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Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazepinen und Thiazepinen und ihrer nichttoxischen
Säureadditionssalze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen, nämlich der 11-substituierten Dibenz [b, f] [1, 4]-oxazepine und -thiazepine und ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel I wiedergeben :
EMI1.1
worin R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Hydroxyniederalkylrest, einen Acyloxyniederalkylrest, einen Carboniederalkoxyrest, einen Carbobenzyloxyrest oder einen Arylniederalkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, Ru und Rg Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Niederalkoxyreste, Niederalkylmercaptoreste, Nitrogruppen, Halogenatome, Trifluormethylreste, Di-niederalkylsulfon- amidgruppen oder Niederalkanoylreste, X Sauerstoff oder Schwefel, m eine ganze Zahl von l bis 3 und n eine ganze Zahl von 2 bis 3 bedeuten.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wegen ihrer Zentralnervensystem-Aktivität vorteilhaft. Einige dieser Verbindungen zeigen wertvolle Tranquilizeraktivität bei nichttoxischen Dosen,. die weder übermässige Stimulierung noch Depression erzeugen.
Eine geeignete Prüfung auf Tranquilizeraktivität besteht darin, dass man die Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Aktophotometers (eine photoelektrische Vorrichtung zur quantitativen Messung der locomotorischen Aktivität) misst. Abgestufte Dosen der aktiven, gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht ; es wird der wirksame Dosierungsbereich für eine signifikante Verminderung der motorischen Aktivität (ein Mass für die Tranquilizerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen bestimmt.
Die antidepressiven Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden bestimmt, indem man die Fähigkeit dieser Verbindungen misst, einer durch Verabreichung von Tetrabenazinhexamat bei Tieren induzierten Depression entgegenzuwirken. Abgestufte Dosen der aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht. Hierauf folgt die Verabreichung einer Dosis des Tetrabenazins, die bekanntermassen das forschende Gebaren normaler Mäuse deutlich unterdrückt. Die mit Antidepressivum behandelten Gruppen zeigen normales forschendes Verhalten, während die Kontrollgruppen und mit einem als Antidepressivum unwirksamen Mittel behandelte Gruppen kein normales forschendes Verhalten, sondern die bekannte tiefe Depression zeigen, die durch Tetrabenazin induziert wird.
Einige der neuen, gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeigen ferner andere wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, z. B. analgetische Aktivität.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen Öle oder niedrigschmelzende Feststoffe, die in Wasser nur wenig löslich, jedoch in organischen Lösungsmitteln, z. B. Methanol oder
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Äthanol, löslich sind. Sie sind basische Stoffe, die gewöhnlich bei Zimmertemperatur in wässerigen Mineralsäuren löslich sind. Sie bilden Säureadditionssalze, z. B. das Hydrochlorid, Sulfat oder Phosphat. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können im allgemeinen in Form ihrer Salze oral oder parenteral verabreicht werden und sind wirksame Zentralnervensystemmittel.
Zur oralen Verabreichung können die neuen Verbindungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern vereinigt und beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Flüssigkeiten zur tropfenweisen Einnahme, Emulsionen, Suspensionen und Sirupen und in Schokolade, Süssigkeiten oder Kaugummi angewendet werden. Sie können ferner als Suppositorien und wässerige Lösungen zur parenteralen Injektion verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, z. B. ll- (l-substituierte-4-Piperidyl)-dibenz- [b, f] [1, 4]-oxazepine und -thiazepine, worin R, R, R , Rg, X, m und n die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre nichttoxischen Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss im wesentlichen dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI2.1
worin R, R1, R2, Rg, X, m und n die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels cyclisiert und gegebenenfalls ein nichttoxisches Säureadditionssalz bildet.
Diese Cyclisierung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Reagenzien, wie beispielsweise Zinkchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Phosphorpentachlorid, sind für diesen Zweck geeignet. Ein geeigneter Temperaturbereich liegt zwischen etwa 80 und 1500 C. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Methode erläutert die folgende Synthese neuer lI-substituierter Dibenz-[b, f] [1, 4]-oxazepine und -thia- zepine :
EMI2.2
R, R3 und X sind wie obey definiert.
