DE2462459A1 - 5-halogenpyrazol-4-carboxaldehyde und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

5-halogenpyrazol-4-carboxaldehyde und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2462459A1
DE2462459A1 DE19742462459 DE2462459A DE2462459A1 DE 2462459 A1 DE2462459 A1 DE 2462459A1 DE 19742462459 DE19742462459 DE 19742462459 DE 2462459 A DE2462459 A DE 2462459A DE 2462459 A1 DE2462459 A1 DE 2462459A1
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Description

[BYK]
BykGulden8l DT/a Oktober 1976
Ausscheidung aus Patentanmeldung P 2 ^38 779«9
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Byk-Gulden-Straße 2
7750 Konstanz Bundesrepublik Deutschland
5-Halogenpyrazol-4-carboxaldehyde und Verfahren zu ihrer
Herstellung
In der DT-OS 2 438 779 werden entzündungshemmend, aber auch antipyretisch und analgetisch wirkende 5-Halogenpyrazol-4-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I
7 0 9 8 U/0 9 9 5
[BYK
Byk Gulden
8l DT/a OktobfciT 1976
- ST-
H0COOH
worin
Ph1 und Ph_ gleiche oder verschiedene Phenylreste
und
Halogen
ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom
bedeuten,
sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen beschrieben.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dadurch charakterisiert, daß Ph. einen unsubstituierten Phenylrest und Ph„ einen Phenylrest aus der Gruppe unsubstituiertes
Phenyl, Halogenphenyl, p-Niedrigalkoxyphenyl und p-Niedrigalkylphenyl darstellt und Halogen ein Brom- oder ein Chloratom bedeutet. Niedrigalkoxy- und Niedrigalkyl-Reste sind
solche mit 1- bis 4 Kohlenstoffatomen. Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch charakterisiert, daß Ph. einen unsubstituierten Phenylrest und Ph2 einen Phenylrest aus der Gruppe unsubstituiertes
Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl und Halogen ein Fluoroder Chloratom bedeutet. Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dadurch charakterisiert, daß P-h. einen unsubstituierten Phenylrest und Ph2 einen unsubstituierten Phenyl-, einen p-Chlorphenyl- einen p-Methoxyphenyl
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81 DT/a Oktober 197fr
oder einen p-Isobutylphenylrest darstellt und Halogen ein Chlor- oder Bromatom bedeutet. Besonders wertvolle Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche in denen Ph einen Phenylrest, Ph2 einen Phenyl- .oder p-Chlorphenylrest und Halogen ein Chloratom darstellen.
Die folgenden Verbindungen werden an erster Stelle genannt:' 5-Chlor-l,3-diphenyi-pyrazol-4-essigsäure S-Chlor^-p-chlorphenyl-i-phenyl-pyrazol-4-essigsaure 5-Chlor-3-m-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazo.l-4-essigsaure S-Chlor^-p-methojcyphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 5-CI?>lor-1-phenyl-3-p-tolyl-pyräzol- 4-essigsaure 5-Chlor-3-p-isobutylphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsaure 5-Brom-l,3~diphenyl-pyrazol-4-essigsäure·
Zusätzlich werden weitere typische Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgezählt...
Ferner wird in der DT-OS 2 438 779 ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, der erwähnten Ausgestaltungen und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen beschrieben» welches von funktioneilen Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II
II,
worin . . ·
Ph , Ph0 und Halogen die oben angegebene Bedeutung haben und B ' ein funktionelles Derivat einer Essigsäuregruppe bedeutet, ausgeht. .
7098U/0995
JBYKJ 8l ΡΤ/a Oktooer
Unter einem funktioneilen Derivat einer Essigsäuregruppe wird ein Abkömmling der Essigsäuregruppe (-CH2-COOH) verstanden, der zu dieser Essigsäuregruppe in einer engen chemischen Verwandtschaftsbeziehung steht und durch Hydrolyse in die freie Essigsäuregruppe überführbar ist. Typische Vertreter der funktioneilen Derivate der Essigsäuregruppe werden in der DT-OS 2 438 779, deren gesamte Beschreibung in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung ausdrücklich einbezogen wird, erläutert.
