DE2322045A1 - Benzophenone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

IfECHTSANWALTE 2 O 2 2 U 4 O DK-JUR-DIPL-CHEM₁WALTErBEIL _ΛΛ . ., ALFRED HOEPPENER 30. April 1973

Oft. JUR. DIPL-CHSM. H-J. WOLFF OR. JUR. HANS CHK. 6lIL

623 FRANXFURTAM MAIN-HOCHST

AOaONSTRASSE»

Unsere Nr. 18 634

The Upjohn Company
Kalaraazoo, Mich., V.St.A.

Benzophenone und Verfahren zu deren Herstellung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue organische Verbindungen und richtet sich insbesondere auf neue 2-[[5~ (substituierte Amino)methyl 3-3-substituierte-l _J2,¹l-triazol-4-yl Jienzophenone sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Die 2-[5-[(Dimethylamino)methyl>-3-substituierten-l,2_J ⁱltriazol-^-yi Jaenzophenone der allgemeinen Formel

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wobei in der obigen Formel IL ein 5~ oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome aufweist, und wobei R₂> R-z» R^ und R^ Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Trifluormethy!gruppen oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoyl-

gruppen
amino^bedeuten können, in welchen die Kohlenstoffkettenanteile 1 bis 3 Kohleristoffatome enthalten, sowie Dialkylaminogruppen sein können, in welchen der Alkylanteil wie oben definiert ist, und wobei Rg Wasserstoff oder eine oben definierte Alkylgruppe ist, werden dadurch hergestellt, daß man ein !-substituiertes 5-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a 3[1>^ 3~ benzodiazepin der allgemeinen Formel I

R₃

in welcher R₁, R_, R,, Rh, R^ und Rg wie oben definiert sind, mit Ameisensäure und Formaldehyd umsetzt, wodurch man die ent· sprechende Verbindung der allgemeinen Formel II erhält.

Die neuartigen Produkte der Formel II sowie deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze sind als Beruhigungsmittel, Tranquilizer und als muskelentspannende (d.h. den Muskeltonus erniedrigende) Mittel bei Säugetieren und Vögeln anwendbar.

Die neuartigen Produkte und deren Herstellungsvreise kann' mittels des folgenden Formelschemas veranschaulicht werden:

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wobei in den obigen Formeln R, ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel sein können und wobei wobei R_ , ^Rq»^ii ^un<* R Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitrogruppen, Cyano gruppen, Trifluor.-methylgruppen sowie Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoylamino und Aminogruppen sein können in Vielehen der Kohlenstoffanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält sowie Dialkylaminogruppen in welchen der Alkylrest wie oben definiert ist und wobei R_ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe nach·obiger Definition ist.

Die Erfindung betrifft ebenso die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II.

Bevorzugt sind derartige Verbindungen der obigen Formel II, in welchen R, ein 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ein 2-Thiazolyl oder ein 2-Furylrest ist und R , R_

, R , R₁. und R wie oben defi-

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niert sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung .der allgemeinen Formel I mit Ameisensäure und wässriger Formaldehydlösung behandelt, wordurch man Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält. Das Verfahren kann auch dann angewandt werden,- wenn R-, in Form von R" derart definiert %sz, dass es beispielsweise Wasserstoff, eine Alleylgruppe wie oben definiert-, Honochlor-, Dichlor-, und Trichlormethyl, Moncfluor-Difluor- und Trifluormethyl, Methylthio, Cyano-methyl und Cyclopropyl-Gruppen oder andere Substituenten neben den heterocyclischen Substituenten die unter R-, definiert sind, bedeutet.

■ Niederalkylgruppen bedeuten die folgenden'. Methylgruppen, Aethylgruppen, Propylgruppen und Isopropylgruppen..

Der Kohlenstoffkettenanteil der Alkoxy, Alkylthio, Alkylsul.finyl, Alkylsulfonyl, Dialkylamino-Gruppen welche 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, wird als Miederalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie oben definiert.

Die Alkanoylaminogruppe mit 1 bis . 3 Kohlenstoffatomen bedeutet die Formamido (-NH-C-H), Acetamido und Propionamidogruppe.

Unter.der Bezeichnung Halogen ^verden Fluor,. Chlor, Brom und Jod verstanden.

Heterocyclische aromatische Ringsysteme mit bis zu 4 Heteroatomen die Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel sein können, sind die Thienyl; Pyrrolyl; Isopyrrolyl; Oxazolyl; Pyrazolyl; Triazolyl; Thiazolyl; Isothiazolyl; 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4-, und 1,2,5-Oxadiazolyl; Pyridazinyl; Pyrimidinyl; Pyrazinyl; 1,3,5-, 1,2,4-, und 1,2,3-Triazinyl; 1,2,3,5-Oxatriazolyl;

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!-,2,3,4- und 1,2,3,5-Thiatriazolyl; 2H-, IH-, und 5H-Tetrazolyl; 1,2,3-, 1,2,4-, und 1,2,5-Thiadiazolyl; Isoxyzolyl; Isothiazolyl; Imidasolyl; 1,4,3,5-Oxathiadiazinyl; 1,4,2,5-Dioxadiazinyl; 1,4,2,5-Dithiadiazinyl; die assymmetrischen, symmetrischen und vizinälen, d.h. die as-, s- und v-Tetrazinyl; 1,4,3-Oxathiazinyl; 1,4,2-Dioxazinyl; 1,4,2-Dithiazinyl; 4K-1,2,4-Oxadiazinyl; 2H-1,2,3-Thiadiazinyl; 2H-1,2- und 4H-1,4-Oxazinyl; und 2H-1,2- und 4H-1,4-Thiazinyl-Gruppen.

Diese aromatischen Ringsubstituenten, d.h. R-, , können durch die Reste wie sie in der folgenden Tabelle I dargestellt sind, veranschaulicht werden :

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Tabelle I

Furyl

Isopyrrolyl . 1,2,4-Trlazolyl

ThI epyI

-Fl

Piyrazplyl P'yrrolyl N

1,2,3-T.rlazolyl S

Qxazolyl Ό

Thiazolyl

Isothiazolyl 1,2,2-Cxadlazoly] 1,2,4-Gxadlazolyl

θ-

Pyridyl N

1,2,5-OxadIazolyl l,5,^-

-Ν

Pyridazinyl Pyrimldlnyl

Pyrazinyl

8—6

1,2,4-Tr?az!nyl 3 a 1*2,5-Trlazlnyl

3

XhJ J-Hf!

pzolyl

4 3

1,2,3,5-OyxatrI azolyl

4 3

azolyl

3

H
χ

azolyl

2H-Tetrpzolyl 309847/1121

* 3 ⁴S 4

l i

5H-Tetrazolyl 1,2,5-Thiadiazolyl 1,2,4-Thladlazolyl

4 Ί 3 _Λ I ο . ■

• Pl TFiL ΡΛ

• Ls^ _s%/2 Nf^B

1^2,5-Thiadiazolyl Isoxazolyl Isothiazolyl

+f

11 χ

o ² ι

Imidazolyl 1,4,3,5-Oxathladi- 1,4,2,5-Dloxadl-

azinyl azinyl

N 2 \n 2

azinyl as-Ofetrazinyl s-TetrazInyl

(„X

0^3 ^ _N^ ₂

y-Tetra.zInyl ' 1,^,3-Oxathiazlnyl 1,4,2-ßloxazlnyl

4H-1,2,4-Oxadl- H,,5

1,^,2-D!thlazihy1 azinyl azinyl

2H-l,2-0xaz!ny! 4H-l,4-0xazinyl 2K-1,2-Thiazlnyl

ο-

- 5b -309847/1 121

Die Verbindung dieser heterocyclischen aromatischen Ringe mit dem Restmolekül kann in verschiedener Stellung stattfinden und zwar beispielsweise in der V/eise, dass eine 2-Furyl oder eine 3-Furylgruppe erhalten wird, wie dies aus der Tabelle I klar ersichtlich ist.

