CN117402117B - 一种4-嘧啶酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4‑嘧啶酮衍生物的制备方法，具体来说涉及一种维贝格隆关键中间体的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的4‑嘧啶酮衍生物及维贝格隆关键中间体的制备方法，以式（II）或式（IIA）表示的化合物为原料，在催化剂和氢气存在的条件下脱去离去基团R1制备得到。该方法易于操作、后处理简单，不涉及柱层析等复杂操作，大大减少了溶剂使用量，降低三废，成本低廉；且该方法反应收率高、纯度高，本发明的制备方法收率达80%以上，产物纯度达99.2%以上，远高于现有技术仅33%的收率；适于大批量商业化生产。

Description

一种4-嘧啶酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-嘧啶酮衍生物的制备方法，具体来说涉及一种维贝格隆关键中间体的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
4-嘧啶酮衍生物广泛应用于各类药物、农药以及化工领域，也常用于各种药物设计和研究，具有广泛的用途。
维贝格隆(Vibegron)，是由默沙东公司研发的一种有效且高选择性的β-3肾上腺素能受体(β3-AR)激动剂，用于治疗伴有成人急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的膀胱过度活动症(OAB)，其化学名为：(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氢-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺；式（Ia）、（Ib）表示的化合物是维贝格隆的关键中间体。
其中，式（Ib）表示的化合物可以通过式（Ia）表示的化合物水解制备得到。
中国发明专利CN103140134B的说明书[0516-0524段]公开了一种维贝格隆关键中间体（Ia）与（Ib）的制备方法：
该方法原料成本较高，且第一步反应温度高，反应时间长，收率低。根据说明书的记载，该反应先在110 ℃下反应过夜，柱层析后再将中间体(7S)-9-氧代-3,8-二氮杂四环[9.2.1.02,10.04,8]十四碳-3,12-二烯-7-羧酸甲酯于150 ℃下加热45分钟以产生式（Ia）表示的化合物。申请人在重复该反应的过程中发现：150 ℃下加热中间体产生式（Ia）化合物，其手性纯度仅81%~90%；且粗品难以结晶，结晶收率极低。且第一步反应无法通过液相准确监控反应液中的中间体，因此中控有一定的难度。第二步反应通过反相HPLC (TMC Pro-PacC18；0-40% 0.1%三氟乙酸/乙腈/0.1%三氟乙酸/水梯度)纯化，也存在无法工业化放大应用的问题。
Discovery of Vibegron: A Potent and Selective β3 Adrenergic ReceptorAgonist for the Treatment of Overactive Bladder（J. Med. Chem.2016, 59, 2,609–623）中公开了：
(a) (MeO)2SO2; (b) (OCN)SO2Cl; (c) Na2SO3; (d) 110 ℃; (e) 150 ℃; (f)LiOH, H2O, MeOH。该方法与CN103140134B公开的一样，同样存在原料成本高、反应温度高、反应时间长，收率低、手性纯度低、中控困难，无法工业化放大应用等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是维贝格隆关键中间体制备过程中原料成本高、反应温度高、反应时间长，收率低、手性纯度低、中控困难，无法工业化放大应用的问题。
为解决上述技术问题，本发明一方面提供一种式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物的制备方法：
，
该方法以式（II）表示的化合物为原料，在催化剂和氢气存在的条件下脱去离去基团R1制备得到式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物；其中，
R1选自卤素、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
R2和R3分别独立地选自H、任选被1个或多个Rf取代的C1-8烷基、C3-8环烷基、4～12元杂环基、6～10元芳基或5～10元杂芳基；或者，
R2、R3与其相连的C-N形成一个任选被1个或多个Rf取代的4～10元杂环基或杂芳基；
Rf选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、4～6元杂环基或者-CO2Rm；
Rm选自C1-6烷基。
所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯或者雷尼镍。
