-iger wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die benzolische Phase wird nach dem Trocknen eingedampft und der Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es wird 3-Athoxycarbonyl-g-benzyliden-e-methyl^-oxo-e,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin in Form einer gelben, bei 138-139 ⁰C schmelzenden Substanz erhalten, die mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepressbn zeigt,

15 Beispiel 77

55,6 g 3-Athoxycarbonyl-<e-carboxymethylen-4-oxoe^e.g-tetrahydro^H-pyridoEI ,2-a]pyrimidin werden in 500 ml Äthanol in Gegenwart von 20 g 9 %-iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der äquivalenten Menge Wasserstoff wird der Katalysator durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Des Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird in 57 %-

iger Ausbeute S-Athoxycarbonyl^-oxo-e^jSig-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-es8igeäure erhalten, die bei

156-157 ⁰C schmilzt.
Analyse

Berechnet: C 55,71 % H 5,75 % N 10,00 %

gefunden: C 55,51 % H,5,62 % N 10,07 %, 30 Nach Beispiel 77 können die folgenden, in der

Tabelle 4 angegebenen Verbindungen hergestellt werden.

709833/098·

Tabelle 4

	ΟΙΟ ο	ΟΙΟ ο	No.	^R18	I Il "1Q W₃ °	Schmp. C zum Umkristal lisieren ver wendetes Lö- sunqsfflit tel	Auebeute	57,14 57,02	Analyse Berechnet gefunden	9,52 9,54
	■ 1 O) 0) O	■ I 0) ο	78.	H	^R19	-J53-154 Äthanol	68	57,14 57,23	6,17 6,22	9,52 9,51
O (O	■	O ■ „Α	79^Χ	H	COOC₂H₅	130-132 Äthanol	75	57,14 57,10	6,17 6,20	9,52 9,60
833	2	2	80^ΧΧ	H	COOC₂H₅	133-134 Äthanol	68 ■	68,44 68,06	6,17 6,30	3,39 9,28
/09	rt ar β 3	rt 3" B 3	81.	H	COOC₂H₅	162-164 Äthanol	89	55,71 55,65	6,08 6,00	3,99 ",C, 02
S	O Η"	O Η»	82..	H	^C6^H5	215	80	58,43 58,05	5,75 5,72	9.09 8,98
			83.	H	COOCH₃	148 Äthanol	60 '	58,43 58,20	6,54 6,57	9,09 8,94
			84.	H	cooch(ch₃)₂	137 Äthanol	57	59,45 59,36	6,54 6,34	12,60 12,71
			85.	H	C00.( CHg)₂CH₃	178 Äthanol	65	61,00 60,96	6,35 6,43	11,86 11,90
			86.		H	175-176 Äthanol	68		6,83 6,86
				Ή

kl

Deispiol Ü/

34,0 (j 3-Athoxycarbünyl- 9-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrnhytru-4H-pyrido[1,2-ajpyrlmidin werden in 600 ml Athanul in i;«genwart von 2ü g 9 %-iger Palladiumkohle hydriert. Nach dor Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriort und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallistert. Die erhaltene 3-Athoxycarbony 1-4-oxo -1 ,6 ,7 ,R ,9 ,ga-hexahydro^H-pyridoLl ,2-a] pyrimidin-iJ-essigsäuro schmilzt bei 205 ⁰C.

Analyse:

Berechnet: C 55,31 % H 6,43 % N 9,22 % gefunden: C 55,25 j& H 6,32 % N 10_f03 %.

Beispiel 88

29,4 g 3-Methoxycarbonyl—6-methy1-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyr"idij[] ,2-a]pyrimidin-9-essigsäuremethylester werden bei 10 ⁰C in Methanol gelöst. Zu der Lösung wird die wäßrige Lösung von 5 g Natriumborhydrid getropft. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und zuerst mit Wasser, darm inU Methanol gewaschen. In 89 %-iger Ausbeute wird 3-Methoxycarbonyl—6-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9ahexahydro~4H-pyrido[1 ^-

ester erhalten, der nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid bei 225-226 °C unter Zersetzung schmilzt· Analyse:

Berechnet: C 56,75 % H 6,80 % N 9,48 % gefunden: C 56,74 % H 6,89 % N 9.69 %.

* Beispiel 89 uf

Es wird auf die im Beispiel 88 beschrieben· Weis· *■ gearbeitet mit dom Unterschied, daß als Ausgangastoff f,.

