FI57584B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-klor- eller 5-brom-1,3-difenylpyrazol-4-aettiksyraderivat - Google Patents

Description

— "51 f-, .... KUULUTUSJULKAISU r n p q j JÄTä M (11> UTLXeONINOSSICRirT 57584 ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.CI.3 C 07 D 231/16

SUOM I — Fl N LAN D (21) Pitunttlhukumus —Puantamttlcnlng 2U22/7U

(22) H*k*ml*pllvl—-Aftt6knln<trf«| 15.08.7U

(29) Alkuplivt—Giltlghuttdaj 15.08.7U

(41) Tullut julklMkd — Bllvlt offuntilg 17.02.75

Patentti· ja rekisterihallitus (44) Nlhttvikslpanon ja kuuLJulktitun pvm. —

Patent- och registerstyrelsen An*eion utfcjd «* utUkrtfton pubifcond 30.05.80 , (32)(33)(31) Pyy4*tty etuolkeu*—8ogird priorltut 16.08.73

Luxemburg(LU) 68238 (71) Byk Guiden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, Byk-Gul den-St r as s e 2, D-7750 Konstanz, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Georg Rainer, Konstanz, Richard Riedel, Konstanz, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (TU) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 5~kloori- tai 5~bromi-l,3-difenyyli-pyratsoli-U-et ikkahappojohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara 5~klor- eller 5-brom-l,3~difenylpyr-azol-U-ättiksyraderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti arvokkaiden halogeenipyrat-solijohdannaisten valmistamiseksi.

BE-patenttijulkaisussa n:o 755 92U on kuvattu pyratsoli-U-etikkahappojohdannaisia, joilla on yleinen kaava: R1* 2 '

R CH-A

νηΤ i' 2 57584 1 2 . 3 . . ....

jossa R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia ovat vetyatomi, suora- ketjuinen tai haarautunut, tyydytetty tai tyydyttämätön alifaattinen tai syklo-alifaattinen hiilivetytähde, jossa on 1-7 hiiliatomia, tai mahdollisesti substi- tuoitu aryyli- tai heteroaryyliryhmä, jossa on 12 hiiliatomia, jolloin samanaikai- 2 . . 3 . . . 1 sesti R ei voi olla vetyatomi ja R vetyatomi, tai ovat metyyliryhmä, ja R lisäksi voi olla bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai alkoksiryhmällä, jossa on 1-U hiiliatomia, R^ on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-3 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, COOH, COOR'*, CONR^R^, CN tai C(=NOH)OH, jolloin R”* tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on 1-h hiiliatomia, bentsyyliryhmää, fenyyliryhmää tai 2-karboksifenyyliryhmää, ja

6 V

R ja R ovat kulloinkin vetyatomi ja/tai alkyyliryhmä, jossa on 1—U hiiliatomia, - tai yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat pyrrolidiini-, piperidiini- tai mor-foliiniryhmän.

Kuvatulla yhdisteryhmällä on tulehdusta ehkäisevä, kipua lievittävä ja kuumetta alentava vaikutus.

Nyt keksittiin uusi ryhmä pyratsolietikkahappo-johdannaisia, jotka ovat substituoituja aivan uudentyyppisesti, joissa halogeeniatomi on liittynyt suoraan pyratsolirenkaaseen. Edelleen keksittiin, että tällaisen ryhmän yhdisteillä on erityisen edulliset farmakologiset vaikutukset. Erityisesti keksintö perustuu havaintoon, että pyratsoli-l+-etikkahapoilla, jotka ovat pyratsolirenkaan 5-ase-massa substituoituja halogeenilla, on erittäin voimakkaat ja spesifiset farmakologiset vaikutukset. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat erityisesti tulehdusta estävästi, mutta myös kuume- ja kipulääkkeinä.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 5-kloori-tai 5-bromi-1,3*-difenyylipyratsoli-U-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

Ph CH COOH

n .

\ /^halogeeni ό 3 57584 jossa Ph tarkoittaa fenyyliä, halogeenifenyyliä, p-alkoksifenyyliä, jossa on 1-U hiiliatomia alkoksiosassa, tai p-alkyylifenyyliä, jossa on 1-U hiiliatomia alkyy-liosassa, ja halogeeni tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa.

Edullisia kaavan I mukaisia pyratsoli-U-etikkahappojohdannaisia ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa ovat sellaiset, joissa Ph on substituoimaton fenyyli, p-kloorifenyyli tai p-bromifenyyli ja halogeeni on kloori.

Erään erityisen edullisen kaavan I mukaisten pyratsolietikkahappo-johdan-naisten, ja niiden suolojen ryhmän muodostavat sellaiset, joissa Ph on substituoi-maton fenyyli, p-kloorifenyyli-, p-metoksifenyyli- tai p-isobutyylifenyyli-tähde, ja halogeeni on kloori tai bromi.

Erityisen arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia on yhdisteillä, joilla ^ on yleinen kaava I

Ph'n,_✓ CH_COOH .

1 2 N ' ^ N Λΐ X* ό jossa

Ph' on substituoimaton fenyyli tai p-kloorifenyyli, sekä niiden suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.

Seuraavilla yhdisteillä on vapaiden happojen tai niiden suolojen muodossa erityisen edullisia farmakologisia ominaisuuksia 5-kloori-1,3-dif enyyli-pyrat s oli-1+-et ikkahappo 5~kloori-3-p-kloori fenyyli-1-fenyyli-pyrat soli-U-et ikkahappo 5-kloori-3-m-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo 5-kloori-3~p-metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo 5-kloori-1-fenyyli-3-p-tolyyli-pyrat soli-U-et ikkahappo 5-kloori-3-p-isobutyylifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo 5-bromi-1,3-difenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo.

11 57584

Kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat tyypillisinä edustajina vielä seuraavat hapot ja niiden suolat: 3-p-bromifenyyli-5-kloori-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo 5-hromi-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo 5-bromi-3-p-metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo 5-bromi-3-p-isobutyylifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo 5-kloori-3-p-butoksi fenyyli-1-fenyyli-pyrat soli-U-etikkahappo.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloista ovat farmakologisesti hyväksyttävät edullisimpia. Kationeina suolan muodostusta varten käytetään ennen kaikkea ~ alkali-, maa-alkali- ja maametalli-ionien kationeja, tai myös ammonium-ionia, mutta myös vastaavien 1- tai useampihappoisten orgaanisten typpiemästen, varsinkin orgaanisten amiinien, vastaavia kationihappoja. ~-

Voidaan käyttää esimerkiksi metallien litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium ja aluminium kationeja ja etanoliamiinin, dietanoliamiinin, trietanoli-amiinin, etyleenidiamiinin, dimetyyliamiinin, dietyyliamiinin, morfoliinin, pipe-rateiinin, metyylisykloheksyyliamiinin, glukoosiamiinin, N-metyyliglukamiinin, N-metyyliglukosamiinin, sekä edelleen tert.-butyyliamiinin, dibutyyliamiinin, di-isopropyyliamiinin, trietyyliamiinin, isopropyyliamiinin, kinoliinin ja ammoniakin kationihappoja.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II

_<r*· *f

M yK halogeeni II

ό jossa Ph ja halogeeni merkitsevät samaa kuin edellä, ja B tarkoittaa hydrolysoituvaa funktionaalista etikkahapporyhmän johdannaista, hydrolysoidaan, ja saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan suolaksi, tai haluttaessa suolan muodossa saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan vapaaksi hapoksi.

