DE1695638A1 - 5-[(Aryldehydropiperidyl- und Aryldehydropyrrolidyl)-niederes alkyl]-2-oxazolidinone,sowie deren Herstellung - Google Patents
5-[(Aryldehydropiperidyl- und Aryldehydropyrrolidyl)-niederes alkyl]-2-oxazolidinone,sowie deren HerstellungInfo
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Description
/Df. Walter Beil ι c q c c ι ο
Dr.Hans JoaAn; Wulff 0 . , 4967
Frankfurt a. M.-Höchit
ddoeä 58 - TeL 3126 4S»
unsere Nr, 13 899
AeH. Robins Company Incorporated
Richmond - Virginia VStA0
iW - GR1R' - CH - (OHR") - GHR" - W uV
I i n ^y
η 1 oder 2
ti Cycloalkyl, theuylalkyl oner aubtitituiortea Phenylalkylf
209810/1767 ^0 ORIGINAL
5-/rAryldehydropiperidyl~ und Aryldehydrop2/rrolidyl)-niederes
alkyl7-2-oxazolidinone sowie deren Herstellung
Diese Erfindung betrifft 5-(substituierte niedere Alkyl)-2~oxazolidinone
insbesondere 5-^rAryldehydropiperidyl- und Aryldvhydropyrrolidyl)-niederes
alkylJ-S-oxazolidinone, sowie deren
f; er s teilung,
Yon besonderer« Interesse sind die 5~/2-(3- und 4-Hienyl-3,4- M
dehydropiperidyl)-äthyl7-2-oxazolidinone, die entsprechenden
5-/2-(3-Phenyl-3,4~deh7dropyrrolidyl)-äthyl7-2-oxazolidinone, sov/ie
deren Säuejradditionssalzep
Die Erfindung betrifft insbesondere 5-/Γ3- und 4-I'henyldehydropiperidyl-
und 3-Phenyldehydropyrrolidyl)-niedere Alkyl7-2-oxa-7.Ο.Ί
idinone der al ige; t einen Formel:
"2 ~ 1S95&3S
vorzugsweise Wasserstoff oder niederes Alkyl,
B.1 Methyl» /vorzugswe is e Wassers toff t
R" Methyl, vorzugsweise Wasserstoff,, :
-IuJ einen heterocyclischenRing, bestehend aus 2,5-Dehydro-
pyrrolidyl r 3,4-Behydrösyrrolidyl, 2,3-Dehydropiperidyl
und 3r4-Dehydropiperidyl und
A einer Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe
die an ein Kohlenstoffatom der Doppelbindung des Ringes oder in Position 2 oder 4- des Heterocyclischen Singes
gebunden ist, -wobei die restlichen Valenzen der Kohleiistoffatome
im heterocyclischen Ring durch Wasserstoff ·
oder 0—4- Methylgruppen gesättigt sind, sowie Säureadditionssalze
derselben, /
Da die Möglichkeit besteht,: dass auf G-rund derGegenwart des/
heterocyclischen Ringes cis-trans Isomere vorliegt, soll die
vorstehende Formel und diese Erfindung die individuelle Isomeren,
sowie deren isomeren Gemische einschließsen,
Die Verbindungen gemäss Formel (I) sind hauptsächlich wirksani
als effektive Beruhigungsmittel« Verbindungen, Vielehe das angriffslustige
Verha-jten von Kampf maus en/KLb ekleren, werden als
effektive Beruhigungsmittel klassifiziert» (Yen, G„Ye und Mitarbeiter,
Arch» Int »Pharmacödyn»^^: 179(1959))»
Die Verbindungen dieser Srfiiidung besitzen diese Eigenschaft in
einem hohen Masse und sind deshalb als effektive Beruhigungsmittel
klassifiziert» .
Die Definitionen der in der jormel I enthaltenen Symbole, haben
in vorliegender Anmeldung folgende Bedeutung.
Ein "substituierter Phenylrest" ist ein Phenylrest,._der durch
einen Rest oder durch Reste substituiert ist, welche nicht reaktionsfähig sind oder sich unter den Reaktionsbedingungen in
irgendeiner anderen Weise an derselben beteiligen, wie ζ»Β»
Nitro-, niedere Alkoxy—, niedere Alkylmerkapto-, niedere Älksrl-,
niedere Dialkylamino-, Hj^draxy-, 'i'rifluoromethylreste oder
Halogenatomeο Sie substituierten Phenylreste enthalten Vorzugs-
2-09-81 p/i
BAD
weise nicht mehr als 1-3 der vorstehenden Substituenten; diese
Substituenten können sich ausserdem in verschiedenen Positionen
des Phenylringes "befinden und* im Falle, dass mehr als ein
Substituent vorhanden ist, können'diese entweder gleich oder
verschieden sein, und können steh in verschiedenen Positionskombinationen,
welche zueinander in Beziehung stehen, befinden»
Die niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, jaiedere Alkylmerkapto- und
niedere Bialkylaraino Substituenten haben jeder vorzugsweise 1-4
Kohlenstoff atome, die gerad-oder verzvieigtkettig sein können.
Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoff atomen- in allen Ringsubstituenten,
die eine Gesamtzahl von 15 Kohlenstoffatomen im Rest ergeben,
ist daB bevorzugte Maximum» ....'.
Der Ausdruck "niederes Alkyl", betrifft gerad- und verzweigtkettige
Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch
mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen? Beispiele sind
Methyl-, Äthyl-, Propyl-,, Isopropyl—, Butyl-, sek.Butyl-, + te
—, Am3rl—, Isoämyl—, Hexyl-, Heptyl- oder Cctylgruppen.
Eine "niedere Alkyoxy" — Sruppe hat die Pormel niederes
Der Begriff "Cycloalkyl", betrifft cyclische Alkylreste mit
3-9 Kohlenstoffatomeno Beispiele sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, -^ropylcyclohexyl-,
Äthylcyclopentyl-, -^ropylcyclopentyl-, Dimethylcyclohexyl-,
Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppene
Der Begriff "Pheirylalkyl" betrifft niedere Alkyl-substituierte mo·
nocarboxyxiische Arylgruppen wie ze3e Benzyl—, Phenäthyl-,
I-iethylgfebenzyl- oder Phenpropyl-Grruppen«
"Substituierte Phenj^lalkyl11 — gruppen können alle diese Substituenten
enthalten, sowie Variationen derselben, wie sie vorstehend als "substituierte Phenylreste angegeben sind.
Unter Halogen versteht man vorzugsweise ein Halogenatom mit einem Atomgewicht, das 80 nicht übersteigt; Chlor und Fluor
sind bevorzugte Halogene«,
2 0 9 810 /1 7 6 7 bad original
Die Verbindungen der Formel (I) können nach folgendem, allgemeinem Schema hergestellt werden:
Eine Anfangsoxazolidinonverbindung der Formel
- GR1R' _ CH - (OHR")« - CHR" -X (X)
CO : · -O
worin E> R' und R" die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben,
η 1 oder 2 und
X ein Halogenatom bedeuten, wird in einer herkömmlichen HaIo
genverdrängungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:
■ H : κ uV A (XI)
worin ._■..■.-
-N uJ- A den Rest des Moleküls darstellt, welches in die
Alkylkette in Position 5 des Oxazolidonringps eingeführt werden
soll umgesetzt wodurch Halogenwasserstoff abgespalten wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemassen
Verbindung besteht darin, dass man (I) eine Verbindung der Formel: .
RN- CR'R' - CH - (CHR") - CHR" -
I I n
CQ- 1 :—.0
worin R, R1 und R" vorstehende Bedeutung haben und
-U Sj einen Pyrrolidyl- oder Piperidylrest
A . einen Phenyl* oder substituierten Phenylrest, gebunden
an ein Kohlenstoffatom in Position 3 oder 4 des heterocyclischen Ringes bedeuten und
OH an das gleiche Kohlenet off atom wie A, gebunden ist, und
die restlichen Valenzen der Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes durch Wasserstoff oder 0-4 Methylgruppen gesättigt sind
"2t)B81:0/t?6-7:.-
wobei wenigstens eines.der Kohlenstoffatome im Hing, das dem
"Kohlenstoffatom, welches die A und OH-ffruppen trägt, benachbart .
ist, mindestens ein Wasserstoffatom trägt, mit Hilfe einer
Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) dehydrati- .
sierto . ' ........
Diese Anfangsverbindungen werden aus den entsprechenden gesättigten
cyclischen Hydroxyaminerbindungen und dem gewünschten .5-(2-Halogenalkyl)-2-oxazolidinon
(X) wiederum mit Hilfe der her-, kömmlichen -Halogenverdrängungsreaktion hergestellt.
Weitere -Einzelheiten,- sowohl für die Halogenverdrängung, als
auch für die Hydrolyse werden nachstehend angegebene.
Falls R in Formel (XX) Benzyl ist, kann gegebenenfalls dasselbe
mit Hilfe eines Alkalimetalles, Z0B0 Natrium und flüssigem
Ammoniak in Wasserstoff umgewandelt werden«
Das Verfahren dieses Schrittes kann.allgemein als ein Verfahren
zur Herstellung einer Anfangsverbindung gemäss Formel (XX) beschrieben
werden, worin Erlasser&toff darstellt, sowie Säureadditionssalze
derselben, darin bestehend, dass man eine Anfangsverbindung gemäss Formel (XX) in welcher R ein Benzylrest ist,
debenzylierto · ...
Die Anfangsverbindung (X) kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt
v/erden. Eine solche Verbindung wird vorzugsweise hergestellt, indem man 3-Pyrrolidinol mit Phosgen umsetzt und das
dabei entstehende Zwischenprodukt weiter mit einem tertiären Amin, z.B. Pyridin oder einem anderen tertiären heterocyclischen
Amin, Dimethylanilin oder einem anderen Dialkylarylamin oder
i'riäthylamin oder einem anderen 'l'rialkylamin unter Bildung der
gewünschten 5-(Halügenf,lkyl)-oxa2olidinon Anfangsverb indung (X)
umsetzt«
Dieses neuartige ^erfahren hat sich als äusserst wertvoll für die
bequeme Herstellung von Verbindungen.gemäss Formel (X) aus leicht
zugänglichen Jt 3-Pyrrolidol Anfangsmaterialien erwiesen und kann
bedeutenden Variationen im Molekül angepasst werden.
2 0 981071767 oBieWAL
Die 3-Pyrrolidol Anfangsverbindungen, in welchen R1 und R" nicht
Wasserstoff, sind*-können.gemäss dem Verfahren, das von Ryan .
und Mitarbeitern J.Org.Gherru 27, 2901-2905 (1962) beschrieben '"
worden ist, oder aber nach Lunsford US latent No. 2 830 997,
oder anderen, hierin angegebenen Verfahren hergestellt werden, ;
Das folgende Verfahren kann als ein'-allgemeines Verfahren für
diese Umsetzung angesehen werden: ■ . -.-.- . - . - .- ,- " ..λ
Eine^Lgsung von 1 bis 1,25 Teilen Karbonyldihalogenid, z.B,
Phosgen (Karbonyldichlorid) oder Karbonyldibromid, gelöst in Chloroform, Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem anderen '
nicht reaktionsfähigen organischen .lösungsmittel, wird in ^einem
geeigneten ^efäss, Z0B0- einem Dreihalsrundkolben mit mechanischen·
Rühr' ;r>- Sinfüelltrichterm Thermometer, und Kühler hergestellt
und zu dieser Lösung wird ein Teil eines entsprechend substi- :
tuierten 3—Pyrrol idols zugesetzt. ■ . ■ .- -
D ρ £3 iieaktionsgemisch wird in einem .E is bad gekühlt, -und der Zusatzerfolgt
so, dass im G-efass eine-beständige Temperatur zwischen
Bull und 25°C bestehen bleibt, oder es wird ausreichend gekühlt,
um"eine exotherme Reaktion kontrollieren zu können*
Sobald die Zugabe des 3-fyrrolidols beendet ist, wird für 30
Minuten bis zu einer Stunde bei der gleichen Temperatur weitergerührt
ο -^ann werden, unter weiterem Kühlen und Rühren, 2 xeile
eines"'tertiären Arnims *-wie - z.B0- Pyridin, oder eines anderen tertiären
heterocyclischen Amins, D!methylanilin, oder eines anderen Dialkylarylamins, '^riäthylamin oder eines anderen ^rialkylamins,
zugesetzt und man lässt das (iemis-ch sich auf .Raumtemperatur erwärmen«,
Die Lösung wird mit verdünnter Säure extrahiert,, danach mit
verdünnter -^ase, und schliesslich mit »asser, ■ ■- .
