DE2427614A1

DE2427614A1 - Neue pyrrolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2427614A1
Application number: DE19742427614
Authority: DE
Inventors: Ruediger Dipl Chem Dr Beckmann; Werner Dipl Chem Dr Vollenberg
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1974-06-07
Filing date: 1974-06-07
Publication date: 1976-01-02
Also published as: BE829963A; NO752014L; NL7506753A; FR2273534A1; DK248575A; JPS5113764A; ES437972A1; ZA753093B; SE7506295L; AU8123075A; GB1501196A

Description

Patentanmeldung dee .irma Gkenie Grünenthal GmbH., 519 Stolberg Im Eheini and

YG 179 Neue Pyrrolderivate und Verfahren zu Ihrer Her£>tellung. \

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolderivate mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften sowie Verfahren zui" Herstellung dieser Verbindungen. Weiter sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Präparate.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

- N

worin R^, und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff atome» AlkylrestemLt H bis 3 Kohlenstoffatomen oder für Phenylreste stehen und worin X ein Halogenatom bedeutet.

Vorzugswelse betrifft die Erfindung solche Verbindungen der allgemeinen Formel I₇ In denen R^ und S^ gleich sind und Viasserstoffatome oder Alkylre-ste- bedeuten unü Z für ein Halogenatom steht.

Die Verbindungen der allgemeinen iOrmel I sind Iq der Lage, den öerumcholesterinsplegel und/oder den —tr rldsplegel wesentlich zu senken. I>ie vorteilhafte Ulrforag der neuen Verbindungen kann beispielsweise mit· folgender Versuchsanordnung gezeigt werden:

-5-Ö&B81/1842

Ratten, die mit einer cholesterinreichen Diät (2 % Cholesterin, 1 % Cholsäure) ernährt wurden, erhalten über einen Zeitraum von 4 lagen eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer bestimmten Dosierung einmal täglich mit der Schlundsonde verabreicht. Dabei sinkt der Gholesterinspiegel der behandelten Tiere signifikant gegenüber dem öholesterinspiegel der unbehandelten Kontrollgruppe. Die Ergebnisse solcher Versuche mit verschiedenen Konzentrationen von Verbindungen der allgemeinen .Formel I sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:

Substanz Dosis Cholesterin Körpergewicht g mg/kg mg/100 ml % Senkung Anfang Ende

Eontrolle	—	293+31	—	151+3	174_±3
Beispiel 1	3	226+18	23	152+3	180+4
	10	14-5+12	51	152+3	180+4
	30	125+ 5	57	151+5	173+⁴*-
Beispiel 2	1	1?1£16	42	153±4	179±3
Beispiel 10	1	148+ 8	49	153+3	184+5
Beispiel 11	1	208+10	29	152+4	179+5
	3	176+13	40	153+4	170+5
Beispiel 13	3	205+1?	30	15O_±5	174±4
	10	120+ 4	59	150+4	174.+5

Aus der folgenden Tabelle ist ersichtlich, daß auch die tßciglycerid-Werte im Serum günstig beeinflußt werden:

Substanz: Dosis Gesamt—Triglyceride Körpergewicht g mg/kg mg/100 ml % Senkung Anfang Ende

Eontrolle
Beispiel ",

99+10 83+ 8

33 44

145+3 167+4 ^+4 174+4 ^+3 171+4

603881/1042

Auch die Triglycerid-Konzentration in der Leber wird dabei statistisch-signifikant vermindert.

Die Behandlung hat keinen Einfluß auf das Gesamtkörpergewicht. Auch konnte bei langfristiger Behandlung keine Beeinflussung des Lebergewichtes der behandelten Tiere beobachtet werden. Daraus ist ersichtlich, daß die bei vielen vorbekannten cholesterinsenkend wirkenden Verbindungen zu beobachtende Enzyminduktion in der Leber bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht festzustellen ist.

Der a-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäureäthylester (Glofibrate) ist zur Zeit eines der wirksamsten und am besten tolerierten Arzneimittel mit cholesterinspiegelsenkender Wirkung. Im Vergleich zu Glofibrate sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I stärker wirksam und daher in wesentlich geringeren Dosierungen zu verwenden. Dieser Vorteil geht aus der folgenden Tabelle eindeutig hervor.