709833/01··

«3

pyridof1 ,2-a J ρ/r.Lnidi·.- ^c)-«>ssipf-α·· ι e"i · 1 rs.-i nr eingo setz" wird. In 56 %-ig«r Autbeute wirrl 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-1 ,&,7,8,9/Ja-hexahydr o-4H-pyridof i ,2-a] pyrimidin-9-essigsäurRäthylester erhalt^n. der nach Umkristallisieren ai's Oimnt l-ylf f>r rpjüid bei 206 C unter Zersetzung schmelzt.

Analyse?:

Berechnet: C 59,25 % U 7,46 % N 8,64 % gefunden· C b9,O3 % H 7.5Π % N 8,63 %.

10 Beispiel 9O_

'JS.G g 3-Athoxycarbr nyl-9-carbo.xymet hylen-4-üxo-6,7,8,9-teti aliyiit o-4H-pvr.fdoI1 ,P-a]pyrimidin werden in 400 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wird unter Rühren und AußnnUühluig mit SaJzsaurngas gesättigt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen· Das Lösungsmittel wild unter vermindertem Druck abdestj liiert, der Rückstand wird aus Äthanol umkrintallisiert . In U(J %-iger Ausbeute wird 3-At hoxycurbonyl-9~äthoxycarbonyl-in · i»ylen-4-ovo-ß,7_/0,9-tet rahydro-4H-pyriuo!i,2-al pyrimidir «. ·-

20 halten, das bei 120-121 ⁰C schmilzt.

Analyse

Berechnet: C 50,82 % H 5,92 % N 9,15 % gefunden: C b8,7? % H 5,^0 % N 9,29 ^.

Nach üöii.piel 90 können die folgenden, in der Tabelle 5 angegebenen Verbindungen hergestellt werden.

709833/0988

BAD ORIGINAL Tabelle

*18

Ί 9

X
X
Γ—ι
P
1—J

X
ι—ι
a

No.

^R18

H

^R19

X Y

Schmp. ⁰C ,
zum Umkristal- _ο ^Αηβ1£^β®
lieieren ver- Berechnet
wendetes Lö- gefunden
eungemittel C% H%

59,99
59,48

6,29
6,22

8,75
9,01

Aue-
beu-
te

I

3983

η

K
k
cn
O

91.

H

COOC₂H₅

Valenzbindung

133-135
Ieopropanol

59,99
59,78

6,29
6,32

8,75
8,74

82

ο

Ol
Ol

92?

H

COOC₂H₅

Valenzbindung

121-123
Ieopropanol

59,99
60,12

6,29
6,20

β! 73·

69

CD

O

η
I

93*^X

H

COOC₂H₅

Valenzbindung

122-123
Ieopropanol

62,89
62,95

6,50
6,51

11,23
11, "ί ■

65 j

O
■

i
S
O

94.

H

Valenzbindung

120
Äthanol

70,35
70,62

6,22
6,30

8,64
8,76

68

ro
*

95.

CH₃

^C6^H5

Valenzbindzng

129-131
Ieopropenol

64,11
64,23

6,92
6,94

10,68
10,80

85

cn

Φ
I*
ar
a

96.

H

Valenzbindung

124-126
Äthanol

59,63
59,90

6,88
6,80

8,69
8,61

74

α»

O

97.

H

COOC₂H₅

H H

öl

62·, 39
62,38

6,50
6,42

11,28
11,12

65

98.

^CH3

H

H H

78-79
Petrolather

63,62
63,76

7,63
7,72

10,60
10,ei

84

99.

H

H H

71-73
»etroläther

60

Beispiel 100

14,7 g S-Athoxycarbonyl-ö-methyl-Ä-oxo-e,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-essig8äure werden

in einem Gemisch aus 23 ml Äthanol und 5 ml Schwefelsäure 5 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand auf Eis gegossen und dann mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Durch den Rückstand wird Athylacetat durch-

destilliert. In 50 5K-iger Ausbeute wird 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1_f2-a]pyrimidin 9-essigsäure-äthylester in Form eines gelben, nicht kristallisierenden Dies erhalten.
Analyse

15 Berechnet: C 59,62 % H 6,88 % N 8,69 % gefunden: C 60,02 H*6,90 % N 8,65 %.

Beispiel Auf die im Beispiel 100 beschriebene Weise wird

20 tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin S-

methyl-9-äthoxycarbonyl-methylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1_t2-a]pyrimidin erhalten, das bei 133-134 ⁰C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 104 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt.