Die organische Phase wird über natriumsulfat oder einer anderen
geeigneten Trockensubstanz getrocknet und das !".ösungttfn-ittel wird
bei herabgesetztem ^ruck entfernt» - .
2 0 9810/1767
BAD ORIGINAL
Das zurückbleibende neutrale Material;.-wird entweder im Vakuum
destilliert, oder durch Umkristallisierung aus einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, gereinigt, ■
Die Ausbeute an. gereinigtem -Produkt schwankt zwiscbsi 25$ und
70$ der berechneten Mengen«
Das. Halogen der 5-(2-Halogenalkyl)~2-oxazolidinon (Formel X)
Anfangsverbindungen kann durch Umsetzung der entsprechenden Anfangsverbindung
mit einem der Rea^tionsteilhehmer H - Si uj- A,
wie zuvor beschrieben, ers-tzt werden. ^""^
Verbindungen gemäss Formel (X)» in denen X ein anderes Halogen %
als Chlor darstellt, !tonnen gleichfalls verwendet werden und
werden, hergestellt, indem man die Chlorverbindung mit Halogeniden
wie z.B. Natriumjodidi oder Natriumbromid in: einem geeigneten
Lösungsmittel, wie-z.B4, Azeton oder Methyläthylketon umsetzt.
Um das Halogen in einer Verbindung der Formel (X) durch das
entsprechende Amin H - N üV A zu ersetzen, kann das Halogenalkyloxazolidinon
(X) unter Hiickfluss entweder mit einem grossen
Überschuss des betreffeMen Amins, oder mit einem kleinen
Überschuss des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
z.B,-Äthanol,erhitzt werden» ·
Die für diese Reaktion erforderliche Zeit variiert für gewöhn- Λ
lieh zwischen 3 und 18 Stunden* Das Lösungsmittel oder der ^
Aminübei*schuss> können dann bei heräbgefietzteni Druck entfernt,
und der fiückötand zwischen Chloröforia und einer verdünnten wässrigen
Base aufgeteilt weiden.
Die.Chiofoformiösung kann über einem geeigneten Trockenmittel
wie ζ * B* Natriumsulfat get röeknet, und das iiÖsungamittel bei
herabgesetztem Druck entfernt werden.
Salze 3J3J3 rückständigen iAiains lcö'iinen daftn durch Auslösen der
freien ■ Bajse in einem ge eigneten Lösungsmittel· wie g:+Bt Alkohol
und Zusatz einer Säure wie 2·?» wasserfreie Salzsäure, Malein-
BAD
säure oder Fumarsäure-, hergestellt werden.«,
Im allgemeinen werden die 5-(Aminoalkyl)-2-oxazoliainon Verbindungen
dadurch hergestellt, dass man eine Lo sung des entspre-.. . chenden
5'-(2-Halogenall<:yl)-2-oxag}O-i_icf,illoI1s mit dem entsprechenden
Amin in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.^« Äthanol,
einem höher siedenden Alkohol, wie Z0B0 Butanol oder einem '
Kohlenwasserstofflösungsmittel wie 2.B0 Toluol erhitzt oder
das Amin selbst kann unter Umständen Φ-S Lösungsmittel, sein»
Eine Reaktionstemperatur von etwa Raumtemperatur/bis etwa. 1200C
wird für -gewöhnlich angewendet;, die "bevorzugte Reaktlonste.mp.e~
ratur liegt zwischen 100 und 120 0« Eine Reaktionszeit von etwa.
•8 bis 2.4 Stunden ist für gewöhnlich ausreichende Höhere Reaktions·
temperaturen beschleunigen die Reaktion, wohingegen Temperaturen
unter !000C oft unerwünscht ...lange Reaktionszeiten erforderlich
machen*. Das Amin kann in einem Überschuss verwendet werden oder eine, anorganische Base, wie z.B„ Kaliumkarbonat kann als Wasserstoff
acceptor verwendet werden. "
Die aus der Aminreaktion erhaltene Lösung wird zum Beispiel
im "Vakuum eingeengt, das - Aminprodukt isoliert, für gewöhnlich
als das Hydrohalogenid, das dem Halogen in der verwendeten Halogenalkyl Anfangsverbindung entspricht. In einigen Fällen
kristallisiert das Hydrohalogenid, z„B0 das Hydrochlorid in
Form des Hydrates aus» In Fällen, wo es schwierig oder gar unmöglich ist, ein kristallines Salz zu erhalten* kann das
freie bas"ische Amin selbst destilliert, und aus einem Lösungsmittel
oder einem Gemisch τοπ Lösun ■-mitteln kristallisiert werda:
oder aljer auch als ein Öl durch fraktionierte Destillation fsoliert
werden.
Extrahieren des Reaktionsproduktes mit einem geeigneten Lösungsmittel wie.z.B-* Ither, Benzol, Toluol oder Ithylazetat,. hilft
oft die gesamte verfügbare, durch Kristallisierung zu isolierende Produkt zu gewinnen und eine wässrige Lösung einer Säure,
wie z.B. 2N-Salζsäure, oder wasserfreie Ketone, wie z.B, Methyläthy!keton,
sind oft wertvoll als Lösungsmittel oder als Medium aus welchem Kristallisierung oder Umkristallisierung durchführbar
ist. -' - ' ■
"'- 20981 0/ 17B7
BAD ORfOlNAL
Palls die freie Base gewünscht wird, so kann diese auf her—
•kömmliche Weise dadurch erhalten werden, dass man das Reaktions-Produkt
oder eine losging des isolierten Salzes mit einer Base
wie z*B„ Ammoniak,, ijiimoniumhydroxyd, Natriumkarbonat oder einem
anderen geeigneten alkalischen Mittel neutralisiert, wonach die
freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B0
Ä'thylazetat oder Benzol extrahiert, der Extrakt getrocknet und
"bis zur ffrockne im Vakuum eingeengt wird, oder es wird fraktionierte
Destillation oder irgendein anderes herkömmliches Verfahren für diesen ^weck angewendet»
Zahlreiche Säureadditionssalz« können aus den freien Basen ent*-
weder durch Isolierung oder ohne Isolierung atis dem Reaktionsprodukt hergestellt werden,,
Bei der Hydrolysestufe wird eine Verbindung der Formel (I)
durch Hydrolyse einer Verbindung der formel (XX), die einen gesättigten
Piperidin- oder Pyrrolidinring mit einem Hydroxysubstituenten
in Position 3 oder 4 eines solchen Ringes, d.h.»
in der gleichen Position wie der Phenyl— oder substituierte
Phenylsubstituent aufweist, mit einer Säure oder einer Verbindung
die eine Säure in situ in dem Reaktionsgemisch zu bilden
vermag, hergestellt, vorteilhafterweise verwendet man eine stärke
Mineral- oder organische Säure wie ζ,,ΒΛ eine Halogenwasserstoff
säure z»Bo Salz- oder Schwefelsäure, entweder konzentriert
oder verdünnt, oder zusammen mit Essigsäure oder SuIfon-,
Benzolsulfon-, p-ffioluolsulfon- oder Trichloröessigsäure oder M
aber eine Verbindung, eine starke Säure im Reaktionsgem'isch zu
bilden vermag, wobei die Dehydratisierung besonders leicht und reibungslos vor sich geht.
Als Beispiel für die letztgenannte Art von Verbindungen können
anorganische Säurehalogenide wie ζ,Β, IhionylChlorid, Sulfurylchlorid
oder aber PhosphOrsäurehalogenide, wie z*B« Phosphoroxychlorid
und Phosphortrichlorid, organische Säurehalogenide wie z»B. -Azetylehlorid und Benzoylchlorid* Tfflrd Säureanhydride,
wie z.B. Schwefeltrioxya. und derglQicJ1611 genannt werden.
Es ist weiterhin auch möglich, schwächere Säuren oder Verbindun-
gen, die schwächere Säuren im Reakt ions gemisch zu bilden vermögen,
für die Durchführung der Dehydratisierung zu benutzen« Als Beispiele wären Phosphorsäure, insbesondere verdünnte Phosphorsäure, Dichlor- und Mono chloressigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure,
Zitronensäure, Borsäure und Borsäuretriazetat und dergleichen anzuführen.
Die hierzuvor beschriebene Dehydratisierung kann in vielen Fällen
sogar mit sehr geringen Mengen solcher Säuren oder säure—
bildenden Verbindungen ausgeführt werden und na,ch einer -besondere
geeigneten Modifizierung des Verfahrens, wird eine solche Säure oder Verbindung in der Dehydratisierungsstufe in einer wenge
verwendet, die bedeutend geringer ist als diedein gesättigten Hydroxysubstitulerten Anfangsmaterial äquivalenten. Menge ist.
Auf diese Welse wird die Bildung von STebenprodukten, die sonst
bei der Dehydratisierung bilden vermieden oder zumindest eingeschränkto
Man fand ausserdem, dass die Dehydratisierung besonders
leicht und reibungslos vor sich geht, wenn diese in
Gegenwart einer Verbindung ausgeführt wird, die das während der
Reaktion freiwerdende Wasser zu binden vermag, wie z„B„ Yerbindungen
wie Essigsäureanhydrid.
So -kann es auch von Vorteil sein, diejiDehydratisierung in Gegenwart
eines Lösungsmittels durchzuführen« Beispiels geeigneter
Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol; Halogenkohlenwasserstoffe,
wie ζ,Ββ Chloroform, Alkenole wie z,»B.
Methanol oder Äthanol; Ester; Essigsäure und dergleichen.
