DE2322045A1 - Benzophenone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Benzophenone und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Oft. JUR. DIPL-CHSM. H-J. WOLFF
OR. JUR. HANS CHK. 6lIL
623 FRANXFURTAM MAIN-HOCHST
Unsere Nr. 18 634
The Upjohn Company
Kalaraazoo, Mich., V.St.A.
Kalaraazoo, Mich., V.St.A.
Benzophenone und Verfahren zu deren Herstellung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen und richtet sich insbesondere auf neue 2-[[5~
(substituierte Amino)methyl 3-3-substituierte-l J2,1l-triazol-4-yl
Jienzophenone sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die 2-[5-[(Dimethylamino)methyl>-3-substituierten-l,2J iltriazol-^-yi
Jaenzophenone der allgemeinen Formel
U 309847/1121
wobei in der obigen Formel IL ein 5~ oder 6-gliedriger
aromatischer heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome aufweist, und wobei R2>
R-z» R^ und R^ Wasserstoff,
Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethy!gruppen oder Alkoxy-,
Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoyl-
gruppen
amino^bedeuten können, in welchen die Kohlenstoffkettenanteile 1 bis 3 Kohleristoffatome enthalten, sowie Dialkylaminogruppen sein können, in welchen der Alkylanteil wie oben definiert ist, und wobei Rg Wasserstoff oder eine oben definierte Alkylgruppe ist, werden dadurch hergestellt, daß man ein !-substituiertes 5-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a 3[1>^ 3~ benzodiazepin der allgemeinen Formel I
amino^bedeuten können, in welchen die Kohlenstoffkettenanteile 1 bis 3 Kohleristoffatome enthalten, sowie Dialkylaminogruppen sein können, in welchen der Alkylanteil wie oben definiert ist, und wobei Rg Wasserstoff oder eine oben definierte Alkylgruppe ist, werden dadurch hergestellt, daß man ein !-substituiertes 5-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a 3[1>^ 3~ benzodiazepin der allgemeinen Formel I
R3
in welcher R1, R_, R,, Rh, R^ und Rg wie oben definiert sind,
mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt, wodurch man die ent·
sprechende Verbindung der allgemeinen Formel II erhält.
Die neuartigen Produkte der Formel II sowie deren pharmakologisch
akzeptablen Säureadditionssalze sind als Beruhigungsmittel, Tranquilizer und als muskelentspannende (d.h. den
Muskeltonus erniedrigende) Mittel bei Säugetieren und Vögeln anwendbar.
Die neuartigen Produkte und deren Herstellungsvreise kann'
mittels des folgenden Formelschemas veranschaulicht werden:
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wobei in den obigen Formeln R, ein 5- oder 6-gliedriger
aromatischer heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4
Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel sein können und wobei wobei R_ , Rq»^ii un<*
R Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Halogenatome, Nitrogruppen, Cyano gruppen, Trifluor.-methylgruppen
sowie Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl,
Alkanoylamino und Aminogruppen sein können in Vielehen der Kohlenstoffanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält
sowie Dialkylaminogruppen in welchen der Alkylrest wie oben definiert ist und wobei R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
nach·obiger Definition ist.
Die Erfindung betrifft ebenso die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II.
Bevorzugt sind derartige Verbindungen der obigen Formel II, in welchen R, ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ein 2-Thiazolyl oder
ein 2-Furylrest ist und R , R_
, R , R1. und R wie oben defi-
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niert sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung .der allgemeinen Formel I mit Ameisensäure und wässriger
Formaldehydlösung behandelt, wordurch man Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält. Das Verfahren kann auch dann
angewandt werden,- wenn R-, in Form von R" derart definiert %sz,
dass es beispielsweise Wasserstoff, eine Alleylgruppe wie oben
definiert-, Honochlor-, Dichlor-, und Trichlormethyl, Moncfluor-Difluor-
und Trifluormethyl, Methylthio, Cyano-methyl und
Cyclopropyl-Gruppen oder andere Substituenten neben den heterocyclischen Substituenten die unter R-, definiert sind, bedeutet.
■ Niederalkylgruppen bedeuten die folgenden'. Methylgruppen, Aethylgruppen,
Propylgruppen und Isopropylgruppen..
Der Kohlenstoffkettenanteil der Alkoxy, Alkylthio, Alkylsul.finyl,
Alkylsulfonyl, Dialkylamino-Gruppen welche 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wird als Miederalkylrest mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen wie oben definiert.
Die Alkanoylaminogruppe mit 1 bis . 3 Kohlenstoffatomen bedeutet die Formamido (-NH-C-H), Acetamido und Propionamidogruppe.
Unter.der Bezeichnung Halogen ^verden Fluor,. Chlor, Brom und
Jod verstanden.
Heterocyclische aromatische Ringsysteme mit bis zu 4 Heteroatomen die Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel sein können,
sind die Thienyl; Pyrrolyl; Isopyrrolyl; Oxazolyl; Pyrazolyl;
Triazolyl; Thiazolyl; Isothiazolyl; 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4-, und 1,2,5-Oxadiazolyl; Pyridazinyl; Pyrimidinyl; Pyrazinyl;
1,3,5-, 1,2,4-, und 1,2,3-Triazinyl; 1,2,3,5-Oxatriazolyl;
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!-,2,3,4- und 1,2,3,5-Thiatriazolyl; 2H-, IH-, und 5H-Tetrazolyl;
1,2,3-, 1,2,4-, und 1,2,5-Thiadiazolyl; Isoxyzolyl;
Isothiazolyl; Imidasolyl; 1,4,3,5-Oxathiadiazinyl; 1,4,2,5-Dioxadiazinyl;
1,4,2,5-Dithiadiazinyl; die assymmetrischen, symmetrischen und vizinälen, d.h. die as-, s- und v-Tetrazinyl;
1,4,3-Oxathiazinyl; 1,4,2-Dioxazinyl; 1,4,2-Dithiazinyl; 4K-1,2,4-Oxadiazinyl;
2H-1,2,3-Thiadiazinyl; 2H-1,2- und 4H-1,4-Oxazinyl; und 2H-1,2- und 4H-1,4-Thiazinyl-Gruppen.
Diese aromatischen Ringsubstituenten, d.h. R-, , können durch
die Reste wie sie in der folgenden Tabelle I dargestellt sind, veranschaulicht werden :
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Tabelle I
Furyl
Isopyrrolyl .