Dosierung Clofibrate Cholesterin

mg/kg mg/100 ml % Senkung

0 (Eontrolle) 4-38,0+4-7,6

30 331,5±27,4- - 24-

100 3O3,O+_4-2,7 -

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

χ -</ \) - ο -f W- NH₂ II worin X die vorgenannte Bedeutung hat,

oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

509881/1042 - 4

	=1	O
CH₉ I ^d	-C =	O
I CH₂	-C- ι
	R₂	rg
worin R_x, und Rp	die vo

III

die vorgenannte Bedeutung haben,

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der Formel III wie z. B. einem Acetal, Acylal oder Ketal, zweckmäßig in Gegenwart von V/asser stoff ionen, unter wasserabspaltenden Bedingungen umsetzt. Anstelle der Verbindung der allgemeinen Formel III können auch davon hergeleitete offenkettige oder cyclische Ünoläther, ^nolester, a-Halogenäther, Dialkohole oder Alkoholketone oder Polymere davon benutzt werden. Unter den cyclischen Derivaten der Verbindung der allgeneLnen Formel III versteht man vorzugsweise Tetrahydrofuranabkömmlinge.

Als reaktionsfähige Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel III seien "genannt: Üuccinaldehyd-mono-diäthylacetal, -bis-dimethylacetal oder -bis-diäthylacetal sowie Acylale wie Succinaldehyd-1,1-diacetat, jinoläther wie 1,4~Diphenoxy-butadien oder Unolester wie 1,4—Diacetoxy-butadien. Weiterhin können hier Verbindungen verwendet werden wie 2,5-Uimethoxy-, 2,5-Diäthoxy-, 2,5-Dipropoxy- oder 2,5-Diphenoxy-tetrahydrofuran oder auch 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran. Als Beispiel für a-Halogenäther können 2,5-Dichlortetrahydrofuran oder 2,5-Dibrom-tetrahydrofuran aufgeführt werden. Es ist auch möglich, z.B. 2-Allyloxy-5-chlortetrahydrofuran einzusetzen.

Die Reaktion wird zweckmäßig unter Verwendung von Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel eigenen sich Alkohole oder Carbonsäuren. Jedoch auch inerte Lösungs-

- 5 -509881/1042

mittel wie aliphatisch^ oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Äther oder chlorierte aromatische oder aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe sind verwendbar. Man kann außerdem saure Kondensationsmittel zusetzen. Als solche können z.B. Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Verwendet man oc-Halogenäther der allgemeinen Formel III, so werden zweckmäßig protonenbindende Mittel wie z. B. aliphatische oder aromatische Amine, zugesetzt. Dabei kann das Amin auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt werden.

Die Verbindungen 'der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R,. und

^ &i-^e vorgenannte Bedeutung haben ,die Nitrogruppe in an sich bekannter Weise in eine Aminogruppe überführt und diese gegen ein Halogenatom austauscht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können weiter hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

-Α.Γ

worin R^. und Ep cLie vorgenannte Bedeutung haben, .

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

χ -

- OH

YI

worin X die vorgenannte Bedeutung hat,

unter den Bedingungen einer Ätherbildung zur Reaktion bringt.

Die phenolische Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel V kann hierbei auch, in Form einer aktivierten Estergruppe eingesetzt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel VI wird bei dieser Verfahrensvariante vorzugsweise in dimerer Form als Jodoniumsalz der allgemeinen Formel

X -

An

VII

worin X für ein Halogenatom steht und An ein Anion bedeutet,

verwendet. Die Reaktion kann in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Stoffes, beispielsweise eines Metallalkoholates, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel ,durchgeführt werden.

Schließlich kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X -

-O-

- Br

VIII

509881/10

worin X die vorgenannte Bedeutung hat,,

in an sich bekannter Weise mit Magnesium in eine Magnesiumorganische Verbindung überführt und diese z. B. nach der Methode von Zerewitinoff mit einem Pyrrol der allgemeinen Formel

IX

R₂
worin R^, und Rp die vorgenannte Bedeutung haben,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

Die zuletzt beschriebene Verfahrensvariante wird vorzugsweise zur Herstellung solcher Verbindungen verwendet, in denen X für ein Fluor- oder Ghloratom steht. Werden hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel IX, in denen R^. und/oder R~ ein Wasserstoffatom bedeutet, eingesetzt, so kann die Trennung von den als Nebenprodukt entstehenden 2- oder 5-substituierten Pyrrolen durch TJmkristallisation auf übliche Weise erfolgen.