Die neuartigen Verbindungen der Formel II schliessen auch die Säureadditionssalze der entsprechenden Verbindungen ein und sie weisen beruhigende, -Tranquilizer, hypnotische, Muskeltonus ' erniedrigende und antikonvulsivische V/irkungen bei Säugetieren einschliesslich des Menschen und Vögeln auf. Sie sind ebenfalls als Futtermittelzusätze für verbesserte V/achstumsgeschwindigkeit und Futtermittelausbeute des Viehbestandes und des Geflüge'ls anwendbar wodurch man ein verbesserte Milchproduktion während der Lactation bei Säugetierarten und der Eierproduktion bei Geflügel erhält.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II die bei der vorliegenden Erfindung in Betracht kommen sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate und ähnliche, die dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindungen der Formel II nit einem Ueberschuss der gewählten pharmakologisch akzeptablen Säure umsetzt.

Die beruhigende Wirkung von 2',5-Dichlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-(dime thylamino)ι me thy 1-411-1,2,4, triazol—4-yl]benzophen on wird anhand der folgenden Tests, die mit.Mäusen durchgeführt worden waren, veranschaulicht :

Kamintest: [Med. Sxp. 4, 145 (1961)] Die.effektive intraperitonale Dosierung für 50 ^ .der getesteten Mäuse (ED₅₀) ist 56 rag/ kg. Der Test bestimmt die Fähigkeit von Mäusen innerhalb von

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30 Sekunden auf einem vertikalen Glaszylinder nach oben heraufzukriechen. Bei der effektiven Dosierung gelangt dies 50 $ der Mäuse nicht.

Schalentest: (Dish test) : Unbehandelte Mäuse klettern aus Petri-Schalen von 10 cm Durchmesser und 5 cm Höhe, welche teilweise in Holzwolle oder Holzspäne eingebettet waren, innerhalb einer sehr kurzen Zeit heraus. Mäuse die in den Petri-Schalen während mehr als 3 Min. verblieben, zeigten Tranquilizer-Wirkung. ED^_n zeigt die Dosis der Testverbindung an, bei welcher 50 ^L/o der Mäuse in den Petrischalen verblieben. Bei intraperitonaler Verabreichung war die ED₅₀ in diesem Test 20 mg/kg.

Podest-Test: (Pedestal test): Die unbehandelten Mäuse verlassen das Podest in weniger als einer Minute um auf den Boden des Standard-Mauskäfigs zurlickzuklettern. Mäuse, die unter Tranquilizer-Wirkung stehen, bleiben auf dem Podest während mehr als einer Minute. Bei intraperitonaler Verabreichung war die ED₅₀ 29 rag/kg.

Nikotin-Antagonismus-Test: (Nicotine antagonism test) : Durch Injektion wurde einer Gruppe von 6 Mäusen die Testverbindung 2« ,5-Dichlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon verabreicht. Nach 30 Minuten wurden den Mäusen und einer Kontrollgruppe unbehandelter Mäuse 2 mg/kg Nikotinsalicylat eingespritzt. Die Muse des Kontrollversuches zeigten HyperStimulation, d.h. (1) es traten durchlaufende Konvulsionen auf, die (2) von tonischen Streckanfällen und schliesslich (3) vom Tod gefolgt wurden. Eine intraperitonale Dosis von 11 mg der Testverbindung pro Kilogramm Körpergewicht schützte 50 fo der Mäuse gegen die Stufen (2) und (3).

"Wenn man die Verbindung 2»,5-Dichlor-2-[3-cyclopropyl-5-(di-

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O	,5
1	,1
1	,4
O	,63

raethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzopherxon den

■ obigen Tests unterwirft, so zeigt sie die folgenden Wirksamkeiten :

■ Test ED₅₀ in mg/kg Kamin (Chimney)

Schalen (Dish) Podest (Pedestal) Nicotin (3)

Djß pharmazeutischen Formen der wirksamen Substanzen, die erfindungsgemäss sind, sind pharmazeutische Zusammensetzungen die für orale, parenterale und rectale Anwendung geeignet sind, d.h. Tabletten, Pulverpakete, Kapseln, Dragees, Arzneikapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizieroare Formen, Suppositorien, Imprägnationen von Bougies und ähnliche Anwendungsformen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Trägermittel wie z.B. Kohlehydrate (Lactose), Proteine, Lipide, Kalziuniphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und ähnliche können als Trägermaterialien oder zur Ueberzugsherstellung angewandt werden. Wasser oder OeI, beispielsweise Kokosnussöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsamenöl und Erdnussöl können zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen der aktiven Komponente angewandt werden. Süss-Stoffe, Farbstoffe und geschmacksgebende Stoffe können zugesetzt werden.

Für Säugetiere und Vögel können Futtermischungen hergestellt v/erden unter Anwendung von Stärke, Hafergrüse, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl und ähnlichem. Als Tranquilizator kann die Verbindung der allgemeinen Formel II in Dosierungen von 0,1 mg bis 10 mg/kg bei oralen oder injizierbaren Präparationen wie oben beschrieben angewandt werden um tensorische Effekte und Angsteffekte bei Säugetieren und Vögeln zu mildern wie sie

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λλ

z.B. auftreten, wenn Tiere transportiert werden.

Andere Säureadditionssalze- der Verbindungen der Formel II 'können hörgestellt werden wie z.B. Siliciumfluorwasserstoffsäure - Additionssalze, welche verwendbar sind bei der Herstellung von Verbindungen zur mottensicheren Ausrüstung,oder Trichloracetate die als Herbizide anwendbar sind gegen Johnson grass (Johnson grass), Bermuda grass (Bermuda grass), gelben Fuchsschwanz (yellov; foxtail), grünen Fuchsschwanz (green foxtail) und Quecke (quack grass).

Die Ausgangsrnaterialien nämlich !-substituierte 5~Phenyl-2H-•l,4-benzodiazepin-2-thione der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung v/erden in den Präparat ionen beschrieben.

Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine wässrige ameisensäure Lösung des gewählten Ausgangsnateriales I mit Formaldehyd zuerst bei Zinunsrtenperatur und sodann zwischen 60 und der Ruckflusstemperatur der Mischung, die bei etwa 100 C liegt, behandelt. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgenässen Verfahrens, ist die wässrige Ameisensäure eine handelsüblich, erhältliche 88^-ige wässrige Ameisensäure und der Formaldehyd ist wässriges* 375$-iges handelsübliches Formalin. Andere Konzentrationen sind jedoch zur Durchführung des Verfahrens anwendbar. Das Reagens wird in einem Ueberschuss von 5 bis 25 mal bezogen auf die erforderliche Menge angewandt. Die Reaktion wird während einer halben bis zu ■3 Stunden ausgeführt. Hachden die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Produkt (II) dadurch erhalten, dass man die Ameisensäure neutralisiert und das organische Produkt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert,. Das Produkt wird weiter isoliert' und gereinigt ir dem man gut bekannte Verfahrensweisen anwendet wie z.B. Destillation, v/eitere Extraktion, Chromato-

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graphie und Kristallisation.

Anhand der folgenden Beispiele und Präparationen sei die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens und die erfindungsgernässen Verbindungen näher erläutert.

Präparation 1 :

Herstellung von B-Chlor-l-cyclopropyl-e-phenyl-^R-s-triazolo--[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Eine Mischung aus 7-Chlor-l,3~dihydro-5-phenyl-2K-l,4-ben2O-diazepin-2-thion (5,74. g; 0,02 Mole), Cyclopropancarbonsäurehydrazid (6 g; 0,06 Mole) und 220 ml η-Butylalkohol wurden während 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung v-'urde eingedarnrft und der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 50 ml Aether behandelt. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser (3 mal 50 ml) gewaschen, sodann mit Aether und anschliessend getrocknet. Umkristallisieren auf Hissigester ergab 4,5 g (68 ^ Ausbeute) an S-Chlor-l-cyclopropyl-e-phenyl-4H-s-triazolo[4,3~a]-[l,4]benzodiazepin, das ein Schmelzpunkt von 186 bis 187,5 C aufwies. Die zur Analyse verwendete Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 135 bis 186,5⁰C.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden 7/erte :

Berechnet für Ct₀H₁₁-N-CI :
■C, 68,16; H, 4,52; Cl, 10,59; IJ, 16,74 Gefunden : C, 68,28; H, 4,55; Cl-, 10,92; K, 17,02.

Präparation 2 :

Herstellung von 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(o-chlorphenyl)~

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4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Eine Mischung aus 7~Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (4,24 g; 0,0132 Mole), Cyclopropancarbonsäurehydrazid (4 g; 0,0396 Mole) und 200 ml n-Butylalkohol wurde während 19,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde anschliessend eingedampft und der Rückstand wurde mit V/asser und Aether geschüttelt. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert und der Feststoff war 8-Chlor-lcyclopropyl-6-(o-chlorphenyl) -4H-s-triazol[ 4*, 3-a ] [ 1,4]benzodiazepin (5,4 g). Dieser Feststoff wurde aus Aethanol umkristallisiert wodurch man 3,50 g 8-Chlor-l-cyclopropyl-6-(ochlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 197 bis 198 C zeigte der sich beim Umkristallisieren nicht mehr veränderte.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden V/er te :

Berechnet für ^cig^Hi4^C12^N4 ^:

C, 61,80; H, 3,82; Cl, 19,20; N, 15,17 Gefunden : C, 62,06; H, 3,74; Cl, 19,35; H, 14,99.

Präparation 3 :

Herstellung von 8-Chlor-6-phenyl-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin.

Eine Mischung aus 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion (5,74 g; 0,02 Mole), Isonicotinsäurehydrazid (8,23 g; 0,06 Mole) und n-Butylalkohol (200 ml) wurde während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde sodann eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml Aether und 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die wässrige Schicht wurde einmal mit Methylenchlorid extra-

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■ n

hiert. und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Aether gewaschen (3 χ 50 ml); und anschliessend mit gesättigter Natriumchloridlösung behandelt, anschliessend über wasserfreiem· Magensiumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essigester gelöst und die Lösung wurde zur Klärung filtriert. Man setzte 25 ml Aether der Lösung zu. Sodann wurde die Lösung nochmals filtriere um sie zu klären und man liess Kristallisieren. So erhielt man 4,1 g von S-Chlor-e-phenyl-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 206,5 C. Eine zweite Kristallphase wurde in einer Menge von 0,89 g erhalten, die einen Schmelzpunkt von 203 bis 204 C zeigte. Die totale Ausbeute betrug 68 '·/■>, Die analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Essigester hergestellt und zeigte einen Schmelzpunkt von 205,5 bis 206,5⁰C.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :

Berechnet für : C_o,-H, „Clli- :

dl ±4 b

C, 67,83; H, 3,79; Cl, 9,53; Ii, 13,84 Gefunden : C, 67,82; H, 3,68; Cl, 9,59; H, 18,81.

Präparation 4 :

Herstellung von 8-Chlor-6-phenyl-l-(3-pyridyl)-4H~s~triasolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Eine Mischung aus T-diazepin-2-thion (5,74 g; 0,06 Mole), Pyridin-S-carbonsäiirehydrazid und 200 ml n-3utylalkohol wurde während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde sodann eingedampft, und die Mischung v.urde in 50 ml V/asser und 5C ml Methylenchlorid

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gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen ( 4 χ 25 ml), mit gesättigter Kochsalzlösung behandelt über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Essigester und Aether umkristallisiert wodurch man 5,25 g (71 $ Ausbeute) von 8-Chlor-6-phenyl-l-(3-pyridyl)-4K-s-triazolo[4,3-a][l,4]~benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 204 C erhielt, der sich bei weiterer Umkristallisierung aus Essigester nicht mehr änderte :

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Vierte :

Berechnet für : C₀₁H₁^ClN₁- :

C, 67,83; H, 3,79; Cl, 9,53; Ii₃ 18,-84 Gefunden : C, 6 7,95; H, 3,82; Gl, 9,25; IJ, 18,79.

Präparation 5 :

Herstellung von 8-Chlor-6-phenyl-l-(2-pyridyl)-4K-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Eine Mischung aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-3K-l,4-benzodiazepin-2-thion (5,74 g; 0,02 Mole), Pyridin-2-carbonsäurehydrazid [hergestellt aus Picolinsäureäthylester und Hydrazinhydrat nach Chem. Abst. £> 2073 (1912)] (8,23 g; 0,06 Mole) und 200 ml n-Butylalkohol wurde während 21 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde so-dann eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml V/asser und 100 ml Methylenchlorid gelöst. Die so erhaltene organische Phase wurde abgetrennt, mit V/asser ge-r waschen,(3 χ 50 ml), anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung behandelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich eingedampft. Der Rückstand v.'urde mit je 50 ml

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Wasser und Aether geschüttelt und der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser und sodann rait Aether gewaschen. Umkristallisieren aus einer Essigester-Aethermischung ergab 4,8 g (65 f° Ausbeute) von 8-Chlor~6-phenyl--l-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das einen Schmelzpunkt von 188,5 bis 19O⁰C aufwies. Dieser Schmelzpunkt stieg beim Umkristallisieren aus Essigester-Aethermischung auf 189 bis 190⁰C.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

