DE2065047C - 3-(2-Bromphenyl)-3H-l,2,3triazinon-(4). Ausscheidung aus: 2012094 - Google Patents

Description

NO,

Br

Br

N-

Y Il ü

Die Verbindung I zeichnet sich durch ungewöhnlich niedere Toxizität und durch das Fehlen von unerwünschtei Nebenerscheinungen aus.

Lie Verbindung kann prinzipell nach einem an sich bekannten Herstellungsverfahren (z. B. E. r i c kson Wiley — Wystrach »The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines« [1956], S. 19; J. Org. Chem. 9,55 [1944]; Comnt. rend. 243. 2094 [1956]; J. Org. Chem. 26, 613 [1961]; 27, 1383 [1962]; J. pract. Chem. [2] 63, 241 bis 312,279 bis 291 [1901]) durch Kondensation von o-Bromanilin mit Isatos; ureanhydrid, Diazotierung und Cyclisierung des Anthranilamids erhalten werden (Verfahrensweise A). Wegen der sehr geringen Basizität der Aminogruppe in dem o-Bromanilin ist die erste Stufe dieses Reaktionsweges ausbeutemäßig sehr unbefriedigend. Zur Herstellung des Anthranilamids wird deshalb o-Nitrobenzoylchlorid in Abwesenheit einer Base mit dem o-Bromanilin umgesetzt und das so erhaltene o-Nitro-benzanilid mit katalytisch erregtem Wasserstoff zum Anthranilamid reduziert (Verfahrensweise B).

Die Herstellung der Verbindungen 1 iäßt sich formelmäßig demnach wie folgt darstellen:

NH,

CONH -'■

Im einzelnen veilauft die Herstellung nach Verfahrensweise B derart, daß man o-Nitrobenzojlchlorid. gelost in einem C hlorkohlenwasserstoff, \orzugsweisc in Äthylenchlorid bei 10 bis 30 C zu einer

Lösung des o-Bromaniiins in einem Chlorkohlenwasserstoff, vorzugsweise in Äihylenchlorid gibt und anschließend auf 40 bis 80 C. vorzugsweise auf 60 C über wenige Minuten bis zu einigen Stunden erhitzt. Die Abwesenheit eines basischen Kondensations-

₃c mittels ist dabei ganz entscheidend; in Gegenwart eines derartigen üblichen Hilfsstoffes führt die Reaktion zu anderen Produkten, wi'' Ν,Ν-Diacylaniliden und Autokondensationsprodukten des o-Nitroben-/.oylchlorids.

Das 2'-Brom-o-nitro-benzanilid wird dann unter Einhaltung von Bedingungen, welche die hydrogenolytische Entfernung des aromatisch gebundenen Broms vermeiden, zu dem Anthranilanilid II reduziert. Im einzelnen wird demnach das o-Nitrobenzani!id in einer Mischung aus etwa gleichen Teilen p-Dioxan und Dimethylformamid 1 bis 3 Stunden bei 30 bis 60 C, vorzugsweise bei 50 C und 40 bis 60 atü Wasserstoff mittels Raney-Nickel hydriert.

Das Anthranilanilid II wird dann in gi undsätzlich bekannter Weise in Suspension ^;n einer Mischung aus Schwefelsäure und einem niedrigen Alkanol oder ^inem cyclischen Äther bei 0 bis etwa 5 C mittels Alkalinitri! diazotiert und das so erhaltene Diazotierungsprodukt ohne vorherige Isolierung durch Erwärmen auf 20 bis etwa 50 C cyclisiert.

Über die Herstellungsart und die physikalischen Konstanten der neuen Verbindung gibt das nachstehende Beispiel Auskunft.

Beispiel
3-(2-Bromphenvl)-3 H-benzo-1,2,3-triazinon-(4)

Zu einer Lösung von 34,4 g (0,2 Mol) o-Bromanilin in 160 ecm Äthylenchlorid wird bei 30 bis 40 C eine Lösung von 37,1 g (0.2 Mol) o-Nitrobenzoylchlorid in 40 ecm Äthylenchlorid getropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend 2 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man das Rohprodukt ab und kristallisiert das o-Nitrobenzoyl-2-brom 'lnilid aus Isopropanol um.

Ausbeute 39 g (63%); Sch<np. 180 bis 181⁰C.