5 57584

Etikkahapporyhmän funktionaalisella johdannaisella tarkoitetaan etikkahapporyhmän (-CH^COOH) johdannaista, joka on kemiallisesti lähellä etikkahapporyhmää ja on hydrolyysillä muutettavissa vapaaksi etikkahapporyhmäksi. Etikkahapporyhmän tyypillisiä funktionaalisia johdannaisia kuvatasui jäljempänä lähemmin.

Erään edullisen suoritusmuodon mukaan hydrolysoidaan pyratsoli-l»-etikkahappo- j ohdannainen, jolla on yleinen kaava*11'

Ph B' 1 X n* \ N ^ halogeeni ό jossa

Ph ja halogeeni tarkoittavat samaa kuin edellä, B' on ryhmä -CH^CN tai ryhmä -CHg-C^y jossa X on happi- tai rikkiatomi tai suhstituoitu typpiatomi, erityisesti imino-, • alkyyli-imino- tai hydroksi-iminoryhmä ja Y on hydroksiryhmä tai yksiarvoinen poistettavissa oleva elektrofiilinen tähde, erityisesti vapaa tai suhstituoitu amino-' ryhmä, edullisesti monoalkyyli- tai dialkyyli- tai aryyliaminoryhmä, hydroksiami-no- tai hydratsiiniryhmä, hydr at s obent s e en i ryhmä, 2-hydroksietyyliaminoryhmä, vapaa tai suhstituoitu merkaptoryhmä, edullisesti alkyylitioryhmä, suhstituoitu hydroksiryhmä, edullisesti alkok'siryhmä, tai atsidi-, kloori- tai hromitähde, mörfolii-niryhmä tai piperidiiniryhmä, jolloin Y ei ole hydroksiryhmä kun X on happiatomi.

Alkyyli-imino-, monoalkyyliamino-, dialkyyli amino-, alkyylitio- ja alkoksiryhmän alkyylitähteellä tarkoitetaan alkyylitähdettä, jossa on hiili-atomeja kuuteen asti, aryyliaminoryhmän aryyli-tähteellä tarkoitetaan aryyli- 6 57584 tähdettä, jossa on hiiliatomeja 10:een asti.

Eräässä toisessa edullisessa hydrolyysin suoritusmuodossa lähdetään toiminnallisista pyratsoli-4-etikkahappo-johdannaisista, joilla on yleinen kaava II', joissa B' tarkoittaa ryhmää -CHgCN tai ryhmää -ch2-c:^^^ jolloin X on happiatomi, rikkiatomi tai iminoryhmä ja Y on amino-, monoalkyyliamino-, dialkyyliamino-, fenyyliamino-, alkoksi-, alkyylitio-, kloori- tai bromitähde*

Hydrolyysin eräässä erityisen edullisessa suoritusmuodossa lähdetään pyratsoli-4-etikkahapponitriileistä, pyratsoli-4-etikkahappoamideista ja pyratsoli-4-etikkahappoalkyyliestereistä, joilla on yleinen kaava II*.

Menetelmä voidaan toteuttaa myös siten, että käytetään pyratsoli-johdanaaista, joka välillä muodostaa yleisen kaavan II tai II' pyratsoli-johdannaisen, joka senjälkeen vettä luovuttavalla väliaineella muutetaan yleisen kaavan I halutuksi pyratsoli-4-etikkahappojohdannaiseksi. Monissa tapauksissa tapahtuu hydrolyysi monivaiheisesti ja sopivasti reaktion kulkua ohjaamalla voidaan myös välivaiheet eristää. Niinpä esimerkiksi nitriilien, tioamidien, amidiinien ja imi datsOliinien hydrolyysi tapahtuu vastaavien amidien kautta tai imidihappoestereiden hydrolyysi kakbonihappoestereiden kautta. Saatettaessa substituoimattomia amideja reagoimaan typpiljapokkeen kanssa syntyy välituotteina asyylidiatsonium-yhdisteitä, jotka helposti hydrolysoituvat karbonihapoiksi, Lähtöaineina keksinnön mukaisessa menetelmässä yleisen kaavan I yhdisteiden valmistamiseksi tulevat periaatteessa kysymykseen sellaiset yhdisteet, jotka yleisen kaavan I karbonihiappojen toiminnallisina johdannaisina hydrolysoimalla antavat kaavan I yhdisteitä. Esimerkkeinä tällaisista toiminnallisista karbonihappo-johdannaisista mainittakoot: alkyyliesteri, fenyylies-teri, benteyyliesteri, alkoksialkyyliesteri, dialkyyliaminoalkyyliesteri, amidit, N monoalkyyliamidit, Ν,Ν-dialkyyliamidit, morfolidit, piperididit, piperatsidit, anilidit, N-alkyylianilidit, N-hydroksiamidit, N-alkoksiamidit, hydratsidit, atsidit, monAtiokarbonihapot, monotiokarbonihappoalkyyliesterit, tionikarbonihappoalkyyliesterit, tioamidit, tiomorfolidit, imidihappoeste-rit, amidiinit, hydratsidiinit, oksatsoliini, imidatsoliini, tiatsoliini, happokloridit, happobromidit, happoanhydridit, keteenit ja nitriilit.

Erityisen tärkeitä lähtöaineina ovat kuitenkin ne yhdisteet, joiden

Yi 7 57584 valmistaminen teknilliseltä ja taloudelliselta kannalta on mielekästä ja jotka parhaiten ovat yleisen kaavan II' mukaisia. Mikäli hydrolyysin aikana tähteet X ja Y poistetaan, on niiden kemiallisella rakenteella kuitenkin mitätön vaikutus. Lisäksi on otettava huomioon, että eräät yhdisteet mahdollisen tautomerian vuoksi (esim. amidi-imidihappo) voidaan esittää kahdella eri kirjoitustavalla.

Yleisen kaavan II tai II' toiminnallisten karbonihappo-johdannaisten hydrolysoimiseen käytetään vettä luovuttavaa väliainetta, joka kokonaan tai osittain muodostuu vedestä tai hydrolyysi-olosuhteissa vettä luovuttavista aineista. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan homogeenireaktiona, missä tapauksessa yleensä työskennellään polaarisen orgaanisen liuottimen tai liuentavan aineen läsnäollessa. Edullisesti käytetään liuottimina esimerkiksi alempia alkoholeja, dioksaania, asetonia, pienmolekyylisiä karbonihappoja, N-metyylipyrrolidonia, sulfolaania tai dimetyylisulfoksidia. Hydrolyysi voidaan kuitenkin suorittaa myös heterogeenireaktiona. Vettä luovuttavan väliaineen pH-arvo määräytyy käytetyn pyratsoli-U-etikkahappo-johdannaisen kemiallisesta luonteesta, mutta myös yleisen kaavan I halutun yhdisteen luonteen mukaan, jolloin se voi olla neutraali, hapan tai emäksinen. pH säädetään hapoilla, emäksillä tai puskureilla haluttuun arvoon.