Berechnet für : 0_ΟΊΗ_.01Ν_ :

dl 14 5

C, 67,83; H, 3,79? Cl, 9,53; N, 18,84, Gefunden: C, 67,54; H, 3,86; Cl, 9,60; W, 18,75,

Präparation 6 :

Herstellung von 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-(4-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

Eine Mischung aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-thion (6,42 g; 0,02 Mole), Isonikotinsäurehydrazid (8,23 g; 0,06 Mole) und 200 ml n-Butylalkohol wurde während 21 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit 50 ml V/asser und 100 ml Aether geschüttelt bis man eine Suspension erhielt. Die Ia.sehung wurde sodann filtriert und die Feststoffanteile wurden mit Wasser und sodann Aether gewaschen. Umkristallisieren der Feststoff anteile aus Methylenchlorid-Iiethanolmischung ergab 5,75 g von 8-Chlor-6-(o-chlor-phenyl)-l-(4-pyridyl )-4H-s-triazolo-[4 >3-a][l,4]benzodiazepin (71 $ Ausbeute) das einen Schmelzpunkt von 264 bis 265 C zeigte, welchar sich beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanolmischung nicht mehr änderte

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Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :

Berechnet für : C₁H₁ Cl₂N :

C, 62,08; H, 3,22; Cl, 17,45; N, 17,25.
Gefunden : C, 61,71; H, 3,31; Cl, 17,73; N, 17,32.

Präparation 7^

Herstellung von 8-Chlor-l-(2-furyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo

[4,3-a][1,4jbenzodiazepin.

Eine Mischung aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(phenyl)-4H-l,4-benzodiazepin -2-thion (5,74 gj 0,02 Mole), 2-Furancarbonsäurehydrazid (7»56 g; 0,06 Mole) und 200 ml n-Butylalkohol wurde während 22 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde sodann eingedampft lind der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Y/asser gelöst, die so erhaltene organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Aether und 50 ml Wasser geschüttelt und der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und schliesslich mit Aether und sodann mit V/asser gewaschen. Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aetherraischung ergab 5,8 g des Methylen-chloridsolvates von 8-Chlor-l-(2-furyl)-6-phenyl-4-H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbenzodiazepin das einen Schmelzpunkt von 125 bis 146,5°C und von 208,5 bis 209,5°C zeigte. Die zweite Kristallphase umfasste 1,51 g mit demselben Doppelschmelzpunkt. Die Probe wurde sodann bei 100 C getrocknet um das Methylenchlorid zu entfernen und das lösungsmittelfreie Produkt zu erhalten.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Y/erte :

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Berechnet für : C_0nE₁-.CIN.O :

C, 66,58; H, 3,63; Cl, 9,83; N, 15,53. Gefunden : C, 66,64; H, 3,64; Cl,-9,90; N, 15,70.

Präparation 8 :

Herstellung von l-(2-Pyrrolyl)-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4 jbenzodiazeiSin.

In der gleichen Y/eise wie in Präparation 1 beschrieben, wurde 7-Nitro-l,3-dihydrc-5~phenyl~3H-l,4-benzodiazepin~2-thion zusammen mit 2-Pyrralylearbonsäurehydrazid in n-Butanol erhitzt wodurch man l-(2-Pyrrolyl)-8-nitro-6-phenyl-4H-s~triazolo[4,3-a]-~ [l,4]benzodiazepin erhielt.

Präparation 9 :

Herstellung von l-[4-(l,2_? 3-Oxadiazolyl)]-8-chlor-6-(o-ehlorphenyl) -4H-s-triaz οίο L4,3-a][l,4]benz ο diaz e pin.

In der gleichen Weise wie in Präparation 3 beschrieben, wurde 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2-thion zusammen mit 4-(l,2,3-Oxadiazolyl)carbonsäure-hydrazid in Butanol erhitzt wodurch man 1-f4-(l,2,3-0xadiazolyl)]-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin erhielt.

Präparation 10 :

Herstellung von 1-(4-Pyrimidyl)-7,9-diäthyl-6-(m-äthyI-phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

In der gleichen Weise wie dies in Präparation 3 beschrieben ist,

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wurde 6,8-Diäthyl-l,3-dihydro-5-(m~äthylphenyl)-3H~l,4-benzodiazepin-2-thion mit 4-(Pyrimidyl)carbonsäure-hydrazid behandelt, wodurch man l-(4-Pyrimidinyl)-7,9-diäthyl-6-(m-äthylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin erhielt.

In der gleichen V/eise ...··. wie dies in Präparation 3 beschrieben ist, wurden andere in der 6-Stellung mit einem aromatischen heterocyclischen Ring substituierte 4H-s-Triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin nach der allgemeinen Formel II hergestellt, indem man das Thion mit einem Säurehydrazid umsetzte.

Beispiele für die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:

l-(2-Furyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin; l-(3-Thienyl)-7-chlor-6-(m-bromphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3~a]-

[l,4}>enzodiazepin; . ·

l-[3-(l,2,4-Thiazolyl)]-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]benzodiazepinj

l-[4-(l,2,3-Thiazolyl)]-8-brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin;

1-(4-Pyrazolyl)-g-chlor-ö-phenyl-AH-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;

7-Trifluormethyl-l-(3-thienyl)-6-(m-äthoxyphenyl)-4H-s-tri"azolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

1-(2H-Tetraz olyl)-9-methylthio-6-(p-fluorph enyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin;

l-(4-Pyridyl)-7-chlor-4-üthyl-6-(phenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin;

l-(2-Pyridyl)-7,8-dinitro-4-methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;

l-(2-Thiazolyl)-7-fluor-4-methyl-6-(2,6-difluor)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

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l-(2-Furyl)-7,8-dicyano-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-aj-[l,4!benzodiazepine

l-[3-[2-(l,4,3,5-Oxathiadiazinyl)]]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4jbenzodiazepin;

l-(2-0xazolyl)-8-chlor-6-(p-methylthiophenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;

l-(2-Isopyrrolyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4-]-benzodiazepin;

1- (2-Pyrrolyl )-Q~chlor-6- (2,4-diathoxypheny1)-4H- s-triaz olo-[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;

l-(3-Isothiazolyl)-8-chlor~6-(2^l ,6'-difl-uorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbenzodiazepin;

l-(4-Thiazolyl)-8-ChIOr-O-(o-fluorphenyl )-4H-s-triazolo-[ 4,3-a]-[l,4]benzodiazepin}

l-[4-(l,2,3-Oxadiazolyl)]-8-chlor-6-(m-ätli5'-lphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]l,4]benzodiazepin;

1-[4-(1,2,4-0xadiazolyl)]-6-(p-fluorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepinj

l-[4-(l,2,5-0xadiazolyl)]-9-nitro-6-Co-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin;

2-[4-(1,3,4-0xadiazolyl)]-10-propylsulfonyl-8-methyl-6~(phenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4 jbenzodiazepinj l~(3-I^Iyridyl)-8-trifluormethyl-6-(o-clilorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4}benzodiazepin;

1- (3-Pyridazinyl )-8-rae thy 1-10- propylsulf iny 1-6- (o-chlorphenyl) 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4jbenzodiazepin; 1- (2-Pyrimidinyl )-8,9-dicyano-6- ( p-me thylsulf inylphenyl) -4H- ε-triazolo[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin;

9-Me thylsulf inyl-7-diraethylamino-l-(2-pyrimidinyl)-6-(p-f ormamid-phenyl)~4H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin; 1- (2—iyrazinyl) -10-ac etylaraino-6- (2,4-dibr omphenyl) -4H- s-tr iazolof4,3-a][1,4jbenzodiazepin;

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l-[2-(l_t3,5-Triazinyl)]-7,9-diäthyl-6-(4-i3opropylphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;

l-[3-(1,2,4-Triazinyl)]-7-nitro-6-(4-nitrophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;

l-[4-(l,2,3-Triazinyl)]-8,10-bis(diproyparaino)-6-phenyl)-4H-s~ triazolo[4,3-a][1,4]benzo.diazepin;

und ähnliche.

