FI63574B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat - Google Patents

Description

ΓβΙ ««KUULUTUSJULKAieU , , c „ .

Ma lBJ ( ) UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 3 5 7 4 C Patentti myönnetty 11 07 1983 •wW (*5) Patent meddelat ^ ^ (51) Ky.lk?/li«t.a.3 c 07 D 471/04 SUOMI—'FINLAND (21) Ptfnttlhriwnw-PfntmdMcnlni 770**53 (22) H»k*mtap4hr« —Aiweknhifwtaf 11.02.77 * * (23) Alkupllvt—GIM|h«tad«g 11.02.77 (41) Tullut JulkMal — MMc ofTwKHg q8 77 ^Mrtti-Ja rekisterihallitus (44) NihUvikslpanoft fa kiMiLJulkifaun pvm.—

Patent- och registerstyrdsen ' ’ AmsIcu uttafd och «Iikraun pubMcwed 31.03.o3 (32)(33)(31) Pyri·**y muoUcm*—B«ftrd prior** 12.02.76

Unkari-Ungern(HU) CI-16U2 (71) Chinoin Gyogyszer £s Vegy^szeti Termekek Gyära RT., 1-5 To utca,

Budapest IV, Unkari -Ungem (HU) (72) Istvan Hermecz, Budapest, Zoltän Meszäros, Budapest, Sandor Viräg,

Budapest, Lelle Vasväri nee Debreczy, Budapest, Agnes Horvath,

Budapest, Jozsef Knoll, Budapest, Gyula Sebestyen, Budapest,

Agoston David, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido/l,2-a/-pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya terapeutiskt användbara pyrido/l,2-a/pyrimidin-derivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido/l,2-a7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

/p2 E3 \ 7 1,8 (I) JY"*10 2 3 jossa R on vety tai metyyli, R ja R ovat vetyatomeja tai muodostavat yhdessä valenssisidoksen, on karboksyyli-, ^-alkoksikarbonyyli-, 5-nitro-2-furyyli-, 2-furyyli-, 2-pyrrolyyli-, N-metyyli-2-pyrrolyyli-, fenyyli-, 30,5-trimetoksi-fenyyli-, 3-hydroksi-0-metoksifenyyli-, 3,*+-metyleenidioksifenyyli-, 3,*+-dimetoksi- 2 63574 fenyyli, 4-hydroksifenyyli-, 4-kloorifenyyli-, 4-metoksifenyyli-, 2-hydroksi- fenyyli-, 4-dimetyyliaminofenyyli-, 2-kloorifenyyli-, 2-nitrofenyyli-, 4-nitro- fenyyli-, 2-etoksifenyyli-, 3-nitrofenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 3-syaanifenyy- 7 8 li-, N-asetyyliaminofenyyli- tai pyridyyliryhmä, R ja R ovat vetyatomeja tai 10 muodostavat yhdessä valenssisidoksen, R on karboksyyli tai alkoksikarbonyyli, ja kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolojen ja optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on yleinen kaava II

ΓΥΊ

Vy^“

R O

10

jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III

^R13 6 .___K

R 14 (III) jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, R3"3 ja R3-^ ovat hydroksiryhmiä tai R^3 14 on vety ja R on aminoryhmä tai ne ovat yhdessä =0, ja saatu kaavan I mukainen 7 8 2 yhdiste, jossa R ja R muodostavat yhdessä valenssisidoksen, R on hydroksi, 3 2 ja R on vety, muutetaan poistamalla molekyylistä R -H vastaavaksi yleisen 2 3 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja R muodostavat yhdessä valenssisidoksen, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: 6 6 1) R -karboksiryhmä esteröidään C -alkoksikarbonyyliryhmäksi, 2) R -alkoksi- g karbonyyliryhmä saippuoidaan karboksiryhmäksi, 3) R -alkoksikarbonyyliryhmä 2 3 muutetaan vaihtoesteröinnillä toiseksi alkoksikarbonyyliryhmäksi, 4) R -R kak-soissidos hydrataan katalyyttisesti tai vedyllä in statu nascendi, 5) R3"*3-karboksiryhmä esteröidään, 6) R^-alkoksikarbonyyli saippuoidaan karboksyyli-ryhmäksi, 7) R^-alkoksikarbonyyliryhmä vaihtoesteröidään toiseksi alkoksikarbonyyliryhmäksi, tai 8) yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Keksinnön mukaiset reaktiot voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa tai ilman mitään liuotinta, edullisesti lämpötilassa väliltä -20°C-250°C.

Liuottimina voidaan käyttää proottisia, apolaarisia tai dipolaarisia aproottisia liuottimia tai niiden seoksia.

3 63574

Sopivia aproottisia liuottimia ovat esimerkiksi seuraavat: alkanolit, joissa on 1-6 hiiliatomia, esim. metanoli, etanoli, isopropanoli, glyseriini jne.; alifaattiset karboksyylihapot, esim. muurahaishappo, etikkahappo; formamidi jne.

Apolaarisina liuottimina voidaan käyttää hiilivetyjä, esim. bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä jne.; kloorattuja hiilivetyjä, esim. kloroformia, hiili-tetrakloridia, klooribentseeniä jne.; eettereitä, esim. dietyylieetteriä, tetra-hydrofuraania, dioksaania jne.

Dipolaarisina liuottimina voidaan käyttää dimetyyliformamidia, dimetyyli-asetamidia, dimetyylisulfoksidia, ketoneja, esim. asetonia, etyylimetyyliketonia jne.; nitrobentseeniä; asetonitriiliä; heksametyylifosforitriamidia jne.

Edellä lueteltujen liuottimien sopivasti valittuja seoksia voidaan myös käyttää.

Valinnaiset lisäreaktiot 1) - 8) suoritetaan sinänsä tunnetuin mene- g telmin. Niinpä karboksyyli R voidaan muuttaa vastaavaksi esteriryhmäksi sopivalla alkoholilla. Esteröinti voidaan suorittaa tähän tarkoitukseen alalla tunnetuin menetelmin. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan edullisesti esimerkiksi puhaltamalla kuplittain kuivaa kloorivetykaasua alkoholiliuoksen läpi, kun on kyse esteröinnistä, tai kuumentamalla karboksyylihapon ja alkoholin seosta väkevän rikkihapon läsnäollessa, samalla poistaen muodostunut vesi atseotrooppisella tislauksella bentseenin tai kloroformin kanssa.

g

Jos R on esteriryhmä, se voidaan muuttaa toiseksi esteriksi erilaisilla alkoholeilla, edullisesti kloorivedyn läsnäollessa, tai karboksiryhmäksi happa-mella tai alkalisella hydrolyysillä.

10

Vastaavat reaktiot voidaan suorittaa myös R :n edustamille substituen- teille.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa suoloikseen farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa. Happoina voidaan käyttää esimerkiksi kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, maitohappoa, viinihappoa, maleiinihappoa, nikotiinihappoa jne.

Kaavan I mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta.

Yleisen kaavan 11 valinnaisesti optisesti aktiivisia yhdisteitä, joita käytetään lähtöaineina, voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, joita on kuvattu esimerkiksi unkarilaisissa patenteissa 156 119; 158 085; 162 384; 162 373 ja 166 577 sekä hakijan hollantilaisessa patentissa 7 212 286 tai muilla samankaltaisilla menetelmillä.

