JP2012527483A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体 - Google Patents

ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、例えば、炎症性疾患および自己免疫疾患ならびに癌を含む、ＪＡＫ関連疾患の治療において有用な、選択的ＪＡＫ１阻害剤等のＪＡＫ阻害剤である、式（Ｉ）のＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体に関する。

Description

本発明は、例えば炎症性疾患および自己免疫疾患ならびに癌を含む、ＪＡＫ関連疾患の治療において有用な選択的ＪＡＫ１等のＪＡＫ阻害剤である、式ＩのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体、ならびにそれらの組成物および使用方法に関する。
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、細胞成長、生存および分化、器官形成および形態形成、新血管形成、組織修復および再生等を含む、広範かつ重要な生物学的過程を調整する酵素の群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質（または基質）のリン酸化を触媒し、それによって様々な生物学的文脈において、基質の細胞活性を調整することによって、それらの生理学的機能を発揮する。正常な組織／器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含む数多くのヒト疾患において、より特化された役割も果たす。タンパク質キナーゼのサブセット（発癌タンパク質キナーゼとも称される）は、無調節である場合、腫瘍形成および成長をもたらし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する。これまで発癌タンパク質キナーゼは、癌の介入および薬物開発にとって最大かつ最も魅力的なタンパク質標的群の１つを成す。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、免疫応答に関わる細胞の増殖および機能をサイトカインに依存して調製する役割を果たす。現在、以下の４つの哺乳類ＪＡＫファミリーメンバーが知られている：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１としても知られる）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ−２）としても知られる、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球、ＪＡＫＬ、Ｌ−ＪＡＫ、およびヤヌスキナーゼ−３としても知られる）およびＴＹＫ２（タンパク質−チロシンキナーゼ２としても知られる）。ＪＡＫタンパク質は、１２０〜１４０ｋＤａの範囲の大きさであり、７つの保存ＪＡＫ相同（ＪＨ）ドメインを含み、これらの１つは、機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは、可能性として調製機能を果たす、および／またはＳＴＡＴのドッキング部位として機能する、偽キナーゼドメインである。
ＪＡＫキナーゼのレベルでの遮断信号変換は、例を挙げると、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患、およびヒト癌の治療を開発するために有望である。ＪＡＫキナーゼの阻害は、乾癬等の皮膚免疫疾患、および皮膚感作を罹患する患者において、治療的有用性を有することも想定される。したがって、ヤヌスキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤が広く求められ、いくつかの出版物は、化合物の有効なクラスを報告している。例えば、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンを含む、ある種のＪＡＫ阻害剤は、２００６年１２月１２日に出願された特許文献１において報告される。
米国特許出願公開第２００７／０１３５４６１号
したがって、ヤヌスキナーゼ等のキナーゼを阻害する、新規または改良薬剤は、癌および他の疾患を治療する新規のより有効な薬剤を開発するために引き続き必要とされる。本明細書に記載の組成物および方法は、これらの必要性および他の目的を対象とする。
本発明は、特に式Ｉの化合物
Figure 2012527483
 あるいはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに関し、式中、
Ｘは、シアノまたはハロゲンであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フッ素化アルキル、またはフルオロであり、
Ａｒは、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−１４ヘテロアリール、Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、またはＣ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールであり、それぞれが、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基によって随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−１３ヘテロアリール、Ｃ１−１３ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、および−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１ａ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−１３ヘテロアリール、およびＣ１−１３ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換され、
各Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル，カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルから独立して選択され、
各Ｒ２ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルから独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換され、
もしくは任意のＲｃおよびＲｄは、それらが付着される部分と一緒に、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基で随意に置換され、
もしくは任意のＲｅおよびＲｆは、それらが付着される窒素原子と一緒に、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基で随意に置換され、
各Ｒｘは、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
各Ｒｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択されるが、
ただし随意に置換される部分における各原子の原子価は超過しないことを条件とする。
本発明は、本明細書に記載される式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物をさらに提供する。
本発明は、ＪＡＫ１を本明細書に記載される式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドと接触させることを含む、ＪＡＫ１の活性を調整する方法も提供する。
本発明は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、または臓器移植拒絶反応を、それを必要とする患者において治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを当該患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本発明は、自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患または臓器移植拒絶反応を治療する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドも提供する。
本発明は、ＪＡＫ１を調整する方法において使用するための本明細書に記載される式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドをさらに提供する。
本発明は、ＪＡＫ１を調整する方法において使用する薬剤を調製するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドの使用も提供する。
この出願は、２００９年５月２２日に出願された米国暫定特許出願第６１／１８０，６２２号、および２００９年７月１３日に出願された第６１／２２５，０９２号の利益を主張し、いずれも参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、添付の図面および以下の記述において説明される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、記述および図面、ならびに請求項から明らかとなるであろう。
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明が、そのような群および範囲の成員のそれぞれおよびすべての個別の副組合せを含む。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個別に開示することが特に意図される。
本発明の化合物は安定していることがさらに意図される。本明細書で使用される、「安定している」は、有用な程度の純度で反応混合液からの単離に耐えるのに十分頑強であり、好ましくは有効な治療剤に製剤することができる化合物を示す。
明白にするために個々の実施形態の文脈において記載される、本発明のある特徴は、単一実施形態において組み合わせて提供することもできることがさらに理解される。反対に、省略のために単一実施形態の文脈において記載される、本発明の種々の特徴は、個々に、またはあらゆる適切な副組合せで提供することもできる。
ｎが整数である、「ｎ−員」という用語は、通常、環形成原子の数がｎである、ある部分における環形成原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、６−員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０−員シクロアルキル基の一例である。
変数が１回より多く出現する本発明の化合物の場合、各変数は、変数を定義する基から独立して選択される、異なる部分であり得る。例えば、構造が同一の化合物に同時に存在する２つのＲ基を有すると説明される場合、２つのＲ基が、Ｒに対して定義される基から独立して選択される、異なる部分を表し得る。別の実施例において、随意に複数の置換基が以下の形態で指定される場合、
Figure 2012527483
 置換基Ｒは、環上にｐ回発生することができ、Ｒは各発生において異なる部分であり得ることが理解される。各Ｒ基は、（ＣＨ２）ｎ水素原子の一方または両方を含む、環原子に結合されるあらゆる水素原子を置換し得ることが理解される。さらに、上記の例において、例えば、ＱがＣＨ２、ＮＨ等であるとされる場合等、変数Ｑが水素を含むように定義される場合、上記の例におけるＲ等のあらゆる浮遊置換基は、Ｑ変数の水素、ならびに環のあらゆる他の非変数成分における水素を置換することができる。
変数が１回より多く出現する本発明の化合物の場合、各変数は、変数を定義する基から独立して選択される、異なる部分であり得る。例えば、構造が同一の化合物に同時に存在する２つのＲ基を有すると説明される場合、２つのＲ基は、Ｒに対して定義される基から独立して選択される、異なる部分を表し得る。
本明細書で使用される、「随意に置換される」という句は、非置換または置換を意味する。本明細書で使用される、「置換」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置換されることを意味する。本明細書で使用される、「オキソで置換される」という句は、２つの水素原子が炭素原子から除去され、二重結合によって炭素原子に結合された酸素で置換されることを意味する。指定の原子における置換は、原子価によって制限されることが理解される。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、直鎖または分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキレン」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、二価アルキル結合基を示す。一部の実施形態において、アルキレン部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。アルキレン基の例には、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルケニル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、１つ以上の二重炭素−炭素結合およびｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、アルキル基を示す。一部の実施形態において、アルケニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例には、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルケニレン」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、二価アルケニル基を示す。一部の実施形態において、アルケニレン部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキニル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、１つ以上の三重炭素−炭素結合およびｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、アルキル基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、アルキニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキニレン」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、二価アルキニル基を指す。 一部の実施形態において、アルキニレン部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｏ−アルキルを指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを示す。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル−（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝）Ｏ（アルキル）を指し、各アルキルは、独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍ−アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（アルキル）を指し、アルキルは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍ−アルコキシカルボニル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルを指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍ−アルキルカルボニルアミノ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキルを指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「ジ−Ｃｎ−ｍ−アルキルカルボニルアミノ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを指し、各アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、各アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「アミノ」という用語は、一群の式−ＮＨ２を指す。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−ＮＨ（アルキル）を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「ジ−Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｎ（アルキル）２を指し、各アルキル基は、それぞれ独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、各アルキル基は、独立して１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される「カルバミル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を示す。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（アルキル）を指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、独立して１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「ジ−Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２を指し、各アルキル基は、独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、各アルキル基は、独立して１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルチオ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｓ−アルキルを指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、独立して１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｓ（＝Ｏ）−アルキルを指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキルを指し、アルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「カルボニル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、二重結合で酸素原子にさらに結合される、二価一炭素部分である、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
本明細書で使用される、「シアノ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−ＣＮを指し、炭素および窒素原子は、三重結合によって一緒に結合される。
本明細書で使用される、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｏ−ハロアルキルを指し、ハロアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例は、−ＯＣＦ３である。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、ｎ〜ｍ個の炭素原子および同一または異なり得る１個のハロゲン原子から２ｘ＋１個のハロゲン原子を有する、アルキル基を指し、「ｘ」は、アルキル基における炭素原子の数である。一部の実施形態において、ハロゲン原子はフッ素原子である。一部の実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例は、−ＣＦ３である。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍフッ素化アルキル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、Ｃｎ−ｍハロアルキルを指し、ハロゲン原子は、フッ素から選択される。一部の実施形態において、フッ素化Ｃｎ−ｍハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍシクロアルキル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、非芳香族環状炭化水素部分を指し、環向上の一部として１つ以上のアルキレン基を随意に含有してもよく、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有する。シクロアルキル基は、単環または多環（例えば、２、３、または４個の縮合、架橋、またはスピロ環）環系を含み得る。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体等のシクロアルキル環に縮合された（すなわち、それと共有する結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分も含まれる。「シクロアルキル」という用語は、橋頭シクロアルキル基およびスピロシクロアルキル基も含む。本明細書で使用される、「橋頭シクロアルキル基」は、アダマンタン−１−イル等の少なくとも１つの橋頭炭素を含有する、非芳香族環状炭化水素部分を指す。本明細書で使用される、「スピロシクロアルキル基」は、スピロ［２．５］オクタン等の単一炭素原子において縮合される、少なくとも２つの環を含む、非芳香族炭化水素部分を指す。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１４環員、３〜１０環員、または３〜７環員を有する。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、単環または二環である。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、単環である。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３−７単環シクロアルキル基である。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子を酸化して、カルボニル結合を形成することができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタントリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が挙げられる。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、アダマンタン−１−イルである。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍシクロアルキル−Ｃｏ−ｐアルキル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−アルキレン−シクロアルキルを指し、シクロアルキル部分は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、アルキレン部分は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレン部分は、１〜４、１〜３、１〜２個、または１個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレン部分は、メチレンである。一部の実施形態において、シクロアルキル部分は、３〜１４環員、３〜１０環員、または３〜７環員を有する。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、単環または二環である。一部の実施形態において、シクロアルキル部分は、単環である。一部の実施形態において、シクロアルキル部分は、Ｃ３−７単環シクロアルキル基である。
本明細書で使用される、「Ｃｎ−ｍヘテロシクロアルキル」、「Ｃｎ−ｍヘテロシクロアルキル環」、または「Ｃｎ−ｍヘテロシクロアルキル基」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、非芳香族環または環系を指し、環構造の一部として、１つ以上のアルケニレン基を随意に含有してもよく、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される、少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有する。ヘテロシクロアルキル基は、単環または多環（例えば、２、３、または４個の縮合、架橋、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する、単環または二環基である。ヘテロシクロアルキルの定義には、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン等の非芳香族環に縮合される（すなわち、それと共有する結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分も含む。ヘテロシクロアルキル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基およびスピロヘテロシクロアルキル基も含むことができる。本明細書で使用される、「橋頭ヘテロシクロアルキル基」は、アザダマンタン−１−イル等の少なくとも１つの橋頭原子を含有する、ヘテロシクロアルキル部分を指す。本明細書で使用される、「スピロヘテロシクロアルキル基」は、［１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−Ｎ−イル］等の単一原子において縮合される、少なくとも２つの環を含有する、ヘテロシクロアルキル部分を指す。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜２０個の環形成原子、３〜１０個の環形成原子、または約３〜８個の環形成原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環における炭素原子またはヘテロ原子を酸化して、カルボニルまたはスルホニル基（あるいは他の酸化結合）を形成することができるか、または窒素原子を四級化することができる。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ２―７単環ヘテロシクロアルキル基である。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍヘテロシクロアルキル−Ｃｏ−ｐアルキル」は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルを示し、ヘテロシクロアルキル部分は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、アルキレン部分は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレン部分は、１〜４、１〜３、１〜２個または１個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレン部分は、メチレンである。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、３〜１４環員、３〜１０環員、または３〜７環員を有する。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環または二環である。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、単環である。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ２―７単環ヘテロシクロアルキル基である。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍアリール」は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等であるが、これらに限定されない、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有する、単環または多環（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を示す。一部の実施形態において、アリール基は、６〜１４個の炭素原子、約６〜１０個の炭素原子、または約６個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アリール基は、単環または二環基である。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍアリール−Ｃｏ−ｐ−アルキル」は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−アルキレン−アリールを指し、アリール部分は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有し、アルキレン部分は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレン部分は、１〜４、１〜３、１〜２個、または１個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレン部分は、メチレンである。一部の実施形態において、アリール部分は、フェニルである。一部の実施形態において、アリール基は、単環または二環基である。一部の実施形態において、アリールアルキル基は、ベンジルである。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍヘテロアリール」、「Ｃｎ―ｍヘテロアリール環」、または「Ｃｎ―ｍヘテロアリール基」は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有し、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有する、単環または多環（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環または二環基である。ヘテロアリール基の例には、ピロール、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基礎の環における炭素原子またはヘテロ原子を酸化して、カルボニルまたはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができるか、または窒素原子を四級化することができるが、ただし、環の芳香性質が保存されることを条件とする。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍヘテロアリール−Ｃｏ―ｐ−アルキル」は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−アルキレン−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリール部分は、ｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有し、アルキレン部分は、ｏ〜ｐ個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレン部分は、１〜４、１〜３、１〜２個、または１個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレン部分はメチレンである。一部の実施形態において、ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環または二環基である。一部の実施形態において、ヘテロアリール部分は、５〜１０個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍ縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロシクロアルキル基に縮合されるヘテロアリール基を有する部分を示し、当該部分にｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有し、当該部分は、ヘテロアリール基を通して、式Ｉのピロリジン環の窒素原子に結合される。一部の実施形態において、Ｃｎ−ｍ縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールは、２〜１４、３〜１４、４〜１４、５〜１４、５〜１２、５〜１０個、または６〜９個の炭素原子を含む。一部の実施形態において、Ｃｎ―ｍ縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールは、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル等である。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍ縮合シクロアルキルヘテロアリール」は、シクロアルキル基に縮合されるヘテロアリール基を有する部分を指し、当該部分にｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有し、当該部分は、ヘテロアリール基を通して、式Ｉのピロリジン環の窒素原子に結合される。一部の実施形態において、Ｃｎ―ｍ縮合シクロアルキルヘテロアリールは、２〜１４、３〜１４、４〜１４、５〜１４、５〜１２個または５〜１０個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、Ｃｎ―ｍ縮合シクロアルキルヘテロアリールは、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル等である。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍ縮合シクロアルキルアリール」は、シクロアルキル基に縮合されるアリール基を有する部分を示し、当該部分にｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有し、当該部分は、アリール基を通して、式Ｉのピロリジン環の窒素原子に結合される。一部の実施形態において、Ｃｎ―ｍ縮合シクロアルキルアリールは、６〜１６、６〜１５、６〜１４、６〜１３、６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、「Ｃｎ―ｍ縮合ヘテロシクロアルキルアリール」は、ヘテロシクロアルキル基に縮合されるアリール基を有する部分を示し、当該部分にｎ〜ｍ個の環員炭素原子を有し、当該部分は、アリール基を通して、式Ｉのピロリジン環の窒素原子に結合される。一部の実施形態において、Ｃｎ―ｍ縮合ヘテロシクロアルキルアリールは、６〜１６、６〜１５、６〜１４、６〜１３、６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される、部分の名称の前に「二環」という用語が出現する場合、当該部分が２つの縮合環を有することを示す。
本明細書で使用される、部分の名称の前に「単環」という用語が出現する場合、当該部分が単一環を有することを示す。
本明細書において他に指定のない限り、置換基の結合点は、一般に、名称の最後の部分にある（例えば、アリールアルキルは、基のアルキレン部分を通して結合される）。
本明細書で使用される、「チアゾール環」、「ピリジン環」、「ピリミジン環」等としてＡｒが示される場合、環は、結合点における原子の原子価は超過しないことを条件として、環のあらゆる位置において結合することができる。対照的に、一部の実施形態において、正確な結合点は、名称において明示される（例えば、「チアゾール−２−イル」、「ピリジン−２−イル」、「ピリジン−３−イル」、「ピリジン−４−イル」、「ピリミジン−２−イル」、および「ピリミジン−４−イル」）。例えば、「チアゾール−２−イル」の結合点は、環の２−位置である。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という句は、本明細書において、正しい医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適切であり、妥当な利益／リスク比に相応する、それらの化合物、物質、組成物、および／または用量形態を示すように用いられる。
本明細書で使用される「周囲温度」および「室温」という表現は、当該技術分野において理解され、一般に、例えば約２０℃〜３０℃の温度である、反応が実行される部屋の温度に近い反応温度等の温度を指す。
本明細書で使用される「接触させる」という用語は、管内系または生体内系において、表示される部分を一緒にすることを示す。例えば、ＪＡＫを本発明の化合物と「接触させる」ことは、本発明の化合物を、ＪＡＫを有するヒト等の個人または患者に投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、ＪＡＫを含有する細胞または精製調製物を含有する試料に導入することを含む。
本明細書で使用される「個体」または「患者」という用語は、同義的に使用され、任意の動物を示し、哺乳類、好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、および最も好ましくはヒトを含む。
本明細書で使用される「治療有効量」という句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床家によって、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている、生物または医薬応答を引き起こす、活性化合物または薬剤の量を示す。
本明細書において使用される「治療する」または「治療」という用語は、（１）疾患を予防することであって、例えば、疾患、状態、または障害にかかる素因があり得るが、まだ疾患の病状または症状を経験または露呈していない個人において、疾患、状態、または障害を防止することと、（２）疾患を抑制することであって、例えば、疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または露呈している個人において、疾患、状態、または障害を抑制することと、（３）疾患を改善することであって、例えば、疾患の重篤度を低下させる等、疾患、状態、または障害の病状または症状を経験または露呈している個人において、疾患、状態、障害を改善すること（すなわち、病状および／または症状を反転させること）の１つ以上を示す。
本発明は、特に、式Ｉの化合物
Figure 2012527483
 あるいはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供し、式中、
Ｘは、シアノまたはハロゲンであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フッ素化アルキル、またはフルオロであり、
Ａｒは、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−１４ヘテロアリール、Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、またはＣ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールであり、それぞれが、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基によって随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−１３ヘテロアリール、Ｃ１−１３ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、および−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１ａ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−１３ヘテロアリール、およびＣ１−１３ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換され、
各Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル，カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルから独立して選択され、
各Ｒ２ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルから独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換され、
もしくは任意のＲｃおよびＲｄは、それらが付着される部分と一緒に、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基で随意に置換され、
もしくは任意のＲｅおよびＲｆは、それらが付着される窒素原子と一緒に、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基で随意に置換され、
各Ｒｘは、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
各Ｒｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される。
随意に置換される部分における各原子の原子化は超過しないことが理解される。
一部の実施形態において、ＹはＮである。一部の実施形態において、ＹはＣＨである。
一部の実施形態において、Ｘはシアノ、フルオロ、またはクロロである。一部の実施形態において、Ｘはシアノまたはフルオロである。一部の実施形態において、Ｘはシアノである。一部の実施形態において、Ｘはクロロまたはフルオロである。一部の実施形態において、Ｘはフルオロである。
一部の実施形態において、Ｚは水素またはフルオロである。一部の実施形態において、Ｚは水素である。一部の実施形態において、Ｚはフルオロである。
一部の実施形態において、Ａｒは、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、二環式Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、二環式Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、フェニルであり、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−６単環式ヘテロアリールであり、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−９二環式ヘテロアリールであり、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールであり、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリールであり、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、フェニル、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、およびキノキサリン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、フェニル，チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン環、およびキノキサリン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、フェニル，チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン環、キノキサリン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン環、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン環、チオフェン環、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン環、フロ［３，２−ｃ］ピリジン環、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。
一部の実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２基によって随意に置換される。一部の実施形態において、各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択される。一部の実施形態において、各Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択される。一部の実施形態において、各Ｒ１は、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立して選択される。
一部の実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＣ１−７ヘテロアリールから独立して選択される。一部の実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。一部の実施形態において、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈおよびメチルから選択される。
一部の実施形態において、
各Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
各Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、二環式Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、二環式Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄから独立して選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１ａ基によって随意に置換され、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換され、
各Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
各Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換され、
各Ｒｘは、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
各Ｒｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、二環式Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、二環式Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄから独立して選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１基によって随意に置換され、当該Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２基によって随意に置換され、
各Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
各Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換され、
各Ｒｘは、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
各Ｒｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄから独立して選択され、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１基によって随意に置換され、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換され、
各Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
各Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換され、
各Ｒｘは、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
各Ｒｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル，チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、およびキノキサリン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＣ１−７ヘテロアリールから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆが、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈおよびメチルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル，チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン環、およびキノキサリン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＣ１−７ヘテロアリールから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈおよびメチルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒが、フェニル、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン環、キノキサリン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン環、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン環、チオフェン環、リアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン環、フロ［３，２−ｃ］ピリジン環、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、およ１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＣ１−７ヘテロアリールから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、およびＣ１−６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、およびメチルから独立して選択される。
一部の実施形態において、
Ｘは、シアノまたはフルオロであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、水素またはフルオロであり、
Ａｒは、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
各Ｒ１は、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立して選択される。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉａを有する化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉｂを有する化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉｃを有する化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉｄを有する化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉｅを有する化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉｆを有する化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである。
一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、またはＩＩｏの化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドであり、各ｎは、０〜５から選択される整数であり、ｍは、０〜２から選択される整数であるが、ただし、随意に置換される部分における各原子の原子価は超過しない。前述の式のそれぞれは、個々の実施形態を成すことができる。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素である。前述の実施形態の一部において、Ｚはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｘはシアノである。前述の実施形態の一部において、Ｘはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素であり、Ｘはシアノである。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素であり、Ｘはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｚはフルオロであり、Ｘはシアノである。
一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩｐ、ＩＩｑ、またはＩＩｒの化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドであり、各ｎは、０〜５から選択される整数であるが、ただし、随意に置換される部分における各原子の原子価は超過しない。前述の式のそれぞれは、個々の実施形態を成すことができる。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素である。前述の実施形態の一部において、Ｚはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｘはシアノである。前述の実施形態の一部において、Ｘはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素であり、Ｘはシアノである。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素であり、Ｘはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｚはフルオロであり、Ｘはシアノである。
一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物
Figure 2012527483
 もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドであり、各ｎは、０〜５から選択される整数であり、ｍは、０〜２から選択される整数であるが、ただし、随意に置換される部分における各原子の原子価は超過しない。前述の式のそれぞれは、個々の実施形態を表すことができる。前述の実施形態の一部において、ｍは、１または２である。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素である。前述の実施形態の一部において、Ｚはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｘはシアノである。前述の実施形態の一部において、Ｘはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素であり、Ｘはシアノである。前述の実施形態の一部において、Ｚは水素であり、Ｘはフルオロである。前述の実施形態の一部において、Ｚはフルオロであり、Ｘはシアノである。
一部の実施形態において、Ａｒは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。一部の実施形態において、Ａｒは、１、または２個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される。
一部の実施形態において、化合物は、
３−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［４−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（１−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（１−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（６−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（６−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（３−フルオロ−１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル、
３−［１−（８−クロロキノリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（３−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（８−クロロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（６−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（８−フルオロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
２−クロロ−６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メトキシベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−ブロモ−６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリル、
６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−３，５，６−トリフルオロベンゾニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−クロロ−５−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，５，６−トリフルオロイソニコチノニトリル、
３−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［１−（３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］プロパンニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル、
２−クロロ−６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
２−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、および
３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドから選択される。
一部の実施形態において、化合物は、
５−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル、
５−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−カルボニトリル、
４−ブロモ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
４−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル、
２−（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル、
４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
５−（３−｛２−フルオロ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル、
４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（１−｛２−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
４−（１−｛２−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
３−［１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（５，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［６−クロロ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
Ｎ−（２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ホルムアミド、
３−｛１−［６−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリル、
４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（６−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル、
３−｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［１−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イルピロリジン−３−イル］プロパンニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）ニコチノニトリル、
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル、
２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル、
２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−５−メチルニコチノニトリル、
４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−（メトキシメチル）ベンゾニトリル、
４−（３−（１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル、
２−（３−（１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（３−（１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル、
３−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル、
２−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
４−（１−｛１−［１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリル、
３−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヨードニコチノニトリル、
２−クロロ−４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジカルボニトリル、
３−［１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
５−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ニコチノニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ニコチノニトリル、
３−｛１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（１−｛３，５−ジフルオロ−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−スルホニル］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
４−［１−（１−｛１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、
３−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［２，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（１−フルオロエチル）ニコチノニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル、
６−ブロモ−３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチニルピラジン−２−カルボニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチルピラジン−２−カルボニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボニトリル、
３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボニトリル、
３−フルオロ−５−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル、
３−｛１−［２−（エチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル、
３−［１−（２−メルカプトピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
Ｎ−［４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド、
４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、
４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド、
３−［１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
３−［１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル、
３−［１−（７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−［１−（７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（７−エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
３−［１−（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
３−｛１−［７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、および
６−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドから選択される。
一部の実施形態において、化合物は、６−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル−フルオロニコチノニトリル、もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドである。
一部の実施形態において、化合物は、トリフルオロ酢酸またはリン酸塩である。
本発明は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドを含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を示し、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって改変される。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩、カルボキシル酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する、親化合物から合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または有機溶媒、あるいは２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、非水性培地様エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）が好適である。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において見ることができ、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載する化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。他に指定のない限り、すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する、本明細書に記載の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離されることができる。光学活性形態を光学活性開始物質からどのように調製するかに関する方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、ラセミ混合物の分解または立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等のあらゆる幾何異性体は、本明細書に記載される化合物にも存在することができ、すべてのそのような異性体は、本発明において考慮される。本明細書に記載される化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物または分離された異性体形態として単離されてもよい。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓまたはシス／トランス構成を参照することなく、その構造または名称において指定される場合、すべてのそのような異性体が考慮されることが意図される。
化合物のラセミ混合物の分解は、当該技術分野において既知の多数の方法のいずれかによって実行することができる。例示的方法は、光学活性の塩形成有機酸である、キラル分解酸を使用する、分別再結晶を含む。分別再結晶に適切な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤおよびＬ形態等の光学活性酸、またはβカンファースルホン酸等の種々の光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶に適切な他の分解剤は、α−メチル−ベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、 ２−フェニルグリコシノール、ノルフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等の立体異性的に純粋な形態を含む。
ラセミ混合物の分解は、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上の溶出によって実行することもできる。適切な溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。
本明細書に記載される化合物は、互変異性形態も含む。互変異性形態は、プロトンの随伴移行と一緒に、単一結合を隣接する二重結合と交換することにより生じる。互変異性形態は、同一の実験式および全電荷を有する、異性体プロトン化状態である、プロトン指向性互変異性体を含む。例示的プロトン指向性互変異性体には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占領し得る環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、および１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあるか、または適切な置換によって、１つの形態に立体的にロックされることができる。
本明細書に記載の化合物は、それらの構成原子のすべてのアイソトープを含むこともできる。アイソトープは、同一の原子数を有するが、異なる質量数のそれらの原子を含む。例えば、水素のアイソトープは、トリチウムおよびジウテリウムを含む。
本明細書で使用される、「化合物」という用語は、他に指定のない限り、描写される、あるいは化学名称が提供される構造のすべての立体異性体、互変異性体、およびアイソトープを含むことが意図される。
全ての化合物、およびその薬学的に許容される塩は、水および溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）等の他の物質と一緒に見出され得るか、または単離することができる。
一部の実施形態において、本発明の化合物、およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物が豊富に存在する組成物を含むことができる。実質的分離は、本発明の化合物、またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する、組成物を含むことができる。
方法
本発明の化合物は、ＪＡＫ阻害剤であり、本発明の化合物の大部分は、ＪＡＫ１選択的阻害剤である。ＪＡＫ１選択的阻害剤は、他のヤヌスキナーゼよりも優先的にＪＡＫ１活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の１つ以上よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する。一部の実施形態において、化合物は、ＪＡＫ２よりも優先的にＪＡＫ１を阻害する（例えば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２のＩＣ５０比が１より大きい）。
ＪＡＫ１は、調節不良となる場合、疾患状態をもたらすか、またはそれに寄与する、多数のサイトカインおよび成長因子シグナル伝達経路において、中心的な役割を果たす。例えば、ＩＬ−６レベルは、それが悪影響を及ぼすことが示唆されている疾患である関節リウマチにおいて上昇する（Ｆｏｎｅｓｃａ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：５３８−４２，２００９）。ＩＬ−６は少なくとも部分的にＪＡＫ１を介して信号伝達するので、ＪＡＫ１阻害によりＩＬ−６に直接または間接的に拮抗することにより臨床的利点をもたらすことが期待される（Ｇｕｓｃｈｉｎ，Ｄ．，Ｎ．，ｅｔ ａｌ Ｅｍｂｏ Ｊ １４：１４２１，１９９５；Ｓｍｏｌｅｎ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３７１：９８７，２００８）。さらに、一部の癌において、ＪＡＫ１は変異して、構成的に望ましくない腫瘍細胞成長および生存をもたらす（Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ ＣＧ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０６：９４１４−８，２００９；Ｆｌｅｘ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０５：７５１−８，２００８）。他の自己免疫疾患および癌において、ＪＡＫ１を活性化する、上昇した全身レベルの炎症性サイトカインも、疾患および／または関連症状に寄与し得る。したがって、そのような疾患のある患者は、ＪＡＫ１の阻害から利益を得る場合がある。ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼを阻害するという不要かつ潜在的に望ましくない効果を回避しながら有効であり得る。
ＪＡＫ１の選択的阻害剤は、他のＪＡＫキナーゼに対して、選択性の低い阻害剤よりも複数の治療上の利点を有し得る。ＪＡＫ２に対する選択性に関して、多数の重要なサイトカインおよび成長因子は、例えば、エルスロポエチン（Ｅｐｏ）およびトロンボポエチン（Ｔｐｏ）を含むＪＡＫ２を通してシグナル伝達する（Ｐａｒｇａｎａｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ．９３：３８５−９５，１９９８）。Ｅｐｏは、赤血球細胞生成の主要な成長因子であり、したがって、Ｅｐｏ依存性シグナル伝達の不足は、赤血球の減少数および貧血をもたらし得る（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ，ＮＥＪＭ ３５４：２０３４−４５，２００６）。ＪＡＫ２依存性成長因子の別の例であるＴｐｏは、そこから血小板が生成される細胞である、巨核球の増殖および成熟を制御することにおいて中心的な役割を果たす（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ Ｋ，ＮＥＪＭ３５４：２０３４−４５，２００６）。このようして、減少したＴｐｏシグナル伝達は、巨核球の数を減少させ（巨核球減少）、血中血小板数を低下させることとなる（血小板減少）。これは、望ましくない、および／または制御不可能な出血をもたらし得る。ＪＡＫ３およびＴｙｋ２等の他のＪＡＫの阻害の減少は、これらのキナーゼの機能バージョンを欠くヒトが、深刻な混合免疫不全または高免疫グロブリンＥ症候群等の多数の疾患を罹患することが示されるので望ましい場合がある（Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２５：７４５−５５，２００６；Ｍａｃｃｈｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．３７７：６５−８，１９９５）。したがって、他のＪＡＫに対する親和性が低いＪＡＫ１阻害剤は、免疫抑制、貧血、および血小板減少を伴う副作用の減少に関して、選択性の低い阻害剤よりも著しい利点を有する。
本発明の別の態様は、治療有効量または用量の本発明の化合物、その塩、またはそのＮ−オキシドを、そのような治療を必要とする個人に投与することによって、個人（例えば、患者）において、ＪＡＫ関連疾患または障害を治療する方法に関する。ＪＡＫ関連疾患は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＪＡＫの発現または活性に直接または間接的に関係している任意の疾患、障害、または状態を含むことができる。ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫ活性を調整することによって、防止、改善、または治癒され得る、任意の疾患、障害、または状態を含むこともできる。一部の実施形態において、ＪＡＫ関連疾患は、ＪＡＫ１関連疾患である。
ＪＡＫ関連疾患の例には、例えば、臓器移植拒絶反応（例えば、同種移植の拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応）を含む、免疫系が関与する疾患を含む。
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、Ｉ型糖尿病、ループス、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の自己免疫疾患が含まれる。一部の実施形態において、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）等の自己免疫水疱性皮膚疾患である。
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および鼻炎等のアレルギー状態が含まれる。ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス疾患が含まれる。
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、軟骨の代謝回転と関連付けられる疾患、例えば、痛風性関節炎、敗血症性または感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、Ｔｉｅｔｚｅ症候群、肋骨関節症、地方性変形性骨軟骨関節症、ムセルニ病、Ｈａｎｄｉｇｏｄｕ病、線維筋痛に起因する変性、全身性ループスエリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎が挙げられる。
ＪＡＫ関連疾患のさらなる例には、先天性軟骨奇形が挙げられ、遺伝性軟骨溶解症、骨軟骨異形成症、および偽軟骨異形成（例えば、小耳症、無耳症、および骨幹端軟骨異形成症）を含む。
ＪＡＫ関連疾患または状態のさらなる例には、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎）等の皮膚疾患が含まれる。例えば、いくつかの薬剤を含むある物質は、局所的に適用されると、皮膚感作をもたらし得る。一部の実施形態において、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤を、望ましくない感作をもたらす薬剤と共投与または順次投与することは、そのような望ましくない感作または皮膚炎を治療することにおいて役立つことができる。一部の実施形態において、皮膚疾患は、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤の局所投与によって治療される。
さらなる実施形態において、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽細胞腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の白血病、または多発性骨髄腫）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞リンパ腫等の皮膚癌を特徴とするものを含む、癌である。例示的ＣＴＣＬには、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤、ならびに米国特許出願番号第１１／６３７，５４５号に報告されるもの等のＪＡＫ阻害剤を使用して、炎症関連癌を治療することができる。一部の実施形態において、癌は、炎症性腸疾患と関連付られる。一部の実施形態において、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。一部の実施形態において、炎症性腸疾患は、クローン病である。一部の実施形態において、炎症関連癌は、大腸炎関連癌である。一部の実施形態において、炎症関連癌は、大腸癌または結腸直腸癌である。一部の実施形態において、癌は、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。
ＪＡＫ関連疾患は、疑似キナーゼドメイン（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）において少なくとも１つの変異を有するもの等の変異ＪＡＫ２の発現を特徴とするものをさらに含むことができる。
ＪＡＫ関連疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）をさらに含むことができる。一部の実施形態において、骨髄増殖性疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）またはポスト真性赤血球増加症／本態性血小板血骨髄線維症（ポストＰＶ／ＥＴ ＭＦ）である。
本発明は、本発明の化合物を含有する、局所製剤の投与によって、乾癬または他の皮膚疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明は、本発明の化合物の投与によって、他の薬剤の皮膚副作用を治療する方法をさらに提供する。例えば、多数の薬剤は、座瘡様の発疹または関連皮膚炎として出現し得る、望ましくないアレルギー反応をもたらす。そのような望ましくない副作用を有する、例示的薬剤には、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ等の抗癌薬が含まれる。本発明の化合物は、望ましくない皮膚副作用を有する薬剤と組み合わせて（例えば、同時または連続して）、全身的または局所的に投与することができる（例えば、皮膚炎の付近に局部集中させることができる）。一部の実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上の他の薬剤と一緒に局所的に投与することができ、他の薬剤は、本発明の化合物の非存在下で局所的に適用されると、接触皮膚炎、アレルギー性接触感作、または類似する皮膚疾患をもたらす。したがって、本発明の組成物は、本発明の化合物、および皮膚炎、皮膚疾患、または関連副作用をもたらし得る、さらなる薬剤を含有する局所製剤を含む。
さらなるＪＡＫ関連疾患には、炎症および炎症性疾患が含まれる。例示的炎症疾患には、眼の炎症性疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患）、気道の炎症性疾患（例えば、鼻炎または副鼻腔炎等の鼻および副鼻腔を含む上気道、あるいは気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等を含む下気道）、心筋炎等の炎症性ミオパシー、および他の炎症性疾患が含まれる。
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらに虚血再かん流傷害、あるいは脳卒中または心停止等の炎症性虚血事象に関連する疾患または状態を治療するために使用することができる。 本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を使用して、さらに内毒性疾患状態を治療することができる（例えば、バイパス手術後の合併症または慢性心不全に寄与する慢性内毒状態）。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらに癌に起因するか、または癌と関連付られる拒食症、悪液質、または疲労を治療するために使用することができる。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらに再狭窄、強皮炎、または線維症を治療するために使用することができる。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらに例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性等の低酸素症または星細胞増殖症と関連付られる状態を治療するために使用することができる。例えば、Ｄｕｄｌｅｙ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３９０（Ｐｔ２）：４２７−３６およびＳｒｉｒａｍ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（１９）：１９９３６−４７．Ｅｐｕｂ２００４ Ｍａｒ ２を参照されたい。本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、アルツハイマー病の治療に使用することができる。
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらに全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および敗血性ショック等の他の炎症性疾患を治療するために使用することができる。
本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらに痛風、および例えば、良性前立腺肥大または良性前立腺過形成等に起因する、前立腺のサイズの増大を治療するために使用することができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤は、さらにドライアイ障害を治療するために使用することができる。本明細書で使用される「ドライアイ障害」は、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告において要約される、疾患状態を包含することが意図され、ドライアイを「不快感、視覚障害、および眼球表面に対する潜在的な傷害を伴う涙液層の不安定性という症状をもたらす、涙および眼球表面の多因子病。涙液層の浸透圧の増加および眼球表面の炎症を伴う。」と定義した。Ｌｅｍｐ，″Ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ″，Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５−９２ Ａｐｒｉｌ ２００７。一部の実施形態において、ドライアイ障害は、涙液欠乏ドライアイ（ＡＤＤＥ）または蒸発ドライアイ障害、あるいはそれらの適切な組み合わせから選択される。
さらなる態様では、本発明は、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または虹彩炎を処置し、角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー支援原位置角膜曲率形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫ（レーザー支援上皮下角膜曲率形成術）に関連する炎症または痛みを処置し、角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫに関連する視力の低下を抑制し、あるいは、それを必要とする患者における移植拒絶反応を抑制する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法を提供する。