Die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in entsprechend dosierten Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Gewünschtenfalls können sie auch mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Solche anderen Wirkstoffe- können in gleicher Richtung wirksam sein, sie können jedoch auch z. B. eine Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels oder des Eiweißstoffwechsels bewirken. Zur Herstellung

-8 -

50 988 1/1042

24276U

— ü -

geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden z. B. verwendet:

Für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat usw. Für Sirupe, Tropfen und dergl.: Rohrzucker, Invertzucker, Glueοselösung u. a.

Für Injektionspräparate: Wasser, ein- oder mehrwertige Alkohole, pflanzliche Öle und dergl.

Für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. m.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Wetzmittel, Lösungs-vermittler, Süß- und Farbstoffe, sowie Aromastoffe enthalten.

Die Dosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen Präparaten mit serumcholesterinsenkender Wirkung beträgt 10 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg. Die Applikation erfolgt 1 bis 3mal täglich.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben sind durchweg unkorrigiert. Bei der Durchführung der Beispiele wurden maximale Ausbeuten nicht angestrebt.

Beispiel 1

22 g: 4-Amino-V-chi or diphenyl ät her (H. A. Scarborough, J. Chem. Soc. 2365 (1929)) und 1-3,2 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden in 75 ml Eisessig gelöst und unter Rühren 60 Minuten auf 100°c erhitzt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man das 1-[4-(4-'-Chlor-phenoxy)-phenyl]-pyrrol in Form von bräunlich gefärbten Kristallen. Man filtriert, wäscht mit kalter Essigsäure und trocknet über Kaliumhydroxyd. Das so erhaltene Rohprodukt wird

SQ9881/1042 " ⁹ "

bei 0,05 Torr und einem Liiedebereich von 17O - 180°C destilliert. Durch TJmkristallisation aus Alkohol erhält man analysenreine weiße schuppenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 92 - 93°C in einer Ausbeute von 16,9 S, das sind 62,8 % der Theorie.

Beispiel 2

44 g 4-Amino-4^l-chlor-diphenyläther werden in 100 ml abs. Alkohol in der Siedehitze gelöst. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 26,0 ml Hexandion-(2,5) und 0,5 ml Eisessig hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 1-L4-(4'-Ghlor-phenoxy)-phenyl]-2,5-dimethyl-pyrrol in ü'orm weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 133 - 13^-⁰C nach TJmkristallisation aus Äthanol. Ausbeute 51 S₅ das sind 85,5 % der Theorie.

Beispiel 3

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 19 g 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran (N. Elming et al., Acta Chemica Scandinavica 6_, 535 (1952)), anstelle von 2,5-"üimethoxy-tetrahydrofuran. Das resultierende 1-L4-(4'-Ghlor-phenoxy)-phenylj-pyrrol ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2,42 g 4-Amino-4'-chlor-diphenyläther in 10 ml wasserfreiem Pyridin werden unter Rühren innerhalb einer Minute 1,41 g 2,5-Dichlor-tetrahydrofuran (H. Gross, Jhem.Ber. ^, 85 (1962)) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Minuten zum gelinden oieden erhitzt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur auf "eine

- 10 509881/1042

- ίο -

Mischung von verdünnter Salzsäure und Eiswasser gegossen. Der bräunlich gefärbte Niederschlag wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt ist identisch mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 5

27,8 g 1-[4-(4'-Amino-phenoxy)-phenyl]-2,5-dimethyl-pyrrol werden in 50 ml Eisessig unter Erwärmen gelöst und nach Abkühlung auf Raumtemperatur mit 50 ml konzentrierter oalzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Anschließend wird bei 0 bis + 4⁰C mit einer Lösung von 6,9 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser diazotiert. Unter Zusatz von Kupfer-(I)-chlorid wird das resultierende Diazoniumsalz in das 1-[4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenyl]-2,5-dimethyl-pyrrol überführt. Die resultierende Verbindung schmilzt bei 133 134 G und ist identisch mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt.