1,2,4-Trlazolyl
ThI epyI
-Fl
Piyrazplyl P'yrrolyl
N
1,2,3-T.rlazolyl
S
Qxazolyl Ό
Thiazolyl
Isothiazolyl 1,2,2-Cxadlazoly] 1,2,4-Gxadlazolyl
θ-
Pyridyl N
1,2,5-OxadIazolyl l,5,^-
-Ν
Pyrazinyl
8—6
1,2,4-Tr?az!nyl 3 a
1*2,5-Trlazlnyl
3
XhJ J-Hf!
pzolyl
4 3
1,2,3,5-OyxatrI
azolyl
4 3
azolyl
3
H
χ
χ
azolyl
2H-Tetrpzolyl
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* 3 4S 4
l
i
5H-Tetrazolyl 1,2,5-Thiadiazolyl 1,2,4-Thladlazolyl
4 Ί 3 Λ I ο . ■
• Pl TFiL ΡΛ
• Ls^ s%/2 Nf^B
1^2,5-Thiadiazolyl Isoxazolyl Isothiazolyl
+f
11 χ
o 2 ι
Imidazolyl 1,4,3,5-Oxathladi- 1,4,2,5-Dloxadl-
azinyl azinyl
N 2 \n 2
azinyl as-Ofetrazinyl s-TetrazInyl
(„X
0^3 ^ N^ 2
y-Tetra.zInyl ' 1,^,3-Oxathiazlnyl 1,4,2-ßloxazlnyl
4H-1,2,4-Oxadl- H,,5
1,^,2-D!thlazihy1 azinyl azinyl
2H-l,2-0xaz!ny! 4H-l,4-0xazinyl 2K-1,2-Thiazlnyl
ο-
- 5b -309847/1 121
Die Verbindung dieser heterocyclischen aromatischen Ringe mit dem Restmolekül kann in verschiedener Stellung stattfinden
und zwar beispielsweise in der V/eise, dass eine 2-Furyl oder eine 3-Furylgruppe erhalten wird, wie dies aus der Tabelle I
klar ersichtlich ist.
Die neuartigen Verbindungen der Formel II schliessen auch die Säureadditionssalze der entsprechenden Verbindungen ein und
sie weisen beruhigende, -Tranquilizer, hypnotische, Muskeltonus '
erniedrigende und antikonvulsivische V/irkungen bei Säugetieren
einschliesslich des Menschen und Vögeln auf. Sie sind ebenfalls als Futtermittelzusätze für verbesserte V/achstumsgeschwindigkeit
und Futtermittelausbeute des Viehbestandes und des Geflüge'ls anwendbar wodurch man ein verbesserte Milchproduktion
während der Lactation bei Säugetierarten und der Eierproduktion bei Geflügel erhält.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II die bei der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen sind
die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate,
Cyclohexansulfamate, Methansulfonate und ähnliche, die dadurch
hergestellt werden, dass man die Verbindungen der Formel II nit
einem Ueberschuss der gewählten pharmakologisch akzeptablen Säure umsetzt.
Die beruhigende Wirkung von 2',5-Dichlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-(dime
thylamino)ι me thy 1-411-1,2,4, triazol—4-yl]benzophen on wird
anhand der folgenden Tests, die mit.Mäusen durchgeführt worden
waren, veranschaulicht :
Kamintest: [Med. Sxp. 4, 145 (1961)] Die.effektive intraperitonale
Dosierung für 50 ^ .der getesteten Mäuse (ED50) ist 56 rag/
kg. Der Test bestimmt die Fähigkeit von Mäusen innerhalb von
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30 Sekunden auf einem vertikalen Glaszylinder nach oben heraufzukriechen.
Bei der effektiven Dosierung gelangt dies 50 $ der Mäuse nicht.
Schalentest: (Dish test) : Unbehandelte Mäuse klettern aus Petri-Schalen von 10 cm Durchmesser und 5 cm Höhe, welche teilweise
in Holzwolle oder Holzspäne eingebettet waren, innerhalb einer sehr kurzen Zeit heraus. Mäuse die in den Petri-Schalen
während mehr als 3 Min. verblieben, zeigten Tranquilizer-Wirkung. ED^n zeigt die Dosis der Testverbindung an, bei welcher
50 L/o der Mäuse in den Petrischalen verblieben. Bei intraperitonaler
Verabreichung war die ED50 in diesem Test 20 mg/kg.
Podest-Test: (Pedestal test): Die unbehandelten Mäuse verlassen
das Podest in weniger als einer Minute um auf den Boden des Standard-Mauskäfigs zurlickzuklettern. Mäuse, die unter Tranquilizer-Wirkung
stehen, bleiben auf dem Podest während mehr als einer Minute. Bei intraperitonaler Verabreichung war die ED50
29 rag/kg.
Nikotin-Antagonismus-Test: (Nicotine antagonism test) : Durch
Injektion wurde einer Gruppe von 6 Mäusen die Testverbindung 2« ,5-Dichlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon
verabreicht. Nach 30 Minuten wurden den Mäusen und einer Kontrollgruppe unbehandelter Mäuse 2 mg/kg
Nikotinsalicylat eingespritzt. Die Muse des Kontrollversuches zeigten HyperStimulation, d.h. (1) es traten durchlaufende Konvulsionen
auf, die (2) von tonischen Streckanfällen und schliesslich
(3) vom Tod gefolgt wurden. Eine intraperitonale Dosis von 11 mg der Testverbindung pro Kilogramm Körpergewicht schützte
50 fo der Mäuse gegen die Stufen (2) und (3).
"Wenn man die Verbindung 2»,5-Dichlor-2-[3-cyclopropyl-5-(di-
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O | ,5 |
1 | ,1 |
1 | ,4 |
O | ,63 |
raethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzopherxon den
■ obigen Tests unterwirft, so zeigt sie die folgenden Wirksamkeiten
:
■ Test ED50 in mg/kg
Kamin (Chimney)
Schalen (Dish) Podest (Pedestal) Nicotin (3)
Djß pharmazeutischen Formen der wirksamen Substanzen, die erfindungsgemäss
sind, sind pharmazeutische Zusammensetzungen die für orale, parenterale und rectale Anwendung geeignet sind,
d.h. Tabletten, Pulverpakete, Kapseln, Dragees, Arzneikapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizieroare Formen, Suppositorien,
Imprägnationen von Bougies und ähnliche Anwendungsformen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Trägermittel wie z.B.
Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Kalziuniphosphat, Maisstärke,
Stearinsäure, Methylcellulose und ähnliche können als Trägermaterialien oder zur Ueberzugsherstellung angewandt werden.
Wasser oder OeI, beispielsweise Kokosnussöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsamenöl und Erdnussöl können zur Herstellung
von Lösungen oder Suspensionen der aktiven Komponente angewandt werden. Süss-Stoffe, Farbstoffe und geschmacksgebende Stoffe
können zugesetzt werden.
Für Säugetiere und Vögel können Futtermischungen hergestellt v/erden unter Anwendung von Stärke, Hafergrüse, getrocknetem
Fischfleisch, Fischmehl und ähnlichem. Als Tranquilizator kann die Verbindung der allgemeinen Formel II in Dosierungen von
0,1 mg bis 10 mg/kg bei oralen oder injizierbaren Präparationen wie oben beschrieben angewandt werden um tensorische Effekte
und Angsteffekte bei Säugetieren und Vögeln zu mildern wie sie
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λλ
z.B. auftreten, wenn Tiere transportiert werden.
Andere Säureadditionssalze- der Verbindungen der Formel II
'können hörgestellt werden wie z.B. Siliciumfluorwasserstoffsäure - Additionssalze, welche verwendbar sind bei der Herstellung
von Verbindungen zur mottensicheren Ausrüstung,oder Trichloracetate
die als Herbizide anwendbar sind gegen Johnson grass (Johnson grass), Bermuda grass (Bermuda grass), gelben
Fuchsschwanz (yellov; foxtail), grünen Fuchsschwanz (green foxtail) und Quecke (quack grass).