Gemäß diesem Verfahren werden Verbindungen der allgemein;.! Formel II hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze in üblicher Weise ν ineinander überführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Hydrolyse geht man von funktioneilen Pyrazol-4-essigsäurederivaten der allgemeinen Formel II aus
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Byk Gulden
8l DT/a Oktober I976
worin
Ph1, Ph„ und Halogen die oben angegebene Bedeutung haben,
B1 die' Gruppe -CH0-CN oder die Gruppe
ist, wobei
X
-CH2-C
ι ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom { oder eine Iminogruppe und
i einen Amino-, Monoalkylamino-, Dialkyl-
amino-, Phenylamino-, Alkoxy-, Alkylol thio-, Chlor- oder Bromrest
bedeutet.
Unter einem Alkylrest einer Monoalkylamino-,einer Dialkylamino-, einer Alkylthio- und einer Alkoxygruppe wird ein Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Hydrolyse geht man von Pyrazol-4-essigsäurenitrilen, Pyrazol-^-essigsäureamiden und Pyrazol-4-essigsäurealkylestern der allgemeinen Formel II' aus.
Die Pyrazol-4-essigsäurederivate der allgemeinen Formel II oder II1 sind über eine Halogenierung von 2-Pyrazolin-5-onen der allgemeinen Formel III oder IV
Ph,
Ph
III,
IV,
Ph
Ph.
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[BYK
BykGulden 8l DT/a Oktober 1976
die nach bekannten oder an sich bekannten Verfahren erhältlich sind, in 5-Stellungj z.B. mit Hilfe von reaktionsfähigen Halogeniden von Elementen der V. und VI. Gruppe des Periodensystems der Elemente oder von reaktionsfähigen Carbonsäurehalogeniden, Carbonsäureimidhalogeniden oder Vilsmeier-Reagenzien und gegebenenfalls über weitere an sich bekannte Verfahrensschritte, zugänglich.
In einer bevorzugten Verfahrensvariante setzt man gemäß der DT-OS 2 438 779 eine Verbindung der allgemeinen Formel X~I mit wenigstens zwei Moläquivalenten eines Vilsmeier-Reagen.·», welches aus einem Dialkyl- oder Alkylarylformamid und einem Säurehalogenid vor der Umsetzung oder während der Reaktion in situ hergestellt wird, zu entsprechenden 5-Halogen-4-pyrazolyl-raethylen-dimethylammoniumsalzen um, welche anschließend zu 5-Halogenpyrazol-4-carboxaldehyden der allgemeinen Formel V
CH=O
hydrolyiert werden.
Als Dialkylformamide werden z.B. Dimethylformamid, Diäthylformamid, Diisopropylformamxd, N-Formylpiperidin, N-Formylpiperazin, Ν,Ν-Diformylpiperazin oder N-Formylmorpholin verwendet. Als Säurehalogenide kommen vorzugsweise Phosphor-
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svkGu,den . 8l DT/a Oktober l*76
oxidtrichlorid, Phosphqroxidtribromid, Phosgen und Thionylchlorid in Frage. Bei diesem Verfahren tritt bei geeigneter Reaktionsführung neben der Formylierung in Stellung 4 auch
die Halogenierung in Stellung 5 des Pyrazole in ausgezeichneter Ausbeute ein. Die Reaktionstemperaturen liegen im
allgemeinen zwischen 10 und 100 C,
zwischen 15 Minuten und 30 Stunden.
allgemeinen zwischen 10 und 100 C, die Reaktionszeiten
Außer dem 5-Chlor-l, 3-diphenyl-pyrazol-^t-carboxaldehyd sind Zwischenprodukte der allgemeinen. Formel V neue Verbindungen.