Präparation 11 :

Herstellung von l,8-Dichlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]~ benzodiazepin.

Eine Mischung von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]-benzodiazepin (2,95 g» 0,01 Mole), N-Chlorsuccinimid (1,48 gj 0,011 Mole) und 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre während 7 Std. unter Rückfluss erhitzt und anschliessend bei Raumtemperatur während 16 Std. belassen. Wasser und ausreichende !.!enge von Chloroform wurde zugegeben um das abgeschiedene Produkt zu lösen und sodann wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und anschliessend konzentriert." Der Rückstand wurde auf Silicagel (200 g) mit I/o Methanol und 99$ Chloroform chromatografiert. Das chromatografierte Produkt wurde aus Essigester umkristallisiert und man erhielt 1,8-Dichlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in einer Ausbeute von 0,57 g mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199 C sowie 0,19 g mit einem Schmelzpunkt von 197,5 bis 198,5 C. Die analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 198 bis 199⁰C

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Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:

Berechnet für : C-, _rH_{n η}01_ΛΝ, :

Ib IU d. 4

C, 58,38? H, 3.06? Cl, 21,54? N, 17,02.. Gefunden: -. C, 58,72? H, 3.09? Cl, 21,70? N, 16,93.

Präparation 12 :

Herstellung von l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triasolo-[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin.

Eine Mischung aus 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]--benzodiazepin(14,7 g» 0,05 Mole), N-Bromsuccinimid (8,9 g? 0,05 Mole) und Tetrachlorkohlenstoff (1 Liter) wurde unter Rühren in Anwesenheit einer Stickstoffatmosphäre während 4 Std unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und schliesslieh in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Sodann wurde der Extrakt über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und konzentriert. Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigester ergab 7,74 g l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin das einen Schmelzpunkt von 202,5 bis 206 C aufwies. Die Mutterlauge wurde sodann konzentriert und auf Silicagel chromatografiert (500 g) wobei man als Laufmittel 2,5$ Meüia.nol-97,5?° Chloroform anwandte. Das Produkt das aus der Kolonne erhalten worden war wurde aus Essigester umkristallisiert und man erhielt 3,01 g l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3,-a][l,4]benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2 07 C. Die Probe für die Elementaranalyse zeigte einen Schmelzpunkt von 202 bis 203,5 C.

Die Elementarananlyse ergab folgende Werte :

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Berechnet für : C₁₆H₁₀₄

C,51,43; Ii, 2,70; Br, 21,39; Cl, 9,49; N, 15,00} •Gefunden! C, 51,32? H, 2,98; Br, 21,14; Cl, 9,59; N. 15,20;

Präparation 13 ϊ

Herstellung von l,8-Dichlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a] [l, 4]benzodiazepin.

In der gleichen V/eise wie dies in Präparation 11 beschrieben worden ist, wurde 8-Chlor-6-(o-chlorophenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin mit N-Chlorsuccinirnid in Chloroform behandelt,wodurch"~man l,8-Dichlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4»3-a][l,4]-benzodiazepin erhielt.

Präparation 14 ί

Herstellung von l-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin.

In der gleichen Weise wie dies in Präparation 11 beschrieben worden ist, wurde 6-(o-Chlorphenyl)-4H-8~triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt, wodurch man l-Brom-6-(o-Chlorphenyl)-4H-s~triazolo-[4,3~a][l,4]benzodiazepin erhielt.

Präparation 15 '

Herstellung von l~Brom-8-ehlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin.

In der gleichen Weise, wie dies bei Präparation 11 beschrieben

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ist, wurde 8~Chlor~6-(2,6--dlfluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]~ l,4]benzodiazepin mit N-Bromsuccinimid in Chloroform behandelt, wodurch man l-Brom~8-chlor-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin erhielt.

Präparation 16 :

Herstellung von 8-Chlor~6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin-1-carbonitril.

Eine Mischung aus l-Brom-8-chlor-6-phenyl-4K-s-triazolo[4_s3-a]-. [l,4]benzodiazepin (7,48 g; 0,02 Mole), Cuprocjranid (1,97 g? 0,022 Mole) und 50 ml Dimethylformamid wurde während 2 Std. auf 150 C unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, abgekühlt und dann in 25 ml 25/^iges Aethylendiamin eingebracht und sodann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 25 ml 25$igem Aethylendiamin, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und schliesslich konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel(500 g) chromatografiert, wobei als Laufmittel l'fo Methanol+ 99;λ> Chloroform angewandt wurde. Das feste IJaterial das aus der Kolonne eluiert wurde, <war das erwünschte Produkt, welches aus Essigester + Skellysolve B+Hexanen umkristallisiert wurde, wodurch man 2,78 g 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin-l-carbonitril erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 193 bis 194,5 C aufwies. Die Probe für die Ausführung der Analyse wies einen Schmelzpunkt von 194 bis 195 C auf.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: Berechnet für : C₁₇

C, 63,85; H, 3,15; Cl, 11,09; N, 21,90; Gefunden: C, 63,44; H, 3,08; Cl, 11,06; H, 21,70;

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S?

Präparation 17 '·

Herstellung von 8-Nitro-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin-l-carbonitril. ,

In der gleichen Weise,wie dies in Präparation 16 beschrieben ist, wurde- l-Brom-8-chlor-6~(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazepin zusammen mit Kupfer-1-cyanid in Dimethylformamid erhitzt, wodurch man 8-Nitro-6-(o£nlorphenyl)-4H-s-triazolo[4, 3-a][l,4]benzodiazepin-l-carb.onitril erhielt.

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Präparation 18

Herstellung von 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin.

Unter Rühren wurde eine Mischung aus 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (50 g; 0,174 Mole) und 1700 ml Methanol mit Hydrazinhydrat (34,9 g) behandelt und während 1 Stunde 45 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Ein langsamer Stickstoffstrom wurde durch die Mischung während dieser Zeit durchperlen gelassen. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum bei 25 bis 30 C eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter ,vermindertem Druck im Rotationsverdampfer in der Weise eingeengt, dass das Chloroform durch EssigeBter ersetzt wurde. Die so erhaltne Mischung wurde bei 4⁰C auskristallisiert, wodurch man 26,6 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186°C erhielt sowie 3,04 g eines Materiales mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2ll°C (60 $). Diese Verbindung zersetzte sich beim Erhitzen in Lösungsmitteln zu einem unbekannten Produkt mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 262 C. Die analytische Probe wurde aus Essigester umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 217,5 bis 219°C.