进一步地，本发明的式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物的制备方法，
R1选自Cl、Br、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
R2和R3分别独立地选自H、任选被1个或多个Rf取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、4～6元杂环基、6～8元芳基或5～8元杂芳基；或者，
R2、R3与其相连的C-N形成一个任选被1个或多个Rf取代的4～6元杂环基或杂芳基；
Rf选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、4～6元杂环基或者-CO2Rm；
Rm选自C1-4烷基。
本发明某实施例中，
R1选自Cl、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
R2、R3与其相连的C-N形成一个任选被1个或多个Rf取代的5～6元杂环基或杂芳基；
Rf选自H、-CO2Rm；
Rm选自甲基、乙基、丙基、异丙基或者异丁基。
本发明某实施例中，
R1选自Cl、Br；
R2和R3分别独立地选自H。
更进一步地，本发明所述式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物的制备方法还包含使用配体和/或缚酸剂。
所述配体选自1,3-双(二苯基膦)丙烷、2,2'-双(二苯基氧膦)-1,1'-联萘、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或者Josiphos中的一种或多种。
所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种或多种。
本发明另一方面，提供一种式（IA）表示的维贝格隆关键中间体的制备方法：
该方法以式（IIA）表示的化合物为原料，在催化剂和氢气存在的条件下脱去离去基团R1制备得到式（IA）表示的维贝格隆关键中间体；其中，
R1选自卤素、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自C1-6烷基。
所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯或者雷尼镍。
本发明某实施例中，
R1选自Cl、Br、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自C1-4烷基。
本发明某实施例中，
R1选自Cl、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自甲基、乙基、丙基、异丙基或者异丁基。
本发明某实施例中，
R1选自Cl、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自甲基或者乙基。
进一步地，本发明所述式（IA）表示的维贝格隆关键中间体的制备方法还包含使用配体和/或缚酸剂。
所述配体选自1,3-双(二苯基膦)丙烷、2,2'-双(二苯基氧膦)-1,1'-联萘、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或者Josiphos中的一种或多种。
所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种或多种。
本发明进一步提供式（IIA）表示的化合物的制备方法：
R1选自卤素、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自C1-6烷基；优选为C1-4烷基；更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或者异丁基；
式（III）表示的化合物与卤化试剂或者磺酰化试剂反应制备得到式（IIA）表示的化合物。
情况一：
X为卤素；优选为Cl、Br；更优选为Cl；
Rm选自C1-6烷基；优选为C1-4烷基；更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或者异丁基；
式（III）表示的化合物与卤化试剂反应制备得到式（IIA-1）表示的化合物；
所述卤化试剂选自三氯氧磷、三溴氧磷或者氯化亚砜。
情况二：
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自C1-6烷基；优选为C1-4烷基；更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或者异丁基；
式（III）表示的化合物与磺酰化试剂反应制备得到式（IIA-2）表示的化合物；
所述磺酰化试剂选自甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或者N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)。
本发明式（IA）表示的维贝格隆关键中间体的制备方法：