Ein SchlusselZwischenprodukt stellt die Verbindung 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd dar, da über sie die Verbindung S-Chlor-^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure und "ihre Salze herstellbar ist und diese Endverbindungen besonders vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften besitzen. · · .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher 5-Halogenpyrazol-^-carboxaldehyde der allgemeinen Formel V
Ph2
Halogen
1
worin -
' einen unsubstituierten Phenylrest .
1 einen unsubstituierten Phenyl-,.Halogenphenyl-,
p-Niedrigalkoxyphenyl-, p~Niedrigalkylphenylrest und Halogen ein Brom- oder Chloratom bedeutet,
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Byk Guiden
8l DT/a C'ktebar 1976
wobei Ph1 1 und Ph0 1 nicht gleichzeitig einen unsubstituierten Phenylrest bedeuten, wenn Halogen ein Chloratom darstellt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Carboxaldehyde der allgemeinen Formel V, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Pyrazolin-5-on der allgemeinen Formel III
(III),
worin Ph · und Ph2* die ODen angegebene Bedeutung haben, mit wenigstens zwei Moläquivalenten eines Vilsmeier-Reagens umsetzt und das erhaltene S-Halogen-^-pyrazolyl-methylenammoniumsalz anschließend hydrolysiert.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden nach an sich, z.B. aus der belgischen Patentschrift Nr. 755 924, bekannten Methoden über eine Reihe von Zwischenstufen in die Pyrazol-^-essigsäurederivate der allgemeinen Formel II umgewandelt. Man reduziert zunächst die Carbonylgruppe unter milden Bedingungen zur Hydroxyraethylgruppe, überführt diese in eine Halogenmethyl- oder Trialkylammoniummethylgruppe und setzt mit einem Cyanid zu Nitrilen der allgemeinen Formel II um .
ti
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[byk
Byk Gulden
81 DT/a Oktober 1976
Die Reduktion kann beispielsweise mit Natriumborhydrid in
ο wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln zwischen 0 und 50 C vorgenommen werden. Die Halogenmethylverbindungen erhält man aus den Hydroxymethylverbindungen beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefel- oder Phosphorhalogeniden oder Carbonsäurehalogeniden wie Phosgen, jedoch ebenso durch Umsetzung mit Halogenwasserstoffsäuren und deren konzentrierten wäßrigen Lösungen, wobei beliebige inerte Lösungsmittel in Anwendung kommen können. Die Umsetzung der 4-Halogenmethyl-5-halogen-pyrazole zu Nitrilen der allgemeinen Formel II kann nach den .in der belgischen Patentschrift Nr. 755 925 für ähnliche Verbindungen beschriebenen Verfahren, bevorzugt in aprotischen, dipolaren Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 0 und 80 C vorgenommen werden. Die Überführung der Nitrile in die 5-Halogenpyrazol-4t-essigsäuren erfolgt z.B. gemäß den in der DT-OS 2 ^38 779 angegebenen Verfahren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die angeführten Temperaturen sind in 0 C angegeben. Die Abkürzung F. bedeutet Schmelzpunkt, die Abkürzung Kp Siedepunkt bei 10 Torr.
I I
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Byk Gulden 8l DT/a Oktober 1976
Al
Beispiele Beispiel 1
5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd
Zu 92,7 g Dimethylformamid tropft man bei 5 - 10° 97,3 g Phosphoroxytrichlorid und rührt zur Vervollständigung der Komplexbildung 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Anschließend trägt man 30 g 1,3-Diphenyl-2-pyrazolin-5-on ein und erwärmt unter Rühren 1 Stunde auf 55 und 20 Stunden auf 70°. Man gießt auf ca. 600 g Eis, stumpft mit konzentrierter Natronlauge auf pH 3-k ab, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält in 93 % Ausbeute 5-Chlor-l,3-diphenylpyrazol-4-carboxaldehyd; F. 109 - HO (aus Petroläther).