Yleisen kaavan lii mukaiset lähtöaineet ovat yleisesti kaupallisesti saatavia tuotteita.

4 63574

Yleisen kaavan III yhdisteinä voidaan edullisesti käyttää bentsaldehydiä, formaldehydiä, kloraalia, bentsaniliinia ym.

Yleisen kaavan I yhdisteillä on arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia.

Ne ovat erityisen tehokkaita valtimonhaurauskovetustautia vastaan, vaikuttaen ei ainoastaan seerumin lipideihin vaan vähentäen myös verisuonten seinämiin tarttuneita lipidejä, erityisesti kolesterolia.

Yleisen kaavan I yhdisteiden myrkkyvaikutus on alhainen. Kaniineilla saatu LDj.g-arvo (suun kautta) on yleensä yli 2000 mg/kg.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttinen vaikutus osoitettiin käyttäen eri kokoonpanoja. Seuraavassa taulukossa 1 on koottu yhteen tulokset, jotka on saatu kolesteroli-syötetyillä kaniineilla ateroskleroosimallilla (Beitr.path. Anat. 56, 379403/1913/).

Taulukon 1 arvoista näkyy, että yhdisteet "C" ja "D" saavat aikaan merkittävän alenemisen seerumilipidissä, aortan lipideissä sekä myös kolesteroli-lipidi-määrässä.

Taulukko 1

Aine Annos Seerumi Trigly- Aortta mg/kg Kok.- Kok.- seridi Kok.- Kok.- _suun kautta lipidi kolesteroli_lipidi kolesteroli

Vertailu-1 - 658 326 75 1928 331

Vertailu-2 - 2374 1504 103 2575 921

Klofibraatti*) 250 1938 1137 115 2227 787 A 50 2309 1419 121 2496 958 B 50 2547 1531 190 2461 865 C 50 1903 1176 119 1878 353 D 50 1638 972 97 1355 186 *)

Etyyli-2-(4-kloorifenoksi)-2-metyylipropionaatti

Taulukon tekemiseksi yleisluontoiseksi arvoja ei ole lueteltu matemaattis-tilastollisesti.

A = 6-metyyli-9-(N-metyyli-2-pyrrolyyli)-metyleeni-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, B = 6-metyyli-9-(4-kloori-fenyyli)-metyleeni-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, C = 6-metyyli-9-(etoksikarbonyyli-metyleeni)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, D = 6-metyyli-3-etoksikarbonyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2a)-pyrimidin-9-yyli-etikkahappo.

"Vertailuryhmässä-l" kaniineja ruokittiin normaalilla ruokituksella, kun taas vertailuryhmän "2" kaniineille annettiin myös 2 g kolesterolia.

Arvosteltaessa koetuloksia havaittiin, että testattu yhdiste päinvastoin kuin klofibraatti ei lisännyt maksan painoa testieläimissä.

"Normolipeemisillä" rotilla saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon 2.

63574

Taulukko 2

Aine Annos Seerumi mg/kg suun Triglyseridi Kolesteroli kautta

Vertailu - 185,1 103

Klof ibraatti 250 144,1 63,9 E 50 127,9 86,5 P 50 155,5 θβ,Ο G 50 127,5 08,0 H 50 107,9 90^2 E - 9-(etoksikarbonyyli-metyleeni)-4-okso-6,7,0,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,2a) pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, P - 9-(karboksyyli-metyyli)-4-okeo-l,6,7,8,9,9a-heksahydro-4H-pyrido-(1,2a)pyrimidiini'-3-karboksyylihappoetyyliesteri, ö » 9“(Earboksyyli-metyyli)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2a)py-rimidiini43-karboksyylihappoetyyliesteri, H - 9-(netoksikarbonyyli-metyleeni)-6-metyyli-4-okso-6,7,0,9-tetrahydro-4H-pyrido( 1,2a)pyrimidiini-3-karboksyylihappometyyliesteri.

Yksinkertaisuuden vuoksi matemaattis-tilastolliset arvot on jätetty pois myös taulukosta 2.

Muilla tämän keksinnön edustavilla yhdisteillä on merkittävä vaikutus keskushermostojärjestelmään (CNS). Niinpä joillakin näistä yhdisteistä on merkittävä vaikutus kipua lievittävänä, kuumetta alentavana, tulehdusta estävänä aineena, nvkutusaineen rauhoittavaa vaikutusta tehostavana aineena, lisäksi sillä on vaikutusta makeaa suojelevana, antidepressiivisenä, bakteereja torjuvana, antltuberkuloottisena aineena sekä myös astmaa estävänä aineena.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään pääasiallisesti farmaseuttisina tuotteina, mutta niitä voidaan käyttää myös lähtöaineena valmistettaessa muita farmaseuttisesti vaikuttavia yhdisteitä. Keksinnön mukaisia yleisen kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää erilaisissa eovellutusmuodoiesa, jotka on valmistettu sekoittamalla yhdisteitä inertln, ei-myrkyllisen, kiinteän tai nestemäisen jatkoaineen tai kantimen kanssa. Yhdistelmät voidaan tehdä jähmeiksi valmisteiksi, esim. tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, helmi-kapseleiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, esi- 6 63574 merkiksi liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi.

Annos riippuu käyttöalueesta ja käytetystä farmaseuttisesta muodosta.

Niinpä valmistetaan yleensä yhdistelmiä, jotka sisältävät 1 mg - 100 mg vaikuttavaa ainetta. Kantimina voidaan käyttää yleensä käytössä olevia kantimia, kuten talkkia, kalsiumkarbonaattia, magnesiumstearaattia, vettä, polyeteeniglykolaattia jne.

Jos halutaan, voivat valmisteet sisältää myös joitakin muita tavanomaisesti käytettyjä lisäaineita, kuten emulgo imi s aine it a, hajoittavia aineita jne.

Yhdistelmät, jos niin halutaan, voidaan tehdä myös muotoihin, joilla on pitkäaikainen vaikutus.

Lisäyksityiskohtia keksinnöstä on löydettävissä seuraavissa esimerkeissä. Valmistus 1 3-etoksikarbonyyli-9-(1 *-hydroksibentsyyli)-6-metyyli-U-okso-6 »7«8,9-tetra-hydro-l+H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini

Seosta, jossa on 23,6 g 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-l+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido£l ,2-q,7pyrimidiiniä ja 10,6 g bentsaldehydiä, sekoitettiin l+0°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin 10 ml etanolia ja reaktioseoksen annettiin seistä yli yön. Saostuneet kiteet suodatettiin erilleen. Saatiin valkoista otsikon yhdistettä, sp. 186-187°C (etanolista).

Analyysi:

Laskettu: C 66,65 H 6,1+8 %, N 8,18 % Löydetty: C 66,72 %, H 6,50 %, N 8,19

Valmistus 2 3-etoksikarbonyyli-9-(1-hydroksyyli-2,2,2-trikloorietyyli)-6-metyyli-l+-okso-6.7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido/i ,2-a7pyrimidiini

Esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen kloraalia tai kloraalihydraattia aldehydinä saatiin otsikon yhdiste, sp. 165-166°C etanolista. Saanto: 61 %.

Analyysi:

Laskettu: C 1+3,83 %t H 1+,1+7 %, N 7,30 %t Cl 27,7 % Löydetty: C 1+3,70 %, H 1+,51 f, N 7,39 %, Cl 27,37 %.