R1选自卤素、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自C1-6烷基；优选为C1-4烷基；更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或者异丁基。
式（III）表示的化合物与卤化试剂或者磺酰化试剂反应制备得到式（IIA）表示的化合物；式（IIA）表示的化合物在催化剂和氢气存在的条件下脱去离去基团R1制备得到式（IA）表示的维贝格隆关键中间体。
所述卤化试剂选自三氯氧磷、三溴氧磷或者氯化亚砜。
所述磺酰化试剂选自甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或者N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)。
所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯或者雷尼镍。
进一步地，所述式（IIA）表示的化合物制备式（IA）表示的维贝格隆关键中间体的步骤中还包含使用配体和/或缚酸剂。
所述配体选自1,3-双(二苯基膦)丙烷、2,2'-双(二苯基氧膦)-1,1'-联萘、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或者Josiphos中的一种或多种。
所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种或多种。
本发明所述式（III）表示的化合物的可通过式（IV）表示的化合物和式（V）表示的化合物反应制备得到：
Rm选自C1-6烷基；优选为C1-4烷基；更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或者异丁基。
本发明的有益效果：本发明的式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物及式（IA）表示的维贝格隆关键中间体制备方法，通过一步反应以式（II）或式（IIA）表示的化合物为原料，在催化剂和氢气存在的条件下脱去离去基团R1制备得到。该方法易于操作、后处理简单，不涉及柱层析等复杂操作，大大减少了溶剂使用量，降低三废，成本低廉；且该方法反应收率高、纯度高，本发明的制备方法收率达80%以上，产物纯度达99.2%以上，远高于现有技术仅33%的收率；适于大批量商业化生产，具备显著的优势。
试剂名称与缩写：
钯碳 Pd/C
氢氧化钯碳 Pd(OH)2/C
醋酸钯 Pd(OAc)2
氯化钯 PdCl2
四(三苯基膦)钯 Pd(PPh3)4
雷尼镍 Raney Ni
附图说明
图1、实施例7中式（IA-2）的核磁谱图。
图2、实施例7中式（IA-2）的液相色谱图。
图3、实施例15中式（Ib）的核磁谱图。
具体实施方式
实施例1
高压釜中加入四氢呋喃80 mL、6-氯-4-嘧啶酮（II-1）10.0 g、10%钯碳0.5 g、乙酸0.5 mL和三乙胺0.8 mL。氮气置换3次，氢气置换3次，控制釜内压力1.0～2.0 Mpa，温度45±5℃，搅拌反应16小时。取样TLC检测反应完毕，高压釜降温至室温，抽滤，滤液减压浓缩，加入正庚烷（100 mL），升温至40～50℃搅拌3小时，降温至室温搅拌1小时，抽滤，湿品真空干燥得产品4-嘧啶酮（I-1）为类白色固体6.77 g，收率：92.0%，纯度：99.3%。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.89 (d,J= 6.8Hz, 1H), 6.31(d,J=6.7Hz, 1H).
实施例2
高压釜中加入甲醇80 mL、6-溴-4-嘧啶酮（II-2）13.7 g、20%氢氧化钯碳0.5 g和碳酸氢钠0.6 g。氮气置换3次，氢气置换3次，控制釜内压力1.0～2.0 Mpa，温度50±5℃，搅拌反应20小时。取样TLC检测反应完毕，高压釜降温至室温，抽滤，滤液减压浓缩，加入正庚烷（150 mL），升温至40～50℃搅拌3小时，降温至室温搅拌1小时，抽滤，湿品真空干燥得产品4-嘧啶酮（I-1）为类白色固体7.12 g，收率：94.7%，纯度：99.4%。
实施例3
高压釜中加入四氢呋喃50 mL、2-氯-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（II-3）5.0 g、10%钯碳0.25 g和碳酸氢钾0.6 g。氮气置换3次，氢气置换3次，控制釜内压力1.0～2.0Mpa，温度45±5℃，搅拌反应15小时。取样TLC检测反应完毕，高压釜降温至室温，抽滤，滤液减压浓缩，加入正庚烷（80 mL）和乙酸乙酯（12 mL），升温至40～50℃搅拌3小时，降温至室温搅拌1小时，抽滤，湿品真空干燥得产品（I-2）3.72 g，收率：91.9%，纯度：99.5%。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (dt,J=7.3, 1.1Hz, 1H), 8.30 (d,J=6.3 Hz,1H), 7.84–7.59 (m, 2H), 7.18 (td,J= 6.9, 1.5Hz, 1H), 6.46 (d,J=6.4 Hz, 1H).