Die Dehydratisierung geht in vielen Fällen schon bei Raumtemperatur
glatt Vönstatten, insbesondere in Fällen, wo die Dehydratisierung durch starke Säuren oder eine Verbindung, die eine
solche starke Säure im Reakt ions gemisch zu bilden, vermag, in
Mengen, die etwa der Menge des gesättigten, hydroxysubstituierten
Anfangsmaterials äquivalent sind, oder im Überschuss vorhanden
sind. In manchen Fällen ist es von Vorteil die Dehydratisierung unter Kühlung durchzuführen, um die Bildung von Nebenprodukten einzuschränken» ■
200810/1767 bad ö^ ? -
16M638
Zur Erreichung einer verhün£t3.gen Reaktionszeit kann es in
anderen Fällen angeraten seih,' o.fene:Kiänlmig -des Reaktionsgemische
zu arbeiten, oderabej?\sogar die Dehydratisierurig bei er]*
höhter 'Temperatur auszuführen, \d>.h. bei Temperaturen dicht bei
dem Siedepunkt des für die Dehydratisierung gewählten Lösungsmittels,
2.-3. bei Temperaturen\bis .zu 120 O. Es werden oder
müssen*, jedoch keine wesentliehe'« Mengen von &ehenprodukten gebil>
det_ werdeni um dieses zu erreichen>
ist es nur erforderlich,
dasü die Säure oder die säurebildende Verbindung ,im: Falle von
erhöhten Temperaturen in einer:Menge» verwendet -wird, die
wesentlich geringer ist, als die, welche der gesättigten.Hydroxyanfangsverbindung
äquivalent ist* . '" .'■-.""■.-
Palis es. erwünscht ist, dasd die Kohlenstofffcette in Position 5
des üxazolidinonringes aus mehr alsi 2 Kohlenstoffatomen besteht, kann dieses leicht erreicht -werden, indem man die entsprechende
2-Kohlenstoffatom Seitenketten Gmegä-Halogenalki-"
Verbindung als Anfangsverbindung verwendet t und das Gmega-Sitril
bildet» Dieses I\Titrll kann dann in die Säure, und diese
wieoerum in das Säurehaiogenid oder in einen Ester umge-wandelt
werden. - ■ ■-.--.'"... . " .".■.; ".: '
Entweder das Säurehaiogeiiid, zum Beispiel das Chlorid, oder der
Ester, können dui^ch Reduktion in die entsprechende Omega-Hydroxyalkyl
Verbindung umgewandelt werden, d.h, der Ester mit Hatrium
und Alkohol oder das Säurehaiοgerild mit.^ätriümborhydrid, entsprechend
der herkömnilichen Ärbeitsweisee-,--■
Die 5-(0mega-Hydroxyalkylj-^Verbindung wird dann mit einem geeigneten
Halogenirungsmittel wie z,B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid
oder den entsprechenden Bromverbindungen umgesetzt, um die Hydroxy—gruppe durch ein Halogenatom zu ersetzen und die
entsprechende Omega-Halogenaikvl-Verbindung zu bilden« Diese
Verbindung kann gegebenenfalls wiederum mit einem Alkalimetallcyanid
umgesetzt v/erden, wobei wieder das Hitril erhalten wirdj
in jedem -'■'alle ist die ^ebenkette um ί Kohlenstoffatom langer
als des anfängliche 5-(Ömega-Hälogenalkyl)-2-oxazolidinon das
als Ausgangsmaterial für diese Reaktionsfplge verwendet wird.
20981Ö/t?ß7
BADpRiGlNAL
Mach einem anderen "Verfahren kann das Tosylat aus der Omega- ,
Hydroxyalky!verbindung und p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt
werden«,
Die Omega-Halogenaucyl- oder die ürnega-Tosylat-Verbindung können mit dem entsprechenden seakundären cyclischen Arnin umgesetzt
werden, wobei die gewünschte Aminverbindung mit einer Propyl-Seitenkette
erhalten wird.
Die 5-(0mega-0yanalkyl)-2-oxazolidinone werden nach herkömmlichen Verfahren durch Umsetzung des entsprechenden 5-Hälogenalkyl-2-oxazolidinons
mit einem Alkalimetallcyanid wie z.B0 . ifatriumeyanid hergestellt, üblicherweise durch-gemeinsames Erhitzender Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten organischen:
Lösungsmittel, d.h0 vorzugsweise in Dimethylformamid«,
Dieses Verfahren ist gleichfalls anwendbar auf 5-(Beta-Halogen,—
alkyl)- und 5-(Gamma-Halogenalkyl)-Verbindungen; hierbei wird
jedoch in jedem Falle die Cyano-G-ruppe an Stelle-des 'Halogenatoms eingeführt, und auf diese Weise die 5-Alkyl-Kohlenstoffkette
-verlängert. Die 5-(Omega-Carboxyalkyl)-2-oxazoiia.inone
v/erden durch übliche Säurehydrolyse der entsprechenden 5-(0mega-Cyanoalkyl^-2-oxazolidinone
hergestellt·«, wobei eine konzentrierte
Mineralsäure für die Reaktion verwendet wird0 Eine Reaktionszeit
von 24 Stunden und eine Reaktionstemperatur von nicht mehr
als 10O0C, sind für gewöhnlich ausreichendo - ■ ■"
Die 5-(Omega-Carbai]Coxyalkyl)-2-oxa2;olidinone werden aus 5-(Omega-carboxvalkyl^^-oxazolidinon
nach üblichen Veresterungs— verfahren hergestellt; solche Verfahren bestehen darin, dass .
eine Säure mit dem gewählten Alkohol in Gegenwart einfes geeigneten
Veresterungskatalysators wie z.B, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure,
Kationaustauschharzen oder einer aromatischen Sulfonsäüre
wie z.B, Benzol- oder Toluolsulfonsäure umgesetzt wird, vorzugsweise
unter Entfernung des Esterproduktes oder des im Verlauf
der Reaktion freiwerdenden Wassers, wenn optimale Ausbeuten
angestrebt werdeno
Bach einem anderen Verfahren kann die Säure mit einem Diazoalkan
z.B. Diazomethan, umgesetzt werden, was ausgezeichnete Ausbeuten
.'20-$aip/17-67
. BAD ORIGINAL
ergibt, oder es kann ein Alkylhalogenid mit einem Alkalimetall—
saz der Säure auf übliche Weise umgesetzt werden. Weiterhin
ist es möglich, die Säure zuerst in ein Säurehaiogenid umzuwandeln
2.B., durch Behandlung mit Thionylchlorid oder -bromid
oder Phosphortrichlorid oder -tribromid nach dem für diese
Umsetzung üblichen Verfahren, ■wonach das Sa-UTe chlor id dann
mit einem gewählten Alkanol, Phenol oder einem Alkalimetall— salz des Phenols, umgesetzt wird, wobei hohe Ausbeuten des
gewünschten Esters erhalten werden,
^"chstehende Herstellungsverfahren und Beispiele dienen zur
weiteren Erläuterung der Erfindung,,
(I), 5-(2-Ghloräth.vl)-3-methyl-2-oxazolidinon / AHR-1Q56
Zu 198 g (2 Mol) Phosgen, gelöst in 800 ml kaltem Chloroform
in einem '3—liter Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührwerk,
Einfülltrichter, Thermometer und Kühler, werden 204 g (2 Mol)
1-Äethyl-5-pyrrolidol in 450 ml. Chloroform zugesetzt. Das
Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, und die Zugabe erfolgt so, dass die Gefasstemperatur ständig unter 1O0O bleibt.
JEiach beendigter Pyrrolid*olzugabe wird 45 Minuten lang in der
Kälte weitergerührt* Dann wird, unter fortgesetztem Kühlen und Rühren, 270 ml« (2 Mol) Triethylamin zugesetzt, tmd man lässt
das Gemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen. . .' -
Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure, verdünntem
ITaOH und sehliesslich mit Wasser extrahiert» Die Chloroformphase
wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform
wird mit einem rotierenden ^erdampfungsgerat bei herabgesetztem Druck entfernt,,
Das rückständige neutrale Öl wiegt 238 g. Dieses Produkt wird
im Vakuum bei einem Druck ύούχ 0,3 bis 0,6 mm destilliert (während
der Destillation werden Anzeichen von Zersetzung sichtbar),
lach einem kleinen Torlauf werden 200 g Destillat (60$) mit einem
Siedepunkt von 120-135 0 erhalten, das eine geringe Menge
eines kristallinen Festkörpers enthält; dieses Destillat wird
nochmals in einer erhitzten 12 cm Säule destillierte Das Produkt
(I) wiegt 169 g (52$) und hat einen Siedepunkt von 1200C bei ■
einem Druck von 0,2 ram*
10/1707 Λ#ΜΜΑΙ·-
BAD OBlGlNAL
H-
44, | 04 | 6, | 16 | β, | 56 |
44, | 59 | 6, | 31 | 8, | 41 |
Analyse: Berechnet Gefunden
Die Präparate (ll) bis (YlI) werden nach d«m gleichen Verfahren
wie Präparat (i) hergestellt» Die entsprechenden 2-Bromäthyl-Y
erb indungen werden durch Verwendung iron. -KarboxLyidibromid
hergestellt« Tabelle Ur, I enthält die Struktur und andere
diesbezügliche Daten für die Präparate (II) bis (YII),
- Cl
Präparat Nr.
AHR Ur.
E1
R"
Druck min
II
III
III
IY
Y
VI
VII
Y
VI
VII
1045 1205
1158 1060 1206 1207
cyclohexyl
Benzyl
-OIL,
-GH,
H H-
H H -CH,
η'
H H
H H H -DH,
56-59
51-52
51-52
120-122 134-141
125-130 112-122
Tabelle I - lOrtsetzung
Analytische Daten
»AD
0,2 0,2
0,1
Präparat | 47 | G | Berechnet | für | Έ | C | 31 | befunden | Έ |
Hr. | f.33 | . · . H . | 7,88 | 47, | H | 7,73 | |||
II | 57 60 |
6,81 | 6,81 | 18 11 |
6,92 | 6,82 | |||
III | ,01 ,12 |
6,04 5,84 7,89 - - 7,89 |
57, 60, |
6,16 5,87 " 7,94 7,87 |
|||||
IY Y YI VII |
7,83 5,89 |
7,84 5,76 |
|||||||
- 15~ 1695838
(VIII)« 3-*Beri2;yl-5-(2-nöAätli.yl)-2-O3CaZOliainoii /
Eine Lösung von 12,0 g (0,05 Mol) 3-£enzyl-5~(2~ehloräthyl)-2-oxazolidinon
(Präparat (¥)) mid 10,5 g (.0,0? Mol) Natriumiodid
in 100 nil"* Azeton -wird unter leichtem Rückfluss unter mechanischem
Rühren 20 Stunden lang erhitzt«, Bas Re aktionsgemisch
■wird abgekühlt, der weisse Biederschlag abfiltriert und mit
Azeton gewaschen. Der Niederschlag wiegt 2,8 g (95,5$ clsr
theoretischen Ausbeute an natriumchlorid)« Das FiItrat und die
Azetonwaschlösung werden vereinigt und an einem rotierenden
Verdampfungsgerät eingeengt« Es bleiben 16,.8'g eines braunen
Öls zurück«, ' ■
Das Öl wird mehrmals mit heissem Isopropyläther extrahiert v/obei
ein dirnkler, unlöslicher Rückstand übrigbleibte Die Isopropyläther
lösung scheidet beim Abkühlen einen leichtgetönten
Festkörper abj Ümkristallisierung aus Isopropyläther ergibt
5,0 g eines weissen kristallinen Festkörpers. Schmelzpunkt
42-43 0; es \*erden ausserdem noch 3>5 g eines leichtgetönten
Festkörpers erhalten. Schmelzpunkt 42-430C, Ausbeute 51,5?'
Analyse: 0, ^1 ^IUO2 Ii .
Berechnet ". 4,23 '
G-efunden 4,44
Die entsprechende Bromverbinduhg wird nach dem gleichen Verfahren
hergestellt -wobei Natriumbromid an Stelle von Hatrium jo did
verwendet v/ird.
(ΙΣ). 3-Benzyl-5-(2-chloräthyl·)~4,4-dimethyl-2-oxazolidinon
1-Benzyl-2,2-dimethyl-3-pyrrolidol (hergestellt nach dem ^"erfahren
von Ryan und Hit arbeit ern J^Org^Chem,, 22,2901-2905 (1962),
jedoch mit 3enzylainin an Stelle von Methylamin) wird mit Phosgen umgesetzt, wie für Präparat (I) beschrieben zur Bildung der
oben angegebenen Verbindung.
(X). Andere ChI ο r ät hy 1 verb indungen, hergestellt nach dem gleichen Verfahren wie oben, sind im hiernach folgenden angegeben;
die Pyrrölidole von denen diese ^erbindungen abgeleitet sind,
sind gleichfalls aufgeführt» Auch diese Pyrrölidole werden nach
-;ν;.- " bad original
dem Verfahren von Ryan und Mitarbeitern hergestellt.