Valmistus 3 3-etoksikarbonyyli-9.9-di(hydroksimetyyli)-6-metyyli-l+-okso-6,7,8,9~ tetrahydro-l+H-pyridoZl ,2-a7pyrimidiini

Seosta, jossa oli 118,0 g 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-l+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido/5 ,2-§7pyrimidiiniä ja 30 g paraformaldehydiä 1 200 ml:ssa 7 63574 etanolia, kuumennettiin 2 tuntia, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätiin 15 g paraformaldehydiä ja seosta sekoitettiin vielä 1 tunti. Senjälkeen lisättiin vielä 15 g:n annos paraformaldehydiä ja seosta keitettiin vielä 1 tuhti. Reaktio-seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin 1 200 ml:aan vettä, ja liuosta ravisteltiin bentseenin ja kloroformin kanssa. Uute kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin etanolista kahdesti, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 119-120°C.

Analyysi:

Laskettu: C 56,75 %, H 6,80 %, N 9,^5 % Löydetty: C 56,89 %, H 6,80 %, N 9 ,H0 %

Esimerkki 1 3-etoksikarbonyyli-9-bentsylideeni-6-metyyli-^-okso-6,7,8,9-tetrahydro- UH-pyridoZ.1 ,2-aJpyrimidiini 3^4,2 g 3-etoksikfl.T-bonyyli-9~( 1 '-hydroksyyli-bentsyyli)-6-metyyli-l*-okso-6,7,8,9-tetrahydro-kH-pyrido/j ,2-§7pyrimidiiniä keitetään seoksessa, jossa oli 100 ml etanolia ja 10 ml 15-paino-#:sta kloorivetyhapon liuosta etanolissa. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet keltaiset kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista, jollooin saadaan otsikon yhdistettä, sp.

Tuote ei alenna esimerkin 2 mukaisesti valmistetun tuotteen sulamispistettä, kun tätä siihen sekoitetaan.

Esimerkki 2 3-etoksikarbonyyli-9-bentsylideeni-6-metyyli-U-ok8o-6,7 «8,^-tetrahydro- to-pyridoZ.1,2-a7-pyrimidiini 23,6 g 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido-lJ ,2-a7pyrimidiiniä ja 10,6 g bentsaldehydiä saatetaan reagoimaan seoksessa, jossa on 10 ml etanolia ja 5 ml 15_5K:sta HCl-etanoliliuosta. Saatu 3-etoksikarbo-nyyli-9-(1'-hydroksyylibentsyyli)-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido-ii1,2-a7pyrimidiini muutetaan erottamatta, kuumentamalla ja sekoittamalla keltaiseksi otsikon yhdisteeksi. Sp. 1U0-1U1°C etanolista. Saanto 70 %.

Analyysi:

Laskettu: C 70,35 %, H 6,22 %, N 8,6U % Löydetty: C 70,2k f, H 5,99 ί. N 8,60 %.

Esimerkin 2 menetelmällä käyttäen sopivia lähtöaineita on valmistettu seuraavat taulukossa 3 luetellut yhdisteet.

63574 >R onO ι-t f- h u\ 5»· e vo m vo oo avo xj-vo oo p— t—o vo irv ovo ovr-

» » » » · !> ·> «(Λ lT»5t VO 00 CM NN

rl H CO ON KVΙΛ CVJ CM VO ► * · * * * * rl H HH rl H VO j— f— Γ— t~- aa p ^

» P P >R C— σν t— CO t-| -5(- C— NN CM O ON O C-O ON CO

>»-p p π t— r— c—vo ho xi- x(- knnn ονon h-h- cm h k a a .· ·> ·

rH X Η χ4·54- ICNITV VO VO VO vo VO VO UN UN UN UN VO VO

* « S

fi a »

*< H H CM UN VO ON VO KN ^ x|· VO ON UN O HO rH VO

00 C— ΟΝΟΝ HO O ON t*- Xf CO O CM H" VO® NR «k»»-»»*»»*» at» k · «*

O VO VO xtf- X*· UN UN VO UN NN NN UN UN UN UN UN

UN UN VO O VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO VO

O 4» O ~

0j>fc. UN CO VO H O CM UN

cd ® t— t- vo ® ® vo ta

a S I

P & O I

•H S 3 «H «H

X H H 3

CH UN xf- H VO H H H CM «M SH UN H

* Φ ON UN H VO rH ^ H ON X* k KN H

O ® S H H OH O H O H H -H 3 HO

°.S$ a H- CMBijVoSuvScoS^ o S 1 4· S

ft h ·Ή ON UN* X(-P VO P NNP ON x(- H O NN P

IQ P P P H H Q CM Φ H ΦΗΦΗ H Ό <M H ©

H

P

P

fc

H H H H H H H

«e o o o o o o ^ p iitKMHM n n

JT* M

« H

Ν' / H

/ HOI

O / f β fi fi H

X / - \ H H 3 AH H H H H H

X ' \ P H ft Φ H H H H H H

3 to )= OO Ό O Φ O O OO O O

3 %_ ' 3 1 S. 3Ä S S S 3 3

Cd >- to t-3 SIPHPP P P P

EH / P ^ 3c β Φ 60 Φ Φ Φ Φ Φ

W _/ \ H

o /- « ia \ / on un un un un un un un un h N-' h w m w w w m h w

to M CM CVJ CM CM CVJ CM CM CM

w OOOOOO O O

oooooo o o

OOOOOO O O

OOOOOO o o t"»

H KN KN K\ KN KN KN KN KN

« w w w w w w m n 000000 o o

H

a

H I X

H HO

s a H

s X H «e I

H O I H H H

3 . . I P xl" S fl a h Jj cm aisa x • s I a H β a o cm h KhIjh aan p vo ih#h>Lhx«mS a

rH O S O S V PH OH PH IH

« U k M k£r i h H a a h H H

p & H PpUNSHXek HS

H 3 K ap > k S O I k T k

fi «h Pv apxi-flXPH-B HB

1 i i i k -a i φ »e ·> a UN CM CM to P· NN «H NN 8 NN Vh NN «h

O

aa to ro-ct-UNvo t-- cO θ\ o 9 63574 W. CO 00 00 oo co t— oo co

t | aa A A

ο σ\ σ\ σ\ c—

CM Ο HO Ο C\1 ΓΟΗ- H-On H CO CO CO 00 LP* O VO CO MO

-¾¾. cm -=» co o ono cm oo p- lp* co co m lp* ro m vo ro ro cm CÖ **************** * * * *

OS cOcOh-COt^COCOOOHHt'—t—HHHH t— fr— H H

£4 H H H H H H H H

1β -r-i

I C\ICO 4C\I VOCO C\Jrl VD4 -ί ON 0\ΙΛ (ΜΛ t— MD CT\ PO

** 0\ f— PO rH CVJ CVI C\ O CO ^ 00 <M H H H H if\^t H H

00 " Λ * ~

S LA LA LA LA MD MO LAVO MD M3 LA LA LA LA LA LA MD M3 LA LA

O

H LA rH O CM oo oo LAOJ-^tCVJ OH CO 00 CO 0\ O-^COGO

pj OH MD-=f £— LA O CO VO 00 VO OO t—VO t— -=t -=t 00 C— CO

HO t— ET— ΟΟΓΟ tr— t— t— VO COCO 0000 HH HH OO OO H H

MD VO MD MD M? MD VO MD MD MD VO MD VO MD VO VO VO VO MD MD

COLAHHHOOMD ~=t MD

CO CO VO CO CO LA LA -3* -d*

•H

H I

o ·η <u

§q CO

VO -rl H 3 CVJ ·Η O ·Η σ\ ·Η O Hl H ·Η on -H

_=f CO Pi H H O CO VO H H" H ΙΛΗ CM ·Η ·Η CP* H LTV H

CVJ HO HO evien HO HO ho cm h p ho ho 1 (g im · g · g ' g ' b+j i g i g

Ofc ro Ph J- 3 OO HOT COCO oo a) coS>»«J CO CC Hei ρ § oo i HP ο·η vo p oop lAp Hpci p p irvp