Elementaranalyse. :

Berechnet für ; C,_CH, _OC1JI ':

±o la 4

C, 63,27; H, 3,46; Cl, 12,45; N, 19,68 Gefunden : C, 63,30; H, 4,52; Cl, 12,46; N, 18,86.

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Die Ausgangsmaterialien in der vorliegenden Erfindung, nämlich die Thione insbesondere substituierte und unsubstituierte l,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2~thion sind beschrieben von G.A. Archer und L.H.Sternbach [J. Org. Chem. 29, 231 (1964) und U.S. Patent Kr. 3,422,091]. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung von bekannten substituierten oder unsubstituierten 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2~onaiunter Hitzeeinwirkung mit Phosphorpentasulfid in Pyridin während Minuten erhalten. (Archer et al. ibid.).

Präparation 19

Herstellung von e-Chlor-l-ichlor^methylJ-G-phenyl-AH-s-triazolo [4,3-a][l,4-benzodiazepin.

-SH-l,4-benzodiazepin-2-yl-hydrazin [14,2 g; 0,05 Mole] wurden langsam zu 150 ml Essigsäure urfc er Anwendung äusserer Kühlung zugesetzt. Eine Lösung aus Chloracetylchlorid (5,65 g) in 75 ml Essigsäure wurde sodann während 10 Minuten zugegeben und die rote Lösung wurde bei Raumtemperatur während Ig Stunden mit Natriurnacetat (4,1 g) behandelt, dann weiter während 30 Minuten gerührt und sodann wurde während 3 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Diese Mischung wurde sodann gekühlt, in Eiswasser eingegossen und auf ein kleines Volumen eingeengt. Sodann wurde mit Wasser verdünnt, mit Natriurabicarbonat neutralisiert und Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wurde auf Silicagel, (lkg) mit 1 Jb Methanol+99 ^ Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Das so erhaltene Produkt aus" der Säule wurde aus Essigester umkristallisiert wodurch man 6,36 g 8-Chlor-l-(chlor methyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin erhielt. Die analytische Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 183-186,5⁰C.

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Die Elementaranalyse ergab die folgenden Resultate :

Berechnet für : ^ci7^Hi2^C12^K4 ^:

C, 59,49; H, 3,53; Cl, 20,66; N, 16,33 Gefunden : C, 59,59; H, 3,31; Cl, 20,21; N, 16,42.

Präparation 20

Herstellung von 8-Chlor-l-(dichlormethyl)-6-phenyl-triazole [4,3-a][l,4]benzodiazepin.

7-Chlor-5-phenyl-3H-l,4-ber:zodiazepin-2-yl-hydrazin ( 2, 85 g; 0,01 Mol) wurden in einer Stickstoffatmosphäre und unter Anwendung von Rühren und Kühlen zu Essigsäure (30 ml) zugesetzt. Diese Mischung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus Dichloracetylchlorid (1,47 g; 0,01 Mole) in 25 ml Essigsäure behandelt, während Ig Stunden gerührt, anschliessend mit Natriumacetat (0,82 g ; 0,01 MoIeJ behandelt worauf während v/eiteren 30 Minuten gerührt wurde und sodann während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt wurde. Sodann wurde gekühlt und die Reaktionsmischung in Wasser eingegossen und man konzentrierte anschliessend im Vakuum auf ein[kl eines Volumen. Anschliessend wurde mit Natrxumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aether umkristaiii si ert wodurch man 1,95 g (51,3 fo) 8-Chlor-l-(dichlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[l,4jbenzodiazepin erhielt, das einen Schmelzpunkt von 196,5 bis 198 C zeigte.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :

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Berechnet für : ^ci7^Hn^cl3^N4 ^:

C, 54,06; H, 2,94; Cl, 28,17; N» 14,84 Gefunden : C, 54,11; H₁ 2,97; Cl, 27,72; N, 15,00.

Präparation 21

Herstellung von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triaz"olo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin-l-acetonitril.

Eine Mischung aus 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion (5,72 g; 0,02 Mole), Cyanessigsäurehydrazid (5,95 g; 0,06 Mole) und ri-Butylalkohol (275 ml) wurde während 7,5 Stunden'unter Rückfluss erhitzt, wobei man einen langsamen Strom Stickstoff durch die Mischung durchperlen liess. Die Mischung wurde sodann im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstaid wurde in Wasser suspendiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel (400 g) chromatographyert, wobei als Laufmittel 2 % Methanolf98 % Chloroform diente. Das Produkt das aus der Kolonne eluiert wurde, wurde aus Essigester + Skelly B + Hexan umkristallisiert wodurch man 2,62 g von 8-Chlor-6-phenyl~4H-s-triazolo[4,3-aJ[l,4]benzodiazepin-l-acetonitril erhielt, das einen Schmelzpunkt von 198 bis 201⁰C zeigte,

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Vierte : Berechnet für : C₁₈H₁

C, 64,77; H, 3,63; Cl, 10,62 Gefunden : C, 64,52; H, 3,86; Cl, 10,51

Beispiel 1

Herstellung von 2',5-Diehlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-(dimethyl

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3D

amino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon. .

Eine Lösung aus 1,22 g (3 m Mol) von 8-Chlor-l_r(4-pyridyl) -6-(o-chlorophenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin in 3,93 g (45 Mol) 88$iger Ameisensäure wurde bei Raumtemperatur (23 bis 25°C) mit 2,025 ml (27 m Mol) einer 37#igen wässrigen Formalinlösung behandelt. Die tief orange gefärbte Lösung wurde auf 100 C während 1,5 Stunden erhitzt, sodann mit einer kalten (0 bis 5 C) wässrigen 5pigen Natriumhydroxidlösung neutz-alisiert (zur Neutralisation des Ueberschusses an Ameisensäure). Die Reaktionsmischung wurde sodann mit Chloroform extrahiert, die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und man filtrierte durch Celite. Die Konzentration des Filtrates gab ein OeI welches nach dem Vermischen mit Essigester kristallisierte und man erhielt 0,93 g (68,5 %) eines rohen 2' ,5-Dichlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-(dimethyl3mino)methyl-4H-l-,2,4-triazol-4-yl]benzophenons. Umkristallisieren des rohen Produktes aus Chloroform-Hexan ergab das reine Produkt in 48piger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173,5⁰C.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :

Berechnet für : ^C ₂3^H19^C12^N5° ^:

C, 61,07; H, 4,23; N, 15,49; Cl, 15,67 C, 60,94; H, 4,32; N, 15,63; Cl, 15,43.

Beispiel 2

Herstellung von 2',5-Dichlor-2-[3-cyclopropyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.

