PT96066B - Proceso de preparacao de derivados heterociclicos de acilaminotiazoles - Google Patents

Description

I

na qual R^ representa o átomo de hidrogénio? um grupo alquilo (0.,-0^) 5 ou um .grupo íeniialquxlo com alquilo (C1 “C^.) i um grupo aminoalquilo de fórmula -Z^-NR^R^ no qual Z1 representa um alquileno ÍC^-C^) e e R._ representam independem temente H ou um alquilo (0ο-0Λ) ou formam com o átomo ds azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado tal como mortolino, pirrolidini1os piperidinos piperazinilo ou 4—alquilo (C i~C?)“piperas íni1o % um grupo carboxialquilo facultativamente esterifiçado de fórmula “Z_.-C0QRr na. qual jL Ó

Zr-, representa um alquileno CC, ~C„) e Z ^ i 4

Ri representa H ou alquilo (Ci-C>)? O 1 X £5 ? um grupo cianoalquilo (C.-v, um grupo carbamoilalquilo de •Cn ~-J ~~ fórmula -Z-^-CONR^Rp na qual representa um alquileno e

I ri um grupo i d roxi í .“H t I i--7 *

DLt uid grupo aicoxiaiquili

"2 (C

I R0 representa o átomo de hidrogénio ou uni grupo alquilo possui T- esco1hidos cloro ou f t i oa1c ο κx í u.

| | S- um gi Jlí0H t‘S su h s t i t u i d 1 'i~“4} * um grupo < ,c íjw l tst ivsmente go en tre à. tomo- úor 5 q r u pos aluí LíiB cicioalquilo

ί": H grupos nitro ou vânos suDStitmntes ha I og õn i o 5 pa r 11 c u. I a rmsn te (ΰ—p ) _ alcoKi (C-^^C-s.) e e trifluorometilo ou tal r como u.fíi heterociclo que comporta pelo menos um he ter o.á,t! orne escolhido uS en tro p 1 j-" r' “ · rolilo,

Se Ns particularmente um furilos pirasolilo, imidatolilo, piridilo. isniiG,

pira.zinilo3 υΚάώυϊXlu e 4- 1 l 5.SQlÍlo? f «l. u 1 ta. t i vsnta n tfc? substituído ρΟΓ U.m QrtípO alqu iilo ÍC,~C^) f ·.. ou por um átomo dO ha 1 ogén i o;; ou.

J R.-y R- considerados conjuntamentes presentam o grupo

(X ) -P np

) - q

finado pelo oar >nc n 11 o p —: u L·,· iiiiiclec \ v

tiazolilo s na qual q vale de 1 até 4 e tnp; átomos compreendendo facultativamente um ou vários su hs t i t u i n tes X , P' idfnticos ou diferentes escolhidos de entre de halogéniop grupos alquilo e alcoxi grupos nitro s trifluorometilo s np tendo um valor desde β até 3, e representa um heterociclo. que comporta pelo um ou vários heteroátomos escolhidos de entre 05 S e N, condensado com um núcleo aromático que pOde conter também um heteroá torno escolhido de entre 05 S e Ne que pode ser substituído por um ou fflsxs grupos escolhidos de entre átomos de halogéneo, grupos alquilo e alcoxi (C^-C-,.) , faenziloKÍ, nitro, amino e.trifluorometilo, assiífi cíjitiu os =-3is de auigão destes cuiupostos com ácidos e bases-minerais ou orgânicos5 os ma- sais nSo tó;·:icos farmaceuticamente aceitáveis outros s-ãis utilizáveis para. isolar ou purifi fórmula de estrutura <I) constituem também são préferiUosj car os compostos um oojectxvG do presente invsnto.

Os grupos alquilo, alquileno, alco;-;i e tioalcoKi podem ser lineares ou de cadeia ramificada» representa particularmente os grupos benzotienilo, benzimidazolilo, bensotiasolilo nilo, benzoxazolilo, benzofura— indolilo,

isoindoliloj indolinilo, isoindolinlla, quinal.lla5 isoquinolilo quinoKe.I inilOy quinazolinilo, cinolinilo s t í en o C 2,3-c 2 ou i. -i * J p X riuii o a

Uusndo £ representa um grupo indolilo ou indolinilo do fórmula de estrutura

X 1 ni na qual íubstituintes facultativos do núclc (X.) . reoresenta o i ru a r o ni & tico,

J

Rn pode representar H§ um grupo alquilo (u--Π-) ; hidrοκialauilo íC=-*·--C) s ! o · facultativamente ciclizad

um gruDO grupo alcoKialquilo íC.~—C. tal como te-tra-hidropiranilos grupo aminoalquilo de fórmula Z.NR^R, , 1¾ i * na uUcil

LUÍS ΖΛ reuresenta um aiguilenu (C.—.~C.·, ? ts

-r ' Z

:n OU Líui â i. qUJ

n..j ,Tí e -j λ rgjjreSííi > T.-ã.ii! .1* iQSperidcífí L.eiiífc.'!: lS

TurmaiiE l.uuí o axomo os azo lo grupo heterocíclico saturado gue Sslãu liaadus um tal c orno m o r t ο ι x η o» pirrolidiniloj piperidino5 piperszinilo ou alquila „o'· CCH-C^}-4-piperasinilo? X ·»« grupo carboxialquiIo facuitativamente esierifiçado de fórmula -Z^-COOR,„ na. qual d lá ^ representa um alquileno (CL ~C4) a R17 representa H? um benzi lo ou um alquila CC,-C^ 3 \ υ.ϊΤι um g rupo ci anua 1 qu.11 u c om alquila <C1 um moi 1 alquilo de τórmu1a -Z6-C0NRi3Ri4 na qu B. I R13 ε R,Λ represen X ~r itam independen fcomon te H (C _. ~c, > ou formam coiTi N um hat sroci c 1 o X ã NR1#1 ^ - pa X ;t grupa carba- ou um alquila a t u r ad o c amo L, represente, um alquileno (Ci“L',I)? ό X *r um grupo acilo -CQR.fI_ no qual R-c- representa um alquilo (C.. —C,, > ou um f sni 1 o = 1 cJ 1 um grupo a1coxicarbonilo de fórmula -COORr , na qual

J

Rb / rsurt;-=t'n La t—outzlo ou. benzilo» lo r

De entre os compostos de fórmula de estrutura (I)3 preferem-se aqueles em que Ru representa H, um alquilo ou um aminoalquilo e? de entre estess mais particularmente aqueles em que Z representa um grupo indolilo substituído ou não no azoto5 de entre os grupos R-^, preferem-se as grupas fenilo pelo arto-substituídas, quando representa H. menos

ácido de fórmula Z'CU0H na qual de Z no qual == * R-,, R_. e Z t'§m o mesmo significado que na fórmula de estrutura <I>, ou com uma forma activada do ácido ΖΌΟΟΗ, tal como q.m halogeneto de ácido, um anidrído de ácido e, de preferência, um anidrido misto tal como um anidrido carbónico, ou um éster ao t i v ad o, obtido síntese peptídica»

repres-eí"! 4-i 5 T ou um derivado i? as funções sensíveis de I estão protegidas, e s·,,,

Os compostos de fórmula de estrutura (I) em que Z ê substituído por Z'', sãa também um obiectivo do presente invento enquanto intermediários de síntese? por outro lado, alguns apresentam in vivo a activida.de terapêutica dos -seus homólogos, particularmente no que toca. à sua metabo.1 iação em compostos de fórmula de estrutura íl)„

Quando as funções foram protegidas, realiza—se, após a condensação, a reacção de d e s p r o t e c ç S o conveniente, se necessário»

Os. novos aminotias oles podem ser preparados seç-undo um dQS p roc essos an te r xormente descri tos s particularmente no Buli. Soe a Chim» ÍC)? p» 2498-2503 (19Ó3),

De maneira geral s far-se-á. reagir uma tioursia com uma cstcns «-halogensda3 e de preferência «-bromadas segundo o esquema reaccionals

S

Br

NHR1

N 13

III IV tendo R„? K„. e K^. o mesmo significado que na fórmula de estra— tura (113=

A prepa.f açâo dos uivti sós- compostos representa um grupo aminoalquilo está descrita (II) nos quais Fi ^ na EP—A-0 2S3 390«

preparadas obras gera radas por acético ou acetato de

As cetonas «—halogenadas s as tioureias podem ser pelos proc SbSus t-Ujos ρ Γ X Π i_ i p X Ob estão descri t( 33 nas is5 assim., as cetonas «- -bromadas < IV) podem ser prepa— acçao do bromo sobre RUCrbjCOR-j em meio de ácido cetonas aromáticas de brometo cúprico num solvente orgânico tal cosmo etilo? um solvente clorado ou. suas misturas. As de partida são preparadas em geral pela

podem ser preparadas por seção do tiiazometano sobre os cloretos de ácidos carboxilicos convenientes, sequido da hidrólise da diazocebona corrsspondente»

As cstonas aromáticas «—cloradas podem ser preparadas pel=> reacção de Friedel-Crafts com o cloreto de ácido a-clorado conveniente, ou por cloroacetilação cofii a N—N—dimetilcloroaceta-fíiida quando R.-j — H«

As tioureias substituídas í 111 í de fórmula H^NCSNHCH^COOR, são preparadas por esterificação do ácido

.cl O comercial e as de fórmula H^NCSNHCH^CONR^R,- por solidificação do ãcidop as outras podem ser preparadas pela seção da amina R.jWH„ sobre í CH-..) -,.C-CO-N=C-S ou. sobre C.-H-—CO—Ν=ί>=3«

-O O Q -_J

Estes últimos compostos são obtidos respectivamente pela acção dos cloretos de pivaloilo sobre o tiocianato de potássio num solvente inerte an idro, ta 1 c όπιό uma cetona; pode-se realizar a condsn sação com a amx na RMH ^ sem isolar os aci 1 isoi ioci-anatas . Quando comporta um grupo alcoxicarbonilo, prefere—se utilizar o derivado pivaloilo para efsetuar a hidrólise da aciltioureia intermediária em meio ácido forte anidro, sem hidrólise da função alcoxicarbonilop a hidrólise da benzailtio-ureia é em geral realizada pela acção duma solução aquosa duma base rnineral, tal como NaQH.

Alguns dos- ácidos ZCOOH, ou ΖΌΟΟΗ, são conhecidos e mesmo comercializados! os- outros são preparados utilizando métodos conhecidos para. as moléculas análogas. fórmula

Du mesmo modo os ácido· xndol tfcarbox i 1 icos-, de

Z"COOH ’Α

na qual R0 í* £s p Γ tcr to ζ? Π L'-S um 1 preparadas a partir dos obtidos pelo s processos "5 L· X < a) a 1 cο>íicarbon i 1 a 1 qui 1 o s podem ser indo!ecarboxí1icos comerciais ou s9 seguindo o esquema reaccional

no qual X representa um átomo de halogénso e Q representa benzilo» grupo

J

Os- ésteres pela seção do ácido c presença de um dos ag mente utilizados em s benziliuos do BsqUBiBc* (a) são prep-aradí-íS orrespondente sobre o álcool berizílico, na

Cr*»»·-*·i!-«.-« r*»., O» * w': i Lsí intese peptidica- tal cornos - c* carbonil—1 j 1'-diimidazole para o qual se indica como referência Synthesis p = 833 (1982)? - à N—Ν’-diciclo—hexilcarbodiimida na pi· Bbtfnça de '* -4l

uimeux cia J -1 amina-4-piridina para a Orq =, Chem» 55 (4) p. 139€í <199® >-2

reter* - a N-etil-W''-í3~dImetiIaminopropil ícarbodiimida na presença de 4-dimetilaminopiridina para a qual se indica

Qr CLjfTíO τ&f*“&nu.is %j :hem. 47 1962 <1982) - o cloreto de N5N-bis<2-oxo“3—QKãsolidinil)fosforo-diamida para o qual se indica como referência Synthesis p* 547 (198€í) 5 o hsxaíluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris-(dims-ti laminofosfénio) para o qual sa indica, como referência Synthesis p. 413 (1977)»

Pode-se também isolar o derivado desta maneira activado do ácido antes de o fazer reagir sobre o álcool bensílico.

Os ésteres benzilicos do esquema (a) podem também ser preparados por reacçSo do ácido indoleearhoKílico e do álcool, activados sob a forma de derivados fosfónio como se encontra p = í?

J descrito em Tstrahedr on 56 H “ 24€^9 i 19ΒΘ ) ou em Synthes, <1981), A base util i zada por altura da fi Mação de Ff azoto do éster benzi1 íco é de preferência uma base fort tal como UsTi hidreto alcal 1ΠΟ ρ o meio rsacc i ona1 é solvente aprótico polar, estável na presença duma base forte, tal como a dimetilformamida ou o dimetoKtétanos a reacçKo ê efsct.ua— da a uma temperatura compreendida entre cerca de 15 °C © cerca de se °C, A eliminação do grupo benzilo* depois da N-alquitação è 14--

de hidrogénio, em presença de u.m catalisador tal como o paládio sobre α carbono, sobre o éster em solução num àlcooI ou dimetil-formamida, eventualmente sob uma ligeira pressão»

Os ácidas indalscarboxíIica de fórmula Z5iCOOH, na qual Rp representa um grupo hidroxialquiio, alcoxialquilo, aminoalquilo, cianoalquilo ou carbamoi1a1qui1o- podem ser preparados segundo o esquema reaccional <a)5 no qual Q representa um grupo alquilo (C»~C^.> q a hidrólise do éster pode então, com efeito, ser efectuada em meio ácido ou básico e, por exemplo, pela acçãa duma base mineral em meio hídroalcoólica, a uma temperatura compreendida entre 4Θ °C e a temperatura de refluxo do solvente, sem modificação ds Rp =

Por outro lado, alguns ácidas ZCOOH são pouco estáveis ou possuem uma função que poderia reagir aquando da condensação com o aminotiacole . e é preferível utilisá-ios sob protegida Z'COOH.