Die Ausgangsrnaterialien nämlich !-substituierte 5~Phenyl-2H-•l,4-benzodiazepin-2-thione
der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung v/erden in den Präparat ionen beschrieben.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine wässrige ameisensäure Lösung des gewählten Ausgangsnateriales
I mit Formaldehyd zuerst bei Zinunsrtenperatur und sodann
zwischen 60 und der Ruckflusstemperatur der Mischung, die bei
etwa 100 C liegt, behandelt. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgenässen Verfahrens, ist die wässrige Ameisensäure
eine handelsüblich, erhältliche 88^-ige wässrige Ameisensäure
und der Formaldehyd ist wässriges* 375$-iges handelsübliches
Formalin. Andere Konzentrationen sind jedoch zur Durchführung des Verfahrens anwendbar. Das Reagens wird in einem
Ueberschuss von 5 bis 25 mal bezogen auf die erforderliche Menge angewandt. Die Reaktion wird während einer halben bis zu
■3 Stunden ausgeführt. Hachden die Reaktion abgeschlossen ist,
wird das Produkt (II) dadurch erhalten, dass man die Ameisensäure neutralisiert und das organische Produkt mit einem organischen
Lösungsmittel extrahiert,. Das Produkt wird weiter isoliert'
und gereinigt ir dem man gut bekannte Verfahrensweisen anwendet wie z.B. Destillation, v/eitere Extraktion, Chromato-
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graphie und Kristallisation.
Anhand der folgenden Beispiele und Präparationen sei die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens und die erfindungsgernässen
Verbindungen näher erläutert.
Präparation 1 :
Herstellung von B-Chlor-l-cyclopropyl-e-phenyl-^R-s-triazolo--[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Eine Mischung aus 7-Chlor-l,3~dihydro-5-phenyl-2K-l,4-ben2O-diazepin-2-thion
(5,74. g; 0,02 Mole), Cyclopropancarbonsäurehydrazid (6 g; 0,06 Mole) und 220 ml η-Butylalkohol wurden
während 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung v-'urde eingedarnrft und der Rückstand wurde mit 50 ml
Wasser und 50 ml Aether behandelt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser (3 mal 50 ml) gewaschen, sodann mit Aether
und anschliessend getrocknet. Umkristallisieren auf Hissigester ergab 4,5 g (68 ^ Ausbeute) an S-Chlor-l-cyclopropyl-e-phenyl-4H-s-triazolo[4,3~a]-[l,4]benzodiazepin,
das ein Schmelzpunkt von 186 bis 187,5 C aufwies. Die zur Analyse verwendete Probe
zeigte einen Schmelzpunkt von 135 bis 186,50C.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden 7/erte :
Berechnet für Ct0H11-N-CI :
■C, 68,16; H, 4,52; Cl, 10,59; IJ, 16,74 Gefunden : C, 68,28; H, 4,55; Cl-, 10,92; K, 17,02.
■C, 68,16; H, 4,52; Cl, 10,59; IJ, 16,74 Gefunden : C, 68,28; H, 4,55; Cl-, 10,92; K, 17,02.
Präparation 2 :
Herstellung von 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)~
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4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Eine Mischung aus 7~Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(4,24 g; 0,0132 Mole), Cyclopropancarbonsäurehydrazid
(4 g; 0,0396 Mole) und 200 ml n-Butylalkohol wurde während 19,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wurde anschliessend eingedampft und der Rückstand wurde mit V/asser und Aether geschüttelt. Die so erhaltene
Suspension wurde filtriert und der Feststoff war 8-Chlor-lcyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)
-4H-s-triazol[ 4*, 3-a ] [ 1,4]benzodiazepin (5,4 g). Dieser Feststoff wurde aus Aethanol umkristallisiert
wodurch man 3,50 g 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(ochlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin
erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 197 bis 198 C zeigte der sich
beim Umkristallisieren nicht mehr veränderte.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden V/er te :
Berechnet für cigHi4C12N4 :
C, 61,80; H, 3,82; Cl, 19,20; N, 15,17 Gefunden : C, 62,06; H, 3,74; Cl, 19,35; H, 14,99.
Präparation 3 :
Herstellung von 8-Chlor-6-phenyl-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.
Eine Mischung aus 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(5,74 g; 0,02 Mole), Isonicotinsäurehydrazid (8,23 g; 0,06 Mole)
und n-Butylalkohol (200 ml) wurde während 2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Die Lösung wurde sodann eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml Aether und 50 ml Methylenchlorid gelöst.
Die wässrige Schicht wurde einmal mit Methylenchlorid extra-
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■ n
hiert. und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Aether gewaschen (3 χ 50 ml); und anschliessend mit gesättigter Natriumchloridlösung
behandelt, anschliessend über wasserfreiem·
Magensiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde
in 25 ml Essigester gelöst und die Lösung wurde zur Klärung filtriert. Man setzte 25 ml Aether der Lösung zu. Sodann wurde
die Lösung nochmals filtriere um sie zu klären und man liess
Kristallisieren. So erhielt man 4,1 g von S-Chlor-e-phenyl-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 206,5 C. Eine zweite Kristallphase
wurde in einer Menge von 0,89 g erhalten, die einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C zeigte. Die totale Ausbeute betrug 68 '·/■>,
Die analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Essigester hergestellt und zeigte einen Schmelzpunkt von 205,5 bis
206,50C.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :
Berechnet für : Co,-H, „Clli- :
dl ±4 b
C, 67,83; H, 3,79; Cl, 9,53; Ii, 13,84 Gefunden : C, 67,82; H, 3,68; Cl, 9,59; H, 18,81.
Präparation 4 :
Herstellung von 8-Chlor-6-phenyl-l-(3-pyridyl)-4H~s~triasolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Eine Mischung aus T-diazepin-2-thion (5,74 g; 0,06 Mole), Pyridin-S-carbonsäiirehydrazid
und 200 ml n-3utylalkohol wurde während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde sodann eingedampft,
und die Mischung v.urde in 50 ml V/asser und 5C ml Methylenchlorid
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gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser
gewaschen ( 4 χ 25 ml), mit gesättigter Kochsalzlösung behandelt
über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend
eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Essigester und Aether umkristallisiert wodurch man 5,25 g
(71 $ Ausbeute) von 8-Chlor-6-phenyl-l-(3-pyridyl)-4K-s-triazolo[4,3-a][l,4]~benzodiazepin
mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204 C erhielt, der sich bei weiterer Umkristallisierung
aus Essigester nicht mehr änderte :
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Vierte :
Berechnet für : C01H1^ClN1- :
C, 67,83; H, 3,79; Cl, 9,53; Ii3 18,-84
Gefunden : C, 6 7,95; H, 3,82; Gl, 9,25; IJ, 18,79.
Präparation 5 :
Herstellung von 8-Chlor-6-phenyl-l-(2-pyridyl)-4K-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Eine Mischung aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-3K-l,4-benzodiazepin-2-thion
(5,74 g; 0,02 Mole), Pyridin-2-carbonsäurehydrazid [hergestellt aus Picolinsäureäthylester und Hydrazinhydrat
nach Chem. Abst. £> 2073 (1912)] (8,23 g; 0,06 Mole) und
200 ml n-Butylalkohol wurde während 21 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Die Lösung wurde so-dann eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml V/asser und 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die
so erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, mit V/asser ge-r waschen,(3 χ 50 ml), anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung
behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich eingedampft. Der Rückstand v.'urde mit je 50 ml
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Wasser und Aether geschüttelt und der so erhaltene Feststoff
wurde abfiltriert und mit Wasser und sodann rait Aether gewaschen.