Hydrolyysi-lämpötilat vaihtelevat 0°C:een ja vettä luovuttavan väliaineen kiehumapisteen välillä ja ovat yleensä väliltä 0-150°C erityisesti väliltä 20-120°C. Yksityiskohtaisemmin hydrolyysi-lämpötilat riippuvat myös siitä työskennelläänkö paineen alaisena tai ilman painetta. Reaktioajat ovat kulloistenkin panosten, reaktio-lämpötilojen ja muiden reaktioparametrien mukaan 10 minuutista 20 tuntiin. Loppuun suoritetun hydrolyysin jälkeen eristetään pyratsoli-U-etikka-hapot tavanomaisten menetelmien mukaan, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä tai hapottamalla niiden liuokset, mahdollisesti näitä liuoksia haihduttamalla. Niiden puhdistamiseksi voidaan niiden alkalista liuosta uuttaa orgaanisella liuottimena, joka ei ole alkalisen liuoksen kanssa sekoittuva, esimerkiksi eetterillä, bentsee-nillä, klooribentseenillä, kloroformilla tai metyleenikloridilla.

δ 57584

Pyratsoli-U-etikkahappojen, joilla on yleinen kaava I tai I* muuttaminen suoloikseen voi tapahtua yleisen kaavan II tai II' pyratsoli-U-etikkahappo-johdannaisten suoralla alkalisella hydrolyysillä.

Alkalisena reaktio-osapuolena käytetään niitä epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, joiden suoloja halutaan. Suoloja saadaan kuitenkin myös saattamalla yleisen kaavan I pyratsoli-U-etikkahappoja reagoimaan stökiometrisesti ekvivalentin määrän kanssa vastaavaa emästä tai muuttamalla helposti liukenevia suoloja kaksinkertaistetulla reaktiolla vaikeasti liukoisiksi suoloiksi tai muuttamalla vapaavalinnaisia suoloja farmakologisesti siedettäviksi suoloiksi.

Yleisen kaavan II tai II’ pyratsoli-H-etikkahappo-johdannaisia saadaan periaatteessa halogenoimalla 2-pyratsolin-5-oneja, joilla on yleinen kaava III ja IV ja joita saadaan tunnetuin tai sinänsä tunnetuin menetelmin, 5~asemassa

Ph ^ Ph ^ 1 1 ^ t

AA

I N

ό ό

III IV

9 57584 käyttäen esimerkiksi alkuaineiden jaksottaisen järjestelmän V- ja VI ryhmän reaktiokykyisiä halogenideja, tai reaktiokykyisiä karbonihappohalogeni-deja, karbonihappoimidihalogenideja tai Vilsmeier-reagensseja, ja mahdollisesti muilla sinänsä tunnetuilla menetelmävaiheilla.

Eräässä edullisessa menetelmämuunnoksessa muutetaan yleisen kaavan III yhdiste vähintäin kahdella mooliekvivalentilla Vilsmeier-reagenssia, joka dialkyyli- tai alkyyliaryyliformamidista ja happohalogenidista valmistetaan ennen reaktiota tai reaktion aikana in situ, vastaaviksi 5-halogeeni- 4-pyratsolyyli-metyleeni-dimetyyliammoniumsuoloiksi, jotka senjälkeen hydrolysoidaan 5-halogeenipyratsoli-4-karboksialdehydeiksi, joilla on yleinen kaava V.

Ph v CH-0

N-S

li

^ N

halogeeni

I V

O

Dialkyyliformamideina käytetään esim* dimetyyliformamidia, dietyyli-formamidia, di-isopropyyliformamidia, N-formyylipiperidiiniä, N-formyyli-piperatsiinia, Ν,Ν-diformyylipiperatsiinia tai N-formyylimorfoliinia. Alkyy-liaryyliformamidina käytetään esim. N-metyyli-N-fenyyliformamidia tai N-etyy-li-N-tolyyliformamidia. Happohalogenideina tulevat edullisesti kysymykseen fosforioksitrikloridi, fosforioksitribromidi, fosgeeni ja tionyylikloridi. Tällä menetelmällä tapahtuu reaktiota sopivasti ohjaamalla formyloinnin ohella 4-asemassa myös pyratsolin halogenointi ^-asemassa erinomaisella saaliilla. Eeaktiolämpötilat ovat yleensä väliltä 10-100°C ja reaktioajat 15 minuutista 30 tuntiin.

Muuna menetelmänä tulee kysymykseen halogeenin vaihto lähtien yleisen - kaavan V yhdisteistä, esimerkiksi kloorin korvaaminen bromilla tai fluorilla halogenidien tai halogeenivetyhappojen avulla, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa ja paineastiassa.

Lukuunottamatta 5-kloori-l,3-difenyyli-pyratsoli-4-karboksialdehydiä ovat yleisen kaavan V yhdisteet uusia yhdisteitä.

Yhdiste 5-hloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-karboksialde-hydi muodostaa avainvälituotteen, koska sen kautta yhdiste 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo ja sen suolat ovat valmistettavissa ja näillä loppuyhdisteillä on erityisen arvokkaat farmakologiset ominaisuudet.

10 57584

Saadut yleisen kaavan V yhdisteet muutetaan sinänsä tunnetuin* esim. belgialaisesta patentista no. 733 924 tunnetuin menetelmin joukon välivaiheita kautta yleisen kaavan II pyratsoli-4-etikkahappojohdannaisiksi. Ensiksi pelkistetään karbonyyliryhmä lievissä olosuhteissa hydroksimetyyliryhmäksi, muutetaan tämä halogeenimetyyli- tai trialkyyliammoniummetyyliryhmäksi ja saatetaan jonkin syanidin kanssa reagoimaan yleisen kaavan II nitriileiksi. Pelkistäminen voidaan suorittaa esimerkiksi natriumboorihydridillä vedettömissä tai vesipitoisissa liuottimiesa välillä 0-50°C. Haiogeeniaetyyli-yhdisteitä saadaan hydroksimetyyli-yhdisteistä esimerkiksi reaktiolla rikki- tai fosforihalogenidien kanssa tai karbonihappohalogenidien, kuten fosgeenin kanssa* mutta kuitenkin myös reaktiolla halogeenivetyhappojen ja niiden väkevien vesipitoisten liuosten kanssa, jolloin voidaan käyttää mitä tahansa inerttejä liuottimia. 4~halogeenimetyyli-5-halogeenipyratsolien reaktio yleisen kaavan II nitriileiksi voidaan saattaa tapahtumaan belgialaisessa patentissa no. 755 925 samanlaisille yhdisteille kuvattujen menetelmien mukaisesti* edullisesti aproottisissa* dipolaarisissa liuottimiesa lämpötiloissa väliltä 0-80°C.

Pyratsoli-4-etikkahappoestereitä* joilla on yleinen kaava II saadaan helposti muista yleisen kaavan II reaktiokykyisistä pyratsoll-4-etikkahappo-johdannaieista tunnetuin menetelmin* esim. happohalogenideieta* happoanhydri-deistä ja nitriilelstä alkoholyysin avulla* edelleen pyratsoli-4-etikkaha-poista, joilla on yleinen kaava I reaktiolla alkoholien kanssa vettä erottavissa olosuhteissa tai saattamalla happoja ja suoloja reagoimaan alkyloimis-aineiden kanssa* esimerkiksi bentsyyliesteriä alkalisuolojen reaktiosta bentsyylihalogenidien kanssa.

Yleisen kaavan II substituoimattomia amideja voidaan valmistaa vastaavia nitriilejä hydrolysoimalla. Reaktlokykyisten karbonihappojohdannaisten kuten happohalogenidlen tai esterien aminolyysi ammoniakilla* mono- ja di-alkyyliamiineilla* aryyllamllneilla* syklisillä amiineilla» kuten piperidii-nillä, morfoliinilla ja plperatsiinilla* hydroksyyliamiinilla» O-alkyyli-hydroksyyliamiinilla ja mahdollisesti substituoiduilla hydrateiineilla antaa mahdollisesti H-alkyyli- tai aryyli-substituoituja amideja* piperldidejä, morfolideja, piperatsideja edelleen hydroksaamihappoja* O-alkyyliamideja ja mahdollises i H-alkyyli- tai aryyli-substituoituja hydratsideja, joilla on yleinen kaava II.