Desta maneira, os derivados Cl) nos quais Z

J (x.)

e na qual ^i'ni representa os substituintes facultativas, podem ser preparados a partir dos compostos obtidos por condensação do aminotiacole com compostos do ácido indolinilcarboxílico Ζ UOOH, de fórmula de estrutura

na qual Q protecção aminados, eliminada5 Γη

se presen grupo coma neces ta um grupo habitualmente utiliaado para a s NH„ nas reacções de condensação dos ácidos COO(t-C^Hq) ji o grupo protector Q pode ser sário, do composto da fórmula de estrutura (V)

J

?pr •y

Verificou-se que no caso em que nta

(X. ι'ηί

ή

Pcds-ss proteger ο azoto do ácido indolecarboxílico para a condensação com o aminotiazole por um grupo tetra—hidropi-ranilo, um grupo acilo;i tal como acstilo, ou um grupo carboxíiico tal como benziloxicarbon!lo ou tertio-butilοκicarbonilo5 estes grupas de pratecção sãa fixados no azoto e são depois eliminadas facultativamente após a condensação por métodos conhecidos de per si e, por exemplo, pela acção duma solução aquosa ácida diluída sobre o derivado tetra-hidropiranilo, por acção dum ácido anidro sobre α t-butiIcarhamato5 por hidrogenação catalítica, para to ben2i 1 carbamato ou. por hidrólise em meio básico do derivado scetilo»

Os aci(

Z11COOH qu.a.j

Q CUUU < CH-») ou CDOCH .-,L· dfpodem ser preparados por acção do cloroformato correspondente CICOOCÍCH^)^ ou CODCH„C;tó sobre Z"COOH no

·—* ·-« ^ ò D qual Rg, - 9, na presença de uma base tal como a trietilamina s- a 4-dimeti1amino—piridinas num solvente tal como o acetonitrilo ou o cloreto de metileno»

Os ácidos Z"CDOH nos quais Rq é um grupo acilo podem ser preparados por acção do cloreto ou. do anidrido de ácido sobre Σ!!COOH5 no qual Ρ:ς, = 9, na presença de um equivalente de trietil-amina e de 4—dimetilamino-piridina, por exemplo no cloreto de metileno» 1 /- 1 /-

Qs cloretos- de ácido de · podem ser preparados., par ti cu lai-mente, pela acçao de S0Clo ou. ilm duma mistura de P0C1-, e FV.On.- sobre o ácido correspondente, em O .£ O ’ geral na ausência de solvente e à temperatura de refluxo do meio»

Os anidridos mistos de fórmula iCOUCOY' , /’CuQCUY * ou representa um grupo alquilo <0^-ϋΛ) Z"COOCOV" 5 nas- quais Y podem ser preparados por acção dum cloroformiato de alquilo sobre o ácido5 na presença de uma base, geralmente uma amina terciária tal como a trietilaminap esta reacção é, na maior parte das vezes, efectuada num solvente tal como o d iclorometa.no, o dicloroeafcno ou o clorofórmio. ZCOQY"

De entre os ésteres activados de fórmula COOY” ou Z"CDOY% podem-se preparar aqueles em que represen ta

I J

pur acção do hidroxi-1—benzotriazole sobre o ácido na presença de d i c i c 1 o- he κ i 1 c a r bod i i m i d a. segundo o modo operatório descrito em J. Am= Chem. Soe. 93, 6318-63Í9 (1971), ou por acção do hexafluo— rof os-fato de í—benzotriazoliIqkí—tris< dimeti lamino) f osf ónio segundo o modo operatório descrito em Synthesis, p = 751-752 (1976)p aqueles em que

Y" representa

2

— PO a par arção do cloreto de N,N-bisC: amida segundo o modo operatório ο κ o - 3 - α >. a z o 1 idini 1) f osf orodi descrito em J. Am» Chenu Soc 1Θ7, 4342-4343 Cl985) A condensação do aminotiaHole (II) com o -ácido sob forma de éster activado pode ser realizada num solvente, cuja natureza é escolhida segundo a solubilidade e o tipo de activagão da função ácido, de preferência na presença da uma base, · por exemplo uma amina terciária tal como a trietilamina5 a reacção é em geral efectuada a uma temperatura compreendida entre 0 °C e 30 °C» l

J

Quando os compostos de fórmula de estrutura Cl) compreendem em ou Z um grupo ácido carboxilico, s-So preparados por hidrólise de um éster de fórmula de estrutura Cl) correspondente seja. em meio ácido, seja, de preferência, em meio básica, por exemplo por seção duma base mineral, tal como um hidróxido alcalino, em meio hidroalcoólico» / ii T \ \ v J. i é também vantajoso, no caso em que 1 representa o grupo indolilo não substituído no azoto, preparar o composto de fórmula de estrutura Cl) por desidrogenação do derivado indolinilo correspondente de fórmula de estrutura ϊ t

'2 ν'

R3X

«Λί

VI na qual R, , R.-,, R_» s (X. definidos anteriormente, ) . têm os mesmas sionificados que foram na. ~ A reacção é efectuada. por acção sobre o resto indolina das reagentes desidrogenantes clássicas, tais como a 253?5?6-te— tracloro-1s4-ben2oquinona, a 2,3“dicloro~5,ó—diciano-1,4~benzo-quinona CDDQ) ou o cic1o-hsneno na presença de paládio, em solventes Inertes de alto ponto de ebulição tais como éter dxfenilxco, ' xx 1 sno, i ,2-dimetoííxetarso ou. Ster 2—metoxietiii.co â temperatura elevada e, de preferência, -ã temperatura de refluxo do solvente»

J

Os sais de adição dos compostos de fórmula de estrutura. (I) com Ac idos ou ha Ste-í= são pre parados de ffiod o habitual pela int redução do ácido» ou da. b wl’ÍHÍ-0 jj numa solu. ção do composto de f ór mula de estrutura { I ) „ 0 sal é isolada. segu ndo as caracte- ris ticas de solubil ida. de. apos gy aporscSo do sol vente ou adição de um não s o1vente»

Os compostos de fórmula de estrutura (I) 0 os sais são antagonistas da colecistocinina, ffl-axs oxi menos 581 ec 11X Vu s dos receptores de tipo A ou Bs e antagonistas da. gastrina, mais ou men as po ten tes» * ΐΚ

A sua afinidade para o receptor Cul< A foi determinada,, xn vivo, utilizando o método descrito ma is à. frente 5 cujo princí— pio é o mencionado em Life Sciences, 37 <26), p« 2483-2490 < i985)ρ ele consiste em determinar o deslocamento da CCK 8S iodada dos seus iocaxs de fixação sobre um homogen-ato de pHncrsss de ratazanas quantidades alíquotas de suspensão msmbranária psn c reá tic a (1 && μα de p ΓΠ Ί™ s inas po r ml) num amp ão TRIS, HC1 ( Q0 ml*! / <1 d B ρΗ con tendo 1 MyClc C mH ; t ba c i t r a c 1 π a l 0 H 1 mg / m 1 ) » fluo retc? de ácido met ilte nil met ano—sulTónico (0, 1 mg /ml > 5 “· ão in cubac ia.s du rante 4 0 mi nu a 2 iCj O C na presença de CCK 8S iod ada ( ΠΛΛΛ Ci/nii moie, i st o- é 5ô pM _? -uS concen tração final) e concentrações crescentes da substância a estudar, a reacção é detida ao fim de 4Θ minutos por centrifugação* Após eliminação do sobrenadante, é medida a radioactivida.de do resíduo do fundo» Por outra via, a finação não específica é determinada na presença de CCK 8S à concentração de 1 μΜ»

Nestas condiçSes, a concentração inibitíora de 5Θ % da fixação (Cl,-.-.5 é para os produtos do inventa inferior a iu ’ M, e W Η

J para um grande número delas da ordem de 10 ' M, quando nas mesmas condiçSes a da benzodiazepina csrboxSmica citada na introdução da memória descritiva é cerca de 1® 0 M „ A sua afinidade para os receptores CCK B foi determinada estudando o deslocamento da CCK 88 iodada dos seus locais de fixação específicos presentes nos homoge-natos de córtex de cabaia utilizando o mesmo modo operatório que parai os receptores CCK A, mas para uma suspensão membranária a όβ@ pg de prateínas/ml e com um tampão HEPES (10 mli) a pH 6,5 contendo NaCl <130 mH), MgCl^ (5 mH), EDTA Cí mH) e bacitracina <250 mg/1) e senda a incubação de duas horas»

"Η ·,.-·$30'^ S Α ____....., ,λ-5 Μ todos os produtos deslocam  ULí! it_eí i urcllr íSU Q0 ΧΌ mais de 25 % da CCK 8S marcada do receptor Bp alguns fim Cí^ da _Q ~2 ordem de 1Θ ~ íj5 inferiores às dai benzodiazepina ureia, racémica citada na introdução» A afinidade para o receptor da gastrina dos compostos mais específicos das CCK S foi estudada sequndo o método descrito a seguir» cujo principio é o mencionado em J» Receptor» Res», 3<5) 647-655 í1983)s alíquotas de g1ându1as gástricas de cabaia num tampão a pH 7 5 4 HEPES (! 24 5 5 mH), que compreendem NaCl (98 mM)» Κϋ 1 κ ô mM), Na H.-.PO < 2,5 mM)5 piruvato <5 mM)» glutamato (5 STiM ) , CaCl, \ ;0,5 mM) , MgCl.-, <1 mM), glicose < 11=5 mM), glutamina <1 mH) e albumina bovina (*y,4 g/í00 ml) , foram incubados durante 90 minutos a 37 °C num banho-maria, na presença de gastrina <2-17) iodada <2000 Ci/mmolp 7Θ pM) e concerttrsçSes crescentes dos uçãu é de tida. por csn tr ifug ação (è iO r esíduo QO fundo |- a f ΐ >í ação não na ρ rsssnç a de gastrina < 2-17 ) a 1 . μη» i uma CT 50 COíTipí*' eendida sn tre 10 - M e es pec 11 x c a τ >

—R 10 ~ M:

Mostrou-se também que os compostos do presente invento fim uma aciividads antagonista da da CCK» Isto foi posto em evidencia in vitro pela medição da inibição pelos produtos a testar5 da secreção de amilase pelos ácinos ds estimu- lí^cici pi-· I CCK 8Sr, segundo o método aná1ogo ao desc r i to em J» Biol. Chem* 254 <12>= d = 121-5327 <1979), mas ? rom tecidos p a n c r e é. t i c o s de cobaia» 0 compost os fim uma. C de 10“ò a —- / 10 ' M,, ordem de grandesa j.. Utó η τ i ui-..», ti C·. 5w benxodiasepina carboxamida racéiTi x c a c x ta da snisriormsnte =

Finalmente, in vivo nos ratos, os compostos oue fim

€ -\ 7 3 r\ λ \ o uma boa afinidade para os receptores da gastrina, desencadearam a actividade de esvaziamento gástrico inibida pela administração subcutânea de CCK 8S no protocolo descrito em Lõ.fe Sciences, 39., p. 1631-1638 (1986); a DEgô (dose eficaz 50), do mesmo modo determinada, é nitidamente inferior à da proglumida, antagonista conhecida da gastrina.

Como estes- compostos são pouco tóxicos, eles são utilizáveis como medicamentos, para a tratamento de desordens fisiológicas resultantes duma hipersecreção destes peptídeos ou duma desregulação dos sistemas hormonais biológicos nos quais eles- estio implicados, ao nível da esfera intestinal ou no sistema nervoso central, consoante a sua especificidade» Para a passagem em revista das aplicações terapêuticas dos antagonistas da CCK e da gastrina pode ser dado como referência o que se encontra publicado em "Proceedings of International Symposium on Gastrin and Cholecystakinin -7-li Set» 1987 - Ed» ,jc p. Bali, J» Martinez - Elsevier Science Pub. BV» tratamento irritável, ou no dos regularizar tratamento

Particularmente, os antagonistas da CCK no das discinesias intestinais, como o síndroma, do có“«on no tratamento das pancreatites agudas ou crónicas carcinomas pancreáticos, mas serão úteis também pnr=í o apetite ou, associado aos analgésicos opiáceos. n-i da dor»

Quanto aos antagonistas mais selectiyOB g& gastrina, eles serão úteis no tratamento e prevenção das úlceras gástricas, no tratamento do sindroma de Zollinger-Ellison, no rj».s hiperpla-sias das células S do antro ou para os doentes q!íe fêm tumores cancerosos do esófago, do estômago ou do intestino ao nível

De entre os antagonistas da colecistacinina X l dos receptore A,, preferem-s*

- N—C4-(2,4»ó-trimeti1feni1)-2-tiazoli11indc4e-2-carhGxamida e os derivados substituídos no azoto tio Índole, parti cul arnten te por alquilo (U. u ) ucíl CuiiiP {.H^·, UH^COUHs com R sendo H ou alquilo C C.- P \ w41 * particularmente CH-, s (CH2)2NR10Rll em que R10 e rapr 1 esent am a1q ui1o \ 1*1 ύ 0 Λ J ti J. 4 ·' tal comu CH-^„ N-L‘4- (2 f:4, è-1ri metoxifsnii )~2—fciazol i 13indoIe-2~carbo-xamida e os derivados substituídos no azoto do índole,