25 Beispiel 102

14,7 g S-Athoxycarbonyl—6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-eseig8äure werden in einem Gemisch aus 4,6 g Äthanol, 0,25 g Schwefelsäure und 25 ml Chloroform erwärmt. Das während der Esterbildung austretende Wasser wird in einem Veresterungsaufsatz gesammelt. Daβ Reaktionsgemisch wird zwimal mit je 30 ml 5 ^-iger

709833/09··

t*

Natriumcarbonat-Lösung ausgeschüttelt, dann getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft· Es wird a-Athoxycarbonyl-e-methyl—4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoLi_f2-a]pyrimidin-9-essigsäure-äthylester in Form eines nicht kristallisierenden Öles erhalten.

Analyse

Berechnet: C 59,62 % H 6,88 % N 8,69 % gefunden: C 59,70 % H 6,98 % N 8,54 %.

Beispiel 103 Auf die im Beispiel 102 beschriebene Weise wird aus

S-Athoxycarbonyl-e-methyl-g-carboxymethylen—4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1₄2-a]pyrimidin S-Athoxycarbonyl-emethyl-g-äthoxycarbonyl-methylen^-oxo-e^e.g-tetrehydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten, das bei 134-135 ⁰C schmilzt und mit den Produkten gemäß den Beispielen 104 und 101 keine Schmelzpunktedepression zeigt.

Beispiel 104

43,84 g S-Methoxycarbonyl-e-methyl-e-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin wer den in 400 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird bei 0-5 ⁰C mit Salzsäuregas gesättigt und dann über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 200 ml Wasser verrührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus n-Propanol umkristallisiert. Auf diese Weise wird in 80 %-iger Ausbeute 3-Methoxycarbonyl—6-methyl-9-(aethoxycarbony1-methylen)-4-oxo-6,7,8,9-«;etrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin erhalten, das bei 135-137°C schmilzt.

709833/09··

Analyse

Berechnet: C 57,53 % H 5,52 % N 9.58 % gefundenί C 57,66 % H 5,34 % N 9,60 %.

Beispiel 105

50 g 3-Athoxycarbonyl—e-methyl^-oxo-e^e.g ,2-a]pyrimidin-9-essigeäure werden In Methanol gelöst. Öle Lösung wird auf unter -10 ⁰C gekühlt und dann 5 Stunden lang mit Chlorwasserstoffgas gesättigt., Öle Lösung wird Ober Nacht' bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilllert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat neutral gestellt. Die wäßrige Phase wird mit Benzol ausgeschüttelt, die benzolische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und dann einge^r.

Ϊ5 dampft. Der Rückstand wird*zweimal aus Athylacetat umkrietallisiert. In 67 %-iger Auebeute wird 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoCi,2-a]pyrimidin-9-e88igsäuremethylester erhalten, der bei 101-103 "■"· schmilzt·

20 Analyse

Berechnet: C 57,14 H 6,17 % N 9,52 % gefunden: C 57,57 H 6,34 N 9,50 %.

Beispiel 106

58,8 g S-Methoxycarbonyl-e^methyl-^-oxo-e,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-e88igsäuremethyle8ter wird mit 5 5K-ig er Natriumhydroxyd lösung vermischt. Die zu Beginn vorliegende Suspension geht langsam in eine Lösung über. Der pH-Wert der klaren Lösung wird mit Salzsäure auf neutral gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen· In 75 %»iger Ausbeute wird 3-Carboxy-6-methoxy-4-oxo-6,7,8₍9-tetrahydro-4H-

709833/09·«

it

pyridod_f2-a]pyrimidin-9-ee8igsäure erhalten, die nach Umkristallisieren aus n-Propanol bei 190 ⁰C unter Zersetzung schmilzt·

Analyse

5 Berechnet: C 54,13 % H 5,30 % N 10,52 % gefunden: C 54,17 % H 5,32 % N 10,31 %.

Beispiel 107

0,65 g Magnesiumspäne werden in Gegenwart von 0,1 g Jod als Katalysator mit 20 ml Äthanol umgesetzt. Zui dem erhaltenen Magnesiumäthylat werden 300 ml Äthanol und 14,7 g 3-Athoxycarbonyl-6~»>ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrehydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-eseigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und dann filtriert Auf diese Weise werden 13,0 g rohes, langsam kristallisierendes Magnesium-S-äthoxyctfrbonyl-e-methyl^-oxo-e,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoE1,2-a]pyrimidin-9-acetat erhalten, welches nach Umkristallisieren aus einem Athenol-Athylacetat-Gemisch bei Ober 360 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. Analyse