3-Benzyl-5-(1-chlor-2rpropyl)-2-oxazGlidinon wird aus 1-Benzyl-4-methyl-3-pyrrolidol.und
Phosgen hergestellt»
3~Benzyl-3-(2-chloräthyl)-4-me.thyl-2-oxazol.idinon wird aus
1-Benzyl-2-methyl-3-pyrrölidol und Phospgen hergestellt,
3-Benzyl~5-(2-chlorpropyl)~2-oxazolidinon wird aus 1-Benzyl-2-methyl-4-pyrrolidol
und Phosgen hergestellt.
Während in den vorgenannten Umsetzungen eine Verbindung mit einer Methyl- Oder einer anderen niederen Alkylgruppe entsteht,
lassen sich Verbindungen mit anderen niederen gerade- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen und mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
wie z.S· Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bütylr-, sek.
Butyl-, tert,Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octyl-Gruppen
nach dem gleichen Verfahren durch Substituierung des betreffenden andersartigen niederen Alkyl-Anfangsmaterials herstellen.
So werden auch, wenn ein Chlor- oder ein anderes Halogenatom
vorliegt, obgleich Chlor bevorzugt wird, weitere Halogenverbindungen, Jod-, Brom-, Chlor- und Fluorverbindungen dadurch
erhalten, dass man von der entsprechenden halogenierten Anfangsverbindung ausgeht* Substituiertes Phenyl kann an Stelle von
Phenyl vorliegen.
In gleicher Weise sind auch anö.ere Molekularveränderungen leicht
durchführbar.
(XI). 5.-* (2-Cyanoäthyl)-3-methy 1-2-OXaZoIIdJnOn / AHR-1214
Eine Mischung aus 8,2 g (0,05 Mol) 5-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-oxazolidinon
und 3,8 g (0,075 Mol) Watriumcyanid in 50 ml. Jpimethylsulfoxyd wird über iiacht über einem dampfbad erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird filtriert, um die unlöslichen anorganischen Salze zu entfernen und der grösste Teil des Dirnethylsulfoxyds
wird bei herabgesetztem ^ruck abdestilliert. Der
Rückstand wird in etwa 60 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird mit einem rotieren-
209610/1767 bad original
den Verdampfungsgerät entfernt. Das rückständige Öl wiegt 7,6 g
"(Ausbeute 99/?)· Dieses Öl wird im Vakuum destilliert und 4,2 g eines leicht gelbgetönten Öls mit einem Siedepunkt γοη 165-1750G
bei einem Druck von 0,2-0,4 mm« wird erhalten« Bei mehrtägigem
Stehen an der Luft kristallisiert das Öl; es wird aus einer Mischling von Isopropylalkohol und Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute 2,8 g. (36,55*)· Schmelzpunkt 4.1-.450G0
Analys e: C7H10N2O2 N
Berechnet .18,18
Berechnet .18,18
Gefunden 18,13
(XII). 3-Benzyl-.5-(2-cyanäthylj-2-oxagolidinon
3-Benzyl-5-(2-ehloräthyl)-2-oxazolidinon wird mit Iiatriumcyanid ™
umgesetzt wie für Präparat AHR-1214 (XI) beschrieben, wobei die
obengenannte Verbindung erhalten wird» ■
(XIII)„ 3-Benzyl-2-oxazolidinon-5-propionsäure und deren
Alkyl ester
Eine Mischung von 3-Benzyl-5-(2-cyanäthyl)-2-oxazolidinon und ein grosser Überschuss von 70^iger Schwefelsäure wird unt^r Rühren
24 Stunden auf 80-90 C erhitzt und dann .in Eiswasser gegossen.
Der Niederschlag wird abgetrennt und aus einem geeigneten Lösungsmittel
kristallisiert. Es wird so die gewünschte Verbindung
erhalten.
(XIV). S-Benzyl^-oxazolidinon-S-propylchlorid
Eine Suspension von 3-Benzyl-2-.oxazolidinon-5-p:ropionsäure in
Benzol wird unter führen tropfenv/eise mit 2 Mo!äquivalenten
Thionylchlorid behandelte Die dabei erhaltene Lösung wird 1 Stunde
unter führen und unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum
eingeengt« Der ctiickütand wird durch Kristallisierung aus einem
nicht-polaren Lösungsmittel oder auf andere Axt und '"'eise zwecks
Reinigung weiterverarbeitet, um die gewünschte Verbindung zu
erhalten.
(XV), 3-Benzy 1- 5 - (g-hy dr oxypro Py1I) -2-oxazoI id inon
Einer Suspeneion von Hatriumborhydiid in trockenem Dioxan wird
20ÖÖ1Q/17S7
schnell.unter Rühren eine Lösung von 3-Benzyl-2-oxazolidinon-5-propylchlorid
oder -bromid in trockenem Dioxan zugesetzt« Die so erhaltene Mischungwird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und vorsichtig Wasser zugesetzt« Die Mischung wird dann zwischen Wasser und
Chloroform aufgeteilt« Die Chloroformlösung wird über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Der Rückstand kann durch Kristallisierung aus einem geeigneten Lösungsmittel
gereinigt werden. Es wird die oben angegebene Verbindung erhalten.
(XVI)9 3-Benzyl-5-(3-chlorpropyl)-2-oxazolidinon
Eine Lösung von 2 Teilen Thionylchlorid in Chloroform wird tropfenweise einer Lösung von 1 Teil 3-Benzyl-5-(3-hydroxypropyl)
2-oxRrro.lidinon und 2 Teilen Pyridin in Chloroform unter Rühren
und i.YÜh_L.ang im Eisbad zugesetzt. !lach beendeter Zugabe wird die
Mischung 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann in einem Eisbad, abgekühlt, '"'asüer wird unter -iühren zugesetzt, gefolgt
von genügend verdünnter Salzsäure, um die Mischung■■ sauer zu
machen. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt» Der Rückütand
wird auii Isopropyläther umkristallisiert und dann in dieser
Form in der Halogenersatzreaktion verwendet,
(XVII) ο 3-Benzyl-5-/2-(4-hydroxy-4-pheny!piperidino)-äthyl7-2-oxat7,olidinon - ~
Eine liiachung von 35 g (0,145 Mol) 3-Benzyl-5-(2~chloräthyl)-2-oxazolidinon,
25 g (0,141 Mol) 4-Hydroxy-4~phenylpiperidin und 20 g (0,145 Mol) Kaliumkarbonat in 300 ml„N-Butanol wird' 16
Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt.
Nach Abkühlen werden die Salze abfiltriert und das Piltrat bei
herabgesetztem Druck zu einem Ll eingeengt. Verreibung mit
trockenem Äther ergibt 38,6 g (Ausbeute 72,5;') Rohprodukt, Umkristallisieren
aus Benzol-Isooctan ergibt 36 g Reinprodukt.
Schmelzpunkt 108-VtQ0C.
Analyse: Op-HpgNpO.,
Berechnet Gefunden
209810/1767
.; ' BAD
σ | 7 | Ή | 7, | N |
72,60 | 7 | ,42 | 7, | 36 |
72,51 | ,34 | 26, | ||
- 19 -.-■■■. Ίβ$5638
(XVIII)*
dinon
Bine Suspension von 26 g (0,0685 MoI) 3-Ββηζ3Γΐ-5-£ϊ-(4-iiydroxy-4-phenylpiperidino
)-äthyl7*-2-oxazolidinon in."30" ml trockenem
Tetrahydrofuran (THF) wird unter Rühren langsam einer lösung
von 3»5g (0,HJ Mol)'■ Natriumin 200 ml flüssigem Ammoniak
zugesetzt. Während der .Zugabe bildet sich ein schwerer nieder*
schlage Bevor die Zugabe "beendet ist, Verschwinde.t die charakteristische
Talaue Färbung und es werden nochmals 1,5 g Natrium
zu der Mischung zugesetzt. Nach beendigter Zugabe wird die
Mischung nochmals 3 Stunden gerührt, wonach man den Ammoniak
langsam verdampfen lässt. Die so erhaltene Festsubstanz wird
mit 300 ml THF behandelt, dann langsam mit 5-0 ml IsQpropanol
und schlieselich mit 30ü ml Salzwasser. Die organische Phase
wird abgetrennt und dieWasserphase wird mehrmals mit zusätzlichaj
Mengen von THF extrahiert«, Die vereinigten organischen Extrakte
werden zu einex' Festsubstanz eingeengt, die wieder in THF aufgenommen,
über Magnesiumsulf--t getrocknet, und dann eingeengt
wird„ Durch 2usats von trockenem Äther fällt das -Produkt aus.
Ausbeute 13,5 g (68'/5); Schmelzpunkt 1BO-183°G. tJmkristallisierung
aus absolutem Alkohol verändert den Schmelzpunkt nicht»
Analysei σ|6Η221ί2°5/ ; ö " H^ "^ 1ί :
Berechnet . 66,ia 7,64 .^. 9,65
Gefunden 66,29 7,73 9|54,
Beispiel 1 5-/Z-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidyl)~äthyl7-2-■
oxäzolidinon / AHR-1531 ""
Eine Hiechung aus 20 g (0,133 Mol) 5-(2-Chloräthyl')-2-oxazolidinae
21,2 g (0,133 Mol) 4-Phsnyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 27. g Natriurabikarbonat in 150 ml» 2-Butanol wird unter Rühren in
einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Suspension wird heiss filtriert, um (die Salze zu entfernen;
beim Abkühlen fallen langsam 19 g Rohprodukt aus. Um::ristallisierung
aus Methanol| Filtrieren und Einengen des Filtrats ergeben
einen Feststoff, der mehrmals aus-Benzol-Isooctan umkristallisiert
wird^' - :
Das Reinprodukt (5-^2-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidyl)-äthyl7-2-oxazolidinon
wiegt 5,7 g (161^) hat einen Schmelzpunkt von
209810/1767
BAD OBSGiNAL
14-3-145°C (141-H3°C in einer anderen Reaktion),, Die IR und
KMR Spektren stimmen mit der angenommenen Struktur überein«
Analyse: c-|6H20N202 C H N
Berechnet ' 70,56 7,40 10,29
Gefunden 70,65 7,36 10,24.
Beispiel 2 3-Methyl-5-/2"-(4-phenyl-3,4-aehydropiperidyl)-
-~ äthylT-g-oxäzolidinon / AHR-1680/
Eine Mischung aus 8,35 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon,
10 g (0,05 Hol) 4-Μιεην1-1,2.,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 20 g Itfatriumbika.rboiiat in 75 ml. 2-Butanol
wird unter Rühren in einer Stickstof!atmosphäre 24 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Die Mischung- wird abgekühlt und der Wiederschlag
abfiltrierto Der feste Niederschlag wird in Wasser aufgenommen
und das unlösliche Produkt (8,9 g) wird abfiltriert und
mit Wasser gewaschen. Das Anfangsfiltrat wird zu einem Öl eingeengt,
das in Benzol gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet
wird. Die heisse Benzollösung wird mit Isooctan behandelt und ergibt nach Abkühlen weitere 2,9 g Produkt. Gesamtausbeute
11,8 g (82 #). Schmelzpunkt 101-103°0. Das Gesamtprodukt wird
aus Alkohol-Wasser umkristallisiert und ergibt 10,7 g Produkt»
Schmelzpunkt 102-104°C.
Analyse: σι7 Η 22Ι2Ο2 G H H .
Berechnet 71,30 7,74 9,78
Gefunden - 71,29 7,72 9,71.
Beispiel 3 3,4-Dimethyl-5-/2-(4-phen3a-3,4-deh27dropiperidyl)-.