UH.-.COOR psrvicmsriíífeíntifc: axquxlo CO. 0,j/ tal í-quío 00-,.¾ em que R representa Η ou alquilo iC„-u„)„ tal como CH_, --- [\1-~l4-C256-dimeti 1 feni 1)-2-tiazoli 13indole-2-carboxamida e os derivados substituídas no azoto do indole, particularmente por CH._;C00R,, em que R representa H ou alquila ¢0.-0,,), tal como CH-,,. I * 4 ' 0» '* N~C4-<256-dimetDxifenil )-2~tiazolil3índDle“2-carboxantida e os derivados substituídos no azoto do indole. j ;£κϊ t X C U. X ãΓΪΏ0Π tvrí pLjp CH-.C00R, em que H representa t t n ou Iquilo (C--C-),·tal ’ i 4 · como CH-T 5 - N-l 4-i 2 ? é-d i e1orofen i1>-2-11azolilDindolε-2-carboxamida e os derivados substituídos no azoto do indole. puf CHoCuOR e f f-U λ MD d - _·. *2 - 2 in 1 çf · 11 alqu ilo CC,— tal como CH-,-,

Ri - N-L4-i2-metilfen.il )--2-tiazol 113indole~2—carboKamida e os derivados substituídos no azoto do indole, particularmente por CH.~,CQ0H , .fe * Λ ^ ·* í"' ^ Λ \ · $ 1' w. azolil3iridoIe-2~carbaxamída e os azoto do indole, particularmente — N—C4-(2-metox ifeni1}—z~t derivados substituídos no por CH-CODH, — Μ- E 4- C 2~c 1 oro f en i 1)—2“tiazolil3indole~2—carboKaiTsida e os derivados substituídos no azoto do indole? particularmente por CH„COORs em que R representa H ou alquilo <C, —C,,), tal 2. X Ή* como CH 5 — M- C 4— (4—meti 1 f en i I) — 2-1 ia.zol 113 indole-2-carfaox amida, - N-l (4-metoKifenil )~2~tiazoIiI iintiole-2-carbaKsrnidâ =

De entre os antacjonistas da colecistocinina ao nível dos rscsptores B e os antagonistas da gastrina? preferem-se os compostoss W— L' 4- (2 f 4 ? 6— trimetoK i f en i 1>-2-tiazol i 1 3 indo 1 e—2—carboxamida e os derivados substituídos no azoto do indole por CH^COOR, em que R representa H ou alquilo <C,-C.), tal como Di», - N—E4- í Ξ,, è-dimetoxi-f eni 1) —2—tiazol i 11 indole—2—carboxamida e qb derivados subs ti tuídos no azoto di particu1armente por CK^COORj em que F; reprss indole,, :a H ou alquilo C C-C ^ ), ta 1 c omo CB* s N-C4— (2s4,ó—trimetoxifenil >—2—tiazolil 3benzofura.no—2--carboxamida*

Os medicamentos segundo o invento compreendem pelo menos um dos compostos de fórmula de estrutura (I) ou um dos seus sais com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, facultativamente -associado com os excipientes habituais para

maneira constituir uma forma f armacêutics clássica por via oral, transmucosa, parentérica ou rectal.

As doses administradas dependem da natureza e da xífiPQrrancia aa ooença.

QU L.I omposto e da via de administraçlc

Elas estarão norraalmente compreendidas entre 2O e 1ΘΘ mg por dia num humano adulto por via oral e entre 3 e 1® mg em injecçSo»

As composições farmectuticas de acordo com o presente invento poderio ser apresentadas, para a administração oral, sob a forma de comprimidos, de pílulas,- de pastilhas ou de granulados ou ainda de solução, de suspensão ou de gel= Para a administração parentérica, as composições do presente invento apresentar-se-ão sob s forma de solução, de suspensão ou de emulsão num óleo ou qualquer solvente injectável, facultativamente numa base aquosa, que contém os adjuvantes clássicos neste tipo de formulação,

i J ocal, sobre a pele ou sobre as mucosas, as composições farmecSuticas de acordo com o presente invento apresentar—se—lo em creme, pomada ou sob a forma de um dispositivo transdérmico, enquanto que para a administração rectal elas estarão sob a forma de supositório ou de capsula rectal. •'ar 3 administração

No que se segue, descrevem—se exemplos de aplicação do presente invento, assim como os processos de preparação de alguns intermediários de síntese de fórmula de estrutura (II) e (ϊV>„ us espectros de ressonância magnética nuclear, C RHN) foram registados em relação ao te trame t iIsi 1ano = 'V.í

Preparação de a—bremocetonas da fórmula (IVí_ Aí (2,4,6-Trimetilfenil) b r ornem etil-çg-fc.-,?-, a 14 ΐ 6— í CH-r) -pC, H«~ --> o 6 2 (IV: R» = H« R„ =

Dissolvem-se 50 g de Í25436~trimetilfenil)meti1-cetona em 2&& ssl de ácido acético glacial e juntam-se gota a gota, mantendo o meio reaccional a uma temperatura inferior a 1Θ *€,. 31,,8 g de bromo. No fim da adição,- deixa-se- voltar á temperatura ambiente e abandona-se a esta temperatura durante 2 horas. Verte-se o meio reaccional sobre 500 ml da água gelada e extracta-se a fase aquosa com éter dietilico. Os extractos orgânicos são lavados com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com égua salgada e são secos sobre sulfato de magnésio anidro» A evaporação do solvente deixa um áleo que é utilizado sem outra purificação no passo seguinte» B) (2.4.6—Triroetoxi feni1)bromometi1~cetona (IV! : 4 3 ó” C QCH.,} _.C, H _- j O C3

Leva-se ao refluxo uma suspensão de 45?3 g de brometo cúprico., CuBroJ em 15Θ ml de acetato de etilo ε junta-se rapida-

jlL siiica mente a esta temperatura uma solução de 25. i g de C 2 ? 4, è-~ t r ime-1o-xif enil )metil—cetona em 15€* ml de clorofórmio» Nota-se o aparecimento de um abundante precipitado amarelo esverdeado» Deixa—se em refluxo o meio reaccional durante 2,5 horas. Deixa-se em seguida voltar até à temperatura ambiente e filtram-se os sais insolúveiss que· se lavam com aceito de etilo. As fases orgânicas são tratadas com carvão animai» após eliminação do sólido por filtração, concentra-se sob pressão reduzida para se obter um óleo que se purifica por cromatografia sobre uma coluna de (eluentes ciclo—hexano/acetato de etilo 6/4 v/v?»

D isso I vem-se /,2 q de c 1 orsto de -ácido c ic 1 o~heKanocar· uox £1ílu Cí0 ϊΤΙ 1 de

Hpaí arrafscimen ta ate 0 ' ''C, j un ta-se uma solução de 0,1 mole d e tí iãSGffletano em Í0& ml de éter dxeti 1 icor, preparada e x tempor anea mente a partir • de rn -j ST zi 5 j y de p~ ta 1 i 1 su 1 f ors i 1 n itrosamida CDiazald^), de acordo coit i Q proces- =-o descrito em Orqanic bynthesis ϋο 11 , Vai. IV, p, 5Θ,

Abando- na—se durante 24 h à temperatura ambiente, à soiuçSo de diazocetons assim obtida, junta-se 9,1 ml de uma solução aquosa de ácido faromidrico a 48 % íp/v), mantendo a ti emperab ura do me Í.Q reac c i onal a 0 de IsL } IKJ ira s soo acsi t-3· ÇSO á α- empera t un reaccion •cl X em água. Becan Ι a —se a fe.i sul fato d® sódio an id ro, A evapor õ.Çe; que se u ti liza ssm pu rif ic aç dO S l \J P&si

Deixa-se durante cerca tmbiente e verte-se o meio m •Dimetoxi-4-eti1f eniI)c iorometi1-cetona

J (IV s R de Br)

Hi rt. 2,6 — í OCH_)4~, H_, -3 2 έ. O £> .ύ.' ul e® vez

Li I L? UUl

Dissolvem—se em 100 ml de hexona 8,3 q ds 3,5-dimeta.xi— -etilbenseno s 6,1 g de tetrameti1etiIenitíismina e junta-se, a 0 ' í-· , -32,8 ll? 1 ds DLlT.,ϊ. 1 ls,'CXO= ΗμΟΞ 1 HorS â sLr reme obtida numa ...... 1 , - suiuçao a Jlttí 1 i n loroacstamida em 50 m1 d; a um a temperatura inferior fi 0 -1Φ °C ds 6,1 q de à temperatura ambiente antes de se juntar 100 ml de água, 0 produto procurado é sstractado em éter etílico e ourificado por 4

c rama toq ra na P.F sobre gel de silica a 79 op

E) C N-Me 111 - ρ i r r o 1 x 1) c lorome t i l~~ctitona (IVs Rr, » Hs

R

n/ I CH3 e Cl em vez de Br)

Preparada de acordo com o método descrito em Synthes

P 12-213 ί199θ>= ( F) <2«ò-DimetoKi-4~hidroKÍfenil?clprometil—cetona e -(2 0 4—d iaetox i—&—hid roxi f en i 1) c 1 prometi1 -cetona

Preparadas de acordo com o método descrito em J, Chem, Soc«, p, 3112 (1957).

J H= ce tonas bromadas do Quadro I foram preparada·: utilizando um dos processos aplicados de acordo com fi> ou tí)

QUADRO I /compostos (IV)7

R 2

Processo

PF°C

Rendimento

-H2C-H2C-H

B dleo 88¾

benzi lo (Z"COOQ : (X-j) í 'ni

-COOQ R„ = CH„COuCH^.i

Hf: C.+

Introduz—se 1 entarnsnte uma solução de 5 g de indole—2--carfao:·;i 1 ato da benzilo em 2© ml de dxmetilformamida, em 3€í ml de uma. suspensão de i q de NaH em 3® ml de dimetilformamida, seguido de 3,1 g de bromoacetato de meti lo» Após 12 horas -sob agitação à temperatura ambiente, o meio reaecional é vertido num volume de água gelada s depois é'exiractado por acetato de atilo* A fase orgânica, seca, é concentrada e o resíduo é recristalizado em etanol aquosó (95 % - v/v5* H.f 94 °C s C' ) Acido 1 -(meto;·;icarboni 1 meti 1) indo 1 e-2—carbox 11 ico < Z5! CDOH 5 R „ - CH -.COOCH-*) .

J

Dissolvem-se 3 g do éster obtido segundo B') numa mistura de 5© ml de etanol e 1© ml de d x m s t x 11or mam1da e juntam™ —se 3®0 mg de paládio sobre carbono (5 %)* 0 meio reaecional é hidrogenado à temperatura ambiente sob uma pressão de Θ, 1 MPa. Quando a absorção de hidrogénio cessou, desgaseia—se o meio reaecional a o filtro sobre um leito de talco» 0 resíduo obtido após evaporação dos solventes é lavado com éter diisopropí!ieo= P»F« = Í94 °ϋ? rendimentos 9© X·. QUADRO 1 (COnt.1)

r2

H

H

H

H ch3

H ch3

H

H

PF°C Rendimento 102 92% 50 68% óleo 63% óleo 90% óleo 90% óleo 87% E = 74 90% /35 Pa óleo 80% óleo 97% * Jf

•QUADRO 2 (Cont. 2) PF°C Rendimento R2 R3 Processo óleo 80%

•O

Knc

och3 óleo 70% 146 80% 102 60% 66 80%

Eb=80 76% /350 Pa

1

'J

2-Aaimo- a) ,6—trimBtiIfenil)t; ch3 (II ; R-l = R2 = H; R3 <f VCli3 > uma solução de d& g de 35 g de tioureia reaccional éter dietí-do volume ch3

Leva-se ao refluKo durante 3 hora de < 2,45é-trimeti I feni 15 bromometi 1 -cetona. e em 250 ml de metanol» Após arrefecimento do meio filtra-se o precipitado e lava-se abundantemente com lico» Após concentração do filtrado para um terço inicial? recupera-se uma segunda recolha de cristais» P.F. .08 0 hidrobrometo preparada por acçao de HBr em etanol funde a

ch30

och3 ) (II : Ri = CH3; R2 = H; R3 =

Leva—se ao refltu-ío durante 8 horas tuna mistura de 5 q de (2s4só-trifflefcoxifeniI JbroíBometil-cetona e de i572 g de N—metil—tioureia em 4€* ml de· metanol, Evapora—se a s-eco o meio reaccionai s recristiaiizsir—ss os cristais oocxdos em etanols

Ren d 1 men to s 83 “4 „

Ponto de fusão do hidrobrometos 246 °0=

FL

Us amiηotiazo1es de fórmula de estrutura (1Ϊ > na qual H? que figuram no Quadro II5 foram preparados aplicando os processos precedente*

J R.

QUADRO II /compostos (II)·,R =H7 PP C( sal)

Rendimento 206 (HBr) 50° -ch2-ch2-ch2^_J>

H 230 (HBr) 225 (HBr) 80 o Ό 8 7%

H

H

H

H

H

H

146 70% 166 (HBr) 180 (HBr) 240 (HBr) 210 (HBr) 134 (HBr) 167 (HBr) 53 o 55 % 86% 60 62 o o 86% R,

H

H

H

H CH.