追加として、本発明の化合物、ならびに米国特許出願第１１／６３７，５４５号において報告されるもの等の他のＪＡＫ阻害剤は、インフルエンザおよびＳＡＲＳ等のウイルス感染と関連付られる呼吸器疾患または不全を治療するために使用することができる。
一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのＮ−オキシドを提供する。一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される疾患または障害のいずれかを治療する方法において使用する薬剤を調製するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される、式Ｉの化合物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＪＡＫ１を調整する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。一部の実施形態において、本発明は、ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドの使用も提供する。
併用療法
１つ以上の追加の薬剤、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、国際公開第ＷＯ２００６／０５６３９９号に記載されるもの、または他の薬剤を、ＪＡＫ関連疾患、障害、または状態の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。１つ以上の追加の薬剤は、同時または順次患者に投与することができる。
例示的な化学療法薬には、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等のＤＮＡ損傷剤が含まれる。
例示的なステロイドには、デキサメタゾンまたはプレドニゾン等のコルチコステロイドが含まれる。
例示的Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤には、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第ＷＯ０４／００５２８１号、および米国特許第６０／５７８，４９１号に開示される族および種の、化合物、およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
例示的である適切なＦｌｔ−３阻害剤には、国際公開第ＷＯ０３／０３７３４７号、国際公開第ＷＯ０３／０９９７７１号、および国際公開第ＷＯ０４／０４６１２０号に開示されるような、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例示的である適切なＲＡＦ阻害剤には、国際公開第ＷＯ００／０９４９５号および国際公開第ＷＯ０５／０２８４４４号に開示されるような、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例示的である適切なＦＡＫ阻害剤には、国際公開第ＷＯ０４／０８０９８０号、国際公開第ＷＯ０４／０５６７８６号、国際公開第ＷＯ０３／０２４９６７号、国際公開第ＷＯ０１／０６４６５５号、国際公開第ＷＯ００／０５３５９５号、および国際公開第ＷＯ０１／０１４４０２号に開示されるような、化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
一部の実施形態において、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に抵抗性がある患者を治療するために、本発明の化合物の１つ以上を、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と併せて使用することができる。
一部の実施形態において、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤は、多発性骨髄腫等の癌の治療において、化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を憎悪させることなく、化学療法薬単独に対する応答と比較して、治療応答を向上させ得る。多発性骨髄腫の治療において使用される追加の薬剤の例には、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファランプラスプレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）を含むことができる。多発性骨髄腫の治療において使用されるさらなる追加の薬剤には、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤が含まれる。相加効果または相乗効果は、本発明のＪＡＫ阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。さらに、デキサメタゾン等の薬剤に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＪＡＫ阻害剤による治療時に可逆となり得る。薬剤は、単回または連続剤形の本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、個別の剤形として同時または順次投与することができる。
一部の実施形態において、デキサメタゾン等のコルチコステロイドは、少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて患者に投与され、デキサメタゾンは、連続的ではなく、断続的に投与される。
いくつかのさらなる実施形態において、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤と他の治療薬との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植前、移植中、および／または移植後に患者に投与することができる。
一部の実施形態において、追加の治療薬は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標）、またはリメキソロン（ＡＬ−２１７８、Ｖｅｘｏｌ，Ａｌｃｏｎ）である。
一部の実施形態において、追加の治療薬は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）である。
一部の実施形態において、追加の治療薬は、コルチコステロイドである。一部の実施形態において、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。
一部の実施形態において、追加の治療薬は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（登録商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ，Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ−６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ−Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５−（ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラノン酸（１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ）、セビレミン、ドキシシクリン（ＡＬＴＹ−０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノシクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（登録商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラシクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−［６−［（３−ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン−９−イル］−Ｎ−メチル−オキソラン−２−カルバミル、Ｃａｎ−Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ−１００４５（合成分離アナログ、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ−０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１−３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、ラクリチン（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ−５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ−２（ペンシルバニア大学およびテンプル大学）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジクアホソルナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ−０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、マイコフェノレートナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、またはサリドマイドから選択される。
一部の実施形態において、追加の治療剤は、血管新生阻害剤、コリン作動薬、ＴＲＰ−１受容体調整剤、カルシウムチャネル遮断剤、ムチン分泌促進剤、ＭＵＣ１刺激剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、ムスカリン性受容体アゴニスト、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｒキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ−３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、国際公開第ＷＯ２００６／０５６３９９号に記載されるものである。一部の実施形態において、追加の治療薬は、テトラシクリン誘導体（例えば、ミノシクリンまたはドキシクリン）である。
一部の実施形態において、追加の治療薬は、鎮痛点眼薬（「人工涙液」としても知られる）であり、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物を含むが、これらに限定されない。人口涙液は、涙液フィルムの湿潤および潤滑能力の低下を補償することによって、ドライアイの治療を助ける。一部の実施形態において、追加の治療薬は、Ｎ−アセチル−システイン等の粘液溶解薬であり、ムコタンパク質と相互作用することができるため、涙液フィルムの粘性を減少させることができる。
一部の実施形態において、追加の治療薬は、抗生物質、抗ウイルス薬、抗菌薬、麻酔薬、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症薬、および抗アレルギー薬を含む。適切な薬剤の例には、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシン等のアミノグリコシド、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシン等のフルオロキノロン、ナフチリジン、スルホンアミド、ポリミキシイン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、パラモマイシン、コリスチメスエー、バシトラシン、バンコマイシン、テトラシクリン、リファムピン、およびその誘導体（「リファムピン」）、シクロセリン、β−ラクタム、セファロスポリン、アンホテリシン、フルコナゾール、フルシトシン、ナタマイシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、コルチコステロイド、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、クロモリン、ロドキサミド、レボカバスチン、ナハゾリン、アンタゾリン、フェニルアミン、またはアザリド抗生物質が含まれる。
薬学的製剤および剤形
医薬品として用いる場合、本発明の化合物は、薬学的組成物の形態で投与されることができる。これらの組成物は、薬学的技術分野で周知である方式で調製されることができ、局所的処置または全身的処置が所望されるか否かに応じて、および処置範囲に応じて、多種多様の経路によって投与されることができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、ならびに経鼻送達、膣内送達、および直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器を含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは点滴；または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形式であることができるか、または、例えば、連続注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための薬学的組成物および製剤には、経皮貼布、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、噴霧、液体、および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が、必要または望ましくあり得る。コーティングされたコンドーム、グローブ等も有用であり得る。一部の実施形態において、組成物は、経口送達用である。さらなる実施形態において、組成物は、局所適用用である。
この発明は、活性成分として、上記の本発明の化合物の１つ以上を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と併せて含有する、薬学的組成物も含む。本発明の組成物を形成する場合、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈されるか、または、カプセル、子袋、紙、または他の容器等の担体内に包含される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、トローチ、子袋、カシェット、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、座薬、滅菌注射液、および滅菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する場合、活性化合物を粉砕して、他の成分と組み合わせる前に、適切な粒子サイズを提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒子サイズに製粉することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径を製粉によって調節し、製剤において実質的に均等な分布を提供することができる（例えば、約４０メッシュ）。
本発明の化合物は、錠剤製剤および他の製剤型に適切な粒径を得るように、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕されてもよい。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子化した）調製物は、当該技術分野において既知のプロセスによって調製されることができ、例えば、国際特許出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑剤、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、メチル−安息香酸およびプロピルヒドロキシ−安息香酸等の保存剤、甘味剤、および香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野において知られる手順を用いることによって患者に投与された後、活性成分の迅速、持続的、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各用量は、約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より典型的には、約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳類に対する単一用量として適切な物理的に個別の単位を示し、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を含有する。
活性化合物は、広い用量範囲に渡って有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個別の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等を含む、関連状況に従って、医師によって判断されることを理解されたい。
錠剤等の固形組成物を調製するために、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質混合物を含有する、固体のプレフォーミュレーション組成物を形成する。これらのプレフォーミュレーション組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分は、通常、組成物を、均等な有効単位剤形、例えば、錠剤、ピル、およびカプセルに容易に分割できるように、組成物全体に均等に分散される。この固体のプレフォーミュレーションは、次いで、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述の種類の単位剤形に分割される。
本発明の錠剤またはピルは、持続性作用の利点を得る剤形を提供するように、コーティングするか、または他の方法で構成することができる。例えば、錠剤またはピルは、内部用量および外部用量成分を含むことができ、後者は、前者を封入する形態である。２つの構成要素は、胃での分解に耐え、内部成分が無傷で十二指腸に届くか、または放出を遅延させるように機能する、腸溶性層によって分離することができる。多様な材料をそのような腸溶性層またはコーティングに使用することができ、そのような材料は、多数のポリマー酸およびポリマー酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロース等の材料の混合物を含む。
本発明の化合物および組成物が、経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体剤形には、水溶液、適切に風味付けられたシロップ、水性または油性懸濁液、および菜種油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油で風味付けられた乳液、ならびにエリキシル、および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはそれらの混合中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、適切な薬学的に許容される賦形剤を、上述されるように含有し得る。一部の実施形態において、組成物は、局所または全身効果を得るために、経口または鼻呼吸によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、または噴霧装置をフェイスマスク、ステント、または間欠陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、経口または鼻腔的に、製剤を適切な方法で送達する装置から投与することができる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の方法等によって異なる。治療適用において、組成物は、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で、疾患を既に患っている患者に投与することができる。有効な用量は、治療される疾患の状態、ならびに疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全身状態等の要因に基づく担当医師の判断に依存する。
患者に投与される組成物は、上述される薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができるか、または滅菌ろ過してもよい。水溶液をそのまま使用するために包装するか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥した製剤は、投与する前に滅菌した水性担体と組み合わされる。化合物調製のｐＨは、通常、３〜１１、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８の間である。前述の賦形剤、担体、または安定剤の特定の使用は、薬学的な塩の形成をもたらすことを理解されたい。
本発明に記載される化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って異なり得る。薬学的組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、用量、化学特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、多数の因子に応じて異なり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液において提供することができる。一部の典型的な用量範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、用量範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対生物学的有用性、賦形剤の剤形、およびその投与経路等の変数に依存する可能性が高い。有効な用量は、管内または動物モデル試験システムに由来する、用量応答曲線から推定することができる。
本発明の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の１つ以上の追加の薬剤をさらに含むことができ、その例は上記に列挙される。
一部の実施形態において、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドは、眼科組成物として投与される。したがって、一部の実施形態において、方法は、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド、および眼科的に許容される担体の投与を含む。一部の実施形態において、眼科組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、フィルム、微粒子、またはナノ粒子である。
一部の実施形態において、眼科組成物は、液体組成物である。一部の実施形態において、眼科組成物は、半固体組成物である。一部の実施形態において、眼科組成物は、局所組成物である。局所組成物は、液体および半固体組成物を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、眼科組成物は、局所組成物である。一部の実施形態において、局所組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲルを含む。一部の実施形態において、眼科組成物は、眼の正面、上瞼の下、下瞼の上、および円蓋に局所適用される。一部の実施形態において、眼科組成物は、滅菌される。滅菌は、溶液の滅菌ろ過等の既知の技法または使用できる状態であるアンプル中の溶液を加熱することによって、達成することができる。本発明の眼科組成物は、眼科製剤の調製に適切な薬学的賦形剤をさらに含有することができる。そのような賦形剤の例は、浸透圧を調整するための保存剤、緩衝剤、キレート化剤、抗酸化剤、および塩である。
本明細書で使用される、「眼科的に許容される担体」という用語は、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを含有して放出することができ、眼と適合性がある、あらゆる物質を示す。一部の実施形態において、眼科的に許容される担体は、水もしくは水溶液または懸濁液であるが、眼内挿入物で使用されるような軟膏およびポリマーマトリクスを作製するために使用されるもの等の油も含む。一部の実施形態において、組成物は、化合物もしくは薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを含む、水性懸濁液であり得る。軟膏および懸濁液の両方を含む、液体眼科組成物は、選択される投与経路に適した粘度を有し得る。一部の実施形態において、眼科組成物は、約１，０００〜約３０，０００センチポワズの範囲の粘度を有する。
一部の実施形態において、眼科組成物は、界面活性剤、アジュバント、緩衝剤、抗酸化剤、等張性調整剤、保存剤（例えば、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ（塩化ベンズアルコニウム）、塩化ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクアテリウム−１）、増粘剤または粘度調整剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−グアール、ヒアルロン酸、およびヒドロキシプロピルセルロース）等のうちの１つ以上をさらに含んでもよい。製剤中の添加剤は、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロヘキシジン、キャスター油、および過ホウ酸ナトリウムを含み得るが、これらに限定されない。
水性眼科組成物（溶液または懸濁液）は、一般に、生理学的または眼科的に有害な組成物を含有しない。一部の実施形態において、精製または脱イオン化した水を組成物に使用する。あらゆる生理学的および眼科的に許容されるｐＨ調製酸、塩基、またはは緩衝剤を添加することによって、約５．０〜８．５の範囲内に調製されてもよい。酸の眼科的に許容される例には、酢酸、ボロン酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸等が含まれ、塩基の例には、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリシドロキシメチルアミノ−メタン等が含まれる。塩および緩衝剤には、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、ならびに前述の酸および塩基の混合物が含まれる。
一部の実施形態において、方法は、眼の該表面と接触して、治療薬のデポーを形成または供給することを伴う。デポーは、涙液または他の眼クリアランス機構によって急速に除去されない治療薬の源を指す。これは、単一適用によって、眼の外表面上の液体中に存在する治療薬の継続的、持続的高濃度を可能にする。任意の理論に拘束されるわけではないが、吸収および浸透は、溶解された薬物濃度および外部組織が薬物を含有する流体と接触する機関の両方に依存し得ると考えられる。薬物は、眼液のクリアランスおよび／または眼組織への吸収によって薬物が除去されるので、より多くの薬物が提供され、例えば、デポーから補充される眼液に溶解される。したがって、デポーの使用は、不溶性の高い治療薬の場合に、眼組織の装填をより容易に促進し得る。一部の実施形態において、デポーは、最大８時間以上維持する。一部の実施形態において、眼科デポー形態は、水性ポリマー懸濁液、軟膏、および固体挿入物を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、眼科組成物は、軟膏またはゲルである。一部の実施形態において、眼科組成物は、油系送達媒体である。一部の実施形態において、組成物が、石油またはラノリン基剤を含み、それに通常０．１〜２％の活性成分および賦形剤が添加される。共通基剤は、鉱物油、石油およびそれらの組み合わせをを含んでもよいが、これらに限定されない。一部の実施形態において、軟膏は、下瞼の上にリボン状に適用される。
一部の実施形態において、眼科組成物は、眼内挿入物である。一部の実施形態において、眼科挿入物は、生物学的に不活性、軟性、生物浸食され得、粘弾性、治療薬に曝露した後の滅菌に安定性、浮遊バクテリアからの感染に耐性があり、生体内分解性、生体適合性、および／または粘弾性がある。一部の実施形態において、挿入物は、眼科的に許容されるマトリクス、例えば、ポリマーマトリクスを含む。マトリクスは、通常、ポリマーであり、治療薬は、一般に、そこに分散されるか、またはポリマーマトリクスに結合される。一部の実施形態において、治療薬は、共有結合の溶解または加水分解を通して、マトリクスから徐々に放出され得る。一部の実施形態において、ポリマーは粘弾性（溶解性）があり、その溶解率は、そこに分散される治療薬の放出率を制御することができる。別の形態において、ポリマーマトリクスは、例えば加水分解によって分解し、それによってそこに結合される治療薬を放出するか、またはそこに分散される、生分解性ポリマーである。さらなる実施形態において、マトリクスおよび治療薬は、追加のポリマーコーティングで取り囲まれて、さらに放出を制御することができる。一部の実施形態において、挿入物は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、エチレン／酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、またはポリ（ジ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）等の生分解性ポリマー、またはこれらのいずれかのコポリマーを含む。 一部の実施形態において、治療薬は、マトリクス物質中に分散されるか、または重合前にマトリクス物質を作製するために使用されるモノマー組成物の中に分散される。一部の実施形態において、治療薬の量は、約０．１〜約５０％、または約２〜約２０％である。さらなる実施形態において、消費される挿入物が除去される必要がないように、生分解性または生体内分解性ポリマーマトリクスを使用する。生分解性または生体内分解性ポリマーが分解または溶解されると、治療薬は放出される。
さらなる実施形態において、眼内挿入物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，″Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ″，Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記載されるものを含むが、これらに限定されないポリマーを含む。一部の実施形態において、挿入物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリレート、もしくはメタクリレートポリマーまたはコポリマー（例えば、ＲｏｈｍまたはＤｅｇｕｓｓａからのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリーのポリマー）、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ（アミドアミン）デンドリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリエチレンオキシド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリ（プロピレンフマル酸）から選択されるポリマーを含む。一部の実施形態において、挿入物は、Ｇｅｌｆｏａｍ（登録商標）を含む。一部の実施形態において、挿入物は、４５０ｋＤａシステイン複合体のポリアクリル酸である。
一部の実施形態において、眼科組成物は、眼内フィルムである。そのようなフィルムに適切なポリマーには、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，″Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ″，Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記載されるものが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、フィルムは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、およびエチレングリコールジメタクリレートと架橋される、メタクリル酸のコポリマーから作製されるもの等のソフトコンタクトレンズである。
一部の実施形態において、眼科組成物は、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。一部の実施形態において、ミクロスフェアはゼラチンを含む。一部の実施形態において、ミクロスフェアは、眼の後部セグメント、脈絡膜空間内、強膜内、硝子体内または網膜下に注入される。 一部の実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，″Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ″，Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記載されるものを含むが、これらに限定されないポリマーを含む。一部の実施形態において、ポリマーは、キトサン、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳酸コグリコール酸）、またはポリ（乳酸）である。一部の実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。
一部の実施形態において、眼科組成物は、イオン交換樹脂を含む。一部の実施形態において、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。一部の実施形態において、イオン交換樹脂は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｇｈ，ｅｔ ａｌ．，″Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｃｕｌａｒ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ″，Ａｓｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，ｐａｇｅｓ １２−１７（Ｊａｎ．２００８）に記載されるものを含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。
一部の実施形態において、眼科組成物は、水性ポリマー懸濁液である。一部の実施形態において、治療薬またはポリマー懸濁剤は、水性媒体に懸濁される。一部の実施形態において、水性ポリマー懸濁液は、それらが眼に投与する前に有していたものと同一または実質的に同一の粘度を眼内で維持するように製剤されてもよい。一部の実施形態において、それらは、涙液と接触する時にゲル化が増加するように製剤されてもよい。
本発明は、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、局所皮膚適応のための薬学的製剤をさらに提供する。
一部の実施形態において、薬学的製剤は、
水中油型乳剤、および
治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、を含む。
一部の実施形態において、乳剤は、水、油成分、および乳化剤成分を含む。
本明細書で使用される「乳化剤成分」という用語は、一態様では、懸濁液中の要素または粒子を液体媒体内に維持する物質、または物質の混合物を指す。一部の実施形態において、乳化剤成分は、水と組み合わされると、油層が乳剤を形成するのを可能にする。一部の実施形態において、乳化剤成分は、１つ以上の非イオン性界面活性剤を指す。
一部の実施形態において、油成分は、製剤の約１０重量％〜約４０重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、油成分は、ワセリン、脂肪アルコール、鉱物油、トリグリセリド、およびシリコーン油から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、油成分は、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびジメチコーンから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、油成分は、密封剤成分を含む。
一部の実施形態において、密封剤成分は、製剤の約２重量％〜約１５重量％の量で存在する。
本明細書で使用される「密封剤成分」という用語は、角質層からの水分の蒸発を防止することによって、経表皮水分喪失（ＴＥＷＬ）を減少させる、密封フィルムを皮膚上に形成する、疎水性物質または疎水性物質の混合物を指す。
一部の実施形態において、密封剤成分は、脂肪酸（例えば、ラノリン酸）、脂肪アルコール（例えば、ラノリンアルコール）、炭化水素油およびろう（例えば、ワセリン）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール）、シリコーン（例えば、ジメチコーン）、ステロール（例えば、コレステロール）、植物または動物性脂肪（例えば、ココアバター）、植物ろう（例えば、カルナウバろう）、およびろうエステル（例えば、蜜ろう）から選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、密封剤成分は、ラノリン酸、脂肪アルコール、ラノリンアルコール、ワセリン、プロピレングリコール、ジメチコーン、コレステロール、ココアバター、カルナウバろう、および蜜ろうから選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、密封剤成分は、ワセリンを含む。
一部の実施形態において、密封剤成分は、白色ワセリンを含む。
一部の実施形態において、油成分は、硬化剤成分を含む。
一部の実施形態において、硬化剤成分は、製剤の約２重量％〜約８重量％の量で存在する。
本明細書で使用される「硬化剤成分」という用語は、製剤の粘度および／または濃度を増加させるか、または製剤のレオロジーを向上させる、物質または物質の混合物を示す。
一部の実施形態において、硬化剤成分は、脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、硬化剤成分は、Ｃ１２〜２０脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、硬化剤成分は、Ｃ１６〜１８脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、硬化剤成分は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、油成分は、皮膚軟化成分を含む。
一部の実施形態において、皮膚軟化成分は、製剤の約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。
本明細書で使用される「皮膚軟化成分」という用語は、皮膚を軟化または消炎するか、または刺激された内面を消炎する、薬剤を指す。
一部の実施形態において、皮膚軟化成分は、鉱物油およびトリグリセリドから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、皮膚軟化成分は、軽鉱物油および中鎖脂肪酸トリグリセリドから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、皮膚軟化成分は、軽鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびジメチコーンから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、水は、製剤の約３５重量％〜約６５重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、乳化剤成分は、製剤の約１重量％〜約９重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、乳化剤成分は、グリセリル脂肪エステルおよびソルビタン脂肪エステルから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベート２０から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、薬学的製剤は、安定剤成分をさらに含む。
一部の実施形態において、安定剤成分は、製剤の約０．０５重量％〜約５重量％の量で存在する。
本明細書で使用される「安定剤成分」という用語は、薬学的製剤の安定性および／または製剤中の成分の適合性を向上させる、物質または物質の混合物を示す。一部の実施形態において、安定剤成分は、乳剤の凝集を防止し、水中油型乳剤中の滴を安定させる。
一部の実施形態において、安定剤成分は、多糖類から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、安定剤成分は、キサンタンガムを含む。
一部の実施形態において、薬学的製剤は、溶媒成分をさらに含む。
一部の実施形態において、溶媒成分は、製剤の約１０重量％〜約３５重量％の量で存在する。
本明細書で使用される「溶媒成分」という用語は、本発明の化合物または他の物質を製剤中に溶解することができる、液体物質または液体物質の混合物である。一部の実施形態において、溶媒成分は、その中で本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、適度な溶解性を有する、液体物質または液体物質の混合物である。
一部の実施形態において、溶媒成分は、アルキレングリコールおよびポリアルキレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、溶媒成分は、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．５重量％〜約２．０重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．５重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、遊離塩基ベースで、製剤の約１重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、遊離塩基ベースで、製剤の約１．５重量％の量で存在する。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、遊離塩基ベースで、製剤の約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、および２．０重量％から選択される量で存在する。
一部の実施形態において、薬学的製剤は、水、油成分、乳化剤成分、溶媒成分、安定剤成分、および遊離塩基ベースで、製剤の約０．５重量％〜約２．０重量％の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態において、薬学的製剤は、
製剤の約３５重量％〜約６５重量％の水と、
製剤の約１０重量％〜約４０重量％の油成分と、
製剤の約１重量％〜約９重量％の乳化剤成分と、
製剤の約１０重量％〜約３５重量％の溶媒成分と、
製剤の約０．０５重量％〜約５重量％の安定剤成分と、
遊離塩基ベースで、約０．５重量％〜約２．０重量％の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む。
一部の実施形態において、
油成分は、ワセリン、脂肪アルコール、トリグリセリド、およびジメチコーンから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪エステルおよびソルビタン脂肪エステルから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコールおよびポリアルキレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、
油成分は、白色ワセリン、セチルアルコール、ステアリルアルコール、軽鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびジメチコーンから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベート２０から独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定剤成分は、キサンタンガムを含む。
一部の実施形態において、薬学的製剤は、
製剤の約３５重量％〜約６５重量％の水と、
製剤の約２重量％〜約１５重量％の密封剤成分と、
製剤の約２重量％〜約８重量％の硬化剤成分と、
製剤の約５重量％〜約１５重量％の皮膚軟化成分と、
製剤の約１重量％〜約９重量％の乳化剤成分と、
製剤の約０．０５重量％〜約５重量％の安定剤成分と、
製剤の約１０重量％〜約３５重量％の溶媒成分と、
遊離塩基ベースで、約０．５重量％〜約２．０重量％の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む。
一部の実施形態において、
密封剤成分は、ワセリンを含み、
硬化剤成分は、１つ以上の脂肪アルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
皮膚軟化成分は、鉱物油およびトリグリセリドから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、グリセリル脂肪エステルおよびソルビタン脂肪エステルから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定剤成分は、多糖類から独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
溶媒成分は、アルキレングリコールおよびポリアルキレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、
密封剤成分は、白色ワセリンを含み、
硬化剤成分は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
皮膚軟化成分は、軽鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、およびジメチコーンから独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
乳化剤成分は、ステアリン酸グリセリルおよびポリソルベート２０から独立して選択される、１つ以上の物質を含み、
安定剤成分は、キサンタンガムを含み、
溶媒成分は、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、薬学的製剤は、抗菌性保存剤成分をさらに含む。
一部の実施形態において、抗菌性保存剤成分は、製剤の約０．０５重量％〜約３重量％の量で存在する。
本明細書で使用される句「抗菌性保存剤成分」という用語は、製剤中の微生物増殖を阻害する、物質または物質の混合物である。
一部の実施形態において、抗菌性保存剤成分は、アルキルパラベンおよびフェノキシエタノールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、抗菌性保存剤成分は、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびフェノキシエタノールから独立して選択される、１つ以上の物質を含む。
一部の実施形態において、薬学的製剤は、キレート剤成分をさらに含む。
本明細書で使用される「キレート剤成分」という句は、金属イオンで強力に結合する能力を有する、化合物または化合物の混合物を示す。
一部の実施形態において、キレート剤成分は、エデト酸２ナトリウムを含む。
本明細書で使用される「製剤の重量％」は、重量／重量ベースで、製剤中の成分の濃度％を意味する。例えば、１％ ｗ／ｗの成分Ａ＝［（成分Ａの質量）／（製剤の総質量）］ｘ１００。
本明細書で使用される、本発明の化合物の「遊離塩基ベースで製剤の重量％」またはその薬学的に許容される塩は、％ｗ／ｗが、総製剤中の本発明の化合物の遊離塩基の重量に基づいて計算されることを意味する。
一部の実施形態において、成分は、正確に特定される範囲内である（例えば、用語「約」は存在しない）。一部の実施形態において、「約」は、値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
理解されるように、本明細書に記載される薬学的製剤の一部の成分は、複数の機能を有することができる。例えば、指定される物質は、乳化剤成分および安定剤成分の両方として作用し得る。一部のそのような例において、指定される物質の機能は、その特性が複数の機能性を可能にし得るとしても、単一であると見なすことができる。一部の実施形態において、製剤の各成分は、異なる物質または物質の混合物を含む。
本明細書で使用される「成分」という用語は、１つの物質または物質の混合物を意味し得る。
本明細書で使用される「脂肪酸」という用語は、飽和または不飽和である、脂肪族酸を示す。一部の実施形態において、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物である。一部の実施形態において、脂肪酸は、平均約８個〜３０個の炭素を有する。一部の実施形態において、脂肪酸は、平均で約１２〜２０個、１４〜２０個、または１６〜１８個の炭素を有する。適切な脂肪酸には、これらに限定されないが、セチル酸、ステアリン酸、ラウリン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、ケトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−９−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、およびアラキドン酸、またはそれらの混合物が含まれる。
本明細書で使用される「脂肪アルコール」という用語は、飽和または不飽和である脂肪族アルコールを指す。一部の実施形態において、脂肪アルコールは、異なる脂肪アルコールの混合物である。一部の実施形態において、脂肪アルコールは、平均約１２〜約２０個、約１４〜約２０個、または約１６〜約１８個の炭素を有する。適切な脂肪アルコールには、これらに限定されないが、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドンアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコール、およびリノレイルアルコール、またはそれらの混合物が含まれる。
本明細書で使用される「ポリアルキレングリコール」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、オキシアルキレンモノマー単位を含有するポリマー、または異なるオキシアルキレンモノマー単位のコポリマーを指し、アルキレン基は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を有する。本明細書で使用される「オキシアルキレン」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、一群の式−Ｏ−アルキレン−を示す。一部の実施形態において、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールである。
本明細書で使用される「ソルビタン脂肪エステル」という用語は、ソルビタンまたはソルビトールに由来する生成物、および脂肪酸、ならびに任意にポリ（エチレングリコール）単位を含み、ソルビタンエステルおよびポリエトキシ化ソルビタンエステルを含む。一部の実施形態において、ソルビタン脂肪エステルは、ポリエトキシ化ソルビタンエステルである。
本明細書で使用される「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビトールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステル化に由来する、化合物または化合物の混合物を指す。ソルビタンエステルを派生させるために有用な脂肪酸には、これらに限定されないが、本明細書に記載されるものが含まれる。適切なソルビタンエステルには、これらに限定されないが、Ｓｐａｎ（登録商標）シリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）が含まれ、Ｓｐａｎ２０（ソルビタンモノラウレート）、４０（ソルビタンモノパルミテート）、６０（ソルビタンモノステアレート）、６５（ソルビタントリステアレート）、８０（ソルビタンモノオレエート）、および８５（ソルビタントリオレエート）が含まれる。他の適切なソルビタンエステルには、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に列挙されるものが含まれ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「ポリエトキシ化ソルビタンエステル」という用語は、ソルビタンエステルのエトキシ化に由来する、化合物またはその混合物を指す。化合物のポリオキシエチレン部分は、脂肪エステルとソルビタン部分との間にあり得る。本明細書で使用される「ソルビタンエステル」という用語は、ソルビトールおよび少なくとも１つの脂肪酸のエステル化に由来する、化合物または化合物の混合物を指す。ポリエトキシ化ソルビタンエステルを派生させるために有用な脂肪酸には、これらに限定されないが、本明細書に記載されるものが含まれる。一部の実施形態において、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２〜約２００個のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約２〜約１００個のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４〜約８０個のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４〜約４０個のオキシエチレン単位を有する。一部の実施形態において、化合物または混合物のポリオキシエチレン部分は、約４〜約２０個のオキシエチレン単位を有する。 適切なポリエトキシル化ソルビタンエステルには、Ｔｗｅｅｎ ２０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート）、２１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノラウレート）、４０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノパルミテート）、６０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート）、６０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート）、６１（ＰＯＥ（４）ソルビタンモノステアレート）、６５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリステアレート）、８０（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート）、８０Ｋ（ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート）、８１（ＰＯＥ（５）ソルビタンモノオレエート）、および８５（ＰＯＥ（２０）ソルビタントリオレエート）を含む、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）シリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「ＰＯＥ」という省略形は、ポリオキシエチレンを指す。ＰＯＥ省略形に続く数字は、化合物中のオキシエチレン繰り返し単位の数を指す。他の適切なポリエトキシ化ソルビタンエステルには、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｓｈｅｓｋｙ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（２００６），５ｔｈ ｅｄ．に列挙されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態において、ポリエトキシ化ソルビタンエステルは、ポリソルベートである。一部の実施形態において、ポリエトキシ化ソルビタンエステルは、ポリソルベート２０である。
本明細書で使用される「グリセリル脂肪エステル」という用語は、脂肪酸のモノ、ジ、またはトリグリセリドを指す。グリセリル脂肪エステルは、スルホン酸基またはその薬学的に許容される塩と任意に置換されてもよい。脂肪酸のグリセリドを派生させるために適切な脂肪酸には、これらに限定されないが、本明細書に記載されるものが含まれる。一部の実施形態において、グリセリル脂肪エステルは、１２〜１８個の炭素原子を有する、脂肪酸のモノグリセリドである。一部の実施形態において、グリセリル脂肪エステルは、グリセリルステアレートである。
本明細書で使用される「トリグリセリド」という用語は、脂肪酸のトリグリセリドを指す。一部の実施形態において、トリグリセリドは、中鎖脂肪酸トリグリセリドである。
本明細書で使用される「アルキレングリコール」という用語は、一群の式−Ｏ−アルキレンを指し、ここでアルキレン基は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、アルキレングリコールは、プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）である。
本明細書で使用される「ポリエチレングリコール」という用語は、式−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーを指す。適切なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシル基を有し得るか、または例えば、メチル基等の低級アルキルでエーテル化された１つ以上のヒドロキシル基を有し得る。エステル化可能なカルボキシ基を有する、ポリエチレングリコールの誘導体も適切である。本発明において有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長または分子量であり得、分岐を含むことができる。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約９０００である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約５０００である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約９００である。一部の実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約４００である。適切なポリエチレングリコールには、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール−２００、ポリエチレングリコール−３００、ポリエチレングリコール−４００、ポリエチレングリコール−６００、およびポリエチレングリコール−９００が含まれる。名称において、ダッシュに続く数字は、ポリマーの平均分子量を示す。
水中油型クリーム製剤は、高低せん断混合ブレードを有するオーバーヘッドミキサーを使用して、合成することができる。例えば、一部の実施形態において、製剤は、以下の手順によって合成することができる。
１． 抗菌性保存剤相は、抗菌性保存剤成分の少なくとも一部分を溶媒成分の一部分と混合することによって調製することができる。
２． 次いで、安定剤成分を溶媒成分の一部分と混合することによって、安定剤相を調製する。
３． 次いで、皮膚軟化成分、乳化剤成分、密封剤成分、および硬化剤成分を混合することによって、油相を調製する。油相を７０〜８０℃に加熱し、溶解して均一な混合物を形成する。
４． 次いで、精製水、溶媒成分の残り、およびキレート化剤成分を混合することによって、水相を調製する。相を７０〜８０℃に加熱する。
５． ステップ４の水相、ステップ１の抗菌性保存剤相、および本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を組み合わせて、混合物を形成する。
６． 次いで、ステップ２から得た安定剤相を、ステップ５から得た混合物に添加する。
７． 次いで、ステップ３から得た油相を、ステップ６から得た混合物との高せん断混合下で組み合わせ、乳剤を形成する。
８． 最後に、追加の抗菌性保存剤成分を、次いでステップ７から得た乳剤に添加してもよい。混合を継続し、次いで生成物を低せん断混合下で冷却する。
合成
その塩およびＮ−オキシドを含む、本発明の化合物は、既知の有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調整するための反応は、有機合成の技術分野における当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で実行することができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、開始物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。指定の反応は、１つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で実行することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適切な溶媒は、熟練者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学反応は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２００７）において見出すことができる。
反応は、当該技術分野において知られている、あらゆる適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析等の分光学的方法、または高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）等のクロマトグラフ法によって監視することができる。
Ｘがシアノである、式Ｉの化合物は、スキームＩに描写されるものに類似する方法によって作製することができる。したがって、保護ピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは式（ａ）のピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、カップリング剤の存在下、Ｍｉｃｈａｅｌ添加において、式（ｂ）の保護アルケンと反応させる。保護基Ｐ１およびＲは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ページ６９６−８８７（および特にページ８７２−８８７）（２００７）において詳しく説明されるアミンの保護基を含むが、それに限定されない、適切な保護基である。一部の実施形態において、Ｐ１は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）である。一部の実施形態において、Ｒ保護基は、Ｐ１保護基の存在下で選択的に除去され得るものである。一部の実施形態において、Ｒ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。カップリング剤は、Ｍｉｃｈａｅｌ添加に有用なあらゆる適切なカップリング剤であり得、限定されないが、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、テトラアルキルアンモニウム水酸化物、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素リン酸塩、ホスフィン、またはカルボン酸のアルカリ金属塩が含まれる。一部の実施形態において、カップリング剤は、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザイビシクロ（４．３．０）ｎｏｎ−５−ｅｎｅ、１，４−ジアザイビシクロ（２．２．２）オクタン、ｔｅｒｔ−ブチル水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水素リン酸カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウム、またはアクリル酸カリウムである。一部の実施形態において、カップリング剤は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。式（ａ）および（ｂ）の化合物のＭｉｃｈａｅｌ添加は、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で行うことができる。
Figure 2012527483
次いで、Ｍｉｃｈａｅｌ添加生成物（ｃ）を脱保護して、Ｒ保護基を除去し、ピロリジン塩基（ｄ）を形成することができる。例えば、ＲがＢＯＣである場合、保護基は、ジオキサン中のＨＣｌで処理することによって除去することができるが、ＲがＣｂｚである場合、保護基は、水素化条件下（例えば、炭素上の１０％パラジウムの存在下、水素ガス）で除去することができる。次いで、ピロリジン塩基（ｄ）を式Ａｒ−Ｘ１の芳香族部分と反応させて、式（ｅ）のアリール−ピロリジンを形成することができる。Ｘ１の適切な残基には、これらに限定されないが、クロロ、ブロモ、フルオロ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、およびチオ（ＳＨ）が含まれる。Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、またはエタノール（ＥｔＯＨ）等の溶媒中の塩基（例えば、第三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、上昇温度（例えば、６０〜１３５℃）で、反応を実行することができる。次いで、式（ｅ）の化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を得ることができる。
式（ａ）の化合物は、スキームＩＩに描写されるものに類似する方法によって形成されてもよい。したがって、式（ｆ）の保護４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（式中、Ｒ″は水素、アルキルであるか、または２つのＲ″が一緒に酸素およびボロン原子と結合して、ピナコール環等の随意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成する）と、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン））パラジウム（０））および塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、保護またはピロール−３−イルまたはピラゾール−４−イルボロン酸または式（ｇ）のエステル（例えば、式中Ｒ’は水素または保護基である）とのＳｕｚｕｋｉ結合から、式（ａ）の所望の開始物質を得る（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願第２００７０１３５４６１号の実施例６５を参照）。ピロール−３−イルまたはピラゾール−４−イルボロンエステルまたは酸を、てきせつな保護基で保護することができる。同様に、Ｐ１保護基は、あらゆる適切な保護基であり得る（例えば、ジエトキシメチル（ＤＥＭ）または２（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））。
Figure 2012527483
式（ｂ）のアルケンは、スキームＩＩＩに示されるように、式（ｈ）のピロリドンアルデヒドとＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬の反応によって形成することができる。Ｒ保護基は、上で要約される保護基のいずれかであり得る（例えば、ＢＯＣまたはＣｂｚ）。
Figure 2012527483
Ａｒ−Ｘ１化合物は、当該技術分野において知られている方法によって形成することができる。ＡｒがＳ−オキソまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオエーテル部分（ｖ）または（ｖｉ）を有する縮合ヘテロシクロアルキル（ヘテロ）アリール基である、化合物は、スキームＩＶに示されるものに類似する方法によって形成することができる。したがって、適切なジクロロ（ヘテロ）アリールアルデヒド部分（例えば、式（ｉ）の化合物）は、Ｗｉｔｔｉｇ試薬と反応させて、β−メトキシアルケニル部分（例えば、式（ｉｉ）の化合物）を得て、次いでこれを加水分解および還元して、β−ヒドロキシエタン部分（例えば、式（ｉｉｉ）の化合物）を得ることができる。次いで、β−ヒドロキシエタン部分上のヒドロキシル基をチオ基（例えば、式（ｉｖ）の化合物）に変換して環化し、チオエーテルを形成することができる。次いで、適切な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、ｍＣＰＢＡ）を使用して、チオエーテルを酸化して、Ｓ−オキソチオエーテル（例えば、式（ｖ）の化合物）およびＳ，Ｓ−ジオキソチオエーテル（例えば、式（ｖｉ）の化合物）を得ることができる。
Figure 2012527483
Ａｒが縮合ヘテロアリールまたはアリールオキサゾール化合物である、式Ａｒ−Ｘ１のある化合物は、スキームＶに示されるものに類似する方法によって形成することができる。したがって、１−ニトロ−２−ヒドロキシアリールまたは式（ｉ）のヘテロアリール部分を還元して、１−アミノ−２−ヒドロキシルアリールまたは式（ｉｉ）のヘテロアリール部分を得て、これを環化して、式（ｉｉｉ）のベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン化合物を得る。次いで、式（ｉｉｉ）のある化合物を反応させて、式（ｉｖ）の２−クロロ縮合オキサゾール化合物を得ることができる。
Figure 2012527483
一部の例において、式（ｉｉｉ）の化合物は、スキームＶＩに描写されるものに類似する方法によって、スキームＩの式（ｄ）の化合物と直接反応させることができる。したがって、式（ｄ）の化合物は、上昇温度（例えば、７０℃）で、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）等の塩基および溶媒（例えば、ジオキサン）の存在下、式（ｉｉｉ）の化合物と反応させた後、水酸化アンモニウムおよびエタノールの存在下、亜硝酸銀で処理し、脱保護して所望の化合物を形成する。
Figure 2012527483
代替として、Ａｒが縮合ヘテロアリール−またはアリール−オキサゾール化合物である、式Ａｒ−Ｘ１の化合物は、スキームＶＩＩに示されるものに類似する方法によって形成することができる。したがって、式（ｉ）の化合物をフェニルクロロチオノ炭酸フェニルおよびピリジンと反応させた後、式（ｉｉ）のピロリジンコア構造と反応させることによって、式（ｉｉｉ）の化合物を得る。次いで、式（ｉｉｉ）の化合物を環化および脱保護して、式（ｉｖ）の所望の化合物を得ることができる。
Figure 2012527483
Ｘがフルオロである式Ｉの化合物は、スキームＶＩＩＩに示される方法によって作製することができる。したがって、式１の保護３−カルボキシピロリジン（Ｒは保護基である）を還元して、式２のメチロール誘導体を得る。次いで、メチロール誘導体をＳｗｅｒｎ酸化手順を介して酸化して、式３のアルデヒドを得ることができる。次いで、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下、アルデヒドをフルオロメチルフェニルスルホンと反応させて、式４の化合物を得ることができる。次いで、式４の化合物を反応させて、−ＳＯ２Ｐｈ基を除去して、式５のヒドロキシル化合物を得ることができる。式５の化合物のヒドロキシル基をメシル化基（式６の化合物）に変換することができ、次いで、これを保護ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物と反応させて、式７の化合物を得る。次いで、式７の化合物を脱保護して、式８のピロリジン塩基を得ることができる。次いで、式８の化合物をスキームＩの式（ｄ）の化合物、またはスキームＶＩＩの式（ｉｉ）の化合物と置換して、所望の式Ｉの化合物を得ることができる。代替として、スキームＶＩＩＩの式５のヒドロキシル化合物を、スキームＩＸに示されるプロセスによって形成することができる。
Figure 2012527483
Figure 2012527483
式Ｉの化合物への他の経路は、実施例において説明される。実施例は、本発明をさらに詳細に説明するように意図される。以下の実施例は、例証的な目的で提供され、本発明を任意の方式に限定するように意図されない。当業者であれば、様々な重要でないパラメータを変更または修正しても、本質的に同一の結果が得られることを容易に認識するであろう。
以下の省略形を文書全体で使用する：ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＣＭ（塩化メチレンまたはジクロロメタン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥＤＡ（エチレンジアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＭｓＣｌ（塩化メシル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−ヘキサフルオロリン酸オキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析）、ＭＳ（質量分析）、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＭｅＣＮまたはＡＣＮ（アセトニトリル）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）、ｈ（時間）、およびｍｉｎ（分）。
実施例１．３−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単一のジアステレオマーのラセミ化合物）
Figure 2012527483
ステップ１．ベンジル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジル３−［２−シアノビニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、０．０１７モル、第ＷＯ２００７／０７０５１４号 Ｅｘ．７４２に記載のとおり調製されるＥおよびＺ異性体の混合物）をアセトニトリル（２７０ｍＬ）に溶解した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．０２ｍＬ、０．０３３６ｍｏｌ）、続いて４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．６ｇ、０．０１７ｍｏｌ、第ＷＯ２００７／０７０５１４号 Ｅｘ．６５に記載のとおり調製される）を添加した。混合液を室温で一晩攪拌し、溶媒を回転蒸発によって除去して、残渣を酢酸エチルに再溶解した。溶液を１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン中の勾配０〜１００％酢酸エチルで溶出して、ジアステレオマー１（最初に溶出）（３．５ｇ、３６％）およびジアステレオマー２（２番目に溶出）（２．５ｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７２．２。
ステップ２．３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ヘプタンニトリル
ベンジル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）（実施例１，ステップ１からのジアステレオマー１）を１００ｍＬ メタノールに溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。混合液を５０ｐｓｉの水素下で２４時間振動させた。次に混合液をろ過し、溶媒を真空で除去した。生成物をさらなる精製を行わずに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．２。
ステップ３．３−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
エタノール（１．２ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロピラジン（４９．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合液を、８５℃に保持された油浴中で１時間、密閉バイアル内で加熱した。ヘキサン中の勾配０〜１００％の酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィから生成物（４９ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５０．０。
ステップ４．３−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）は、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０．２ｍＬ ＴＦＡを添加した。混合液を２時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、０．２ｍＬ ＥＤＡを添加した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）による精製から生成物（７ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６６（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、４．８５−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．０。
実施例２．３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される２つの異なるエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
ＮＭＰ（１．６ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例１，ステップ２から）および２，６−ジクロロピリジン（４８．７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合液をマイクロウェーブ内で２０分間、１３５℃に加熱した。ヘキサン中の勾配０〜８０％の酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製から表題の生成物（２８ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄｔ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４９．１。
このラセミ生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μ、３０ｘ２５０ｍｍ、４５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２０ｍＬ／分）によってそのエナンチオマーに分離し、エナンチオマー１（最初に溶出、保持時間４０．７分）およびエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間５１．６分）を得て、これらをステップ２において別個に脱保護した。
ステップ２ａ．３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（エナンチオマー１）
３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（ステップ１からのエナンチオマー１）を、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）を含有する溶液中で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣を１ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、０．２ｍＬ ＥＤＡを添加した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）による精製から生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄｔ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．１。
ステップ２ｂ．３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（エナンチオマー２）
ステップ１からのエナンチオマー２を使用して、ステップ２ａと同様に行った：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄｔ，１Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．１。
実施例３．３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される２つの異なるエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルおよび３−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１８１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、実施例１，ステップ２と同様に調製される）および２，４−ジクロロピリミジン（５９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５μＬ）の混合液を１１０分間７０℃に加熱した。混合液を濃縮した後、ＤＣＭ中の０〜５％メタノールで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、２つの位置異性体生成物を得た。エタノール（１．１ｍＬ）を１，４−ジオキサンに置換して、反応を同一スケールで反復し、１時間８０℃に加熱した。この実験の生成物を同様にクロマトグラフ分析し、前回の実験の生成物と混合した。
３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ，９０℃）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｄｔ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４２−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５０．１。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，５μ、２０ｘ２５０ｍｍ、４０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、１０ｍＬ／分）による３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルの分離から、エナンチオマー１（最初に溶出、保持時間２６．５分），４２ｍｇ、９％、およびエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間３２．７分）、３７ｍｇ、８％を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μ、３０ｘ２５０ｍｍ、４５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２２ｍＬ／分）による異性体［３−（１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル］の分離から、エナンチオマー１（最初に溶出、保持時間３２．６分）、１２ｍｇ、２．６％、およびエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間３９．６分）、１２ｍｇ、２．６％。
ステップ２ａ．３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（エナンチオマー１）
３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（４２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、実施例３、ステップ１、エナンチオマー１）を、３ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した。混合液を２時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、０．３ｍＬ ＥＤＡを添加した。脱保護反応の完了に続いて、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）を使用して、生成物（１８ｍｇ、５６％）を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，０．５ Ｈ）、８．０２（ｄ，０．５Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．５１−６．４５（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９０−２．８１（ｍ，７Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．０。
ステップ２ｂ．３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（エナンチオマー２）
実施例３，ステップ１からの３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルのエナンチオマー２（３７ｍｇ）をステップ２ａに記載されるように脱保護し、精製した（１７ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，０．５ Ｈ）、８．０２（ｄ，０．５Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８７−４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８８−２．７８（ｍ，７Ｈ）、１．７９−１．５６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．０。
実施例４ａ．３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例３，ステップ１からのエナンチオマー１）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。混合液を２時間攪拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、０．３ｍＬ ＥＤＡを添加した。完全反応に続いて、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）を使用して、生成物（６ｍｇ、６５％）を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｄｔ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄｑ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．０。
実施例４ｂ．３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
実施例３，ステップ１からの３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルのエナンチオマー２（１２ｍｇ）を実施例４ａに関して記載されるものと同一の方法で脱保護し、精製した（８ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｄｔ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．０。
実施例５．３−［１−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．３−［１−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
ＮＭＰ（０．５０ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１５１ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、実施例１，ステップ２から）および２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（１２６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）の混合液を、マイクロウェーブ内で５０分間１３５℃に加熱した。ヘキサン中の勾配０〜６０％の酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって生成物を精製し、生成物を白色固体として得た（６６ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄｔ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，１Ｈ）、２．０４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．９０（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９９．０，６０１．０。
ステップ２．３−［１−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