Beispiel 2
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol- k- carboxaldehyd
a) Zu 270 g Dimethylformamid tropft man bei 5 - 10° in Minuten 284 g Phosphoroxytrichlorid, rührt 30 Minuten bei 15 nach und trägt dann 100 g 3-p-Chlorphenyl-lphenyl-2-pyrazolin-5-on ein. Man erhitzt 1,5 Stunden
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Byk Gulden
8l DT/a Oktober 1976
auf 50° und 21 Stunden auf 70°, gießt auf 2 kg Eis, stellt mit 20 prozentiger Natronlauge auf pH 3-k und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält in 99 % Ausbeute 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4L-carboxaldehyd; F. l69,5 - 171° (aus Aceton).
In ähnlicher Weise'erhält man gemäß a) aus den entsprechenden 2-Pyrazolin-5ronen
5-Chlor-3-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pyrazoi-4-carboxaldehyd (F. IO8 - 110°)
S-Chlor^-tn-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^carboxaldehyd 5-Chlor-l-ph.enyl-3-p-tolyl-pyrazol-4r-carboxaldeh.yd S-Chlor^-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd
(F. 56,5 - 57°) ;
5-Chlor-3-p-fluorphenyl-1-phenyl-pyrazol-^i-carboxaldehyd 3_p-.Bromphenyl-5-chlor-l-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd.
b) Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-p-Chlor-phenyl-lphenyl-2-pyrazolin-5-on erhält man wie folgt: 50,8 g p-Chlorbenzoylessigsäureäthylester (herstellbar z.B. aus p-Chloracetophenon, Kohlensaurediäthylester und Natriumhydrid in 72 % Ausbeute), 29 g Phenylhydrazin, 5ml Eisessig und 15O ml Äthanol werden unter StickstoffatmosatmoSphäre 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Kühlen im Eisbad erhält man in 8k % Ausbeute 3-p-Chlor-phenyl-lphenyl-2-pyrazolin-5-on; F. l6O,5 - °
is
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[BYKj
BykGuiden 8l DT/a Oktober 1976
In ähnlicher Weise erhält man gemäß b) die folgenden 2-Pyrazolin-5-one:
3-p-Methoxyphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on (F. 137 - 138°) 3-m-Chlorphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on l-Phenyl-3-p-tolyl-2-pyrazolin-5-on 3-p-Isobutylphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on (F. 124,5 125°)
3-p-Fluorphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on 3_p_Bromphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on.
Beispiel 3 5-Brom-lt3-diphenyl-pyrazol-^-carboxaldehyd
Man läßt 175 g geschmolzenes Phosphoroxytribromid in Minuten unter Rühren und Kühlen bei 10 - l6° zu 306 g Dimethylformamid tropfen. Zu der Kristallsuspension des Vilsmeier-Komplexes fügt man 29 g 1,3-Diphenyl-2-pyrazolin-5-on zu und erwärmt anschließend 20 Stunden auf 65 - 70°. Man gießt auf 85O g Eis, stellt mit 2 η Natronlauge auf pH k - 5, saugt ab und wäscht den Niederschlag gut mit Wasser. Man erhält in 85 % Ausbeute rohen 5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd, der durch Filtration einer Chloroformlösung über Kieselgel gereinigt wird; F. 128 - 128,5°»
In ähnlicher Weise erhält man aus 3-p-Chlorphenyl-l~phenyl-2-pyrazolin-5-on 3_p_Methoxyphenyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-on und dem Vilsmeier-Komplex aus Phosphoroxytribromid und Dimethylformamid
5-Brom-3-p-chlorphenyl-l-pherιyl-pyrazol-4-carboxaldehyd (F. 178 - 179,5°)
5-Brom-3-p-raethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-Λ-carboxaldehyd.