20 Berechnet: C 55,05 % H 5,60 % N 9,17 % gefunden: C 54,18 % H 5,68 % N 8,93 %.

Beispiel 108

50 g 3-(Athoxycarbonylmethyl)-e-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrldo[1,2-a3pyrimidin und 28,2 g 5-Nitro-2-furfurol werden miteinander umgesetzt, und das erhaltene 3-(Athoxycarbonylmethyl)-6-methyl-9-[(5-nitro-2-furyl)-hydroxymethyl]-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin wird ohne Isolieren in einem Gemisch aus 600 ml Benzol und 2 ml 16 Gew.-%-iger äthanoliech er Salzsäure unter einem Wasserabscheideaufsatz 3 Stunden lang gekocht· Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter ver-

709833/0«··

mindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus äthanolischer Salzsäure zweimal umkristallisiert. In 73 %-iger Ausbeute wird 3-(Athoxycarbonylmethyl)-6-methyl-9-(5-nitro-2-furfuryliden)4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoL'l ,2-aJpyrimidin-hydrochlorid erhalten, das bei 191-192 ⁰C schmilzt.

Analyse

Berechnet: C 52,76 % H 4,92 % N 10,43 % Cl 8,65 % gefunden: C 52,98 % H 4,86 % N 10,26 % Cl 8,63 %.

1° Beispiel 109

Tablette mit 75 mg Wirkstoff

750 g S-Athoxycarbonyl-e-methyl^-oxo^H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-S-essigsäure, 1050 g kristalline Cellulose und 140 g Amylopektin werden homogenisiert. Die Masse wird mit 150 g Eudracjitlack granuliert, bei 40 ⁰C getrocknet, regranuliert und dann mit 20 g Talkum und 20 g Magnesiumstearat homogenisiert. Das Gemisch wird bei einer Maschineneinstellung von 200 mg in an sich bekannt Weise granuliert.

20 Beispiel 110

Retard-Dragee mit 150 mg Wirkstoff 1500 g S-Athoxycarbonyl-e-methyl^-oxo^H-pyrido-[1_f2-a]pyrimidin-9-essigsöure, 1500 g kristalline Cellulose und 250 g Polyvinylpyrrolidon werden in pulverförmigem Zustand im Homogenisator miteinander vermischt. Das Gemisch wird mit der mit Propanol bereiteten Lösung von 45 g Eudragit L granuliert, wozu etwa 350 ml Propanol benötigt werden. Das Granulat wird bei 50 ⁰C getrocknet, regranuliert und dann mit 65 g Talkum und 45 g Magnesiumstearat homogenisiert. Die Masse wird mit einem konvexen Werkzeug (Einstellung 345 mg) tablettiert. Der erhaltene

709833/091·

O. igeekern wird in an sich bekannter Weise mit einem Film oder Zuckerüberzug versehen.

Beispiel 111 Suppositorium mit 100 mg Wirkstoff

100 g a-Athoxycarbonyl-e-methyl-^oxo-^H-pyrido-[1 ,2-a]pyrimidin-9-es.sigsäure werden auf eine Feinheit von 120 Mesh oulverisiert und mit 5 g kqlloider Kieselsäure homogenisiert. Das pulverförmige Gemisch wird mit 2895 g auf 42 C erwärmter Suppositorienmasse der Marke Witepsol H in einem geeigneten Apparat gleichmäßig vermischt. Oie Masse wird mit einer für diesen Zweck üblichen Gießvorrichtung (Einstellung 3 g) in an sich bekannter Weise zu Suppositorien geformt.

709833/0986

Claims

PATENTANSPRÜCHE

R Wasserstoff j gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegeben?'»·- falls substituiertes Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituier

tes Aralkyl, Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl bedeutet,

R für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl steht, oder aber
R und R zusammen eine -('CH=CH)„-Gruppe bilden und die

unterbrochene Linie für eine Valenzbindung steht,

R Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Mercapto, -O-Acyl oder gegebenenfalls substituiertes Amino bedeutet ,

3 2

R für Wasserstoff steht oder mit R zusammen eine

Valenzbindung bedeutet,

4 5

R und R für Wasserstoff r.tehen oder zusammen eine Va-

709833/09Ö·

BAD ORIGINAL

-V-

lenzbindung bilden,
R für Wasserstoff, gegebönenfalls si'beti. triertes

Aryl, gegebenenfalls substituiei ten Trihalogenmethyl, Carboxyl oder funktionell abge-

5 wandeltes Carboxyl steht,

8
R und R für Wasserstoff stehen ou«ir zusammen eiiia Valeni

bindung bilden,

g
R Wasserstoff, gegebenenfalls «uhsritui<rces

Hydroxyl, gegebenenfalls substituiertes Amino,

gebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkylthio ,

gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl oder einen übi. das Stickstoffatom an den Pyrimidinring gebundenen