H

H CH,

H QUADRO II (cont. 2) R,

PF C (sal) , /.-OCBj 240 (HBr,

240 (HBr) (h3c)2hc H3^ 250 (HBr) 238 (HBr) 270 (HBr) 117 J) 128

/"'S

CH, 172 (HBr)

Rendimento 88% 67% 72% 82% 65% 84% 50% 33% 77% 93% 188 (HBr) 80%

H

H

H h5c2o h5c2o H5e2 \ QUADRO II (Cont. 3) PF C(sal)

Rendimento

oc2h5

H5C2 H3CO <! V w C2H5

210 70% 134 28% 163 65%

H3CO

CH3O

>260(HBr) >250(HC1) 236(HC1) 78% 76% 95%

Cx .7 QUADRO II (cont.. 4) ;\ 1^2 PF°Cfsal)

Rendimento

H

199(HC1) 70%

H

140 88%

Cl

H h3c

NHCOCH3 208(HC1) 70% h3c

H h3c 196(HBr) 70% h3c-

! J

• ^νΜΑ%» -*vi·***'·

Preparação de ácidos indoIscarboxílico* A' ) IndQ1 e—2~-c&rbox i i a t o de benzilo arboni1d i imidaz o1s numa box.il ico em 50 ml de agitação a temperatura ilico e leva-se o meio esta é mantida durante

Introdusem-se 5 g de N--N' -c solução de 5 g de ácido 1ndo1e~2~car tatra-hidrofurano seco? após 12 horas de aaíbients? juntam-se 357 g de -álcool benz reaccional â sua temperatura de refluxo? 8 horas? antes tie se eliminar solvente por destilação sob

pressão reduz fase orgânica é seca antes ΧϋB.« 0 resíduo é dis=:-Divxdo es» é 1 avada com uma solução acjuosa da B vaporaçlo do s olvente» AL.ei.aLD de de NaOH N etilo e a s depois 0 resíduo amarelo é recristalizado em isopropanol. P»F« = 136 °Ci rendimentos 85 %„

e

B') (l-Metoxicarbonilmetil-indole)-2-carboxilato de benzilo (X±) ni

benzilo (Z"COOQ

Rg = CH2COOCH3; X± = H; Q = C^).

Introduz-se lentamente uma solução de 5 g de indole-2--carboxilato de benzilo em 20 ml de dimetilformamida, em 30 ml de uma suspensão de l g de NaH em 30 ml de dimetilformamida, seguido de 3,1 g de bromoacetato de metilo. Após 12 horas s<?b agitação à temperatura ambiente, o meio reaccional é vertido num volume de água gelada e depois é extractado por acetato de etilo. A fase orgânica, seca, é concentrada e o resíduo é recristalizado em etanol aquoso (95 % - v/v). P.F. = 94 °C; rendimento: 87 %. C') Ácido (l-metoxicarbonilmeti1-indo1eΊ-2-carboxí1ico (Z"COOH: Rg = CH2COOCH3).

Dissolvem-se 3 g do éster obtido segundo B7) numa mistura de 50 ml de etanol e 10 ml de dimetilformamida e juntam--se 300 mg de paládio sobre carbono (5 %). O meio reaccional é hidrogenado à temperatura ambiente sob uma pressão de 0,1 MPa. Quando a absorção de hidrogénio cessou, desgaseia-se o meio reaccional e o filtro sobre um leito de talco. 0 resíduo obtido após evaporação dos solventes é lavado com éter diisopropilico. . P.F. = 194 °C; rendimento: 90 %. * ι

a) éster etílico

Introduisiu-se κ<ώ atmosfera inerte, por puruotís 3 2 3fc· g de NaH numa solução de 5 g de indole·- 2—c a r b ο κ Hat o de etilo sss 4® ml de dimeti1farmamida5 depois do despr ediffleistu j un tam-se 5 por porçSes» 4,2 g da hidrocio reto de N-(2-cI -Ν,Ν-dimet i1am i n a * Após 12 horas de agitação à tei ambiente. O ÍBSSXQ rSSCCXOnSX 5S vertida num volume de água t s m pe r a t u r a A fase orgânica? seca, depois é extractado por acetato de etilo é evaporada até â secura» óieo — rendimentos ’-/b

'J isolado. n "3- do óleo ob tid ίο 0 ro a) .»*♦ ‘ ão dissolvidos em 5£s m 1 de fSO / £3CT */ \ í sJ /a v/ V) com 2 g d 0 1< ÍOH em pastilha :g B 0 meio é mantido ^ dur ant '.Q 1 hora à su a temperatura de re fluxo 50 1 vente é sl imi na do sob F res •são reduz ida.» 0 ΓΘ sídua Q em 15® m 1 d ág ua e fa : bo r bu 1 ha r g ás c .¾ {” doo i c 0 u u ional du ΓάΠ izs 1 hO ; m a 0 pr ecipitado que se for ma é P.F. “χυ ς ren d i men to s *&3 % E') Acido 1—(5-N<M—dimetilaminopropil)indole-2-carboxilico ÍRa = (CH0)^N(CH^)»,3

Preparado segundo o processo descrito em D') * J. P.F.

-4Í· F' ) Àcido 1— ·.lii^trigto!·;ist.il) indo.le—2—car ho-κ 11 ico CΣ “ COOH ?, K,_ = CHoCH„0CH^.) idio 10 ml de dimetilformamida e junta-se gota a gota uma solução 5 q de indole-2—carboxilato de etilo dissolvido em 25 ml em de de dimst.ilformamida* Após uma hora à temperatura ambiente, o meio reaccional é arrefecido até 5 °C e junta—se 4,Θ4 g de l-metoxi—2— -bromoetano, após 12 horas à temperatura ambiente, o meio reaccional é levado até 60 °C durante i hora e depois, após arrefecimento, é vertida num volume de água gelada§ extracia-se com acetato de etilo e, após secagem, concentra-se a fase orgânica» í” 0 is .1 duO Dl st ido é recebido em o® m1 de etanol que g de hidr “*o y ;ido de s o d 1 o e a mistura é levada até -à de refluí ÍO do sólv ente dura nte 2 horas»

l J A solução á então vertida num volume de équa e é acidificada até pH = 2 por adição duma solução aquosa de HC1 N* O ácido procurado precipita.» P.F» - 150 °Cs rendimentos 82 λ» B') Acido l-(5-tetra-hidrppiranil)indole-2-carboxilico (Ζ'ΌΟΟΗί H, -tetra—hidropiranilo)

Junta-se, por porções, 1,5 g de solução de 5 g de índole—2—carboxilato 4@ ml de dímetilformamidap quando o estiver terminado, o .meio reaccional é hidreto de sódio a uma de etilo dissolvida em oesprenoiiTienxo gasoso arrefecido até €> °C e ,; * * η v.

Jv.v-A ·*7J - é-lhe introduzido lentamente 4,5 g de 2-clorotetra-hidropirano dissolvido em lã ml de dimetilforroamlda, Após 12 horas de agitação à temperatura ambiente, o meio é vertido num volume de água gelada, após extracção com acetato de etilo. A fase orgânica é seca e concentrada para dar, com rendimento de 95 %, um óleo constituído por 1-\2-tetra-hidropirani1)indo1e-2-carboKi1ato de etilo, a 0 0 °C de d i-clorotetra-hidropirano foi preparado por -hidropirano com HC1, destila, a 4Θ °C sob Ír-9/CU.r 0.Ç dd i-J 200Θ Pa, zido em 8@ ml de etanol que o meio reaccional é levado de refluxo e depois o solvente 0 resíduo é dissolvido em O éster oleoso é introdu contém 1,6 g de NaOH em pastilhas? durante uma. hora à sua temperatura é destilada sob pressão reduzida, 50 fiil de água, depois é t ra de ião catiónico sob a Lado com 1 b y de uma rsa-ma permutado— !· -|- (3 ^ ^ forma H (Amberlxte- IRN7/Í, antes de extracção por acetato de etilo, h Tase orgânica é seca até à secura e o resíduo recristalizado em acetato de etilo. P, F = 01 L ΟΓ , rendimentos u&

J Η' > Ácido 1 -t-~hutilo;-;icarboni 1 -indoie-2-carfapM.í 1 ico

Introduzem-se gota a gota 30 ml de uma solução de 6 q de dicarbonato de di-tsrc-hutilo em 3Θ ml duma solução de 4 g de ácido indole-2-carboKílicOs, 4 ml de trietilamina e @,4 q de 4-dimetilaminopiridina em acetonitrilo* Após duas horas de agitação à temperatura ambiente e eliminação do precipitado formada5 a acetonitrilo é eliminada par destilação s o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada com água5 seca e concentrada em seca,, P«F, = 117 °Cj rendimentos 66 %= I'> Ác ido 1-faen eilox icarhgn í1-indo1e-2-carboK ílico

Aplicando o modo operatório anteriors obtêm—se este composto que funde a menos de 4Θ °C= ;Γ-:λ ,. EXEMPLO 1 (4—rfefcoxif eni 1 )—2—tiazoli 13 —í—meti 1 indole—S—carbo- y- -:3 iTi X Cí r:\ < I s = R.-, = Hq R,

Í. jL * O

carboxamida-2 (I : = R2 = H; R .r\- '3 ' ~ OCH' Z =

Dissolve-se 1 g de 2—amino—4—(4—metoxifenil)tiazole em 20 ml de dimetilformamida e junta-se sucessivamente ao meio reaccionai e à temperatura ambiente & „ 0 q de é.c ido l~ffletil-indQle-2-caruOKilica3 a seguir 1?6 g de bexafluorofosfato de 1-benzotriazoiiloKÍ—tris<di«ietilainiruj> fosfónio (BOP) e depois β,, 7 g de trie ti lamina* Deixa-se sob agitação forte â temperatura de verter o meio

J ambiente durante cerca de 12 Horas antes reaccional em 1ΘΘ fíf I Í38 -Sl» LI cl gelsoaρ a fase seguida, extractada por duas vezes com 50 ml de Us e x trac tos 0 rq Sn icos £-30 S ecos soore sulfato e evaporados até è. secura. 0 sólido resídua cromatograf ia sobre coluna de sílica {eluentes CH-t; 1)

KtíHu Xítres 1 tO * ,c_Ο Ai 10¾ V? ι_·. í s 5 3H> p 4 ?1 (s,

RilN 1Hs (2θθ MHzf. líMSOdô) s S(ppm) s 35tí 3H)p 639 - 8,0 <m? 10H)s 12,7 ís? 1H).

EXEMPLO 2 N-fieti 1 ~~ÍM— [ 4~ (2 g 4«ò—trimeii I f sni I) —2— Lia gol i 1 ]—S-quino-1einocarboxamida ch3 (I : RX = CH3; R2 = H; R3- = -/ Vch3; Z = ch3

Dissolve-se 1 q de 2“EN-ffletil-E-4~(2$4,6-trimstilfe-nil)laminoltiazole em 2Θ ml de dimetilformamida e junta-se 1,6 q de trietilamina? a seguir introduz-se gota a gota sob agitação uma. solução de 6,73 g de hidrocloreto do ácido quinaiiicarboKili— co-3 dissolvida em 1Θ ml ds dimetilformamida. Leva-se a mistura em seguida até 50 ’-C durante 2 horas antes de se evaporar a seco o meio reaccional e de recuperar o resíduo em 100 fB i. de dlt. loro— metano. A solução orgânica é lavada com água e seca sobre j sulfato de magnésio anidro antes ds se evaporar o solventes o resíduo oleoso é purificado por cromatografia flash (sílica? eluentes acetato de etilo/diclorometano - 1/9). 45 %,

Rendimento; u trifluoroacetato, pr ep=>.rado por a cção de Uiif eq u i v a 1 eri te de CF-.· 00 OH sobre a amina numa sol Lução de dicloromí stano3 funde a 16® °C. RMN k@ MHz (DriSOdé 5 S ( ppffi) s 2,2 (s 6H>s 2,4 (s, 3H> § 3.9 <s, o-H i ? / , ύ (s 5 2H) | / , 3 <s,iH>? 7,7 - 8,3 \ ui ? 4H) ;

.)

J

QUADRO III

Composto de fórmula I

Ex. R ^ R2

3 Η H

4 Η H

5 Η H

N CH

J

9 H

6 Η H 7 Η H 8 Η H

CH2-CH2<\ /

10 H

F‘C 220 5 9? 278 27- 328 44° 196 50% 252 45? 210 35- 270 60° 242 26? 265 56?

QUADRO III (Cont.)

Ex. R .j PF C Rendimento

^ 276 121

14 H 15 H

202 40° 250 75< CH-, 451

16 Η H O- OCH.

310 721

17 Η H

346 441

I J

18 H 19 H

256 441 150 121

QUADRO III (Cont. )

Ex 1*2 r3 2 PF°C Rendimento

20 H

H

gooc(ch3)3 140 10%

21 H 22 h

23 H

ch30 H H

h3co

250 30% C00CH„CcH„ 2 6 5

218 70% 'N-COCH.

Íock 216 85%

24 H

H

>250 14% coCH.

25 H

H

26 H

H h3°o

170 63% 170 80%

QUADRO III (Cont. 4) r3 Z PF°C Rendimento

27 Η H

28 Η H

100 220 76% 20%

29 Η H

30 Η H

242 14% >250 11%

31 Η H

H3CO· OH.

>250 37% 51 ·

EXEMPLO 32 N—iI4~(2»ò—riimetoKi—4—etilfenil)— 2—tiazolil Jindole-C -5 Γ bp M SiTi i d a (Is R1 = = Hg r3

- 4:

\ H

5

Introduzem—se 1® ml de solução aquosa de NaOH 2M numa íuspensão de i54 Q do composto do Exemplo (composto I cditi Z =

-OD vN-I COCH. ) dans

J em 150 ml de' etanol aquoso (96 % - y/v)„ Após 2 horas de agitação ã temperatura ambiente junta-se 159 ml de ácido clorídrico em solução aquosa concentrada» 0 precipitado formado é isolado e lavado com etanol e depois com éter isopropílico. p F I tt t t *en d x men to s t>5 %,

'•nMijíJJ

J

EXEMPLO 54

Z = -Ç

i H

Este composto obtém-se a partir do composto do Exemplo 22 aplicando o processo descrito no Exemplo 32= P = F» > 26® C'L'= Rendimentos 8Φ % =

J

•2— 1 x 13 ( i mi da terc-butiloKicar— t N—C4-<z.!4g6"trinietil) bon i1)-2-indolinocarboa

3 3

J ft uma solução de 23?5 g do hidrobrocneto do 2-amino-4--<2,4, 6~trimeti 1 f ení I> tiazo 1 e em 25© ml de dimelilformamida, adiciona-se sucessivamente 21 g de ácida íi-terc-butilaKicarbo-nil}-2-indolinocarhoxílico, depois 35,2 g de hexaf luorofosf ato de i—benzotriasaliloxi—trisídimetilamino)fosfónio <BQP> e depois 24,2 g de trietilamina. Agita-se à temperatura ambiente o meio reaccional durante 12 horas» Evapara-se em seguida o solvente sob pressão reduzida e verte-se sabre a resíduo 15© ml·de acetato de etilo,= ft solução orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de NaCl e é seca sobre sulfata de magnésio anidra» 0 sólido obtido após evaporação é lavado com éter diisopropílico.