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Byk Gulden
8l DT/a Okxober I976
Beispiel 4
5-Chlor-4-hydroxymethyl-l,3-diphenyl-pyrazol
Zu einer Lösung von 21 g 5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd in 80 ml Dioxan tropft man bei 23 - 27° eine Lösung von 1,11 g Natriumborhydrid in 35 ml Wasser. Man rührt die entstehende Suspension noch 30 Minuten und fällt durch Zugabe von 200 ml Wasser in 99 % Ausbeute 5-Chlor-4-hydroxymethyl-l,3-diphenyl-pyrazol aus; F. l4o,S l4l,5° (aus Toluol).
Beispiel 5 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-4-hydroxytnethyl-l-phenyl-pyrazol
In eine Suspension von 46,4 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-lphenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd in 700 ml Dimethylformamid und 100 ml Wasser trägt man 2,8 g Natriumborhydrid ein, wobei die Temperatur bis auf 35 ansteigen kann. Nach 30 Minuten klärt man mit Aktivkohle, fällt mit 700 ml Wasser und wäscht gut aus. Man erhält in 95 % Ausbeute S-Chlor-S-p-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-l-phenyl-pyrazol; F. 152,5 - 153,5° (aus Aceton)
In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden Pyrazol-4-carboxaldehyden durch Reduktion
5-Chlor-4-hydroxymethyl-3-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol (F. 126 - 127°)
5-Chlor-4-hydroxymethyl-l-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol 5-Chlor-3-m-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-l-phenyl -pyrazol
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BykGulden 81 DT/a Oktober 1976
5-Chlor-4-hydroxymethyl-3-p-isobutylphenyl-1-phenyl-pyrazol (F. l40 - l4O,5°)
S-Brom-^-hydroxymethyl-l,3-diphenyl-pyrazol (F. 134 - 135°) 5-Brom-3-p-chiorphenyl-4-hydroxymethyl-l-phenyl-pyrazol 5-Br om-4-hydroxymethyl-3-p-niethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol 3-p-Bromphenyl-5-chior-4-hydroxymethyl-l-phenyl-pyrazol.
1
Beispiel 6
j
5-Chlor-4-chiormethyl-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol
Zu einer Suspension von 45 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-1-phenyl-pyrazol in 45 a»l Benzol tropft man 17»6 g Thionylchlorid, wobei starke Gasentwicklung und Auflösung beobachtet wird. Anschließend erhitzt man zur Vervollständigung der Reaktion 30 Minuten zum Sieden. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und wiederholt diese Operation unter Zusatz von Benzol. Der Rückstand wird mit Hilfe von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 98,5 % S-Chlor^-chlormethyl^-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol; F. 96,5 - 97°.
In ähnlicher Weise erhält man aus den entsprechenden 4-Hydroxymethyl-pyrazolen folgende 4-Chlormethyl-pyrazole 5-Chlor-4-chlormeth'yl-l,3-diphenyl-pyrazol (F. 67,5 - 68,5°) 5-Chlor-4-chiormethyl-3-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol
(F. 129 - 129,5°)
5-Chlor-4-chlormethyl-l-phenyl-l-p-tolyl-pyrazol 5-Chlor-4-chlormethyl-3-m-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol
it
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8l DT/* Oktober 19 76
5-Chlor-4-chlormethyl-3-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol
(87 - 87,3°) -
5-Brom-4-chlormethyl-l,3-diphenyl-pyrazol (F. 83,5 - 84°) 5-Brom-4-chlormethyl-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol 5-Brom-4-chlormethyl-3-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol 3-p-Brc;nphenyl- 5- chlor- 4- chlormethyl-1 -phenyl -pyrazol
Beispiel 7
5-Chlor-4-chlormethyl-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol
Man leitet in eine Mischung von 15 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-4-hydroxymethyl-l-phenyl-pyrazol und 25 ml konzentrierte Salzsäure Chlorwasserstoffgas ein und erhitzt 4 Stunden zum Sieden. Anschließend versetzt man mit 25 ml Toluol, trennt die Schichten und schüttelt die wäßrige Phase mit Toluol aus. Man engt die organischen Schichten im Vakuum ein, versetzt nochmals mit Toluol und engt ein. Man erhält in quantitativer Ausbeute 5-Chlor-4-chlormethyl-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol; F. 96,5 - 97° (aus Petroläther).