CM O HS HO) C\1 tl HOI HO HO) CM <U P H <U H CU

o o

I Pc I ft I

ö & 3 §* a

<U Λ (LI P <UI

<U Ή (U »rl (U *H

H H β β β β β β

O I I I I I O HO HOHOO

W tr! O <w OVhO^hPh PH pH P H Ph

IP I β i β OT

Ph CO Ph CO Ph 03 P

iiri a) cd a) a)

P P p P -H ·Η -H

4^ +5 G CG

•h ai -h a> ·η ai ·η ai ·η ·η ·η ο o> <υ H p'dp'bp’dP'oH H <u <u ai O -H ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Ο Ο 03 03 03

β HP HP HP HP Ö fi P P P

Cd ·Η Ο ·Η Ο ·Η Ο ·Η O cd cd β β β

p ·Η Η ·Η H ·Η I—I ·Η H P P 0) <D <U

<u p p P P p p ρ p ο <υ p p p irvL/vip*ip*irvLPiP*ip* irv i/v aaaaaaaa a a cmcmcmcmcmcmcmcm cm cm oooooooo o o

OOOQOOOO OO

oooooooo oo oooooooo oo oooooooooooooooo oooo aaaaaaaa a a oooooooo oo

•rl Ή I

Η ·Η H O

b ·Η H b β ·Η ·Η b H b b Ή Η ·Η ·Η Η ·Η β>>Κββ>>ΗΗ b Η (ub«<ufflbbb b b *-< β Φ <Π I flbS fl b I Φ *η I ·Η Φ fl fl Φ β •Η $-ι I ·Η Η 4η Φ Φ <ρ αι 03 I ·Η 03 >> I 4η 4η I *Ρ

Ρ ·Η 03 p b ·Η I I ·Η I

Ο Ρ Ρ Ο Ρ·γΙΡ Ο Ο 03 Ο ΡΟΟΡΦΗΟΡΡ Ρ Ρ

Τ) ΟΡΗ SbOPP OP

Η Φ b ·Η b '“I ·Η ·Η Ρ ·γ4 X Μ θ X Ρ fl Ρ β Β <υ β ι ι ι ι ι <υ ι ι ι ι ι Η- Η- -=J CM Π· 4η CM CM H- CM 00 HCMOOJ-UOVOt-OO 0\0

HHHi—I Η Η ι—IH HCM

10 63574 C\j o **· t—-3· , Λ «k ö O o

~ ™A "Λ 8» SÄ »R KK !?K SK S® ?K

* c-r- rv,™ kn™ OMT. o>VοΓοΓ ,,'οΓ oToC (,ΓλΓ«ΓοΓ coV-

T" V

~ ®A ΪΑ »s, SS. KS KR K? $S »S? K? KS

M SM<\ ΙΑίΛ φνβ ΙΛΛ ΙΛ«Γ UwC 1Λ1Λ KW Ι/ΜΛ * *·

L °βΙ *Ä »A SS. RS K S' RS &8 ™R K? £S

7“ ^ SS SS U ESRkVkVsSSXsSss' | - ° ^ 8 ' R R R £ R & 3

61 O -H

Ti O tJ Tl- -H CO «rl O -H H -H UV h* VO

, 2 r* ^ Ί H H VO rH t'- rH f-H O UV KV

I 5 ,2 Ti 2 OM o rH O rH O ι-t O CM CM CM

Op Co 1(3 ft C 1(3 |0 1C I (3 I I I

3 £ 2.®? ®_g o^ rt f- rt co rt ovrt^sj-frj KVfc 1^¾ itiCl H ® O -P rH -P VO-P VO-P VO-P OÄ UV g Kvg og

H® H® CM® (H ® «H © «H Φ CM ft CM ft CM ¢3 CM Q

I I I |

H ·Η -H .H

© « I Φ I « | & · ®·Η Φ *H ®*rl ®*H ft λα 3β_3β3βρβ e} u 2.

•H O O rl.O Ο Ή O O rHOO Ä 3ft 0**Hft O <M ft O *H ft O 0-t ft τΗ 55* -PrHft I | | M I | fcJ3 JLSSi3rti3rti3rt 2 ftiu£ftcnj3fto(jj3ftcoÄ vh

U

Ti 7® *H Ή -rl *H

SSSS ·η (3 c -ri

® ® ® Φ Ή ·Η Ή (3 Φ φ B

® ® ® Φ ΓΗιΗιΗΦΦφφ ® n m o οοοΦοαο

£ £ -S -P CC c rH -P -p H

S S S a rt rt rt S O CS

® ® ® ® ·ρ-ρ-ραφ©α <° , <° ·° .o ®«®>!ftft^

JS' JS' ^ >J> IfN tf\ IA

&L w ω m « ju

i\J OJ (VI OJ CM CM

y R ° O O O O ai W K td R R R R O O O O O O Ö R R R R O o o o o o o o o O O o O ϋ O O O o K\ KV KV KV IA KV IA KV KV rrv mk ai 5x3 5x3 txi td td td td Id td td

o O o o o o o o o o O

H

rH

h «H

5J *H rH

C I S -H

,° r* o S Λ |H

*h ^ a b a b ib ή b ® b •h e a pua m © -h 3 .H i ® O U iH <H 09 ·Η ·Η I H V-r 0 I b rH J25 w CM»| rH -H b b> O Λ1 Λ I Α4 Ή 3 3 S Sailiasss 1 ft ft S&Jä3&St5 •Hl· «> ft rt C \7 ^ C O Ä Λ1 * l i i ® Q _ O Olli

KV KV KV Hfr«H S ^ p «H UV CM CM

rH CM 00 ^ [λ vt) ·,__ ·_ W ~ W W ^ ^ W oi & ° 3 63574 ** C\J oo f- -3 H » «·

O O O

H H

-3-0 H H t— O ΓΟΗ (ΟΠ C\J VO CO C— LA o OO ON ON f— VO 00 00 NO

W. t- CVJ OH 00 CVJ ΟΝΟΝ t-co CVJ CVJ VO LA H CVJ W IM IAJ t— Γ— CO t— oo CVI

OO ·>·> *·« ·> «* »> ·> " * ΛΛ «ΙΛ ·>·. ·> *> n». «·* ·> *

s « « _3 -3 CMtM cooo -SJ1 oooo O O 00 OD t— C— OO CO 0\0\ (~t- CM CVJ

0) CO CO H H H H H H HH HH

O

M

a} t— H CVJ t— OO C— NO H OI— J· ΙΛ CO ΙΛ O 00 J 00 VOVO CO CO NO H ao

•r-3 LA LA t— LA -3 -3 HH POCVJ t— t— LA LA 00 00 t— LA LA LA Ov OO NO VO CVJ H

jrj f> 0\ * * aa AA AA AA AA AA AA AA AA AA A- A

[ J- IA IA J -J LA LA ΙΛ1Α -3-3 LA IA LA LA IA IA LT» IA VOVO

00

O fe*. 00 On O CO CVJ CVJ CO CVJ LA t— COOO O -3 -3 -3 C—00 LA CVJ 00-3 —f O .3 CO

^ f-IA CVJ O CO C— 00-3· H-3 LA On VO t— r-^ H H OJ_-3 OV0O O 00 CM _=J- 9 ° HH 3*3 Ov ON IA IA COOO 00 CVJ -3-3 COOO CM CM VOVO CM CM -3-3 f— C—