实施例4
高压釜中加入四氢呋喃50 mL、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-甲磺酸酯（II-4）9.0 g、雷尼镍1.5 g。氮气置换3次，氢气置换3次，控制釜内压力1.0～2.0 Mpa，温度50±5℃，搅拌反应30小时。取样TLC检测反应完毕，高压釜降温至室温，抽滤，滤液减压浓缩，加入正庚烷（80 mL）和乙酸乙酯（12 mL），升温至40～50℃搅拌3小时，降温至室温搅拌1小时，抽滤，湿品真空干燥得产品（I-2）为类白色固体5.16 g，收率：94.2%，纯度：99.2%。
实施例5
将(S)-4-氧代-2-对甲苯磺酰氧基-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IIA-1）50 g、甲醇250 mL和雷尼镍10 g置于反应瓶中，通入氢气，升温至25±5 ℃搅拌5小时，HPLC监控反应，反应完毕后抽滤，滤液浓缩得27.0 g粗品类白色固体。将粗品采用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IA-1）为白色固体21.6 g，收率：80%，纯度：99.4%。
实施例6
将(S)-4-氧代-2-甲磺酰氧基-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IIA-2）41 g、甲醇250 mL、醋酸钯2 g和1,3-双(二苯基膦)丙烷2 g置于反应瓶中，通入氢气，升温至30±5 ℃搅拌5小时，HPLC监控反应，反应完毕后抽滤，滤液浓缩得28.6 g粗品类白色固体。将粗品采用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IA-1）为白色固体23.1 g，收率：81.8%，纯度：99.4%。
实施例7
将(S)-4-氧代-2-三氟甲磺酰氧基-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯（IIA-3）42.9 g、甲醇300 mL、氯化钯2 g和2,2'-双(二苯基氧膦)-1,1'-联萘2 g置于反应瓶中，通入氢气，升温至50±5 ℃搅拌5小时，HPLC监控反应，反应完毕后抽滤，滤液浓缩得26.1 g粗品类白色固体。将粗品采用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯（IA-2）为白色固体20.8 g，收率：85.4%，纯度：99.44%。
实施例8
将(S)-4-氧代-2-苯磺酰氧基-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丁酯（IIA-4）47 g、四氢呋喃250 mL、雷尼镍8 g置于反应瓶中，通入氢气，升温至30±5 ℃搅拌5小时，HPLC监控反应，反应完毕后抽滤，滤液浓缩得28.9 g粗品类白色固体。将粗品采用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸异丁酯（IA-3）为白色固体24.1 g，收率：85.2%，纯度：99.2%。
实施例9
将(S)-2-氯-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IIA-5）35g、四氢呋喃250 mL、雷尼镍7 g、乙酸1.5 mL和三乙胺2.4 mL置于反应瓶中，通入氢气，升温至25±5 ℃搅拌5小时，HPLC监控反应，反应完毕后抽滤，滤液浓缩得30.5 g粗品类白色固体。将粗品采用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IA-1）为白色固体25.3 g，收率：84.2%，纯度：99.4%。
实施例10
将(S)-2-氯-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯（IIA-6）10g、甲醇80 mL、10%钯碳0.5 g、乙酸1.5 mL和三乙胺2.4 mL置于高压釜中，氮气置换3次，氢气置换3次，控制釜内压力1.0～2.0 Mpa，温度45±5℃，搅拌反应8～12小时。HPLC监控反应，反应完毕后在氮气保护下抽滤，滤液浓缩得粗品。将粗品采用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯（IA-2）为白色固体7.65 g，收率：90.0%，纯度：99.3%。
实施例11
将(S)-4-氧代-2-对甲苯磺酰氧基-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IIA-1）50 g、甲醇250 mL、10%钯碳5 g和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁5 g置于反应瓶中，通入氢气，升温至25±5 ℃搅拌5小时，HPLC监控反应，反应完毕后抽滤，滤液浓缩得27.4 g粗品类白色固体。将粗品采用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IA-1）为白色固体22.9 g，收率：83.2%，纯度：99.4%。
实施例12
将(S)-4-氧代-2-对甲苯磺酰氧基-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IIA-1）50 g、甲醇250 mL、雷尼镍10 g和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯3 g置于反应瓶中，通入氢气，升温至25±5 ℃搅拌5小时，HPLC监控反应，反应完毕后抽滤，滤液浓缩得27.6 g粗品类白色固体。将粗品采用乙酸乙酯/甲基叔丁基醚重结晶得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IA-1）为白色固体23.0 g，收率：83.6%，纯度：99.5%。
实施例13