Yleisen kaavan II tioamldeja voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla nitriilejä reagoimaan rikkivedyn kanssa emästen läsnäollessa tai rikittämällä amideja* esimerkiksi fosforipentasulfidilla.

Yleisen kaavan I nitriilit liittyvät edelleen alkoholelhin happamasti katalysoituina vastaaviksi imidihappoestereiksi* aryyliamlineihin emäksisesti 11 57584 katalysoituina vastaaviksi amidiineiksi, ja merkaptaaneihin tai merkaptoetik-kahappoon vastaaviksi tioimidihappoestereiksi.

Yleisen kaavan II imidihappoestereistä voidaan esimerkiksi amiineilla valmistaa amidiineja, aminoalkoholeilla oksatsoliinia ja diamiineilla imi- datsoliineja,

Yleisen kaavan II happohalogenideja voidaan tunnetulla tavalla valmistaa kaavan I yhdisteistä fosfori- tai rikkihapon halogenidien avulla ja keteenejä happohalogenidsista dehydrohalogsnoimalla tertiäärisillä emäksillä.

Kokemuksen perusteella tultiin siihen tulokseen, että useissa tapauksissa välivaiheita II tai II' ja niiden esivaiheita varten ei vaadittu mitään ^ erityistä puhdistustoimenpiteitä vaan näitä voitiin ilman jälkeentulevaa puhdistusvaihetta käyttää seuraavassa menetelmävaiheessa.

Yllättäen keksittiin, että yleisen kaavan I yhdisteillä ja niiden ^ suoloilla - myrkyllisyyden ollessa verrattain vähäinen - oli erinomaiset tulehdusta estävät ja samoin kipua lievittävät sekä kuumetta alentavat ominaisuudet.

Tulehdusta ehkäisevä vaikutus voitiin osoittaa sekä kerta- että useampi kertaisen käytön jälkeen akuuteissa ja kroonisissa tulehdustapauksissa. Kaupalliseen lääkeaineeseen fenyylibutatsoni (i) verrattuina osoittautuivat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, kuten taulukosta 1 esimerkiksi 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahapon (II) ja 5-kloori- l,3-difenyyli-pyratsoli-4-etikkahapon(lIl) kohdalta käy ilmi, tekniikan tason mukaisia yhdisteitä selvästi paremmiksi.

12 • 57584 S g1 S or § *0 · °. ^

£ « t-f o CJ

~ ^ r< v g,------ g . ά 5 H- 5

« 3 M O

^ 2 J? § *

cp u M O 00 O

2 ΙΓ\ bo rt IT\ r4 o C, « a P,t- Ή r4

l—I CO

P --:---- 4» 6 3 g 3 5 -PO c-\ ΙΛ 4» . · 0 «

O *3 £ a ^ CM

•3 H 3 rt ^ I ? n___ * M M « a ft t~o H 5 5 r-,ρ, I s a ° ? s ϊ m p a ·** >4 pj

.y N O ,_, O

·* S *21 l Λ "s I »; p a j S3 § « ».

« ® w ^ *3 β . i | ------ S i

3 3. I

S *g ► o ^ o « ä s« - ^ * T| 0 p 0 S 0 4» S o H 4»-------- .2 “ «Ö Φ 0 d . «A ιλ 7 Φ O cvj 1 o · -

H ^ P, ^ O O

O 5 1 ^ I—1 « 1 ai , M p, S ^2>

S

•H

n MJ -------

a> P

d> KA I

bp :cfl O H

® 1 *H H H

Γ3 ® Ό k-i η h

«S g Λ Φ M

W O J*,4» ,3 57584

Hyös muissa farmakologisissa tutkimuksissa osoittautuivat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikutukseltaan spesifisiksi ja paremmiksi verrattuna standardivalmisteeseen I, kuten taulukossa 2 seuraavien yhdisteiden kohdalta esitetään: 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo (II), 5-kloo-ri-1,3-difenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo (lii) ja 5-kloori-3~P“metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-it-etikkahappo (IV).

Taulukko 2

Halogeeni-pyratsoli-johdannaisten tulehdusta estävä vaikutus, akuutti myrkyllisyys ja terapeuttinen osamäärä:

Q

Yhdiste Karrageeni-ödeman estovaikutus LD hiiri rotilla /ED J , 5° - 50 u 25 /mg/kg/ p.o.

/mg/kg7 p.o. suht. vaikutus I 10 1,0 635 63,5 II 1,5 6,7 530 353 III 1,0 10,0 1200 1200 IV 12 0,8 1100 91,7

Standardi-yhdisteen tulehdusta ehkäisevä vaikutus verrattuna keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutuksiin tutkittiin aineiden estovaikutuksen suhteen karrageeni-ödeman rottien takajaloissa /Winter et. ai. Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111 (1962) 5*+*i7j jolloin taulukon 2 kussakin tapauksessa annettiin annokset, jotka 3 ja 5 tunnin kertaannoksen annon jälkeen antavat 25~#:isen keskimääräisen pöhöneston; marsujen selkänähän ultravioletti-punoituksen estämisen suhteen Winder et. ai. Arch. int. Pharmacodyn. 116 (195Ö) 2Ö1, jolloin taulukossa 1 annetut annokset 5 tunnin jälkeen säteilytyksestä kukin alentavat punoitusta 25 %\ kroonisessa tulehdustapauksessa (vesijyväiskasvain), tällöin tutkittiin Winter et. ai. J. pharmacol. exp. Therap. 1 h 1 (1963) 369 mukaisella menettelytavalla yhdisteiden vaikutusta rakkulakudosmuodostukseen kerran päivässä annettuna 7:nä peräkkäisenä päivänä rotille ihonalaisen vesirakkuloiden istutuksen jälkeen; taulukossa 1 on esitetty annokset, jotka estävät rakkulakudoksen muodostumisen 20 j£:isesti (ED2Q).

Kuolettavat annokset ilmaistiin tavanomaisella tavalla. , LD^ tarkoittavat annoksia, joiden antamisen jälkeen joko kerran tai 7 päivän aikana annettuina 50 % (hiiri) tai 5 % (rotta) eläimistä kuoli 10 päivän sisällä.

* 57584

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä verrattiin BE-patenttijulkaisusta 755 92k tunnettuihin pyratsoli-l+-etikkahappojohdannaisiin. Tulokset nähdään seuraavissa taulukoissa 3 ja 1+.

Taulukko 3

Tulehduksenvastainen vaikutus granuloomanestokokeessa rotilla.