３−［１−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１０．０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬ ＭｅＯＨに再溶解して、０．２ｍＬのＥＤＡを添加した。反応が完了したと判断された後、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１％ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）を使用して、生成物を精製し、これをトリフルオロ酢酸塩（６ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９６−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．０９−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９．０，４７０．９。
実施例６．３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
Figure 2012527483
 ３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、ラセミ化合物、実施例３，ステップ１から）を、ＴＨＦ（０．１０ｍＬ）中の２．０Ｍ ジメチルアミンと混合した。混合液を７０℃に１．５時間加熱した後、濃縮した。１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液中で１．５時間攪拌することによって、粗生成物を脱保護した。溶媒を真空で除去した後、残渣をメタノールに溶解し、０．２ｍＬのＥＤＡを添加した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｄｔ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄｄｄ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９．１。
実施例７．３−｛１−［４−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
Figure 2012527483
 ３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、ラセミ化合物、実施例３，ステップ１から）を、０．１ｍＬ ＴＨＦ中の２−プロパンアミン（０．０１１ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）と混合した。混合液を４日かけて７０℃に加熱した。溶媒の除去に続いて、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液中で１．５時間攪拌し、続いて溶媒を蒸発させた後、メタノール中の０．２ｍＬ ＥＤＡとともに攪拌することによって生成物を脱保護した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）を使用して、生成物（１ｍｇ、１８％）を精製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３．２。
実施例９．３−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される２つの異なるエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ステップ１．ベンジル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートのジアステレオマー１のエナンチオマーの分離
ベンジル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ、実施例１，ステップ１から、ジアステレオマー１）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、５μ、３０ｘ２５０ｍｍ、４５％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２０ｍＬ／分）を介してそのエナンチマーに分離し、１．６ｇのエナンチオマー１（最初に溶出、保持時間４６．１分）および１．６ｇのエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間５７．５分）を得た。それぞれステップ２の以下の手順に従って別個に脱保護した。
ステップ２ａ．３−ピロリジン−３−イル−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（エナンチオマー１）
ベンジル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ、エナンチオマー１、ステップ１から）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。混合液を水素下（５０ｐｓｉ）で３．５時間振動させた。混合液をろ過し、溶媒を回転蒸発によって除去して、生成物を得た（１ｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．２．
ステップ２ｂ．３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（エナンチオマー２）
ベンジル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエナンチオマー２（ステップ１）の脱保護は、水素化を４時間進行させたことを除いて、ステップ２ａに記載されるとおりに行った。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．１。
ステップ３ａ．３−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（エナンチオマー１）
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１０．０ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ、エナンチオマー１、ステップ２ａから）および２−クロロベンゾオキサゾール（４．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７０℃に１．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１．５時間、順次攪拌し、濃縮して、メタノール中の０．３ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）による精製から生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．１。
ステップ３ｂ．３−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（エナンチオマー２）
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１０．０ｍｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ、エナンチオマー２、ｆｒｏｍ ステップ２ｂから）および２−クロロベンゾオキサゾール（４．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７０℃に１．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１．５時間、連続的に攪拌し、濃縮してメタノール中の０．３ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）による調製から生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄｔ，１Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．０。
実施例１０．３−［１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 トルエン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオール（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、塩化チオニル（０．５９ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、続いて１滴のＤＭＦを添加した。反応液を加熱し、３０分間かん流させて、溶媒を真空で除去した。１分量のこの粗生成物（１７ｍｇ）および３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２０．０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ、実施例９，ステップ２ｂからのエナンチオマー２）を、１，４−ジオキサン（０．４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７０℃に１．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、 残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１．５時間、連続的に攪拌し、濃縮した後、メタノール中の０．３ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）による精製から生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．０，４６１．０。
実施例１１．３−（１−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 エタノール（１ｍＬ）中の３−アミノピリジン−４−オール（０．２５０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、Ｂｏｓｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウムカリウム（０．４００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加熱してかん流させた。反応が完了したと判断されると、それを周囲温度に冷却し、１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとに分割した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。粗生成物をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．３６５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）に続いてＤＭＦ（３μＬ）を添加した。混合液を加熱して１時間かん流させ、冷却して溶媒を真空で除去した。１分量のこの粗生成物（１４ｍｇ）を、３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２０．０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ、実施例９，ステップ２ｂからのエナンチオマー２）とともに１，４−ジオキサン（０．４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７０℃に１．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１．５時間、連続的に攪拌し、濃縮してメタノール中の０．３ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）による調製から生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８８（ｄｔ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．１。
実施例１２．３−（１−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 エタノール（１ｍＬ）中の２−アミノピリジン−３−オール（０．２５０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウムカリウム（０．４００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロウェーブ内で１２０℃に１０分間加熱した。反応混合液を１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとに分割した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。この粗生成物をトルエン（６ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．３６５ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）に続いてＤＭＦ（３μＬ）を添加した。混合液を加熱して１時間かん流させ、冷却して、溶媒を真空で除去した。１分量のこの粗生成物（１４ｍｇ）および３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２０．０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ、エナンチオマー２、実施例９，ステップ２ｂから）を１，４−ジオキサン（０．４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７０℃に１．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１．５時間、順次攪拌し、濃縮してメタノール中の０．３ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム）による精製から生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８８（ｄｔ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．１。
実施例１３ａ．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−アミノピリジン−２−オール（０．５００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（１．２１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了したと判断された後、ＴＨＦを真空で除去した。生成物を、ｐＨを４〜５に調製するのに十分な酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとに分割した。水部分を酢酸エチルでさらに２回抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。この方法で調製されたトルエン（１３ｍＬ）中のオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（０．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化チオニル（０．９４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理した。反応液を加熱して１時間かん流させた後、溶媒を回転蒸発によって除去した。この粗生成物（０．０１８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例９，ステップ２ｂからのエナンチオマー２）を７０℃に１．５時間加熱した。冷却時に、生成物をシリカのプラグに適用することによって精製し、最初に酢酸エチル、次にメタノールで溶出した。メタノール溶出液を濃縮して、主要な成分として望ましい約３０ｍｇの粗物質を得た。順次ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡで２時間攪拌し、溶媒を蒸発させた後、メタノール中のＥＤＡで攪拌することによって、生成物を脱保護した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）による精製から、生成物（５ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄｔ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．１。
実施例１３ｂ．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−アミノピリジン−２−オール（０．５００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（１．２１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了したと判断された後、ＴＨＦを真空で除去した。生成物をｐＨを４〜５に調製するのに十分な酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとに分割した。水部分を酢酸エチルでさらに２回抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。この方法で調製されたトルエン（１３ｍＬ）中のオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（０．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化チオニル（０．９４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦで処理した。反応液を加熱して１時間かん流させた後、溶媒を回転蒸発によって除去した。この粗生成物（０．０１８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例９，ステップ２ａからのエナンチオマー１）を７０℃に１．５時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。順次２０％ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間攪拌し、続いて蒸発させ、メタノール中のＥＤＡ（０．３ｍＬ）で１時間攪拌することによって脱保護した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）による精製から、生成物（５ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８７（ｄｔ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．１。
実施例１３ｃ．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ステップ１．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（１．１７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ４と同様に調製）および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２．８０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去した。粗生成物をエタノール（４０ｍＬ）中で再構成し、硝酸銀（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）および水性水酸化アンモニウム（６ｍＬ）で２０時間かけて少しずつ処理した。反応液に水、１Ｎ ＮａＯＨ、およびブラインを添加した。不溶性物質をろ過により除去した。ろ液の層を分離した。水部分を３分量の酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、生成物をオフホワイトの泡として得た（２．８４ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｄｔ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２４−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，１Ｈ）、２．０６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．１。
ステップ２．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（５．３５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、ステップ１の方法により調製）を、２：１のＤＣＭおよびＴＦＡ（６０ｍＬ）の混合液中で６時間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去した。粗残渣を、ＥＤＡ（５．１５ｍＬ，７７．０ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、勾配０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３．５９ｇ、８８％）で溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄｔ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ）、３．２１−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ）、２．０３−１．７６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２６．１。
実施例１４．３−［１−（６−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．６−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン
３−アミノ−５−メチルピリジン−２−オール（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．４８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２０分間攪拌した。反応液を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨを４〜５の範囲に調製した。次に生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して生成物を得、さらなる精製を行わずに以下のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１６７．０。
ステップ２．２−クロロ−６−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
トルエン（６．０ｍＬ）中６−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．３６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、続いて触媒滴のＤＭＦを添加した。次に混合液を加熱して１時間かん流させた。反応混合液を冷却し、溶媒を真空で除去した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６８．９，１７０．９。
ステップ３．３−［１−（６−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２０．０ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ、実施例９，ステップ２ｂからのエナンチオマー２）および２−クロロ−６−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１５．４ｍｇ、０．０９１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７０℃に１．５時間加熱した。混合液を濃縮した後、順次５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１．５時間攪拌した後、濃縮して、メタノール中の０．３ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．１。
実施例１５．３−［１−（６−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノビニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１９０ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）中の１．００Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、０℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（３０．０ｍＬ、０．１８５ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。浴槽を除去し、反応液を約２時間かけて室温に加温した。混合液を０℃に再冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（３５．００ｇ、０．１７５７ｍｏｌ、Ａｄｅｓｉｓ）の溶液を滴下添加した。浴槽を除去し、反応液を周囲温度に加温して、１６時間攪拌した。次に混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、水溶液をさらに２分量の酢酸エチルで抽出して、混合抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過および濃縮した。さらなる精製を行わずに、生成物を以下のステップで使用した（３９ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６５（ｄｄ，１Ｈ、トランス）、６．３８（ｔ，１Ｈ，シス）、５．４１（ｄｄ，１Ｈ，トランス）、５．３７（ｄｄ，１Ｈ，シス）、４．３０−２．６８（ｍ，１０Ｈ）、２．２１−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノビニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５ｇ、１８０ｍｍｏｌ、第ＷＯ２００７／０７０５１４，Ｅｘ．６５に記載のとおり調製）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２６ｍＬ）を添加し、反応液を３日間攪拌した。溶媒の大部分を回転蒸発によって除去した後、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分割した。生成物をさらに２分量の酢酸エチルで抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。７．５％イソプロパノール／２５％酢酸エチル／６７．５％ヘキサンを溶離剤として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（２．５Ｋｇ シリカゲル上）２７．７３ｇの純粋なジアステレオマー１（最初に溶出）を得た。５％イソプロパノール／５％酢酸エチル／９０％ヘキサン〜１０％イソプロパノール／５０％酢酸エチル／４０％ヘキサンの勾配で溶出する、混合画分の再カラムから９．８４ｇの追加の生成物（ジアステレオマー１）を得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、５μ、３０ｘ２５０ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、２２ｍＬ／分）。所望のエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間２２．９分）を収集した（１７．３ｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｄｔ，１Ｈ）、３．７６−２．８０（ｍ，９Ｈ）、１．８５−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．１。
ステップ３．３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（８．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）（ステップ２から、ジアステレオマー１、エナンチオマー２）の溶液に、１，４−ジオキサン（３２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ 塩化水素を添加し、反応液を１６時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を５００ｍＬ １Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルとに分割した。層を分離し、水層を酢酸エチルで４回抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移し、濃縮して生成物を黄色固体として得た（７．１２ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄｔ，１Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，１Ｈ）、２．９８−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｄｄ，１Ｈ）、１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．３８（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．１。
ステップ４．３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−オール
エタノール（１．０ｍＬ）、酢酸（０．７６ｍＬ）、水（０．３８ｍＬ）、およびｃ．ＨＣｌ（１滴）中の５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール（７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、第ＷＯ２００６／１１４７０６号において報告される手順に従って調製）および鉄（１３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合液を１００℃に２０分間加熱した。室温に冷却した後、溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過して、ろ液を濃縮した。次に残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で約ｐＨ７に処理し、生成物を６ｘ４０ｍＬの２０％イソプロパノール／ＤＣＭで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、さらなる精製を行わずに生成物を以下のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１２９．０。
ステップ５．３−［１−（６−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−アミノ−５−フルオロピリジン−２−オール（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６６ｍＬ）に溶解し、カルボノチオジクロリド（２１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合液を室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、暗茶色の油を得た。１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）に続いて、３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（４１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、単一エナンチオマー、ステップ３から）を添加した。混合液を６０℃で１６時間攪拌し、所望のピリジルアキサゾールならびにチオ尿素を得た。溶媒を真空で除去し、順次１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液中で１．５時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、１．５ｍＬ メタノール中の０．４ｍＬ ＥＤＡ溶液中で３０分間攪拌することによって、混合液を脱保護した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｄｔ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．２９（ｍ，５Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４４．０。
実施例１６．３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６（２２），５７７８−５７８３；２００６において報告されるとおり調製）をＮＭＰ（０．１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブにおいて、混合液を１３５℃に４０分間加熱した。混合液を濃縮し、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理し、再度濃縮して、０．２ｍＬ ＥＤＡを含有するメタノール（１ｍＬ）の溶液中で３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．３２（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｄｔ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．５８（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．１。
実施例１７．３−［１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ステップ１．２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中の２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１６（２２），５７７８−５７８３（２００６））において報告されるとおり調製），５７７８−５７８３（２００６））の溶液に、炭酸カリウム（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてメチルヨウ化物（１０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を密閉バイアル中、室温で３時間攪拌した。反応液をＤＣＭおよびアセトニトリルで希釈し、ろ過および濃縮した。ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより生成物を精製して、生成物を白色固体として得た（１３ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６７．９，１６９．９。
ステップ２．３−［１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．０ｍｇ、０．０７１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．０５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブにおいて、混合液を１３５℃に６０分間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を順次１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１．５時間攪拌し、濃縮し、次に、０．２ｍＬ ＥＤＡを含有する１．０ｍＬ メタノール中の溶液において３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｄｔ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．５９（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３９．１。
実施例１８．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．５−アミノピリミジン−４−オール
５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−ｏｌ（２２７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ，Ｍａｔｒｉｘ）およびエタノール（１５．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）の脱気混合液に、炭素上の１０％パラジウム（５１ｍｇ）を添加し、混合液を５０ｐｓｉ水素下で２時間振動させた。混合液をろ過および濃縮して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１１２．１。
ステップ２．３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド
５−アミノピリミジン−４−オール（５２．４ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５５ｍＬ）に溶解し、クロロチオノ炭酸フェニル（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄して、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をクロロホルム（１．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）および３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を添加した。混合液を３０分間７０℃で攪拌した。溶媒を真空で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）（１５ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９１．１。
ステップ３．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
エタノール（０．５０ｍＬ）中の３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−Ｎ−（４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−カルボチオアミド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒化銀（１７．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（２４μＬ）で処理した。次に混合液を６０℃に１時間加熱した。完全反応に続いて、混合液をアセトニトリルで希釈し、ろ過および濃縮した。残渣を、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１．５時間、連続的に攪拌して濃縮した後、０．２ｍＬ ＥＤＡを含有する１．０ｍＬ ＭｅＯＨで３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．０。
実施例１９．３−［１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ２−アミノ−４−フルオロフェノール（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）をＴＨＦ（０．６７ｍＬ）に溶解し、カルボノチオ二塩化物（２１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌した後、濃縮して暗茶色の油を得た。残渣を１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）に再溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いて３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（４１．０ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を添加した。混合液を７０℃で１．５時間、次に８０℃で２．５時間攪拌した。１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの混合液中で１．５時間、連続的に攪拌することによって粗生成物を脱保護した後、濃縮して、１．５ｍＬ メタノール中の０．３ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３．０。
実施例２０．３−［１−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ステップ１．２−アミノ−３−フルオロフェノール
塩化スズ、二水和物（０．７２４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ニトロフェノール（０．１００ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ，ＳｙｎＱｕｅｓｔ）の溶液に添加し、混合液を８０℃に４０分間加熱した。室温に冷却する時、反応液を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。次に、混合液をろ過して、不溶性物質を除去し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、上澄み液を移し、濃縮して生成物を得て、これをさらなる精製を行わずに使用した（６５ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１２８．０。
ステップ２．３−［１−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
ＴＨＦ（０．６７ｍＬ）中の２−アイノ−３−フルオロフェノール（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボノチオ二塩化物で処理した（２１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）。混合液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いて３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（４１．０ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を添加した。混合液を６０℃で一晩攪拌した後、濃縮した。粗生成物を順次１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの溶液中で１．５時間攪拌し、濃縮して、１．５ｍＬ メタノール中の０．３ｍＬ ＥＤＡの溶液において３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３．１。
実施例２１．３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．２−アミノ−６−フルオロフェノール
Figure 2012527483
 ＴＨＦ（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ニトロフェノール（ＳｙｎＱｕｅｓｔ）（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）に二塩化スズ（１４．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合液を８０℃に２時間加熱した。ＴＨＦを真空で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３の溶液に続いてＥｔＯＡｃを添加した。不溶性物質をろ過により除去した。ろ液の層を分離し、水部分を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通してろ過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン（２３０ｍｇ、１２％）中０〜６０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．５６（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ−１４１．２７（ｄｄ，１Ｆ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１２８．１。
ステップ２．７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾロ−２（３Ｈ）−チオン
Figure 2012527483
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロフェノール（８．２ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でカルボノチオ二塩化物（６．１５ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応液を室温に加温し、１６時間攪拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとに分割した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。さらなる精製を行わずに生成物を使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１４．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ）、１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１８０．１２（ｓ），１４４．４３（ｄ），１３４．８８（ｄ），１３４．１７（ｄ），１２６．１５（ｄ），１１０．８０（ｄ），１０６．８５（ｄ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６９．９。
ステップ３．３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
Figure 2012527483
 ３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３と同様に調製）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（０．７７３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５９ｍＬ，９．１４ｍｍｏｌ）の混合液に添加した。混合液を６０℃に１６時間加熱した後、８０℃に１．５時間加熱した。ジオキサンを真空で除去し、エタノール（１２ｍＬ）で置換した。窒化銀（０．７７６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（水中２９％、１．３５ｍＬ）を添加し、混合液を１６時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過して不溶性物質を除去した。層を分離して、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。最初に０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、続いて酢酸エチル（１．０ｇ、７６％）中の勾配０〜５％メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより、生成物を精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｄｔ，１Ｈ）、４．１０−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．３２−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ）、２．０７−１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７３．１。
ステップ４．３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８．３ｍＬ）を添加した。混合液を室温で５時間攪拌し、溶媒を真空で除去した。残渣をメタノール（３３ｍＬ）に溶解し、ＥＤＡ（２．２ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、混合液を真空で濃縮した。酢酸エチル（５００ｍｇ、６５％）中の０−５％メタノールで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィにより、生成物を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３．１。
必要に応じて、最終生成物をＨＰＬＣ／ＭＳによりさらに精製し（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）、冷凍および凍結乾燥させて、親化合物を得ることができる。さらに、以下の手順によって、化合物をリン酸塩に変換することができる。遊離塩基を３：１ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に、約２７ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。少量のＩＰＡに溶解した一等量のＨ３ＰＯ４を添加した。加熱を中断し、混合液を室温に冷却した後、溶媒量を、混合液が白濁するまで、回転蒸発によって減少させた。次に、混合液を室温で３日間攪拌した。固体をろ過によって単離した後、真空下５０〜６０℃で一晩乾燥させた。
実施例２２．３−［１−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 置換が６０℃で一晩、次に８０℃で３時間実行されることを除いて、２−アミノ−４，６−ジフルオロフェノール（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で開始する、実施例２０，ステップ２の方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄｔ，１Ｈ）、４．８６（ｄｔ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６１．０。
実施例２３．３−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、および１，４−ジオキサン（０．２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２２．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を含有する溶液を７０℃に１時間加熱した。混合液を濃縮し、順次１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１．５時間攪拌し、濃縮した後、０．３ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌することによって脱保護した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄｔ，１Ｈ）、３．９４−２．３２（１０Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３２．０。
実施例２４．３−｛１−［２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ３−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（６．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、実施例２３から）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。ＤＣＭ中のｍ−クロロ過安息香酸（３．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合液を室温で徐々に３時間加温した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，０．５Ｈ）、８．２４（ｄｄ，０．５Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、４．８８−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９６−２．８２（ｍ，７Ｈ）、２．８０（ｓ，１．５Ｈ）、２．７３（ｄ，１．５Ｈ）、１．８１−１．５８（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８．０。
実施例２５．３−｛１−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（８．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の３−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（７．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、実施例２３から）を滴下添加した。混合液を徐々に０℃に加温した後、浴槽を除去し、混合液を室温で５０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，０．５Ｈ）、８．２８（ｄ，０．５Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８９−４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．３０（６Ｈ）、３．３２（ｓ，１．５Ｈ）、３．２５（ｓ，１．５Ｈ）、３．０２−２．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．０。
実施例２６．３−｛１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．２−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（３２６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を−５℃に冷却した。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（メチルチオ）ピリジン（１０１ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７（１），２３４−２３７；２００２において報告される方法に従って調製）を滴下添加した。混合液を０℃に徐々に加温した後、浴槽を除去し、混合液を室温に到達させて、さらに２時間攪拌した。次に反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過および濃縮して、生成物を得た（１２０ｍｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９１．９，１９４．０。
ステップ２．３−｛１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）およびエタノール（０．０５０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉バイアルにおいて、油浴により１２０℃で４時間加熱した。混合液を冷却および濃縮した。順次１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１．５時間攪拌した後、濃縮し、１．５ｍＬ メタノール中の０．２ｍＬ ＥＤＡで３０分間攪拌することによって粗生成物を脱保護した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｄｔ，１Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ）、３．３８−３．２４（ｍ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．０。
実施例２７．３−｛１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 実施例２６の方法に従って、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６２（２６），６１６６−６１７１，２００６において報告される手順に従って調製）をステップ１において開始物質として使用し、置換反応を１２０℃で１時間実行するステップ２に対する修正を行って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．８７−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．２２（ｍ，５Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．０６−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３．１。
実施例２８．３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．２，６−ジクロロ−３−［２−メトキシビニル］ピリジン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（メトキシメチル）（トリフェニル）塩化ホスホニウム（９．９７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（２９．１ｍＬ，２９．１ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の２，６−ジクロロニコチンアルデヒド（３．０１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下添加した。得られる溶液を０℃で２０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。
反応液を水の添加によってクエンチし、生成物を３分量の酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜１０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、生成物をオレフィン異性体の混合物として得た（３．１ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ、オレフィン異性体の１：１ 混合物（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０４．０。
ステップ２．２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノール
２，６−ジクロロ−３−［２−メトキシビニル］ピリジン（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４１ｍＬ）に溶解し、水（１２ｍＬ）中の４．０Ｍの塩化水素を添加した。混合液をかん流で３時間加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して薄黄色の油を得た。粗生成物をメタノール（５１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ホウ化水素ナトリウム（０．５１７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間、この温度で攪拌した。飽和塩化アンモニウムの添加によって混合液をクエンチし、メタノールを回転蒸発によって除去した後、残りの水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、ヘキサン中の勾配０〜５０％酢酸エチルを溶出する、生成物を精製して、無職の油を得た（１．４７ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、３．９２（ｑ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、１．５５（ｔ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９２．０。
ステップ３．２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタンチオール
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタノール（０．５００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルアゾジカルボキシレート（６１５μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、チオ酢酸（２７９μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２時間室温で攪拌した。反応液をヘキサンで希釈し、白色沈殿物をろ過して取り除いた。ろ液を濃縮し、得られる粗チオ酢酸を、ヘキサン中の勾配０〜１０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，２Ｈ）、２．９８（ｄｄ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５０．０。
メタノール（２０ｍＬ）中の塩化アセチル（４等量）の溶液中で、チオ酢酸を一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、生成物を粘着性油として得た（３２０ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｑ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０８．０。
ステップ４．６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１−オキシドおよび６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１，１−ジオキシド
２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）エタンチオール（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．７ｍＬ）に溶解した。窒素の流れを１５分間溶液に通過させることによって、溶液を脱気した。次に、溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をこの温度で１．５時間攪拌した。反応液を水（８０ｍＬ）の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜３０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、生成物を精製して、生成物を薄黄色の油として得た（１５０ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７２．０。
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。透明な溶液を室温に到達させ、１時間攪拌した。混合液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜１００％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、生成物を精製し（１７ｍｇ、収率２２％）、続いて溶出剤を酢酸エチル中の５％メタノールに変えて、スルホキシドを得た（２９ｍｇ、収率４１％）。
６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１−オキシド：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、３．９１−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．２８（ｍ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８８．１。
６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１，１−ジオキシド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０４．０。
ステップ５．３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１−オキシド（１０．０ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．０５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）に溶解した。混合液を密閉したバイアルにおいて、１２０℃に保持された油浴によって５．５時間加熱した。混合液を濃縮した。残渣を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの混合液に溶解し、１．５時間攪拌した後、再度濃縮した。０．２ｍＬ ＥＤＡを含有する１．５ｍＬ メタノールに残渣を溶解し、３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４９−２．７８（１０Ｈ）、１．７２−１．５５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９．１。
実施例２９．３−［１−（２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ）中の３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（３６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、実施例２８と同様に調製）の溶液に、インジウム（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）２，２−ジメチルプロパノイル塩化物（４５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３時間攪拌した。反応液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出して、混合抽出液を濃縮乾燥させた。残渣を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの混合液に溶解し、１．５時間攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を１．５ｍＬ メタノールおよび０．２ｍＬ ＥＤＡの混合液中で３０分間攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，１Ｈ）、４．７９（ｄｔ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４−３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０６（ｄｄ，２Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．５６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３．２。
実施例３０．３−［１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 置換反応時間が２．５時間であることを除いて、実施例２８，ステップ５と同様に、３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）およびエタノール（０．０５０ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１，１−ジオキシド（１０．７ｍｇ、０．０５２８ｍｍｏｌ、実施例２８，ステップ４から）、ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｄｔ，１Ｈ）、３．７８（ｄｄ，１Ｈ）、３．５８−３．２２（ｍ，７Ｈ）、３．１１（ｄｄ，２Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．０。
実施例３１．３−（３−フルオロ−１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単離された４つの立体異性体）
Figure 2012527483
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノビニル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）中の１．００Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホン酸塩（１．０１ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。浴槽を除去し、反応液を室温に加温して、３０分間攪拌した。混合液を０℃に再冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、第ＵＳ２００７／００３７８５３号に記載のとおり調製）の溶液を滴下添加した。反応液を室温に加温しながら一晩攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、混合抽出液をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜６０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィからシスおよびトランスオレフィンを得て、混合し、後次のステップで使用した（９５０ｍｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲトランス−オレフィン（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、３．８１−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２７−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲトランス−オレフィン（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−１５８．３（ｍ，１Ｆ）。
１Ｈ ＮＭＲシス−オレフィン（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．４５（ｄｄｄ，１Ｈ）、５．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２−３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲシス−オレフィン（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−１５１．９（ｍ，１Ｆ）。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノビニル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（オレフィン異性体の混合物として）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、第ＷＯ２００７／０７０５１４，Ｅｘ．６５、または第ＵＳ２００７／１３５４６１号に記載のとおり調製）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５９ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、５％ＩＰＡ／５％酢酸エチル／９０％ヘキサン〜１０％ＩＰＡ／５０％酢酸エチル／４０％ヘキサンの勾配で溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、残渣を精製した。ジアステレオマー１（最初に溶出）（０．９２ｇ、４２％）およびジアステレオマー２（２番目に溶出）（０．９１ｇ、４１％）．１Ｈ ＮＭＲジアステレオマー１（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．９３−４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．３４（ｍ，７Ｈ）、３．０８（ｄｔ，１Ｈ）、２．３７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｔ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ ジアステレオマー１（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：−１５８．８（ｍ，１Ｆ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．２。１Ｈ ＮＭＲジアステレオマー２（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｓ，０．５Ｈ）、８．８５（ｓ，０．５Ｈ）、８．３９（ｓ，０．５Ｈ）、８．３７（ｓ，０．５Ｈ）、８．３５（ｓ，０．５Ｈ）、８．３０（ｓ，０．５Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８３−３．３８（ｍ，６Ｈ）、３．３４（ｄｄ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ）、２．３４−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲジアステレオマー２（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−１５７．６（ｍ，１Ｆ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５６．２。
ステップ３ａ．３−（３−フルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）（ステップ２からのジアステレオマー１）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．７０ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ 塩化水素を添加し、反応が完了するまで室温で攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルとに分割し、層を分離して、水部分を追加の３分量の酢酸エチルで抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、上澄み液を移し、濃縮した。さらなる精製を行わずに、生成物を使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６．０。
ステップ３ｂ．３−（３−フルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．４８０ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）（ステップ２からのジアステレオマー２）を使用して、ステップ３ａに関して記載される手順に従った。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６．０。
ステップ４ａ．３−（３−フルオロ−１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５３μＬ、０．８７８ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（０．０４２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ４から）および３−（３−フルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．１００ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、ステップ３ａから）の溶液を７０℃に２時間加熱した。冷却した反応混合液を真空で濃縮した。残渣をエタノール（２ｍＬ）中で再構成し、得られる懸濁液を窒化銀（０．１４９ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）および水性水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した。水および１Ｎ ＮａＯＨを反応液に添加し、次に１５分間攪拌した後、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出し、混合抽出液をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ中で３時間攪拌することによって、続いて溶媒を蒸発させ、メタノール中の過剰ＥＤＡで残渣を攪拌することによって、生成物を脱保護した。脱保護ステップが完了すると、生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製して（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）、精製ラセミ化合物を得て（２０ｍｇ、２０％）、キラルＨＰＬＣによって、この一部分をそのエナンｈシオマーに分離して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース−１カラム、５μ、２０ｘ２５０ｍｍ、７０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、８ｍＬ／分）、エナンチオマー１（最初に溶出、保持時間２６．９分）およびエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間３１．７分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．１４−３．５５（ｍ，５Ｈ）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０−２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ−１５９．６、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４４．０。
ステップ４ｂ．３−（３−フルオロ−１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
ステップ３ｂの生成物を使用して、ステップ４ａに関して記載される手順に従った。生成物をキラルＨＰＬＣに供し、エナンチオマーを分離して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース−１カラム、５μ、２０ｘ２５０ｍｍ、６０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、１０ｍＬ／分）、エナンチオマー１（最初に溶出、保持時間１８．０分）およびエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間２５．７分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．１２−３．３０（ｍ，６Ｈ）、２．５４−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ−１６０．２、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４４．０。
実施例３２．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（単離された２つのエナンチオマーおよび１つのジアステレオマー）
Figure 2012527483
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−１−｛３−［７−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノビニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４８０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ１と同様に調製）およびアセトニトリル（５ｍＬ）中の７−（ジエトキシメチル）−４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、第ＷＯ２００７／０７０５１４ Ｅｘ．５００と同様に調製）を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ ウンデカ−７−エン（０．３２３ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）で処理し、５日間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、ヘキサン中の勾配５０〜９０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、分離ジアステレオマーを得た。ジアステレオマー１（最初に溶出）：２７９ｍｇ、２５％。ジアステレオマー２（２番目に溶出）：３５２ｍｇ、３２％。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ジアステレオマー１：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，２Ｈ）、２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ジアステレオマー２：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．００−６．７９（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．１７−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．２８（ｍ，７Ｈ）、３．０９−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．１。
ステップ２ａ．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−１−｛３−［７−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、ステップ１からのジアステレオマー１）溶液に、１，４−ジオキサン（０．２４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）中の４．００Ｍ 塩化水素を添加した。反応液を１６時間攪拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、全体的に脱保護した生成物、３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリルを、さらなる精製を行わずに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７．１．
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−アミノピリジン−２−オール（２．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、チオホスゲン（１．５２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。水を添加し、ｐＨを４〜５に調製した。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。固体物質をエーテルで一晩粉砕し、生成物をろ過によって取り除き、空気乾燥させた。この方法で調製した（６．２５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）のオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオンを、トルエン（１００ｍＬ）と混合し、塩化チオニル（９．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦで処理した。反応液を加熱して１時間かん流させた。室温に冷却し、一晩放置すると沈殿物が形成し、これをろ過によって単離し、空気乾燥させた。この粗生成物（２３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（０．０３６ｇ）を７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残渣をエタノール（０．８ｍＬ）中で再構成し、得られる懸濁液を、窒化銀（０．０４０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（３６μＬ）で処理した。１６時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチルとの分割によって処理した。層を分離して、水部分を酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製した（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）。この生成物の一部分をキラルＨＰＬＣによって精製して（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５μ、２０ｘ２５０ｍｍ、４５％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出）エナンチオマー１（最初に溶出、保持時間４７．０分）およびエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間５３．４分）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ） エナンチオマー１：δ１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｄｔ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ） エナンチオマー２：δ１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄｔ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．１。
ステップ２ｂ．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル
ステップ１からのジアステレオマー２を開始物質として使用し、テップ２ａの手順に従って、生成物をラセミ化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄｔ，１Ｈ）、３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．０。