Rendimento

jw·* ÇT

2.0 ô °C

Z représenta

/ J

/ / /

QUADRO IV (Cont. 1 ) EX R1 R2 R 3 PF°C Rendimento

|

(í^C) Oi

QUADRO IV (Cont. 2) Εχ 53 54 55 56 57 58

Rendimento 70% 60@ 95% 80% 92% 70% 59 (h3c)2hc (h3c)2h«

90%

EXEMPLO 6Φ N—E4— (2 „ 4 „ ó—crimeti 1 feni I )—2—tiasolil 3-2—inriolinocarbo— xam ida.

(I : R-l = R2 = H; R3

Disso1vem-se 35 g de zolill(1-terc-toutilaxics.rfaonIl) W— L 4—< 2 5 4 só-trimeti1feni1>-2-tia-2~indolinocarfaoxamida-2 em 2@θ ml de dicloromeiano seco e juntam-se gota a gota 4Φ ml de ácido trifluoroacêtica» Mantêm-se o meio reaccional à temperatura ambiente durante- duas horas s depois evapora-se até à secura» 0 residuo obtido á recuperado em 15# ml de acetato de etilo. A solução orgânica é lavada com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio,., depois com água saturada de NaCi e é seca sabre sulfata de magnésio anidro,. Após eliminação do acetato de etila, obtém— -se o produto final, do qual se prepara o sal por acção de HCi gasoso em isopropanol„ 0 hitírocioreto funde a 212 °C„ Rendimentos SS %, bal KHi'\i iHs H0 MH2 íDMtíOdó) <5'C ppm) s 2,1 (s, 6H)j 2,4 --a-?. 3H)p 3,2 - 3,8 (ffl, 2H)s 5,Θ (m, 1H)i 6,0 (s,lH)s ó, V — 7,6 Cmn 7H) s 12,1 i s = 1H) =

V,' EXEMPLO 61 • £ 4 - (4—metux i 1"eni I í · •tiasol .11 3—2-indolinocarboxamida (I : % * R2 - R3 - 0C«3 i Z - XP0

H

Dissolveis :~SS 2,9 g ds N — f* 7 — i 4,—· 1» T * **T me to >í i f en i 15 2—tiazal ili Cl- -b utiloxicar bonii )-2- indol inocarboKamida em 200 mi de ace tato d s eii ic? θ juntam-se gota a gota 50 ml de de uma so1 uçSo 5 N de I HC I anidro em acetat o de eti!o= Agita-se á tempera tura ambient e durante 2 horas * 0 sói ± do obt.1 do é separado por fil tra- çSo & é 1 avado com éter die ti 1 ic ax so la—se desta íh aneira, com 75 % de r endimento α dx—hidr oclor eto do produto final que funde a 214 l_- Π Sal B K 1 RMN "Hg 2 5Θ MHz ( DiiSOd t>) S t ppiTs) s -5,2 — 3 , / Cm, 2H> p -3,8 ÍS; 3 iH) p 5,0 C m, 1 U ’> s A * i 3 W g 0 C s, 1Η) ρ ò, 7 -- 7,9 Cm, 9H)s 12, I Cs5 i H) » Os sxempI os do Qua dro V foram : preparados aplicando um dos proce ssos de desprotecçã o des critos nus Exemplos 6Θ e 61 âs indolin as correspondentes., s ubsti tuidas no azoto por L-tiOL- í L-H-j. )»

ói-

(sal)

177 200 (HC1) 185 240 178 180 174 182 190 61¾ 46% 91% 78% 71% 60% 85% 80% 72% Εχ. R ι R 2

71 H 72 H 73 H ! j 74 H 75 H

H

J

QUADRO V (Cont. 1) ^3 PF°C Rendimento (sal) o

H H H

H

150210 214 (HC1) 163 140 210 134 172 176 C. 3¾. -J o 90% 7 5% 89% 63% 79% 83% 80% 65%

Ex Rjl R3 QUADRO V (Cont. 2) R' PF C Rendimento

80 Η H H.

Λ. /'"OCH

.__J J S OCH^ H3G' 120 75% 81 H CH-; Λ 157 82% 82 H CH-; \ // 3 166 75% 83 CH3 CH3

J 84 H CH3 H_CO 3 \_ °CH3 230 80%

H3CO

Cl 150(HC1) 82%

85 Η H hc \ / CH3 160( HC1) 77% (H3C)2HS-= 86 Η H · —<

\ /-“CH(CH3)2 262 (HC1) 74% (h3c)2hc

ficção dg Pd/C/Cic1o-hexsno 3—to s Θ ? D g N~ L ~íTí0 dda 04 ÍT; 50 ml de éter di “, Λ £ *5 y» — -1 — y D« : Pd so bre cari ey ©m seguida5 1 eva "Se hor as * r i 1 Lr a— se a qui ™------~ ~r,~ * *. boxamida em 50 ml de éter difenílico, der ao mexo reaccional ®,3 g de Pd sobre carbono a 1© %? depois a mi iio reaccional até o catalisadore o resíduo obtido é purificado por cromabografia sabre coluna de sílica Celuente» diclòrometano)„ °C.

Rendimentos 5© %t

/ J RMN ”H§ (25Θ MHz; DHSOdé) *(ppm)s 3,8 (s, 3H) 759 (iHj 1ΘΗ) 5 li,9 1H> ? 12,1 <s, 1H) = ,«·? b) Oxidação com cloranil <ou 2«3?5,6~tetrac1oro-1s4-~ ben z oq uinona).

Dissolve—se 0,2 g N—C4— (4—faetoxifenil)— 2—tiazoli-l 3—2— indolínocarboxamida em 2Θ ml de xileno» depois junta-se ©,2 g de cloranil e leva—se o meio reaccional ao refluxo durante 3 horas» Evapora-se então o solvente s torna-se? a dissolver o resíduo em

d xc 1 oroiiiStano. A solui-Su uma solução aquosa. 1 N de ( ê se·,a -Sobre sulfato de magnésio anidr u & 0 resídua após evaporação do solvente é concretizado por tri turaçSo o o com éter dietíiica e lavada sbundantemer»te com éter etílico, uristais brancos degradados» -'U,

Rendimentos 6Θ

J

EXEMPLO 88 -E4- Ά lZjl

6-Tr i met i1fen i1)-2-tiasoli I j indo!e- -carbc nuda

Dissolveis—se è g N-E4—(2,4,6—trimetilfenil)—2-tia2Q— lil3-2-indolinocarboKaffiida em 50 ml de 1,2-dimetoxietano e adiciona-se 4?í g de 2,3-dicIoro-5,è-dicisnQbenzoquinona (DDQ).

Evapora—se até

Agita—ss à temμβratara ambiente durante 3 hora a secura, o meio reaccional e etila» A sa 1 ucraa orgânica sq 1 u.çao aquosa 1 N de hidróx saturada com NaCl e é seca resíduo odlIqo apos evaporac diisoprapilico e o sólido sol'/ente. recupers~ss o residuo com'acetato de e sucessx vamen te lavada, com uma ido de sódio e = em seguida, com água sobre sulfato de magnésio anidro» O âo do solvente é triturado com éter é abundantemente lavado com este

Isol am- se cr Z JL _ C _m. Lei J. 5 es-brsn quiçados= Rend in3€?n to s 82 %» P.F. = 265 °C„ RMisl 1Hs (25® MH 2 ? DMSQdó) §(ppm)s 2507 C ‘5- a , 6H) 5 O í S? 3H) 1 92-7 ?0-7 lilí , 8H); 11»92 ís5 1H) p 12 I _ 1H> u

f

que sSo descritos no Quadro V i foram preparados a partir de indolinas aplicando um dos processos dos Exemplos 87 s 88=

! J

QUADRO VI (Corít. 1) j? ? n \

Ex. R ^ R2 R-

' .. PF° C

Rendimento

98 Η H 99 Η H 100 Η H 101 Η H 102 Η H 103 η H 104 Η H 105 Η H 106 H CH3 107 H CH3 108 H CH3 109 Η n

OCH. h3c°

H?c (h3c)2hc

:h(CH3)2 OCH. \\ //^3

233 270 250 252 250 (HC1) 260 262 ( HC1) 215 283 250 2 78 231 61¾ 78¾ 79% 75% 90% 73% 7 5% 72% 76% 80% 15% 69%

J

EXEMPLO Í10 E4— (2.4; &—T ri meti 1 f sni 1)— 2—tiazol 1.1J—2—arril noc a r bon .1I --1 -•~indu 1 i. 1 acstato da meti la

Is R, = R.-! = H§ R? = 2,4 5 fc- (CH-y) -j-C, H, •2· * «*

R,_ CHJjDOCf-M A uma so 1 açao de 15 7 q da hidrobrometo de 4— *; 2 = 4, L·— t r I— ffl-stiifenil }-2-aminatia£Qle sm 2Θ ml da dimetilformamida adiciona-~se sucessivaroente i ,34 g de -ácido í—metoxicarboniImetiI—índole— 2—carbaxílico, 1,9 g da trieti lamina e 2,7 g de hexafluorafosfa-to de bensotriasoliloKitrisf dimetilãfnino)fosfónio (BOP)~

Deixa-se o meia reaccianal sob agitação a 20 °C durante a noite e a seguir vsrte~se num vo1ume e.QUS C|SílsSOS -3Π t.tfS de ser extractada com acetato d 0 etilo» Os S X t", Γ* SC f.GS Or*QâniCOía secos são evaporados a sec< o res iduo é recristalissdo sm acetato da atilo» 2@6 °u« Rendimentos 82 %.

J EXEMPLO 111

-amxnocar— bonll— í—indol ilacético U s R1 = R:-, = Hs R.,. = 2 ,= 4 ? 6~ C CH?) -^U ρ R-» = CHJÍOOH)

Dissolve-se 1 g do éster obtido no Exemplo í em ío ml de metanol e introduz-se neste mexo rsaccions.1 1,8 ml duma. solução aquosa 2 N de hidróxido de sódios após agitação a 2Θ *C durante 3 horas, aquecs-se a ó@ °C durante 1 hora e depois elimina-se o solvente e recupera-se o resídua em 15 ml de água» A solução aquosa é acidificada até pH = 4 oor adição de uma solução aquosa de formado oor filtraçSc :ido clorídricos isola- o precipitado P„F» = 244 °u„ Rendimentos 81 %

J "V. r/Ç, * λ : ,-í° * EXEMPLO í12 N--114-(2 »4 »fe- i rimetilfsr.il )—2~tiazpliI 3 —i-(2---tetra—hi1 ~i_ 3 r bu X -3ffi X d 3 {I: R-j - R2 = H; R3 = 2,4,6(CH3)3C6H2;

Rr -O) *7 && 4* 9 -r~T g de :ol S cfíTi 3Θ ml de _ácido IJ de BOP»

Introduz~-se sucessivafnente numa soluçSo de 2,44 q de hidrobrometo de < trimetil—2949ó-f'enil}-4~amino-2-tiazale em 3Θ ml de dimetilformamida9 2945 ç de trietilamina, 2 q l-<2-tetra—hidropiranil)indole-2—carboxílico e 3,6 Após 12 horas- de agitação a 2Θ °C9 o meio reaccional è vertido num volume de água gelada» 0 precipitado formado á.isolado por filtração e é recristalizado em etanol

ÍS8 *C

Rendimentos 8Θ % ?

J

EXEMPLO í 1-3 M~ 14- ( 2.4. ά~T r i ms t i I f en I ‘ -1 i a z o 1 i 13 i rvd o 1 e—2—c a r bo x a— mias Π;

R R„ = F? ~ Hg

Mantém-se durante 4 horas a 60 °C uma solução de i q do composto obtido de acordo com o Exemplo 112 em 5Θ ml de metanol e 5 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 6 N„ 0 precipitado formado, após retorno a uma temperatura de cerca de 20 °C, é isolado» p „ p, d i fiífcín *cu/ “ Po /a

J

N-£4-(2.4,6-Trimetilfenil)· nostil)i ndo1e-2-c ar boxami da O R1 Rv-t, R! £ R5 R9 = (CH ) CH-ç : S oluçâo de 3 g :ar boxílica i em 75 ' ‘ *' % o x ae acido sucsssívamentB 3,8& g de hidrobrometo de 4-nil)—2—aminotiasoles 2,59 q de trietilamins C2-N5N“diffietilaminQ-farmamida? j un ta—se — (2 „ 4, h— trimeti 1—f e— q de BOP,

Deina-se o meio reaccional sob agitação â temperatura ambiente durante uma noite e em seguida verte-se a mistura num volume de água gelada antes de ser extractada com acetato de stlloApós secagem5 o extracto orgânico é evaporado a seco, 0 sólido obtido é recristaiizado em acetato de etilo* F',F= -- 1 fifi --’C„ Rendimentos 72 */

Pi re para—se d hidrocloreto em etanol por acçSo de HC1

Hidroc 1 oreto, r F „ ~ 27€> °C,

J

Us produtos de fórmula de estrutura íI) na qual

Z

descritos no Quadro VII foram preparados aplicando um dos métodos

I

I J

QUADRO VII ^ Λ <

Ex. R1 R2 R3 Kg PC°F Rendi mento %

115 Η H

116 Η H

117 Η H 118 H CH.