Yhdiste ED^q Terapeuttinen osamäärä Kuolettava annos 7 vrk , oraalin lääkeannon jäl- mg/kg/vrk 57 20 keen mg/kg/vrk II’ 3,5 5,0 18 1' 8,0 12,5 100 A 0,7 1,6 1,1 B 25,0 1,0 25 C 20,0 1,0 20 D 80,0 1,3 100

Taulukko 4

Analgeettinen vaikutus mitattuna tulehtuneen jalkaterän vääntökokeessa rotilla

Yhdiste Eläinten luku Analgeettinen vaikutus, Suhteellinen vaikutus ED™ mg/kg p.o. laskettuna N:n suhteen N = 1,0 1' 30 10,0 1,7 II' 90 7,1 2,1+ III' 20 ,-10,0 r-1,7 IV 20 7,5 2,3 V 50 6,0 2,8 0 20 50,0 0,3 L 1+0 28,0 0,6 M 30 20,0 0,9 N 80 17,0 1,0 Q 1+0 00,0 *0,3 is 57584

Taulukoissa olevat roomalaiset luvut tarkoittavat seuraavia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä: I': 5~kloori-1,3-difenyylipyratsoli-U-etikkahappo II': 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyylipyratsoli-U-etikkahappo III’: 5-kloori-3-p-metoksifenyyli-1-fenyylipyratsoli-U-etikkahappo IV: 5-kloori-3-p-isobutyylifenyyli-1-fenyylipyratsolietikkahappo V: 5-bromi-1,3-difenyylipyratsoli-U-etikkahappo Kirjaimilla A-D ja L-Q esitetyt yhdisteet ovat aktiivisimmat vertailuyhdis-teet BE-patenttijulkaisusta 755 92k.

Yhdisteet A-D (tulehduksenvastainen vaikutus): — A: 1,3,5-trifenyylipyratsoli-^-etikkahappo B: 1-fenyyli-3,5-di-(2-furyyli)-pyratsoli-U-etikkahappo C: 3,5-difenyyli-1-(3-pyridyyli)-pyratsoli-U-etikkahappo D: 1-fenyyli-3-(p-kloorifenyyli)-pyratsoli-U-etikkahappo Yhdisteet L-Q (analgeettinen vaikutus): L: 3,5“d.ifenyyli-1-(p-kloorifenyyli)-pyratsoli-U-etikkahappo M: l-fenyyli-S^-tis-ip-kloorifenyyli)-pyratsoli-i*-etikkahappo N: 1-fenyyli-3,5-bis-(m-metoksifenyyli)-pyratsoli-U-etikkahappo 0: 3,5-difenyyli-1-(of, -trifluori-m-tolyyli )-pyratsoli-U-etikkahappo- etyyliesteri Q: 3,5-dimetyyli-1-fenyylipyratsoli-U-asetonitriili.

Taulukoista 3 ja ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattavasti parempi tulehduksenvastainen ja analgeettinen vaikutus kuin vertailuyhdisteillä. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat esimerkiksi vanugranulommakokeessa vahvasti tulehduksenvastaisesti (antiproli-feratiivisesti), kuten taulukosta 3 nähdään. Terapeuttisen osamäärän laskemiseen tarvittavat kuolettavat annokset määritettiin tavallisella tavalla. Taulukosta *+ ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on myös selvästi parempi analgeettinen teho kuin vertailuun käytetyillä mainitusta BE-patentti-- julkaisusta tunnetuilla yhdisteillä. Analgeettisen vaikutuksen tutkiminen suori tettiin Hoffmeister'in et ai., Arzneimittelforschung 2k_, 600 (197*0, kuvaamalla menetelmällä, jossa rotan tulehtunutta (AgNO^-käsittely) jalkaterää väännettiin, ja yhdisteiden vaikutusta kipuun tarkkailtiin. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet olivat tässä kokeessa selvästi parempia kuin vertailuyhdisteet.

16 57584

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sopivat siten erilaisten sairaustilojen hoitoon, joissa esiintyy tulehdusta, särkyä ja kuumetta.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan valmistaa farmaseuttisiksi valmisteiksi, jotka sisältävät yhtä tai useampaa uusista vaikutusaineista.

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yksikköannoksina ollessaan 1-1 000 mg, erityisen edullisesti 5~500 mg tai -10-250 mg vaikutusainetta. Näiden farmaseuttisten valmisteiden terapeuttinen käyttö voi tapahtua 1-4 kertaa päivässä, esim. aterioiden jälkeen ja/tai illalla.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä lähemmin.

Esimerkki 1 5~kloori-1,3-difenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo 19,1 g 5-kloori-1,3-difenyyli-pyratsoli-U-asetonitriiliä kuumennetaan 96 g:ssa 63 #:sta rikkihappoa 1 tunti 115°C:ssa. Jäähdytetään, saostetaan happo 5OO ml:lla vettä laimentamalla, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen etanoli/ ~ vedestä. Saadaan kidevesipitoinen tuote, joka bentseeniin liuottamisen ja liuoksen haihduttamisen jälkeen dehydratisoidaan. Saadaan 91 %'·η saaliilla 5-kloori-1,3~ difenyylipyratsoli-4-etikkahappoa; sp. 151-152°C.

Esimerkki 2 5-kloor i-3-p-kloori fenyyli-1-fenyyli-pyrat soli-4-et ikkahappo 30 g 5~kloori-3_p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-k-asetonitriiliä ja seosta, jossa on 46 ml väkevää rikkihappoa ja 55 nil vettä kuumennetaan sekoittaen 100°C:ssa 2,5 tuntia. Tämän jälkeen laimennetaan 700 ml:lla vettä, imusuodatetaan sakka ja pestään vedellä. Suodatuskakut liuotetaan laimennettuun Na-OH-liuokseen, selkeytetään aktiivihiilellä ja saostetaan happolaimennetulla suolahapolla. Saadaan 95 $:n saaliilla 5-kloori-3_p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-4-etikka-happoa; sp. 179»5_1S1°C (metanolista).

Vastaavista pyratsoli-4-asetonitriileistä, 5-kloori-3-p-metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-4-asetonitriilistä, 5_kloori-3-p-isobutyylifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-4-asetonitriilistä, 5-bromi-1,3-difenyyli-pyratsoli-4-asetonitriilistä saadaan samalla tavalla 5-kloori-3~p-metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo (sp. 166,5-167,5°C), 5-kloori-3~p-isobutyylifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo, (sp. 110-110,5°C) ja 5-bromi-1,3-difenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo, (sp. 187,5-188,5°C).

57584 17

Esimerkki 3 5-kloori-3-P-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratBOll-4-etlkkahappo 3.8 gtaa 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-etyyliesteriä, 13 ml:aa etanolia ja 1,0 g natriumhydrokeidia 13 ml:ssa vettä kuumennetaan 1 tuimin aikana kiehuvaksi. pH 10:ssä keskeytetään, tislataan alkoholi tyhjössä pois, ravistellaan vesipitoista liuosta eetterin kanssa ja kirkastetaan aktiivihiilellä. Hapotetaan laimealla suolahapolla ja saadaan 83 #:n saaliilla 5-kloori-3-p-kloorlfenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikka-happoaj sp. 179»5-181°C.

_ Samalla tavalla saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappometyyliesteristä, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-n-butyylieste-^ ristä, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-«tikkahappo-n-heksyyli-eeteristä, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l~fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappobentsyyli-eeteristä, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappofenyyli-eeteristä, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-3-etoksietyyli- esteristä, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-3-dimetyyliami- noetyylieeteristä, 5-kloori-3-p-kloorifenyyll-l-fenyyli-pyratsoli-4-tioetikkahappoetyyliesterie-tä alkalisesti hydrolysoimalla 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyrat-eoli-4-etikkahappo (sp. 179»5-181°C ).

Samalla tavalla saadaan 5-kloori-l,3-difenyyli-pyratsoli-4-etikkahappoetyyliesteristä, 5-kloori-3-p-metokeifenyyli-l-fenyyli-pyratsoll-4-etlkkahappometyylieeterietä, 5-bromi-l,3-difenyyli-pyratsoli-4-etikkahappometyyliesteristä aikaiisella hydrolyysillä, 5-kloori-l,3-difenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo (sp. 151-152°C ), 5-kloori-3-p-metoksifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo (sp. 166,5 - 167,5¾ ), 5-bromi-l,3-difenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo (sp. 187,5-188,5°C ).