Umkristallisieren aus einer Essigester-Aethermischung ergab 4,8 g (65 f° Ausbeute) von 8-Chlor~6-phenyl--l-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
das einen Schmelzpunkt von 188,5 bis 19O0C aufwies. Dieser Schmelzpunkt
stieg beim Umkristallisieren aus Essigester-Aethermischung auf
189 bis 1900C.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
Berechnet für : 0ΟΊΗ_.01Ν_ :
dl 14 5
C, 67,83; H, 3,79? Cl, 9,53; N, 18,84, Gefunden: C, 67,54; H, 3,86; Cl, 9,60; W, 18,75,
Präparation 6 :
Herstellung von 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
Eine Mischung aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(6,42 g; 0,02 Mole), Isonikotinsäurehydrazid (8,23 g; 0,06 Mole) und 200 ml n-Butylalkohol
wurde während 21 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit 50 ml V/asser und 100 ml
Aether geschüttelt bis man eine Suspension erhielt. Die Ia.sehung
wurde sodann filtriert und die Feststoffanteile wurden mit
Wasser und sodann Aether gewaschen. Umkristallisieren der Feststoff
anteile aus Methylenchlorid-Iiethanolmischung ergab 5,75 g
von 8-Chlor-6-(o-chlor-phenyl)-l-(4-pyridyl )-4H-s-triazolo-[4 >3-a][l,4]benzodiazepin (71 $ Ausbeute) das einen Schmelzpunkt
von 264 bis 265 C zeigte, welchar sich beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanolmischung nicht mehr änderte
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Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :
Berechnet für : C1H1 Cl2N :
C, 62,08; H, 3,22; Cl, 17,45; N, 17,25.
Gefunden : C, 61,71; H, 3,31; Cl, 17,73; N, 17,32.
Gefunden : C, 61,71; H, 3,31; Cl, 17,73; N, 17,32.
Präparation 7^
Herstellung von 8-Chlor-l-(2-furyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo
[4,3-a][1,4jbenzodiazepin.
Eine Mischung aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(phenyl)-4H-l,4-benzodiazepin
-2-thion (5,74 gj 0,02 Mole), 2-Furancarbonsäurehydrazid
(7»56 g; 0,06 Mole) und 200 ml n-Butylalkohol wurde während 22
Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde sodann eingedampft lind der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Y/asser gelöst,
die so erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Aether und 50 ml Wasser
geschüttelt und der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und schliesslich mit Aether und sodann mit V/asser gewaschen. Umkristallisieren
aus Methylenchlorid-Aetherraischung ergab 5,8 g des Methylen-chloridsolvates von 8-Chlor-l-(2-furyl)-6-phenyl-4-H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbenzodiazepin
das einen Schmelzpunkt von 125 bis 146,5°C und von 208,5 bis 209,5°C zeigte. Die zweite
Kristallphase umfasste 1,51 g mit demselben Doppelschmelzpunkt.
Die Probe wurde sodann bei 100 C getrocknet um das Methylenchlorid zu entfernen und das lösungsmittelfreie Produkt zu erhalten.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Y/erte :
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Berechnet für : C0nE1-.CIN.O :
C, 66,58; H, 3,63; Cl, 9,83; N, 15,53. Gefunden : C, 66,64; H, 3,64; Cl,-9,90; N, 15,70.
Präparation 8 :
Herstellung von l-(2-Pyrrolyl)-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]
[1,4 jbenzodiazeiSin.
In der gleichen Y/eise wie in Präparation 1 beschrieben, wurde 7-Nitro-l,3-dihydrc-5~phenyl~3H-l,4-benzodiazepin~2-thion zusammen
mit 2-Pyrralylearbonsäurehydrazid in n-Butanol erhitzt
wodurch man l-(2-Pyrrolyl)-8-nitro-6-phenyl-4H-s~triazolo[4,3-a]-~
[l,4]benzodiazepin erhielt.
Präparation 9 :
Herstellung von l-[4-(l,2? 3-Oxadiazolyl)]-8-chlor-6-(o-ehlorphenyl)
-4H-s-triaz οίο L4,3-a][l,4]benz ο diaz e pin.
In der gleichen Weise wie in Präparation 3 beschrieben, wurde 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2-thion
zusammen mit 4-(l,2,3-Oxadiazolyl)carbonsäure-hydrazid
in Butanol erhitzt wodurch man 1-f4-(l,2,3-0xadiazolyl)]-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
erhielt.
Präparation 10 :
Herstellung von 1-(4-Pyrimidyl)-7,9-diäthyl-6-(m-äthyI-phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
In der gleichen Weise wie dies in Präparation 3 beschrieben ist,
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wurde 6,8-Diäthyl-l,3-dihydro-5-(m~äthylphenyl)-3H~l,4-benzodiazepin-2-thion
mit 4-(Pyrimidyl)carbonsäure-hydrazid behandelt, wodurch man l-(4-Pyrimidinyl)-7,9-diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
erhielt.
In der gleichen V/eise ...··. wie dies in Präparation 3 beschrieben
ist, wurden andere in der 6-Stellung mit einem aromatischen
heterocyclischen Ring substituierte 4H-s-Triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin
nach der allgemeinen Formel II hergestellt, indem man das Thion mit einem Säurehydrazid umsetzte.
Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
l-(2-Furyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
l-(3-Thienyl)-7-chlor-6-(m-bromphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3~a]-
[l,4}>enzodiazepin; . ·
l-[3-(l,2,4-Thiazolyl)]-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]benzodiazepinj
l-[4-(l,2,3-Thiazolyl)]-8-brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin;
1-(4-Pyrazolyl)-g-chlor-ö-phenyl-AH-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Trifluormethyl-l-(3-thienyl)-6-(m-äthoxyphenyl)-4H-s-tri"azolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
1-(2H-Tetraz olyl)-9-methylthio-6-(p-fluorph enyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
l-(4-Pyridyl)-7-chlor-4-üthyl-6-(phenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin;
l-(2-Pyridyl)-7,8-dinitro-4-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
l-(2-Thiazolyl)-7-fluor-4-methyl-6-(2,6-difluor)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin;
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l-(2-Furyl)-7,8-dicyano-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aj-[l,4!benzodiazepine
l-[3-[2-(l,4,3,5-Oxathiadiazinyl)]]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4jbenzodiazepin;
l-(2-0xazolyl)-8-chlor-6-(p-methylthiophenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
l-(2-Isopyrrolyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4-]-benzodiazepin;
1- (2-Pyrrolyl )-Q~chlor-6- (2,4-diathoxypheny1)-4H- s-triaz olo-[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
l-(3-Isothiazolyl)-8-chlor~6-(2l ,6'-difl-uorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
l-(4-Thiazolyl)-8-ChIOr-O-(o-fluorphenyl )-4H-s-triazolo-[ 4,3-a]-[l,4]benzodiazepin}
l-[4-(l,2,3-Oxadiazolyl)]-8-chlor-6-(m-ätli5'-lphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]l,4]benzodiazepin;
1-[4-(1,2,4-0xadiazolyl)]-6-(p-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepinj
l-[4-(l,2,5-0xadiazolyl)]-9-nitro-6-Co-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin;
2-[4-(1,3,4-0xadiazolyl)]-10-propylsulfonyl-8-methyl-6~(phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4
jbenzodiazepinj l~(3-IIyridyl)-8-trifluormethyl-6-(o-clilorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4}benzodiazepin;
1- (3-Pyridazinyl )-8-rae thy 1-10- propylsulf iny 1-6- (o-chlorphenyl) 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
1- (2-Pyrimidinyl )-8,9-dicyano-6- ( p-me thylsulf inylphenyl) -4H- ε-triazolo[4,3-a][1,4
jbenzodiazepin;
9-Me thylsulf inyl-7-diraethylamino-l-(2-pyrimidinyl)-6-(p-f ormamid-phenyl)~4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin;
1- (2—iyrazinyl) -10-ac etylaraino-6- (2,4-dibr omphenyl) -4H- s-tr iazolof4,3-a][1,4jbenzodiazepin;
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l-[2-(lt3,5-Triazinyl)]-7,9-diäthyl-6-(4-i3opropylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
l-[3-(1,2,4-Triazinyl)]-7-nitro-6-(4-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
l-[4-(l,2,3-Triazinyl)]-8,10-bis(diproyparaino)-6-phenyl)-4H-s~
triazolo[4,3-a][1,4]benzo.diazepin;
und ähnliche.