119 Η H

120 Η H CH. 121- (CH0). N H 2 2 , <*3 ?*3 122- (CH-) _N H 2 2) CH_

-(CH2)3N(CH3)2 258(HC1) 68 -(CH2)2N(CH3)2 288(HC1) 72 -(CH2) N(CH-3) 2 168 69 -(CH2)2N(CH3)2 274(HC1) 75 -(CH2)2N(CH3)2 218(HC1) 80 -(CH2)2N(CH3)2 258(HC1) 78 -(CH2)2N(CH3)2 180(HC1) 70 H 185 71

124- Η Η 125 Η Η 126 Η Η 127 Η Η

128 Η 129 Η 130 Η Η Η Η

-ch2cooch3 186 77 -çh2cooh -CH2COOCH3

-CH2COOH -CH2COOCH3

-CH2COOH -CH2COOCH3 232 62 230(HC1) 60 222 65 130 62 255 63 188 78

Ex. R2

i31 H

132 H

13.3 H

134 H

135 H

136 H

H

'J

.37 H

H

13 6 H

H

139 H

H

QUADRO VII (Cont. 2)

H H H

çh3X®3 ζ CHn

H3C H3C

R9

PF° C

Rendi mento % •ch2cooh 238 80 •CH2COOCH3 272 74 -CH2C00H 209 93 -CH2COOCH3 183 74 -CH2C00H 212 83 -CH2COOCH3 145 61 -CH2COOH 172 80 (CH2)2OCH3 170 74 188 80 0-

QUADRO VII CCont. 3)

Ex R^ R2 H3

Rg PF°C

H-C

140 Η H

CHCH3COQCH3 142

141 Η H

142 Η H

143 Η H

h3c ch2conh2 0-\ ch2ch2oh 286 181 180

144 Η H

180

145 CH3 H H CO^ CH3 /7~\ OCH. CH2COOCH3 157

146 Η H H3C0' H3C)-

147 Η H

CH2COOH 253 ( HC1) CH2COOCH3 196

148 Η H

149 Η , H

CH- CH, H 3C CHCH3COOH 188 CH0CH0CN_____.230

Rendi mento % 78 82 80 90 79 .81 78 89 87 78

Ex R^ R2

150 Η H

151 Η H

152 Η H QUADRO VII (Cont. 4) r3 ' r9 PF°C Rendi mento %

183 80 ch2cooch3 184 80 ch2cooh 197 76

Outros exemplos c (I> figuram no Quadro VIII compostos de fórmula de estrutura guintes

J

Ex

153 Η H

154 Η H

155 Η H

156 Η H

QUADRO VIII h3co, R3 Z PF° C(sal) -(! VOCH.

Ô^COOCÍCH ) 120 H3C0 h5c2o. H5C2° H5C2° )—v"O-^S /H,CoO' H CCK^ °°Η3 h3cc/

122

>250 210

Forsfn registados os espectros de ressonância magnética nuclear dos compostos dos exemplos precedentes* No Quadro 1X5

J indicam-se os desvios químicos observados 9 pftefCZ X'=3--so íCJí-í 5S o frequência c* *3 X X C c}.Q Sk £? O so1vsnto a QUADRO VIII (Cont. ξ1 ) - *-S.- .· Ex R1 R2 r3 z- '«ν·?$0λ P F,°’C (sal) 157 H H H3C0 i 11 1 J 238 158 \ H H H3CCK -i' v^_och3 h3co γίΓ^Ί H no2 >250 159 Η H H-C,,. 5 O C2H5 >260

hC2 H3C

160 Η H

161 Η H

162 Η H h3c·

// v

i H

250(HC1) 240(HC1) 310

163 Η H h3c

H

O 249(HC1)

164 Η H

J

i- H Ί o* 223 F3C,

165 Η H

\ H 203

166 Η H 165

-Λ' ') '""Ν' i H

QUADRO IX II ιι " ll || Exemplos II δ(ρρπι) || ll-li — — 1 { || 3 | (80 MHz,DMS0d6) : 2,l(s,6H) j 2,3(s,3H) : 7,0-8,2(oi,7H) : | || 8 9,2(d,lH) ; 9,6(d,lH) ; 13,l(s,lH). n n II 4 II (80 MHz,DMS0d6) : 2,2(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 4,2(s,3H) ; II | 7,0-7,9(01,88) : 12,8(S,1H). | II 5 II (250 MHz,DMS0d6) : 2,0(s,6H) ; 2,2(s,3H) ; 6,9-8,6(m,8H) ; | || 8 H,9(s,lH) ; 12,3(s,lK). |

II II I II 6 II (80 HHz.CDClj) : 2,J(s,6H) ; 2,4(s,3H) : 6,8-8,4(b,9H) ; | II II 11 ,S(s, 1H). « II 7 || (80 MHz,DMS0d6) : 2,2(s,6H) ; 2,S(s,3H) ; 7,0(s,2H) ; || I 8 7,3(s,1H) ; 7,9-8,4(«,6H) : 12,7(s,lH). [

« I II II 8 8 (80 HHz,DMS0d6) : 2,4(s,3H) ; 7,3-8.3(n,9H) ;· 9,5(s,lH) ί 1

II 8 9,6(s, 1H) ; 13,0(s,lH). J

[ | g II 9 | (250 MHz.DHSOde) : 3,0(m,4H) ; 7,1-9,4(m, 10H) ; || II 8 13,0(s,lH). || II 0 8 II 10 8 (250 MHz,DMS0d6) : 2,9-3,1{id,4H) ; 4,l(s,3H) ; 7,1-7,9 8 8 8 (®,9H) ; 12,7(s,lH). ||

ll ll ; ' II 8 11 1 (80 MHz,DMS0d6) :.2,1-3,5(oi,6H) ; 7,2-9,4(oi,10H) ; 8 II | 13,0(s,1H). || « 1 8 I 12 I (250 MHz,DMS0d6) i 2,l-3,0(oi,6H) ; 7,l-8,0(oi,9H) i | 8 1 ll,9(s,lH) ; 12,7(5,1H). |

II I

I f -86 13 14 15 16 17 18 19 20

J i 21 22

II

(250 MHz.DMSOdõ) : 2,l-3,0(m,6H) ; 4,l(s,3H) ; || 7,0-7,8((11,^) ; 12,7(s,lH). || II (80 MHz,DMS0d6) : 3,7(s,6H) ; 3,9(s,3H) ί 6,3(s,2H) ; || 7,l(s,lH) ; 7,7-8,3(m,4H) ; 9,3(d,iH) ; 9,7(d,lH) ; || 13,0(s,lH). || II (250 MHz,DMS0d6) : 3,7(s,6H) ; 3,9(s,3H) ; 4,l(s,3H) ; || 6,3(s,2H) ; 6,9(s,lH) ; 7,l-7,7(m,5H) ; 12,7(s,lH). || (250 MHz,DMS0d6) í 3,8(s(3H) ; 7,0-9,4(18,118) ; || 12.7(s,lH). || II (80 MHz,DMS0d6) : 7,2-9,6(ro,llH) ; 13,0(s,lH). || II (250 MHz,OMSOdõ) : l,l(d,12H) ; l,3(d,6H) ; 2,6(ra,2H) ; || 2,9(m,lH) ; 4,l(s,3H) ; 7-7,7(m,8H) ; 12,7(s,lH). || II (250 MHz,DMS0d6) í 2,0(s,6H) ; 5,8(s,2H) ; 7,3(s,lH) ; |j 7,7-8,3(ra,4H) ; 9,2(s,lH) ; 9,4(s,lH) ; 13,l(s,lH). || ^ n (200 MHz,DMS0d6) : l,40(s,9H) ; 3,60(s,6H) ; 3,80(s,3H) ;|| 6,20(s,2H) ; 6,80(s,lH) ; 7,10(s,lH) ; 7,20(t,lH) ; || 7,40(t,lH) ; 7,60(d,lH) ; 8,00(d,lH) ; 12,05(s,lH). || II (200MHz,DMSOdõ) : l,20(2t,9H) ; 4,00(m,6H) ; 5,20(s,2H) ,*|| 6,20(s,2H) ; de 7,0 a 7,80(m,10H) ; 8,10(d,lH) ; || 12,10(s,lH). || II (200 MHz,DM$0d6) : 2,60(s,3H) ; 2,90(m,4H) ; 3,80(s,3H) ;|| 3,75(s,3H) ; 6,65(s,2H) ; 7,15(m,2H) ; 7,40(t,lH) ; 7,50 || (d, 1H) ; 8,05(d,lH) ; 12,80(s,lH). || II (200 MHz,DM$0d6) : l,23(t,3H) ; 2,60(m,5H) ; 3,68(s,6H) ;|| 6,60(s,2H) ; 7,00(s,lH) ; 7,20(m,3H) ; 7,80(d,lH) ; 8,05 || (d,lH) ; 13,00(s,lH). ||

II 23 f

I II li

1 1 1 I 24 II (200 MHz,DMS0d6) : 2,70(s,3H) ; 3,68(s,6H) ; 3,80(s,3H) ;|| || 6,30(s,2H) ; 6,90(s,lH) ; 7,40(01,28) ; 8,40(m,2H) ; || || 9,00(s,lH) ; 12,30(s,lH). || II II 1 1 1 1 I 25 II II || (200 MHz,DM$0d6) : 2,80(st3H) ; 3,70(s,6H) ; 3,90(s,3H) ;|| || 6,30(s,2H) ; 7,00(s,lH) ; 7,40(m,3H) ; 7,80(d,lH) ; 8,10 || || (d,lH) ; 13,00(m,lH). |j II it 1 II II 11 26 II II II (200 MHz,DMS0d6) : 3,60(s,6H) ; 3,80(s,3H) ; 6,20(s,2H) ;|| || 6,95(s,lH) ; 7,30(t,lH) ; 7,45(t,lH) ; 7,70(d,lH) ; 7,80 || || (d, 1H) ; 8,00(s,lH) ; 12,80(s,lH). || II II II II II II II 27 11 II || (200 MHz,DMS0d6) : 2,60(s,3H) ; 3,62(s,6H) ; 3,80(s,3H) ;|| || 6,25(s,2H) ; 6,95(s,lH) ; 7,30(t,lH) ; 7,42(t,lH) ; 7,58 || || (d, 1H) ; 7,80(d, 1H) ; 12,60(s,lH). || II II II II II 28 II II II (200 MHz,DMS0d6) : 3,72(s,6H) ; 3,81(s,3H) ; 6,30(s,2H) ;|| || 7,00(s,lH) ; 7,80(d,lH) ; 8,30(d,lH) ; 8,70(s,lH) ; 12,00)1 || (S,1H). || II II J 11 II II II 29 II II || (200 MHz,DMS0d6) ; 3,68(s,6H) ; 3,82(s,3H) ; 6,15(s,2H) ;|| || 7,00(s,lH) ; 7,80(d,lH) ; 8,20(d,lH) ; 8,95(s,lH) ; 12,10|| II (S,1H). II II II II II II II 30 II II II (200 MHz,DMS0d6) ; 3,65(s,6H) ; 3,80(s,3H) ; 6,05(m,2H) ;|| || 7,60(s,lH) ; 7,80(d,lH) ; 8,20(d,lH) ; 8,60(s,lH) ; 9,50 || || (s.lH) ; 12,60(s,lH) ; 13,10(s,lH). || II II II II II II II 31 11 II || (200 MHz,DMS0d6) ; 3,70(s,6H) ; 6,20(s,2H) ; 7,05(s,lH) ;|| || 7,80(d,lH) ; 8,40(d,lH) ; 8,80(s,lH) ; 9,50(s,lH) ; 11,00|| || (s.lH) ; 12,60(s, 1H). || II II II 1! II II II 32 II II || (200 nHz,DMS0dõ) : l,20(tf3H) ; 2,60(q,2H) ; 3,72(s,6H) ;|| |1 6,60(s,2H) ; 7,05(m,2H) ; 7,23(t,lH) ; 7,32(d,lH) ; 7,70 || || (m,2H) ,· ll,50(s,lH) ; 12,60(s,lH). |j II II II (200 MHz,DMS0d6) : 1,12(t,6H) ; l,30(tf3H) ; 3,90(q,4H) ; || 4,00(q,2H) ; 6,20(s,2H) ; 6,90(s,lH) ; 7,00(t,lH) ; 7,20 !| (t,lH) ; 7,40(d,lH) ; 7,60(m,2H) ; 11,80(s, 1H) ; 12,20 I! (s,lH). || (200 MHz.DMSOdõ) : 2,70(m,4H) ; 3,65(s,6H) ; 6f80(m,2H) ;|| || 6,85(m,2H) ; 7,00(tflH) ; 7,30(d,lH) ; 7,46(d,lH) ; 11,50||

II (s,lH). II

II II II (200 MHz,DMS0d6) : 3,15(m,lH) ; 3,35(m,lH) ; 3,69(s,3H) ;|| || 3,84(s,6H) ; 4,66(m,lH) ; 6,66-7,72(m,8H) ; 12,35(m,lH). ||

II II || (200 MHz,DMS0d6) : 2,14(s,3H) ; 2,17(s,3H) ; 2,31(s,3H) ;|| || 3,15(m,lH) ; 3,35(m,lH) ; 4,55(m,lH) ; 6,05(m,lH) ; || || 6,57-7,ll(m,7H) ; ll,95(s,lH). ||