Das im vorstehenden Beispiel als Ausgangsprodukt verwendete Amin erhält man auf folgende Weise:

Eine Lösung von 22,4 g 1-(4-Hydroxy-phenyl)-2,5--dimethylpyrrol, 15,7 g 4-Chlor-nitrobenzol und 4,8 g Natriumhydroxyd in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird 24 Stunden lang auf 90⁰G erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf schwach alkalisches Wasser gegossen und 3mal niit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 1-[4-(4'-Nitro-phenoxy)-phenylJ-2,5-dimethyl-pyrrol vom Schmelzpunkt 138 - 140⁰G.

30,8 g der vorstehenden Verbindung werden in 17O ml absolutem Tetrahydrofuran und 85 ml absolutem Alkohol gelöst und nach Zusatz von Raney-Nickel unter Normaldruck hydriert.

- 11 S09881/1042

Nach. Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgetrennt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40⁰G. Das zurückbleibende kristalline Rohprodukt wird durch Auskochen mit 200 ml Alkohol gereinigt. Das so erhaltene 1-[4-(4'-Amino-phenoxy)-phenyl]-2,5-dimethyl-pyrrol schmilzt bei 161 - 162⁰G.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 4,58 g Natrium in 100 ml absolutem Methanol gibt man 37 g 1-(4-Hydroxy-phenyl)-2,5-dimethylpyrrol und 26 g Bis-(4-Chlor-phenyl)-jodoniumbromid (E. M. Beringer, J. Am. Ghem. Soc. 81, 342 (1959)). Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit 1-n-Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat erhält man durch fraktionierte Destillation bei 0,05 Torr das bei 175 - 185°C siedende 1-[4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenyl]-2,5-dimethyl-pyrrol. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 133 - 134°G und ist identisch mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Produkt.

Beispiel 7

22 g 4-Amino-4'-chlor-diphenyläther und 16 g 2,5-Dimethoxy-2-methyl-tetrahydrofuran (N. Elming, Acta Ohemica Scandinavica 6, 867 (1952)) werden in 75 ml Eisessig unter Rühren gelöst und 90 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 1-[4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenylj-2-methyl-pyrrol in Form eines Öles. Das Rohprodukt wird durch Destillation bei vermindertem Druck (0,1 Torr) gereinigt. Der Siedebereich beträgt 160 -

- 12 509881/1042

166⁰C. Ausbeute 26,1 g, das sind 92,5 % der Theorie. Nach Umkristallisation aus wenig Äthanol schmilzt die Verbindung bei 79°C.

Beispiel 8

11,0 g 4-Amino-4^l-chlor-diphenyläther und 8,63 g Phenacylaceton (H. Helberger, Annalen der Chemie j?22, 274- (1936)) werden mit 0,5 ml Eisessig vermischt und unter i'euchtigkeitsausschluß 4 stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Durch Umkristallisation der erkalteten Schmelze aus absolutem Äthanol erhält man das 1-L4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenylJ-2-methyl-5-phenyl-pyrrol in Form weißer Kristalle vom schmelzpunkt I30 - 131°0. JJie .ausbeute beträgt 14,5 g, das sind 80,5 % der Theorie.

Beispiel 9

12,9 g 4-Amino-4'-chlor-diphenyläther und 14,1 g 1,2-Dibenzoyl-äthan (P. o. Baily et al., J. Am. Chem. Soc. 70, 2412 (1948)) werden in 120 ml Eisessig gelöst und 2 Stunden auf 110 C erhitzt. Beim Abkühlen und Stehen bei Raumtemperatur erhält man das 1-L4-(4'-Ohlor-phenoxy)-phenyl)-2,5-diphenyl-pyrrol vom Schmelzpunkt 227 - 228⁰C nach Umkristallisation aus Äthanol. Die Ausbeute beträgt 22 g, das sind 88,5 % der Theorie.