39 g o-Nitrobenzoyl-2-brom-anilid wurden in einer Mischung aus 100 ecm Dimethylformamid und 100ecm

p-Dioxan gelöst und nach Zusatz von 6 g Raney-Nickel 2 Stunden bei 45 atü und 40 bis 50° C hydriert. Man filtriert ab, bringt den Rückstand zur Trockne und kristallisiert ihn aus Isopropanol um.
Ausbeute 30,4 g (86%); Schmp. 115 bis 116^CC. 30,4 g Anthranilsäure-2-brom-anilid, 160 ecm 3 n-H₂SO₄ und 160 ecm n-Piopanol werden auf 0°C »bgekühlt und mit einer Lösung von 5,5 g NaNO₂ in 10 ecm Wasser tropfenweise versetzt. Man erwärmt nun 2 Stunden auf 30^cC und nutscht das angefallene to Produkt ab.

Ausbeute 22 g (71%); Schmp. 120 bis 120,5⁰C aus Isopropanol.

C₁₃H₈BrN₃O (302,34):

Berechnet C 51,68, H 2,67, N 13,91, Br 26,45%;
gefunden C 51,56, H 2,71, N 14.18. Br 26,17%.

Antisekretorische Aktivität

Ein sehr bedeutender therapeutischer Vorteil der erfmdungsgeiiiäßen Verbindung liegt darin, daß sie gänzlich frei von an'.icholinergen Effekten ist und damit auch ihre antisekrete-ische Aktivität ohne die typischen Nebenerscheinungen von Anticholinergica ausübt. Da Sekretionshemmer, die nicht zugleich auch Anticholinergica sind, noch nicht zur Verfügung stehen, müssen die pharmakologischen Ergebnisse ohne positive Vergleichssubstanz angeführt werden.

Die Toxizitäten wurde . an männlichen Mäusen von 17 bis 21 g Körpergewicht nach intragastraler Verabreichung bestimmt. Γ ie Beobachtungszeit betrug 24 Stunden. Zur Ermittlung der antisekretorischen Aktivität wurde wie folgt verfahren:

Männliche Ratten (Wistar) im Gewicht von 190 bis 260 g (10 oder 12 Tiere pro Gruppe) wurden 36 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt. Wasser stand ad libitum zur Verfügung.

Eine Stunde vor der Operation bekamen die Tiere die in Traganthschleim suspendierten Testsubstanzen mit einer Magensonde verabreicht. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Trinkwasser entzogen.

Das verabreichte Flüssigkeitsvolumen betrug in allen Fällen 1 ml pro 100 g Körpergewicht. Als Kontrollen dienten Tiere, denen lediglich Traganthschleim verabreicht wurde. Die Operation wurde nach der von S h a y (H. S h a y et al., Gastroenteroiogy, 5:15 {IMS), beschriebenen Methode durchgeführt.

4 Stunden räch der Pylorus-Ligatur wurden, die Tiere mit Chluroform getötet. Die Mägen nach Eröffnung der Bauchhöhle und ligatur der Cardia in toto entnommen und entlang der großen Kurvatur geöffnet.

Der Mageninhalt wurde in einem Meßzylinder gemessen und anschließend der pH-Wert bestimmt.

Beispiel zur aniisekretorisenen Aktivität des

3-(2-Halogeno-bromphenyl)-3H-benzo-

1,2,3-tnazinons-(4)

(Mittelwert)

Substanz
Ii. g Annlikationl

Kontrolle Traganthschleim

3-(2-Brompheny))-3 H-benzol,2,3-triazinon-(4)

Dosis mg kg	Magen inhalt ml	pH
50	5,64 3,36	1.67 2,82

LD₅₀

mg/kg

>1600

Mit Hilfe der vorgenannten Substanzen hergestellte Arzneimittel enthalten ferner übliche Hilfsmittel.

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   3-(2-BromphenyI)-3 H-benzo-1,2,3-triazinon-(4).

   B.

   NO,

   In der deutschen Patentschrift 1 271 118 wird die Herstellung des 3-(2-Fluorphenyl)-3 H-benzo- 1,2,3-triazinons-(4) beschrieben.

   Der vorliegenden Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß 3-(2-Bromphenyl)-3 H-benzo-l,2,3-triazinon-(4) der Formel I antisekretorische Eigenschaften besitz).

   Cl