Präparation 11 :
Herstellung von l,8-Dichlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]~
benzodiazepin.
Eine Mischung von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin
(2,95 g» 0,01 Mole), N-Chlorsuccinimid (1,48 gj
0,011 Mole) und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Rühren
in einer Stickstoffatmosphäre während 7 Std. unter Rückfluss erhitzt
und anschliessend bei Raumtemperatur während 16 Std. belassen. Wasser und ausreichende !.!enge von Chloroform wurde zugegeben
um das abgeschiedene Produkt zu lösen und sodann wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform
extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschliessend
konzentriert." Der Rückstand wurde auf Silicagel (200 g) mit I/o
Methanol und 99$ Chloroform chromatografiert. Das chromatografierte
Produkt wurde aus Essigester umkristallisiert und man erhielt 1,8-Dichlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in einer Ausbeute von 0,57 g mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199 C sowie 0,19 g mit einem Schmelzpunkt von 197,5 bis
198,5 C. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 198 bis 1990C
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Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
Berechnet für : C-, rHn η01ΛΝ, :
Ib IU d. 4
C, 58,38? H, 3.06? Cl, 21,54? N, 17,02..
Gefunden: -. C, 58,72? H, 3.09? Cl, 21,70? N, 16,93.
Präparation 12 :
Herstellung von l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triasolo-[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin.
Eine Mischung aus 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]--benzodiazepin(14,7
g» 0,05 Mole), N-Bromsuccinimid (8,9 g? 0,05
Mole) und Tetrachlorkohlenstoff (1 Liter) wurde unter Rühren in Anwesenheit einer Stickstoffatmosphäre während 4 Std unter
Rückfluss erhitzt, abgekühlt und schliesslieh in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Chloroform
extrahiert. Sodann wurde der Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert. Umkristallisieren
des Rückstandes aus Essigester ergab 7,74 g l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
das einen Schmelzpunkt von 202,5 bis 206 C aufwies. Die Mutterlauge wurde sodann konzentriert und auf Silicagel chromatografiert
(500 g) wobei man als Laufmittel 2,5$ Meüia.nol-97,5?° Chloroform
anwandte. Das Produkt das aus der Kolonne erhalten worden war wurde aus Essigester umkristallisiert und man erhielt 3,01
g l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3,-a][l,4]benzodiazepin
mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2 07 C. Die Probe für die Elementaranalyse zeigte einen Schmelzpunkt von 202 bis 203,5 C.
Die Elementarananlyse ergab folgende Werte :
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Berechnet für : C16H104
C,51,43; Ii, 2,70; Br, 21,39; Cl, 9,49; N, 15,00}
•Gefunden! C, 51,32? H, 2,98; Br, 21,14; Cl, 9,59; N. 15,20;
Präparation 13 ϊ
Herstellung von l,8-Dichlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a]
[l, 4]benzodiazepin.
In der gleichen V/eise wie dies in Präparation 11 beschrieben worden ist, wurde 8-Chlor-6-(o-chlorophenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin
mit N-Chlorsuccinirnid in Chloroform behandelt,wodurch"~man l,8-Dichlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4»3-a][l,4]-benzodiazepin
erhielt.
Präparation 14 ί
Herstellung von l-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin.
In der gleichen Weise wie dies in Präparation 11 beschrieben worden ist, wurde 6-(o-Chlorphenyl)-4H-8~triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin
mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, wodurch man l-Brom-6-(o-Chlorphenyl)-4H-s~triazolo-[4,3~a][l,4]benzodiazepin
erhielt.
Präparation 15
'
Herstellung von l~Brom-8-ehlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
In der gleichen Weise, wie dies bei Präparation 11 beschrieben
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ist, wurde 8~Chlor~6-(2,6--dlfluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]~
l,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Chloroform behandelt, wodurch man l-Brom~8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
erhielt.
Präparation 16 :
Herstellung von 8-Chlor~6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-1-carbonitril.
Eine Mischung aus l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4K-s-triazolo[4s3-a]-.
[l,4]benzodiazepin (7,48 g; 0,02 Mole), Cuprocjranid (1,97 g?
0,022 Mole) und 50 ml Dimethylformamid wurde während 2 Std. auf 150 C unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, abgekühlt
und dann in 25 ml 25/^iges Aethylendiamin eingebracht und sodann
mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 25 ml 25$igem Aethylendiamin, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und schliesslich konzentriert. Der Rückstand wurde
auf Silicagel(500 g) chromatografiert, wobei als Laufmittel l'fo
Methanol+ 99;λ> Chloroform angewandt wurde. Das feste IJaterial
das aus der Kolonne eluiert wurde, <war das erwünschte Produkt,
welches aus Essigester + Skellysolve B+Hexanen umkristallisiert wurde, wodurch man 2,78 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin-l-carbonitril
erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 193 bis 194,5 C aufwies. Die Probe für die Ausführung
der Analyse wies einen Schmelzpunkt von 194 bis 195 C auf.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: Berechnet für : C17
C, 63,85; H, 3,15; Cl, 11,09; N, 21,90;
Gefunden: C, 63,44; H, 3,08; Cl, 11,06; H, 21,70;
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S?
Präparation 17
'·
Herstellung von 8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin-l-carbonitril.
,
In der gleichen Weise,wie dies in Präparation 16 beschrieben
ist, wurde- l-Brom-8-chlor-6~(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin
zusammen mit Kupfer-1-cyanid in Dimethylformamid
erhitzt, wodurch man 8-Nitro-6-(o£nlorphenyl)-4H-s-triazolo[4, 3-a][l,4]benzodiazepin-l-carb.onitril erhielt.
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Herstellung von 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin.