Esimerkki 4 5-kloori-3“p-kloorlfenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etlkkahappo 1.8 g: aa 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetonit-riiliä, 10 ml etanolia ja 1,4 g natriumhydrokeidia kuumennetaan kiehumiseen asti 4 tuntia kunnes ammoniakin kehittyminen lakkaa. Alkoholi tislataan pois tyhjössä, uutetaan eetteriin, kirkastetaan aktiivihiilellä ja hapotetaan ve- ie 5 75 84 sifaasi suolahapolla pH 3:een. Saadaan 95 #:n saaliilla 5-kloori-3-p-kloori-fenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo; sp. 179*5-181°c.

Esimerkki 5 5-kloorl-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratBoli-4-etlkkahappo 2,0 g:aa 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetamidia ja 10 g 63 $:sta rikkihappoa kuumennetaan 1,3 tuntia 100°C*esa ja jälkikäsi-tällään esimerkin 2 mukaisesti. Saadaan 3-kloori-3-P-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyrateoli-4-etikkahappo; 179,5-181°C.

Samalla tavalla saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-n-butyyliami- dieta, — 3-kloori-3“P-kloorlfenyyll-l-fenyyll-pyratsoll-4~etikkahappO“dietyyliamidista, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyrateoli-4-aeetmorfolidieta, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-aeetpiperididistä, _ 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-aeetpyrrolididietä, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetanilidieta, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-N-metyylianili- dista, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asethydroksaamihaposta, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetamidioksiimista, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fsnyyli-pyratsoli-4-aeethydrateidieta, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fsnyyli-pyratsoli-4-aeetamidiini-hydrokloridiBta rikkihappohydrolyysillä 5**kloori-3“P-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo (sp. 179»5-181°C ).

Esimerkki 6 5-kloori-3-p-kloorifenyyll-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo 0,3 g:aa 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-tioaset-morfolidia ja 6 ml 20 #:sta suolahappoa kuumennetaan kiehumiseen asti, kunnes rikkivedyn kehittyminen lakkaa. Saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l**fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappoaj sp. 179»5-181¾.

Samalla tavalla saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetamidihappoetyylissteri-hydrokloridista, 2-[(5-.kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-4-pyratsolyyli)-metyyli]-oksatselii- nista, 2-[(5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-4-pyratsolyyll)-metyyli]-tiatsolii-nista, l-metyyli-2-[(5“kloori-3-P-kloorifenyyli-l-fenyyli-4-pyratsolyylimetyyli]-imidatsoliinista suolahapolla hydrolysoimalla 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l- 19 57584 fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo (sp. 1T9,5~131°C).

Esimerkki 7 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-l4-etikkahappo 3,5 g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-i+-asetamidia liuotetaan 15 ml:ssa 90 %:sta suolahappoa ja tiputetaan sekoittaen 20~30°C:ssa pinnan-alaisesti liuokseen, jossa on 0,7 g natriumnitriittiä vähässä vedessä. Kuumennetaan lievästi kaasunkehityksen loppumiseen asti ja kaadetaan jääveteen. Saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappo; sp. 179>5-181°C.

Esimerkki 8 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-ä-etikkahapon natriumsuola

Liuotetaan 3,5 g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-it-etikka-happoa 10 mlraan 1/10 n NaOH-liuokseen, haihdutetaan liuos tyhjössä kuiviin ja hierretään jäännös eetteriin. Saadaan 5-kloori-3~p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyrat-^ soli-U-etikkahapon natriumsuola; sp. 275-279°C.

Esimerkki 9 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahapon kalsiumsuola

Liuosta, jossa on 3,5 g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-1-etikkahappoa ekvivalentissa määrässä laimennettua NaOH lämmittäen tiputetaan liuokseen, jossa on 1,6 g kalsiumkloridiheksahydraattia 12 mlrssa vettä. Sakka pestään laimennetulla kalsiumkloridiliuoksella ja jääkylmällä vedellä. Saadaan saaliiksi kvantitatiivisessa määrässä 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyrat-soli-^-etikkahapon kalsiumsuola; sp. 302-307°C (hajoaa).

Esimerkki 10 5-kloori-3~P-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahapon morfoliini- suola

Liuokseen, jossa on 1,0 g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyylipyratsoli- 4-etikkahappoa i+5 mlrssa eetteriä, tiputetaan 0,25 g morfoliinia. Saadaan 87 %:n saaliilla 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyylipyratsoli-l+-etikkahapon morfoliini-suola; sp. l4k-lU5,5°C.

Esimerkki 11 5~kloori-1,3-difenyyli-pyratsoli-^-karboksialdehydi 92,7 graan dimetyyliformamidia tiputetaan 5-10°C:ssa 97,3 g fosforioksi-trikloridia ja jälkisekoitetaan kompleksin muodostumisen täydellistämiseksi 30 minuuttia. Tämän jälkeen lisätään 30 g 1,3-difenyyli-2-pyratsolin-5-onia ja lämmitetään sekoittaen 1 tunti 55°C:ssa ja 20 tuntia 70°C:ssa. Kaadetaan päälle 20 575 84 n. 600 g jäätä, asetetaan väkevöidyllä NaOH-liuoksella pH 3-^:ään, imusuodatetaan ja pestään vedellä. Saadaan 93 %-n saaliilla 5~kloori-1,3-difenyyli-pyratsoli-it-karboksialdehydi; sp. 109-110°c (petrolieetteristä).

Esimerkki 12 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-^--kart)oksialdehydi a) 270g:aandimetyyliformamidia tiputetaan 5“10°C:ssa 90 minuutin aikana 28U g fosforioksitrikloridia, sekoitetaan 30 minuuttia 15°C:ssa ja lisätään sitten 100 g 3~p-kloorifenyyli-1-fenyyli-2-pyratsoli-5-onia. Kuumennetaan 1,5 tuntia 50°C:ssa ja 21 tuntia 70°C:ssa, kaadetaan 2 kg:aan jäätä, asetetaan 20 piisellä NaOH-liuoksella pH arvoon 3-*+ ja suodatetaan sakka. 99 %-n saaliilla saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyylipyratsoli-l+-karboksialdehydi, sp. 169»5~1T1°C (asetoni).

Samalla tavalla saadaan kohdan a) mukaan vastaavista 2-pyratsolin-5_oneista: 5-kloori-3-p-metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-i+-karboksialdehydi (sp. 108-110°C), ^ 5-kloori-3-m-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-i+-karboksialdehydi, 5-kloori-1-fenyyli-3-p-tolyyli-pyratsoli-U-karboksialdehydi, 5-kloori-3~p-isobutyylifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-l*-karboksialdehydi (sp. 56,5_57°C), 5-kloori-3“P~fluorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-karboksialdehydi, 3-p-bromifenyyli-5_kloori-1-fenyyli-pyratsoli-i+-karboksialdehydi.

b) Lähtöaineena käytettävä 3-p-kloori-fenyyli-1-fenyyli-2-pyratsolin-5~oni saadaan seuraavasti: 50,8 g p-klooribentsoyylietikkahappoetyyliesteriä (valmistettavissa esim. p-klooriasetofenonista, hiilihappodietyyliesteristä ja natrium-hydridistä 72 %:n saaliilla), 29 g fenyylihydratsiinia, 5 ml jääetikkaa ja 150 ml etanolia kuumennetaan keittäen typpiatmosfäärissä 1 tunnin ajan. Jäähauteessa jäähdyttämisen jälkeen saadaan 8U %:n saaliilla 3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-2-pyratsolin-5-oni; sp. 160,5_161,5°C. Samalla tavalla saadaan kohdan b) mukaisesti seuraavat 2-pyratsolin-5~onit: 3-p-metoksifenyyli-1-fenyyli-2-pyratsolin-5**oni (sp. 137“138°C), 3-kloorifenyyli-l-fenyyli-2-pyratsolin-5~oni, 1-fenyyli-3-p-tolyyli-2-pyratsolin-5-oni, 3-p-isobutyylifenyyli-1-fenyyli-2-pyratsolin~5-oni (sp. 12^,5-125°C), 3-p-fluorifenyyli-1-fenyyli-2-pyratsolin-5-oni, 3-p-bromifenyyli-1-fenyyli-2-pyratsolin-5-oni.