15 stickstoffhaltigen Heterocyclus bedeutet,

10
R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes

Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertee Acyl, Cyano, Carboxyl, funktionell abgewan

deltes Carboxyl, oder Cyano steht, oder aber

R und K¹ zusammen eine Kette der Formel -(CH₂) - bilden, in der ρ eine ganze Zahl zwischen 3 und 10 bedeutet, und

25 R Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel R*²-N· bedeutet, in der R*² für Wasserstoff oder Acyl steht,

sowie die gegebenenfalls optisch aktiven Isomeren und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindung der allgemeinen Formel {D , worin die Bedeutung von m O₄ die von η 1 let, R für Wasserstoff

ΊΟ

Λ Q ΊΟ

oder Alkyl, R und R für Wasserstoff steht, R Carboxyl

709833/098·

•11 oder funktionell abgewandelte» Carboxyl bedeutet, h

*2 T fi

für Sauerstoff steht und die Bedeutung von R , Η , R ,

7 8 R und R die gleiche wie im Anspruch 1 ist.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (l?, in denen m für O und η für 1 steht, R Wasserstoff oder AlIo₁.

19 Ti

bedeutet, R und R für Wasserstoff stehen, R Sauerstoff bedeutet, R für Carboxyl oder funktionell abge-

2 3 wandeltes Carboxyl steht und die Bedeutung von R , R .

7 8 R und R die gleiche wie im Anspruch 1 ist.

4. Verbindungen der alJgomeinen Formel (l), worin m für O und η für 1 steht , R Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl bedeutet und die Be deutung von R, R¹, R², R³, R T R⁸. R⁹, R¹⁰, R¹¹ und der unterbrochenen Linie die gleiche wie im Anspruch 1 ist.

5· ' (*)-S-Alkoxycarbonyl-ö-methyl-Q-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydrυ—4H-pyridoLi.2raJpyri midin.

6. (-)-3-Alkoxycarbonyl —e-inethyl-g-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8_#9-tetrahydro-4H~pyrido[1,2-a]pyri-

20 midin.

7. ( + )-3-Alkoxycarbonyl-6 inethyl-9-carboxymethylen-4-oxo-6_l7₎8,9-tetrahydro--4H-pyridoI1 ,2-a]pyrimidin .

8. (+)-3-Athoxycarbonyl-e-methyl-g-carboxymethylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri-

25 midin.

9. (-)-3-Athoxycarbony]-ö-metHyl-9-carboxymethylen-4-oxo-6_f7_J8₄9-tetrahydro-4H-pyrido[1^-alpyrimidin.

10. (+)-3-Athoxycarbony1-6-methy1-9-carboxymethylen^-oxo-e^^e^-tetrahydro^H-pyrido[1 ^-alpyrimidin. 11. (+O-S-Alkoxycarbonyl-e-methyl-g-Calkoxycarbony1-methylan)-4-0X0-6,7,8^9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin.

709833/0911

')?. , (-.'-3-Alkoxycar bony 1-6-methy 1-9-(alkoxycarbonyl methylen)-4-oxo-6,7,8,9-tet rahydro-4H-pyridoi.1 ,2-al pyrimidin·

13. ( + )-3-AlkoxycarUoMyl-6-methyl-9-(alkoxycarl)ob nyl-inethylen) -4-OXO-Ci ,7,8,9-tetrahydro—4H-pyridoΠ ,2-a!-

pyrjinid.in.

it

14. ( O-3-Athoxycarbonyl —6-methyl-9-(äthoxycarbo ny.1~methyi.on) -4-oxo-6 ,7 ,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1 , 2-a] pyrimidin.

15, (-) -a-Athüxycarbonyl-e-methyl-Q-iäthoxycerboriy'!

methylen)-4-oxo-6,7,8_l9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a3pyri■ midtn.

■I

16. (+)-3-Athoxycarboiiyl-6-methyl-9-(äthoxycarboiiyl methylen)-4-0X0-6,7,8_t9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-Ji pyrimidin.

Il

17· S-Athoxycarbonyl-Q-iathoxycarbonyl-methylen)-4-OXO-6.7,8,9-tetrahydro-4H~pyridof1,2-a]pyrimidin·

18. 3-Athoxycarbonyl-7-methyl-9-(athoxycarbonylmethylen)-4-oxo-6_l7_i8,9-tatrahydro-4H-pyrido[1,2-e]-

20 pyrimidin*·

19. {*) -3-Alkoxycarbony 1-6-met hy l-4-oxo-6,7,8 ₁ Cite t rahyd ro-4H-pyridofi,2-aJ pyrimidin-9-eeeigsäure·

20. (-)-3-Alkoxycarbonyl-6-methy1-4-0X0-6,7,8 igte trahydro-4H-pyrido[1 ^-ajpyrimidin-S-eeeigeäure· 21, (+)13-Alkoxycarbony1-6-methyl-4-oxo-6_f7,8_f9-

tetrahydro-4H-pyrido[l_f2-a]pyrimidin-9-eeeigeäure.