Die erforderlichen Ketone (II a) sind Produkte der Reduktion von Nitroketonen (III), erhalten durch Kondensation von o-Nitrohalogenbenzolen mit 2-Hydroxy- oder 2-Mercapto-5-substituierten-phenyl- 1-substituierten-4-piperidinylketonen (IV), die ihrerseits aus p-substituierten Phenolen oder Thiophenolen (V) und Isonipecotoylhalogenidhydrohalogeniden (VI) in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, z. B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Fluorwasserstoff, hergestellt werden können. Diese Reaktionsfolge kann folgendermassen dargestellt werden :
EMI2.3
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EMI3.1
R, Ra und X sind wie oben definiert und A bedeutet ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von weniger als 80.
EMI3.2
in Gegenwart von wasserfreiem Fluorwasserstoff acyliert.
Das erhaltene 2-Hydroxy-5-methoxyphenyl-4piperidylketon wird mit o-Chlornitrobenzol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupferpulver kondensiert, und die erhaltene Nitroverbindung wird über Palladium-auf-Kohle in Äthanol zu 2- (o-Amino-
EMI3.3
(1-methyl-4-piperidyl) -dibenz-[b, f] [1, 4]-oxazepin,chlorid : p-Chlorthiophenol wird unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion mit N-Methylisonipecotylchlorid-hydrochlorid acyliert, wobei 5-Chlor-2-mercaptophenyl-l-methyl-4-piperidylketon erhalten wird.
Durch Umsetzung des Natriumsalzes mit o-Chlornitrobenzol erhält man 5-Chlor-2- (o-nitrophenylthio)- phenyl-l-methyl-4-piperidylketon. Die Hydrierung über Raneynickel ergibt 2- (o-Aminophenylthio)-5- chlorphenyl-l-methyl-4-piperidylketon, das (nach Umkristallisation aus Hexan) bei 124-125 C schmilzt und eine IR-Absorption bei 2, 93, 3, 04 (Amino NH) und zut (Keton C = 0) zeigt.
Die Cyclisierung wird durch Erhitzen mit einem sauren Katalysator (p-Toluolsulfonsäure) in Benzol bewirkt, wobei eine Base erhalten wird, die nach Behandlung mit äthanolischem Chlorwasserstoff und anschliessende Umkristallisation aus Aceton 2-Chlor-l (l-methyl-4-piperidyl)-dibenzo- [b, f] (1, 4]- thiazepin-hydrochlorid, F. = 234-237 C, mit einer IR-Absorption bei zut (Anil C = N) ergibt.
Beispiel 3 : Herstellung von 2-Chlor-11-(4-piperidyl)-dibenzo-[b,f] [1,4]-thiazepin-hydrochlorid;
Man wiederholt die Verfahrensweise des Beispiels 2, ersetzt jedoch das N-Methylisonipecoty1chlorid- hydrochlorid durch N-Carbobenzyloxyisonipecotylchlorid-hydrochlorid. Die Hydrierung des Nitroketons in der letzten Stufe wird mit Palladium-auf-Aktivkohle in äthanolischem Natriumhydroxid bewirkt, um das freigesetzte Kohlendioxid zu absorbieren ; dabei entsteht 2-(o-Aminophenylthio)-5-chlorphenyl-4piperidylketon, das nach Umkristallisation aus Äther bei 149-152 C schmilzt und eine IR-Absorption bei 2, 93 und 3, 04 {je (Amino NH) und 5,96 tua (Keton C = 0) zeigt.
Durch Cyclisierung von 39 mg dieses Ketons mit Phosphorpentoxid in Benzol unter Rückfluss während 4 Tagen erhält man 2-Chlor-11-(4-piperidyl)-dibenzo-[b,f] [1,4]-thiazepin, F. = 157-162 C. Das Hydrochlorid zeigt nach Umkristallisation aus Äthanol einen F. von 302 C und weist eine IR-Absorption bei 6, 14 {i (Anil C = N) auf.
Beispiel 4 : Herstellung von 2-Chlor-11-(4-pieridyl)-dibenz-[b,f] [1,4]-oxazepin:
N-Carbobenzyloxyisonipecotylchlorid-hydrochlorid wird mit 2 Äquivalenten Natrium-p-chlorphenolat behandelt. wobei p-Chlorphenyl-N-carbobenzyloxyisonipecotat entsteht. Durch Umlagerungmit Aluminiumchlorid in Nitrobenzol und anschliessende Behandlung mit 33% igem Bromwasserstoff in Eisessig erhält man amphoteres 5-Chlor-2-hydroxyphenyl-4-piperidylketon. Die Aminogruppe wird wieder mit Carbobenzyloxychlorid blockiert und das Natriumsalz des entstehenden Amids mit o-Chlornitrobenzol behandelt, wobei 5-Chlor-2-(o-nitrophenoxy)-phenyl-N-carbobenzyloxy-4-piperidylketon entsteht. Durch Hydrieren mit Palladium in äthanolischem Natriumhydroxid erhält man 2- (o-Aminophenoxy)-5-chlorphenyl-4piperidylketon.