H VOVO VOVO LA IA VO VO VOVO VOVO LA LA VO VO VOVO VOVO VOVO VOVO VOVO

cd

EH

OO OO 00 t— IAIAO\0-3 0 t— ooc— ONCoooovt— onvoon on CO H O O ao CO 00 · H t— LAVO t— Ov

C\J H O CO 00 -3 OH LA CO OV CVJ CM

CVJ CVJ CM CVJ CVJ CM CVJOCVJ H H CM CVJ

8¾ 3¾ 85¾ ^¾ £1 ^¾ sl ^¾ 3¾ 85¾ 85¾ 81¾ 31 CVJ S cvjo h q cvj n cvj n cvjq CVJ a» CVJ Q HO HO CVlQ CVJ o cvjq (111(111(11(1

• H -H ·Η ·Η ·Η *H -H ·Η ·Η ·Η "H ·Η -H

CÖCCCCCCÖÖÖCÖ

(UO(L>C)dj<l)C)<UOtJOJdJO

(οοουοΦοοοιυΦίυο

mOJCOtOCOtOtOCOWMCOlOM

-P-P-P-P-P-P-P-P-P-P-P-P-P oööööööööooa ö (uaiajajoajajaiajajoojo mawamwwwwa»®® 8888888888888 ooooooooooooo cooocorooocococooococo oo oo aaaawwwmwwwww οοοοοοοοοοουο

•H

H

•h i S i H ·Η -H a o •H S OJ H <D o H ·Η s I , -H .M S ^ ‘d S HO ·ιΗ ·Η l H ö S ·Η 0 £,1 S « ·Η β H -3 S -P R m3 Ö CVJ ?> 4h h i) S I S <U <U Λ ·Η

<U Ι·ΗΟ·Η S b ·Η O 0 Ή OH

4h ·η h <u m S ho ω ο ·η ·η ·η -p >»

• H H S «h M H S <U -H ^4 «H 0 M H O

O >> S O O O -P dn W O ·Η -P ·Η ,14 >> a -P ·Η

O SH U H fH 4>·ΗΛ! C w IHO S -H OH

0 p O -P ό (h Srao no ,14 LA s -P H ·0 0 >> H <uo-h g, s ( ,14 (O b 0 " b 32 P i 'db M 000 Jo Pi -300 a -p -3 c a V -3- 1 isi i i *·η 3 itu « <u r i » io -3 B ft CVI -3 CVJ 03 AJ 00 0 00 ft -3 CVJ 00 -3 Ch CM 00 -3 LA VO C— CO ON O H CVJ CO -3 0000000000000000-3.3-3.3-3 12 63574 ** ooh t*- c*— OJ md on \d G\ ir\ m H H O OO O CO HO H H t—- t—

A A Λ (t Λ Λ r» t\ A «t A A

CO OO o 0\ O 0\ 0\0\ ON ON OO OO

H H .H

cd

P

H O OJ f“ O C— H OJCM C\J C— ON UN cd

CO CO OH OO On O ONOO OJ H O

prt A A * * ΛΠ A A«S«SA p, CÖ ΙΛΙΛ ΙΛΙΛ 1AVD ΙΛ ΙΛ VD VO P< 0 cd Λ! P!

Cd 4® H® HO ftlrl OJ OJ ON OJ H

•o hon'-ihhonoooncopono a ^ ^ A A A A A A A A A ^ 1 o mc\i vovo \οΐΛ coco oo co on o m

^jvo ΐΛίΑίΛιΛίΑΐΛ un un un no AJ

ro O

o r5"

'ä M

3 3 3 +5 * s ,x C~- H O un o cd VO oO ON oo ao Ö

•H

P

P

ö a> Ö o £

l/\ H ·Η CM ·Η NO ·Η OO ·Η H ·Η O

UN C— ΗΝΟΗΟΗΝΟΗΡ·Η Λί

Oj.HOHOCNlOHOHO I

ό9 ό§ ιλ§ ci § Λ S 'i3 UN S C“~ P NO P OP NO P P P s.

CO Q HD HO) OJ <D HO HO p a>

H

, III II ^ §

H

•H

•H ·Η -H O

P H H >

φ *H «H »H O O

fl) H H H d C * co O o O od a3 .h P g Ö ö P p tn β Λ Λ cd ID CD Ai <D P P P ^ n Φ ID Φ fx ro oo u « w 3 CO CO O O Ai

UN S5 W OJ OJ

« CO O O ^ G

OJ tG \ / CM OJ O

tri O O '/ MW

o O O M O O NO

o O O O —- — H

0 o o o o o k o o o

O O O G

CO

CO J10 uS° J*’1 jT* ,H ,H

M W W MW H H O

o M o O OO OO-OiOJ

0 O ·Η

cd cd « p P P icd P

ID <D +> a} a a -h 3 1 Φ b

• H “PO

m 0J OJ w !>»

M ·Η P

ο II II H O

P x) G

CD CJ O O

r - ~ « § on o o to a | t— VO li) ft •H H H (D CÖ ö) CVJ OJ 0) Λ ·Η ·Η ·Η »H ·Η ί + -p ·Η

O-Hwww ω to «PH

m h ^ ·* ^ -¾^ Μ n cd g

<3 o o o OO POT

s, P P P p p OO co cd Höh b b b b CMQOJO.rjAd λ ä ä 3 3 3 JS ς? s* J & '—J > 'ä

un NO C— oo On O

p P P P P un XXX

X X

63574

Esimerkki 51 3-etoksikarbonyyli~7^etjyyli^^(karboksimetjy-leeni)^4’^>kso'"6 «7.8,9- t et rahy dr o-l»H-pyrido^Zi, 2-a7pyr imi di ini 23.6 g 3-etoksikarbonyyli"7'-metyyli-U-okso-6,7,8>9-tetrahydro-UH-pyrido-/T,2-a7pyrimidiiniä ja 10 g glyoksyylihappomonohydraattia saatetaan reagoimaan ja saatua 3-etoksikarbonyyli-7-metyyli-9-(karboksi-/hydroksimetyyli7)-^-okso-6,7,8,9-tetr ahydr o^H-pyr i do/1,pyrimidiiniä kuumennetaan 150 ml;ssa etanolia sekoittaen 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Täten saadaan otsikon yhdiste, jonka sp. on 110-112°C. Saanto 51 #.

Analyysi:

Laskettu; C 57,53 %, H 5,52 %, N 9,58 % Löydetty: C 57,32 %, H 5,60 %, N 9,56 %.