Beispiel 8
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril
In eine Mischung von 6,15 g Natriuracyanid in I50 ml Dimethylsulfoxid trägt man unter Rühren und leichtem Kühlen bei 25° 35 g 5-Chlor-4-chlormethyl-3-p-chlorphenyl-pyrazol ein. Man rührt noch 2-5 Stunden bei dieser Temperatur bis zur Beendigung der Umsetzung. Man versetzt mit 200 ml Wasser und
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BykGulden 8l DT/a Oictober 1976
J»
200 ml Trichloräthylen oder Benzol, trennt die Schichten, wäscht mit dem organischen Lösungsmittel nach, trocknet mit Natriumsulfat und klärt die organische Phase mit Tonsil · Durch Einengen im Vakuum erhält man 99 % der Theorie 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-acetonitril; F. 129,5 130,5° iaus Acetonitril).
In ähnlicher Weise erhält man aus entsprechenden 4-Chlormethylpyrazolen folgende Pyrazol-4-acetonitrile S-Chlor-l^-diphenyl-pyrazol-A-acetonitril (F. 78,5 - 79,5°) S-Chlor^-p-niethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol- 4- acetonitril
(F. 91,5 - 92,5°)
5-Chl or- l-phenyl-3-p-tolyl "-pyrazol- 4t- acetonitril 5-Chlor-m-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Chlor-3-p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril
(F. 98 - 98,5°)
5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-acetonitril (F. 99 - 100,5°) S-Brom^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-acetonitril 5-Brom-3-p-niethoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 3_p_Bromphenyl-5-chlor-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril
Beispiel 9 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäureäthylester
10 g S-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol^-acetonitril, 100 ml Äthanol, 1,5 ml Wasser und 15 tnl konzentrierte Schwefelsäure werden l6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man gießt auf Eis, macht mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch, schüttelt mit Äther ans und engt ein. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und
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81 DT/a Oktober 1976
Byk Gulden
Wasser erhält man in 69 % Ausbeute 5-Chlor-3-p-chlorphenyll-phenyl-pyrazol-4-essigsäureäthylester; F. 51»5 - 52,5 (aus Xther/Petroläther).
Auf ähnliche Weise können mit entsprechenden Alkoholen hergestellt werden
5-Chlor-3-p-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäur emethylester (F. 66 - 6-7,5 )
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-n-butylester (Kp 0>0001 210 - 215°)
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-nhexylester.
Beispiel 10
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetamid
5 g S-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-acetonitril und 10 ml 96-prozentige Schwefelsäure werden 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird in 50 g Eis eingetragen, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält in 99 % Ausbeute S-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenylpyrazol-4-acetamid;(F. 192 - 193°).
Beispiel 11 S-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol^-acetamidoxim
Zu einer heißen Lösung von 1,0 g J-Chlor^-p-chlorphenyl-lphenyl-pyrazol-4-acetonitril in 75 ml Äthanol fügt man eine Lösung von 0,42 g Hydroxylaminhydrochlorxd in 6,05 ml 1 N Natriumbicarbonatlösung und erhitzt 11 Stunden unter Rückfluß
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Byk Gulden
8l DT/a Oktober I976
zum Sieden. Man engt zur. Trockne ein und kristallisiert aus Methanol/Wasser um. Man erhält 86 % 5-Chlor-3-p-chlorpheny!~ l-phenyl-pyrazol-^vacetamidoxim;(F. l8k - 186 (aus Toluol)),
Beispiel 12
5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure
19»1 g 5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-^-acetonitril werden in 96 g 63 prozentiger Schwefelsäure 1 Stunde auf 115 C erhitzt. Man kühlt ab, fällt die Säure durch Verdünnen mit 500 ml Wasser aus, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol und Wasser um. Man erhält ein kristallwasserhaltiges Produkt, welches durch Auflösen in Benzol und Einengen der Lösung, dehydratisiert wird. Man erhält in 91% Ausbeute 5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure; P. I51 - 152 .