Unter Rühren wurde eine Mischung aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(50 g; 0,174 Mole) und 1700 ml Methanol mit Hydrazinhydrat (34,9 g) behandelt und
während 1 Stunde 45 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Ein
langsamer Stickstoffstrom wurde durch die Mischung während dieser Zeit durchperlen gelassen. Die so erhaltene Lösung wurde
im Vakuum bei 25 bis 30 C eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter ,vermindertem Druck im Rotationsverdampfer in der Weise
eingeengt, dass das Chloroform durch EssigeBter ersetzt wurde. Die so erhaltne Mischung wurde bei 40C auskristallisiert, wodurch
man 26,6 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186°C erhielt sowie
3,04 g eines Materiales mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2ll°C (60 $). Diese Verbindung zersetzte sich beim Erhitzen in Lösungsmitteln
zu einem unbekannten Produkt mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 262 C. Die analytische Probe wurde aus Essigester
umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 217,5 bis
219°C.
Elementaranalyse. :
Berechnet für ; C,CH, OC1JI ':
±o la 4
C, 63,27; H, 3,46; Cl, 12,45; N, 19,68 Gefunden : C, 63,30; H, 4,52; Cl, 12,46; N, 18,86.
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Die Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung, nämlich die Thione insbesondere substituierte und unsubstituierte
l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2~thion sind beschrieben
von G.A. Archer und L.H.Sternbach [J. Org. Chem. 29, 231
(1964) und U.S. Patent Kr. 3,422,091]. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung von bekannten substituierten oder unsubstituierten
1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2~onaiunter
Hitzeeinwirkung mit Phosphorpentasulfid in Pyridin während
Minuten erhalten. (Archer et al. ibid.).
Herstellung von e-Chlor-l-ichlor^methylJ-G-phenyl-AH-s-triazolo
[4,3-a][l,4-benzodiazepin.
-SH-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin [14,2 g;
0,05 Mole] wurden langsam zu 150 ml Essigsäure urfc er Anwendung äusserer Kühlung zugesetzt. Eine Lösung aus Chloracetylchlorid
(5,65 g) in 75 ml Essigsäure wurde sodann während 10 Minuten zugegeben und die rote Lösung wurde bei Raumtemperatur während
Ig Stunden mit Natriurnacetat (4,1 g) behandelt, dann weiter
während 30 Minuten gerührt und sodann wurde während 3 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Diese Mischung wurde
sodann gekühlt, in Eiswasser eingegossen und auf ein kleines Volumen eingeengt. Sodann wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriurabicarbonat
neutralisiert und Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt
und der Rückstand wurde auf Silicagel, (lkg) mit 1 Jb
Methanol+99 ^ Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Das
so erhaltene Produkt aus" der Säule wurde aus Essigester umkristallisiert
wodurch man 6,36 g 8-Chlor-l-(chlor methyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
erhielt. Die analytische Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 183-186,50C.
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Die Elementaranalyse ergab die folgenden Resultate :
Berechnet für : ci7Hi2C12K4 :
C, 59,49; H, 3,53; Cl, 20,66; N, 16,33
Gefunden : C, 59,59; H, 3,31; Cl, 20,21; N, 16,42.
Herstellung von 8-Chlor-l-(dichlormethyl)-6-phenyl-triazole
[4,3-a][l,4]benzodiazepin.
7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-ber:zodiazepin-2-yl-hydrazin ( 2, 85 g;
0,01 Mol) wurden in einer Stickstoffatmosphäre und unter Anwendung
von Rühren und Kühlen zu Essigsäure (30 ml) zugesetzt. Diese Mischung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer
Lösung aus Dichloracetylchlorid (1,47 g; 0,01 Mole) in 25 ml
Essigsäure behandelt, während Ig Stunden gerührt, anschliessend
mit Natriumacetat (0,82 g ; 0,01 MoIeJ behandelt worauf während v/eiteren 30 Minuten gerührt wurde und sodann während
4 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde. Sodann wurde gekühlt und
die Reaktionsmischung in Wasser eingegossen und man konzentrierte anschliessend im Vakuum auf ein[kl eines Volumen. Anschliessend
wurde mit Natrxumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aether umkristaiii
si ert wodurch man 1,95 g (51,3 fo) 8-Chlor-l-(dichlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4jbenzodiazepin
erhielt, das einen Schmelzpunkt von 196,5 bis 198 C zeigte.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :
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Berechnet für : ci7Hncl3N4 :
C, 54,06; H, 2,94; Cl, 28,17; N» 14,84
Gefunden : C, 54,11; H1 2,97; Cl, 27,72; N, 15,00.
Herstellung von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triaz"olo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin-l-acetonitril.
Eine Mischung aus 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(5,72 g; 0,02 Mole), Cyanessigsäurehydrazid (5,95 g; 0,06 Mole) und ri-Butylalkohol (275 ml) wurde während
7,5 Stunden'unter Rückfluss erhitzt, wobei man einen langsamen Strom Stickstoff durch die Mischung durchperlen liess. Die
Mischung wurde sodann im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstaid wurde in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (400 g) chromatographyert, wobei
als Laufmittel 2 % Methanolf98 % Chloroform diente. Das Produkt
das aus der Kolonne eluiert wurde, wurde aus Essigester +
Skelly B + Hexan umkristallisiert wodurch man 2,62 g von 8-Chlor-6-phenyl~4H-s-triazolo[4,3-aJ[l,4]benzodiazepin-l-acetonitril
erhielt, das einen Schmelzpunkt von 198 bis 2010C zeigte,
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Vierte : Berechnet für : C18H1
C, 64,77; H, 3,63; Cl, 10,62 Gefunden : C, 64,52; H, 3,86; Cl, 10,51
Herstellung von 2',5-Diehlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-(dimethyl
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3D
amino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon. .
Eine Lösung aus 1,22 g (3 m Mol) von 8-Chlor-lr(4-pyridyl) -6-(o-chlorophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin
in 3,93 g (45 Mol) 88$iger Ameisensäure wurde bei Raumtemperatur
(23 bis 25°C) mit 2,025 ml (27 m Mol) einer 37#igen wässrigen
Formalinlösung behandelt. Die tief orange gefärbte Lösung wurde
auf 100 C während 1,5 Stunden erhitzt, sodann mit einer kalten
(0 bis 5 C) wässrigen 5pigen Natriumhydroxidlösung neutz-alisiert
(zur Neutralisation des Ueberschusses an Ameisensäure). Die Reaktionsmischung wurde sodann mit Chloroform extrahiert,
die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und man filtrierte durch Celite. Die Konzentration des Filtrates gab ein OeI welches nach dem Vermischen mit Essigester
kristallisierte und man erhielt 0,93 g (68,5 %) eines rohen 2' ,5-Dichlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-(dimethyl3mino)methyl-4H-l-,2,4-triazol-4-yl]benzophenons.
Umkristallisieren des rohen Produktes aus Chloroform-Hexan ergab das reine Produkt in 48piger
Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173,50C.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :
Berechnet für : C 23H19C12N5° :
C, 61,07; H, 4,23; N, 15,49; Cl, 15,67 C, 60,94; H, 4,32; N, 15,63; Cl, 15,43.
Herstellung von 2',5-Dichlor-2-[3-cyclopropyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.
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l-Cyclopropyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triaaolo[4,3-a]
[l,4]benzodiazepin (1,477 g; 4,00 m KoI) wurde in 5,24 g
(60,0 m MpI) warmer Ameisensäure gelöst und man behandelte mit ' 2,70 ml (36,0 m Mol) einer 37^-igen wässrigen Formaldehydlösung.