Esimerkki 52 3-etoksikarbonyyli-9-Dentsylideeni-6-metyyli-^-okso-6,7 «8,9-tetrahydro- ^H-pyrido(l,2-a)pyrimidiini S-etoksikarbonyyli^-il ’-fenyyliaminobentsyyli )-6-metyyli-U-okso-6,7 ,8,9-t etrahydro-iH-pyri do/l,2~%Jpyrimi di i nin, joka on saatu saattamalla U7,2 g 3-etoksi-karbonyyli-6~metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido/T,2-a7pyrimidiiniä ja 36,2 g bentsaniliinia reagoimaan sekoitetaan vesihauteella 8 tuntia, jonka j älkeen saadaan 3-etoksikarbonyyli-9-'bentsylideeni-6-metyyli-U-oksö-6,7,8,9-tetrahydro-l+H-pyrido^,2-a7pyrimidiiniä samalla kun muodostuu aniliinia. Reaktio-seos liuotetaan 300 ml:aan bentseeniä ja ravistellaan 5 paino-# kloorivetyhappoa sisältävän vesiliuoksen kanssa, Bentseenifaasi kuvataan, haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään uudelleen kahdesti etanolista. Saadaan otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 138"-139°C, Tuote ei aiheuta sulamispisteen alenemaa sekoitettuna esimerkin 2 mukaisen tuotteen kanssa.

Esimerkki 53 3-etoksikarbonyyli-U-okso-6,7,8.9-teträhydro-UH-pyrido/T,2-a7pyrimidiini- 9-etikkahappo 55.6 g 3-etoksikarbonyyli-9-(karboksimetyleeni)-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-l*H-pyrido/l,2-a7pyrimidiiniä hydrataan 500 ml:ssa etanolia 20 g 9 paino-# Pd/C-katalyyttimetallia läsnäollessa. Kun yksi mooli vetyä on tullut käytetyksi, katalyytti poistetaan reaktioseoksesta suodattamalla ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan otsikon yhdistettä sp. 106-107°C. Saanto 57 #.

Analyysi:

Laskettu: C 55,71 #, H 5,75 #, N 10,00 # Löydetty: C 55,51 #, H 5,62 #, N 10,07 #.

Esimerkissä 53 kuvatun menetelmän mukaisesti on sopivista lähtöaineista saatu seuraavat taulukossa 1+ olevat yhdisteet.

63574 14 ** C\J CM H CM Ο 0\ Γ0 ON CO On -4-

LA IPs LA LTN LA NO ON O O ON O ON

Λ A A A Λ Λ Λ Λ AA ^ Λ σν ον ον σ\ σ\ σ\ σ\ ο σν οο on co Η -st ο 3 >» 3 -Ρ Η -Ρ PW ΡΟ ΡΟ ΙΛΛΙ 4t- g (ΙΗ Η(ΜΗΛΐΓ|00 1^ί-ΙΛΙΛΙΛ(0 Q η λ a a « rt aa aa n a

Eh >» S3 vovd vd vo vo vo la la vo vo vo vo so

H

•H 2

M -P

t-P %«. -st (M -st 00 4- O H ΙΛ (ΟΙΛ (VIO

4> .HO H OJ H H C—VO -3-0 -=J- CVI

^ U A K lh«t «*·* A « It rv lv IV

03 ! f-~ C— t— t— f— t- LA LA 00 CO OOCO

^ . LTV LTV l/V LTV LA LA IA ΙΛ LAVIA LA LA

O

p 3 00 la co o o ιοί vo e— vo co vo la

CO

σν

rH

P5 /

Mv-» il : Ä l ...... U 03 «H . Pf Tl (M ·Η Pt ·Η ·Η ·Η \\ / ·ΗΗ.ΙΑΗΟΟΗΟΟΗ H H —' —' \\ / S . H O H O H O 0 0·Η·Η v_J- i8 >, i S i c i. o q q h h

M / 85 pp,co«oceco«jiA co cd C— ed o O

8c\i / \ co opp lapcopcoph 4 +> o p q q S3 / \ S3 O ίο Φ HO HO HO CU H 4> H <l> 3 Π

CJ - O-( )- O O -P P -P

\ / · -P >> Φ Φ \_/ aas a s

A A

H H Il H o u «M* 'W·'

CO

cvi w

—> CJ

ro cvi S3 —'

LA LA IA O CVI O

ON S3 S3 S3 co — S3 -3-0

H CVI CVI CVJS3 S3 OVOLA

03 CJ CJ O CJ CJ —- H VO

O Q Q O o Q I H

O O O O O O +

O O O O O O II

II

o

° -4“ IA VO C— CO ON '“-J

« IA LA LA LA LA LA X

8 15 63574

Esimerkki 6θ 3-etoksikarbonyyli-4-okso-1 .6,7,8,9,9a-heksahydro-l4H-pyridoZ.1 .2-a/pvri-midiini-9-etikkahappo 3^,0 g 3-etoksikarbonyyli-9-(karboksimetyleeni)-U-okso-6,7.8,9-tetrahydro-l*H-pyrido/j ,2-a/pyrimidiiniä hydrataan 600 ml:ssa etanolia 20 g:n 9“Paino-?:sen Pd/C-katalyyttiä kanssa. Kun 2 moolia vetyä on tullut käytetyksi, katalyytti suodatetaan erilleen reaktioseoksesta ja seos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan otsikon yhdistettä, joka sulaa 205°C:ssa.

Analyysi:

Laskettu: C 55,31 %, H 6,1+3 %, N 9,92 % Löydetty: C 55 ,25 %, H 6,32 %, N 10,03 %

Esimerkki 6l 3-metoksikarbonyyli-6-metyyli-U-okso-1,6,7,8.9.9a-heksahydro-HH-pyrido-L\ ,2-a7pyrimidiini-9-etikkahappometyyliesteri 29,*+ g 3~metoksikarbonyyli-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido^J,2-a7pyrimidiini-9~etikkahappometyyliesteriä liuotetaan metanoliin 10°C:ssa. Liuokseen lisätään tiputtaen 5 g:n natriumboorihydridiä vesi-liuos. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen ja pestään vedellä ja sitten metanolilla. Saadaan otsikon yhdistettä. Saanto: 89 %·

Uudelleenkiteyttämisen jälkeen dimetyyliformamidista on sulamispiste 225-226°C (hajoaa).

Analyysi:

Laskettu: C 56,75 %, H 6,80 %f N 9,^5 % Löydetty: C 56,7** H 6,89 %, N 9,63 %·

Esimerkki 62 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-U-okso-1,6,7,8,9,9a-heksahydro-UH-pyrido-C\ .2-a7pyrimidiini-9-etikkahappoctyy-liesteri

Esimerkissä 85 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta lähtien 3-etoksi-karbonyyli-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/j,2-a7pyrimidiini-• 9-etikkahappoetyyliesteristä saadaan otsikon yhdistettä. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen dimetyyliformamidista sulamispiste on 206°C.

Saanto: 56 %.

Analyysi:

Laskettu: C 59,25 %, H 7,^6 %3 N 8,6U % Löydetty: C 59,03 *, H 7,56 %, N 8,63 %.

16 63574

Esimerkki 63 3-etoksikarbonyyli-9-(etoksikarbonyylijnetyleeni)-U-okso-6.7 «8,9~ tetrahydro-UH-pyrido/ΐ ,2-a7pyrimidiini 55,6 g 3-etoksikarbonyyli-9-(karboksi-metyleeni)-U-okso-6,7»8,9~tetra-hydro-l+H-pyrido/,1 ,2-a/pyrimidiiniä suspendoidaan 1+00 ml:aan etanolia.