22. (+)-S-Athoxycarbonyl-e-methyl-4-oxo-6_f7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1_J2-a]pyrimidin-9-e88igaäure.

23. (-)-3-Athoxycarbonyl-6-*ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-ee3ig9äure.

24. (+)-3-Athoxycarbonyl-6-«ethyl-4-oxo-6,7,8_J9-tetrahydro-4H-pyrido[1 ,2-aj pyrimidln-9-es0igeäure.

709833/09«·

25. 3-Athoxycarbonyl - ! -οχυ-6 ,7,8,9-tetιahydro~4H-pyridoEl ^-ajpyrimidin^-essigrifiiiro.

26. 3-Alkoxycarbonyl -6-ποι. i»y] 4 . .xo -6 ,/,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyri(nidin-9-es9igsäure-alkylester.

27. 3-Athoxycarbonyl~G~niuthyl-4-oxo-6,7_t8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1 ^-aJpyriinidin-Q-tiasigsaure-athylester.

28. Verfahren zur Herstellung von kondensierten
Pyriinidinen der allgemeinen Formel (i)

ii

R⁶ - (CH - CH)_m R² _R8

' <<>. M

\ Γ κ.

r ^ i

"^r 1

■».

.v»

R¹¹

worin die Bedeutung von in, n, K, R¹, R^, R³, R', R^b, R^b , R⁷t R⁸» R⁹* R^⁰t R*^ die gleiche wie im Anspruch 1 ist,
sowie zur Herstellung der gegebenenfalls optisch aktiven Isomeren und Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man

a) gegebenenfalls optisch aktive, kondensierte Pyrimidin derivate der allgemeinen Formel (Ii)

1 9 ΊΟ 11
worin die ,Bedeutung von R₁ R , R₁ R , R und η die

709833/091·

gleiche wie im Anspruch I ibt, mit Aldehyden den- all« gemeinen Formel (ill)

R⁶ - (CH « CH) - CtIO (III),

m ·

worin die Bedeutung von K urnJ m die gJeiche wie im An spruch 1 ist, umsetzt und die dabei erhaltenen kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (i),

Λ. R 7* ft

in denen R und R beziehungsweise R und R zusammen

2 3

je eine Valenzbindung bilden und R fOr Hydroxyl, R

für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls durch Wasserabspaltung zu kondensierten Pyrlmidinderivaten der allgemeinen Formel (i) umsetzt, in denen R und R zusammen eine Valenzbindung bedeuten, oder b) gegebenenfalls optisch aktive, kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (il) mit Aldehydderivaten der allgemeinen Formel (IV)

R⁶ - (CH = CH)_n - CH (IV)₁

20 . ^_R

worin die Bedeutung von R "' uad A * unabhängig voneinander Hydroxy, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes

Amin, -O-Acyl oder -SO Na ist oder

13 14
R und R zusammen für -S oder eine Gruppe der Formal =N-R* stehen, in welcher R Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, umsetzt, und gewünschtenfalls aus den erhaltenen, gegebenenfalls optisch aktiven kondensierten Pyrimidlnderivaten der allgemeinen Formel (l), in welchen R und

5 7 ß

R beziehungsweise R und R je eine Valenzbindung ο

bilden, R für Hydroxyl, Alkoxy, gegebenenfalls substi-

709833/09*1

BAD ORIGINAL

tuiertes Amino, -O-Acyl odor Mercnpto unrl U für Wasserstoff 9teht, durch R²H-Entzug (in der form«» I R^H eteht R für Hydroxyl, Alkoxy, gegebenen f el In miiIimi ι t ulortee Amino, -O-Acyl oder Merepto) zu qeynlHunMifolle optisch aktiven, kondensierten Pyrlnildlruinr I voton der ellgemeinen Formel (i) umsetzt, in wnlchon U und R gemeinsam eine Valenzbindung bodeutnri,

gewünschtenfalle in den nach einer dor Verfahronavarianten a) oder b) erhaltenen, gegebononfalls optisch aktiven kondensierten Pyrimidlnderivaton der allgemeinen Formel (i) die SubatituonLen N^G, R⁹, R¹⁰ und R¹¹ in beliebiger Reihenfolge und an Dich bekannter Weise zu anderen Subetituenten R , H _t H ader R " umbildet und/oder gewünschtenfalle ebenfalls in beliebiger Reihenfolge die von R und R ,R und R sowie R und