21 575 8 4

Esimerkki 13 $-bromi-1,3~dif enyyli-pyrat soli-U-karboksialdehydi

Annetaan 175 g:n sulaa fosforioksitribromidia sekoituksen ja jäähdytyksen alaisena 75 minuutin aikana tippua 10-l6°C:ssa 306 g:aan dimetyyliformamidia. Vilsmeier-kompleksin kide-suspensioon lisätään 29 g 1,3-difenyyli-2-pyratsolin-5-onia ja lämmitetään sen jälkeen 20 tuntia 65-70°C:ssa. Kaadetaan 850 g:aan jäätä, asetetaan 2 n NaOH-liuoksella pH J+-5:teen imusuodatetaan ja pestään saostuma hyvin vedellä. Saadaan 85 #:n saaliilla raaka 5-bromi-1jS-difenyyli-pyratsoli-^-karboksialdehydiä, joka piihappogeeliä ja kloroformiliuosta käyttäen puhdistetaan; sp. 128-128,5°C.

Samalla tavalla saadaan 3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-2-pyratsolin-5-onista, 3-p-metoksifenyyli-1-fenyyli-2-pyratsolin-5-onista ja Vilsmeier-kompleksista fosforioksitribromidista ja dimetyyliformamidista 5-bromi-3-p-kloorifenyyli-1-" fenyyli-pyratsoli-i+-karboksialdehydi (sp. 178-179,5°C) ja 5-bromi-3-p-metoksi- fenyyli-1-fenyyli-pyrat soli-karboksialdehydi.

Esimerkki lU

5-kloori-k-hydroksimetyyli-1,3-difenyyli-pyratsoli

Liuokseen, jossa on 21 g 5-kloori-1,3-difenyyli-pyratsoli-k-karboksialde-hydiä 80 ml:ssa dioksaania, tiputetaan 23-27°C:ssa liuos, jossa on 1,11 g natrium-boorihydridiä 35 ml:ssa vettä. Syntynyttä suspensiota sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja lisäämällä 200 ml vettä saostetaan 99 #:n saaliilla 5-kloori-l+-hydroksi-metyyli-1,3-difenyylipyratsoli; sp. 1UO,5—1^+1,5°C (tolueenista).

Esimerkki 15 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-U-hydroksimetyyli-1-fenyylipyratsoli

Suspensioon, jossa on h6th g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyylipyratsoli-it-karboksialdehydiä 700 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 100 ml:ssa vettä, lisätään 2,8 g natriumboorihydridiä, jolloin lämpötila voi nousta 35°C:een. 30 minuutin kuluttua kirkastetaan aktiivihiilellä, saostetaan JOO ml :11a vettä ja pestään hyvin. 95 %‘n saaliilla saadaan 5-kloori-3~p-kloorifenyyli-i*-hydroksimetyyli-1-fenyyli-pyratsoli; sp. 152,5~153,5°C (asetonista).

Samalla tavalla saadaan vastaavasti pyratsoli-U-karboksialdehydeistä pelkistämällä 5-kloori-ii-hydroksimetyyli-3-p-metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli (sp. 126-127°C), 5-kloori-U-hydroksimetyyli-1-fenyyli-3~p-tolyyli-pyratsoli, $-kloori-3-m-kloorifenyyli-i+-hydroksimetyyli-1-fenyyli-pyratsoli, 5-kloori-l+-hydroksimetyyli-3-p-isobutyylifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli (sp. 1U0-1U0,5°C), 22 5 7 5 8 4 5-bromi-4-hydrok8imetyyli-l,3-difenyyli-pyratsoli (ep. 134-135° C), 5-bromi-3-P-kloorifenyyli-4-hydroksimetyyli-l-fenyyli-pyratsoli, 5-bromi-4-hydroks ime tyyli-3-p-metoksif enyyli-l-f enyyli-pyratsoli, 3-p-bromifenyyli-5-kloori-4-hydroksimetyyli-l-fenyylipyratsoli.

Eeimerkkl 16 5-kloori-4-kloorimetyyli-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli Suspensioon, jossa on 45 S 5-kloori-3-p-kloorif enyyli^-hydroksimetyy-li-l-fenyyli-pyratsolia 45 ml:ssa bentseeniä, tiputetaan 17*6 g tionyyliklori-dia, jolloin todetaan voimakas kaasun kehittyminen ja liukeneminen. Senjäl-keen kuumennetaan reaktion loppuunsaattamiseksi 30 minuuttia kuumennetaan 30 minuuttia kiehuvana. Liuotin tislataan tyhjössä pois ja tämä toimitus " toistetaan bentseeniä lisäten. Jäännös saatetaan petrolieetterin avulla kiteytetään. Saadaan 98,5 #*ia 5-kloori-4-kloorimetyyli-3-p-kloorifenyyli-l-fenyylipyratsolia} sp. 96,5-97° C: "

Samalla tavalla saadaan vastaavista 4-hydroksimetyyli-pyratsoleista seuraavat 4-kloorimetyyli-pyratsolit: 5-kloori-4-kloorimetyyli-l,3-difenyyli-pyratsoli (sp. 67,5-68,5°.Q)t 5-kloori-4-kloorimetyyli-3-p-metoksifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli (sp. 129- 129,5°C), 5-kloori-4-kloorimetyyli-l-fenyyli-3-p-tolyyli-pyratsoli, 5-kloori-4-kloorimetyyli-3-m-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli, 5-kloori-4-kloorimetyyli-3-p-isobutyyli-fenyyli-l-fenyyli-pyratsoli (87— 87,3°c), 5-broai-4-kloorimetyyli-l,3-difenyyli-pyratsoli (sp. 83,5-84°C), 5-bromi-4-kloorimetyyli-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli, 5-bromi-4-kloorimetyyli-3-p-metoksifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli, 3-p-bromifenyyli-5-kloori-4-kloorimetyyli-l-fenyyli-pyratsoli.

Es4">«*-rlflcl 17 5-kloori-4-klooriaetyyll-3-P-kloorifenyyll-l-f enyyli-pyratsoli Seokseen, jossa on 15 g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-4-hydroksimetyyli- l-fenyyli-pyratsolla ja 25 ml väkevää suolahappoa, johdetaan kloorivetykaa-sua ja kuumennetaan 4 tuntia kiehuen. Tämän jälkeen lisätään 25 ml toluolia, erotetaan kerrokset ja ravistellaan vesipitoinen faasi toluolilla erilleen. Orgaaniset kerrokset haihdutetaan tyhjössä, lisätään vielä kerran toluolia ja haihdutetaan. Saadaan kvantitatiivisella saaliilla 5-kloori-4-kloorime-tyyli-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli} sp. 96,5-97°C (petrolieetteristä).