Beispiel 10

20,3 g 4—Amino-4'-fluor-diphenyläther (Matsuoka, Hideko et al., Chemical Abstracts £6, 126517m (1972)) und 13,2 g 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran werden analog Beispiel 1 miteinander zur Reaktion gebracht. Das beim Abkühlen auf Raumtemperatur langsam auskristallisierende 1-l4-(4'-Fluor-phenoxy)-phenyl)-pyrrol wird nach längerem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und mit wenig Eisessig ausgewaschen. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt die Verbindung bei 76⁰C. Ausbeute 10 g, das sind 39,5 % der Theorie.

- 13 5098 8 1/1042

Beispiel 11

Man verfährt wie in Beispiel 2 und erhält aus 20,5 S 4-Amino-4'-fluor-diphenyläther und 13 ml Hexandion-2,5 das 1-L4- (4' -f luor-phenoxy) -phenyl] -2,5-dimethylpyrrol vom Schmelzpunkt 105° nach Uinkristallisation aus Ithanol. Ausbeute 27,4 g, das sind 97,5 % der Theorie.

Beispiel 12

Man verfährt wie in Beispiel 7 und erhält aus 20,3 S 4-Amino-4^l-fluor-diphenyläther und 16 g 2,5-Dimethoxy-2-methyl-tetrahydrofuran das 1-[4-(4'-]?luor-phenoxy)-phenylJ 2-methyl-pyrrol vom Siedepunkt 175 - 177°G bei einem Druck von 0,4 Torr, Die Substanz schmilzt nach Umkristallisation aus Petroläther bei 65 - 66⁰C. Die Ausbeute beträgt 16,4 g, das sind 61,5 % der Theorie.

Beispiel 15

26,4 g 4-Amino~4'-brom~diphenyläther (G. M. Suter, J.Am. Chem.Soc. jJI, 2584 (1929)) und 13 ,2 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden in 75 ml Eisessig gelöst und 60 Minuten unter starkem Rühren auf 100°G erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das 1-[4-(4'-Brom-phenoxy)-phenylJ-pyrrol in Form von sehuppenartigen Kristallen. Nach Umkristallisation aus Alkohol beträgt der Schmelzpunkt 113°G. Ausbeute 27,4 g, das sind 81,7 % der Theorie.

Beispiel 14

Man verfährt wie im Beispiel 2 und erhält aus 26,4 g 4-Amino-4'-brom-diphenyläther und 13 ml Hexandion-(2,5) das 1-[4-(4'-Brom-phenoxy)-phenylJ-2,5-dimethyl-pyrrol in einer Ausbeute von 32 g, das sind 93,5 % der Theorie. !Nach Tümkristallisation aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 122⁰G.

- 14 —

S03881/1O4 2

- 14 Beispiel 15

Kan verfährt wie in Beispiel 7 und erhält aus 26,4 g 4-Amino-4'-brom-diphenyläther und 16 g 2,5-Dimethoxy-2-methyl-tetrahydrofuran das 1-L4-(4'-Brom-phenoxy)-phenylJ-2-methyl-pyrrol vom Siedepunkt 202 - 204⁰G (1 Torr.)· Die Ausbeute.beträgt 24 g, das sind 73₅3 % der Theorie. Die Substanz schmilzt nach Umkristallisation aus ALkohol bei 81 - 82⁰G.

Beispiel 16

31 »3 S 4-Amino-4^l-jod-diphenyläther (H. A. Scarborough, J. Chem. Soc. 2366 (1929)) und 13,2 g 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran werden analog Beispiel 1 unter Verwendung der doppelten Menge Eisessig miteinander zur Reaktion gebracht. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man das 1-[4-(4'-Jod-phenoxy)-phenyl]-pyrrol in Form von schuppenförmigen Kristallen vom Schmelzpunkt 144 - 145°C nach Umkristallisation aus Äthanol. Die Ausbeute beträgt 26 g, das sind 72 % der Theorie.

Beispiel 17

Man verfährt wie in Beispiel 2 und erhält aus 31,1 g 4-Amino-4'-Jod-diphenyläther und 13 ml Hexandion-(2,5) das 1-L4-(4'-Jod-phenoxy)-phenyll-2,5-dimethyl-pyrrol in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 139°G nach Umkristallisation aus Äthanol. Die Ausbeute beträgt 35»4 g, das sind 91 % der Theorie.