Reaktioseos kyllästetään sekoituksenalaisena kloorivedyllä ja ulkopuolisesti jäähdyttäen, ja annetaan sitten seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Etanoli tislataan pois alennetussa paineessa ja saatu jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan otsikon yhdistettä, joka sulaa 120-121°C:ssa. Saanto 90 %·

Analyysi:

Laskettu: C 58,82 %y H 5,92 %% N 9,15 % Löydetty: C 58,72 %, H 5,70 %, N 9,29 %

Esimerkissä 63 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen sopivaa lähtöainetta on valmistettu taulukossa 5 luetellut yhdisteet.

17 63574 o

S OJ ON UN UN UN

CO VO VO CO VO ni co

>>%ϋ. UN H LTNJ- 1Α(Λ -=* VO ON H

-P c— o t— t— t— c— vot—vovo j ^ g l> fi n fi I» ft Λ « Λ « <υ aoovoococoooaocococo tä >> :0 .-1¾¾ on oj σ\(Μ ον ο wo οο οι οι οι m oj οι οι m αοοο prfl A n n A «AV A A Aa Aa VO VO VOVO VOVO VO VO vovo • a Aa •H 3 01 +3 ^0¾¾ σ\οο o, co on cvj un oi mo UN i—I M ON-^-ONt— OnHOOVOVOOn CQ Q n r f\ A f Λ A ft f*·» o C!Ä5 OnOnOnOnOnOOOOnOn

^ <VV-5 UN UN UN UN UN VO C"— C1— UN UN

3 ti

Eh >»

-P

4-* Φ

•P

S

iti »H »H »H »H

M f—I r-H H rH

O O O O

S § S § § <U UNftPOftPOftHft ro onooiooioooo JX i—I h H h H H (( !>> ö i p< [ f* I p, i p, f», O-P-H COO HO CVIO On o ’rs

o !>> -p oorooirooiraoiroH

Φ O rH ·Η rH ·Η rH ·Η rH *H JO

» -P o .

Ρ<·Η *H

CO ^ H

On [

rH

PS ^

/ X

/ / \ ro ro ro ro a \—f-, o o o o UN V /—° Ό Ό Ό Ό tH \v / τΗ -H art -H "" ^ mn. Vn / m ro ro ro ·η -h

X—-¾ ·Η ·Η ·Η Ή rH rH

rS!*<N-,/v .wrororo OO

S „✓ *· \ on roraroroa C C

R_gl_V \_a x ö e ö c 3 «5

°u υ )-O 4) <1) 01 <L> -P -P

\ / ^ t ί ί aa '-s . > f» !> > «a Aa

C\J CM

Il II

o o

UN UN UN UN

www a o ON WWW CU un H O O O UN O " k oooao oun

O O O VO O UN H

Cl O O O O H W

Oj +

II

II

o O OJ Q OI Q ON.

o x s ^ -

·· UN VO t— οο X

a vo vo vo vo vo x x 18 63574

Esimerkki 69 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-H-okso-6,7,8,9-tetrahydro-^H-pyridoZl,2-a/-pyrimidiini-9-etikkahappoetyyliesteri 1U,7 g 3~etoksikarbonyyli-6-metyyli-U-okso-6,7»8,9-tetrahydro-l+H-pyrido-Z1,2-a7pyrimidiini-9_etikkahappoa kuumennetaan 5 tuntia seoksessa, jossa on 23 g etanolia ja 5 ml rikkihappoa, minkä jälkeen etanoli tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännökseen lisätään jäitä ja kloroformia. Kloroformikerros erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia, ja liuos haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä keltaisena öljynä, joka ei kiteydy. Saanto: 50 %

Analyysi:

Laskettu: C 59,62 %, H 6,88 %t N 8,69 % Löydetty: C 60,02 %, H 6,90 %, N 8,65 %

Esimerkki 70 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-9~(etoksikarbonyylimetyleeni)-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UlI-pyrido/1 ,2-a7-pyrimidiini

Esimerkissä 69 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta lähtien 3-etoksi-karbonyyli-6-metyyli-9~(karboksimetyleeni)-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-äH-pyrido-/Ί,2-a7pyrimidiinistä saadaan otsikon yhdistettä. Tuote ei aiheuta alentumista sulamispisteessä sekoitettuna esimerkin 91 tuotteen kanssa.

Esimerkki 71 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-l+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido/l ,2-sJ-pyrimidiini-9-etikkahappoetyyliesteri 1U,7 g 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-l+-okso-6,7,8 ,9-tetrahydro-UH-pyrido-b ,2-a7pyrimidiini-9-etikkahappoa kuumennetaan seoksessa, jossa on 1* ,6 g etanolia, 0,25 g rikkihappoa ja 25 ml kloroformia, ja esteröinnin aikana vapautunut vesi kootaan jatkuvasti vedenerottimeen.

Reaktioseosta ravistellaan 5-paino-#:sen natriumkarbonaattiliuoksen kanssa (2 x 30 ml). Ravistuksen jälkeen kerrokset erotetaan, kloroformikerros kuivataan ja kloroformi tislataan pois alennetussa paineessa. Täten saadaan otsikon yhdistettä kiteytymättömän öljyn muodossa.

Analyysi: Laskettu: C 59,62 %, H 6,88 %, N 8,69 % Löydetty: C 59,70 %, H 6,98 l, N 8,5** %

Esimerkki 72 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-9-(etoksikarbonyylimetyleeni)-l+-okso-6.7.8.9-tetrahydro-äH-pyridoZ.T .2-ä?pyrimidiini

Esimerkissä 71 kuvatun menetelmän mukaisesti, mutta lähtien 3-etoksi-karbonyyli-6-metyyli-9-(karboks imetyleeni)-ä-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido-/.T,2-a7pyrimidiinistä saadaan otsikon yhdistettä, jonka sulamispiste on 13U-135°C. Tuote ei ulenna sulamispistettä sekoitettuna esimerkin 6h tuotteen kanssa.

19 .

63574

Esimerkki 73 3-metoksikarbonyyli-6-metyyli-9-(metoksikarbonyylimetyleeni)-U-okso- 6,7,8.9-tetrahydro-LH-pyridoZl.2-a?pyrimidiini 1*3,81+ g 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-9-(karboksi-metyleeni)-l+-okso-6»7>8,9-tetrahydro-LH-pyrido(1,2-a)pyrimidiiniä suspendoidaan U00 ml:aan metano-lia. Seos kyllästetään sekoituksenalaisena kloorivetykaasulla 0-5°C:ssa ja reaktioseoksen annetaan seistä jääkaapissa yli yön.

Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös sekoitetaan 200 ml:n kanssa vettä. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen n-propanolista. Saadaan otsikon yhdistettä sp. 135-137°C. Saanto: 80 %.

Analyysi:

Laskettu: C 57,53 %, H 5,52 %, N 9,58 % Löydetty: C 57,66 %, H 5,3U %, N 9,60 %.

Esimerkki 7^ ' 3-metoksikarbonyyli-6-metyyli-ä-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyridoXl,2-a/-pyrimidiini-9-etikkahappametyyliesteri.