Beispiel 13
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-ρhenyl-pyrazol-4-essigsäure
30 g 5-Chlojr-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril und eine Mischung aus 46 ml konzentrierter Schwefelsäure und 55 ml'Wasser werden 2,5 Stunden unter Rühren auf 100 erhitzt, Man verdünnt anschließend mit 700 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man löst den Filterkuchen in verdünnter Natronlauge, klärt mit Aktivkohle und fällt mit verdünnter Salzsäure die Säure aus. Man erhält in 95 % Ausbeute 5-Chlor-3-p.-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 179,5 - 181° (aus Methanol).
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[BYK .81 DT/a Oktober 1976
[by
■· ' ■' : ■■■- *♦
Aus den entsprechenden Pyrazol-4-acetonitril.en 5-Chlor-^-p-tnethoxyphenylr-l-phenyl-pyrazol^-acetonitril 5-Chlor-1-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Chlor-3-niTchlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Chlor-3-ρ-isobutylphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Brom-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril 5-Brom- 3 -p-methoxyphenyl-1 -phenyl -pyrazo.1-4- acetonitril ß_p_Bromphenyl-5-chlor-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril werden in ähnlicher Weise erhalten. .- ..· 5-Chlor-3.-p-methoxyphenyl-l-pheri7l-pyrazol-4-essigsäure
(F. 166,5 - 167,5°) ... .
5-Chlor-l-phenyl-3-p-tolyl-pyrazol-4-essigsäure 5-Chlor-3-m-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsaure 5-Chlor- 3 -p-isobutylphenyl-l-phenyl-pyrazol^- essigsäure
(F. 110- 110,5°) -
5-Brom-l, 3-diphenyl-pyrazor-4-essigsätire (F. 187,5 - l88,5°) 5-Brom-3-p-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsaure 5-Brom-3-p-methoχyphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 3_p_Bromphenyl-5-chlor-i-phenyl-pyrazol-4-essigsäure.
-3-P-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol·-4-essigsäure
3 t-8- "g '5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäureäthylester, 13 ml Äthanol und 1,0 g Natriumhydroxid in 13 ml Wasser werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Man stumpft auf pH "10 ab, destilliert den Alkohol im Vakuum ab, schüttelt die wäßrige Lösung mit Ätlier aus und klärt mit Aktivkohle. Man säuert mit verdünnter Salzsäure an und erhält in. 83 % Ausbeute S-Chlor-^-p-chlorphenyi-l-phenyl-pyrazol^-essigsäure; F. 179,5 - l8l°.
. 7098U/0995
Byk Gulden
[BYK] 8l DT/& Oktober I976
Analog erhält man aus
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäuremethyl-
ester
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäuren-butylester
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäuren-hexylester
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrasol-4-essigsäurebenzylester
5-Chlor·" j-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyr azol-4-essigsäur ephenylester
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-3-äthoxyäthylester
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-3-dimethylarainoäthyle ster
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-thioessigsäureäthylester
durch alkalische Hydrolyse
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsaure
(F. 179,5 - l8l°).