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l-Cyclopropyl-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triaaolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin (1,477 g; 4,00 m KoI) wurde in 5,24 g (60,0 m MpI) warmer Ameisensäure gelöst und man behandelte mit ' 2,70 ml (36,0 m Mol) einer 37^-igen wässrigen Formaldehydlösung. Die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren während 1 Stunde auf 100°C erhitzt und anschliessend Abkühlen gelassen. Die Mischung wurde sodann mit kalter wässriger 5 £-iger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und man extrahierte mit Chloroform, trocknete die organischen Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentrierte im Vakuum. Das so erhaltene OeI wurde auf 150 g Silicagel chromatographyert wobei man 3 % Methanol*97 $ Chloroform als Lauf mittel verwendete. V/enn man jeweils Fraktionen zu 18 ml nahm,, wurde das Produkt in den Fraktionen 34 - 56 gefunden und man erhielt 500 mg eines Oeles welches langsam aus Essigester-Hexanmischung auskristallisierte wodurch man 0,86 g (51,6 ^) an 2',5-Dichlor-2-[3-cylopropyl-5-(dimethylamino) methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon in Form einer weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 115°C erhielt.

Die Elementaranalyse zeigte die folgenden Werte :

Berechnet für : ^C ₂1^H2O^C12^N4° ^;

C, 60,73; H, 4,85; M₁ 13,49; Cl, 17,07 C, 60,64; H, 4,86; N, 13,63; Cl₁ 17,17.

Beispiel 3

Herstellung von 5-Chlor-2-[3-(2-furyl)-5-(dimethylamino)-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]berzophenon.

l-(2-Furyl)-8älor-6-(o-chlorophenyl)-4K-s-tria3olo[4,3-a][l,4] benzodiezepin (1,44 g; 4,00 m Mol) wurde in 5,24 g (6,00 m Mol)

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warmer 88$-iger Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,70 ml (36 m Mol) einer 37^-igen wässrigen Formaldehydlösung zugesetzt. Die Lösung wurde unter Rühren während einer Stunde auf 100 C erhitzt. Während dem Ej~h.itzen trat Gasentwicklung
auf. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit kalter wässriger 5^-iger Natriurdiydroxidlösung neutralisiert, mit Chloroform extrahiert und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und man konzentrierte unter Zugabe von Essigester,
sodass man 0,82 g (50,4 %) an 5-Chlor-2-[3-(2-furyl)-5-{dimethyl~ amino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon mit einem
Schmelzpunkt von 15 6 bis 159 C erhielt. Weitere Kristalle erhielt man in einer Menge von 0,15 g was einer Ausbeute von 9,2/ä entspricht.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte :

Berechnet für : C₂₂H₁₉ClH₄Op :

C, 64,94; H, 4,71; N, 13,77; Cl, 8,71
C, 64,85; H, 4,64; N, 13,93; Cl, 8,64

Beispiel 4

Herstellung von 2 ^r-Chlor-5-nitro-2-[3-carbonitril-5-dimethjrlamino}methyl-4H-1, 2,4-triazol-4-3'-l]benzophenon.

In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung aus 8-!iitro-6-( 2-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-carbonitril in Ameisensäure mit wässriger Formaldehydlösung behandelt, Xfodurch man 2^!-Chlor-5-nitro-2-[3-carbonitril-5-(dimethylami.no)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl~ benzophenon erhielt.

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-.,aar-

Beispiel 5

Herstellung von 6-Trifluormethyl-3'-äthoxy-2-[3-(3-thienyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.

In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung von 7-Trifluorraethyl-l-(3-thienyl)-6-(m-äthoxy phenyl)-4H-s-rtriazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt wodurch man 6-Triflormet hyl-S'-äthoxy-2-[ 3-(3-thienyl)-5-(dimethylarrd.no) methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon erhielt.

Beispiel 6

Herstellung von 2-[3-(2-Pyridyl)-5-(dimethylamine)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.

In der gleichen Weise wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung aus 8-Chlor-l-(2~pyridyl)-6-(phenyl)-4H-striazolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wässriger Formaldehydlösung behandelt, wodurch man 5-Chlor-2-[3-(2-pyridyl)-5-(dimethylamine)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon erhielt.

Beispiel 7

Herstellung von 2'-Chlor-2-[3-[2-(l,4,3,5-oxathiadiazinyl)]-5-(dimethylamine) methyl-4H-l, 2,4-t'riazol-4-yl] benzophenon.

In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung aus l-[3-[2-(l,4,3,5-0xathiadiazinyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wässriger Formaldehydlösung behandelt, wodurch wan

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2^t-Chlor-2-[3-[2-(l,4,3,5-oxathiadiazinyl]-5-{dimethylamino) methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon erhielt.

Beispiel 8

Herstellung von 4-Methylthio-4'-fluor-2-[3-(2H-tetrazolyl}_5-(dimethylamino)methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl]benzophenon.

In der gleichen V/ei se wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde eine Lösung von 9-Methylthio-l-(2H-tetrazolyl)-6-(p-fluorphenyl)-4K-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt wodurch man 4-Kethylthio-4 · -f luor-2-[ 3- (2H-tetrazolyl) -5- (dimethylamino) methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl]benzophenon erhielt.

Beispiel 9

Herstellung von 2'-Chlor~3-propylsulfinyl)-5-methyl-2-[3-(3-pyridazinyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-I,2,4-triazol-4-yl] benzophenon.

In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung von lO-Propylsulfinyl-8-methyl-l-(3-pyradazinyl)-6-(o-chlorphenyl) -4H-s-t.riazolo [.4,3-a][ 1,4] benzodiazepin in Ameisensäure mit wässriger Formaldehydlösung behandelt, wodurch man 2^f-Chlor-3-propylsulfinyl-5-methyl-2-[3-(3-pyridazinyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl J benzophenon erhielt.

Beispiel 10

Herstellung von 4^r -Formamido-4-methylsulfinyl-G-dimethyJ.amino-2-[3-(2-pyrimidinyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4-triasol-

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4-yl]benzophenon.

In der gleichen ΐ/eise wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung von 9-Kethylsul£inyl-7-dimethylamino-l-{2-pyrimidinyl)-6-(p-formamidophenyl)-4H-s-triazolo[4_}3-a][l,'i] benzodiazepin in Ameisensäure mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt, wodurch man 4^r-Formamido-4-methylsulfinyl-6-dimet hylandno-2-[ 3-(2-pyriirddinyl)-5-(dimethylamine }methyl-4H-l,2,4-triazol-4~yl]benzophenon erhielt.

Beispiel 11

Herstellung von 2-Chlor-2-[3-dichlor methyl-5-(diniethylamino}-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzüphonon.

In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösiing von S-Chlor-l-dichlormethyl-G-phenyl-^H-s- . triazolo_i ^r4,3-aj[l,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wässriger Formaldehydlösung behandelt v/odurch nan 2-Chlor-2-[3-dichlor- meth}'-l-5-(dimethylarnin)methyl-4H-lj2,4-triazol-4-yl]benzophenon erhielt.

Bej spiel 12

Herstellung von 5-Chlor-2-[3-cyano2nethyl-5-(dimethylamiiio)™ ir.ethyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon.

In der gleichen Weise wie dies in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde eine Lösung von 8-Chlor-6-phenyl-4K-s-t-riazolo[4,3-a][l,'i]-benzodiazepiii-1-acetonitril in Ameisensäure mit einer wässrigen Formaldehydlösung behandelt, vrodurch man 5--Chlor~2-[3-cyanor:iethyl-5~(dimethylariüno)ir;Gthyl-4]!-l,2,4_ti"'iazol-4-yl]benzophen erhielt.