äthyl7-2-oxazolidinon /AHR-1733 und AHR-1734/·
Eine Mi-ehung aus 9,75 g (0,05 Hol) 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
8,85 g (0,05 Hol) 3,4-Dimethyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon urid 20 g Watriumbikarbonat in 75 ml. 2-Butanol
wird unter Rühren 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat bei herabgesetztem
Druck zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisierung aus Isopropyläther
ergibt als erste Ausbeute 2,5 g Produkt, das mit einem Isomeren angereichert ist (Schmelzpunkt 108-1110C).
209810/1767
BAD ORIGINAL
1695636
Das angereicherte -frodukt wird mit heIssem Äther verrieben,
um eine grössere Menge, des besser löslichen Isomeren zu entfernen,
und dann -nochmals aus Isopropyläther umkristallisiert«,
Schmelzpunkt 112-1H0C, Ausbeute 1 ge Das KMR-Spektrum zeigt
an, dass das Produkt zu fast 90% ein Isomeres ist« Dieses Isomere
ist (A) AHR-1734.
Das Piltrat der ersten Ausbeute wird eingeengt und ergibt 9,0 g
einer fast 50 : 50 Miso ung eines cis-trans isomeren, Sohmelz-.punkt
93-1O3°Ce Die Mischung (aus Isomer A und Isomer B) ist
AIIR-1733.
Gesamtausbeute 12,5 g (77?°)·
Gesamtausbeute 12,5 g (77?°)·
Analyse: G 18 H 24N202
Berechnet .
G-efunden
Beispiel 4 ς._/2"-( 3-Phenyl-3, 4-dehydropyrrolidyl )-äthyl7-
: 2-oxaaolidinon /AHR-1707/ - und D%d
A.naloge,
C | 8, | H | 9 | ,32 | |
71 | ,97 | 8, | 05 | 9 | ,38 |
71 | »71 | 22 | |||
Hine r-ii,>churiß aus 7,35 g (0,0-5 Mol) 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon,,
8 g (0,05 Hol) 3-l5henyl-3-pyrrolidinol und 14-g iiatriumbikarbonat
In 50 ml» 2-Butanol wird unter Rühren 18 Stunden
unter liUckfluss erhitzt. Die Mischung wird abgeküiilt, filtriert
und das Piltrat wird bei herabgesetztem Druck zu einem Öl (14 g)
eingeengt» Das rohe Öl wird in 50 ml, 6H-Salzsäure gelöst und
über einem dampfbad 30 Minuten lang erhitzt, (der Dehydratj_sie^.
rung folgt Dummschichtchromatographie) ο Die saure IsÖsung wird
in Eis abgekühlt, mit 1Ou ml Eisawasser verdünnt und langsam solange mit einer kalten 25/:>igen HaOH-Lb*sung behandelt bis sie
basisch ist* Die so erhaltene gummiartige Masse wird in Chloroform
aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei herabgesetztem Druck- zu einem Ul eingeengt (13 gK ^as Öl wird
in einer kleinen Menge Benzol "gelost, und dann an 300 g Plorisil
(Hydratisiertes Aluminiumsililcat, Korngrosse 250-149yu)
chromatographiert» Die Säule wird mit Benzol, das ansteigende
Mengen Azeton bis zu reinem Azeton enthält, eluiert*
Die Fraktionen, die das gesuchte 3,4-Dehydro-i'rodukt enthalten,
werden vereinigt und zu einem öl eingeengt (7 g)>
daB noch immer
209810/178?
leicht -unrein ist. Das Öl wird aus Ithylazetat kristallisiert
und mehrmals umkristallisierte Ausbeute 2,5 g (20$ bezogen auf
p-s anfängliche 3—Phenyl-3-pyrrolidol); Schmelzpunkt 105-107°Co
Eine Analysenprobe schmilzt bei 106-108^0«
UVÄ „_ 251 mu (£ mair 12,654)
C | 7 | H | N | 84 | |
69 | ,74 | 7 | ,02 | 10, | 89. |
69 | ,59 | ,13 | 10, | ||
max
Analyse: C. CIL QNV
15 Ία c
15 Ία c
Berechnet
Gefunden
Gefunden
Eine weitere Fraktion enthält das gewün/chte 5-/2-(3-?nenyl-2,3-dehydropyrrolidyl)-äthyl7-2-oxazolidinon.
Weitere-Verbindungen (hergestellt nach dem für Präparat XVII
beschriebenen Verfahren) aus den entsprechenden Anfarigsrverbindung:
ι Bind: ■
3-Hethyl-5-/2-/^-hydroxy-4-(2-methylthiophenyl)-piperid3'-l7-
äthyl \-2-oxazolidinon,
3-Methyl-5-;S-/?-hyaroxy-4-(3-diäthylaminophenyl)-piperidyl7-
äthyl\-2-oxazolidinon0
3-i'ieth-yl-5-/ 2-/?-hydroxy-4-( 3-nitrophenyl )-piperidyl7-äthyl \ -
2-oxazolidinonö
3-lthyl-5-/2-/4-liydroxy'-4-(2-methylthiophenyl)-piperidyl7-
äthyl{-2-oxazolidinon0
3-Äthyl-5-/ 2-/i-hydroxy-4k-( S-diäthji'lar.aino phenyl )-piperidyl7—
äthyl <-2-Oxazolidinone
Von allen den oben angeführten Verbindungen werden die entsprechenden
substituierten Phenyl-3i 4^dehydropiperidyl-^erbindungen
durch Dehydratisierung gemass dem für Beispiel iir. 4 beschriebenen Verfahren erhalten»
Beispiel 5 5-/2-7i-(4-Ii'luorphenyl)-3,4-dehydropiperidyl7-'
ätnylt-2-oxazolidinon. /AHR-1705/
Eine Mi,;chung von 4,87 g (0,032 Mol) 5-(2-Ghloräthyl)-2-oxazolidinon,
6,9 g (0,032 Mol) 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 15 g Matriumbikarbonat in 60 ml.
2-Butanoi wird unter -Rühren 24 Stunden bei -Rückfluss erhitzt,
209810/17S-7-
Die iiatriurnsalae werden aus der heissen Lösung abfiltriert;
aus dem Filtrat werden nach Abkühlen 1,5 g Produkt erhalten. Das
Filtrat wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser extrahiert. Die Chloroformphase
wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der nach Umkristallisierung aus benzol
bei 138-140 C schmilzt, Ausbeute 4 g. Die Gesamtausbeute beträgt
5,ij g (59$)» Eine Analysenprobe schmilzt bei 140-142°
Analyse: ' ö-j6H19PN2°2
Berechnet Gefunden
σ | 19 | 6 | H | 9, | N |
66, | 97 | 6 | ,60 | 9, | 65 |
65, | ,42 | 62. | |||
Beispiel 6 3-Wethyl-5-)2-/4-(4-fluorphenyl)-3,4-ä.ehydro-'
' piperidyl7-äthyl^-2-oxazolidinon /AHR-I704/
Eine Hi.chung von 6,1 g (0,037 Mol) .3-Methyl-5-(2-öhlorät]iyl)-2-oxazolidinon,
8 g (0,037 Mol) 4-(4-i'luorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
und 18 g Iiatriumbikarbonat in 65 ml,
2-Butanol wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 24
Stunden bei itückfluss gekocht. Die he is se Mischung wird filtriert
und das Piltrat wird zu einem Ol eingeengt. Das Öl v/ird in Benzol
gelöst und die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird erhitzt und mit Isooctan behandelt. Das
so erhaltene Produkt wird mit Holzkohle behandelt und aus Benzol-IsoOctan
umkristallisiert. Ausbeute 7,2 g (63$)·. Schmelzpunkt
98-1000G. Eine 2, Ernte (0,6 g) schmilzt bei 94-960C.
Analyse; Berechnet
Gefunden ,
Beispiel 7 3,4-Dimethyl-5-[2-/i-(4-fluorphenyl)-3,4-dehydropiperidyl7-äthyly-2-oxazolxdinön3iydro
chlorid. /AHR-1705 und AHR-1706/
Eine wiöchung von 8,35 g (.0,047 Mol) 3,4-Dimethyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidirton,
10 g (0,047 Mol) 4-(4-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydroehlorid
und 20 g Natriumbikarbonat in 75 ml« 2-Butanol wird unter Rüäiren 24 Stunden bei Rückfluss gekocht» Die
C | 6 | H | 9 | N | |
67 | ,08 | 6 | , 96 | 9 | ,20 |
66 | ,97 | ,88 | ,14. | ||
209810/1767 . bap original
Miachung wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird zu
-" einem festwerdenden Öl eingeengt. Der Feststoff wird in Äther gekocht und das ungelöste Produkt wird abfiltriert (4,8 g).
Das KMR-Spektrum zeigt an, dass das Produkt in der Hauptsache ein Isomeres ist. Versuche, das einzelne Isomere als reines
Salz zu erhalten, schlagen fehl, da sich in den verschiedenen
Lösungsmitteln, die verwendet werden, ein gelatineartiger Niederschlag
bildet. Das reine Isomere (Isomeres A) wird jedoch erhalten, nachdem d"c"xrodukt mehrmals aus Isopropyläther umkristallisiert
Worden ist» Ausbeute 1,5 g (9?0; Schmelzpunkt
99-1010C. Eine Analysenprobe schmilzt bei 101-1030C. Das einzelne
Isomere (Isomeres A) ist AHR-1706«
Das ursprüngliche Ätherfiltrat wird mit ätherischer Salzsäure behandelt wobei ein kristallines Salz mit einem Schmelzpunkt
von 192-1960C erhalten wird, nach UmKristallisierung aus Äthyl-
; azetat-^ethanol. Ausbeute 7,2 g (43$). Dieses Produkt ist
eine ili.jchunf,·. der Isomeren A und B. Das Ki-TR-Spektrum zeigt
an, dass die Isomerenzusammensetzung des Salzes aus ungefähr
60$ des einen und 40>ί des anderen Isomeren besteht „Die Mischung
beider Isomere ist AHR-1705.
Analyse: CjgH^ClFIT^ (Salz) CH Έ
Berechnet 60,92 6,82 7,90
Gefunden 60,97 6,79 7,88.
P Analyse: C>oH„,FlT20? (Freie Base)
Berechnet = 67,90 7,28 8,80
Gefunden 67,89 7,33 8,74.
Beispiel 8 5-i/2-(4-p-Tolyl-6-methyl-3,4—dehydropiperidyl)-
äthyl7-2-oxazrii j
ΪΤε-'h dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Bromäthyl)-2-oxazolidinon und 4-(p-Tolyl)-6-methyl-1,2,5,6-tetra.hydropyridin
oder dessen Hydrochloride
0 9 810/1767 BAD original
jJo i spiel. 9 5-/2"-( 4-p-Trif ru.ormethylphenyl-3,4-dehydropiperi-.
_ dyl)-propyl7-2-oxazolidinon.- ;
Nr-.ch dein für Beispiel T beschriebenen Verfahren v/ird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chlorpropyl)-2-oxazolidinon
und 4-(p-Trifluorraethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 10 5-/2-(4-m-Dimethylaminophenyl-3,4-dehydropiperi-
jdlnon, _
M.-iCh dem für Beispiel. 1 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Ohloräthyl)-2-oxazolidinon und 4-(m-Diraethylaminophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
oder dessen Hydro-chlorid«
Beispiel 11 5-/2-(4-p-Methylmercaptophenyl-3-, 4-dehydro-"~
piper idyl )-äthyl7-2-oxazolidinon. ,
Nach d'-^m für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v/ird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon und 4-(p-Methylmercaptophenyl)-1,2, 3,6-'tetrahydropyridin
oder dessen Hydrochloride
Beispiel 12 5-/T-(4~p-i.'iethoxy phenyl-3,4-dehydropipeiidyl )-2-propyl7"'2-oxazolid.inon« .