R gebildeten Valenzbindungon hydriert, und gewünschtenfblxs falls die erhaltenen kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (i) mit physiologisch verträglichen Säuren zu ihren Säureadditionssalzen oder mit organischen oder anorganischen ßasen zu ihren Salzen umsetzt und/oder gewünschtenfalls aus ihren Salzen freisetzt, und bei der Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel (l) in an eich bekannter Weise in die optisch aktiven Antipoden auftrennt oder bei den Verfahrensvarianten a) oder b) einen optisch aktiven Ausgangsstoff verwendet·

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet « daß man die Umsetzung nach den Verfahrensvarianten a) und b) bei -20 bis +400 ⁰C vornimmt·

30. Verfahren nach Anspruch 2Θ, dadurch g β -

709833/09*· ■';■'·>;)!RO

kennzeichnet » da Ii man die Umsetzung nach den Verfahrenevarianten a) und b) in Gegenwart eines Lösungsmittels vornimmt·

31. Verfahren nach den Ansprüchen 28-30, dadurch gekennzeichnet, daß tfan die Umsetzung nach

den Verfahrensvarianten a) unri b) in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels vornimmt·

32. Verfahren nach den Ansprüchen 28-30, dadurch gekennzeichnet , daß nan die Um-

10 setzung nach den Verfahrensvarianten a) und b) in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels vornimmt.

33. Verfahren, nach den Ansprüchen 28-30, dadurch gekennzeichnet _t daß man die Umsetzung nach den Verfahrensvarianten a) und b) in Gegenwart eines

15 aprotisch-dipolaren Lösungsmittels vornimmt.

34. Verfahren nach den Ansprüchen 28-33, dadurch gekennzeichnet , daß man als Aldehyd dBr allgemeinen Formel (ill) Benzaldehyd, Zimtaldehyd, Formaldehyd, Chloral, Glyoxylsäure, 5-Nitrofuran-2-al-

20 dehyd, N-Methylpyrrol-2-eldehyd, Pyridin-2-aldehyd,

Pyrrol-2-aldahyd, Furfurol, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, Isovanillin, Vanillin, o-Nitrozimtaldehyd, Pyridin-3-aldehyd, Piperonal, 4-Hydroxybenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, Veratrumaldehyd,.Aniaaldehyd, Salicylaldehyd, 2-Nitrobenzaldehyd, 3-Chlorbenzaldehyd, 3-Nitrobenzaldehyd, 2-Methoxybenzaldehyd, 4-Nitrobenzaldehyd, 3-Hydroxybenzaldehyd, 3-Methoxybenzaldehyd, 2-Athoxybenzaldehyd, 3-Fluorbenzaldehyd, 4-Methylbenzaldehyd, 3-Cyanobenz«ldehyJ 5-Bromsalicylaldehyd, 4-Benzyloxy~3-methoxybenzaldehyd, 4-DimethylaminoealicylaldehyÖ, < 3,4-üichlorbenzaldehyd, Alkoxycarbony!benzaldehyde, 4-Acetaminobenzaldehyd oder Phthalaldehyd verwendet.

709833/09··

35. Vei fahrefi nach den Ansprüchen 28-33, dadurch gekennzeichnet , daß man als Aldehydderivate der allgemeinen Formel (lV) Schiffsche Basen, Halbacetale. Acetale, Aldehydhydrate, Aldehyd-natriurnbisulf ite, Aldehydcyanhydrile, geminale Dj amine oder geminale Diaminalkohole verwendet.

36. Verfahren nach den Ansprüchen 28-35, dadurch gekennzeichnet , dai3 man die Reduktion in Gegenwart eines Kat&lysaturs mit Wasserstoff vornimmt.

37. Verfahren η a oh einem der Ansprüche 28-35, dadurch g e k e η η ζ ο lehnet , daß man die Reduktion mit komplexen Met^l!lanhydriden vornimmt.

38. Verfahren nach den Ansprüchen 28-37, dadurch gekennzeichnet , daß man die gegebenenfalls optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel

(i), worin die Bedeutung von R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷,

8 9 10 11
R,R,R ,R ,n und m und der unterbrochenen Linie die gleiche wie im Anspruch 1 ist und R für Carboxyl steht, verestert.