50 g 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-i+-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido-[\ ,2-a7pyrimidin-9_yyli-etikkahappoa liuotetaan metanoliin ja liuokseen johdetaan HCl-kaasua 5 tunnin ajan -10°C:ssa. Reaktioseos saa seistä huoneen lämpötilassa yli yön ja haihdutetaan sitten tyhjössä. Jäännös liuotetaan veteen, ja liuoksen pH säädetään arvoon 7 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Bentseenil-lä uuttamisen, kuivaamisen ja uutteen haihduttamisen jälkeen saadaan otsikon yhdistettä sp. 101-103°C uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista.

Saanto: 67 %·

Analyysi:

Laskettu: C 57,11* %> H 6,17 N 9,52 % Löydetty: C 57,57 ί» H 6,3^ %t N 9,50 %

Esimerkki 75 3-karboksi-6-metyyli-U-okso-6.7.8.9-tetrahydro-UH-pyridoZ/i .2-a/pyrimidiini-~9~et ikkahappo 58,8 g 3-metoksikarbonyyli-6-metyyli-U-okso-6,7,8,9-tetrahydro-UH-pyrido-

^ M

£l ,2-g/pyrimidiini-9-etikkahappometyyliesteriä sekoitetaan natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa. Reaktioseos neutraloidaan kloorivetyhapolla. Saostuneet kiteet suodatetaan erilleen. Saadaan otsikon yhdistettä (saanto 75 %) sp. 190°C (hajoaa), uudelleenkiteyttämisen jälkeen n-propanolista.

Analyysi:

Laskettu: C 5^,13 %, H 5,30 %t N 10,52 % Löydetty: C 5^,17 %, H 5,32 N 10,32 %.

20 63574

Esimerkki 76

Magnesium-3~etoksikarbonyyli-6-metyyli-lt-okso-6.7,8r9~tetrahydro-ltH- pyrido/i,2~fr7pyrimidiini-9--asetaatti 0,65 g magnesiumia saatetaan reagoimaan etanolin (20 ml) kanssa jodin (0,1 g) läsnäollessa katalyyttinä. Saatuun magnesiummetylaattiliuoksene lisätään lit ,7 g 3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-lt-oksO"6,7,8,9-'tetrahydro-ltH-pyrido/l ,2-a/-pyrimidiini-9*~etikkähappoa ja 300 ml etanolia. Reaktioseos kuumennetaan kiehuvaksi, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 13,0 g epäpuhdasta otsikon yhdistettä sp, yli 360°C, hajoten, uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta.

Analyysi:

Laskettu: C 55,06 %, H 5,60 %, N 9,17 % Löydetty: C 5^,18 ί, H 5,68 %, N 8,93 %

Claims (1)

1. 21 63574 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido/ΐ,2-£7pyrimidiini- johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 1 n6 2 R CH R^ R1 2 ? (I) N y^10 R O 2 3 jossa R on vety tai metyyli, R ja R ovat vetyatomeja tai muodostavat yhdessä valenssisidoksen, R6 on karboksyyli-, ^-alkoksikarbonyyli-, 5-nitro-2-furyyli-, 2-furyyli-, 2-pyrrolyyli-, N-metyyli-2-pyrrolyyli-, fenyyli-, 3,4,5-trimetoksi- fenyyli-, 3-hydroksi-4-metoksifenyyli-, 3,4-metyleenidioksifenyyli-, 3,4-dimetoksi- fenyyli-, 4-hydroksifenyyli-, 4-kloorifenyyli-, 4-metoksifenyyli-, 2-hydroksi- fenyyli-, 4-dimetyyliaminofenyyli-, 2-kloorifenyyli-, 2-nitrofenyyli-, 4-nitro- fenyyli-, 2-etoksifenyyli-, 3-nitrofenyyli-, 3,4-dikloorifenyyli-, 3-syaani- 7 8 fenyyli-, N-asetyyliaminofenyyli- tai pyridyyliryhmä, R ja R ovat vetyatomeja tai muodostavat yhdessä valenssisidoksen, R^ on karboksyyli tai alkoksikarbo-nyyli, ja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen ja optisesti aktiivisten isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on yleinen kaava II rr i R O jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III _ R6-c< 14 (m) R jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, R^ ja R^ ovat hydroksiryhmiä tai R^ on 14 vety ja R on aminoryhmä tai ne ovat yhdessä =0, ja saatu kaavan I mukainen 8 2 2 yhdiste, jossa R ja R muodostavat yhdessä valenssisidoksen, R on hydroksi, 22 63574 3. ja R on vety, muutetaan poistamalla molekyylistä R -H vastaavaksi yleisen 2 3 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R ja R muodostavat yhdessä valenssi- sidoksen, ja haluttaessa suoritetaan yksi tai useampi seuraavista reaktioista: 6 6 1) R -karboksiryhmä esteröidään C -alkoksikarbonyyliryhmäksi, 2) R -alkoksi- karbonyyliryhmä saippuoidaan karboksiryhmäksi, 3) R -alkoksikarbonyy1iryhmä 2 3 muutetaan vaihtoesteröinnillä toiseksi alkoksikarbonyyliryhmäksi, 4) R -R - 10 kaksoissidos hydrataan katalyyttisesti tai vedyllä in statu nascendi, 5) R - 10 karboksiryhmä esteröidään, 6) R -alkoksikarbonyyli saippuoidaan karboksyyli-ryhmäksi, 7) R alkoksikarbonyy1iryhmä vaihtoesteröidään toiseksi alkoksikarbo nyyliryhmäksi, tai 8) yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 23 63574 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara pyrido/l,2-^J-pyrimidinderivat med formeIn I e6 _2 R. CH 7 R3V. I R *8 (I) ^ 9 ^ 1 \ RO 2 3 väri R är väte eller metyl, R och R är väteatomer eller bildar tillsammans en 0 valensbindning, R är en karboxyl-, ^-alkoxikarbonyl-, 5-nitro-2-furyl-, 2- furyl-, 2-pyrrolyl-, N-metyl-2-pyrrolyl-, fenyl-, 3,4,5-trimetoxifenyl-, 3- hydroxi-4-metoxifenyl-, 3,4-metylendioxifenyl-, 3,4-dimetoxifenyl-, 4-hydroxi-fenyl-, 4-klorfenyl-, 4-metoxifenyl-, 2-hydroxifenyl-, 4-dimetylaminofenyl-, 2-klorfenyl-, 2-nitrofenyl-, 4-nitrofenyl-, 2-etoxifenyl-, 3-nitrofenyl-, 7 3,4-diklorfenyl-, 3-cyanfenyl-, N-acetylaminofenyl- eller pyridylgrupp, R och 8 10 R är väteatomer eller bildar tillsammans en valensbindning, R är en karboxyl- eller alkoxikarbonylgrupp, och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och optiskt aktiva isomerer av föreningarna med formeln I, kännetecknat därav, att man omsätter en racemisk eller optiskt aktiv förening med den all- männa formeln II (II) 10 R O . 10 va^i R och R har ovan nämnda betydelse, med en förening med den allmänna formeln III 13 6 R -CIK^ 14 (III) 6 13 14 13 väri R har ovan nämnda betydelse, R och R är hydroxigrupper eller R är 14 väte och R en aminogrupp eller de är tillsammans =0, och omvandlar en erhällen 7 8 förening med formeln I, väri R och R tillsammans bildar en valensbindning,