Die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren während 1 Stunde auf 100°C erhitzt und anschliessend Abkühlen gelassen. Die Mischung
wurde sodann mit kalter wässriger 5 £-iger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert und man extrahierte mit Chloroform, trocknete die
organischen Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentrierte
im Vakuum. Das so erhaltene OeI wurde auf 150 g Silicagel chromatographyert wobei man 3 % Methanol*97 $ Chloroform
als Lauf mittel verwendete. V/enn man jeweils Fraktionen zu
18 ml nahm,, wurde das Produkt in den Fraktionen 34 - 56 gefunden und man erhielt 500 mg eines Oeles welches langsam aus
Essigester-Hexanmischung auskristallisierte wodurch man 0,86 g (51,6 ^) an 2',5-Dichlor-2-[3-cylopropyl-5-(dimethylamino)
methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon in Form einer weissen
Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 115°C erhielt.
Die Elementaranalyse zeigte die folgenden Werte :
Berechnet für : C 21H2OC12N4° ;
C, 60,73; H, 4,85; M1 13,49; Cl, 17,07 C, 60,64; H, 4,86; N, 13,63; Cl1 17,17.
Herstellung von 5-Chlor-2-[3-(2-furyl)-5-(dimethylamino)-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]berzophenon.
l-(2-Furyl)-8älor-6-(o-chlorophenyl)-4K-s-tria3olo[4,3-a][l,4]
benzodiezepin (1,44 g; 4,00 m Mol) wurde in 5,24 g (6,00 m Mol)
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warmer 88$-iger Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden
2,70 ml (36 m Mol) einer 37^-igen wässrigen Formaldehydlösung
zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rühren während einer Stunde auf 100 C erhitzt. Während dem Ej~h.itzen trat Gasentwicklung
auf. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit kalter wässriger 5^-iger Natriurdiydroxidlösung neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und man konzentrierte unter Zugabe von Essigester,
sodass man 0,82 g (50,4 %) an 5-Chlor-2-[3-(2-furyl)-5-{dimethyl~ amino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon mit einem
Schmelzpunkt von 15 6 bis 159 C erhielt. Weitere Kristalle erhielt man in einer Menge von 0,15 g was einer Ausbeute von 9,2/ä entspricht.
auf. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit kalter wässriger 5^-iger Natriurdiydroxidlösung neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und man konzentrierte unter Zugabe von Essigester,
sodass man 0,82 g (50,4 %) an 5-Chlor-2-[3-(2-furyl)-5-{dimethyl~ amino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon mit einem
Schmelzpunkt von 15 6 bis 159 C erhielt. Weitere Kristalle erhielt man in einer Menge von 0,15 g was einer Ausbeute von 9,2/ä entspricht.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :
Berechnet für : C22H19ClH4Op :
C, 64,94; H, 4,71; N, 13,77; Cl, 8,71
C, 64,85; H, 4,64; N, 13,93; Cl, 8,64
C, 64,85; H, 4,64; N, 13,93; Cl, 8,64
Herstellung von 2 r-Chlor-5-nitro-2-[3-carbonitril-5-dimethjrlamino}methyl-4H-1,
2,4-triazol-4-3'-l]benzophenon.
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung aus 8-!iitro-6-( 2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo
[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril in Ameisensäure mit wässriger
Formaldehydlösung behandelt, Xfodurch man 2!-Chlor-5-nitro-2-[3-carbonitril-5-(dimethylami.no)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl~
benzophenon erhielt.
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-.,aar-
Herstellung von 6-Trifluormethyl-3'-äthoxy-2-[3-(3-thienyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung von 7-Trifluorraethyl-l-(3-thienyl)-6-(m-äthoxy
phenyl)-4H-s-rtriazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin in Ameisensäure
mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt wodurch man 6-Triflormet hyl-S'-äthoxy-2-[ 3-(3-thienyl)-5-(dimethylarrd.no)
methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon erhielt.
Herstellung von 2-[3-(2-Pyridyl)-5-(dimethylamine)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.
In der gleichen Weise wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist,
wurde eine Lösung aus 8-Chlor-l-(2~pyridyl)-6-(phenyl)-4H-striazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin
in Ameisensäure mit wässriger Formaldehydlösung behandelt, wodurch man 5-Chlor-2-[3-(2-pyridyl)-5-(dimethylamine)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon
erhielt.
Herstellung von 2'-Chlor-2-[3-[2-(l,4,3,5-oxathiadiazinyl)]-5-(dimethylamine)
methyl-4H-l, 2,4-t'riazol-4-yl] benzophenon.
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung aus l-[3-[2-(l,4,3,5-0xathiadiazinyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
in Ameisensäure mit wässriger Formaldehydlösung behandelt, wodurch wan
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2t-Chlor-2-[3-[2-(l,4,3,5-oxathiadiazinyl]-5-{dimethylamino)
methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon erhielt.
Herstellung von 4-Methylthio-4'-fluor-2-[3-(2H-tetrazolyl}_5-(dimethylamino)methyl-4H-l,
2,4-triazol-4-yl]benzophenon.
In der gleichen V/ei se wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde eine Lösung von 9-Methylthio-l-(2H-tetrazolyl)-6-(p-fluorphenyl)-4K-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin
in Ameisensäure mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt wodurch man 4-Kethylthio-4
· -f luor-2-[ 3- (2H-tetrazolyl) -5- (dimethylamino) methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]benzophenon
erhielt.
Herstellung von 2'-Chlor~3-propylsulfinyl)-5-methyl-2-[3-(3-pyridazinyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-I,2,4-triazol-4-yl]
benzophenon.
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung von lO-Propylsulfinyl-8-methyl-l-(3-pyradazinyl)-6-(o-chlorphenyl)
-4H-s-t.riazolo [.4,3-a][ 1,4] benzodiazepin
in Ameisensäure mit wässriger Formaldehydlösung behandelt, wodurch man 2f-Chlor-3-propylsulfinyl-5-methyl-2-[3-(3-pyridazinyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl
J benzophenon erhielt.
Herstellung von 4r -Formamido-4-methylsulfinyl-G-dimethyJ.amino-2-[3-(2-pyrimidinyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4-triasol-
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4-yl]benzophenon.
In der gleichen ΐ/eise wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist,
wurde eine Lösung von 9-Kethylsul£inyl-7-dimethylamino-l-{2-pyrimidinyl)-6-(p-formamidophenyl)-4H-s-triazolo[4}3-a][l,'i]
benzodiazepin in Ameisensäure mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt, wodurch man 4r-Formamido-4-methylsulfinyl-6-dimet
hylandno-2-[ 3-(2-pyriirddinyl)-5-(dimethylamine }methyl-4H-l,2,4-triazol-4~yl]benzophenon
erhielt.
Herstellung von 2-Chlor-2-[3-dichlor methyl-5-(diniethylamino}-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzüphonon.
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist,
wurde eine Lösiing von S-Chlor-l-dichlormethyl-G-phenyl-^H-s- .
triazoloi r4,3-aj[l,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wässriger
Formaldehydlösung behandelt v/odurch nan 2-Chlor-2-[3-dichlor- meth}'-l-5-(dimethylarnin)methyl-4H-lj2,4-triazol-4-yl]benzophenon
erhielt.