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In der gleichen V/eise, wie dies in den vorangegangenen Beispielen beschrieben worden ist, wurden andere 2-[[5-Dimethylamino) methyl]-3-substitui erte 1,2,4-Triazol-4-yl]benzophenone der allgemeinen Formel II hergestellt indem man die entsprechende Verbindung der Formel I mit Ameisensäure und Formaldehyd behandelt. Typische Verbindungen die derart erhalten werden können sind beispielsweise die folgenden :

3'-Brom-5-chlor -2-[3-(2-furyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4~triazol-4-yl]benzophenon;

5-Chlor-2',6'-difluor-2-[3-(3-isothiazolyl)-5-(dimethyl-am.no) methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 5-Trifluormethyl-2'-chlor-2-[3-(3-pyridyl)-5-(dimethylamine) methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 5-Chlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-[l-(dimethylamino)propyl]-4H-l,2.4-triazol-4-yl]benzophenon;

2',6', 5-Trif luor-2-[ 3-(2-thiazolyl).-5-[1-dimethylamino)-äthyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;

2^f-Chlor-5-6-dinitro-2-[3-(2-pyridyl)-5-[l-dinethylamino)-äthyl]-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 5,6-Dicyano-2-[3-(2-furyl)-5-[l-(dimethylamino)butyl]-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;

4,5-Di cyano-4'-methylsulfinyl-2-[3-(2-pyrimi dinyl)-5-{dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 3,5-Bis(dipropylamino)-2-[3-(l,2,3-triazinyl)-5-(dimethyle.mino) methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 3-Fropylsulfonyl-5-methyl-2-[3-(l,3,4-oxadiazolyl)-5-dirnethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 5-Chlor-2-[S-cyclopropyl-ö-(dimet hylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon;

5-Chlor-2-[3-chlor-5-(dimethylamino)methyl-4H-l;2,4-triazol-4-yl]benzophenon;

5-Chlor-2^T,6'-difluor-2-[3-brom-5-(dimethylamino)methyl-4H-3 ₅2,

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4-triazol-4-yl]benzophenon; 5-Nitro-2'-chlor-2-[3-cyano-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 2¹ ,5-Dichlor-2-[3-trichlormethyl-5-(dimethylamino)-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 2', 5-Di chlor-2-[3-trifluormethyl-5-(dimet hylamino)methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 6-Methylsulfonyl-2-[3-imidazolyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2j4-triazol-4-yl]benzophenonj 4-Propylsulfinyl-2-[3-brommethyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 3-AethylthiO-2-[3-fluor methyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 4-Diäthylamino-2-[3-cyanomethyl-5-(dimethylamino)methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 5-Acet ami do-2-[3-rnethy lthio-5-(dimethylamino )methyl-4H-l, 2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 4-Propyl-3'-nitro-2-[3-(2-pyrazinyl)-5-(dimethylamino}-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzojhenon; 5-Brom-4'-isopropyl-2-[3-(3-thienyl)-5-(dimethylamino)-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon; 2',5,6'-Trifluor-2-[3-(3-pyridyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl]benzophenon und ähnliche.

Die Behandlung der Verbindungen der Formel II mit,pharmakologisch akzeptablen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Cyclohexansulfarninsäure und ähnlichen führt zu pharm^akologisch akzeptablen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen der al3.gemeinen Formel Die Salzbildung wird in üblicher V/eise dadurch erreicht, dass man die Verbindungen der Formel II mit einem Ueberschuss einer

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ausgewählten Säure in einem geeigneten Medium z.B. Wasser, einem niedrigen Alkanol, Aether oder Aceton umsetzt und das so erhaltene Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels vorzugsweise im Vakuum, erhält.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   2-[[5-(Dimethylamino)methyl]-3-subst.-4-yl]benzophenoneder allgemeinen Formel II

   :,4-triazol-

   worin R₁ einen fünf- oder sechsgliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, R_, Ί , R₂. und R₁- Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Nitro-, Cyano- oder Trifluormethylreste oder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminoreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste, wobei der Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ einen 2-, 3~ oder 4-Pyridylrest, einen 2-Thienylrest oder einen 2-Furylrest bedeutet.

   3. 2·,5~Dichlor-2-[3-(4-pyridyl)-5-dimethylamino)methyl-4H-l,2,¹l-triazol-ⁱl-yl)benzophenon als Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ einen 4-Pyridylrest, R_? ein o-Chloratom, R₁^ ein

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   , R,, R₁- und Rg Wasserstoff bedeuten.

   4. 5-Chlor-2-[3-(2-furyl)-5-(dimethylamino)methyl-4H-l,2,4· triazol-^-yllbenzophenon als Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ einen 2-Purylrest, Rp, R,, R^ und Rg Wasserstoff und R₂, ein 5-Chloratom bedeuten.. .

   5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   / /Ke ·

   '^^v/ /CH₃ CH-N

   worin R¹ eine Monochlormethyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Monofluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Methylcyano-, Methylthio-, Cyclopropyl-Gruppe bedeutet oder einen 5~ oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen bedeutet und wobei R«, R,, R₂, und R(- unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe, in welcher der Alkylteil wie oben definiert ist, darstellen und wobei Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, wie oben definiert, ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-substituiertes Phenyl-4H-s-triazolo ί^,^-α 31.1**1 3~benzodiazepin der allgemeinen Formel I

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   2322CM5

   Ri

   R₄

   in welcher R^, Rp, R-,, R^» R^ und Rg wie oben definiert eind, im Temperaturbereich zwischen 0 und 100⁰C in Ameisensäure mit Formaldehyd umsetzt,

   6. Verfahren nach Patentanspruch 5 zur Herstellung einea 2- I [5-Dimethylamino )methyl >3~subst .-1,2,4-triazol — li-yl > benzophenon* nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daft man ein 1-substituiertea 5-Phenyl-^H-s-triazolo[i|_>3-·
   benzodiasepin der allgemeinen Formel J

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   wobei IL, R₂1 R*» R** Rc ^umi A^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem Temperaturbereich zwischen O und 10O⁰C^Ameisensäurelösung mit Formaldehyd umsetzt, . 7· Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, da* man als Ausgangs verbindung 8-Chlor-l~(4-pyridyl)-6- (o-chlorphenyl }-4H-s-triasolo [H, 3-* ][1,*t Hbenxodiazepin verwendet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dafi man als Ausgangsverbindung 8-Chlor-l-(2~furyl)-6-{ochlorphenyl J-^H-s-triazolo [4 , 3-£| 3fl,M ]benzodiasepin verwendet .

   9. Verfahren nach Patentanspruch 5» dadurch gekennzeichnet, da* man "als Ausgangs verbindung B-Chlor-l-CcyclopropyD-ö-(o-chlorphenyl )-4H-s-triazolo B ,3~a 3Γ¹»¹* 3benzodiasepin verwendet.

   Für

   The Upjohn Company

   (Dr. IP.Chr. Beil) Rechtsanwalt

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