Analog erhält man aus
5-Chlor-l, 3-diphenyl-pyrazol-(t-essigsäureä thyl ester 5-Chlor-3-p-methoxyphenyl-l-phenyl-pyrazol-k-essigsäur emethylester
5-Brom-l,3-diphenylrpyrazol-4-essigsäuremethylester durch alkalische Hydrolyse
5-Chlor-l,3-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure (F. I5I - 152 ) 5-Chlor-3-p-methoxyphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsaure (F. l66f5 - 167,5°)
5-Brom-l,3-diphenyl-pyrazol-4-essigsäure (F. 187,5 - I88,5 )·
M
is
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Byk Gulden
8l DT/a Oktober 1576
to
Beispiel 15
5-Chlor- 3-p - chlor p*henyl-l -phenyl -pyrazol- 4- essigsäure
1,0 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetonitril, 10 ml Äthanol und 1,4 g Natriumhydroxid werden bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man destilliert den· Alkohol im Vakuum ab, äthert aus, klärt mit Aktivkohle und säuert die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH 3 an. Man erhält in 95 % Ausbeute 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 179 - l8l .
Beispiel l6 ; ,
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure
2,0 g S-Chlor^-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol^-acetamid und 10 g 63- prozentige Schwefelsäure werden 1,5 Stunden auf 100 erhitzt und entsprechend Beispiel 13 aufgearbeitet. Man erhält 5-Chlor-3-p-chloΓphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 179,5 - l8l°.
Analog erhält man aus
S-Chlor-S-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-^-essigsäure-nbutylamid ' *
S I
5-Chlor- 3-p- chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol -4- essigsäur e - diäthylamid
5~Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetmorpholid 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetpiperidid 5^-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetpyrrolidid
709 8 U/0995
Byk Gulden
8l DT/a Oktober 1976
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetanilid
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure-N-methylanilid
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-ac ethydroxamsäure
5-Chlor-3-p-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetamidoxim
5-Chlor-3-p-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acethydrazid
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-acetamidin-hydrochlorid
durch schwefelsaure Hydrolyse
5-Chlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-
essigsäure (F. 179,5 - l8l°).
Beispiel 17
5-Chlor-3-P-chiorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-essigsaure
3»5 g 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-acetamid werden in 15 ml 90 prozentiger Schwefelsäure gelöst und unter Rühren bei 20 - 30 eine Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in wenig Wasser unter die Oberfläche getropft. Man erhitzt gelinde bis zur Beendigung der Gasentwicklung und gießt auf Eis/Wasser. Man erhält 5-Chlor-3-p-chlorphenyl-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure; F. 179,5 - l8l-
7098U/0995 .

Claims (3)

  1. Byk Gulden
    8l DT/& Oktober 1576
    BYK
    PATENTANSPRÜCHE
    (1. 5-Halogen-pyrazol-4-carboxaldehyde der allgemeinen J Formel V
    CH = 0
    (V), alogen
    worin
    Ph1' einen unsubstituxerten Phenylrest
    Ph0' einen unsubstituxerten Phenyl-, Halogen-
    phenyl-, p-Niedrigalkoxyphenyl-, p-Niedrig-
    alkylphenylrest und
    Halogen ein Brom- oder Chlorato« bedeutet, wobei Ph.' und Ph2 1 nicht gleichzeitig einen unsubstituxerten Phenylrest bedeuten, wenn Halogen ein Chloratom darstellt.
    ORIGINAL INSPECTED
    7 0 9814/0995
    Byk Gulden
    8l DT/a CktoLvir 197*-
  2. 2. 5-Ghlor-3-p-chlorphenyl-1-phenyl-pyrazol-4-carboxaldehyd.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch· 1 angegebenen allgemeinen Formel V, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Pyrazolin-5-on der allgemeinen Formel III
    (III),
    worin Ph1 1 und Ph2',· die oben angegebene Bedeutung haben, mit wenigstens zwei Moläquivalenten eines Vilsmeier-Rea- . gens umsetzt und das erhaltene^-Halogen-^-pyrazolylmethylenammoniumsalz anschließend hydrolysiert.
    k. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel III eine solche, worin Ph' eine Phenylgruppe und Ph0 1 eine ρ-Chlorphenylgruppe bedeuten, und ein Vilsmeier-Reagens aus Dimethylformamid und Phosphoroxxdtrxchlorid eingesetzt werden.
    7 0 9 81A/0 9 9 5
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