Die Cyclisierung wird mit Phosphorpentoxid in siedendem Benzol bewirkt, wobei 2-Chlor-11-(4- piperidyl) -dibenz-[b, f] [1, 4]-oxazepin erhalten wird. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 273-275 C (Zers. ) und zeigt eine IR-Absorption bei ut (Anil C = N) sowie UVAbsorption bei 330 mi (± = 3400) und 300 ma (s = 3300).
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Beispiel 5 : Herstellung von 2-Chlor-11- (1-methyl-4-piperidyl) -dibenz-[b, f] [1, 4]-oxazepin-hydro- chlorid : p-Chlorphenyl-N-methylisonipecotat, hergestellt aus N-Methylisonipecotoylchlorid-hydrochlorid und 2 Äquivalenten Natrium-p-chlorphenolat, wird mit Aluminiumchlorid in Nitrobenzol umgelagert, wobei 5-Chlor-2-hydroxyphenyl-1-methyl-4-piperidylketon entsteht. Durch Umsetzung dieses Ketons (Natriumsalz) mit o-Chlornitrobenzol erhält man 5-Chlor-2- (0-nitrophenoxy) -phenyl-l-methyl-4-piperidylketon.
Die Hydrierung über Raneynickel liefert 2- (o-Aminophenoxy)-5-chlorphenyl-l-methyl-4-piperidylketon, das IR-Absorption im 6, 0 {i-Bereich zeigt.
Die Cyclisierung wird mit p-Toluolsulfonsäure in siedendem Toluol bewirkt, wobei 2-Chlor-ll- (1-methyl-4-piperidyl)-dibenz- [b, f] [1, 4]-oxazepin mit einer IR-Absorption bei 6, 16 fL (Anil C = N) und
EMI4.1
Co- (o-Aminophenylthio)-phenyl-4-piperidylketon wird nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt und in Gegenwart eines sauren Katalysators zu 11- (4-Piperidyl)-dibenzo- [bf] [1, 4]-thiazepin- base (Öl) cyclisiert.
Nach Zugabe von äthanolischem Chlorwasserstoff und Äther erhält man das Hydrochlorid vom F. = 276-279 C, das eine IR-Absorption bei 6, 1 fil aufweist.
EMI4.2
Verfahrensweisen hergestellt und in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Bildung von l l- (l-Methyl- 4-piperidyl)-2-trifluormethyldibenz-[b,f] [1,4]-oxazepin cyclisiert, das IR-Absorption im Bereich 6, 15 fil zeigt, welche für die Anilgruppe charakteristisch ist.
Beispiel 11 : Herstellung von 3-Acetyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)-dibenz-[b,f] [1,4]-oxazepin:
5-Acetyl-2-(o-aminophenoxy)-phenyl-1-methyl-4-piperidylketon wird nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt und in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Bildung von 3-Acetyl- 11-(1-methyl-4-piperidyl)-dibenz-[b,f] [1,4]-oxazepin cyclisiert, das eine IR-Absorption im Bereich 6, 15 fil (Anil) aufweist.
Beispiel 12 : Herstellung von 2-(N,N-Dimethylsulfamoyl)-11-(1-methyl-4-piperidyl)-dibenz-[b,f] [1, 4]-oxazepin :
2-(o-Aminophenoxy)-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-phenyl-1-methyl-4-piperidylketon wird nach den
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(N, N-Dimethylsulfamoyl)-11- (1-methyl-4-piperidyl)-dibenz- [b, f] [1, 4]-oxazepinbase (Öl)[1, 4]-thiazepin :
2-(o-Aminophenylthio)-5-(N,N-dimethylsulfamoyl)-phenyl-1-methyl-4-piperidylketon wird nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt und in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Bildung
EMI5.2
Absorption im Bereich von 6,15 (Anil) aufweist.
Beispiel 16 : Herstellung von 2-Chlor-11-(1-methyl-3-piperidyl)-dibenzo-[b,f] [1,4]-thiazepin:
EMI5.3
(o-Aminophenylthio)-5-chlorphenyl-l-methyl-3-piperidylketonidentifiziert.