II II II (250 MHz,DMS0d6) : 2,43(s,3H) ; 3,15(mflH) ; 3,35(m,lH) ;|| || 3,79(s,3H) ; 4,55(m,lH) ; 6,01(d,lH) ; 6,54-7,59(m,8H) ; || || ll,95(s,lH). || II li II (200 MHz,DMS0d6) : 3,15-3,40(m,2H) ; 3,66(s,6H) ; || || 3,67(s,3H) ; 3,82(s,3H) ; 5,05(m,lH) ; 6,05(s,lH) ; || || 6,29(s,2H) ; 6,57-6,62(m,2H) ; 6,92-7,03(m,3H). ||

II II II (200 MHz,DMS0d6) : 2,51(s,3H) ; 3,15(m,lH) ; 3,35(m,lH) ;|| || 4,65(m,lH) ; 6,84-7,70(m,9H) ; ll,85(s,lH). ||

II II II (250 MHz,DMS0d6) : 2,91(s,3H) ; 2,50(s,3H) ; 3,30(m,lH) ;|| || 3,55(m,lH) ; 4,90(m,lH) ; 7,04-7,49(m,9H) ; 10,55(m,2H). || ί

86 89 (250 MHz#DMS0d6) : l,15(s,12H) ; l,25(s,6H) ; 2,55(ml2H); 2,80(m,lH) ; 3,15-3.35(m.2H) ; 4,55(m,lH) ; 6,05(s,lH) ; 6,65-7,45(m,8H) ; 12,25(5,1»). (250 MHz,DMS0d6) : 2,3(s,3H) ; 7.1-7e9(mt 10H) ; ll,9(s,lH) ; 12,8(s,lH). 90 || (250 MHz,DMS0d6) : 2,3(s,6H) ; 6,4-8,5(m,8H) ; 12,0(s,1H) ; 12,7(s,lH). 91 92 (250 MHz,0MS0d6) : 7,0(ra,10H) ; ll,9(s,lH) ; 12,8(s,lH). (250 MHz,DMS0d6) : 7,0-7,8(ιη,9H) ; ll,9(s,lH) ; 12,8(s,lH).j|

J 93 (250 MHz,DMS0d6) : 7,0-8,2(nj,9H) ; ll,8(s,lH) ; 12,7(s,lH).||

II 94 II (250 MHz,DMS0d6) : 2,5{s,3H) ; 7,0-7,9(π,I0H) ; || || U,8(s,lH) i 12,7(S,1H). II I II 95 II (250 MHz,WS0d6) : 2,8-3,l(»,4H) : 7,0-8,0(m,9H) ; | II Í2fl(s,lH) ; 13,0(s,lH). II I II 97 I (250 MHz,DMS0d6) : 2,0-3,0(11,6H) j 6,9-7,9(«,7H) : I B 11,9(S,1H) ; 12,5(s,1H). II B II 98 I (250 MHz,DMS0d6) ! 1,2-2.6(m, 1H) ; 6,7(s,lH) ; II 1 7,0-7,7(01,5«) ; H,7(s,lH) ; 12,7(s,lH). II B II 99 | (250 MHz,DHS0d6) : 3,7(s,6H) ; 3,8(s,3H) ; 6,3(s,2H) ; B | 6,9-7,8(m,6H) ; ll,8(s,lH) ; 12,7(s,lH). II 100 B (250 MHz,DMS0d6) : 3,9(s,3H) ; 7,0-8,2(»,10H) ; B B 11.8(s,lH) ; 12,7(s,lH). g 101 B (250 MHz,DHS0d6) : 3,6(s,3H) ; 3,9(s,3H) ; 6,7-8,Km,9H) ; B 1 11,7(s,1H) ; 12,7(s,lH). | g i

J || 102 | (250 MHz,0HS0d6) : 3,7(s,6H) ; 6,8-7,8(m,9H) ; 11,9($,1H); B | 12,7(S,1H).

0 I g 103. g (250 MHz,DMS0d6) : 2,l(s,3H) ; 2,3(s,3H) ; 3,6(s,3H) ; B B 6,7-7,6(m,8H) ; ll,9(s,lH) ; 12,7(s,lH).

BB 1 104 | (250 HHz,OMSOd6) ! l,l(d,UH) ; l,3(d,6H) ; 2,6(m,2H) ; B I 2.9(m,lH) ; 7,l-7,7(o,8H) ; ll,9(s,lH) : 12,7(s,lH).

II 11 (200MHz,DMSOdõ) : 3,71(s,3H) ; 3,87(s,6H) ; 7,06-7,71 || (m,8H) ; ll,93(s,lH) ; 12,79(s,lH). ||

II (200 MHz.DMSOdõ) : 2,18(s,3H) ; 2,21(s,3H) ; 2,32(s,3H) ;|| 7,04-7,69(m,8H) ; ll,90(s,lH) ; 12,59(s,lH). ||

II (200 MHz.DMSOdõ) : 2,49(s,3H) ; 3,81(s,3H) ; 7,016-7,68 |j (m,9H) ; ll,91(s,lH) ; 12,65(s,lH). ||

II (200 MHz.DMSOdõ) : 2,51(s,3H) ; 7,26-7,74(m,9H) ; 11,92 || (S,1H) ; 12,71 (s, 1H). ||

II (200 MHz.DMSOdõ) : 2,31(s,3H) ; 2,44(s,3H) ; 7,06-7,70 || (m,9H) ; ll,92(s,lH) ; 12,77(s,lH). ||

II (200 MHz.DMSOdõ) : 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 5,4(s,2H) ; || 6,9-7,9(m,8H) ; 12,9(s,2H). ||

II (200 MHz.DMSOdõ) : 1,5-2,4(m,6H) ; 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H);|| 3,7(m,lH) ; 4,l(m,lH) ; 6,4(m,lH) ; 6,9-7,9(tn,8H) ; j| 12,8(s,1H). - ||

II (250 MHz.DMSOdõ) : 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 6,7-7,7(m,8H);|| 11 »8(s, 1H) ; 12,7(s,lH). || 114 (200 MHz,DMS0d6) : 2,l(s,6H) ; 2,2(s,6H) ; 2,3(sf3H) ; || 2,6(t,2H) ; 4,7(t,2H) ; 6,9-7,6(m,8H). || 115 116 117 (200 MHz.DMSOdô) : 2,07(s,6H) ; 2,27(m,5H) ; 2f75(d,6H) ; 3,16(t,2H) ; 4,72(t,2H) ; 6,93(s,2H) ; 7,06-7,77(m,6H) ; 10,75(m,lH) ; 12,9(m,lH). (200 MHz,DM$0d6) : 2f31(s,6H) ; 2,90(s,6H) ; 3,48(t,2H) ; 4,95(t,2H) ; 7,21-7,76(m,3H) ; 8,68(s,2H) ; llf43(m,lH) ; 13,00(m,1H). (200 MHz,DMS0d6) : 2,2(s,6H) ; 2,4(s,3H) ; 2,7(t,2H) ; 4,7(t,2H) ; 7,0-7,7(m,8H) ; 13,4(m,lH). 118 I (200 MHz,DMS0d6) : 2,18(d,6H) ; 2,32(s,3H) ; 2,86(s,6H) ; || 3,44(t,2H) ; 5,06(t,2H) ; 7,04-7,95(m,8H) ; ll,60(m,lH).

II 119 || (200 MHz,DMS0d6) : 2,8S(d,6H) ; 3,46(t,2H) ; 3,71(s,6H) ; || 3,81(s,3H) ; 5,05(t,2H) ; 5,7(m,lH) ; 6,32(s,2H) ; || 7,028-7,91(m,6H) ; ll,13(m,lH). 120 121 (200 MHz,DMS0d6) : 2,23(s,6H) ; 2,65(t,2H) ; 4,75(t,2H) ;|| 7,11-7,72(111,98) ; 13,00(m,lH). || (200 MHz,DMS0d6) : 2,09-5,12(m,29H) ; 6,97-7,89(m,8H) ; || 11,10(m, 1H) ; ll,47(m,lH). || (200 MHz,DMS0d6) : 2,09-2,12(m,12H) ; 2,28(s,3H) ; 2,70 || (t,2H) ; 4,59(t,2fl) ; 6,95-7,65(m,8H) ; 12,21(s,lH). || 1 122 II (200 MHz,DMS0d6) : 2(l(s.6H) ; 2,3(s,3H) ; 3,7(s,3H) ; || 5,5(s,2H) ; 6,9-7,8(mf8H) ; 12,8(srlH).

II II (200 MHztDMS0d6) : 3,69(s,9H) ; 3,84(s,3H) ; 5,50(3,2H) ; || 6,30(s,2H) ; 6,92-7,75(m,6H) ; 12,73(s,lH).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 3,69(s,6H) ; 3,83(s,3H) ; 5,41(s,2H) ; || 6,30(s,2H) ; 6,93-7,74(m,6H) ; 12,80(m,2H).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 2,35(s,6H) ; 3,69(s,3H) ; 5,49(s,2H) ; || 7,63-7,82(m,8H) ; 13,0(m, 1H).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 2,15(s,6H) ; 5,35(s,2H) ; 7,16-7,74 || (m,6H) ; 8,37(s,2H) ; 13,05(m,lH).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 3,70(s,3H) ; 5,50(s,2H) ; 7,18-7,81 || (m,9H) ; 12,93(s,lH).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 5,09(s,2H) ; 7,09-7,68(m,9H) ; 13,/0 II (m,lH).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 3,7(s,9H) ; 5,5(s,2H) ; 6,7-7,9 || (m,9H) ; 12,8(s,lH).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 3,7(s,6H) ; 5,4(s,2H) ; 6,7-7,9(m,9H).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 2,l(s,9H) ; 3,7(s,3H) ; 5,5(s,2H) ; || 7,0-7,8(m,8H) ; 9,9(s,9H) ; 12,8(s,lH).

133 || (200 MHz.DMSOdõ) : 2fl(s,9H) ,* 5,4(s,2H) ; 7,l-7,8(m,8H); II 9,9(s,1H).

II 134 || (200 MHz,DM$0d6) : 2,4(s,3H) ; 3,7(s,3H) ; 5,5(s,2H) ; || 7f0-7.9(e.8H) ; 12,9(s, 1H). 135 136 || (200 MHz,DMS0d6) : 2,4(s,3H) ; 5,4(m,2H) ; 7,0-7,9 || (ra,8H) ; 12,8(m,2H). || (200 MHz,DMS0d6) : 2,48(s,3H) ; 3,71(s,3H) ; 5,51(s,2H) ; || 7,31-7,85(m, 10H). 137 1 (200 MHz,DMS0d6) : 2,46(s,3H) ; 5,38(s,2H) ; 7,29-7,79 || (m,9H) ; 12,83(m,2H).

II 138 I (250 MHz,DMS0d6) : 2,07(s,6H) ; 2,26(s,3H) ; 3,17(s,3H) ; || 3,69(t,2H) ; 4,80(t,2H) ; 6,92(s,2H) ; 7,04-7f69(m,6H) ; II 12,73(s,lH).

J 139 (200 MHz.DMSOdõ) : l,73-2,27(m,19H) ; 2,07(s,6H) ; 2,27 (s,3H) ; 3,6(m,lH) ; 3,78(s,3H) ; 4,4(m,lH) ; 6,35(111,18) 6,93-7,81(m,7H) ; 12,8(s,lH). 140 || (200 MHz,DMS0d6) : l,7(d,3H) ; 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; || 3,6(s,3H) ; 6,l(q,lH) ; 6,9-7,5(m,8H) ; 12,8(s,lH).

II 141 || (200 MHz,DMS0d6) 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 5,3(s,2H) ; || 6,9-7,7(m,8H) ; 12,7(s,lH). (200 MHz,DMS0d6) : 1,5-2,5(m,6H) ; 2,l(s,3H) ; 2,3(s,3H); 3,7(m,4H) ; 4,2(m,lH) ; 6,4(m,lH) ; 6,7-7,9(m,8H) ; 12,8(s,lH). 142 95—

II (200 MHzfDMS0d6) : 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 3,7(t,2H) ; | || 4,7(t,2H) ; 6,9-7,7(m,8H) ; 12,7(s,lH). || (200 MHzfDMS0d6) : l,5-2,4(m,6H) ; 3,7(m,iH) ; 3,9(s,3H); || 4,l(m,lH) ; 6,l-7,9(m,10H) ; 12,8(s,lH).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 3,7(s(9H) ; 3,84(s,3H) ; 3,85(s,3H) ; || 5,3(s,2H) ; 6,3(s,2H) ; 7,1-7,8(m,6H).

II II (200 MHz,DMS0d6) : 2,ll(s,6H) ; 5,40(s,2H) ; 7,12-7,76 || (m,9H).

II II (200 MHz,DMSOdô) : 2,ll(s,6H) ; 3,70(s,3H) ; 5,50(s,2H) ; || 7,10-7,14(m,9H) ; 12,8(s,lH).

II II (200 MHz,DMS0d6) : l,7(d,3H) ; 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; || 6,l(q,lH) ; 6,9-7,7(m,8H) ; 12,8(s,2H). || (200 MHz,DMSOdô) : 2,l(s,6H) ; 2,3(s,3H) ; 3,l(t,2H) ; || 4,9(t,2H) ; 6,9-7,8(m,8H) ; 12,8(s,lH).

II II (250 MHz,DMS0d6) : l,7-2,50(m,6H) ; 2,2(s,6H) ; || 3,75(m,lH) ; 4,25(m,lH) ; 6,5(m,lH) ; 7,2-8,05(m,9H) ; || 12,9(s,lH).

II II (200 MHz,DMSOdô) : 3,7(s,3H) ; 5,5(s,2H) ; 7,2-7,9 || (m,10H) ; 12,9(s,lH).