Bej spiel 12
Herstellung von 5-Chlor-2-[3-cyano2nethyl-5-(dimethylamiiio)™
ir.ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.
In der gleichen Weise wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist,
wurde eine Lösung von 8-Chlor-6-phenyl-4K-s-t-riazolo[4,3-a][l,'i]-benzodiazepiii-1-acetonitril
in Ameisensäure mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt, vrodurch man 5--Chlor~2-[3-cyanor:iethyl-5~(dimethylariüno)ir;Gthyl-4]!-l,2,4_ti"'iazol-4-yl]benzophen
erhielt.
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In der gleichen V/eise, wie dies in den vorangegangenen Beispielen
beschrieben worden ist, wurden andere 2-[[5-Dimethylamino) methyl]-3-substitui erte 1,2,4-Triazol-4-yl]benzophenone
der allgemeinen Formel II hergestellt indem man die entsprechende Verbindung der Formel I mit Ameisensäure und Formaldehyd
behandelt. Typische Verbindungen die derart erhalten werden können sind beispielsweise die folgenden :
3'-Brom-5-chlor -2-[3-(2-furyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4~triazol-4-yl]benzophenon;
5-Chlor-2',6'-difluor-2-[3-(3-isothiazolyl)-5-(dimethyl-am.no)
methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
5-Trifluormethyl-2'-chlor-2-[3-(3-pyridyl)-5-(dimethylamine)
methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
5-Chlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-[l-(dimethylamino)propyl]-4H-l,2.4-triazol-4-yl]benzophenon;
2',6', 5-Trif luor-2-[ 3-(2-thiazolyl).-5-[1-dimethylamino)-äthyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
2f-Chlor-5-6-dinitro-2-[3-(2-pyridyl)-5-[l-dinethylamino)-äthyl]-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
5,6-Dicyano-2-[3-(2-furyl)-5-[l-(dimethylamino)butyl]-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
4,5-Di cyano-4'-methylsulfinyl-2-[3-(2-pyrimi dinyl)-5-{dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
3,5-Bis(dipropylamino)-2-[3-(l,2,3-triazinyl)-5-(dimethyle.mino)
methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
3-Fropylsulfonyl-5-methyl-2-[3-(l,3,4-oxadiazolyl)-5-dirnethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
5-Chlor-2-[S-cyclopropyl-ö-(dimet hylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
5-Chlor-2-[3-chlor-5-(dimethylamino)methyl-4H-l;2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
5-Chlor-2T,6'-difluor-2-[3-brom-5-(dimethylamino)methyl-4H-3 52,
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4-triazol-4-yl]benzophenon; 5-Nitro-2'-chlor-2-[3-cyano-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
21 ,5-Dichlor-2-[3-trichlormethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
2', 5-Di chlor-2-[3-trifluormethyl-5-(dimet hylamino)methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
6-Methylsulfonyl-2-[3-imidazolyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2j4-triazol-4-yl]benzophenonj
4-Propylsulfinyl-2-[3-brommethyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
3-AethylthiO-2-[3-fluor methyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
4-Diäthylamino-2-[3-cyanomethyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
5-Acet ami do-2-[3-rnethy lthio-5-(dimethylamino )methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
4-Propyl-3'-nitro-2-[3-(2-pyrazinyl)-5-(dimethylamino}-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzojhenon;
5-Brom-4'-isopropyl-2-[3-(3-thienyl)-5-(dimethylamino)-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;
2',5,6'-Trifluor-2-[3-(3-pyridyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon
und ähnliche.
Die Behandlung der Verbindungen der Formel II mit,pharmakologisch
akzeptablen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Cyclohexansulfarninsäure und ähnlichen führt zu pharm^akologisch akzeptablen Säureadditionssalzen
dieser Verbindungen der al3.gemeinen Formel Die Salzbildung wird in üblicher V/eise dadurch erreicht, dass
man die Verbindungen der Formel II mit einem Ueberschuss einer
308847/1121
ausgewählten Säure in einem geeigneten Medium z.B. Wasser, einem niedrigen Alkanol, Aether oder Aceton umsetzt und das
so erhaltene Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels vorzugsweise im Vakuum, erhält.
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Claims (1)
- Patentansprüche2-[[5-(Dimethylamino)methyl]-3-subst.-4-yl]benzophenoneder allgemeinen Formel II:,4-triazol-worin R1 einen fünf- oder sechsgliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, R_, Ί , R2. und R1- Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylreste oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste, wobei der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ einen 2-, 3~ oder 4-Pyridylrest, einen 2-Thienylrest oder einen 2-Furylrest bedeutet.3. 2·,5~Dichlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-dimethylamino)methyl-4H-l,2,1l-triazol-il-yl)benzophenon als Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 einen 4-Pyridylrest, R? ein o-Chloratom, R1^ ein309847/1121, R,, R1- und Rg Wasserstoff bedeuten.4. 5-Chlor-2-[3-(2-furyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4· triazol-^-yllbenzophenon als Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 einen 2-Purylrest, Rp, R,, R^ und Rg Wasserstoff und R2, ein 5-Chloratom bedeuten.. .5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel/ /Ke ·'^^v/ /CH3 CH-Nworin R1 eine Monochlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Monofluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Methylcyano-, Methylthio-, Cyclopropyl-Gruppe bedeutet oder einen 5~ oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen bedeutet und wobei R«, R,, R2, und R(- unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, in welcher der Alkylteil wie oben definiert ist, darstellen und wobei Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, wie oben definiert, ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-substituiertes Phenyl-4H-s-triazolo ί^,^-α 31.1**1 3~benzodiazepin der allgemeinen Formel I309847/1 1212322CM5RiR4in welcher R^, Rp, R-,, R^» R^ und Rg wie oben definiert eind, im Temperaturbereich zwischen 0 und 1000C in Ameisensäure mit Formaldehyd umsetzt,6. Verfahren nach Patentanspruch 5 zur Herstellung einea 2- I [5-Dimethylamino )methyl >3~subst .-1,2,4-triazol — li-yl > benzophenon* nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daft man ein 1-substituiertea 5-Phenyl-^H-s-triazolo[i|>3-·
benzodiasepin der allgemeinen Formel J301147/1121wobei IL, R21 R*» R** Rc umi A^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem Temperaturbereich zwischen O und 10O0C^Ameisensäurelösung mit Formaldehyd umsetzt, . 7· Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da* man als Ausgangs verbindung 8-Chlor-l~(4-pyridyl)-6- (o-chlorphenyl }-4H-s-triasolo [H, 3-* ][1,*t Hbenxodiazepin verwendet.8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dafi man als Ausgangsverbindung 8-Chlor-l-(2~furyl)-6-{ochlorphenyl J-^H-s-triazolo [4 , 3-£| 3fl,M ]benzodiasepin verwendet .9. Verfahren nach Patentanspruch 5» dadurch gekennzeichnet, da* man "als Ausgangs verbindung B-Chlor-l-CcyclopropyD-ö-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo B ,3~a 3Γ1»1* 3benzodiasepin verwendet.FürThe Upjohn Company(Dr. IP.Chr. Beil) Rechtsanwalt3091^7/1121
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- 1973-05-02 DE DE19732322045 patent/DE2322045A1/de active Pending
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OHN | Withdrawal |