57584 23

Esimerkki 18 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-^-asetonitriili

Seokseen, jossa on 6,15 g natriumsyanidia 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia tuodaan sekoittaen ja kevyesti jäähdyttäen 25°C:ssa 35 g 5“kloori-t-kloorimetyyli-3-p-kloorifenyyli-pyratsolia. Sekoittamista jatketaan vielä 2-5 tuntia tässä lämpötilassa kunnes reaktio on loppuunkulunut. Lisätään 200 ml vettä ja 200 ml trikloo-rietyleeniä tai bentsolia, erotetaan kerrokset, jälkipestään orgaanisella liuottimena, kuivataan natriumsulfaatilla ja kirkastetaan orgaaninen faasi savisili-kaatilla. Tyhjössä haihduttamalla saadaan 99 $:n saaliilla teoreettisesta 5“ kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-t-asetonitriili; sp. 129,5-130,5°C —- (asetonitriilistä).

Samalla tavalla saadaan vastaavista U-kloorimetyyli-pyratsoleista seuraavat pyratsoli-U-asetonitriilit: _ 5~kloori-1,3-difenyyli-pyratsoli-i»-asetonitriili (sp. 78,5~79,5°C), 5-kloori-3-p~metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-4-asetonitriili (sp. 91,5-92,5°C), 5~kloori-1-fenyyli-3-p-tolyyli-pyratsoli-U-asetonitriili, 5-kloori-m-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-h-asetonitriili, 5-kloori-3-p-isobutyylifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-1+-asetonitriili (sp. 98-96,5°C), 5-bromi-1,3-difenyyli-pyratsoli-U-asetonitriili (sp. 99-100,5°C), 5-bromi-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-l+-asetonitriili, 5-bromi-3-p-metoksifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-l4-asetonitriili, 3-p-bromifenyyli-5-kloori-1-fenyyli-pyratsoli-i+-asetonitriili.

Esimerkki 19 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-etikkahappoetyyliesteri 10 g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-asetonitriiliä, 100 ml etanolia, 1,5 ml vettä ja 15 ml väkevää rikkihappoa kuumennetaan kiehuen - 16 tuntia. Kaadetaan jäihin, tehdään natriumbikarbonaattiliuoksella alkaliseksi, ravistellaan eetterillä ja haihdutetaan. Uudelleen kiteyttämisen jälkeen etanolista ja vedestä saadaan 69 %'-n saaliilla 5~kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-" pyratsoli-t-etikkahappoetyyliesteri; sp. 51,5-52,5°C (eetteri/petrolieetteristä).

Samalla tavalla voidaan vastaavilla alkoholeilla valmistaa 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-h-etikkahappometyyliesteri (sp. 66-67,5°C), 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-h-etikkahappo-n-butyyliesteri (Kp 0,0001 210-215°C), 24 57584 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-n-heksyyliesteri. Esimerkki 20 5-kloori-3-p-kloorifenyyll-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-etyyli- esterl 6,9 gtaa 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappoa, 70 ml etanolia ja 4 g väkevää rikkihappoa kuumennetaan kiehuen 8 tuntia. Haihdutetaan) kaadetaan jääveteen, uutetaan eetterillä) pestään natriumkar-bonaattiliuoksella, kuivataan orgaaninen liuos ja haihdutetaan. Saadaan 85 % 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappoetyyliesteriä} sp. 51,5-52,5°C.

Esimerkki 21 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyll-pyratsoli-4-esetamidl 5 gtaa 5-kloori-3-P-kloorifenyyli-l-fenyylipyratsoli-4-asetonitriiliä __ ja 10 ml 96 $:sta rikkihappoa sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia.

Seos kaadetaan 50 gtaan jäätä* imusuodatetaan sakka ja pestään vedellä. Saadaan 99 #tn saaliilla 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetamidi; sp. 192-193°C.

Esimerkki 22 5-kloori-3-P-kloorifenyyll-l-fenyyll-pyratsoli-4-aa8tanllldl a) 1,1 g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahap-poa, 15 ml bentsolia ja 0,5 g fosforioksitrikloridia kuumennetaan kiehuen 2 tuntia, jolloin saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyylipyratsoli-4-asetyy1ikioridia.

b) Happokloridin bentsoli-liuokseen tiputetaan 0,31 ml aniliinia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Suodatetaan ja kiteytetään uudelleen. Saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetanilidi, sp. 201-202°C.

Samalla tavalla saadaan 5-kloori-3-p-kloori-fenyyli-l-fenyylipyratso-li-4-asetyylikloridista ja ammoniakista, morfoliinista, piperidiinista, etyy-liamiinistä, 2-aminoetanolista ja fenyylihydratsiinista 5-kloori-3'-p-kloo-rifenyyli-l-fenyyli-pyrateoli-4-asetamidi sp. 192-105°C.5-kloori-3-p-kloori-fenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetmorfolidif sp. 182-183°C, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-asetpiperididi, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-etyyliamidi, 5-kloori-3~p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyrateoli-4-etikkahappo-(2-hydroksietyyli )-ami di, 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-l-fenyyli-pyratsoli-4-etikkahappo-2,-fenyyli-hydratsidi.

25 5 75 8 4

Esimerkki 23 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-^-tioasetmorfolidi 1,5 g 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-asetmorfolidia, 8 ml pyridiiniä ja 0,8 g fosforipentasulfidia keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Liuokseen lisätään tämän jälkeen 30 g jäätä ja saostuma imusuodatetaan. Saadaan 5-kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-tioasetmorfolidi; sp. 20^-205,5°C (dimetyyliformamidi/^O).

Esimerkki 2b 5-kloori-3~P~kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-asetamidioksiimi

Kuximaan liuokseen, jossa on 1,0 g 5~kloori-3-p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-U-asetonitriiliä 75 ml:ssa etanolia, lisätään liuos, jossa on 0,U2 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 6,05 ml:ssa 1 n natriumbikarbonaattiliuosta, ja keitetään palautusjäähdyttäen 11 tuntia. Haihdutetaan kuiviin ja kiteytetään uudelleen metanoli/vedestä. Saadaan 86 #risesti 5-kloori-3_p-kloorifenyyli-1-fenyyli-pyratsoli-i+-asetamidioksiimi; sp. 18U—186°C (tolueenista).

Claims (2)

26 5 7 5 8 4 Patenttivaat imu*:

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 5-kloori- tai 5“bromi-1,3-difenyy-li-pyratsoli-U-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I Ph CELCOOH v-r

2 N JL ''vN halogeeni ^ ό jossa Ph tarkoittaa fenyyliä, halogeenifenyyliä, p-alkoksifenyyliä, jossa on 1-U hiiliatomia alkoksiosassa, tai p-alkyylifenyyliä, jossa on 1-k hiiliatomia alkyy- ~ liosassa, ja halogeeni tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, tai niiden suolojen valmistamiseksi orgasmisten tai epäorgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II phwB N I ^ N^^halogeeni II ό jossa Ph ja halogeeni merkitsevät samaa kuin edellä, ja B tarkoittaa hydrolysoituvaa funktionaalista etikkahapporyhmän johdannaista, hydrolysoidaan, ja saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan suolaksi, tai haluttaessa suolan muodossa saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan vapaaksi hapoksi.