- 15 -

5C9881/1042

Beispiel 18

Zur Herstellung von Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm und einem Gewicht von 300 mg, die pro Tablette 100 mg 1-L4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenyl]^pyrrol, Substanz aus Beispiel 1, enthalten, verfährt man folgendermaßen:

Alle eingesetzten Rohstoffe werden vor ihrer Verwendung" über ein Sieb Nr. 5 nach DAB VII gesiebt. 100 g 1-[4-(4'-(Jhlor-phenoxy)-phenylJ -pyrrol, 80 g dibasisches Calciumphosphat, 10 g Maisstärke, 50 g Milchzucker und 5 S Aerosil 200 werden gründlich durchmischt. 15 S Polyvinylpyrrolidon werden mit einer zum Granulieren ausreichenden Menge Wasser versetzt. Man durchfeuchtet die vorgenannte Mischung mit der wässrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon und granuliert durch ein 2 mm Ldeb. Nach Trocknen des Granulates bei 40⁰G bis zu einer Restfeuchtigkeit von 3 % wird über ein 1 mm Sieb granuliert. Das so erhaltene Granulat wird mit 30 g Maisstärke, 7 S Talkum und 3 S Magnesiumstearat innig durchmischt. Das resultierende Gemisch wird auf einer Tablettenpresse mit einem Durchmesser von 10 mm und einer Bruchfestigkeit von5 - 7 Kp tablettiert.

Beispiel 19

Zur Herstellung von bteckkapseln, die pro Kapsel 50 mg 1-[4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenyl] -pyrrol, enthalten, verfährt man folgendermaßen:

50 g 1-[4-(V-GhIor-phenoxy)-phenyl)-pyrrol werden mit 50 g dibasischem Calciumphosphat und 5 g Aerosil 200 innig durchmischt. Anschließend fügt man 50 g wasserfreien Milchzucker, 50 g dibasisches Calciumphosphat, 7 g Talkum und 3 g Magnesiumstearat hinzu und vermischt den ganzen Ansatz bis zur homogenen Verteilung. Von dem so erhaltenen Gemisch werden je 215 mg in eine Steckkapsel abgefüllt.

50 9881/1042 " ^1δ ~

_ ₁₆ - 24276U

Beispiel 20

Zur Herstellung eines Saftes, der 4 % 1--^4-(4' phenoxy)-phenylj-pyrrol enthält, verfährt man folgendermaßen:

Man stellt aus 10 kg Traganth, DAB VII, 2 kg Kaliumsorbat und destilliertem Wasser einen Traganthschleim her, den man 24 btunden stehen läßt. Aus 400 kg baccharose, DAB YII, 1,125 kg Methylparabea, DAB VII, 0,575 kg Propylparabei, DAB VII und //asser stellt man einen Zuckersirup her, den man zu dem Traganthschleim hinzufügt. In diese Mischung rührt man 40 kg 1-L4-(4'-Chlor-phenoxy)-phenylj-pyrrol vorsichtig ein. Anschließend setzt man 1,5 kg Aromatisierung hinzu, homogenisiert und füllt mit destilliertem v/asser auf 1000 1 auf.

Beispiel 21

Zur Herstellung von Tropfen, die 1 % 1-L4-(4'-Chlorphenoxy)-phenylj-pyrrol enthalten, verfährt man folgendermaßen:

Aus 10 kg Traganth, DAB VII, 1,125 kg Methylparaben, DAB VII und 0,375 kg PropyIparat en, DAB VII,stellt man einen Traganthschleim her, den man 24 stunden stehen läßt. Zu dieser Mischung fügt man einen Zuckersirup hinzu, der aus 300 kg oaccharose, DAB VIl, und Wasser hergestellt worden ist. In diese Lösung gibt man 10 kg 1-[4-(4'~Chlor-phenoxy)-phenyl!}-pyrrol zu und verrührt die Suspension bis zur Homogenität. Man fügt 0,5 kg Aromatisierung hinzu und setzt destilliertes Wasser bis zu einem Volumen von 1.000 1 hinzu. Anschließend wird homogenisiert.