実施例３３．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリルリン酸（塩形態に変換される１つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）（第ＷＯ２００７／０７０５１４、実施例６５と同様に調製）および［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１０．４ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４．３６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素流でパージすることによって２０分間脱気した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を加熱して、９時間かん流させた。結合反応が進行するにつれて、ＴＩＰＳ保護基も徐々に除去した。反応が停止した時点で、開始物質はほぼ消費されたが、ＴＩＰＳ脱保護は完全でなかった。溶媒を回転蒸発によって除去し、ヘキサン中の勾配１０〜５０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、生成物を精製した。所望の４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７ｇ、５７％）に加えて、ＴＩＰＳ保護した物質も収集した（３．８ｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５．２。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（７０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７．６９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびオレフィン異性体の混合物としてのｔｅｒｔ−ブチル３−［２−シアノビニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５．７０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ１と同様に調製）の混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ ウンデカ−７−エン（３．６６ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩攪拌した。次に、容量を真空で半分に減少させ、反応液を６０℃に４．５時間加熱した。溶媒を回転蒸発によって除去した。最初にＡ中の勾配０〜６５％Ｂで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、第２のジアステレオマーが溶出を開始するまで、生成物を精製し（Ａ：５％イソプロパノール／５％酢酸エチル／９０％ヘキサン、Ｂ：１０％イソプロパノール／５０％酢酸エチル／４０％ヘキサン）、次にＡ中の９０％Ｂに迅速に上昇させた。溶出する最初のジアステレオマー（ジアステレオマー１）を収集した（４．４５ｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ジアステレオマー１：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３７．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ，９０℃）ジアステレオマー２：δ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｄｔ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄｑ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、−０．０７（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３７．３。
ステップ３．３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（４．４５ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）（ステップ２からのジアステレオマー１）の溶液に、１，４−ジオキサン（３１ｍＬ）中の４Ｍ 塩化水素を添加した。反応液を１６時間攪拌した。生成物をろ過して取り除き、少量のジオキサンで洗浄した。湿式固体を溶解し、１Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルとに分割した。水部分を酢酸エチルでさらに２回抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して、濃縮した（３．６ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、４．１５−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，２Ｈ）、２．８２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、（Ｍ＋Ｈ）＋：４３７．３。
ステップ４．オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０（１７），５７２１−５７２５において参照されるものと同様の調製。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−アミノピリジン−２−オール（３Ｂ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（１０．１２ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）の混合液に、０℃、氷浴中で、カルボノチオ二塩化物（７．７１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応液を室温で３時間攪拌した。水を添加し、ｐＨを４〜５の範囲に調製した。酢酸エチルで抽出によって生成物を得た。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。さらなる精製を行わずに、生成物を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、（Ｍ＋Ｈ）＋：１５２．９。
ステップ５．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、ステップ３から）およびオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合液を、７０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、エタノール（２０ｍＬ）および窒化銀（１．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）で置換し、水酸化アンモニウム溶液（３．８ｍＬ）を添加した。反応液を１６時間攪拌した。水、１Ｎ ＮａＯＨおよび酢酸エチルを反応液に添加し、固体をろ過によって取り除き、酢酸エチルで洗浄して、ろ液の層を分離した。水層をさらなる３分量の酢酸エチルで抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、上澄み液を移し、濃縮した。ヘキサン（９３０ｍｇ、６１％）中の勾配０〜１０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィによって、生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，２Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５５．２。
ステップ６．３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリルリン酸
ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）中のラセミ３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（０．９３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、ステップ５において生成）の溶液を、２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中の水酸化アンモニウム溶液で１６時間攪拌した。溶媒を再度蒸発させた。残渣を水とＣＨＣｌ３中の１０％ ＩＰＡとに分割した。層を分離し、水部分をＣＨＣｌ３中の１０％ ＩＰＡでさらに２回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離して（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−セルロース−１，５μ、２０ｘ２５０ｍｍ、８０％エタノール／ヘキサン、１０ｍＬ／分）、エナンチオマー１（最初に溶出、保持時間１９．３分）およびエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間２４．１分）を得た。溶媒を真空で除去することによって、エナンチオマー１を３１４ｍｇの量で得た。この生成物を熱いイソプロパノールに溶解し、１等量のリン酸を添加した。沈殿物の中間形成が存在し、混合液を攪拌しながら、徐々に周囲温度に冷ました。生成物をろ過によって単離し、空気乾燥させた後、真空下６０℃でさらに乾燥させた（２８９ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄｔ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，１Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．１。
実施例３４．３−［１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（単離される２つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
 ３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ３から）および６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１，１−ジオキシド（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例２８，ステップ４に記載のとおり調製）をエタノール（１９０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）に溶解した。密閉バイアルにおいて、混合液を１２０℃で保持された油浴中で３時間加熱した。次に混合液を真空で濃縮した。酢酸エチル中の勾配０〜５％メタノールで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、生成物を精製してラセミ生成物を得た。この物質をキラルＨＰＬＣにより分離して（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μ、２０ｘ２５０ｍｍ、８０％ＥｔＯＨ／ヘキサン，８ｍＬ／分で溶出）、エナンチオマー１（最初に溶出、保持時間３５．０分）およびエナンチオマー２（２番目に溶出、保持時間５５．６分）を得た。
溶媒を真空で除去した後、各エナンチオマーを、順次１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ中の混合液中で１時間攪拌し、溶媒を除去した後、ＥＤＡ（０．２ｍＬ）を含有するメタノール（１．５ｍＬ）中で３０分間攪拌することによって別個に脱保護した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）を使用して、生成物を精製した。
エナンチオマー１：（６ｍｇ、６％）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄｔ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７−３．２２（ｍ，７Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。
エナンチオマー２：（４ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄｔ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ）、３．５７−３．２２（ｍ，７Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．１。
実施例３５．３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル
Figure 2012527483
 エタノール（５６μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ３から）および６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１−オキシド（１０．０ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ、実施例２８，ステップ４に記載のとおり調製）の混合液を、１２０℃に１．５時間、マイクロウェーブで加熱した。混合液を真空で濃縮した。粗混合液を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解し、１．５時間攪拌した後。再度濃縮した。次に、残渣をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＡ（０．２ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）を使用して、生成物を精製した（３ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｔｔ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ）、３．５６−２．９８（ｍ，９Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８．１。
実施例３６．±３−［１−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．３，５−ジクロロ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−ｏｎｅ
（メチルアミノ）アセトニトリル塩酸塩（２．５５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を、１首丸底フラスコ中で、クロロホルム（３８．９３ｍＬ，４８６．５ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化オキサリル（６．０７ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を加熱して一晩かん流させ、異なるフラスコに移し、溶媒を回転蒸発によって除去した。反応液を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ分析し、生成物を得た。質量分析：［Ｍ＋１］：１７９．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２．±３−［１−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（５０．００ｍｇ、０．１１４２ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ１〜３と同様に調製、ステップ２において行われるキラル分離を省略）を３，５−ジクロロ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（３２．００ｍｇ、０．１７８８ｍｍｏｌ）と混合し、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。反応液を１００℃で２時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した。ＥｔＯＡｃおよび５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフ分析し、生成物を得た。質量分析：［Ｍ＋１］：５８０。
ステップ３．±３−［１−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
ステップ２からの生成物を、１首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間攪拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をメタノール（２．００ｍＬ）に溶解し、水（０．３０ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）中の１６Ｍ アンモニアを添加した。混合液を１時間攪拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラムを使用し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配、３０ｍＬ／粉で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を単離した。質量分析：［Ｍ＋１］：４５０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６０−４．２（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７．±３−［１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．±３−［１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−［１−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（実施例３６から、２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とともに、１首丸底フラスコ中で、イソプロピルアルコール（１．００ｍＬ）およびメタノール（１．００ｍＬ）に溶解した。炭素上の１０％パラジウム（１０：９０、パラジウム：カーボンブラック、１５．０ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を水素雰囲気下で一晩攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、開始物質および生成物の１：１の混合物を示した。反応液に、追加の炭素上１０％パラジウムを添加し（１０：９０、パラジウム：カーボンブラック、１５．０ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）、水素雰囲気下で４８時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、開始物質が存在しないことを示した。反応液をろ過し、溶媒を回転蒸発によって除去した。精製を行わずに残渣を次の反応で使用した。質量分析：［Ｍ＋１］：５４６
ステップ２．±３−［１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
１首丸底フラスコ中でＤＣＭ（０．５０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３０ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）に溶解したステップ１からの生成物を添加した。反応液を２５℃で２時間攪拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をメタノール（２．００ｍＬ）に溶解し、水（０．３０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）中の１６Ｍ アンモニアを添加して、２時間攪拌した。次に、溶媒を回転蒸発によって除去した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配、３０ｍＬ／分で溶出、ｍ／ｚ４１５に設定された検出器を使用して、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を単離した。質量分析：［Ｍ＋１］：４１６、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７０−４．５（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３８．±３−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．２，３−ジクロロイソニコチンアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１４ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を、１首丸底フラスコ中のＴＨＦに溶解した（１５．００ｍＬ，１８４．９ｍｍｏｌ）。次に溶液を−７８℃で冷却し、ヘキサン（４．６４ｍＬ，７．４３ｍｍｏｌ）中の１．６０Ｍ ｎ−ブチルリチウムを添加した。反応液を０℃で温め、−７８℃に再冷却した。反応液に、ＴＨＦ（５．００ｍＬ，６１．６ｍｍｏｌ）中の２，３−ジクロロピリジン（１．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応液を−７８℃で２時間攪拌し、ＤＭＦ（１．０４６ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃で３０分間攪拌し、０℃に温めた。ＴＬＣ分析（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、開始物質が存在しないことを示した。ＬＣＭＳ分析は、Ｍ＋１＋ＣＨ３ＯＨピークを示した。生成物の大部分は固体化し、ＮＭＲは、非結晶性物質の構成を多く示すが、ＮＭＲ分析は、アルデヒドプロトンを示した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル上で反応液をクロマトグラフ分析し、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）。
ステップ２．２，３−ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム
２，３−ジクロロイソニコチンアルデヒド（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、重炭酸カリウム（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とともに、１首丸底フラスコ中で、メタノール（１０．０ｍＬ，２４７ｍｍｏｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で２日間攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、開始物質を示さず、２つのオキシム異性体を主に示した。反応混合液をＥｔＯＡｃと水とに分割し、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。さらなる精製を行わずに、生成物を次の反応で使用した。質量分析：［Ｍ＋１］：１９１。
ステップ３．２，３−ジクロロイソニコチノニトリル
２，３−ジクロロイソニコチンアルデヒドオキシム（０．６１７ｇ、０．００３２３ｍｏｌ）を、１首丸底フラスコ中で、ピリジン（６．０ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（１．０ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ）を滴下添加し、反応液を６０℃で２時間加熱した。冷却後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を水、０．５Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフに供し、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）。
ステップ４．±３−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１００．００ｍｇ、０．２２８５１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ１〜３と同様に調製、ステップ２において行われるキラル分離を省略）を、２，３−ジクロロイソニコチノニトリル（５７．９９ｍｇ、０．３３５２ｍｍｏｌ）と混合した後、ＮＭＰ（０．６０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液を１３０℃で２時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は主に生成物を示した。ＥｔＯＡｃおよび５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲル上で残渣をクロマトグラフに供し、生成物を得た。質量分析：［Ｍ＋１］：５７４。
ステップ５．±３−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリルトリフルオロ酢酸
３−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（２５．００ｇ、４３．５４ｍｍｏｌ）を、１首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で１時間攪拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をメタノール（２．００ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）に溶解し、水中の１６Ｍ アンモニア（０．３０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１時間攪拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配、３０ｍＬ／分で溶出、ｍ／ｚ４４３に設定された検出器を使用して、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。質量分析：［Ｍ＋１］：４４４、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−４．００（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９．±２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．±２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリル
３−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（６５．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、実施例３８，ステップ４から）を、１首丸底フラスコ中で、ＮＭＰ（０．８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解し、シアン化亜鉛（３９．９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および亜鉛（２２．２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を脱気し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２８．９ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１３０℃で１００分間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、それが主に生成物と脱塩素した開始物質の１：１混合物であることを示した。反応液をろ過し、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラムを使用し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配、３０ｍＬ／分で溶出、ｍ／ｚ５６４に設定された検出器を使用して、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を単離した。質量分析：［Ｍ＋１］ｍ／ｚ：５６５。
ステップ２．±２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリルトリフルオロ酢酸
ステップ１からの生成物を、１首丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で２時間攪拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をメタノール（２．００ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）に溶解し、水中の１６Ｍ アンモニア（０．３０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合液を２時間攪拌し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を調製によって精製した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の勾配、３０ｍＬ／分で溶出、ｍ／ｚ４３４に設定された検出器を使用して、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって生成物を単離し、生成物をＴＦＡ塩として得た。質量分析：［Ｍ＋１］：４３５、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０．±２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル
Figure 2012527483
 ＤＭＦ（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の２，６−ジフルオロベンゾニトリル（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、メチルメルカプタンナトリウム（０．１３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温に温め、一晩攪拌した。次に、それをろ過し、ＬＣＭＳによって精製して（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、５ｍＬ／分で溶出する、Ｃ１８カラム）、４１ｍｇの薄黄色の固体を得た（収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｔ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：１６８。
ステップ２．２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル
１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムフッ化物／トリフルオロホウ酸（１：１）（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ１〜３と同様に調製、ステップ２において行われるキラル分離を省略）、２−フルオロ−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル（０．０４０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で３．２時間、次に１５０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより精製して（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、５ｍＬ／分で溶出する、Ｃ１８カラム）３０ｍｇの２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メチルチオ）ベンゾニトリルを得た（Ａ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５８５。
５ｍｇのＡを１ｍＬ ＤＣＥおよび１ｍＬ ＴＦＡ中で１時間攪拌した。それを濃縮し、残渣を５０μＬ ＥＤＡおよび１ｍＬ ＭｅＯＨ中で１時間攪拌した。反応液をＬＣＭＳにより精製して（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、５ｍＬ／分で溶出する、Ｃ１８カラム）、３．５ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１２．１（１Ｈ，ｂｒ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）、８．０（１Ｈ，ｓ）、７．６（１Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．６（２Ｈ，ｍ）、４．８１（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．６−３．２（５Ｈ，ｍ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、１．６２（２Ｈ，ｂｒ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４５５。
実施例４１．±２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル
Figure 2012527483
 ＤＣＭ（１ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中の１５ｍｇのＡ（実施例４０，ステップ２から、２６ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（０．０１８ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨおよびＤＭＦを添加した。混合液をＬＣＭＳにより精製して、５ｍｇの白色固体を得た。次に化合物を脱保護し、ＳＥＭ基を除去した。それを１ｍＬ ＤＣＥおよび１ｍＬ ＴＦＡ中で１時間攪拌した。それを濃縮して、残渣を５０μＬ ＥＤＡおよび１ｍＬ ＭｅＯＨ中で１時間攪拌した。反応液をＬＣＭＳにより精製して（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、５ｍＬ／分で溶出する、Ｃ１８カラム）、４．１ｍｇの白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１２．１３（１Ｈ，ｓ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．６（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．６−３．２（５Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、１．６３（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４８７。
実施例４２．±３−［１−（８−クロロキノリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
Figure 2012527483
 エタノール（０．０２０ｍＬ，０．０００３４ｍｏｌ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０２０ｇ、０．００００４６モル、実施例１５，ステップ１〜３と同様に調製、ステップ２で行ったキラル分離を省略）および２，８−ジクロロキノリン（０．０２０ｇ、０．０００１０ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．０μＬ、０．０００１１５ｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１．３時間加熱した。粗生成物をＬＣＭＳにより精製して（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、５ｍＬ／分で溶出する、Ｃ１８カラム）１６ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５９９。
次に化合物を脱保護して、ＳＥＭ基を除去した。それを１ｍＬ ＤＣＥおよび１ｍＬ ＴＦＡ中で１時間攪拌した。それを濃縮し、残渣を５０μＬ ＥＤＡおよび１ｍＬ ＭｅＯＨ中で１時間攪拌した。反応液をＬＣＭＳにより精製して（０．１５％ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、５ｍＬ／分で溶出する、Ｃ１８カラム）、９．７ｍｇを得た（収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１２．１（１Ｈ，ｂｒ）、８．９（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．１５（１Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．６（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｔ）、７．０（１Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ）、４．８５（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｂｒ）、３．７５（１Ｈ，ｂｒ）、３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４０−３．２６（２Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｍ）、１．７（２Ｈ，ｂｒ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：４６９。
以下の表中の実施例４３〜４６は、実施例４５で使用される開始物質が、実施例１５、ステップ１〜３の方法で調製された３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルの単一エナンチオマーであったことを除いて、実施例４２の一般的な方法によって調製した。追加として、実施例４３および４４の場合、最終生成物をＬＣＭＳにより精製して（０．１％ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、Ｃ１８カラム）、親化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
Figure 2012527483
Figure 2012527483
実施例４７．（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１７５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）（遊離塩基）および２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２．２ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）中で混合した。次に４−メチルモルホリン（１３０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃で加熱した。１６時間後、ＬＣＭＳは、反応液、Ｍ＋Ｈ ５９９／６０１を示した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、３７％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、５４％に対して６分勾配、６０ｍＬ／分、保持時間５．６分を使用し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって中間体を単離した。次に化合物を凍結乾燥させて１０１ｍｇを得た。次にＴＦＡに続いてＮＨ４ＯＨを使用して、化合物を脱保護した。脱保護は、一般的に以下を伴なった。化合物をＤＣＭ（１ｍＬ）に２１℃で溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。次に反応混合液を１時間攪拌した。溶液を濃縮してＴＦＡを除去した。残渣をアセトニトリルまたはメタノール（１ｍＬ）に溶解し、水中の１５．０Ｍの水酸化アンモニウム（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液を２１℃で２〜１８時間攪拌した。ＬＣＭＳが脱保護の完了を示した後、溶液を回転蒸発によって濃縮した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分、１２％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、６分で３０％勾配、ｍ／ｚ４７１に設定された検出器、保持時間５．５分（３回実行）を使用し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を単離した。次に化合物を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩（４７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．４２（ｍ，５Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９。
実施例４８．２−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、ＮＭＰ（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（６９μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で５０分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱した。ＬＣＭＳは、約８０％の完全反応を示し、予想される［Ｍ＋Ｈ］５７３を示した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、６分で６７％勾配、６０ｍＬ／分、保持時間５．３分を使用し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、中間体を単離した。次に、溶媒を回転蒸発によって除去した。次に、ＴＦＡに続いてＮＨ４ＯＨを使用して、化合物を脱保護した（実施例４７の一般的な手順を参照）。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分、２９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、６分で４７％勾配、保持時間５．１分を使用し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を単離した。化合物を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩２４ｍｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．８（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．２１−３．７４（ｍ，６Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４３。
実施例４９．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 ２−ブロモ−６−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル（２０．０ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ、実施例４８に記載のものと同様の方法で調製）を、ＮＭＰ（０．７５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）中で攪拌した。次に、シアン化亜鉛（５７．０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７．４ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）を次に添加し、溶液を窒素で洗浄した（表面下）。次に、バイアルを密閉し、１５０℃で２０分間、マイクロウェーブ反応器内で加熱した。反応液を５％ ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで処理し、ろ過した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４６％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、６分で６４％勾配、６０ｍＬ／分、ｍ／ｚ５６４に設定された検出器、保持時間５．３分を使用し、分取ＬＣＭＳによって、中間体を単離した。次に溶媒を回転蒸発によって除去した。次に、ＴＦＡに続いてＮＨ４ＯＨを使用して、化合物を脱保護した（実施例４７の一般的な手順を参照）。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、２４％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、６分で４２％勾配、３０ｍＬ／分、保持時間５．５分を使用し、分取ＬＣＭＳによって、中間体を単離した。次に溶媒を回転蒸発によって除去した。次に、ＴＦＡに続いてＮＨ４ＯＨを使用して、生成物を単離し、凍結乾燥させて白色固体のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３４．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．４（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，６Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）。
実施例５０．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 ６−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（７．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、実施例５１に記載のものと同様の方法で調製）をメタノール（１．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）に溶解し、６ｍｇ １０％ Ｐｄ／Ｃａを添加した。２１℃で攪拌した。水素を含有するバルーンをフラスコに０．５時間取り付けた。ＬＣＭＳは、所望の［Ｍ＋Ｈ］６０８、アミン副産物、［Ｍ＋Ｈ］ ６１２、他の過還元副産物、および残存する開始物質の痕跡を示した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、５１％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、６分で６９％勾配、３０ｍＬ／分、ｍ／ｚ６０８に設定された検出器、保持時間５．０分を使用し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を単離した。次に、ＴＦＡに続いてＮＨ４ＯＨを使用して、化合物を脱保護した（実施例４７の一般的な手順を参照）。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、３０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、６分で４８％勾配、３０ｍＬ／分、保持時間４．１分を使用し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を単離した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８。
実施例５１．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 （３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を、ＮＭＰ（０．７ｍＬ，７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０Ｅ１μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）に溶解した。３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で２０分間（または２１℃で１６時間）攪拌した。ＬＣＭＳは、予想される中間体へのかなり清潔な変換を示し、［Ｍ＋Ｈ］：５４１を示した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４４％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、６分で６２％勾配、６０ｍＬ／分、保持時間４．９分を使用し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、中間体を単離した。次に溶媒を回転蒸発によって除去した。次に、ＴＦＡに続いてＮＨ４ＯＨを使用して、化合物を脱保護した（実施例４７の一般的な手順を参照）。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｉｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、３０ｍＬ／分、２０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、６分で３８％勾配を使用し、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を単離し、凍結乾燥させて黄色固体のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．７（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１。
実施例５２〜６９
以下の表中の実施例は、実施例４７〜５１を生成するためのものに類似する手順によって作製した。
Figure 2012527483
Figure 2012527483
Figure 2012527483
Figure 2012527483
Figure 2012527483
Figure 2012527483
Figure 2012527483
実施例７０．２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンリン酸塩
Figure 2012527483
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５４ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＴＨＦ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＢＨ３を徐々に添加した。反応液を周囲温度に温め、４時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、アルコールへの完全還元を示した。溶液を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを慎重に添加することによってクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で還元して粗生成物を無色の油２．１５ｇとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ３．７−３．２（ｍ，５Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：１４６．０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、１２８．１（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート
塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却した後、ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、これにＤＣＭ（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．１５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて２０分で４−メチルホルホリン（５．９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−７８℃で２０分間保持した後、０℃に１時間加温し、その時点で、ｔｌｃ分析は、アルデヒドへの完全酸化を示した。水およびＣＨＣｌ３を添加することによって、反応液をクエンチし、相を分離し、水相を追加のＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相を水、次に１Ｎ ＨＣｌ、次に飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で還元して粗生成物を得て、さらなる精製を行わずに使用した（２．１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：１４４．１（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、１２６．０（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［２−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．６２ｍＬ、１１．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．８９ｍＬ）に添加し、この溶液を−７８℃に冷却した後、ヘキサン中の１．６０Ｍ ｎ−ブチルリチウム（６．５９ｍＬ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−７８℃で５分間保持した後、０℃に１５分間加温して、再度−７８℃に冷却した。これにＴＨＦ（１４ｍＬ）中のフルオロメチルフェニルスルホン（２．０２ｇ、１１．５９ｍｏｌ）の溶液を添加し、反応液を２０分間保持した後、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応液を−７８℃で１．５時間保持し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は完全反応を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによって、反応液を−７８℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した。相を分離し、有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。触媒を真空で除去し、残渣を精製して（１２０ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、８５ｍＬ／分、２５分で勾配０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物２．９６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｍ，０．５Ｈ）、４．９１（ｍ，０．５Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：３１８．１（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、３００．０（Ｍ−ＯｔＢｕ）、２７４．１（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［２−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２９０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＨＰＯ４（６．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−５℃に冷却し、ナトリウム−水銀アマルガム（１０％Ｎａ）（１１ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−５℃で１〜３時間保持し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は完全反応を示した。攪拌を中断し、固体を沈殿させた。上澄みのメタノール相を写し、固体残渣をメタノールで洗浄して、混合メタノール相を０℃で保持した。１Ｎ ＨＣｌを慎重に添加することによって、ｐＨを中性に調製した後、溶液を真空で還元し、温度を１５℃以下で保持した。残渣を飽和ＮａＣｌとＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。混合ＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で還元して、粗生成物、１．８ｇを得て、さらなる精製を行わずに進行させた。ＭＳ（ＥＩ）：１７８．０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、１６０．０（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（６５７μＬ、８．４９ｍｍｏｌ）に続いて、Ｅｔ３Ｎ（２．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１時間保持して、その時点でＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応混合液を水とＣＨＣｌ３とに分割し、相を分離して、水相を追加のＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で還元すると、粗生成物が残り、これを精製して（１２０ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、８５ｍＬ／分、ヘキサン２分、次に１２分で勾配０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１０分間保持、ＫＭｎＯ４染色を用いて、ｔｌｃプレート上で精製物を可視化した）、所望の生成物１．６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９−４．４（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．２−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−２２６．３９（ｔｄ，Ｊ＝４９．５，１７．４Ｈｚ）、−２２７．３４（ｔｄ，Ｊ＝４７．３，１９．０Ｈｚ）、−２２７．５９（ｔｄ，Ｊ＝４７．３，１９．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：２５６．０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、２３８．０（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに（１．７１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、第ＷＯ２００７／０７０５１４に記載のとおり調製）、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、６０％、２４７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（４．１ｍＬ）を添加した。ガス発生が停止した後、ＤＭＦ（１７．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃に１６〜３６時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で還元すると、粗生成物が残った。混合液を分離し（１２０ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、８５ｍＬ／分、溶媒Ａ＝９２／５／３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ、溶媒Ｂ＝４９／４５／６ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ）、勾配０〜４０％ Ｂで２０分かけて溶出して、４０％ Ｂで１０分間保持した。混合画分を再混合し、同一の方法で精製して、所望の（最初に溶出する）異性体、０．８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３７４（ｓ，１Ｈ）、８．３６７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、５．０−４．６（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−２２５．１２（ｔｄ，Ｊ＝４９．５，１９．０Ｈｚ）、−２２５．５２（ｔｄ，Ｊ＝４９．５，１９．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解した後、１２．０Ｍ ＨＣｌ（１．４０ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１６時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、完全ＢＯＣ脱保護を示した。飽和ＮａＨＣＯ３に続いて固体ＮａＨＣＯ３の添加によって、ｐＨが塩基性になるまで反応液を中和した。反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で還元すると、粗生成物が残った。ＭＳ（ＥＩ）：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ８：２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２３３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ４と同様に調製）および４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中で混合し、反応液を７０℃に２時間加熱して、その時点でＬＣＭＳ分析は、中間物ヒドロキシピリジニルチオ尿素への完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、真空で濃縮した後、ＥｔＯＨ（７．４ｍＬ）を添加して、チオ尿素が溶媒中に遊離懸濁するまで、混合液を攪拌した。次に、この混合液をＡｇＮＯ３（４３４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（７９０μＬ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を周囲温度で１６時間攪拌して、その時点でＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への完全変換を示した。焼成ガラス漏斗上でセライトのプラグを通して反応液をろ過し、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空で還元し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で還元すると粗生成物が残り、これを精製して（４０ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、４０ｍＬ／分、ＤＣＭ３分、次に５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間、定組成溶離）、生成物５９２ｍｇを回収した。ＭＳ（ＥＩ）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ９：２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジントリフルオロ酢酸
２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（５．０ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（５．０ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全除去を示した。溶媒を真空で除去し、質量指向分析を使用するＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム上で（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５μＭ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）、５分で勾配１７〜３７％Ｂ、流量６０ｍＬ／分）逆相分取ＬＣＭＳにより残渣物質を精製して、生成物をトリス−ＴＦＡ塩、４５５ｍｇとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０，１．４５Ｈｚ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６４，１．３８Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５８Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３，４．９０Ｈｚ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、５．０−４．８（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：４１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ１０：２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンリン酸塩
２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジントリス−トリフルオロ酢酸（４５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３と３：１ ＣＨＣｌ３／ＩＰＡとに分割し、相を分離して、水相を追加の溶媒で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で還元すると、遊離塩基が残った。この物質に、ＩＰＡ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を添加し、還流冷却器下、完全溶解が起こるまで、反応液を９０℃に加熱した。次に２００μＬ／ＩＰＡ中のＨ３ＰＯ４（６１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応液を油浴から除去して、放置して冷却した。冷却時に、固体が沈殿し、これをろ過により収集した。固体を真空で乾燥させて、生成物をリン酸塩２０４ｍｇとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２２，１．３２Ｈｚ），７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６３，５．１５Ｈｚ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ−２２３．１７６（ｔｄ，Ｊ＝４６．１，１５．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：４１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１．カルボン酸１をホウ酸の作用によって、アルコール２に還元し、続いてＳｗｅｒｎ酸化によって対応するアルデヒド３に酸化した。フルオロメチルフェニルスルホンのアニオンを３に添加し、中間体４を得て、これを還元条件下、アマルガムナトリウムを使用して脱スルホニル化して、フルオロアルコール５を得た。次に、化合物をメシレート６に変換し、これをピラゾールコアのアニオンに添加し、得られるジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィにより分離して、Ｎ−ＢＯＣピロリジン誘導体７を得た。これを酸性条件下で清潔に脱保護して、高度な中間体８を得て、これを２ステップ手順において、続いて２ステップ脱保護手順に従って、示されるオキサゾロピリジン−２−チオールと反応させて、良好な収率および高ジアステレオマー過剰で最終生成物９を得た。
Figure 2012527483
実施例７１．２−（（３Ｒ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンホスホン酸塩
Figure 2012527483
 この実施例は、実施例７０の以下のステップ１〜１０によって調製することができ、（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸をステップ１における（Ｓ）異性体と置換する。以下のステップはすべて、同様に実行する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２２，１．３２Ｈｚ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６３，５．１５Ｈｚ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ−２２３．１７６（ｔｄ，Ｊ＝４６．１，１５．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）：４１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７２．２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジントリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 上記のラセミ生成物を、実施例７０のステップ１〜９によって調製することができ、ラセミ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸をステップ１で利用した。代替として、以下の配列を使用して、ラセミ生成物にアクセスしてもよい。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２６ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を添加した。次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（９１０ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で１６時間攪拌して、その時点でＬＣＭＳおよびｔｌｃは、ワインレブアミドへの完全変換を示した。反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮すると、粗生成物が残り、次にこれをカラムクロマトグラフィにより精製して（４０ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、４０ｍＬ／分、２０分で勾配０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物、１．０５ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７−３．３（ｍ，５Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：２０３．１（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、１８５．１（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセチルピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した後、エーテル（３．８７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒを添加した。反応液を−７８℃で１．５時間保持した後、０℃に１時間温め、その時点で、薄層クロマトグラフィ分析は、ケトンへの完全変換を示した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮すると粗生成物が残り、これを直接次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．６−３．４（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：１５８．１（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、１４０．１（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６３１μＬ、４．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．２ｍＬ）に添加し、この溶液を−７８℃に冷却した後、ヘキサン（２．８１ｍＬ，４．５０ｍｍｏｌ）中の１．６０Ｍ ｎ−ブチルリチウムを添加した。反応液を−７８℃で５分間保持した後、０℃に１５分間温め、次に再度−７８℃に冷却した。これに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルピロリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。これを−４０℃で２０分間保持した後、ＴＭＳＣｌ（７１４μＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−４０℃から−１０°に１．５時間かけて温めた後、反応液を再度−４０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチして、ＥｔＯＡｃに抽出した。相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。水性洗浄液のｐＨが酸性になるまで、合わせた有機相を水、続いて０．１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。次に有機相を水で２回、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮すると、粗生成物、１．０１が残った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、０．０５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：２３０．１（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロアセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］ビニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（８４７ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）（１．３８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を周囲温度で１．５時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、フルオロメチルケトンへの変換を示した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮すると、粗生成物が残った。生成物を精製して（４０ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、４０ｍＬ／分、２０分で勾配０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、フルオロメチルケトン、３５１ｍｇを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ）、３．３５−３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：１７６．０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、１５８．１（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ３ＯＨ（０．６１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（フルオロアセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で３０分間攪拌した後、試料を取り除き、０．１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃにクエンチすると、続くｔｌｃ分析は、ケトンの完全還元を示した。０．１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの添加によって反応液をクエンチし、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、次に法あＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮すると粗生成物、２４０ｍｇが残り、さらなる精製を行わずに進行させた。ＭＳ（ＥＩ）：１７８．０（Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ）、１６０．０（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
実施例７０に関して示される残りのステップに従って、合成を完了させる。
スキーム２．カルボン酸１をワインレブアミド２に変換した後、メチルグリニャールで処理して、良好な収率のメチルケトン３を得た。ケトンをシリルエノールエーテル４に変換した後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）と反応させて、フルオロメチルケトン５を得た。ホウ化水素ナトリウムで５を還元して、フルオロアルコール６を得て、これを次に用いて、スキーム１に示される手順によって、ラセミフルオロメチルピロリジン化合物を形成した。
Figure 2012527483
実施例７３．３−（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１：３−（１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド半水和物（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をＣＨ３ＣＮ（０．４ｍＬ）に懸濁し、硫酸ジメチル（２５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃に加熱し、その時点で溶液は均質になった。反応液を５５℃で１６時間保持した。次に、溶液に３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ１〜３と同様に調製、ステップ２で行われるキラル分離を省略）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応液を５０℃に４時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は完全な反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で還元して粗生成物を得た。これを精製して（４ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、２０ｍＬ／分、１６分間で勾配０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物３１ｍｇを回収した。ＭＳ（ＥＩ）：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ２：３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
３−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（３１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５００μＬ）およびＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を除去し、メタノール（５００μＬ）およびＮＨ４ＯＨ（５００μＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全除去を示した。溶媒を真空で除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分別（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、１９ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ）、流量３０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩４３ｍｇとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．６１（ｂｓ，１Ｈ）、１１．１０（ｂｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．２（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３．ピロロピリジン１を硫酸ジメチルで処理し、中間体７−メトキシピロロピリジン２を形成し、これは単離されなかったが、ピロリジンコア３と直接反応して、高度な中間体４を得た。ＳＥＭ保護基を２つのステップ手順で除去し、所望の標的５を得た。
Figure 2012527483
実施例７４．５−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．５−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
３−チエニルアセトニトリル（１．１６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（１０．１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の混合液に、ＤＭＦ（２．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を１００℃で２．５時間加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、さらに２０分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、得られる沈殿物をろ過して、アセトンで洗浄し、所望の生成物を白色固体として得た（収率２６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９４．９。
ステップ２．５−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
エタノール（０．０９ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（実施例１５，ステップ３から、１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、５−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の混合液を加熱して、２．５時間かん流させた。ＬＣＭＳによって精製して（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム １９ｘ１００ｍｍ、０．１％ ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配、流量３０ｍＬ／分で溶出）、７ｍｇの薄黄色固体（収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５９６．０。
上記の薄黄色固体（７ｍｇ）を０．５ｍＬ ＤＣＭおよび０．５ｍＬ ＴＦＡ中で１時間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣を５０μＬ ＥＤＡおよび１ｍＬ ＭｅＯＨ中で１時間攪拌した。反応溶液をＬＣＭＳによって精製して（Ｃ１８カラム １９ｘ１００ｍｍ、０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、流量３０ｍＬ／分で溶出）、所望の生成物を白色固体として得た（１．６ｍｇ、収率８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６．１。
実施例７５．５−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．３−アセチルチオフェンオキシム
エタノール（４３ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中の１−（３−チエニル）エタノン（１．４９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシアミン塩酸塩（１．９６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．３２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた溶液を１時間再かん流させた後、１００ｍＬの冷水を添加し、得られる沈殿物を収集して所望の生成物を白色粉末として得た（８１６ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４２．０。
ステップ２．５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
エーテル（２０ｍＬ）中の３−アセチルチオフェンオキシム（０．８１６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ホスホリル（５．２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、１０℃で２０分かけて滴下添加した。得られた混合液を１０℃で２時間攪拌した。次にＤＭＦ（１．１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合液を加熱してエーテルを沸騰させた。すべてのエーテルが除去され、反応混合液の温度が１１０℃に到達するまで、加熱を継続した。反応混合液は１１０℃に到達した。反応混合液を１１０℃で１時間加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加し、さらに２０分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、得られた混合液を攪拌しながら４０ｇの氷および６０ｇの水の混合液に注いだ。形成した黄色沈殿物をろ過によって収集し、所望の生成物を得た（４４９ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９５．０。
ステップ３．５−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
エタノール（０．１ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、２．５時間かん流させた。ＬＣＭＳによって精製して（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム １９ｘ１００ｍｍ、０．１％ ＴＦＡを含有するアセトニトリル／水の勾配、流量３０ｍＬ／分で溶出）、７ｍｇの黄色固体を得た（収率３０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：５９６．２。
黄色固体（７ｍｇ）を１ｍＬ ＤＣＭおよび１ｍＬ ＴＦＡ中で１時間攪拌した。濃縮し、残渣を５０μＬ ＥＤＡおよび１ｍＬ ＭｅＯＨ中で１時間攪拌した。反応溶液をＬＣＭＳによって精製してＣ１８カラム １９ｘ１００ｍｍ、０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、流量３０ｍＬ／分で溶出）、所望の生成物を白色固体として得た（２．０ｍｇ、収率１０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６．０。
実施例７６．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．２，４−ジブロモ−３−メチルチオフェン
酢酸（５．２０ｍＬ，９１．４ｍｍｏｌ）、水（１４．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の亜鉛（１．９４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を緩やかにかん流させた後、熱を除去した。次にＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２，３，５−トリブロモ−４−メチルチオフェン（ＴＣＩから、１０．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、反応混合液がかん流し続けるような速度で滴下添加した。添加が完了した後、混合液を一晩かん流させた後、室温に冷却して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。高真空下の粗生成物の蒸留から、所望の生成物を無色の液体として得た（４ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２．２，４−ジブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン
四塩化炭素（１５．４ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−３−メチルチオフェン（１．８９ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシニミド（１．４２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、ならびに２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（Ａｌｄｒｉｃｈから、１０．３ｍｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃に２時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却した。沈殿物をろ過して、少量のＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して固体を得た。粗物質を、精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ３．（２，４−ジブロモ−３−チエニル）酢酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−３−（ブロモメチル）チオフェン（２．４７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１１０℃で３時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。混合有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して（０％〜１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を透明な油として得た（１．８９ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５７（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３３６．７。
ステップ４．（２，４−ジブロモ−３−チエニル）メタノール
アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（２，４−ジブロモ−３−チエニル）酢酸メチル（１．８９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の５０％ ＮａＯＨを添加した（５０：５０、水：水酸化ナトリウム、０．６５１ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）。得られる溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を２Ｎ Ｈ２ＳＯ４および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。混合有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製して（０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を白色固体として得た（１．４６ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋：２５４．９。
ステップ５．２，４−ジブロモチオフェン−３−カルバルデヒド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２，４−ジブロモ−３−チエニル）メタノール（１．４６ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液をエーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。１時間攪拌した後、反応混合液をセライトのパッドを通してろ過した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。混合有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮し、所望の生成物を得た（１．４５ｇ、１００％）。粗生成物を、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ６．２，４−ジブロモチオフェン−３−カルバルデヒドオキシム
エタノール（１９．５ｍＬ）および水（５．９ｍＬ）中の２，４−ジブロモチオフェン−３−カルバルデヒド（１．４５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシアミン塩酸塩（０．４１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．６１７ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。得られる溶液を１時間かん流させた。有機溶媒を真空で除去し、溶液を水で希釈した。得られる沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体（１．３８ｇ、９０％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５．８。
ステップ７．２，４−ジブロモチオフェン−３−カルボニトリル
ピリジン（１５ｍＬ）中の２，４−ジブロモチオフェン−３−カルバルデヒドオキシム（１．３７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。それを６０℃で２時間加熱した。反応溶液を酢酸エチルおよび飽和ＣｕＳＯ４溶液で希釈した。有機層をＣｕＳＯ４で２回、続いて１Ｎ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製して（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を白色固体として得た（１．１８ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）。
ステップ８．４−ブロモ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−テトラフルオロホウ酸塩イウム（３１５ｍｇ）中の（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１２２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、２，４−ジブロモチオフェン−３−カルボニトリル（８３．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５３．４μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（８８ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２３．０，６２５．１。
ステップ９．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（１６．１ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空で除去した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、処理した（１００μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）。反応溶液を１時間攪拌し、ＥＤＡメタノールで希釈して、ＥＤＡ メタノールで希釈して、ＬＣＭＳによって精製して（Ｃ１８カラム、１９ｘ１００ｍｍ、０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、流量３０ｍＬ／分で溶出）、所望の生成物を白色固体として得た（５．７ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１．１。
実施例７７．４−ブロモ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
Figure 2012527483
 アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（実施例７６，ステップ８から、２４．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、室温で三フッ化ホウ素エーテル（１２．３μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を得た。得られる透明な茶色の溶液を２時間攪拌した。反応溶液をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、ＥＤＡで処理した（５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）。反応溶液を１時間攪拌して、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（Ｃ１８カラム、１９ｘ１００ｍｍ、０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、流量３０ｍＬ／分で溶出）、所望の生成物を得た（５．３ｍｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．２０（ｍ，６Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．０，４９５．０。
実施例７８．４−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．４−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
ピリジン（１００μＬ）中の４−ブロモ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（実施例７６，ステップ８から、２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、一塩化第一銅（１６．７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を１２０℃で一晩加熱した。反応溶液をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳで精製して（Ｃ１８カラム、１９ｘ１００ｍｍ、０．１％ ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、流量３０ｍＬ／分で溶出）、所望の生成物を得た（３．２ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７９．２。
ステップ２．４−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
実施例７７の手順に従い、４−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリルを開始物質として使用して、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９．１。
実施例７９．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル
ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（実施例７６，ステップ８から、３０．０ｍｇ、０．０４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（２８．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および溶液を窒素で洗い流した。マイクロウェーブ反応器内で、溶液を１５０℃で１５分間加熱した。反応溶液をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳによって精製して（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、１９ｘ１００ｍｍ、０．１％ ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、流量３０ｍＬ／分で溶出）、所望の生成物を得た（８．３ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７０．２。
ステップ２．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル
実施例７７の手順に従い、２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリルを開始物質として使用して、この化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．１６（ｍ，６Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４０．１。
実施例８０．２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．４−ブロモ−２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
実施例７６，ステップ８の手順に従い、４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から）および２，４−ジブロモチオフェン−３−カルボニトリルを開始物質として使用して、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６．２，６１８．２。
ステップ２．２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル
実施例７９，ステップ１の手順に従い、４−ブロモ−２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリルを開始物質として使用して、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６３．２。
ステップ３．２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル
実施例７７の手順に従い、２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリルを開始物質として使用して、この化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、４．９７−４．６９（ｍ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３．１。
実施例８１．２−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル（単離される２つのエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．４−ブロモ−２−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
実施例７６，ステップ８の手順に従い、３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（実施例３３，ステップ３から）および２，４−ジブロモチオフェン−３−カルボニトリルを開始物質として使用して、この化合物を調製した。Ｃ２８Ｈ３３ＢｒＮ７ＯＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２２．１，６２４．１．
ステップ２．２−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル
実施例７９，ステップ１の手順に従い、４−ブロモ−２−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリルを開始物質として使用して、この化合物を調製した。この物質をキラルＨＰＬＣにより分離して（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μ、２０ｘ２５０ｍｍ、８０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、８ｍＬ／分で溶出）、エナンチオマー１（最初に溶出）およびエナンチオマー２（２番目に溶出）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６９．２。
ステップ３．２−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル（単離される２つのエナンチオマー）
最後のステップから得た各エナンチオマーを、１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの混合液中で１時間連続して攪拌することによって、別個に脱保護し、溶媒を除去した後、ＥＤＡ（０．２ｍＬ）を含有するメタノール（１．５ｍＬ）中で３０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｃ１８カラム（１９ｘ１００ｍｍ）０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）を使用して、生成物を精製した。
エナンチオマー１ ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３９．０、エナンチオマー２ ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３９．１。
実施例８２．４−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．２，４−ジクロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド
塩化ホスホリル（４８．０ｍＬ，５１５ｍｍｏｌ）中の２，４−チアゾリジンジオン（１０．０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＤＭＦ（７．３ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合液を周囲温度に加温し、１時間攪拌した。次に、混合液を８５℃で１時間加熱した後、１１５℃で３．５時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、混合液をゆっくり攪拌しながら氷上に慎重に注いだ。水層をＤＣＭで３回抽出した。混合有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して（０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（８．１ｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ）＋：１５３．９
ステップ２．２，４−ジクロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−チアゾール
無水トルエン（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１，２−エタンジオール（３．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに適合させ、混合液を加熱して３．５時間かん流させた。周囲温度に冷却した後、反応液を１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して（０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を黄色の油として得た（４．１７ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２５．９。
ステップ３．４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−チアゾール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−チアゾール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン（２．２８ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを滴下添加した。得られた暗色溶液を−７８℃で７５分間攪拌した。反応液を水でクエンチした後、ブラインに注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して（０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を黄色の油として得た（７７０ｍｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９１．９。
ステップ４．４−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−チアゾール（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の５．０Ｍ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を周囲温度で２時間攪拌した。反応溶液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出液を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．５３ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
ステップ５．４−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒドオキシム
水（６．４ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合液に、エタノール（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を１時間、周囲温度で攪拌した。反応溶液を水で希釈した。得られる沈殿物を収集し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（０．２５ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６２．９。
ステップ６．４−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
４−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒドオキシム（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）おおよび無水酢酸（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の混合液を、１４０℃で３時間加熱した。混合液を真空で濃縮し、茶色の固体を得た（６５ｍｇ、３０％）。さらなる精製を行わずに、粗物質を次のステップで使用した。
ステップ７．４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（単一エナンチオマー）
実施例７４，ステップ２の手順に従い、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（実施例１５，ステップ３から）および４−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルを開始物質として使用して、この化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１６．１。
実施例８３．５−（３−｛２−フルオロ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（単一のエナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−フルオロ−２−（フェニルスルホニル）ビニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−（フェニルスルホニル）エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例７０，ステップ３の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートを開始物質として使用して合成、０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７．０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の混合液に、０℃で塩化メタンスルホニル（１３２μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を０℃で１時間攪拌した後、周囲温度に加温した。４時間後、別の分量のトリエチルアミン（２．０ｅｑ）を添加し、一晩攪拌した。反応溶液をブラインで希釈し、水層をＤＣＭで３回抽出した。混合抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製して（０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：３７８．１。
ステップ２ ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−フルオロ−２−（フェニルスルホニル）−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（６．０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３３，ステップ１から、０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−［（Ｅ）−２−フルオロ−２−（フェニルスルホニル）ビニル］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を６５℃で３６時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルカラムにより精製して（０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、所望の生成物を１：１の２つのジアステレオマーとして得た（１３４ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７０．３。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−フルオロ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例７０，ステップ４の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−フルオロ−２−（フェニルスルホニル）−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートを開始物質として使用して、この化合物を調製した。５〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカゲルカラムを使用して、２つのジアステレオマーを単離した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３０．１。
ステップ４．４−［１−（２−フルオロ−１−ピロリジン−３−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−フルオロ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ 塩酸を添加した。反応溶液を室温で９０分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。混合抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、所望の生成物を茶色の粘着性のゴム状物質として得た（８６ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３０．１。
ステップ５．５−（３−｛２−フルオロ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
４−［１−（２−フルオロ−１−ピロリジン−３−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ステップ３からのジアステレオマー２）（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（２９．５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合液に、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムテトラフルオロホウ酸（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（３２．４μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を１２０℃で３時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳにより精製して（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム（１９ｘ１００ｍｍ））、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、２８％）。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣによって分離した（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、５μ、２０ｘ２５０ｍｍ、２０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、１２ｍＬ／分）。所望のエナンチオマー１（最初に溶出）を収集した（１２．７ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．２。別のエナンチオマー２（２番目に溶出）を収集した（６．２ｍｇ、９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３８．２
ステップ６．５−（３−｛２−フルオロ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（単一のエナンチオマー）
所望のエナンチオマー１（ステップ５から）を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、再度濃縮して、０．２ｍＬ ＥＤＡを含有するメタノール（１ｍＬ）の溶液中で３０分間攪拌した。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製して（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出するＣ１８カラム（１９ｘ１００ｍｍ））、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８．１。
実施例８４．４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１：（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−ヨードピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（６０．０ｍｇ、０．１３７１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を４−クロロ−５−ヨードピリミジン（第ＷＯ２００８／０７９９６５号、４８．３５ｍｇ、０．２０１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６．０ＴＬ、０．２０６７ｍｍｏｌ）と混合し、ＮＭＰ（０．４０ｍＬ）に溶解した。反応液を１３０℃で２時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は主に生成物を示した。残渣を分取ＬＣ上で精製し、生成物を得た。これをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分離し、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除き、次の反応を続行した。ＭＳ（ＥＩ）：６４２（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２：４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−シアノ−１−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
１首丸底フラスコに、３−［１−（５−ヨードピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（３２．０ｍｇ、０．０４９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（１７．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．５ｍｇ、０．００９９８ｍｍｏｌ）を添加して、１００℃で４時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に生成物が存在することを示した。反応液を濾過し、生成物を分取ＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＩ）：５４１（Ｍ＋Ｈ）
ステップ３：４−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
実施例１と同様に、ステップ２からの生成物を脱保護し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、生成物をＬＣによって精製した（実施例５と同様のＡＣＮ／水／ＴＦＡ方法）。ＭＳ（ＥＩ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８５．４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンビス（トリフルオロ酢酸）
Figure 2012527483
ステップ１：３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−２，５，６−トリフルオロピリジン
１首丸底フラスコ中で、３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｉｎｃ．、１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を、（２−エトキシエテニル）トリ−ｎ−ブチルチン（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２．０１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４８．０ｍｇ、０．３０１２ｍｍｏｌ）とともにトルエン（６．７ｍＬ）に溶解し、脱気した。反応液を加熱して４時間かん流させ、その時点でＴＬＣ分析は、開始物質の大部分が消費されたことを示した。３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、反応混合液をクロマトグラフ分析し、いくらかの塩化ブチルチンで汚染された３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−２，５，６−トリフルオロピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，１Ｈ０，５．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。
ステップ２：１−エトキシ−２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタノール
ＴＨＦ（２６．６ｍＬ）中のステップ１からの３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−２，５，６−トリフルオロピリジンおよび水中の５．０Ｍ ＨＣｌ（１７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２０時間攪拌し、その時点で精密検査した試料（ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３）のＴＬＣ分析は、開始物質の非存在を示した。反応液をＮａＨＣＯ３で中和し、エーテルと水とに分割し、エーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。ＮＭＲ分析は、アルデヒドピークを示さず、エチルヘミアセタール１−エトキシ−２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタノールと一致した。３０％エーテル／ヘキサンを使用し、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製して、生成物を得た（０．７５ｇ、２ステップの場合６１％）。ＨＰＬＣ分析は１つのピークを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ３：２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタノール
１０ｍＬの密閉管中で、１−エトキシ−２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタノール（２５０．０ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、水中の１．０Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７５℃で９０分間加熱し、ＮａＨＣＯ３で中和し、エーテルで抽出した。反応混合液を蒸発乾燥させると、粗生成物のＮＭＲ分析は、それがアルデヒド水和物２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタン−１，１−ジオールであることを示した。
１０ｍＬの密閉管中で、粗２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタン−１，１−ジオール（１３８．０ｍｇ、０．７１４６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（６．０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１６．２２ｍｇ、０．４２８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で２時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、エーテルで抽出した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタノール（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：Ｓ−［２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エチル］エタンチオエート
１首丸底フラスコ中で、２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタノール（０．５２０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．７７０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）とともにＴＨＦ（１３．０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５７８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加して、１０分後にチオ酢酸（０．２１０ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を０℃で６０分間攪拌した。ＴＬＣ、ＬＣ、およびＬＣＭＳは、生成物への最大５０％の変換を示した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水とに分割して、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、反応液をシリカゲル上でクロマトグラフ分析し、少量の不純物（０．３０ｇ）で汚染された生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
１首丸底フラスコ中で、Ｓ−［２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エチル］エタンチオエート（１９０．０ｍｇ、０．８０７７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）に溶解し、脱気した。反応液に、水中の１．０Ｍ 水酸化ナトリウム（７．０ｍＬ）を添加して、２５℃で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に２−（２，５，６−トリフルオロピリジン−３−イル）エタンチオールを示した。反応液を２日間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、ジスルフィドおよびいくらかの生成物を示した。反応混合液をエーテルと水とに分割し、エーテル抽出液をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。次に、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフ分析して、生成物を得た（１３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、３１．５８ｍｇ、０．０７３３３２ｍｍｏｌ）を、５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（１２．７ｍｇ、０．０７３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．８８ＴＬ、０．１２５６ｍｍｏｌ）と混合し、ＮＭＰ（０．２４ｍＬ）に溶解した。反応液を１３０℃で５時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、いくらかの生成物の存在を示した。生成物をＬＣにより精製して（実施例５と同様に、ＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、精製物質を得た。ＭＳ（ＥＩ）：５８４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ７：４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンビス（トリフルオロ酢酸）
実施例１と同様に、４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを脱保護し（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、脱保護化合物を分取ＬＣ上で精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ方法）、生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８６．４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンテトラキス（トリフルオロ酢酸）
Figure 2012527483
 １首丸底フラスコ中で、４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンビス（トリフルオロ酢酸）（実施例８５から、３．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、水（０．３０ｍＬ）を添加した。反応液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（５．４ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃で一晩攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主にスルホンおよび過酸化スルホンを示した。反応液を濾過し、生成物を分取ＬＣによって精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ方法）、４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンテトラキス（トリフルオロ酢酸）を得た。ＭＳ（ＥＩ）４８６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ）、δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７．（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
Figure 2012527483
ステップ１：ブタ−３−イン−１−イルメタンスルホン酸塩
１首丸底フラスコ中で、３−ｂｕｔｙｎ−１−ｏｌ（０．５０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加して、０℃で冷却した。反応液に、塩化メタンスルホニル（０．６１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加して、０℃で１時間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は、開始物質の非存在を示した。反応混合液をＥｔＯＡｃと水とに分割し、ＥｔＯＡｃ抽出液を水、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。得られたブタ−３−イン−１−イルメタンスルホン酸塩を、精製を行わずに次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：Ｓ−ブタ−３−イン−１−イルエタンチオエート
１首丸底フラスコ中で、炭酸セシウム（０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）に溶解し、チオ酢酸（０．２４１ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３０分間攪拌し、メタノール（４．０ｍＬ）中のブタ−３−イン−１−イルメタンスルホン酸塩（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で一晩攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は、開始物質および生成物を示した。反応液を蒸発乾燥させ、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を添加して、２５℃で一晩攪拌し、その時点でＴＬＣ分析は、開始物質を示さなかった。反応混合液をＥｔＯＡｃと水とに分割して、ＥｔＯＡｃ抽出液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。精製を行わずに次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２ａ：２−クロロ−５−フルオロ−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリミジン
１首丸底フラスコ中で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から、０．８０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．２３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と混合し、乾燥させた。反応液を０℃で冷却し、ＴＨＦ（９．０ｍＬ）に続いて４−メトキシベンゼンメタノール（０．６０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で一晩攪拌した。次に、それをＥｔＯＡｃと水とに分割し、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフに供して、生成物（１．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：２−（ブタ−３−イン−１−イルチオ）−５−フルオロピリミジン−４−オル
１首丸底フラスコ中で、Ｓ−ブタ−３−イン−１−イルエタンチオエート（０．６９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−フルオロ−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］ピリミジン（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．２５９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加して、６０℃で一晩攪拌し、その時点でＨＰＬＣ分析およびＬＣＭＳ分析は、脱ベンジル化生成物および開始物質を示した。反応は、著しい変化なしに２４時間継続した。次に、それをＥｔＯＡｃと水とに分割し、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。有機抽出液は、生成物を含有していなかった。水層を蒸発乾燥させ、メタノールで洗浄して、ろ過した。メタノールウォッシュを蒸発させ、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、クロマトグラフ分析し、生成物２−（ブタ−３−イン−１−イルチオ）−５−フルオロピリミジン−４−オール（０．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６）：δ７．９０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オル
１０ｍＬの密閉管中で、２−（ブタ−３−イン−１−イルチオ）−５−フルオロピリミジン−４−オール（１８５ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）に溶解して、２００℃で３時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した。反応混合液を分取ＬＣによって精製して、５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オール（８１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１７２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ Ｄ６）：δ７．３６（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル トリフルオロメタンスルホン酸塩
５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オール（４０．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．７２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４８．８５ＴＬ、０．３５０５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却して、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（０．１０４３ｇ、０．２９２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で４８時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、開始物質の非存在を示した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、反応液をシリカゲル上でクロマトグラフに供し、少量の試薬で汚染された生成物５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１０ｍＬの密閉管中で、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０８２４６ｇ、０．１８８４ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を、ＤＩＰＥＡ（２１．８８ＴＬ、０．１２５６ｍｍｏｌ）とともに、ＮＭＰ（０．２４ｍＬ）中の５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．０６７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と混合して、１３０℃で２時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した。生成物をＬＣによって精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを得た。ＭＳ（ＥＩ）：５９１（Ｍ＋１）
ステップ７：（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを、実施例１と同様に脱保護し（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、脱保護した化合物を分取ＬＣ上で精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、生成物（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）を得た。質量分析（ＥＩ）：４６１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８８．（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）および
実施例８９．（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１：２，３−ジフルオロ−６−ヒドラジノピリジン
１首丸底フラスコ中で、２，３，６−トリフルオロピリジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから、０．４０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．４４ｍＬ、９．０１２ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃で一晩攪拌し、加熱して２時間かん流させた。反応混合液を蒸発乾燥させて、２，３−ジフルオロ−６−ヒドラジノピリジンを生じ、精製を行わずにこれを次の反応で使用した。
ステップ２：６−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン
１首丸底フラスコ中で、２，３−ジフルオロ−６−ヒドラジノピリジン（０．６５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５．０ｍＬ）に懸濁し、ブロミン（０．４６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応液を加熱して、酸捕集とともに３時間かん流させ、ＮａＨＳＯ３でクエンチして、ＮａＨＣＯ３で中和した。次に、それをエーテルと水とに分割して、エーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。粗混合液のＮＭＲ分析は、それが２：１の６−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジンと２，３−ジブロモ−５，６−ジフルオロピリジンとの混合液で構成されることを示した。５％エーテル／ヘキサンを使用し、反応混合液をシリカゲル上でクロマトグラフ分析して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸および
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１００．０ｍｇ、０．２２８５１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を、６−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン（５３．２ｍｇ、０．２７４２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０．０ＴＬ、０．２８７０ｍｍｏｌ）と混合し、ＮＭＰ（０．６２ｍＬ）に溶解した。反応液を１３０℃で２時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に２つの生成物（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを示した。反応混合液を分取ＬＣによって精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、２つの化合物、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルおよび（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを得て、実施例１と同様にこれらを脱保護して（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルをＴＦＡ塩として｛ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．０４（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）｝、および（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルをビスＴＦＡ塩として得た｛ｍ／ｚ：４８２，４８４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）｝。
実施例９０．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−クロロ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１：（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の１．０Ｍ ボランを徐々に添加し、反応液を２５℃で加温して、一晩攪拌した。反応混合液のＬＣＭＳ分析は、開始物質の存在を示し、ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）中の１．０Ｍのボランを添加して、２５℃で一晩攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した。反応液を水および１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃと水とに分割して、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）真空で取り除き、（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノールを得た。精製を行わずに次の反応で使用した。ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋１）
ステップ２：（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−クロロ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（５２．０ｍｇ、０．１１８８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を、（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）メタノール（６２．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．０ＴＬ、０．１４３５ｍｍｏｌ）と混合し、ＮＭＰ（０．３１ｍＬ）に溶解した。反応液を１３０℃で２時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、いくらかの生成物を示した。これをＬＣによって精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、生成物を得た（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−クロロ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル。
ステップ３：（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−クロロ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−クロロ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを、実施例１と同様に脱保護し（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、脱保護した化合物を分取ＬＣ上で精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ方法）、（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−クロロ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４６６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、２．９０−４．００（ｍ，７Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）
実施例９１．（Ｓ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（（Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
Figure 2012527483
ステップ１：２−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸トリフルオロ酢酸
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２５０．０ｍｇ、０．５７１２８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸（１６７．９５ｍｇ、０．７９９７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５．０ＴＬ，０．７１７６ｍｍｏｌ）と混合し、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解した。反応液を１３０℃で３時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、最大５：１の位置異性体混合液中で、主に生成物を示した。実施例５と同様に分取ＬＣにより精製して、生成物２−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸トリフルオロ酢酸（２４８ｍｇ）を得た。
ステップ２：（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１首丸底フラスコ中で、２−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（５０．０ｍｇ、０．０８１８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０．０ＴＬ、０．２１５２ｍｍｏｌ）に続いて、ジフェニルホスホン酸アジド（１９．３９ＴＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主にイソシアン酸中間体、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−フルオロ−５−イソシアネートピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを示した。反応混合液に水（１５０．０ＴＬ、８．３２６３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して２時間かん流させ、その時点でＬＣＭＳ分析は、主にアミン（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを示した。生成物を分取ＬＣによって精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、脱保護ステップに進んだ。ＭＳ（ＥＩ）：５８２（Ｍ＋１）
ステップ３：３−［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを、実施例１と同様に脱保護し（ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、脱保護化合物を分取ＬＣ上で精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ方法）、生成物３−［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．５０（ｍ，５Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。
異性体アミン（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）も単離した。ＭＳ（ＥＩ）：４５２（Ｍ＋１）。
実施例９２．Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ホルムアミドトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 １首丸底フラスコ中で、２−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロニコチン酸（実施例９１，ステップ１から、２００．０ｍｇ、０．３２７２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１２０．０ＴＬ、０．８６１０ｍｍｏｌ）に続いて、ジフェニルホスホン酸アジド（７７．５８ＴＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主にイソシアン酸中間体を示した。
水素雰囲気下（１ａｔｍ）で３０分間、反応液を水素化し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主にホルムアミドおよびいくらかの脱塩素化副産物を示した。これをＬＣによって精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、実施例１と同様に脱保護し、分取ＬＣにより精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、両方のアミド位置異性体を得た。
Ｎ−［２−クロロ−６−（（３Ｓ）−３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］ホルムアミドトリフルオロ酢酸 ＭＳ（ＥＩ）：４８１（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、２．９０−４．００（ｍ，７Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、およびＮ−［６−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル］ホルムアミドトリフルオロ酢酸 ＭＳ（ＥＩ）：４８１（Ｍ＋１）
実施例９３．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１：６−（エチルスルホニル）−２，３−ジフルオロピリジン
バイアル中で、２，３，６−トリフルオロピリジン（０．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．０５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で冷却した。エタンチオール（０．０７７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃で１６時間攪拌し、蒸発乾燥させて６−（エチルチオ）−２，３−ジフルオロピリジンを得た。
これをメタノール（１０．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１．３８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合液をＥｔＯＡｃと水とに分割して、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。ＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した ＭＳ（ＥＩ）：２０７（Ｍ＋１）。
ステップ２：（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（５０．０ｍｇ、０．１１４２ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を、６−（エチルスルホニル）−２，３−ジフルオロピリジン（３３．１４３ｍｇ、０．１５９９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．０ＴＬ、０．１４３５ｍｍｏｌ）と混合し、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）に溶解した。反応液を１３０℃で２時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した。実施例５と同様に、これを分取ＬＣにより精製して、（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを得た。実施例１と同様に、ＳＥＭ基を開裂し、分取ＬＣにより精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、最大１０％の位置異性体で汚染された（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［６−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４９５（Ｍ＋１），１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、２．９０−４．００（ｍ，９Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。
実施例９４．（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 １首丸底フラスコ中で、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビストリフルオロ酢酸（実施例９１、６０．０２ｍｇ、０．０８６２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（１５．０ＴＬ、０．１１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を加熱して３時間かん流させ、その時点でＬＣＭＳ分析は、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル生成物を示し、開始物質は示さなかった。生成物を分取ＬＣにより精製し（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、実施例１と同様に脱保護し、実施例５と同様に精製して、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３７（Ｍ＋１）。
実施例９５．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
Figure 2012527483
ステップ１：２，３−ジブロモ−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン
１首丸底フラスコ中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０９８９８ｍＬ、０．７０６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１４ｍＬ）に溶解し、−７８℃で冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．３８２５ｍＬ、０．６１２０ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、−７８℃で３０分間攪拌して、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−５−フルオロピリジン（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１２０．０ｍｇ、０．４７０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、−７８℃で２時間攪拌し、ブロモメチルメチルエーテル（０．０７９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加して、-７８℃で１時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃと水とに分割して、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。ＮＭＲ分析は、主に生成物２，３−ジブロモ−５−フルオロ−４−（メオキシメチル）ピリジンを示した。精製を行わずに次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（８０．０ｍｇ、０．１８２８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を２，３−ジブロモ−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン（１００．０ｍｇ、０．３３４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６０．０ＴＬ、０．３４４５ｍｍｏｌ）と混合し、ＮＭＰ（０．４０ｍＬ）に溶解した。反応液を１３０℃で３時間加熱した。残渣を分取ＬＣにより精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、生成物（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを得た。これを蒸発させ、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とに分割し、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた（３３ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＩ）：６５６（Ｍ＋１）。
ステップ３：２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリル
１首丸底フラスコ中で、（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（３３．０ｍｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．４ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（１７．７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（９．８７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を脱気し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１２．９ｍｇ、０．０２５２ｍｍｏｌ）を添加し、脱気して、１３０℃で１００分間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、それが主に生成物から成ることを示した。反応液をろ過し、生成物を分取ＬＣにより精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水）、２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリルを得た。ＭＳ（ＥＩ）：６０２（Ｍ＋１）。
ステップ３：２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリルを、実施例１と同様に脱保護した。脱保護した生成物をＬＣにより精製して（実施例５と同様のＡＣＮ／ＴＦＡ／水方法）、表題の生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４７２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．４０（ｍ，５Ｈ）
実施例９６．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリルトリス（トリフルオロ酢酸）
Figure 2012527483
 ステップ１：２，３−ジブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン
１首丸底フラスコ中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．５５０ｍＬ，２５．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で冷却して、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１４．５１ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の２，３−ジブロモピリジン（５．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間攪拌して、ブロモメチルメチルエーテル（１．８９５ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間−７８℃で攪拌した。ＬＣＭＳ分析は、最大３：１の２，３−ジブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジンおよび２，４−ジブロモ−３−（メトキシメチル）ピリジンの混合液を示した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃと水とに分割して、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で取り除いた。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ分析して、生成物２，３−ジブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジンを得た。ＭＳ：２８２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（６００．０ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を２，３−ジブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン（６１０．０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２３５ＴＬ、１．３５ｍｍｏｌ）と混合し、ＮＭＰ（１．６ｍＬ）に溶解した。反応液を１４０℃で３時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した。残渣をクロマトグラフィにより精製して、生成物（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを得た（３９１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＩ）：６３７，６３９（Ｍ＋１）。
ステップ３：２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリル
１首丸底フラスコ中で、（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３−ブロモ−４−（メトキシメチル）−ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（３９０．０ｍｇ、０．６１１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４．０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２１５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を脱気し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５０．０ｍｇ、０．０９７８４ｍｍｏｌ）を添加して、１３０℃で１００分間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、それが主に開始物質および最大比３：１のいくらかの生成物であることを示した。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を反応液に添加して、１３０℃で１００分間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した。混合液をろ過し、クロマトグラフィにより精製して、生成物（１９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：５８４（Ｍ＋１）
ステップ４：２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリルトリス（トリフルオロ酢酸）
１首丸底フラスコ中で、２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリル（０．３８０ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２５℃で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、最大３：１の生成物および開始物質を示した。次に、追加量のＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加して、１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、生成物のみを示した。反応混合液を蒸発乾燥させ、メタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、水中の１６Ｍ アンモニア（１．０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加して、２５℃で１時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、主に生成物を示した。反応混合液を蒸発させ、実施例５と同様に分取ＬＣＭＳにより精製して、生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４５４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）。
以下の表における実施例は、実施例８４〜９６を生成するためのものに類似する手順によって作製した。
Figure 2012527483
実施例１０２．（３Ｓ）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［（３Ｓ）−１−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イルピロリジン−３−イル］プロパンニトリル ｂｉｓ（トリフルオロ酢酸）
Figure 2012527483
ステップ１．５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−チオール
硫化水素ナトリウム（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン−５−アミン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で添加した。６０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ほぼ完全反応を示し、予想される生成物（Ｍ＋Ｈ：１６２）を示し、いくらかのジスルフィド（Ｍ＋Ｈ：３２１）も示した。反応混合液を蒸発させ、水（２５ｍＬ）に続いて酢酸（５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨ３に調製した。混合液を２日間攪拌し、ろ過して、水で洗浄し、空気乾燥させた後、高真空で乾燥させた。単離生成物（０．６ｇ、収率６０％）は、恐らくいくらかの硫黄を含有する。Ｃ４Ｈ５ＣｌＮ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１６１．９８９。
ステップ２．５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
５−アミノ−２−クロロピリミジン−４−チオール（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸エチル（３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中で２時間、２１℃で攪拌した。ＬＣＭＳは、ほぼ完了を示した（極めて弱いＭ＋Ｈ １７２）。反応混合液を蒸発乾燥させた。残渣をＡＣＮで抽出し、ろ過して硫黄等を除去した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、２５％ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．６分、４５％に対して６分勾配、６０ｍＬ／分、検出器は２２０ｎｍに設定、保持時間３．７分を使用して、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。収集した画分を蒸発乾燥させて、黄色固体を収率５％で得た。ＨＰＬＣは、生成物ＵＶｍａｘ２２０ｎｍを示した。Ｃ５Ｈ３ＣｌＮ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１．９７４。
ステップ３．（３Ｓ）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［（３Ｓ）−１−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イルピロリジン−３−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）をＮＭＰ（０．４１ｍＬ）および４−メチルモルホリン（２４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）に溶解した。５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブ反応器において、１２０℃で１０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、予想される中間体に対してほぼ完全反応を示した（Ｍ＋Ｈ，５７３）。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、３０％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２．０分、６０％に対して１０分勾配、６０ｍＬ／分、保持時間１０．９分を使用して、生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより単離した。生成物画分を凍結乾燥させて、２０ｍｇ（ＴＦＡ塩）を得た。
脱保護：上記残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に２１℃で溶解し、ＴＦＡ（０．３４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加して、１．２時間攪拌した。溶液を濃縮してＴＦＡを除去した。残渣をアセトニトリル（０．８ｍＬ）に溶解し、水中の１５．０Ｍ 水酸化アンモニウム（０．２０ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２１℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合液を濃縮した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび１９ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、９％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２．５分、３５％に対して１０分勾配、３ｍＬ／分、保持時間１１．８分を使用して、生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより単離した。収集した画分を凍結乾燥させて、白色固体を得た（１１ｍｇ、ビス−ＴＦＡ塩と推定される）。ＨＰＬＣは、２２８、２６８、２８８、および３３０ｎｍでＵＶｍａｘを示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．５（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、Ｃ２１Ｈ１９Ｎ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．１５１、検出値：４４３。