Nach dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren v/ird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 5-(i-Chlor-2-propyl)-2-oxazolidinon
und 4-(p-Kethoxyphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
oder deS-uen Hydrochlorid»
Beispiel 13 5-/2-(4-p-Witrophenyl-3,4-dehydropiperidyl)-
-2-oxazol Id inon0"
lJiiChi dem für Beispiel 1 beßchriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 5-(2-0hloräthyl)-2~
oxaziolidinoh und 4-(p-Ni"trophenyl)-1,2,.3,6-tetr hydropyridin
oder dessen Hydrochlorid.
oxaziolidinoh und 4-(p-Ni"trophenyl)-1,2,.3,6-tetr hydropyridin
oder dessen Hydrochlorid.
BAD OBlGSNAL
09Ö1Ö/1767
Beispiel 14 3-Cyclühexyl-5-/2-(4-phenyl-3J4-dehydropiperidyl)-
Nach (fen für Beispiel 2 "beschriebenen Verfahren -wird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 3-Gyclohexyl-5-(2-chloräthyl)
2-oxazolidinon und 4_Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochloride
Beispiel 15 3-£enzyl-5-/2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidyl)-
äthyl7-2-oxazolidinono
Nach dem für Beispiel 2 "beschriebenen Verfahren vjird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 3-^enzyl-5-(2-chlorathyl)~
2-oxazolidinon" und 4-Phenyl-1,2,3»6-tetrahydropyridin oder dessen
Hydrochiprid«
BqIe^ Lt:_." 16 3-(p-Tolylmethyl)-5-/2~(4-phenyl-3,4-dehydro-
piperidyl)—äthylZ-g-oxazolidinon,,
Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen ^erfahren wird diese
bindung hergestellt durch .Reaktion von 3-(p-'2olylmethvl)-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon
und 4-irh.enyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
oder dessen Hydrochlorid. , ..;
Beispiel 17 ^-(p-Methoxjrbenzyl )-5-/2-( 4-pkenyl-3,4-dehydro-
piperidyl)-äthyl7-2-oxa;;',ni id
Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 3-(p-Methoxvbenzyl)-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon.
und 4-Phenyl_1,2,3,6-tetrahydropyridin
oder dessen Hydrochlorid.
Beispiel 18 3-(p-Trifluormethylbenzyl)-5-/2-(4-phenyl-3,4-"~
dehydropipüridyl)-äthyl7-2-oxazolidinon»
Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch iieaktion von 3-(p-'-1-1rifluormethylbenzyl)
5-(2-chloräthyl)-2—oxazolidinon und 4—Phenyl-T,2,3,.6~tetrahydropyridin
oder dessen Hydrochlorid. ■
20981071767
BAD ORIGINAL
Beispiel 19 4~Ilethyl-5-/2"-(2-metnyl-3-phenyl-2,3- und
3
,
4~dehyd.ro pyrrol idyl )-propyl7-2-oxazolidinon.
Is'ach dem für Beispiel 4 "beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 4-Methyl-!3-(2-ehlorpropyl)-2-oxazolidinon
und 2-I"ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidol und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu
der entsprechenoen 3,4-Dehydro-^erbindungo Eine kleine Menge
der 2,3-Dehydro-Verbindung wird gleichfalls erhalten. Beide
Verbindungen existieren als optische Isomere, sowie als Mischungen derselben. -..-."
Beispiel 20 5-£T~(3-£henyl-5-methyl-2,3- und 3,4-dehydro-
~ pyrrol idyl )-2-propyl7-2-oxay;ni idinon. ' μ
Wach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 5-(1-Chlor~2-propyl)-2- '
oxazolidinon und 3-lhenyl-5-methyl—3-pyrrolidol und Dehydrati-.sierung
der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu der entsprechenden 3,4-Dehydro-Ver'bindung. Eine kleine Menge der 2,3-
-iJehyaro-Verbindung wird gleichfalls erhalten. Beide Verbindungen
existieren als optische Isomere sowie als Mischungen derselben.
Beispiel 21 5-/2"-(2,2-Dimethyl-3-p-tolyl~3,4-dehydropyrrolidyl)
äthyl7-2-oxa^ni 1 * innn. - -
Nach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird diese Ver- d
bindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chlormethyl)-2-oxazolidinon
und 2,2-Bimethyl-3-(p-tolyl)-3-pyrrolidol und Dehydratisierung
der so erhaltenen Hydroxyringverbindung zu der entsprechenden 3»4-Dehydro-Verbindung.
Beispiel 22 5-Z2-(3-p-rrifluormethylphenyl-2,2,5,5-tetra-
methyl-3,4-dehydropyrrolidyl )-äthyl7-2-oxazoH-dinon..
Fach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird diese Ver
bindung hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon und 3-(p-11rifluromethylphenyl)-2t2,5, 5-tetramethyl-
209810/1767 '
-3-pyrrolidol und 'Dehydratisierung der so erhaltenen H/ydroxyringverbindung
zu der en.tsprech.enflen 3,4-^ehydro-Verbindungo
Beispiel 23 3-Benzyl-5-/3-(3-p-hydroxyphenyl~3, 4-dehya.ropyrrolidyl)-propyl7-2-oxazolidinono
._
Wach dem für Beispiel 4 beschriebenen "Verfahren wird diese "Verbindung
hergestellt' durch Reaktion von 3-Benzyl-5-(3-chlorpropyl)·
2-oxazolidinon (Präparat"XVl) und 3-(p-Hydroxyphenyl)-3-pyrrolidol
und Dehydratisierung der so erhaltenen Hydroxyringverbindung
zu der entsprechenden 3,4-Dehydrο-Verbindung,
Beispiel 24 5-/_2-(3-Phenyl-2,3- und 3,4-dehydropiperidyl)-
Nach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren -werden diese
Verbindungen hergestellt durch Reaktion von 5-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon und 3-Phenyl-3-piperidol und dehydratisierung der so
erhaltenen Hydroxyringverbindung zu einer Mischung der beiden entsprechenden ^ehydro-Verbindungen.
Beispiel 25 5-/2-(4-Pheny1-3,4-dehydropiperidyl)-äthyl7-2- \
oxazolidinon /AHR-1531/
Nach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch dehydratisierung von 5-/2-(4~Hydroxy-4-ühenylpiperidino)-äthyl7-2-oxazolidinon
(Präparat XVIIl)0
Beispiel 26 3-Benzyl-5-/^-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidyl)-
äthyl7~2-oxazolidinona .
Nach dem für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren -wird die^e Verbindung
hergestellt durch Dehydratisierung von 3-Benzyl-5~ £2-( 4-hydroxy-4-phenylpiperidino )-äthyl7-2-oxaZoiiCl-inon (Präparat
XVII),
Beispiel 27 3-Benzyl-5-,/3-(4~phenyl-3,4-dehydropiperidyl)-•
propyl7~2-oxazolidinon. ; .
3-Benzyl-5-(3-chlorpropyl)-2-oxazolidinon (Präparat XVl) v/ird
mit 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin oder dessen Hydrochloric!
209810/1767 bad
nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Xerfahren umgesetzt» ^
wird die obengenannte Verbindung erhalten„
Beispiel 28 S
peridyl)—äthyl7-2-oxazolidinQn
Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch .Reaktion von 3-Methyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon
und 3-Methyl-4-phenyl*-1,2,5*6-tetrahydropyridin
oder dessen Hydrochlorid»
Beispiel 29 3-Methyl-5-^2-(5-methyl-4-phenyl-3,4-dehydropi-
ρ er i dy 1).-at hy 1 7- 2 -Qxaz olid inon t - ^
Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung
hergestellt durch Reaktion von 3--rfethyi-5_(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon
und 5-l'iethyi-4-phenyl-1 i2>5»6-tetrahydropyridin
oder dessen ilydrochlorid«
Beispiel 30 3-^ethyl-5-/2-(5e-methyl-4-O"-tolyl-3) 4-dehydro-
Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion ?on 3"Methyl-5-(2-chloräthyl)"
2-*oxazölidinon und 5-^ethyl-4-i-o-tolyl-1 j2,5)6-te*fc*'ahydröpyridin
oder dessen Hydroehlorid*
Beispiel 31 3-i'iethyl-5-£2-(3-methyl-4-o-'tolyr-3,4-dehydro- -
^" gya? ,piperidyl )-äthyl7"2"gxazolidinon#
Nach dem für Beispiel 2 beschriebenen "erfahren wird diese Verbindung hergestellt durch Reaktion von 3-*-Methyl«5«(2-*chloräthyl)-2-oxazolidinon
und 3-Methyl-4-o-tolyl-1,2,5»6™tetrahydropyridin
oder dessen hydrochlorid»
V/eitere Verbindungen, die n-ch dem gleichen Verfahren aus den
entsprechenden Anfangsstoffen hergestellt werden können sind unter anderemf
2*-oxazolidinon und
^-Mfethyl-S^S-t 3Äm
2-oxäzolidinon*
^-Mfethyl-S^S-t 3Äm
2-oxäzolidinon*
Wo in den vorstehend angeführten Beispielen Verbindungen ^erhalten
werden» die eine Hethyl- oder eine andere niedere Alkylgruppe
enthalten, so ist da.bei zu verstehen, dass die Verbindungen,
die andere niedece gerad- oder verzweigtkettige Alkjrlgruppen
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen enthalten, wie z.B» Methyl, Äthyl, -^ropyl, xsopropyl, Butyl, sek.Butyl, terto3utyl9
Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, indem man das entsprechende andere
niederes Alkyl-Anfangsmaterial einsetzt,,
So werden auch, wo ein Chlor-· oder anderes iieJ-Ogenatoin vorliegt,
wobei Chlor bevorzugt wird, a.ndere- Halogenverbindungen wie
Jod- Brom-, Chlor- und fluorverbindungen dv-durch hergestelltJ
da::s· man das entsprechend halogenierte Anfangsmaterial einsetzt.
In ähnlicher Weise werden, wo Methoxy oder eine andere niedere
AlLcr.ry^ruppe vorliegt, Verbindungen mit anderen niederen Alkoxygruppen,
die ^ verschiedene niedere Alkylgruppen mit bis zu
8 Kohlenstoffatomen enthalten, nach, dem gleichen Verfahren aus
den entsprechenden a.nderen niederes Alkoxy-Anfan^smaterialien hergestellt,
. -
Vieiterhin, v/o eine niedere Dialkylaminogruppe v;ie z.B, die "Dime
thylaminogruppe in einer Verbindung vorhanden ist, werden
andere niedere Dialkylamino-Verbindungen nach dem gleichen Verfahren
hergestellt, indem man von dem entsprechenden anderen
niederen Dialkylamino-Anfangsmaterial ausgeht.
Auf die gleiche Weise werden ortho- und meta-Verbindungen hergestellt,
an Stelle der para-Verbindungen, indem man das entsprechende
ortho- oder meta-substituierte Anfang smat e_.-i al einsetzt»
Ähnlich sind auch andere ^olekularveränderungen im Rahmen dieser
Erfindung durchzuführen*
Die Verbindungen dieser Erfindung gemäss Formel (I) sind allgemein durch wichtige pharmakologische Eigenschaften charakterisiert» die auf die Hütslichkeit bei der Bekämpfung gewisser
209610/1767 BAD
physiologischer Abnormalitaten im lebenden Tierikörper hindeuten.
Die Verbindungen gemass Formel (I) sind wirkungsvolle Beruhigungsmittel.