将(S)-2-羟基-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（III-1）35g、甲苯250 mL、三氯氧磷32 g、三乙胺20 g置于反应瓶中，回流反应5小时，反应完毕后冷却至室温，反应液缓慢滴加入冰水中，分液，有机相用饱和氯化钠洗涤，收集有机相浓缩之干，得到产品(S)-2-氯-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IIA-5）34.2g白色固体，收率：90.3%。
实施例14
将(S)-2-羟基-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（III-1）100 g、二氯甲烷500 mL、三乙胺55 g置于反应瓶中，降温至15±5 ℃，滴加对甲苯磺酰氯85g与二氯甲烷200 mL的溶液，约半个小时滴毕，升温至25±5℃保温搅拌5小时。HPLC监控反应，反应完毕后加水500 mL，搅拌半小时分液，水相用二氯甲烷100 mL萃取，合并有机相，浓缩得到产品(S)-4-氧代-2-对甲苯磺酰氧基-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IIA-1）160.66 g，收率：95.2%。
实施例15
将(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸乙酯（IA-1）20 g、水40mL、四氢呋喃40 mL置于反应瓶中，控温于0～10 ℃滴加氢氧化钠水溶液（氢氧化钠14.4 g溶于水100 mL），滴毕于25±5 ℃保温搅拌3小时。HPLC监控反应，反应完毕后将温度降至0～10 ℃，使用浓盐酸调节反应pH值至2，反应液浓缩干；向残余物中加入甲醇和二氯甲烷各50 mL，搅拌半小时后抽滤，滤液浓缩干后再用异丙醇50 mL打浆，抽滤后得湿品，湿品真空干燥得产品(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸（Ib）为白色固体13.8g，收率：80%。

Claims (9)

1.一种式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：
，
以式（II）表示的化合物为原料，在催化剂和氢气存在的条件下脱去离去基团R1制备得到式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物；其中，
R1选自卤素、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
R2、R3与其相连的C-N形成一个任选被1个或多个Rf取代的4～10元杂环基或杂芳基；
Rf选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、4～6元杂环基或者-CO2Rm；
Rm选自C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：
R1选自Cl、Br、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
R2、R3与其相连的C-N形成一个任选被1个或多个Rf取代的4～6元杂环基或杂芳基；
Rf选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、4～6元杂环基或者-CO2Rm；
Rm选自C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：
R1选自Cl、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
R2、R3与其相连的C-N形成一个任选被1个或多个Rf取代的5～6元杂环基或杂芳基；
Rf选自H、-CO2Rm；
Rm选自甲基、乙基、丙基、异丙基或者异丁基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯或者雷尼镍。
5.根据权利要求4所述的式（I）表示的4-嘧啶酮衍生物的制备方法，其特征在于：反应中还包含使用配体和/或缚酸剂；
所述配体选自1,3-双(二苯基膦)丙烷、2,2'-双(二苯基氧膦)-1,1'-联萘、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁或者Josiphos中的一种或多种；
所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾中的一种或多种。
6.一种式（IA）表示的维贝格隆关键中间体的制备方法，其特征在于：
，
以式（IIA）表示的化合物为原料，在催化剂和氢气存在的条件下脱去离去基团R1制备得到式（IA）表示的维贝格隆关键中间体；其中，
R1选自卤素、-OS(O)2R0；
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自C1-6烷基；
所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯碳、醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯或者雷尼镍。
7.根据权利要求6所述的式（IA）表示的维贝格隆关键中间体的制备方法，其特征在于：
，
还包含式（III）表示的化合物与卤化试剂或者磺酰化试剂反应制备得到式（IIA）表示的化合物的步骤。
8.根据权利要求7所述的式（IA）表示的维贝格隆关键中间体的制备方法，其特征在于：
，
X为卤素；
Rm选自C1-4烷基；
式（III）表示的化合物与卤化试剂反应制备得到式（IIA-1）表示的化合物；
所述卤化试剂选自三氯氧磷、三溴氧磷或者氯化亚砜。
9.根据权利要求7所述的式（IA）表示的维贝格隆关键中间体的制备方法，其特征在于：
，
R0选自甲基、三氟甲基、苯基或者对甲苯基；
Rm选自C1-4烷基；
式（III）表示的化合物与磺酰化试剂反应制备得到式（IIA-2）表示的化合物；
所述磺酰化试剂选自甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或者N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)。
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