Patentansprüche

509881/1042

Claims

Patentansprüche

worin H_x, und Rp gleich oder verschieden sind und für -iasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen und X. ein Halogenatom bedeutet.
2) Neue Pyrrolderivate der allgemeinen Formel

- N

worin R₂. und R^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und X ein Halogenatom bedeutet.
3) Heue Pyrrο!derivate der allgemeinen Formel

worin X ein Halogenatom bedeutet.
4-) 1-[4-(^¹-Ghlor-phenoxy)-phenylJ-pyrrol.
5) 1-ίΑ-Ο¹ -Chlor-phenoxy)-phenylj~2,5-dimethyl-pyrrol.

609881/1042
6) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten der allgemeinen j'ormel

H₂

worin R^. und Rp gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, Alkylreste mit Ί bis 3 Kohlenstoffatomen oder für Phenylreste stehen und worin X ein Halogenatom bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Zi-(Z Y> - 0 -<7 v>- NH₂ II

worin X die vorgenannte Bedeutung hat,

oder ein Sr.lz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^-C = O

I * in

CH₀ -C = O

R₂
worin R^. und R₂ die vorgenannte Bedeutung haben,

oder mit einem monomeren oder polymeren, offenen oder cyclischen, reaktionsfähigen fu.nktionellen Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel III bei Raumtempera-

- 19 609881/1042

24276H

tür oder bei erhöhter Temperatur umsetzt oder

b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R. und

die vorgenannte Bedeutung haben,

die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und diese gegen ein Halogenatom austauscht, oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO -.

worin R^ und R2 die vorgenannte Bedeutung haben,

oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X -

- OH

VI

worin X die vorgenannte Bedeutung hat,

oder mit einem reaktionsfähigen monomeren oder dimeren Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VI unter den Bedingungen einer Ätherbildung zur Reaktion bringt, oder

O,"

509881/1042

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel χ Wo-/ V Br

VIII

worin X die vorgenannte Bedeutung hat,

in eine Magnesium-organische Verbindung überführt und diese mit einem Pyrrol der allgemeinen Formel

IX

R₂
worin R^ und Rp die vorgenannte Bedeutung haben,

zur Reaktion bringt.
7) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III 2,5-Dimethoxy-, 2,5-Diäthoxy- oder 2,5-Diacetoxy-tetrahydrofuran verwendet und die Reaktion bei 75 bis 125°C durchführt.
8) Pharmazeutische Präparate mit serumlipidsenkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

X -

609981/1042

worin R^ und R~ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen und X ein Halogenatom bedeutet.
9) Pharmazeutische Präparate mit serumlxpidsenkender -Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen li'ormel

^{: E}3

worin R₇, und R^, gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und X ein Halogenatom bedeutet.
10) Pharmazeutische Präparate mit serumlxpidsenkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z-A-O-

worin X ein Halogenatom bedeutet.
11) Pharmazeutische Präparate mit serumlxpidsenkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-[4-(4■-ChIor-phenoxy)-phenylJ-pyrrol.
12) Pharmazeutische Präparate mit serumlxpidsenkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-C4-(4- · -ChI or-phenoxy)-phenyl j -2,5-dimethyl-pyrrol.

- 22 -

. ' S09881/1042
13) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisehen Präparaten mit serum lip id senkend er Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

^X11

II

worin R^ und R₀ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen und X ein Halogenatom bedeutet,

mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise in galenische Anwendungsformen bringt .-
14) Veivfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit serumlipidsenkender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-.

X -

- N

R₄

worin R-, und R^. gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen stehen und X ein Halogenatom bedeutet,

mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise in galenische Anwendungsformen bringt.

-23 -

509881/1042
15) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit serumlipidsenkender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen iPoriael

χ -

worin X ein Halogenatom bedeutet,

mit üblichen pharmazeutischen Hilf sstoff ai in an sich bekannter ',/eise in galenische Anwendungsformen bringt.
16) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit ε-erumlipidsenkender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man i-f^-C^-'-Chlor-phenoxy^phenylJ· pyrrol mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise in galenische Anwendungsformen bringt.
17) Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit serumlipidsenkender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-IA-(^-¹-Chlor-phenoxy)-phenylJ 2,5-dimethyl-pyrrol mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in an sich bekannter Weise in galenische Anwendungsformen bringt.

609 8 81/1042