Die Wirksamkeit der pharmakologiseh wirksamen Verbindungen dieser
Erfindung — wie es in Versuchen, mit niederen Tieren gezeigt
werden konnte - deutet darauf hin, dass diese Verbindungen auf
Grund ihrer wertvollen Wirkung sowohl in Menschen als auch
in niederen Tieren brauchbar sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung haben ein basisches (Amino) Stickstoffatom in ihrem Molekül und werden für gewöhnlich am
besten in der Form ihrer ungiftigen Säureadditionssalze ver\*/en- .
det. Solche Salze haben ausserdem noch eine bessere Wasserlöslich- M
keit, Wenn auch die ungiftigen Salze bevorzugt sind, so kann doch jedes.Salz hergestellt werden zwecks Verwendung als chemisches
Zwischenprodukt wie z.B. in der Herstellung eines anderen,
jedoch ungiftigen Säureadditionssalzes.
"Die freien basischen Verbindungen können leicht in ihre Säureadditionssalze
umgewandelt werden durch Reaktion der freien Base mit der gewählten Säure. Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze verwendet werden können
sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bild η, deren Ani'onen in therapeutischen Dosen der Salze relativ harmlos
für den Tierkörper sind, so dass die günstigen physiologischen Wirkungen, die den freien Basen zueigen sind, nicht durch ^eben- j
Wirkungen aufgehoben werden, welche den Anionen zuzuschreiben sind·
Zweckentsprechende Säureadditionssalze sind solche, die von Mineralsäuren
wie z.B. Salz-, BroInw-assers·^:^·-^ Jodvjasserstoff-,
Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäure, und von organic-chen Säuren
wie z.B. Essig—, Zitronen-, Milch-, Fumar-, Malein- und Weinsäure abgeleitet werden.' Bevorzugte Säureadditionssalze sind im
allgemeinen das salzsäure Salz das Maleät und das Fumarate
Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man entweder die freie Base in einer wässrigen Lösung, die die entsprechende Säure
enthält, löst und das Salz dann durch Einengen der Lösung isoliert,
209810/17&7^f a-of,.-
oder durch Reaktion der freien Base mit der gewählten Säure
in einem organischen Lösungsmittel; in diesem -Falle scheidet
sich das Salz gewöhnlich sofort ab, oder es kann durch Einengen der Lösung oder auf andere herkömmliche Weise erhalten werden.
Umgekehrt kann die freie' Base auf herkömmliche Weise erhalten
werden, indem man das Säureadditionssalz mit einer geeigneten Base wie z.B..Ammoniak, Ammoniumhydroxyd, Natriumkarvbonat oder
dergleichen neutralisiert und dann die freigesetzte Base mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Äthylazetat oder Benzol
extrahiert; der Extrakt wird sodann getrocknet und bis zur Trockne eingedampft oder fraktioniert destilliert oder auf andere
herkömmliche Weise behandelt. . ·.=..-
Wo 2 oder mehr basische Stickstoffatome in den Verbindungen . ·
dieser Erfindung auftreten, können Poly-Säureadditionssalze
dadurch erhalten werden, dass man entsprechend erhöhte Molarverhältnisse für Ester oder Säure und freie Base verwendet,,
Wirksame Mengen der hierzuvor genannten pharmakologisch wirksamen
^erbindungen gemäss Formel (I) können dem Tierkörper auf verschiedene
Weise verabfolgt werden, z.B. peroral als Kapsel oder tabletten, parenteral als sterile Lösungen oder Suspensionen und in
einigen Fällen intravenös als sterile isotonische Lösungen. tk Diese -erbindungen können entweder allein oder zusammen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen wie z.B. schmerzstillenden Mitteln» Beruhigungsmitteln, magensäureherabsetzenden
Mitteln, anderen Beruhigungsmitteln, appetitunterdrückenden oder antiulcer Mitteln und dergleichen, wie auch zusammen mit Puffersubstanzen,
pharmazeutischen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden« Die freien basischen Aminoverbindungen,
die als solche wirksam sind, werden vorzugsweise als deren ungiftige Säureadditiönssalze verabreicht wegen besserer
Kristallisierung, erhöhter Löslichkeit und dergleichen. Die Verbindungen gemäss Formel (I), besonders in der Form ihrer Säureadditionssalze
stellen eine bevorzugte Gruppe von hochwirksamen Vertj^ndungen dar, von denen die 4-I)henyl-3,4-dehy.dropiperidyr3.-
"'■V* 2 09810/1767 bad original
und 3-'Phenyl-3,4-dehydropyrrolidyl Verbindungen ganz besonders
wirksam sind, -bevorzugte Gruppen in der 3-er Position sind
Y/ass erst off, Methyl oder Ithyl*
Wenn auch schon sehr kleine Mengen der Wirksubstanzen dieser Erfindung
wirksam sind im Falle von beschränkter Therapie, oder
bei Verabreichung an Personen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht,
enthalten für gewöhnlich Dosierungseinheiten 5 Milligramm oder mehr, vorzugsweise jedoch 25» 50, 100 und möglicherweise
sogar noch mehr Milligramm, wag netürlich von der Schwere
der Erkrankung und dem gewünschten Resultat abhängig ist« Fünf bis 50 Milligramm scheinen die optimale Menge pro Dosierungseinheit zu sein, während gewöhnlich grössere Dosierungsspann- d
weiten 1 bis 100 mg zu sein scheinen* Die Wirksubstanzen dieser Erfindung können mit anderen pharamakologisch wirksamen Mitteln,
oder mit Puffersubstanzen, magensäureherabsetzenden Mitteln öder
dergleichen zwecks Verabreichung kombiniert werden und das Mengenverhältnis
der Wirksubstanzen kann bedeutend variiert werden* Es ist nur notwendig, dass die Wirksubatnz in, einer wirksamen
Menge vorhanden ist, d,h«. in einer Menge, die eine wirksame Dosierung darstellt entsprechend der Formulierungj die verwendet
wird» Es können sogar verschiedene Dosierungsformen etwa gleichzeitig
verabreicht werden. Die genauen-individuelleil Dosierungen
sowie die Tagesdosierung in jedem einzelnen Fäll sind natürlich auf G-rund bestehender medizinischer Prinzipien unter der Aufsieht ^
des Arztes oder des Tierarztes festzulegen* Die duriah die Verafc- ^
reichung dieser neuen Verbindungen bisher erreichteil Eesult&te
sind ausserördentlioh zufriedenstellend*
Die Formulierungen des hiernach folgenden Beispiels sind repräsentativ für alle der pharmakologisch wirksamen ^erbindungen
dieser i»rfindungr sind jedoch insbesondere darauf atiSgeri eiltet j
EtaKB sie als Wirksubstan2i eine Verbindung gemäss Formel £i)
enthalten* worin die Seitenkette in Position !to* 3 ein 3- öder
4-Phenyld(.-hydropiperiayiäth^l öder ^-^heiiyidehyd
äthyl Seitenkette ist, und die 3-B ß-ruppe vorzugsweise
stoff, Methyl oder Äthyl ist, insbesondere als ^aIeat, Fumarst,,
Hydröchlorid» Bromwasserstoff- oder ähnlichenipharmazeutisch
■ - η.- 1635638
träglichem Salz, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1
und 4-,' die als AHR-1531 und AHR-1707 gekennzeichnet sind, sowie
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze derselben*
1. Kapseln
Es werden Kapseln mit 5, 25 und 50 Milligramm. Wirksubstanz pro =
Kapsel hergestellt. Mit ansteigenden Mengen an Wirksubstanz kann
die Henge an Laktose verringert werden»
Typische Mischung | zum Einfüllen in &ap_s | Gesamtgewicht | ein | Milligramm sei |
pro Kap- |
Wirksubstanz, als | Salz | 5,0 | |||
Laktose | 296,7 | ||||
Stärke | 129,0 | ||||
Magnesiumstearat | 4,3 | ||||
435,0 | mg«, |
Andere Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine grössere
Menge Wirksubstanz; solche sind:
Bestandteile | 100 mg / Kaps. | 250 mg/Kaps4 | 500 mg/Kaps.* |
Wirksübstanz, als Salz |
100,0 | 250,0 | 50O1O |
Laktose | 231,5 | 126,5 | 31,1 |
Stärke | 99,2 | 54,2 | 13,4 |
Magne a iumstearat | 4,3 | 4,3 | 5,5 |
Total | 435 #0 | 435,0 | 550,0 Milli gramm. |
In jedem ^aIIe wird die gewählte Wirksubstanz gleichmässig mit
Laktose, Stärke und Magnesiumsterat vermischt und die Mischung
in Kapseln abgefüllt»
2» Tabletten.
Eine typische Tablettenformulierung mit 5,0 Milligramm V/irksubstanz
pro Tablette ist im folgenden angegeben»
10881
IAD ORIGINAL
Diese Formulierung kann auch für andere Stärkegrade der Wirk
substanz angewendet werden, indem das Gewicht von Dikalziumphosphat
entsprechend geändert wird.
Wirksubstanz | Milligramm pro Tablette | |
1. | Maisstärke | 5,0 |
2, | Maisstärke (als Paste) | 13,6 |
3. | Laktose | |
4. | Dikalziumphosphat | 79,2 |
5. | Kalziumstearat | 68,0 |
6. | Gesamtgewicht | 0,9 |
170,1 Milligramm | ||
Bestandteile 1, 2, 4 und 5 werden gleichmäsaig vermischt» Bestairfceil
3 wird als ^OyΌίge Paste in Wasser zubereitet· Die Mischung
wird mit der Stärkepaste granulierte Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer liaschenweite von 2,38 mni gegeben,
dann getrocknet und durch ein Sieb mit einer Haschenweite von 1,41 mm gegeben. Das Trockengranulat wird mit Kalziumstearat
vermischt und zu Tabletten verpresst.
Weitere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine
grössere ivienge der Wirksubstanz; solche sind:
Bestandteile . Milligramm pro Tablette Wirlcsubstans, als Salz 50,0
Laktose 90,0
MiIo Stärke 20,0
Maisstärke 38,0
Kalziumstearat 2,0
Gesamtgewicht 200,0 Milligramm
Wirksubstanz, MiIo- und Maisstärke und Laktose werden gleichmassig
vermischt. Diese Mischung wird mit Wasser granuliert» Die
feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von
2,38 mm gegeben und über lacht bei 60-71, Ii0O (140-1600F) getrocknet,
^as Trockengranulat wird dann durch ein Sieb mit
einer Maschenweise von 1,68 mm gegeben und dann mit der vor-
209810/1767
geschriebeneη Menge Kalziumstearat vermischte Diese Mischung
wird auf einer geeigneten Presse tablettiert«,
B0 Tabletten zu 100 Milligramm . '
Bestandteile ■ Milligramm pro tablette
Wirksubstanz, als Salz 100,0
Laktose . 190,0
Dikalziumphosphat 172,2
Stärke 54,0
MiIo Stärke - 21,6
Kalziumstearat 2,2
Gesamtgewicht 540,0 Milligramm
Wirksubstanz, Laktose, Dikalζiumphosphat, Stärke und MiIo Stärke
werden gleichmäsoig vermischt«. Diese Mischung wird mit Wasser
granuliert und dr-s Feuchtgranulat wird durch ein. Sieb mit einer Maschenweite von 2,38 mm gegeben. Die Hasse wird dann
über-Sacht bei 6OT71,11°C (140-16O0F) getrocknet, durch ein
Sieb mit einer Kr.schenv/eite von 1,68 mm gegeben und mit der --'"-vorgeschriebenen
rienge Kalziumstearat vermischt» Dr; 3 gleitfähige
Granulat wird auf einer geeigneten Presse tablettiert,
C. Tabletten zu 250 Milligramm
Bestandteile | Milligramm pro Tablette |
Wirksubstanz, als Salz | 250,0 |
■Maisstärke | 56,0 |
Garbowax-6000 (Polyathylen- | |
glykol,Mol,Gew. ungefähr 6000) | 25,0 |
Laktose | • 35,0 |
^agnesiumstearat | 4,0 |
Gesamtgewicht 370,0 Milligramm
Wirksubstanz, Carbowax-6000, Laktose und die Hälfte des Magnesium*
ste':.rats werden gleichmässig vermischt. Diese Mischung wird auf
einer geeigneten Presse zu Vorpresslingen (slugs) verarbeitet, die dann auf einem oszillierenden Granulierapparat durch ein
Sieb mit einer Maschenweite von 1,68'mm gegeben -werden» Dieses
209810/1767 ■ bad 0W6WM.