実施例１０３．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）ニコチノニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
Figure 2012527483
ステップ１．２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン
２，３−ジクロロイソニコチンアルデヒド（１４６ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中、２１℃で攪拌した。エタノール（１０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加して、ＨＦ触媒を得た。１．５時間後、ＬＣＭＳは、生成物への清潔な変換を示した（イオン化しなかった）。５％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ込み、続いてＥｔＯＡｃで抽出することにより、反応液をクエンチした。ＥｔＯＡｃ層を５％クエン酸で振動させて、ビス（メトキシエチル）アミンを除去した。有機抽出物を蒸発乾燥させ、１３０ｍｇの油を得て、徐々に結晶化した。生成物は、精製を行わずに使用するのに十分清潔であった。ＨＰＬＣは、ＵＶｍａｘ２１６および２８０ｎｍを示した。ＦＭＲは、−１１８．９ｐｐｍにおいて、ＣＨＦ２のダブレットを示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ、１Ｈ）、Ｃ６Ｈ４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７．９６９。
ステップ２．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
バイアルに、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）、４−メチルモルホリン（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、および２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブ反応器において、１５０℃で１５分間攪拌した。ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣは、生成物への約６０％変換とともに、８０％反応を示した（Ｍ＋Ｈ ５９９）。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、６７％ＣＨ３ＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、０．５分、次に８５％に対して５分勾配、６０ｍＬ／分、２５４ｎｍに設定された検出器、保持時間５．６分を使用して、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。収集した溶出液を蒸発乾燥させて、４０ｍｇ（収率３６％、恐らくＴＦＡ塩）を得た。ＨＰＬＣは、ＵＶｍａｘ２０８、２２６、２６０、および３１４ｎｍを示した。Ｃ２２Ｈ３３Ｎ６ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９．２２８。
ステップ３．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）ニコチノニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（３４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、４０ｍｇ ＴＦＡ塩）をＮＭＰ（１．０ｍＬ）中で攪拌した。シアン化亜鉛（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素で洗い流した（表面下）。バイアルを密閉した。μウェブ反応器において、溶液を１８０℃で１５分間加熱した。ＬＣＭＳは、約５０％反応を示し、Ｍ＋Ｈ ５９０を得た。反応混合液をＭｅＯＨで希釈し、ろ過した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、４０％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２．０分、次に６５％に対して１０分勾配、６０ｍＬ／分、ｍ／ｚ５９０および５９９に設定された検出器、保持時間１０．５分および１１．８分を使用して、生成物を分取ＬＣＭＳにより単離した。収集した画分を蒸発乾燥させた。
脱保護：上記をＤＣＭ（０．３５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）に溶解し、１．１時間攪拌した。溶液を濃縮してＴＦＡを除去した。アセトニトリル（０．８ｍＬ）および水中の１５．０Ｍ 水酸化アンモニウム（０．２１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を残渣に添加した。反応液を２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合液を濃縮した。Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよび３０ｍｍｘ１００ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、１８％ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、２．５分、４４％に対して１０分勾配、６０ｍＬ／分、ｍ／ｚ４６０に設定された検出器、保持時間１１．８分を使用して、生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより単離した。生成物画分を収集し、凍結乾燥させて、６ｍｇの白色固体を得た。ＨＰＬＣ：ＵＶｍａｘ２２０、２６６、２９２、および３３０ｎｍ。ＦＭＲは、生成物がジ−ＴＦＡ塩であることを示し、２つの回転異性体からＣＨＦ２（−１１６．８ｐｐｍ）の２つのダブレットを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．５（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．１８１、検出値：４６０。
実施例１０４−１１６
以下の表における実施例は、実施例４７〜５０を生成するためのものに類似する手順によって作製した。
Figure 2012527483
Figure 2012527483
Figure 2012527483
Figure 2012527483
実施例１１７．３−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３０．０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから、１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とともに、１３０℃に２時間加熱した。ＬＣＭＳは、予想される中間体への変換を示した。反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、水相をさらに２回、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。粗残渣を、少量の水とともに５ｍＬのＭｅＯＨ／ＡＣＮに溶解し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによりｐＨ２で精製して、生成物を回収した。精製した生成物を真空で濃縮し、脱保護を行った。
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を残渣に添加し、反応液を周囲温度で１時間攪拌し、蒸発乾燥させた後、メタノール（０．５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加し、４５分後、ＬＣＭＳは完全脱保護を示した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水に溶解し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによりｐＨ２で精製して、 生成物管を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．８（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ８（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１７９、検出値：４０３．２。
実施例１１８．２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 ４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．７ｍＬ）に溶解することによって溶液を調製し、２−フルオロニコチノニトリル（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とともに１３０℃に２時間加熱した。反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、水相をさらに２回、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによってｐＨ２で精製して、生成物を回収した。これを真空で濃縮し、ＳＥＭ基を実施例１と同様に除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水に溶解し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによってｐＨ２で精製して、生成物管を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．８（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｍ，３Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ８（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１７９、検出値：４０３．１。
実施例１１９．４−（１−｛１−［（３Ｓ）−１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 ４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０Ｅ１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２ｍＬ）に溶解することによって、溶液を調製した。この溶液に、６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン１，１−ジオキシド（実施例２８，ステップ４、１８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加して、反応液を１００℃に２時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への変換を示した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割した。相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して、粗生成物を得て、次にこれをＡＣＮ／ＭｅＯＨに溶解し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによりｐＨ２ ＭｅＯＨ／水方法で精製して、生成物を回収した。生成物管を蒸発乾燥させて、残渣をＤＣＭ（０．４ｍＬ）およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）で３０分間処理した。溶媒を除去し、水酸化アンモニウム（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）を添加して、反応液を周囲温度で４５分間攪拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水に溶解し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによりｐＨ２で精製した。 生成物管を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３３ＦＮ７Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．１６２、検出値：４６８．１５。
実施例１２０．２−（（３Ｓ）−３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．３−クロロ−２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル
４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解することによって、溶液を調製した。この溶液に、２，３−ジクロロイソニコチノニトリル（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１３０℃に１．５時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への清潔な変換を示した（ｍ／ｚ＝５６７／５６９）。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦＮ８ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７．２２２、検出値：５６７．１５。
ステップ２．２−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリルトリフルオロ酢酸
１首丸底フラスコ中で、３−クロロ−２−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（３５．７ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．４ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２２．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および亜鉛（１２．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を真空／Ｎ２で脱気し、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１６．１ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を再度脱気した後、１３０℃に３時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これをＭｅＯＨ／ＡＣＮに溶解し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳにより精製した。溶出液を真空で濃縮し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理して、反応液を周囲温度で１時間攪拌し、蒸発乾燥させた後、メタノール（０．５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加して、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水に溶解し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによってｐＨ２で精製した。生成物管を凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．１７５、検出値：４２８．１０。
実施例１２１．３−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−ヨードベンゾニトリル
４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．４ｍＬ）に溶解することによって、溶液を調製した。この溶液に、２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃に２時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、粗生成物を得、ヘキサン→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。Ｃ２８Ｈ３４ＦＩＮ７ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５８．６８、検出値：６５８．１５。
ステップ２．３−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリル
ＮＭＰ（０．７６４ｍＬ）中の２−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−ヨードベンゾニトリル（２２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（５８．１ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２つの真空／Ｎ２サイクルで脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．１ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２つの真空／Ｎ２サイクルで再度脱気した。反応液を１３０℃に２時間加熱した後、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応液を周囲温度に冷却し、ろ過して固体を除去した後、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによって精製し、生成物管を蒸発乾燥させて、３−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリルを得た。Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ８ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．２６１、検出値：５５７．２５。
ステップ３．３−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリルトリフルオロ酢酸
ステップ３からの残渣に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応液を周囲温度で１時間攪拌して、蒸発乾燥させた後、メタノール（０．５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳは、完全脱保護を示した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水に溶解して、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによりｐＨ２で精製した。生成物管を合わせ、凍結乾燥させて、生成物３−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリルをＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ８（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．１７９、検出値：４２７．０５。
実施例１２２．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヨードニコチノニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．２−クロロ−４−ヨードニコチノニトリル
ＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解された２−クロロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム（１１ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）に続いて、ヨード（１０４０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で３．５時間保持し、色は、反応が進行するにつれて、ほぼ無色になる終了まで、目に見えて薄くなる。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。反応液を追加の飽和ＮａＨＳＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物９２６ｍｇを得た。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨに溶解し、１２０ｇのシリカゲルカラムに適用して、生成物画分を真空で濃縮し、生成物７２８ｍｇを得た。精製した物質は、直接次のステップに使用した。
ステップ２．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヨードニコチノニトリル
および
２−クロロ−４−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル
ＮＭＰ（０．１１２ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨードニコチノニトリル（５０．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（５６．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３）、続いてＤＩＰＥＡ（３１．９μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を蓋で覆い、加熱ブロックにおいて１００℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳは、ヨード置換に起因する生成物（主要）とともに、塩素置換からに副生成物の形成を示した。反応液を周囲温度に冷却し、ＡＣＮ／ＭｅＯＨで希釈して、生成物を実施例５と同様の分取ＬＣＭＳにより精製して、２つの生成物２−クロロ−４−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル（Ｃ２８Ｈ３３ＩＮ９ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６６．１６２、検出値：６６６．２０）、および２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヨードニコチノニトリル（Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ９ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７４．２２７、検出値：５７４．２０）を回収した。
ステップ３．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヨードニコチノニトリルトリフルオロ酢酸
２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヨードニコチノニトリルをＤＣＭ（４００μＬ）およびＴＦＡ（４００μＬ）に溶解した。１時間後、ＬＣＭＳは、完全反応を示し、溶媒を蒸発させて、メタノール（８００μＬ）および水酸化アンモニウム（４００μＬ）を添加すると、ＬＣＭＳは、完全脱保護を示す。溶媒を蒸発させて、ＭｅＯＨ／ＡＣＮ中の残渣を取り除き、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳにより精製して（ＡＣＮ／水、ｐＨ２）、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．６（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、Ｃ２２Ｈ１９ＩＮ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．０８１、検出値：５３５．８５。
実施例１２３．２−クロロ−４−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 ２−クロロ−４−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル（実施例１２２，ステップ２から）を脱保護し、実施例１２２，ステップ３と同様に精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．１５、検出値：４４３．９０。
実施例１２４．４−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジカルボニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
 ＮＭＰ（１．００ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル（実施例１２３； ３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（２６．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２回の真空／Ｎ２サイクルで脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１．５ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２回の真空／Ｎ２サイクルで再度脱気した。反応液を１２０℃に１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、生成物へのほぼ完全な変換を示した。反応物を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによって精製した。生成物管を蒸発乾燥させた。生成物をＤＣＭ（８００μＬ）およびＴＦＡ（８００μＬ）に溶解し、蒸発乾燥させた後、メタノール（８００μＬ）および水酸化アンモニウム（８００μＬ）を添加した。４５分後、ＬＣＭＳは、完全脱保護を示した。溶媒を蒸発させ、生成物を実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによってｐＨ２で精製した。 生成物管を合わせ、凍結乾燥させて、（４−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジカルボニトリルをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．５（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、Ｃ２３Ｈ１９Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．１７９、検出値：４３４．９０。
実施例１２５．（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
Figure 2012527483
ステップ１．（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
ＮＭＰ（０．１ｍＬ）中（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１８．４ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）およびＤＩＰＥＡ（１１．０μＬ、０．０６３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン（１等量）を添加し、反応液を１００℃に２４時間加熱した。反応液をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水で希釈し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによって精製して、２つの生成物（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルおよび（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを分離した。画分をプールし、蒸発乾燥させて、ジクロロ生成物を得た。Ｃ２７Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ８ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３．１９２、検出値：５８３．０５。
ステップ２．（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸
（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルに、ＤＣＭ（３００μＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）を添加し、反応液を周囲温度で１時間攪拌し、蒸発乾燥させた後、メタノール（３００μＬ）および水酸化アンモニウム（３００μＬ）を添加した。４５分後、ＬＣＭＳは、完全脱保護を示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水に溶解し、実施例５と同様の分取ＬＣＭＳによりｐＨ２で精製した。 生成物管を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ９（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．１１１、検出値：４５３．００。
実施例１２６．５−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシアミド（第ＷＯ２００８／０５７３３６号において報告される手順に従って、ＳｙｎＣｈｅｍから入手した５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から調製、７１４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ））およびトリエチルアミン（７．２１ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）の混合液に、トリクロロ無水酢酸（６．３０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合液を０℃で１時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３に溶解し、１２０ｇシリカゲルカラムに適用し、溶出して生成物５９３ｍｇを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２．５−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−テトラフルオロホウ酸イウム（３５０μＬ、０．００１９ｍｏｌ）中の４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、８４．８ｍｇ、０．０００１９７ｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（６６ｍｇ、０．０００３５ｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６２μＬ、０．０００３５ｍｏｌ）を、１２０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これをＣＨＣｌ３／ヘキサンに溶解し、４ｇシリカゲルカラムに適用し、２９．５ｍｇの５−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリルを回収した。Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ８ＯＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．２１７、検出値：５３９．０５。
ステップ３．５−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
クロマトグラフに供した５−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリルに、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加し、反応液を周囲温度で２時間攪拌し、蒸発乾燥させた後、メタノール（１ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を添加した。一晩攪拌させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水に溶解し、実施例１２９（ＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ）と同様に、分取ＬＣＭＳによってｐＨ２で精製した。 生成物管を合わせ、凍結乾燥させて、５−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリルをビス−ＴＦＡ塩（１９Ｆ ＮＭＲ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、４．９（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１３６、検出値：４０９．００。
実施例１２７．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルチオ）トリフルオロ酢酸ニコチノニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．２−クロロ−４−（メチルチオ）ニコチノニトリル
２−クロロ−４−ヨードニコチノニトリル（実施例１２２，ステップ１から、２０９．５ｍｇ、０．７９２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．８５ｍＬ）に溶解し、メチルメルカプタンナトリウム（６１．０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で攪拌した。４０時間後、反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して、１８０ｍｇの粗生成物を得た。ＣＨＣｌ３／ヘキサンに溶解し、４０ｇシリカゲルカラムに適用して、５２ｍｇの生成物を回収した。Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．９９４、検出値：１８４．９０。
ステップ２．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルチオ）トリフルオロ酢酸ニコチノニトリル
ＮＭＰ（０．２３ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）の溶液に、２−クロロ−４−（メチルチオ）ニコチノニトリル（５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３５．１μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を蓋で覆い、油浴中１３０℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物に対してほぼ完全反応を示した。分取ＬＣＭＳアセトン／水／ｐＨ２方法で単離した（Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，２０ｘ１００ｍｍ Ｃ１８カラム、アセトン／水（０．１％ ＴＦＡ）、３０ｍＬ／分）。生成物管を蒸発させて乾燥に近づけた。ＮａＨＣＯ３を添加した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して、２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ニコチノニトリルを得た。
残渣にＤＣＭ（４００μＬ）およびＴＦＡ（４００μＬ）を添加し、反応液を周囲温度で１時間攪拌し、蒸発乾燥させた後、メタノール（６００μＬ）および水酸化アンモニウム（６００μＬ）を添加して、一晩攪拌させた。ＬＣＭＳは、完全な脱保護を示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ／水に溶解し、実施例１２９と同様に、分取ＬＣＭＳによってｐＨ２で精製し、 生成物管を合わせて凍結乾燥させて、生成物２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ニコチノニトリルをＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．１７２、検出値：４５６．００。
実施例１２８．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ニコチノニトリル
Figure 2012527483
 ２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ニコチノニトリル（実施例１２７から、３０．０ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解した。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（８１．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、スルホンに対してほぼ完全な酸化を示し（いくらかのスルホキシドが残留した）、過酸化の証拠は示さなかった。反応液を真空で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶解して、不溶性物質をろ過によって除去した後、実施例５と同様に、ろ液を分取ＬＣＭＳによってＡＣＮ／水、ｐＨ２で精製し、２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ニコチノニトリルを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ９Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．１６２、検出値：４８７．９０。
実施例１２９．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］トリフルオロ酢酸プロパンニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．２，３，５−トリフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン
２，３，５，６−テトラフルオロピリジン（３１０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチルメルカプタンナトリウム（２２７．８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応液を０℃で７０分間保持し、その時点でＨＰＬＣ分析は、完全反応を示した。反応混合液を水とＥｔ２Ｏとに分割し、相を分離して、水相を追加のＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機相を水に続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物４２４ｍｇを得た。この物質を直接次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
ＮＭＰ（０．３２ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）溶液に、２，３，５−トリフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン（７０．１ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（４８．８μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を蓋で覆い、油浴中１００℃に３．５時間加熱し、その時点でＨＰＬＣ分析は、完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、メタノールおよびアセトニトリル（添加される総溶媒２ｍＬ）で希釈して、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して精製し、生成物をＴＦＡ塩４３ｍｇとして単離した。Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ８ＯＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．２３９、検出値：５９７．３０。
ステップ３．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３，５−ｄｉフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］トリフルオロ酢酸プロパンニトリル
（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（４３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩１８．９ｍｇとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．５８（ｂｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．１５８、検出値：４６６．９５。
実施例１３０．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］トリフルオロ酢酸プロパンニトリル
Figure 2012527483
 （３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（実施例１２９から、４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を水（０．３ｍＬ）に溶解し、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１１９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を周囲温度で３．５時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、Ｎ−オキシドに対して過酸化されたスルホキシドおよびスルホンの存在を示した。反応混合液を水と３：１ ＣＨＣｌ３／ＩＰＡとに分割し、有機相を真空で濃縮して、残渣をＭｅＯＨおよびＤＭＳＯ（合計約４ｍＬ）に溶解した。混合液をろ過して不溶性の固体を除去し、逆相分取ＨＰＬＣによってろ液を精製して、生成物を回収した。生成物をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加して、反応液をＰａｒｒシェーカー上、２０ｐｓｉ Ｈ２で１時間水素化し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、Ｎ−オキシドの減少を示した。反応液を濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、スルホン生成物をＴＦＡ塩２．０ｍｇとして回収した。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ８Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１４７、検出値：４９９．２０。
実施例１３１−１３３．
以下の表における実施例は、実施例１３０を調製するために使用されるものに類似する手順によって作製した。
Figure 2012527483
実施例１３４．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［２，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］トリフルオロ酢酸プロパンニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．２，３，５−トリフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン
２，３，５−トリフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン（７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（２０８ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で４時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は、完全反応を示した。反応混合液を水とＥｔ２Ｏとに分割し、相を分離して、水相を追加のＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３、水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を白色固体８０ｍｇとして得た。生成物は、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ２．（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（２，５−ｄｉフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
ＮＭＰ（０．０９６ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）の溶液に、２，３，５−トリフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン（２５．１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１４．８μＬ、０．０８５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を蓋で覆い、油浴中１００℃に１．５時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、メタノールおよびアセトニトリル（添加される総溶媒：２ｍＬ）で希釈して、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して精製し、生成物を得た。Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ８Ｏ３ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２９．２２９、検出値：６２９．００．
ステップ３．（３Ｓ）−３−｛（３Ｓ）−１−［２，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］トリフルオロ酢酸プロパンニトリル
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルに、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全な除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩１４ｍｇとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．６０（ｂｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ８Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１４８、検出値：４９８．９５。
実施例１３６．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（１−フルオロエチル）トリフルオロ酢酸ニコチノニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）ニコチノニトリル
トルエン（３．２ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨードニコチノニトリル（実施例１２２，ステップ１から、２４０．０ｍｇ、０．９０７５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）錫（３９８．５８μＬ、１．１７９８ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４．９ｍｇ、０．０９０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を再度脱気し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物１９５．６ｍｇを得た。粗生成物を４０ｇカラム上でクロマトグラフ分析し、１４３ｍｇの生成物を回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｑ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）。
ステップ２．４−アセチル−２−クロロニコチノニトリル
２−クロロ−４−（１−エトキシビニル）ニコチノニトリル（１４３ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．１ｍＬ）に溶解し、水（５．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ塩化水素を添加して、反応液を２５℃で２０時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、加水分解の進行を示したが、完了しなかった。反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、水相を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物を得た。次に、これをＣＨＣｌ３／ヘキサンに溶解し、１２ｇ ＩＳＣＯカラムに適用して、クロマトグラフ分析し、精製された生成物９５．６ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｄ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３．４−アセチル−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル
ＮＭＰ（０．８５ｍＬ）中の４−アセチル−２−クロロニコチノニトリル（９５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）に続いてＤＩＰＥＡ（１３１μＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を蓋で覆い、油浴中１００℃に２時間加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物３２０ｍｇを得た。粗生成物をＣＨＣｌ３／ヘキサンに溶解し、４０ｇ ＩＳＣＯカラムに適用して、クロマトグラフに供し、生成物（９８．５ｍｇ）、４−アセチル−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリルを得た。ＭＳ（ＥＩ）：５８２（Ｍ＋１）。
ステップ４．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（１−フルオロエチル）ニコチノニトリル
０℃に冷却したメタノール（０．５ｍＬ）中の４−アセチル−２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル（５０．０ｍｇ、０．０８５９ｍｍｏｌ）に、トラヒドロホウ酸ナトリウム（６．５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌで酸性ｐＨにクエンチした後（多くのオフガスが発生）、固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ８に中和し、ＥｔＯＡｃで２回中和した。ＥｔＯＡｃ相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてろ過した。ＥｔＯＡｃ相を蒸発乾燥させて、粗アルコールを残した。ＭＳ（ＥＩ）：５８４（Ｍ＋１）。ＤＣＭ（０．８９ｍＬ）中の２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ニコチノニトリルの混合液に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（４７．５μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）に続いて１滴のエタノール（９．４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で５．５時間攪拌し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して粗生成物４１．３ｍｇを得た。粗生成物をＭｅＯＨ／ＡＣＮに溶解し、実施例１２９と同様に分取ＬＣＭＳによって精製して、２６．６ｍｇの精製フルオリドを得た。
ステップ５．２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（１−フルオロエチル）トリフルオロ酢酸ニコチノニトリル
精製された２−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（１−フルオロエチル）ニコチノニトリルに、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を添加し、１時間後に溶媒を除去して、メタノール（１．０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１．０、０．０３ｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌して、溶媒除去後の残渣をＡＣＮ／ＭｅＯＨに溶解し、調製ＬＭＣＳによって精製して、生成物をＴＦＡ塩としてを回収した。ＭＳ（ＥＩ）：４５６Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．２．００−４．００（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３８．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル
無水ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のＮａＣＮ（１４０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）シアン化物（２５５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合液を、１２０℃で２０分間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。得られた透明な溶液に、ＤＭＦ（４．８ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈから、８００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、１２０℃で攪拌を続けた。反応液を１２０℃で４０時間保持し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全な変換を示した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水に続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物５９７．１ｍｇを得、これをさらなる精製を行うことなく使用した。
ステップ２．６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（２９．４ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（５８７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、銅（ＩＩ）塩化物（４７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃に１０分間加熱した後、ｔ−亜硝酸ブチル（５１０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応液を６０℃で１６時間保持し、その時点で、ＬＣＭＳは、完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離した。有機相を水に続いてブラインで２回洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得て、立位で結晶化させた。生成物を精製し（１２０ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、８５ｍＬ／分、１２分間で勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物４４２ｍｇを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３．３−クロロ−６−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピラジン−２−カルボニトリル
トルエン（１．８ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および（２−エトキシエテニル）トリ−ｎ−ブチル錫（４３４μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．８ｍｇ、０．０５８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を再度脱気し、１００℃に１６時間加熱して、その時点で、ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水に続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。これを精製して（４０ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、４０ｍＬ／分、２０分間で勾配０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物１３４ｍｇを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）、Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．０４３、検出値：２０９．９。
ステップ４．３−クロロ−６−ホルミルピラジン−２−カルボニトリル
３−クロロ−６−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピラジン−２−カルボニトリル（７０．５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（８．８ｍＬ）、水（２．２ｍＬ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（１９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水中の４％四酸化オスミウム溶液（６６．７μＬ、０．０１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１６時間攪拌し、その時点で、ＴＬＣ分析は、完全反応を示した。反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。これを精製して（１２ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、３０ｍＬ／分、１６分間で勾配０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を結晶性固体４３．２ｍｇとしてを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）。デルタ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）。
ステップ５．３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボニトリル
ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の３−クロロ−６−ホルミルピラジン−２−カルボニトリル（３１．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）に、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（１００μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いて１滴のエタノールを添加した。反応液を周囲温度で１６時間保持し、その時点で、ＴＬＣ分析（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は、完全反応を示した。反応混合液を水とＣＨＣｌ３とに分割して。相を分離し、水相を追加のＣＨＣｌ３で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して生成物４３ｍｇを得た。生成物は、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，１Ｈ）。
ステップ６．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル） ピラジン−２−カルボニトリル
ＮＭＰ（２５７μＬ）中の３−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、続いてＤＩＰＥＡ（３９．５μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密閉して、１００℃に１時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。これを精製して（４ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、２０ｍＬ／分、１６分間で勾配１０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物４９ｍｇを回収した。Ｃ２８Ｈ３３Ｆ２Ｎ１０ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９１．２５７、検出値：５９１．０５。
ステップ７．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボニトリル（４９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全な除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩３４ｍｇとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．１８、検出値：４６０．９０。
実施例１３９．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフルオロエチル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．３−クロロ−６−（２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボニトリル
３−クロロ−６−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピラジン−２−カルボニトリル（実施例１３８，ステップ３から、３９５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、３．０Ｍ ＨＣｌ（１６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃に３．５時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳは、完全反応を示した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水に続いてブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物４１７ｍｇを得た。この物質は、放置すると分解することが分かったため、次の反応に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２．３−クロロ−６−（２，２−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボニトリル
新たに調製した３−クロロ−６−（２−オキソエチル）ピラジン−２−カルボニトリル（９０．０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．１ｍＬ）に溶解し、２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（２７４μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）に続いて１滴のエタノールを添加した。反応液を周囲温度で１６時間攪拌し、その時点で、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応混合液を水とＣＨＣｌ３とに分割した。相を分離し、水相を追加のＣＨＣｌ３で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物１０９ｍｇを得た。この物質は、次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｔｔ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−じフルオロエチル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
ＮＭＰ（４００μＬ）中の３−クロロ−６−（２，２−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、続いてＤＩＰＥＡ（６１．３μＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を蓋で覆い、油浴中１００℃に１．５時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、メタノールおよびアセトニトリル（添加される総溶媒：：２ｍＬ）で希釈して、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して精製し、生成物をＴＦＡ塩１９ｍｇとして単離した。Ｃ２９Ｈ３５Ｆ２Ｎ１０ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０５．２７３、検出値：６０５．００。
実施例１４０．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル
３−クロロ−６−ホルミルピラジン−２−カルボニトリル（実施例１３８，ステップ４から、２０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、エーテル（０．７９ｍＬ）を添加した。混合液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１４０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのボランを添加した。反応液を−７８℃で１．５時間保持し、次に−７８℃で０．１Ｎ ＨＣｌを添加することによってクエンチした。溶液を加温し、ＥｔＯＡｃを添加した。相を分離して、水相をＮａＨＣＯ３で中和し、追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水に続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物２０ｍｇを得た。この物質を次の反応に直接用いた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル
ＮＭＰ（１７２μＬ）中の３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル（２０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、続いてＤＩＰＥＡ（２６．５μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を蓋で覆い、油浴中１００℃に１時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。粗反応溶液をＭｅＯＨ／ＡＣＮ（添加される総溶媒２ｍＬ）で希釈して、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して精製した。生成物を凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩３４ｍｇとして回収した。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ１０Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．２７１、検出値：５７１．００。
ステップ３．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフルオロエチル） ピラジン−２−カルボニトリル（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全な除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩４．９ｍｇとして単離した。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．１９０、検出値：４４１．００。
実施例１４１．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メトキシメチル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
 ３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル（実施例１４０、２４．３ｍｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の銀（ＩＩ）酸化物（５２．７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５３．０μＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）と混合した、反応液を密閉容器内で３．５時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、０．４５μｍテフロンフィルターを通してろ過した。ろ液をメタノールで洗浄し、得られた有機ろ液を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全な除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩５．５ｍｇとして単離した。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．２０６、検出値：４５５．０。
実施例１４２．６−ブロモ−３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．６−ブロモ−３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル） エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
ＮＭＰ（２１６μＬ）中の６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（実施例１３８ ステップ２、２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、続いてＤＩＰＥＡ（３３．１μＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を蓋で覆い、油浴中１００℃に１時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水に続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。生成物を精製して（４ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、２０ｍＬ／分、１８分間で勾配０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物５１ｍｇを回収した。Ｃ２７Ｈ３２ＢｒＮ１０ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１９．１７、検出値：６１８．９０。
ステップ２．６−ブロモ−３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
６−ブロモ−３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全な除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩３４ｍｇとして単離した。Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ１０（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．０９０、検出値：４８９．１０。
実施例１４３．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチニルピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン−２−カルボニトリル
６−ブロモ−３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（実施例１４２、４０．０ｍｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３２３ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（０．９６９ｍｇ、０．００５０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を３回の真空／Ｎ２パージサイクルで脱気した後、Ｅｔ３Ｎ（１３．３４μＬ、０．０９５６８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１８．２μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）、続いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１．９３ｍｇ、０．００２７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１．５時間保持し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応液をエーテルおよび９：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理し、相を分離した。水相を追加のエーテルで抽出し、混合エーテル溶液をＨ２Ｏに続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。生成物を精製して（４ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、２０ｍＬ／分、１８分間で勾配０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物４１ｍｇを回収した。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ１０ＯＳｉ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３７．３００、検出値：６３７．１０。
ステップ２．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチニルピラジン−２−カルボニトリル
３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン−２−カルボニトリル（４１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５１．０μＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却して、水（３．４μＬ）を添加した後、ＴＨＦ（７５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＴＢＡＦを滴下添加した。反応液を１時間かけて０℃から１５℃まで加温し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、相を分離して、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水で３回、続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物４４ｍｇを得た。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ１０ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５．２６１、検出値：５６５．００。
ステップ３．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチニルピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチニルピラジン−２−カルボニトリル（１０．８ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応液を周囲温度で３時間攪拌した。反応液を蒸発乾燥させた後、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を３０分間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳは、完全脱保護を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩４．８ｍｇとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．４０（ｂｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、Ｃ２３Ｈ１９Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．１７９、検出値：４３４．９５。
実施例１４４．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチルピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
 ３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチニルピラジン−２−カルボニトリル（実施例１４３、３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（８．７ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、Ｐａｒｒシェーカー内で３時間、２９ｐｓｉで水素化し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全還元を示した。反応液を０．４５Ｔｍ テフロンフィルターを通してろ過し、ろ液をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空で濃縮して、生成物を得た。残渣にＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩９．８ｍｇとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．６２（ｂｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｍ，３Ｈ）、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．２１１、検出値：４３８．９５。
実施例１４５．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル） エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン− ２−カルボニトリル
６−ブロモ−３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（実施例１４２、５５．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．１６ｍｇ、０．００３６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２８ｍＬ）に溶解し、トルエン（９０．０μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ トリメチルアンモニウムを滴下添加した。反応液を７０℃に３．５時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、トルエン（０．２８ｍＬ）で希釈し、反応性が消失するまでＭｅＯＨ（７１μＬ）を添加した。次に反応液を７０℃に１０分間、再加熱した後、２ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、７０℃で１０分間加熱し続けた。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水に続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮させて粗生成物を得た。生成物を精製して（４ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、２０ｍＬ／分、２０分間で勾配０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物４４ｍｇを回収した。Ｃ２８Ｈ３５Ｎ１０ＯＳｉ２（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５．２７６、検出値：５５５．０５。
ステップ２．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボニトリル（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去して、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩２５．８ｍｇとして単離した。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１９５、検出値：４２５．２０。
実施例１４６．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
ステップ１．３−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピラジン−２−カルボニトリル
トルエン（０．６４ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（実施例１３８，ステップ２、３９．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）錫（７９．２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．８４ｍｇ、０．０１８０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を再度脱気して、１００℃に３時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物１１９．４ｍｇを得た。生成物を精製して（４ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、２０ｍＬ／分、１０分間で勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物１９ｍｇを回収した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）、Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９．８５、検出値：２０９．８５。
ステップ２．６−アセチル−３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
ＮＭＰ（０．０８０６ｍＬ）中の３−クロロ−６−（１−エトキシビニル）ピラジン−２−カルボニトリル（９．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ）−３−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、続いてＤＩＰＥＡ（１２．４μＬ、０．０７１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を蓋で覆い、油浴中１００℃に２時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は完全反応を示した。反応液を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割して、相を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を水に続いてブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物３２．８ｍｇを得た。これを精製して（４ｇ プレパックドＳｉＯ２カートリッジ、２０ｍＬ／分、１４分間で勾配０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物２２ｍｇを回収した。Ｃ２９Ｈ３５Ｎ１０Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３．２７１、検出値：５８３．０５．
ステップ３．３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
ＭｅＯＨ（２１９．６μＬ）中の６−アセチル−３−（（３Ｓ）−３−｛（１Ｓ）−２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．８６ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１０分間保持し、その時点で、ＴＬＣ分析はケトンの完全還元を示した。反応液を１Ｎ ＨＣｌの滴下添加でクエンチして、ｐＨを最大３にした後、反応液を固体ＮａＨＣＯ３を徐々に添加することによってｐＨ８に中和した。反応液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、得られる有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ１０Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８５．２８７、検出値：５８５．０５。この生成物に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、ＳＥＭ基の完全除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩５．２ｍｇとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，３Ｈ）、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．２０６、検出値：４５４．９５。
実施例１４７．３−フルオロ−５−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−トリフルオロ酢酸カルボニトリル
Figure 2012527483