39. Verfahren nach den Ansprüchen 28-38, dadurch gekennzeichnet , daß man von gegebenenfalls racemen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen

Formel (ll) ausgeht, in denen η für O oder 1, R für

10
Wasserstoff oder Alkyl, R für Carboxyl oder funktio-

11
nell abgewandeltes Carboxyl, R für Sauerstoff oder Schwefel oder =NH steht und die Bedeutung von R und R die gleiche wie im Anspruch 1 ist und auf diese Weise gegebenenfalls raceme oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (i) herstellt, in denen η für O

ο IO

oder 1, R für Wasserstoff oder Alkyl, R für Carboxyl

11

oder funktionell abgewandeltes Carboxyl, R für Sauerstoff, Schwefel oder =NH steht und die Bedeutung von m,

709833/0988

BAD ORIGINAL

R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷,R⁸ die gleiche wie im Anspruch 1 ist.

40. Verfahren nach den Anspruches 20-38, dadurch gekennzeichnet , da/3 man von gegebenenfalls racemen oder optisch aktiven kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (il) ausgeht, in denen η für 1, R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R für Wasserstoff, R für Carboxyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl mit 1-10

Kohlenstoffatomen, Aralkoxycarbonyl mit 7-10 Kohlenstoff-

11
atomen, R für Sauerstoff steht, und auf diese Weise

gegebenenfalls raceme oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (i) herstellt, in denen R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R für

Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R für

10
Wasserstoff, R für Carboxyl, Cyano oder Carbamoyl oder

Alkoxycarbonyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Aralkoxy-

11 carbonyl mit 7-10 Kohlenetoffatomen, R für Sauerstoff

20 steht und die Bedeutung von R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und m diejgleiche wie im Anspruch 1 ist.

41· Verfahren nach den Ansprüchen 28-40, dadurch gekennzeichnet , daß man von gegebenenfalls racemen oder optisch aktiven kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (il) ausgeht, in denen

η für I₁ R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlen-

19 10

Stoffatomen, R und R für Wasserstoff, R¹ für Carboxyl,

Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenetoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen und R für Sauerstoff steht, und diese mit Verbindungen

der allgemeinen Formel (ill) umsetzt, in denen m für O und R für Carboxyl oder funktionell abgewandeltes

709833/OSÖ·

Carboxyl steht, und auf diese Weise gegebenenfalls raceme oder optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (l) herstellt, in denen η füi 1, m für O, R für

Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R

9 10

und R für Wasserstoff, R für Carboxyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen und R für Sauerstoff steht und die Bedeutung von R², R³, R⁷ und R⁸ die gleiche wie im Anspruch 1 ist.

42· Verfahren nach den Ansprüchen 28-40, dadurch gekennzeichnet , daß man gemäß der Verfahrensvariante b) gegebenenfalls raceme oder optisch aktive, kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (il), in denen η für 1, R für Wasserstoff oder

Alkyl mit i-6 Kohlenstoffatomen, R' und R⁹ für Wasser··

10
stoff, R für Carboxyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarboriyi mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 7-10 Kohlenstoffatomen und R für Sauerstoff steht, mit Aldehydderivaten der allgemeinen Formel (iv) umsetzt, worin η für 0, R für Carboxyl oder funktionell abgewandeltes

13 14 Carboxyl steht und die Bedeutung von R und R die gleiche wie im Anspruch 1 ist, und auf diese Weise gegebenenfalls raceme oder optisch aktive kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (i) herstellt, in' denen η für 1, m für 0, R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R' und R für Wasserstoff, R für Carboxyl, Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl mit 1-6

Kohlenstoffatomen oder Aralkoxycarbonyl mit 7-10 Kohlen-

11
Stoffatomen und R für Sauerstoff steht und die Bedeu-

2 3 7 8

tuntj von R , R , R und R die gleiche wie im Anspruch 1 ist.

43« Arzneimittelpräparate, gekennzeich-

709833/098·

net durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin die Bedeutung von m, n, R, R , R , R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹°, R*¹ und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, beziehungsweise Salzen .dieser Verbindungen·

44· Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet , daß man Verindungen der allgemeinen Formel (i), worin die Bedeutung von m, n, R, R , R , R,R,R,R,R,R,R, R ,R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie im Anspruch 1 ist, beziehungsweise Salze dieser Verbindungen mit den in der. pharmazeutischen Praxis üblichen Träger-Stneck- und Hilfsstoffen vermischt und zu Präparaten formuliert· ,

45· Verfahren zur Herstellung von 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1_t2-a]pyrimiding-yl-eeeigeäure, dadurch gekennzeichnet , daß man 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7_#8_J9-tβtrahydΓO-4H-pyrido[1_f2-a]pyrimidin mit Glyoxylsäure umsetzt und das gebildete 3-Athoxycarbonyl-6-methyl-9-carboxymethylen-4-oxo-ejT.eiS-tetrahydro^H-pyridoti ,a-alpyrimidin reduziert.

?O9B33/0Sii