Granulat wird mit dem restlichen Magnesiumstearat vermischt
und das nun gleitfähige Material wird auf einer geeigneten Presse
tablettiert„
Bestandteile Milligramm pro tablette Wirksubstanz,
als Salz 500,0
Maisstärke (feucht) 86,4
MiIo Stärke 32,4
Kalziumstearat 3,2
Maisstärke (trocken) 26,0
Gesamtgewicht · 648>0 Milligramm
Wirksubstanz, sowie Mais- und MiIo Stärke werden gleichmässig vermischt.
Diese Mischung wird mit Wasser zu einem Feuchtgranulat
"verarbeitet, das dann durch ein Sieb mit einer Maachenweite
von 2,38 mm gegeben wirdo Das Material wird über Macht bei
6O-71,11°C (140-16O0I1) getrocknet und durch ein Sieb mit einer
Mgschenweite von 1,68 mm gegeben. Das Trookengranulat und vorgewogene Mengen Maisstärke und Kalziumstearat werden gleichmäsoig
vermischt und dieses nun gleitfähige Material wird auf einer
geeigneten Presse tablettiert«
3» Sterile 2$ige Losung für Injektionen
Wirksubstanz 20 mg
Konservierungsmittel (z.B.Chlorbutanol) 0,5$ ^ew«/Vol»
Wasser für Injektionen qVs·
Die Lösung wird hergestellt,, durch Filtrieren gereinigti in
Amputellen abgefüllt, versiegelt und' sehliesslich im Autoklaven
sterilisiert. .
4· Die pharraakalogiüch wirksamen ^erbindungen geroäss dieser
Erfindung können auch erfolgreich verabreicht .werden, indem man
eine wirksame Menge derselben in eine Suspension für Injektions-.zwecke
aufnimmt, die sodann in den lebenden Tierkörper injiziert
209810/1767
wird, oder eine derartige Menge wird in Pulver für perorale
Verabreichung, Suspensionen oder Sirupe vermengt oder zu anderen verträglichen Dosierungsformen verarbeitet.
Präparat
3-Hethyl-5-/2-/?-(3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxypiperidyl7~
äthyl\-2-oxazolidinonhydroChlorid»
Eine Mischung von 19,5 g (0,089 Mol) 3-i'iethyl-5-(2-chloräthyl)-2-oxazolidinon,
25,0 g (0,089 Hol) 4-(3-^rIfIuOrmethylphenyl)»4-piperidolhydrochlorid
und 50 g Kaliumkarbonat in 200 ml 1-Butanol
wird in einer Stickstoffatmosphäre 36 Stunden bei Rückfluss gekocht.
Die heisse Mischung wird filtriert und das Piltrat zu
einem Öl eingeengt. Das Öl wird in Benzol gelöst und mehrmals
mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das ölige Produkt
wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Ii., ch ümkristallisierung schmilzt das salzsaure Salz bei 221-223°C
Ausbeute 27,1 g (75#).
Beispiel 32 3-Wethyl-5-[2-/?-(3-trifluormethylphenyl)-3,4-
" dehydropiperidinyl7-äthyl Λ-2-oxazolidinonhydrochloa?*
rid. /AHR-1862/ _
Eine Lösung von 11,2 g (0,0275 Mol) 3-Methyl-5-[2-^4-(3-trif
luorome thy !phenyl )-4-hydroxypiperidyl7-äthyl I -2-oxazol idinonhydrochlorid
in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 30
Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Lösung wird vorsichtig
im Kalten mit 6ST-HaOH neutralisiert und das Produkt wird
mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Ausbeute
8,2 g. Das unreine Öl wird in Benzol gelöst und an 250 g Plorisil
(Korngrösse 250 - 149/u). chromatographyert, Benzol mit
ansteigenden Mengen Azeton wird zum Eluieren verwendet. Das ölige
Produkt (4,2 g), das aus der Säule gewonnen wird, wird in Isopropanol
gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Das hierbei erhaltene salzsaure Salz schmilzt bei 206-209°0. Ausbeute 2,9 g (28$).. Eine Analysenprobe schmilzt nach TJmkristallisierung
aus Isopropanol bei 207-209 C.
209810/1767 bad original ■
σ | 5 | H | 7, | 17 | |
55, | 31 | 5 | ,67 | 7, | 25 |
55, | 14 | ,79 | |||
Analyse: C-iq^2
Berechnet
Gefunden
Präparat
3-Methyl-5-> 2-/4~~(4-methoxyphenyl )-4-hydroxypiperidyl7-äthyl l-
2-oxazolidinono
Aussehen: weisses Pulver.
Analyse: σΐ8Η26Η2Ο4 ° H N
Berechnet 64,65 7,84 8,38
Gefunden .64,74 7,86 8,31
Ausbeute: 595» Schmelzpunkt 150-1520C.
Diese Verbindung wird erhalten, indem man 3--Liethyl-5-(2-chloräth3rl)-oxazolidinon
mit 4-(4-Methoxyphenyl)-4-piperidol unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens, wie es in den vorhergegangenen
Beispielen beschrieben ist, umsetzt.
Beispiel 33 3-Kethyl-5-(2-/4-methoxyphenyl-3,4-dehydropiperi-
: : ~~ dyl7-äthyl|-2--oxazolidinon. / AHR-1877 /
Eine 2,0 g (0,006 Mol) -frobe von 3=^ethyl-5->2-/4*-methoxyphenylpiperidyl7-ätli3rl<-2-oxazolidinon
/AHR-1840 /in 50 ml 6N-SaIz-
™" O
säure wird 3 Stunden über einem Dampfbad auf 95 C erhitzt. Alkalisierung
mit Ammoniakwasser, gefolgt von Extrahieren mit Chloroform
ergibt 2,1 g Extrakt, der kristallisiert. Durch Dünnschichtchromatographie (2Ο5έ Methanol-Benzol, Silikat) wird der Extrakt
in ein Hauptreaktionsprodukt, eine kleine Kenge Anfangsmaterial, und eine kleine Menge eines polaren Reaktionsproduktes aufgeteilt.
Viermaliges Umkristallisieren aus Äthylazetat ergibt als reine Verbindung . -
3-Methyl-5-> 2-/4-methoxypj1enyl-3,4-dehyd.ropiperidyl7-äthyl 1-2-oxazolidinon.
Ausbeute 320 mg. Schmelzpunkt nach Trocknen bei 85°C und einem Druck von 0,1 mm. 118*5 - 1210C.
Chromatographie des Materials aus der Mutterflüssigkeit an Magnesiumsilikat
ergibt weitere 390 mg Produkt, Gesamtausbeuteί
710 mg (38$ der Theorie).
209810/1767
G | 7, | H | 8 | 1695638 | Ή | |
,33 | 7, | 65 | 8 | ,85 | ||
68 | ,32 | 68 | ,90 | |||
68 | ||||||
Analyse: 0I8 1^AS
Berechnet
Gefunden
Da viele der Verbindungen dieser -Erfindung asymmetrische Kohlenstoff
atome enthalten, treten in solchen Fällen optische Isomere auf. Wo· zwei asymmetrische zentren bestehen, sind Paare von
Diastereoisomeren möglich. Diese Diastereoisomere, zusammen mit den optisch aktiven Formen, sind in den ^ahmen dieser Erfindung
miteinbezogen« Die beiden Paare von Diastereoisomeren
können getrennt werden, und die Diastereoisomere können in ihre optisch aktiven Formen aufgelöst werden, indem man die
basischen Diastereois°mere mit einer optisch aktiven Säure
zusammenbringt und dann die d- und 1-Formen durch fraktionierte Kristallisation trennt.
209810/1767
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung eines 5-Omega-substituierten -2-oxazolidinons
der folgenden allgemeinen Formel:
RN - CR1R' - GH - (CHR11Jn - °HR" - /uY A (i)
CO 0
worin η 1 oder 2,
R' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl-
oder substituierte Phenylalkylgruppe, deren Substitu— enten ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy_
Trifluormethyl-, niedere Alkylmercapto-, niedere Dialkylamino-Nitro-
oder Hydroxygruppe sind,
R1 ein Wasserstoffatom,oder eine Methylgruppe, R" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, - N u) einen heterocyclischen Ring, bestehend aus einer 2,3-Dehydropyrrolidyl-, 3,4—®ehydropyrrolidyl-, 2,3-Dehydropiperidyl- oder 3,4-Dehydropiperidylgruppe und A eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom der Doppelbindung des Ringes oder in Position 3 oder 4 des heterocyclischen Ringes gebunden ist, wobei die restlichen Valenzen der Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes durch Wasserstoff oder 0 bis 4 Methylgruppen gesättigt sind und
R1 ein Wasserstoffatom,oder eine Methylgruppe, R" ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, - N u) einen heterocyclischen Ring, bestehend aus einer 2,3-Dehydropyrrolidyl-, 3,4—®ehydropyrrolidyl-, 2,3-Dehydropiperidyl- oder 3,4-Dehydropiperidylgruppe und A eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom der Doppelbindung des Ringes oder in Position 3 oder 4 des heterocyclischen Ringes gebunden ist, wobei die restlichen Valenzen der Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes durch Wasserstoff oder 0 bis 4 Methylgruppen gesättigt sind und
worin die Phenylsubstituenten ein Halogenatom, eine niedere
Alkyl-, niedere Alkoxy-, ^rIfluormethyl-, niedere Alkylmercapto-,
niedere Dialkylamino-, Uitro- oder Hydraxygruppe sind, bedeuten
und deren Säureadditionssalze,dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen lOrmelt
H .
HuV A Torstehende Bedeutunghat, mit einem 5-Halogenalkyl-2-oxazolidinon
der allgemeinen !Formel;
20981071767
RN - CR1R' - GH - (CHR11Jn - CHR" - X (X)
CO : O
in der R, R', R" und η vorstehende Bedeutung haben und X ein ersetzbares Halogenatom ist umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
A-RN - CR'R' CH (CHR" )n- - CHR" - N
CO i 0
worin R, R1, R" und η vorstehende Bedeutung haben und N sJ einen
Pyrrolidyl- oder Piperidylring und
A eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die an ein
Kohlenstoffatom entweder in Position 3 oder 4 des heterocyclischen
Ringes gebunden ist, bedeuten und worin
OH an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden ist wie A, wobei
die restlichen Valenzen der Kohlenstoffatome des heterocyclischen
Ringes durch Wasserstoff oder 0 bis k Methylgruppen
gesättigt sind und wobei mindestens eines der Kohlenstoff— atome, das dem. Kohlenstoff atom welches die Gruppen A und OH
trägt benachbart ist, mindestens ein Wasserstoffatom aufweist,
" mit einer Säure dehydratlsiert wird.
" mit einer Säure dehydratlsiert wird.
Für: A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia, V.St.A»
Rechtsanwalt
Applications Claiming Priority (2)
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