 ＮＭＰ（０．７ｍＬ）中の４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０Ｅ１μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロピラジン−２−カルボニトリルを添加し、反応液を１３０℃に２時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は完全反応を示した。反応混合液を水とＥｔＯＡｃとに分割し、水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得た。Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ９ＯＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：５３４．２５６、検出値：５３４．１５。粗生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。反応液を周囲温度で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去し、メタノール（０．５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＬＣＭＳ分析はＳＥＭ基の完全除去を示した。溶媒を除去し、逆相分取ＬＣＭＳによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎ−Ｌｙｎｘシステム上で、質量指向分析（カラムＷａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、５Ｔｍ粒径、３０ｘ１００ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ ＴＦＡ）、Ｂ：メタノール（０．１％ ＴＦＡ）、流量６０ｍＬ／分）を使用して残渣物質を精製し、生成物をＴＦＡ塩１３．４ｍｇとして単離した。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ８（Ｍ＋Ｈ）＋に対して計算されるＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１７９、検出値：４０４．１０。
実施例１４８．３−｛１−［２−（エチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（ラセミ化合物）
Figure 2012527483
ステップ１．４−クロロ−２−（エチルスルホニル）ピリジン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびエタンチオール（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、０．０７４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１分量で添加した。混合液を室温で３日間攪拌した。水を反応液に添加し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して、溶媒を回転蒸発によって除去した。ヘキサン中の勾配０〜１０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィを、生成物の部分精製に使用した。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理して、２時間攪拌した。混合液をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜５０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製から、生成物（４８ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４４（ｑ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０６．０。
ステップ２．３−｛１−［２−（エチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル
ＮＭＰ（０．２０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（１６ＴＬ）中の４−クロロ−２−（エチルスルホニル）ピリジン（１５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ３から）の溶液を、マイクロウェーブで１５分間１２０℃に加熱した。反応混合液を水と酢酸エチルとに分割した。層を分離し、水層を酢酸エチルで計３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。粗生成物を５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間攪拌することによって脱保護し、蒸発させた後、メタノール中の過剰ＥＤＡで攪拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製し、０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮおよびＨ２Ｏの勾配で溶出し、冷凍および凍結乾燥させて、生成物を遊離塩基として得た（１１ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．５４（ｔｄ，１Ｈ）、３．６３（ｄｄ，１Ｈ）、３．５２−３．２２（ｍ，７Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．１。
実施例１４９．５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（単離される両方のラセミ化合物および単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシアミド（第ＷＯ２００８／０５７３３６号において報告される手順に従って、ＳｙｎＣｈｅｍから得られる５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸から調製、２．７５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（９．２６ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）の混合液に、トリクロロ酢酸無水物（７．２８ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合液を０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応液をクエンチし、ＤＣＭで抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、シリカゲル上で精製して（勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、生成物を得た（２．１９ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９０．９／１８８．９。
ステップ２．５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル
５−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ３から）を１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−テトラフルオロホウ酸イウム（０．１５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と混合し、４−メチルモルホリン（１４ＴＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１２０℃で２時間加熱した後、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃとブラインとに分割し、ブライン層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を得た（２７ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２８−４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８−３．４１（ｍ，５Ｈ）、３．２０−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．８５（ｍ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４５．２。
この物質の一部分を脱保護して、以下の手順、ステップ３でラセミ化合物を得た。
このＳＥＭ保護生成物の一部分（２０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィによって、そのエナンチオマーに分離した（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ：３０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、１５ｍＬ／分で４５％ ＥｔＯＨ／５５％ ヘキサン、エナンチオマー１：保持時間４１．８分、エナンチオマー２：保持時間４７．４分）。ステップ４およびステップ５における以下の手順に従って、各エナンチオマーを蒸発させ、別個に脱保護した。
ステップ３．５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（ラセミ化合物）
ラセミ５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（７．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を１：１ ＤＣＭ／ＴＦＡの混合液に溶解し、１時間攪拌して濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、０．２ｍＬ ＥＤＡを添加して、反応液を１５分間攪拌した。ＡＣＮおよび０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＨ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、続いて凍結乾燥から、生成物を遊離塩基として得た（３．５ｍｇ，６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、６．９６−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｔｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６３，（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１５．０。
ステップ４．５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（単一エナンチオマー１）
５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（６．０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ、ステップ２からのピーク１）を１：１ ＤＣＭ／ＴＦＡの混合液に溶解し、混合液を１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を１ｍＬ ＭｅＯＨに再溶解し、０．２ｍＬ ＥＤＡを添加した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮおよびＨ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、続いて凍結乾燥から、生成物を遊離塩基として得た（２．５ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｔｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．０。
ステップ５．５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（単一エナンチオマー２）
５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（６．０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ、ステップ２からのピーク２）を１：１ ＤＣＭ／ＴＦＡの混合液に溶解し、混合液を１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を１ｍＬ ＭｅＯＨに再溶解し、０．２ｍＬ ＥＤＡを添加した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮおよびＨ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、続いて凍結乾燥から、生成物を遊離塩基として得た（２．５ｍｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｔｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．０。
実施例１５０．３−［１−（２−メルカプトピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．３−［１−（２−メルカプトピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および２，４−ジクロロピリミジン（６１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．３０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１１９ＴＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃に３０分間攪拌した。混合液を濃縮し、エタノール（１．０ｍＬ）を添加した後、硫化水素ナトリウム二水和物（８２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、懸濁液を室温で２４時間攪拌した。追加の硫化水素ナトリウム二水和物（３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３日間攪拌した。混合液をアセトニトリルで希釈し、ろ過した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮおよびＨ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、続いて凍結乾燥から、生成物を遊離塩基７５ｍｇとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４８．１。
ステップ２．３−［１−（２−メルカプトピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−［１−（２−メルカプトピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭの１：１混合液に溶解し、１時間室温で攪拌した後、濃縮した。残渣を１ｍＬ メタノールに溶解し、０．２ｍＬ ＥＤＡを添加して、反応液を３０分間攪拌した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮおよびＨ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、続いて凍結乾燥から、生成物を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．０１（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、４．００−２．７３（ｍ，７Ｈ）、１．７９−１．４７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８．０。
実施例１５１．Ｎ−［４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１：３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．１００ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）およびエタノール（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（０．０３１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ，ＳｙｎＣｈｅｍ）の溶液を、１２０℃に１．５時間加熱した。反応混合液を水と酢酸エチルとに分割し、水相を３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。さらなる精製を行わずに、生成物を以下のステップで使用した（１２０ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３１．２。
ステップ２．Ｎ−［４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド
３−［１−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１３ＴＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）、続いて塩化ジメチルスルファモイル（４．０ＴＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した．反応液を１６時間攪拌した。追加のジメチル塩化スルファモイル（２．０ＴＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、数時間攪拌した後、濃縮した。残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間攪拌し、濃縮した後、メタノールに再溶解し、過剰ＥＤＡで処理した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮおよびＨ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ、続いて凍結乾燥から、生成物を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）（回転異性体Ｓ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．６７および７．５４（それぞれｄとして、合わせて１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．２１および６．０３（それぞれｄとして、合わせて１Ｈ）、４．８６（ｔｄ，１Ｈ）、４．０４−２．９５（ｍ，７Ｈ）、２．８１−２．７７（ｂｒ単項、合わせて６Ｈ）、２．００−１．７７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．１。
実施例１５２．４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および４−クロロピリジン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）中で混合し、密閉バイアル中で１２０℃に２時間加熱して、１時間後、追加の４−クロロピリジン−２−カルボン酸（０．１３５ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を添加して反応を完了させた。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）を使用して、生成物を精製した。溶出した画分を蒸発させ、生成物をカルボン酸アンモニウム塩として得た（１５０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５９．２。
ステップ２．４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシアミド
４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２０ＴＬ、０．１ｍｍｏｌ）に続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。これに続いて、２Ｍ メチルアミンをＴＨＦ（３６ＴＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を１６時間継続した。溶媒を真空で除去した。２：１ ＤＣＭ／ＴＦＡの混合液を３時間攪拌することによって、粗生成物を脱保護し、蒸発させた後、メタノール（１．４ｍＬ）およびＥＤＡ（０．１ｍＬ）の混合液中で攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）を使用して生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６６−８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８８−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．１９（ｍ，５Ｈ）、３．０１−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，３Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２．０。
実施例１５３．４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
 メチルアミンの代わりに、ＴＨＦ（３６ＴＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ジメチルアミンを置換して、実施例１５２，ステップ２と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１０−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．５４−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，１Ｈ）、４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６１−２．７８（ｍ，７Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６．０。
実施例１５４．４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキシアミド（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
 メチルアミンの代わりに、アニリン（６．５ＴＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を置換して、実施例１５２，ステップ２と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８９−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．５５−３．１７（ｍ，５Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０４．１。
実施例１５５．３−［１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．３−［１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（８６．６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）をＮＭＰ（０．２０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３．０ＴＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）と混合し、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８（１７）、３７７７−３７７９に記載されるとおり調製、５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をマイクロウェーブにおいて、１３０℃で合計１時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、生成物を精製して、精製生成物を得た（１６ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，２Ｈ）、４．４３（ｔｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，２Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．１２（ｔ，２Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄｄ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５７．２。
ステップ２．３−［１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−［１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＴＦＡの１：１ 混合液に溶解し、室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残渣を１．５ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、０．２ｍＬ ＥＤＡを添加した。混合液を３０分間室温で攪拌した後、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）を使用して、生成物を精製した（３ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ）、４．７９（ｔｄ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３−３．１２（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．５６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．２。
実施例１５６．３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジン−３−イル）プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．１４０ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−１−オキシド（５０．０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、実施例２８，ステップ４から）をエタノール（０．２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８３．６ＴＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブにおいて、１２５℃で１００分間、混合液を加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への６０％を超える変換を示した。混合液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して（最初にヘキサン中の勾配０〜１００酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の５％ ＭｅＯＨで溶出）、生成物を薄黄色の固体として得た（４６ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８９．２。
ステップ２．３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジン−３−イル）プロパンニトリル
３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１５．０ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）を、酢酸無水物（０．５０ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）中で３時間、１４０℃に加熱した。混合液を濃縮し、残渣を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭの混合液に溶解して、１時間室温で攪拌し、再度濃縮した。次に、残渣を１．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の０．２ｍＬ ＥＤＡと共に攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）を使用して、生成物を精製した（３ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｔｄ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｄｄ，１Ｈ）、３．１８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，１Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７２（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．１。
実施例１５７．３−［１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．２−クロロ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−ｏｎｅ
デス−マーチンペルヨージナン（０．５５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（第ＷＯ２００６／１０３５１１号に記載のとおり調製、０．２００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を２時間攪拌した後、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、上澄み液を移して濃縮した。さらなる精製を行わずに生成物を使用した（１８０ｍｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ中）：δ７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．５８（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６８．１。
ステップ２．２−クロロ−７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ（４）−スルファニル）エタンアミン（０．３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）およびエタノール（４ＴＬ）中の２−クロロ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−ｏｎｅ（０．０７１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応液を４日間攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離して、水相をさらに２分量の酢酸エチルで抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の勾配１０〜５０％酢酸エチルで溶出）から生成物を無色の結晶性固体（２６ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．５８（ｍ，２Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−９２．８８（ｔ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９０．１／１９２．０。
ステップ３．３−［１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルビス（トリフルオロ酢酸）
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および４−メチルモルホリン（０．０３８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を含有する、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−テトラフルオロホウ酸イウム（０．３ｍＬ）中の２−クロロ−７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０２６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃に合計１５時間加熱した。反応混合液を水と酢酸エチルとに分割し、水相を合計３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭで２時間攪拌した後、濃縮した。混合液をメタノール中で再構成し、過剰ＥＤＡを添加した。１６時間攪拌した後、反応混合液中に存在する固体をろ過して取り除き、ろ液を分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって精製して（０．１％ ＴＦＡを含有するＡＣＮおよびＨ２Ｏの勾配で溶出）、生成物をトリフルオロ酢酸塩（２ｍｇ、２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．８８（ｔｄ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ）、３．５４−３．２３（ｍ，６Ｈ）、２．９１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６１．２。
実施例１５８．３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（単離される単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
 １，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の７−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（０．０７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例２１と同様に調製）、３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（０．１５０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ３から）、およびＤＩＰＥＡ（２５０ＴＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃に３時間加熱した。ジオキサンを真空で除去し、エタノール（１ｍＬ）で置換した。亜硝酸銀（０．０８１７ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（０．２ｍＬ）を添加した。一晩攪拌した後、混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。蒸発させた後、０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、残渣を精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、再度蒸発させた。２５％ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で３時間攪拌することによって、生成物を脱保護した後、蒸発させ、メタノール中の過剰ＥＤＡで一晩攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＮＨ４ＯＨを含有するＭｅＯＨおよびＨ２Ｏの勾配で溶出）を使用して、生成物を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２２（ｔｄ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ａｐｐ ｄ，２Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２．２。キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘセルロース−１カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、４５％ ＥｔＯＨ／５５％ヘキサンにより２０ｍＬ／分の速度で溶出）を使用して、ラセミ化合物を単一エナンチオマーに分離した（エナンチオマー１保持時間：１７．８分、エナンチオマー２保持時間：２０．１分）。溶媒の除去時に、単一エナンチオマー生成物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で別個に再構成し、凍結乾燥させた。ピーク１（最初に溶出）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６，９０℃）：δ１１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｔｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．５７−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２．２。ピーク２（２番目に溶出）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９６−６．８９（ｍ，３Ｈ）、４．５８（ｔｄ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２．２。
実施例１５９．３−［１−（７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルトリフルオロ酢酸（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．２−アミノ−６−ブロモフェノール
２−ブロモ−６−ニトロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．４ｍＬ）に溶解し、水（６．４ｍＬ）および塩化第一スズ二水和物（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃に１時間加熱した。室温に冷却する際に、飽和二炭酸ナトリウムを添加し、続いて酢酸エチルを添加した。不溶性物質をろ過して取り除いた。層を分離し、水相をさらに２分量の酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物をオフホワイトの結晶固体として得て、さらなる精製を行わずに使用した（２００ｍｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８８．０／１９０．０。
ステップ２．７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
カルボノチオ二塩化物（０．１２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−ブロモフェノール（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加した。混合液を室温に加温し、２時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、さらなる精製を行わずに、粗固体を次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２２９．９／２３１．９。
ステップ３．３−［１−（７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
７−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（０．１０５ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５９ｍＬ，０．９１４ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（０．２０ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３）の溶液を８０℃で３時間攪拌した。次に、混合液を濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を薄黄色の固体として得た（４７ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｔｄ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．０７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｄｄ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３３．１／６３５．１。
ステップ４．３−［１−（７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル トリフルオロ酢酸
１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ中の３−［１−（７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間室温で攪拌し、濃縮した後、０．２ｍＬ ＥＤＡを含有する１ｍＬ ＭｅＯＨ中で、脱保護が完了するまで攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）で精製し、続いて凍結乾燥させて、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５．８ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．９０（ｔｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７０−２．８６（ｍ，６Ｈ）、１．８１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０３．０／５０５．１。
実施例１６０．２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
 ３−［１−（７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、実施例１５９，ステップ３から）、シアン化亜鉛（８．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ，０．００６９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロウェーブにおいて、１２０℃に６０分間加熱した。追加分量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、油浴中で１２０℃に２時間加熱した。次に、混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間攪拌し、濃縮した後、０．２ｍＬ ＥＤＡを含有する１ｍＬ ＭｅＯＨ中で１５分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）から生成物を遊離塩基として得た（９ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｔｄ，１Ｈ）、３．９１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．０６−２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０．１。
実施例１６１．３−［１−（７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
 ステップ１．７−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
エタノール（５．２ｍＬ）中の３−アミノベンゼン−１，２−ジオール（第ＷＯ２００７／０７１４３４号に記載のとおり調製、０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）およびカリウムＯ−エチルジチオ炭酸塩（０．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して１．５時間、次に室温で３日間かん流させた。希釈ＨＣｌを反応液に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して、濃縮した。勾配０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して、生成物を精製した（８０ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０４（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６７．９。
ステップ２．３−［１−（７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）中の７−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（０．０８０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）を、開始物質が消費されるまで、８０℃に数時間加熱した。溶媒を真空で除去し、エタノール（１ｍＬ）で置換した。亜硝酸銀（０．０６５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（０．１２ｍＬ）を添加し、反応を１６時間継続させた。反応混合液を水と酢酸エチルとに分割し、層を分離して、水相を酢酸エチルで合計３回抽出した。抽出液をろ過して、不溶性残渣を除去し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、上澄み液を移し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）を使用して、脱保護ステップの前に、粗生成物を精製した。１：１ ＴＦＡ：ＤＣＭで２時間、脱保護ステップを行い、続いて蒸発させた後、メタノール中の過剰ＥＤＡで１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出）から生成物を遊離塩基として得た（１２ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８６（ｔｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．０。
実施例１６２．３−［１−（７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
エタノール（１１ｍＬ）中の２−アミノ−６−メトキシフェノール（第ＥＰ３３３１７６号に記載のとおり調製、１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびカリウムＯ−エチルジチオ炭酸塩（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合液を加熱し、３時間かん流させた後、室温に冷却し、続いて氷浴中で冷却した。希釈ＨＣｌを反応液に添加した。白色沈殿物をろ過によって単離し、水で洗浄した。得られる粘着性固体を、ベンゼン（７００ｍｇ、４５％）で共沸した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８２．０。
ステップ２．３−［１−（７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および４−ｍエトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（０．０３１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃に３時間加熱した。溶媒を真空で除去し、エタノール（０．６ｍＬ）と置換した。亜硝酸銀（０．０１９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（０．０３６ｍＬ）を添加し、反応液を４時間攪拌した。混合液をＰＴＦＥフィルターシリンジを通してろ過し、メタノールで洗浄した。メタノールを真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とに分割し、層を分離して、水相をさらに２回抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を精製した。１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間攪拌し、続いて溶媒を除去した後、メタノール中の過剰ＥＤＡで脱保護が完了するまで攪拌することによって、この生成物を脱保護した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製から生成物を遊離塩基として得た（１０ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８５（ｔｄ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６３（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．１。
実施例１６３．３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（７−エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．２−エトキシ−６−ニトロフェノール
亜硝酸（３．８９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４９ｍＬ）中の２−エトキシ−フェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、５．００ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）に滴下添加した。得られた混合液をエーテルのかん流点まで加熱した後、室温に冷まし、３時間攪拌した。反応混合液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。残渣を少量のＤＣＭおよびヘキサンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィのためのシリカゲルカラムを載置する際に、不溶解物質を除外した。生成物をヘキサン中の勾配２０〜５０％ クロロホルムで溶出し、生成物をオレンジ色の固体として得た（１．３６ｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、１．５０（ｔ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８３．９。
ステップ２．２−アミノ−６−エトキシフェノール
水（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中の２−エトキシ−６−ニトロフェノール（１．３６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジチオナイトナトリウム（最大８５％、９．５８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加した。無色になるまで、反応液を６０℃に３０分間加熱した。室温に冷却して、ブラインを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した（１．０１ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．５８（ｔ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４（ｑ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５４．１。
ステップ３．７−エトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
２−アミノ−６−エトキシフェノール（１．０１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）から実施例１６２，ステップ１の方法によって調製した（１ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１３．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９６．１。
ステップ４．３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（７−エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）に、７−エトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオンを添加し、溶液を８０℃に３．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、エタノール（１ｍＬ）で置換した。亜硝酸銀（０．０１４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（５０ＴＬ）を添加し、反応液を１６時間攪拌した。さらなる亜硝酸銀（０．０１９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム溶液（５０ＴＬ）を添加し、反応をさらに７時間継続させた。１Ｎ ＮａＯＨに続いて酢酸エチルを反応液に添加した。二相混合液を濾過し、層を分離した。水相をさらに２分量の酢酸エチルで抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカの短パッドを通してろ過した後、濃縮した。１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間攪拌し、続いて蒸発させて、少量のＭｅＯＨ中のＥＤＡ（０．１ｍＬ）で攪拌することによって、生成物を脱保護した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製から生成物を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．９１−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．０３（ｍ，５Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９．２。
実施例１６４．３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．２−（ジフルオロメトキシ）−６−ニトロフェノール
酢酸（１ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）フェノール（米国特許第４，５１２，９８４号に記載のとおり調製、０．９０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、白色亜硝酸（６５％、０．４３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次に、反応混合液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。ヘキサン中の勾配２０〜５０％ ＣＨＣｌ３で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を黄色シロップとして得た（２５０ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，１Ｈ）。
ステップ２．２−アミノ−６−（ジフルオロメトキシ）フェノール
２−（ジフルオロメトキシ）−６−ニトロフェノール（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、実施例１６３，ステップ２に関して記載されるとおりの方法によって調製した（１７０ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．６７（ｔ，１Ｈ）、６．６３−６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．５０−６．４７（ｍ，１Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ−８３．０３（ｄ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７６．１。
ステップ３．７−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
２−アミノ−６−（ジフルオロメトキシ）フェノール（０．１７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から、実施例１６２，ステップ１に関して記載されるとおりの方法によって調製した（１２０ｍｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１４．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ−８２．６５（ｄ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１８．０。
ステップ４．３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル
７−（ジフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオンから（ステップ３から）、実施例１６３，ステップ４の方法によって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ） ６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．８６（ｔｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．０４−２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．２。
実施例１６５．３−［１−（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
 ステップ１．２−アミノベンゼン−１，３−ジオール
ＤＣＭ（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ 三臭化ホウ素を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，６−ジメトキシアニリン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、−４５℃、窒素化で徐々に滴下添加した。混合液を室温に加温しながら３日間攪拌した。混合液を氷浴中で冷却し、水を滴下添加した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、ｐＨを５〜６に調製し、水相をＤＣＭで抽出した。生成物を含有した水層を蒸発させて、固体混合物を得た。固体をエタノール中でスラリー化し、固体をろ過して取り除いた。エタノール溶液を次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．６８（ｔ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，２Ｈ）。
ステップ２．４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
エタノール（３．８ｍＬ）中の２−アミノベンゼン−１，３−ジオール（０．３７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびカリウムＯ−エチルジチオ炭酸塩（０．５９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して３時間かん流させた後、室温に冷却した。希釈ＨＣｌを反応液に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出）から生成物を得た（３００ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０４（ｔ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６８．０。
ステップ３．３−［１−（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（０．０４６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に３時間加熱した。溶媒を真空で除去し、エタノールで置換した（１ｍＬ）。亜硝酸銀（０．０３１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（０．０５７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１６時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨを反応液に添加し、混合液をＰＶＤＦフィルターシリンジ（Ｗｈａｔｍａｎ）を通してろ過し、メタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水とに分割し、層を分離して、水相を合計３回抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳによって、生成物を精製し、溶出液を蒸発させた。生成物を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間攪拌し、蒸発させた後、脱保護が完了するまでメタノール中の過剰ＥＤＡで攪拌した。０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配で溶出する、分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより生成物を単離し、生成物を遊離塩基として得た（５ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８６（ｔｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４１．１。
実施例１６６．３−｛１−［７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．メチル ２−チオｘｏ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート
実施例１６２，ステップ１の方法に従って、メチル３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（Ａｐｏｌｌｏ、１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）から調製した（８３０ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１０．０。
ステップ２．７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
ヘキサン（４．１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ジイソブチルアルミニウム水素化物を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボキシレート（０．４３０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。２時間後、ヘキサン（４．１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ジイソブチルアンモニウム水素化物のさらなる分量を添加し、反応液を室温に到達させた。ロシェル塩および酢酸エチルの飽和溶液を添加し、層が分離するまで攪拌した。水相を酢酸エチルでさらに１回抽出し、混合有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した（３２０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１８２．０。
ステップ３．３−｛１−［７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−チオン（０．３２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）の溶液を、８０℃に２４時間加熱した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１％ ＴＦＡを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）により所望のＳＥＭ保護生成物を単離した。所望の生成物を含有する溶離液を、１Ｎ ＮａＯＨを使用して塩基性かし、生成物を酢酸エチルで抽出した。１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させて、ＭｅＯＨ中のＥＤＡ（０．１ｍＬ）で攪拌することによって、脱保護が完了するまで生成物を脱保護した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）を使用して、精製生成物を遊離塩基として得た（１０ｍｇ、２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、４．９３−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．２。
実施例１６９．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．５−ヨード−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２２ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１０．０ｇ、０．０６６６ｍｏｌ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に添加した。混合液を温めて、一晩かん流させた。反応を完了させるために、追加のＮ−ヨードスクシンイミド（１１．２ｇ、０．０５００ｍｏｌ）を添加し、かん流を５時間継続させた。溶媒を真空で除去した。残渣をメタノールで粉砕し、生成物を白色粉末として得た（１６．４ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７７．０。
ステップ２．４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
ヨードトリメチルシラン（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８０ｍＬ）中の５−ヨード−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。生成物をＤＣＭで一晩粉砕した後、ろ過し、エーテルで洗浄して生成物を得た（１．６９ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２．９。
ステップ３．４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１．１８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。トリエチルアミン（０．９４２ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）、続いて（トリメチルシリル）アセチレン（０．９５５ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（０．１９０ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を再度脱気した後、室温で１時間攪拌した。混合液をシリカゲル上に吸収した。ＤＣＭ中の０〜１５％メタノールで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物をトリエチルアミン塩を得た（８９０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１０．０１（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，６Ｈ）、１．０３（ｔ，９Ｈ）、０．１４（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３３．１。
ステップ４．６−オキソ−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
メタンスルホン酸（０．６４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−［（トリメチルシリル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル／ＴＥＡ（１．３２ｇ、ステップ３から）の溶液に添加した。反応液を室温で１６時間攪拌した後、４０℃に８時間、続いて３５℃に１６時間加熱した。溶媒を真空で除去した。ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６１．１。
ステップ５．７−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネン酸塩
６−オキソ−５，６−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２７．９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１７ＴＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃に４０分間加熱した。溶媒を真空で除去し、生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３．０。
ステップ６．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（４０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）をＮＭＰ（０．２０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（１４ＴＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に溶解し、粗７−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、ステップ５において形成される）を添加した。反応混合液を９０℃に１時間加熱した。溶媒を真空で除去した。水および酢酸エチル中で残渣を取り込んだ。層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機抽出液硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから所望の生成物を得た。生成物を１：１ ＤＣＭ：ＴＦＡで１．５時間処理した後、濃縮した。残渣を１．５ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、０．２ｍＬ ＥＤＡを添加して脱保護ステップを完了させた。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）により、生成物を精製した（５．９ｍｇ，２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｔｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２８（ｄｄ，１Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０．２。
実施例１７０．６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ラセミ化合物）
Figure 2012527483
 １，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−シアノ−１−｛３−［７−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、実施例３２，ステップ１からのラセミジアステレオマー１）の溶液に、１，４−ジオキサン（６．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、反応液を一晩攪拌した。溶媒を真空で除去した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳによる精製から、生成物を薄黄色の固体として得た（０．１７ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７．１。この生成物の一部分（２８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２０ｍＬ）および４−メチルモルホリン（１４ＴＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に溶解した。粗７−シアノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、実施例１６９，ステップ５から）を添加した。反応液を６０℃に１時間加熱した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）による精製から、生成物を遊離塩基として得た（５．５ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｔｄ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、２．９３−２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９．２。
実施例１７１．６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル１，１−ジオキシド（ラセミ化合物）
Figure 2012527483
ステップ１： ２−（ベンジルオキシ）−５−ヨード−４−メトキシニコチノニトリル
トルエン（７４ｍＬ）中の５−ヨード−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（３．７ｇ、１３ｍｍｏｌ、実施例１６９，ステップ１から）、酸化銀（Ｉ）（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、および塩化ベンジル（２．００ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合液を１０７℃に４．５時間加熱した。追加の塩化ベンジル（１．５４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１２０℃に１６時間加熱した。混合液を室温に冷ましてろ過した。ろ液から真空で溶媒を除去し、生成物をジエチルエーテルで粉砕して、トルエンで共沸混合物化した後、高真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として得た（４．３０ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．０。
ステップ２： ２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシニコチノニトリル
ヘキサン（４．８５ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−５−ヨード−４−メトキシニコチノニトリル（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下添加した。反応液を−７８℃で１．５時間保持し、その時点で、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１，３，２−ジオキサチラン２，２−ジオキシド（１．２５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下導入した。混合液を室温に温め、１６時間攪拌した。濃縮ＨＣｌを添加し（１．８５ｍＬ）、混合液を３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、ｐＨを７に調製した。いくらかの水を添加し、生成物を３分量のＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜７０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を白色固体として得た（１．６２ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５．１。
ステップ３．２−［６−（ベンジルオキシ）−５−シアノ−４−メトキシピリジン−３−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシニコチノニトリル（１．２１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６５２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）、続いてｐ−トルエン塩化スルホニル（０．８１１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８時間攪拌した。反応を完了させるために、追加のｐ−トルエン塩化スルホニル（０．２４３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間継続させた。溶媒量を真空で減少させ、ヘキサン中の勾配０〜５０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから生成物を精製し、生成物を白色固体として得た（１．３６ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３８．９。
ステップ４．Ｓ−｛２−［６−（ベンジルオキシ）−５−シアノ−４−メトキシピリジン−３−イル］エチル｝エタンチオエート
アセトニトリル（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−［６−（ベンジルオキシ）−５−シアノ−４−メトキシピリジン−３−イル］エチル ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１．３６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、チオ酢酸カリウム（０．５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌した。水を添加し、生成物を３分量の酢酸エチルで抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液をろ過して、濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜５０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して、生成物を精製した（６９８ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５１−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．１。
ステップ５．６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
メタノール（９０ｍＬ）中のＳ−｛２−［６−（ベンジルオキシ）−５−シアノ−４−メトキシピリジン−３−イル］エチル｝エタンチオエート（０．６９８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム溶液（３０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、白色固体を得た。理論上の収率を推定し、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．２５（ｍ，５Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．９。
ステップ６．６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
メタノール（９０ｍＬ）中の塩化アセチル（０．４３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間攪拌した後、この溶液を６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．５４７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３日間攪拌し、溶媒を真空で除去した。理論上の収率を推定し、さらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７９．１。
ステップ７．６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中で１１０℃に１時間加熱した。過剰試薬を真空で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、０．１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、これらの抽出液をＤＣＭ層と混合した。混合有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮し、生成物をベージュ色の結晶性固体として得た（３４ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９７．０／１９９．０。
ステップ８．６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル １，１−ジオキシド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温に温めながら一晩攪拌した。反応液を０．２Ｎ ＮａＯＨおよび酢酸エチルで希釈した。固体ＮａＣｌを添加して、層の分離を助けた。水相を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、上澄み液を移し、濃縮した。さらなる精製を行わずに、生成物をステップ９で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２２８．９／２３０．８。
ステップ９．６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル １，１−ジオキシド（ラセミ化合物）
３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ３から）および６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリ１，１−ジオキシド（ステップ８から）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。４−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃に１時間攪拌した。室温に冷却した時、反応混合液を水と酢酸エチルとに分割した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。混合抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移し、濃縮した。粗生成物を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間攪拌し、蒸発させた後、脱保護完了するまで、メタノール（４ｍＬ）中の０．４ｍＬ ＥＤＡで攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）による精製から、生成物を遊離液として得た（１５ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｔｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．１４（ｍ，８Ｈ）、２．９３−２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．５７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９９．２。
実施例１７２．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル １，１−ジオオキシド（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
 ＤＣＭ（０．１４ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（４．７４ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６０ｍＬ）中の６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３．３ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ、実施例１７３から）の溶液に、０℃で添加した。反応液を室温に１．５時間温めた後、溶媒を真空で除去した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）による精製から、生成物を遊離塩基として得た（８００μｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｔｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５００．０。
実施例１７３．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．２，４−ジクロロ−５−ヨードニコチンアミド
ベンゼン（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨードニコチン酸（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（７）、１３７１−１３７６、２００１に記載のとおり調製、２．９５ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（１．２４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）に続いて、触媒量のＤＭＦ（１０ＴＬ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＴＨＦ（３４ｍＬ）に溶解し、混合液を通してアンモニアガスを５分間泡立てた。十分に密閉して、懸濁液をさらに２０分間攪拌した。次に、溶媒を真空で除去した。固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）に溶解した。層を分離し、水相をさらなる分量のＤＣＭで抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して、生成物を精製した（１．６４ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３およびＣＤ３ＯＤ）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１６．９／３１８．９。
ステップ２．２，４−ジクロロ−５−ヨードニコチノニトリル
２，４−ジクロロ−５−ヨードニコチンアミド（２．４３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２２ｍＬ）の混合液に、０℃で、トリエチルアミン（１０．７ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）、続いてトリクロロ酢酸無水物（１４．０ｍＬ、７６．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加に続いて、溶液を０℃で２０分間攪拌した。３０分間攪拌した後、この温度で水を添加することによって、混合液をクエンチし、酢酸エチルで希釈した。二相混合液を分離した。飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで有機層を順次洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。ヘキサン中の勾配０〜１５％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を黄色固体として得た（１．９４ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３．２，４−ジクロロ−５−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］ニコチノニトリル
トルエン（１６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ヨードニコチノニトリル（１．９４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および（２−エトキシエテニル）トリ−ｎ−ブチルチン（２．５８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の混合液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃に５時間加熱した。溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の勾配０〜２０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して、生成物を精製した（５９０ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）。