154 155

J 156 152 || (200 MHz,OMSOd6) : 5,3(s,2H) ; 7,l-7,9(m,10H) ; || 13,l(s,2H).

II 153 || (200 MHz,DMSOdõ) : l,46(s,9H) ; 3,75(s,6H) ; 3,90 || (2s,6H) ; 5,40(s,2H) ; 6,38(s,2H) ; 6t97(s,lH) ; 7,00 || ( ,1H) ; 7,20(d,lH) ; 7,60(d,lH) ; 7,80(s,lH) ; || 12,80(s,lH). (200 MHz,DMS0d6) : l,10(t,6H) ; l,40(t,3H) ; l,50(s,9H) ; 3,80(s,3H) ; 4,00(q,4H) ; 4,16(q,2H) ; 5,40(s,2H) ; 6,30 (s,2H) ; 6,99(s,lH) ; 7,01( ,1H) ; 7,20(d,lH) ; 7,60(d,lH) ; 7,80(s,lH) ; 12,60(s,lH). (200 MHz,DMS0d6) : l,20(t,6H) ; l,40(tf3H) ; 3,82(s,3H) ; 4,00(q,4H) ; 4,10(q,2H) ; 5,40(s,2H) ; 6,20(s,2H) ; 7,00(s,lH) ; 7,05( ,1H) ; 7,20(d,lH) ; 7,60(d,lH) ; 7,75(s,lH) ; 12,70(s,lH). (200 MHz,DMS0d6) : 3,80(s,6H) ; 3,92(s,3H) ; 5,50(s,2H) ; 6,40(s,2H) ; 6,50(d,lH) ; 7,00(m,3H) ; 7,70(s,lH) ; 11,20(5,1H) ; 12,80(s,lH). 157 || (200 MHz,DMS0d6) : 3,70(s,6H) ; 3,80(s,3H) ; 3,82(s,3H) ; || 5,18(s,2H) ; 6,37(s,2H) ; 6,90(s,lH) ; 7,00(s,lH) ; || 7,10(s,lH) ; 7,50(m,6H) ; ll,60(s,lH) ; 12,80(s,lH).

II 158 || (200 MHz,DMS0d6) : 3,80(s,6H) ; 3,84(s,3H) ; 6,40(s,2H) ; || 7,02(s, 1Ή) ; 7,40(t,lH) ; 7,80(s,lH) ; 8,40(2d,2H) ; || ll,50(s,lH) ; 12,70(s,lH). -97-

159 || (200 MHz,DMS0d6) : l,04(t,6H) ; l,25(t,3H) ; 2i40(q,4H) ; || 2,70(q,2H) ; 7.00(s,lH) ; 7,08(m,2H) ; 7,30(t,lH) ; || 7,55((1,111) ; 7,70(m,2H) ; ll,50(s,lH) ; 12,60(s,lH).II 160 II (200 MHz.DMSOdõ) : 2,12(s,6H) ; 7,05-7,70(m,9H) ; || 11 »96(s, 1H). 161 (200 MHz,DMS0d6) : 2,08(s,6H) ; 2,27(s,3H) ; 3,77(s,3H) ; ll,83(s,lH). 162 || (200 MHz,DMS0d6) : 2,07(s,6H) ; 2,28(s,3H) ; 6,92-7,77 || (m,8H) ; 12,18(s,lH).II 163 || (200 MHz,DMS0d6) : 7,l-8,0(m,10H) ; 9,0(s,2H) ; II ll»9(s,lH). 164 (200 MHz,DMS0d6) : 2,48(s,3H) ; 7,09-7,71(m,10H) ; ll,94(s,lH) ; 12,79(s,lH).

J 165 || (200 MHz,DMS0d6) : 7,05-7,88(m, 10H) ; ll,93(s,lH) ;|| 12,82(s,lH).II166 || (200 MHz,DMS0d6) : l,29-l,82(m,10H) ; 2,5(m,lH) ; || 3,25(m,lH) ; 3,50(m,lH) ; 4,80(m,lH) ; 6,86-7,83(m,9H) ; || 9,29(m,2H) ; 12,50(m, 1H). 167 (200 MHz,DMS0d6) : 2,35(s,3H) ; 2,49(s,3H) ; 7,05-7,69 (m,9H) ; ll,91(s,lH) ; 12,67(s,lH). (200 MHz,DMS0d6) : 2,078(s,6H) ; 2,27(s,3H) ; 6,93-8,05 (ra,8H) ; 13,04(s,lH). 168

Claims (1)

1. f REIVINDICfiCSES

   *v fórmula Processo de preparação do ac i 1amino-2-1ia2o1es de uturas r2\Ts\^n-ç-z V na Qus.i i •esenta Hs alquilo (0^ quilo - no qua l_-Λ > n fEniiãiquilD UJ.-U·-? l um J Z., representa um alquileno (ι;ο-0Λ> **·*. n4 e R,~ ri ou formam mor foiino 4-a .1 Cf LI 1 X c & r Η O >: X 1 \ temente H ou alquilo íu, X -0Λ > cio saturado e rep rsss 11 wCálii peridinos piperasin ilo OLl „*7 „rnnD r-* s. .. · «n .*% wwUi,..«' : :ϋ ϋϋάί. ,-1, é representa alquileno C CL-C ^ > 1 *“{· R, representa H ou alquilo (0.,--0,.) o ' *1 í·^ HO qiieti i-iariDaíquiio UJ.-,—L,~) ;i l_arbamoilalqui 1 o — l~t—UDNK-yR.-, --í ‘ ·-> í" Ϊ3 Z3 representa um alquileno (C^-C^) e r7 e Rg representam independentemente H ou alquilo C1~C4) ou, com N, um heterociclo como NR^Rg; hidroxialquilo (C2-Cg) ou alcoxialquilo (C2-C10); R2 representa H ou alquilo R3 representa um cicloalquilo (C5-Cg), facultativamente substituído por um ou mais do que um alquilo (C^-C^); um grupo aromático, tal com um fenilo que possui facultativamente um ou vários substituintes escolhidos de entre halogénio, alquilo (C^-Cg), alcoxi (C^-C3) e tioalcoxi (C^-C.^), nitro, trifluorometilo, ou tal como um heterociclo que comporta pelo menos um heteroãtomo escolhido de entre O, s e N, e R3 representa então furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, oxazolilo e tiazolilo, facultativamente substituído por alquilo (C^-C ) ou halogénio; ou r2 e R3 considerados conjuntamente, representam o grupo:

   fixado pelo carbono do fenilo na posição 4 do tiazolilo e no qual V \ va 1 e d-e i % '*’ ~ hv e entuais substituintes escolhidos de alquilo (C... —C _)« a 1 c ο κ i i ó CCr-C^.), nitro 1 * e trifluorometilo θ np representa um valor desde Θ atá 3, e L representa um heterociclo que comparta pelo menos um heteroátomo escolhido de entre 0, S e N, condensado com um núcleo aromático que pode conter um heteroátomo a que pode grupos escolhidos de entre faensiloj-íi, nitro, amimo e ser substituído por um ou mal alquilo (Lh-U-,} , alcoxi íC-~C-1 o · l : trif1uorometi1o, assim como os sais de adição dos compostos de fórmula de estrutura I com ácidos s bases minerais ou orqSnicos? sendo entendido que os sl'quilo5 alquileno, aicoxi lineares ou. de cadeia ramificada, t X 03.1C D Ϊ são caractensadu por s-e fazer rsayir sobre u aimnoLiatíuls de fórmula de estruturas J

   na qual s K.~t e tf; estrutura I„ o mesmo içado que na fórmula -101-

   uma forma activada de um ácido de fórmula Z'C00H no qual Z' representa z como na fórmula de estrutura I ou um derivado de Z no qual as funções sensíveis estão facultativamente protegidas, seguindo-se se for caso disso uma reacção de desprotecção e uma salifiçação. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula de estrutura I na qual Z representa benzotienilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo e tieno[2,3-c] ou [3;2-c]piridilo, isoindolilo, isoindolinilo, indolilo ou indolinilo facultativamente substituídos e os grupos indolilo e indolinilo sendo facultativamente substituídos no azoto por alquilo (C^-C^), hidroxialquilo (C^-Cg); alcoxialquilo (C2-Ci0); aminoalquilo -z4NR10Ri;l no qual Z4 representa alquileno (C2-C4) e R10 e Ri;l representam independentemente H, alquilo (Ci“C4) ou NRioRll rePresenta um íieterociclo saturado morfolino, pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo ou 4-aiquil (c^-c^) -piperazinilo; no qual carboxialquilo -Zg-COOR 2 Z5 representa alquileno (C^-C ) e R12 representa H, benzilo ou alquilo (C.-Cr); 1 6 carbamoilalquilo -Zg-CONR13R14 no qual Zg representa alquileno (C^-C^) e R13 e R14 representam independentemente H, alquilo (Ci-C6) ou formam com N um heterociclo saturado como NR10R11; acilo -COR15 em que R15 representa alquilo (C^-C^) ou fenilo; alcoxicarbonilo -COOR,. sendo R,^ terc-butilo ou benzilo. 16 16 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula de estrutura X na qual R2 representa H, R. representa H, alquilo (C-C.) ou -Z.-NR.R_ com Z,, R. e R_ a 1 14 1 4 D 1 4 D ter os mesmos significados que na reivindicação 1, Z representa um grupo indolilo substituído ou não no azoto conforme a reivindicação 2 e Rg representa um fenilo pelo menos orto-substituído. 4-. - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por se preparar a N-[4-(2,4,6-trimetilfenil)-2-tiazolil]indole-2-carboxamida e os compostos substituídos no azoto do indole por CH3, CH2COOH, CH2COOCH3,

   5:¾,= - Processo de acordo com a reivindicação 1 s 's-x' caracterizado por se preparar a N~L4~CZ = 45ò-trimetoNifeni1)-2--tiazoi i 1 j indol Β-2-carbQKaiísida e os compostos substituídos no azoto do indole por CH-j., CK-COOH,, CH,COOCHv <CH„. e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis» 6â.= — Processo de acurdo l-Oili Θ. rei v i π d 3. u a ç SbJ 1 K ado por se prepa rar a N-I4.-(2, 6*~di meti 1feni1) — 2-- tis- Ie-2-ea rboKamida ?=* OS compostos 5Ubs tituídps no azoto - por CÍ-ÚCOOH e CH^OQOCH-, os seus S-3.ÍS do indole farfliacsuticainsnte aceitãveis = h με CH^COOH ε CH„CQOCH-, e os seus 7s - Processo de acordo com a reivindicação ls caracterizado por se preparar a N-C4-C2?6-dimetoKÍfenil )-2.-txazol il 3indole-2-carbo;<amida e os compostos substituídos nc azoto ao xnaols farmaceutícamente aceitáveis. acordo J 8e- ·. - Processo dí caracterizado por se preparar a Ν--Ϊ4— (2?ó—diclorofenil )~2—tiazo“ lil3indole-2-carboKamida e os compostos substituídos no azoto do indole por CH_COOH e (CH._) _ N (CH-.) e os seus sais f a rmac eu t i c amen te acs i táv a i s, U LUUI ~ P ro -E? :z:-LJ de acordo com Η í* ^ v indicação ή L carac :teri zado por s prepar ar a N—C4- í 2—me ti 1feni1 } -2-tiazoli 13 indol í~~2~ carbo Kama d a 5 N~t 4- (2- metoKi fenil i ~~ 2~'txaz; o lil 3 indole- jL. carbc ixami H r- N-C4- (2 —c1oro fenil )—2—ti azol i 1 3 indole - Z-carboxam •| íj e os comp estos subs ti tu.ídos no azoto por CH rjL-DUH ssiffl como D' seus sais farmaceuticamente aceitáveis» b

   10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-[4-(4-metilfénil)-2-tiazolil]-indole-2-carboxamida e N-[4-(4-metoxifenil)-2-tiazolil]indole-2-carboxamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 11a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar a N-[4-(2,4,6-trimetoxifenil)-2-tiazolil]benzofurano-2-carboxamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 12a. - Processo de preparação dos compostos das reivindicações 1 a 10 de fórmula de estrutura I na qual Z representa o núcleo indolilo, não substituído no átomo de azoto e facultativamente substituído no fenilo, caracterizado por se preparar o composto corespondente de fórmula de estrutura I na qual Z representa o núcleo indolinilo por acilação do aminotiazole com uma forma activada do ácido de fórmula de estrutura:

   COOH na qual Q representa um grupo protector e os representam, cada um deles, halogéneo, alquilo (C1-C3), alcoxilo (c^-c^), N02 ou CFg, e ni tem o valor de 0 até 3, em seguida se desidrogenar o composto obtido para se obter o derivado indolilo correspondente, e depois se desproteger o azoto. '•Ϊ V ' ,, -- %\ -iwa- λτ'- — S. ;· \V 13â. aracteri zado por Q rspn es i d rog en aç ão 50 t~ efectuada por Processo de acordo com a. reivindicação í2, Sr' acçao tía 5 ώ 5 d , o-tetraaoro-í ?4-benzoquinana, de. 2?3-dicloro-5sò—diciano~í ,4“*ben2oquinona~ í 4 ou do cic 1o-hsη5πo na presença ds paládio a uma temperatura superior a 100 °C, num solvente inerte= 14ã. — Processo de μrepa Γ* tòtj. -~íu de uma uuispusi cs.a farmacêutica, t :arecterizado por se tóSIS-Oí ciar pelo menos um composto obtido de acordo com qualque r tuna das reivindicaçSes 1 até 13 associado com pelo menos um excipiente Lisboa, 4 de Dezembro de 199€?

   RUA VIÇTOR CORDON, 10· A 3.» 1200 USBOA