ステップ４．２，４−ジクロロ−５−（２−オキソエチル）ニコチノニトリル
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］ニコチノニトリル（０．６７０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および水（２．７５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌの溶液を加熱して、１．５時間かん流させた。反応液を室温に冷まし、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いで、生成物をＤＣＭで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、上澄み液を移して濃縮した。ヘキサン中の勾配５０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を油として得た（５００ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．８３（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）。
ステップ５．２，４−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）ニコチノニトリル
ＤＣＭ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ジイソブチルアルミニウム水素化物を、３０分かけて、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（２−オキソエチル）ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応が完了したと見なされた時、水を添加することによって−７８℃でクエンチした後、室温に温めた。ロシェル塩の飽和溶液を添加し、層が分離するまで混合液を攪拌した。生成物をＤＣＭで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。ヘキサン中の勾配５０〜１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して、生成物を精製した（１２０ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１６．９／２１８．９。
ステップ６．６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
２，４−ジクロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）ニコチノニトリル（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１０９ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１２ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃で冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（６５．３ＴＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、チオ酢酸（２９．６ＴＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を２時間０℃で攪拌した後、２時間室温で攪拌した。ヘキサン中の勾配０〜１０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して、生成物を油として得た。メタノール（１．５ｍＬ）中のこの生成物の溶液を塩化アセチル（５９ＴＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７時間攪拌した後、冷凍庫で３日間保持した。溶媒を真空で除去した。次に、残渣をメタノール（６．０ｍＬ）および水酸化アンモニウム溶液（０．５０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）中で１０分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水と酢酸エチルとに分割した。水層をさらに３分量の酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物を白色固体として得て、これを直接ステップ７で使用した（１１ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９６．９／１９９．０。
ステップ７．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＮＭＰ（１００ＴＬ）およびＤＩＰＥＡ（９．７ＴＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）および６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロウェーブにおいて、１３５℃で１５分間加熱した。追加の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を同一温度でさらに１０分間マイクロウェーブで加熱した。次に反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで４回抽出して、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。最初にヘキサン中の勾配０〜１００％酢酸エチル、次に酢酸エチル中の０〜５％メタノールで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィを使用して、生成物を得た（１０ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３５６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔｄ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６５−１．６３（ｍ，１２Ｈ）、０．９２（ｄｄ，２Ｈ）、−０．０６（ｓ，９Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８．２。
ステップ８．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１０．０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＡ（０．２ｍＬ）を添加して、３０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）による精製から、生成物を遊離塩基として得た（５．４ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｔｄ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．９３−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，３Ｈ）、３．１４−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６８．０。
実施例１７４．６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（単離された単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．７−シアノ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩
アセトニトリル（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）中の６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１７１，ステップ６から）およびＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に３時間加熱した後、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空で除去し、さらなる精製を行わずに、生成物を後次ステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１１．０。
ステップ２．６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（単離された単一エナンチオマー）
３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ３から）を、４−メチルモルホリン（４５ＴＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−シアノ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を６０℃に４５分間加熱した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）を使用して、ＳＥＭ保護した付加物を事前精製した。溶離液を真空で除去した。ＤＣＭ中の２５％ ＴＦＡにおいて攪拌し、続いて蒸発させて、メタノール中の過剰ＥＤＡで攪拌することによって、ＳＥＭ保護基を除去した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）によって、脱保護生成物を精製した。キラルＨＰＬＣを使用して、ラセミ生成物を単一エナンチオマーに分離した（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘセルロース−１ ２１．２ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、３０％ ＥｔＯＨ／７０％ヘキサンにより１６ｍＬ／分で溶出）。ピーク１（最初に溶出、保持時間１７．６分）およびピーク２（２番目に溶出、保持時間３７．１分）を別個に蒸発させた。ピーク１：（２．１ｍｇ、３％）、ピーク２：（２．３ｍｇ、３％）。ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｔｄ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｐｄ，１Ｈ）、１．７６（ｄｑ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７．１。ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｔｄ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，１Ｈ）、３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、２．９７−２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｐｄ，１Ｈ）、１．７６（ｄｑ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６７．１。
実施例１７５．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、７−シアノ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例１７４，ステップ１から）および４−メチルモルホリン（４２ＴＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃に３時間加熱した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）を使用して、精製生成物を得た（３３ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８．２。
ステップ２．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ｍ−クロロ過安息香酸（０．０１７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応液をこの温度で２時間攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、０．１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。粗生成物を酢酸無水物（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に溶解した後、１４０℃に２４時間、１５０℃に２時間、次に１６０℃に２時間加熱した後、マイクロウェーブにおいて２００℃に７０分間加熱した。次に、溶媒を真空で除去した。粗反応混合液を０．１Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルとに分割した。水部分をさらに２分量の酢酸エチルで抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。ＤＣＭ中の１：１ ＴＦＡで攪拌し、続いて蒸発させて、メタノール中の過剰ＥＤＡで攪拌することによって、ＳＥＭ基の脱保護をもたらした。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）を使用して、精製生成物を得た（６ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、４．８６−４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９３−２．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６．２。
実施例１７６．６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（ラセミ化合物）
Figure 2012527483
ステップ１．６−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、実施例１７１，ステップ７と同様に調製）の溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間攪拌した。反応液をＤＣＭでさらに希釈し、０．１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相を３分量の酢酸エチルで逆抽出し、これらをＤＣＭ溶液と混合した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。粗生成物を無水酢酸（３ｍＬ）に溶解し、１４０℃に１６時間加熱した。混合液を濃縮し、残渣をアセトン（２．０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｍ 炭酸ナトリウム（２．０ｍＬ）を添加した。混合液を４０℃に３．５時間加熱した。アセトンを真空で除去し、生成物を水相から３分量のＤＣＭで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を白色固体として得て、これをさらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１９５．０。
ステップ２．６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の３−ピロリジン−３−イル−３−［３−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル（２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、実施例３３，ステップ３から）、６−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（２３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０１９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃に２時間加熱した。室温に冷却した際、反応混合液を水と酢酸エチルとに分割した。水層をさらに２分量の酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。生成物を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間攪拌し、蒸発させた後、メタノール（１．５ｍＬ）中のＥＤＡ（０．２ｍＬ）で攪拌した。脱保護が完了した時、分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）を使用して、精製生成物を得た（１１ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｔｄ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，１Ｈ）、３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．９。
実施例１７７．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（単一エナンチオマー）
Figure 2012527483
ステップ１．５−（２−アミノエチル）−２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル
アジ化ナトリウム（３３０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−［６−（ベンジルオキシ）−５−シアノ−４−メトキシピリジン−３−イル］エチル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、実施例１７１，ステップ３と同様に調製）の溶液に添加した。混合液を６０℃に合計８５分間加熱した。室温に冷却した際、反応混合液をＥｔＯＡｃと水とに分割した。有機層を水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、水で再度１回、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、薄黄色の油を得た。油をＴＨＦ（２７ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）の混合液に溶解し、トリフェニルホスフィン（０．９９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１６時間攪拌し、次に溶媒を真空で除去した。１％トリエチルアミンを含有するＤＣｍ中の勾配０〜１０％メタノールで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を薄黄色の油として得た（７８０ｍｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ，３Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８４．０。
ステップ２．６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
メタノール（８０ｍＬ）中の５−（２−アミノエチル）−２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシニコチノニトリル（０．７８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化アンモニウム溶液（４０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６日間攪拌した。溶媒を真空で除去し、生成物を白色固体として得た（７００ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５２．１。
ステップ３．６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
メタノール（１００ｍＬ）中の塩化アセチル（０．５０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、３時間攪拌した。溶液を６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．５９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３日間攪拌した。溶媒を真空で除去し、生成物を白色粉末として得て、理論上の収率を推定した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６２．１。
ステップ４．６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
塩化ホスホリル（１２ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中の６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃に２時間加熱した。混合液を室温に冷まし、粉砕した氷に注いだ。固体ＮａＯＨを冷却した溶液に徐々に添加し、ｐＨ６〜７を達成した。溶液をＤＣＭで３回抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に吸収させた。ＤＣＭ中の勾配０〜１０％ ＭｅＯＨで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、生成物を薄黄色の固体として得た（２３０ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｄｔ，２Ｈ）、（Ｍ＋Ｈ）＋：１８０．０／１８２．１。
ステップ５．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
３−ピロリジン−３−イル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例１５，ステップ３から）、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（０．０４５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０８３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．１０ｍＬ）中で混合し、反応液を９０℃で１５時間加熱した。室温に冷ました際、反応混合液を水と酢酸エチルとに分割した。水相を追加の３分量の酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して、濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００：０：０）〜（０：９８：２）の勾配混合液で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィから、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８１．１。
ステップ６．６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３７ｍＬ）中の酸化マンガネーゼ（ＩＶ）（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を室温で１時間攪拌した後、６８℃で１６時間加熱した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で２４時間加熱を継続した。冷却する時、反応液をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を１：１ ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間攪拌した。溶媒を再度真空で除去し、残渣をＥＤＡ（０．２ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（１ｍＬ）で攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳ（０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配）を使用して、生成物を遊離塩基として得た（２．２ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、４．８７−４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８７−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｄｄ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９．１。
実施例１７８．６−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル １，１−ジオキシド（単一鏡像異性体）
Figure 2012527483
 ４−メチルモルホリン（１５ＴＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル１，１−ジオキシド（実施例１７１，ステップ８から、０．０１５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および４−（１−｛２−フルオロ−１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例７０，ステップ７から、０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に２時間加熱した。粗反応混合液を酢酸エチルと水とに分割した。水相を三分の酢酸エチルで抽出した。混合抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、上澄み液を移して濃縮した。生成物をＴＦＡおよびＤＣＭ（１：１）の溶液中で１時間攪拌することによって脱保護し、続いて蒸発させて、過剰エチルエネジアミンを用いてメタノール中で２０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣ−ＭＳを、０．１５％ ＮＨ４ＯＨを含有するＡＣＮおよびＨ２Ｏの勾配で溶出し、続いて凍結乾燥させて、生成物を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、５．０４−４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、３．１６−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．７２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９３．２。
実施例Ａ：管内ＪＡＫキナーゼ分析
本発明の化合物は、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９９，２６９，９４〜１０４に記載される、以下の管内分析に従って、ＪＡＫ標的の阻害活性について試験した。Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＪＡＫ１（ａ．ａ．８３７〜１１４２）、ＪＡＫ２（ａ．ａ．８２８〜１１３２）、およびＪＡＫ３（ａ．ａ．７８１〜１１２４）の触媒ドメインは、昆虫細胞中のバキュロウイルスを使用して発現させ、精製した。ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによって分析した。リン酸化されたペプチドを均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によって検出した。ＩＣ５０を、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、および０．１ｍｇ／ｍｌ（０．０１％）ＢＳＡを含む５０ｍＭ トリス（ｐＨ７．８）緩衝剤中に酵素、ＡＴＰ、および５００ｎＭペプチドを含有する反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のＡＴＰ濃度は、Ｊａｋ１について９０μＭ、Ｊａｋ２について３０μＭ、Ｊａｋ３について３μＭであった。 １ｍＭ ＩＣ５０測定値の場合、反応液中のＡＴＰ濃度は、１ｍＭであった。反応を室温で１時間行った後、分析緩衝剤中の２０μＬ ４５ｍＭ ＥＤＴＡ、３００ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ、６ｎＭ Ｅｕ−Ｐｙ２０で停止された（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）。ユーロピウム標識抗体に対する結合を、４０分間行い、ＨＴＲＦシグナルをＦｕｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で測定した。
実施例Ａの分析に従って、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２標的の阻害活性に関して、本明細書における化合物を試験した（実験は、表示されるように、Ｋｍまたは１ｍＭで行った）。データは、以下の表Ａ〜Ｅに示される。記号「＋」は、ＩＣ５０が５０ｎＭ以下であることを示し、記号「＋＋」は、ＩＣ５０が５０より大きく、１００ｎＭ以下であることを示し、記号「＋＋＋」は、ＩＣ５０が１００より大きく、５００ｎＭ以下であることを示す。
Figure 2012527483
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実施例Ｂ：細胞分析
成長のためにサイトカインおよびしたがってＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル変換に依存する癌細胞株は、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ ＦＢＳ、および１ｎＧ／ｍＬの適切なサイトカイン中、ウェル当たり６０００個の細胞（９６ウェルプレート形式）をプレートに載置することができる。化合物を、ＤＭＳＯ／培地（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中の細胞に添加し、７２時間、３７度、５％ ＣＯ２で培養することができる。細胞生存性に対する化合物の効果は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ蛍光細胞生存性分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）に続いて、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（マサチューセッツ州ボストン））定量を使用して評価する。化合物の潜在的なオフターゲット効果は、同一の分析計測値を有する非ＪＡＫ駆動細胞株を使用して、平行して測定する。全ての実験は、通常、二重で行う。
上記細胞株を使用して、ＪＡＫキナーゼまたはＳＴＡＴタンパク質、Ａｋｔ、Ｓｈｐ２、またはＥｒｋ等の潜在的な下流物質のリン酸化反応に対する化合物の効果を試験するために使用することもできる。これらの実験は、一晩のサイトカイン飢餓に続いて、化合物との短時間の前培養（２時間以下）および約１時間以下のサイトカイン刺激の後に行うことができる。次いで、タンパク質を細胞から抽出し、ウェスタンブロット法またはリン酸化タンパク質と総タンパク質とを区別することができる抗体を使用するＥＬＩＳＡを含む、当業者によく知られる技法によって分析する。これらの実験は、正常または癌細胞を利用して、腫瘍細胞の生存生物学または炎症性疾患の伝達物質に対する化合物の活性を調査することができる。例えば、後者に関して、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、またはＩＦＮ等のサイトカインを使用して、ＪＡＫの活性化を刺激し、ＳＴＡＴタンパク質のリン酸化、および転写プロファイル（アレイまたはｑＰＣＲ技法によって評価される）、またはＩＬ−１７等のタンパク質の生成および／または分泌をもたらすことができる。化合物がこれらのサイトカイン媒介作用を阻害する能力は、当該技術分野において教育を受けた者に一般的な技法を使用して測定することができる。
本発明の化合物は、変異ＪＡＫ、例えば、骨髄性増殖疾患において見られるＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異に対するそれらの能力および活性を評価するように設計される細胞モデルにおいて試験することもできる。これらの実験は、多くの場合、野生型または変異ＪＡＫキナーゼが異所的に発現する、血液系統（例えば、ＢａＦ／３）のサイトカイン依存性細胞を利用する（Ｊａｍｅｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４３４：１１４４〜１１４８；Ｓｔａｅｒｋ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ ２８０：４１８９３〜４１８９９）。評価項目には、細胞生存、増殖、およびリン酸化ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、Ａｋｔ、またはＥｒｋタンパク質に対する化合物の効果が含まれる。
本発明のある化合物は、Ｔ細胞の増殖を阻害するそれらの活性について既に評価されているか、または評価することができる。そのような分析は、第２のサイトカイン（すなわち、ＪＡＫ）駆動増殖分析、および免疫活性の免疫抑制または阻害の単純化分析とみなすことができる。以下は、そのような実験をどのように行うことができるかについての簡単な概要である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ Ｈｙｐａｑｕｅ分離方法を使用して、ヒトの全血試料から調製し、Ｔ細胞（画分２０００）を、洗浄によってＰＢＭＣから得る。新鮮に単離されたヒトＴ細胞を、培養培地中（１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシが補充されるＲＰＭＩ １６４０）、２ｘ１０６細胞／ｍｌの密度で、３７℃で最長２日間維持することができる。ＩＬ−２刺激性細胞増殖分析の場合、最初にＴ細胞を、最終濃度１０μｇ／ｍＬのフィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）で、７２時間処置する。ＰＢＳで一度洗浄した後、ウェル当たり６０００個の細胞を９６ウェルプレートに載置し、１００Ｕ／ｍＬのヒトＩＬ−２（ＰｒｏＳｐｅｃ−Ｔａｎｙ ＴｅｃｈｎｏＧｅｎｅ（イスラエル、レホボト））の存在下、培養培地中、異なる濃度の化合物で処理する。プレートを３７℃で７２時間培養し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ蛍光試薬を使用し、製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州マディソン））が提案するプロトコルに従って、増殖指数を評価する。
実施例Ｃ：生体内抗腫瘍の有効性
本発明の化合物は、免疫不全のマウスのヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することができる。例えば、ＩＮＡ−６形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異型を使用して、ＳＣＩＤマウスに皮下的に接種することができる（Ｂｕｒｇｅｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｊ．２：４２−５３，２００１）。担癌動物を、次いで薬物治療群またはビヒクル処置群にランダム化し、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内を含む、任意の数の通常経路、または埋め込みポンプを使用する連続注入によって投与することができる。腫瘍成長は、キャリパーを使用して、経時的に追跡する。さらに、腫瘍試料は、上述されるような分析の場合（実施例Ｂ）、治療の開始後の任意の時点で採取し、ＪＡＫ活性および下流シグナル経路に対する化合物の効果を評価することができる。さらに、化合物の選択性は、Ｋ５６２腫瘍モデル等の他の知られているキナーゼ（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）によって駆動される、異種移植腫瘍モデルを使用して評価することができる。
実施例Ｄ：マウス皮膚接触遅延型過敏性反応試験
本発明の化合物は、Ｔ細胞駆動マウス遅延型過敏症試験モデルにおいて、それらの有効性（ＪＡＫ標的を阻害する）について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答を、臨床接触性皮膚炎および他の皮膚のＴ−リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとされている（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１９９８ Ｊａｎ；１９（１）：３７−４４）。１９９８ Ｊａｎ：１９（１）：３７−４４）。マウスＤＴＨは、乾癬の複数の特徴を有し、それには例えば、免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴上昇、およびケラチノサイト過剰増殖が含まれる。さらに、臨床において乾癬の治療に有用な多種の薬剤は、マウスにおけるＤＴＨ応答の有効な阻害剤でもある（Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ．１９９３ Ｊａｎ：３８（１−２）：１１６−２１）。
０および１日目に、Ｂａｌｂ／ｃマウスを剪毛した腹部への抗原２，４，ジニトロ−フルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）の局所塗布により感作させる。５日目に、技術者用マイクロメーターを使用して耳の厚さを測定する。この測定を記録し、ベースラインとして用いる。次いで、動物の両耳をＤＮＦＢ合計２０μＬ（１０μＬを内側耳介、１０μＬを外側耳介）０．２％濃度の局所塗布によって攻撃する。攻撃の２４〜７２時間後、耳を再び測定する。被験化合物による処置は、感作および攻撃相（−１〜７日目）に渡って、または攻撃相の前およびその間に渡って（４日目〜７日目の通常午後）施した。被験化合物での（異なる濃度での）処理は、全身的または局所的投与された（耳に対する処置の局所塗布）。被験化合物の有効性は、無処置の状態と比較しての耳の膨潤の低下によって示される。２０％以上の減少をもたらす化合物を有効と見なした。いくつかの実験では、マウスは攻撃を与えられたが感作されない（ネガティブコントロール）。
被験化合物の（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化を阻害する）阻害効果は、免疫組織化学分析により確認されることができる。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の活性化は、機能的な転写因子の形成および転位置をもたらす。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の上昇は、耳における特有の発現プロファイル変化をもたらすはずであり、それを調査して定量化することができる。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片（ＤＴＨモデルにおいて攻撃相の後に収集）をリン酸化ＳＴＡＴ３（クローン５８Ｅ１２、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と特異的に相互作用する抗体を使用する免疫組織化学分析に供する。マウスの耳を、被験化合物、ビヒクル、またはデキサメタゾン（乾癬についての臨床的に有効な処置）で処置するか、または比較のためにＤＴＨモデルにおいて全く処置をしない。被験化合物およびデキサメタゾンは、定性的および定量的に類似の転写変化をもたらし得、被験化合物とデキサメタゾンとはともに浸潤細胞の数を減らすことができる。被験化合物の全身投与および局所投与の両方が、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の低下および転写変化の阻害をもたらすことができる。
実施例Ｅ：生体内抗炎症活性
本明細書の化合物は、単回または複合炎症応答を再現するよう設計した齧歯動物または非齧歯動物モデルにおいて評価されることができる。例えば、関節炎の齧歯動物モデルは、予防的または治療的に投薬された化合物の治療有効性の評価に使用することができる。これらのモデルには、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント−誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体−誘導性関節炎が含まれるが、これらに限定されない。また、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、網膜ブドウ膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作（喘息）、狼瘡、または大腸炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患も、本明細書の化合物の治療有効性の評価に使用することができる。これらのモデルは、研究コミュニティにおいて十分に確立され、当業者によく知られている（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ ３．，Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｗｉｌｅｙ Ｐｒｅｓｓ．；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｖｏｌ．２２５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．，Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．ａｎｄ Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，Ｄ．Ａ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，２００３．）。
実施例Ｆ：ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の処置のための動物モデル
薬剤は、ウサギコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル（皮下または経皮）、ボツリヌスマウス涙腺モデル、または眼球腺機能障害をもたらす多数の自然齧歯動物自己免疫モデル（例えば、ＮＯＤ−ＳＣＩＤ、ＭＲＬ／ｌｐｒ、またはＮＺＢ／ＮＺＷ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｂａｒａｂｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４，７９，６１３−６２１およびＳｃｈｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｋａｒｇｅｒ ２００８，４１，２９８−３１２）のうちのいずれかを含むがこれらに限定されない、当業者に既知であるドライアイの１つ以上の前臨床モデルにおいて評価され得る。これらのモデルにおける評価項目には、眼球腺および目（角膜等）の組織病理と、恐らくは、涙液産生を測定する典型的なシルマー試験またはその修正版（Ｂａｒａｂｉｎｏら）とが含まれ得る。活性は、測定可能な病気が存在する前または存在した後に開始し得る複数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、査定され得る。
薬剤は、当業者に既知であるブドウ膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価され得る。これらは、実験的自己免疫ブドウ膜炎（ＥＡＵ）およびエンドトキシン誘導性ブドウ膜炎（ＥＩＵ）のモデルを含むが、これらに限定されない。ＥＡＵ実験は、ウサギ、ラット、またはマウスにおいて実行され得、受動免疫化または能動免疫化を伴い得る。例えば、多数の網膜抗原のうちのいずれかを使用して、動物を関連する免疫原に感作し得、その後、動物に同一の抗原で目を攻撃し得る。ＥＩＵモデルは、より急性であり、致死未満量のリポ多糖類の局所投与または全身投与を伴う。ＥＩＵモデルおよびＥＡＵモデルの両方の評価項目には、とりわけ、眼底検査、組織病理が含まれ得る。これらのモデルは、Ｓｍｉｔｈらによって総説されている （参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，７６，４９７−５１２）。活性は、測定可能な病気が存在する前または存在した後に開始し得る複数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、査定される。また、上で列挙されたいくつかのモデルは、強膜炎／上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎も発症し得るため、これらの病気の治療処置に関する化合物の潜在活性を調査する際に有用である。
薬剤は、当業者に既知である結膜炎の１つ以上の前臨床モデルにおいて評価されてもよい。これらは、モルモット、ラット、またはマウスを利用する、齧歯動物モデルを含むが、これらに限定されない。モルモットモデルには、受動免疫化もしくは能動免疫化および／またはオボアルブミンもしくはブタクサ等の抗原による免疫感染プロトコルを利用するモデルが含まれる（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００３，５８，１１０１−１１１３において総説されている）。ラットモデルおよびマウスモデルは、モルモットにおけるモデルと一般設計において類似する（これも、Ｇｒｏｎｅｂｅｒｇによって総説されている）。活性は、測定可能な病気が存在する前または存在した後に開始し得る複数の投与経路（例えば、全身的または局所的）を介して投薬することによって、査定され得る。このような研究の評価項目には、例えば、結膜等の眼組織の組織学的分析、免疫学的分析、生化学的分析、または分子分析が含まれ得る。
多数の本発明の実施形態が説明された。しかしながら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の修正を行ってもよいことが理解されるであろう。特許、特許出願、および非特許文献を含む、本明細書において記述される各参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (78)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド：
    Figure 2012527483
     式中、
    Ｘは、シアノまたはハロゲンであり、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フッ素化アルキル、またはフルオロであり、
    Ａｒは、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−１４ヘテロアリール、Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、またはＣ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールであり、それぞれが、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基によって随意に置換され、
    各Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−１３ヘテロアリール、Ｃ１−１３ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｄ、および−ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２ＮＲｅＲｆから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１ａ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−１４ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−１３ヘテロアリール、およびＣ１−１３ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換され、
    各Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル，カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルから独立して選択され、
    各Ｒ２ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、およびジ−Ｃ１−４−アルキルカルバミルから独立して選択され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルは、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換されるか、
    または任意のＲｃおよびＲｄは、それらが結合されている基と一緒に、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキル環は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基で随意に置換されるか、
    または任意のＲｅおよびＲｆは、それらが結合されている窒素原子と一緒に、３、４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基で随意に置換され、
    各Ｒｘは、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
    各Ｒｙは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択されるが、
    ただし随意に置換される基における各原子の原子価を超えないことを条件とする。
  2. Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  3. Ｙが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  4. Ｘが、シアノである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  5. Ｘが、クロロまたはフルオロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  6. Ｘが、フルオロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  7. Ｚが、水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  8. Ｚが、フルオロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  9. Ａｒが、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、二環式Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、二環式Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  10. Ａｒが、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  11. Ａｒが、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換されるフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  12. Ａｒが、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換されるＣ１−６単環式ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  13. Ａｒが、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換されるＣ１−９二環式ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  14. Ａｒが、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  15. Ａｒが、１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  16. Ａｒが、フェニル、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、およびキノキサリン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  17. Ａｒが、フェニル、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン環、およびキノキサリン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  18. Ａｒが、フェニル、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン環、キノキサリン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン環、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン環、チオフェン環、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン環、フロ［３，２−ｃ］ピリジン環、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  19. Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  20. Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  21. Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  22. 各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１ａ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルが、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  23. 各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  24. 各Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  25. 各Ｒ１が、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  26. 各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  27. 各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＣ１−７ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  28. 各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  29. 各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  30. 各Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
    各Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される、
    請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  31. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、二環式Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、二環式Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１ａ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルが、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換され、
    各Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
    各Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルが、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換され、
    各Ｒｘが、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
    各Ｒｙが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  32. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、二環式Ｃ７−１４縮合シクロアルキルアリール、二環式Ｃ６−１４縮合ヘテロシクロアルキルアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１ａ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換され、
    各Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
    各Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換され、
    各Ｒｘが、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
    各Ｒｙが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  33. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、Ｃ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＯＲｄから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１ａ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６ヘテロアリール、およびＣ１−６ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって随意に置換され、
    各Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
    各Ｒ２ａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｘ基によって随意に置換され、前記Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルが、それぞれ１、２、３、または４個の独立して選択されるＲｙ基によって随意に置換され、
    各Ｒｘが、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、および
    各Ｒｙが、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノから独立して選択され、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  34. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、二環式Ｃ２−１４縮合シクロアルキルヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  35. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、Ｃ１−６単環式ヘテロアリール、Ｃ１−９二環式ヘテロアリール、および二環式Ｃ２−１４縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−７ヘテロアリール、およびＣ１−７ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  36. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、およびキノキサリン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＣ１−７ヘテロアリールから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  37. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン環、およびキノキサリン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＣ１−７ヘテロアリールから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  38. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ベンゾ［ｄ］オキサゾール環、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、キナゾリン環、キノリン環、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン環、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン環、キノキサリン環、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン環、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン環、チオフェン環、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン環、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン環、フロ［３，２−ｃ］ピリジン環、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン環、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環から選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｅＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、および−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）Ｒｄから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびＣ１−７ヘテロアリールから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  39. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  40. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆが、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  41. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆが、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  42. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈおよびメチルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  43. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  44. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、および−ＮＲｅＲｆから独立して選択され、および
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｅ、およびＲｆが、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  45. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  46. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、およびキノキサリン−２−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  47. Ｘが、シアノまたはフルオロであり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚが、水素またはフルオロであり、
    Ａｒが、フェニル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、キナゾリン−２−イル、キノリン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、キノキサリン−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリミジン−５−イル、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ−オキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル、および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イルから選択され、それぞれ１、２、３、４、５、または６個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換され、
    各Ｒ１が、フルオロ、ブロモ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  48. 式Ｉａを有する請求項１および９〜４７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2012527483
     またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  49. 式Ｉｂを有する請求項１および９〜４７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2012527483
     またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  50. 式Ｉｃを有する請求項１および９〜４７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2012527483
     またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  51. 式Ｉｄを有する請求項１および９〜４７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2012527483
     またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  52. 式Ｉｅを有する請求項１および９〜４７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2012527483
     またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  53. 式Ｉｆを有する請求項１および９〜４７のいずれか１項に記載の化合物、
    Figure 2012527483
     またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  54. 前記Ａｒが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  55. 前記Ａｒが、１、２、または３個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  56. 前記Ａｒが、１または２個の独立して選択されるＲ１基で随意に置換される、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  57. ３−［１−（６−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［４−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（１−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（１−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（６−メチル［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（６−フルオロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（４−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（５，７−ジフルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（３−フルオロ−１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（１−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピロリジン−３−イル）−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（６−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メチルチオ）ベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル、
    ３−［１−（８−クロロキノリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（３−ヒドロキシキノキサリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（８−クロロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（６−クロロ−１−オキシドピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（８−フルオロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ２−クロロ−６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−フルオロベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メトキシベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ２−ブロモ−６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−３−フルオロベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソフタロニトリル、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジフルオロベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−３，５，６−トリフルオロベンゾニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
    ３−クロロ−５−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，５，６−トリフルオロイソニコチノニトリル、
    ３−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［１−（３，５，６−トリフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］プロパンニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル、
    ２−クロロ−６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
    ２−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、
    ２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、および
    ３−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  58. ５−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル、
    ５−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシチオフェン−３−カルボニトリル、
    ４−ブロモ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
    ４−クロロ−２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル、
    ２−（３−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チオフェン−３，４−ジカルボニトリル、
    ４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル、
    ５−（３−｛２−フルオロ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル、
    ４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    ４−（１−｛２−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
    ４−（１−｛２−フルオロ−１−［１−（５−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
    ３−［１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（５，６−ジフルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［６−クロロ−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（５−アミノ−６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
    Ｎ−（２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ホルムアミド、
    ３−｛１−［６−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）ニコチノニトリル、
    ４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−５−カルボニトリル、
    ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（６−（エチルスルホニル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
    ２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−４−メチルニコチノニトリル、
    ３−｛１−［３，５−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−［１−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−イルピロリジン−３−イル］プロパンニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（ジフルオロメチル）ニコチノニトリル、
    ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
    ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
    ４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル、
    ６−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル、
    ２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−５−フルオロニコチノニトリル、
    ２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−５−メチルニコチノニトリル、
    ４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
    ２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−６−（メトキシメチル）ベンゾニトリル、
    ４−（３−（１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル、
    ２−（３−（１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
    ３−（３−（１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ４−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル、
    ３−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル、
    ２−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（１−｛１−［１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
    ２−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロエチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，４−ジカルボニトリル、
    ３−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フタロニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−ヨードニコチノニトリル、
    ２−クロロ−４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ニコチノニトリル、
    ４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジカルボニトリル、
    ３−［１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ５−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルチオ）ニコチノニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（メチルスルホニル）ニコチノニトリル、
    ３−｛１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（１−｛３，５−ジフルオロ−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）−スルホニル］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ４−［１−（１−｛１−［３，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン、
    ３−｛１−［３−フルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［２，５−ジフルオロ−６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−４−（１−フルオロエチル）ニコチノニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ６−ブロモ−３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチニルピラジン−２−カルボニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−エチルピラジン−２−カルボニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボニトリル、
    ３−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボニトリル、
    ３−フルオロ−５−（３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル、
    ３−｛１−［２−（エチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
    ５−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル、
    ３−［１−（２−メルカプトピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    Ｎ−［４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド、
    ４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピリジン−２−カルボキサミド、
    ３−［１−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
    ３−［１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（７−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（７−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ２−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−７−カルボニトリル、
    ３−［１−（７−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−［１−（７−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（７−エトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
    ３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１−（７−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）プロパンニトリル、
    ３−［１−（４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ３−｛１−［７−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
    ６−（３−｛２−シアノ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、および
    ６−（（３Ｓ）−３−｛２−フルオロ−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル１，１−ジオキシド、
    から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  59. ６−（３−（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノエチル）ピロリジン−１−イル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリルである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  60. 請求項５７〜５９のいずれか１項に記載の化合物のトリフルオロ酢酸塩およびリン酸塩から選択される塩。
  61. 請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  62. ＪＡＫ１を請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドと接触させることを含む、ＪＡＫ１の活性を調整する方法。
  63. 前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドが、ＪＡＫ２よりもＪＡＫ１に対して選択的である、請求項６２に記載の方法。
  64. 自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患または臓器移植拒絶反応の治療を、この治療を必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを前記患者に投与することを含む、方法。
  65. 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、ループス、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫性甲状腺疾患である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記自己免疫疾患が、関節リウマチである、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患である、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚刺激、皮膚発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触感作である、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記癌が、固体腫瘍である、請求項６４に記載の方法。
  70. 前記癌が、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、または膵臓癌である、請求項６４に記載の方法。
  71. 前記癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項６４に記載の方法。
  72. 前記骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、または全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）である、請求項６４に記載の方法。
  73. 前記骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症である、請求項６４に記載の方法。
  74. 前記骨髄増殖性疾患が、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である、請求項６４に記載の方法。
  75. ＪＡＫ１を調節する方法において使用するための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  76. 自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患または臓器移植拒絶反応を治療する方法において使用するための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
  77. ＪＡＫ１を調節する方法において使用する薬剤を調製するための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの使用。
  78. 自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患または臓器移植拒絶反応を治療する方法において使用する薬剤を調製するための、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドの使用。
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