CN112521419A - 一种制备含吡啶并环戊烷手性氮磷配体l-8的方法 - Google Patents
一种制备含吡啶并环戊烷手性氮磷配体l-8的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了制备含吡啶并环戊烷手性氮磷配体L‑8的方法，属于医药中间体手性配体技术领域。从环戊酮出发，依次经过加成、环合、氯代、不对称硼化、氧化、偶联、成酯等步骤后完成得到手性氮磷L‑8配体
Description
技术领域
本发明属于医药中间体手性配体技术领域，具体涉及一种制备含吡啶基衍生的手性氮磷配体L-8的方法。
背景技术
手性氮磷配体是一类杂双齿配体，这类配体的结构可调性大，通过对取代基、配位点肯配位构型的改变，可以提高其金属络合物的催化活性，其应用前景十分广阔。
含吡啶基衍生的手性氮磷配体L-8(结构如下)，经过与金属铱络合后形成的配合物，在非官能化烯烃的不对称氢化上取得了非常优异的结果。
然而该类配体的合成步骤较为繁琐，需要对现有合成路线进行优化和改进，以便于能够克级以上规模的方便制备。
发明内容
本发明提供一种操作简便稳定、收率较高、步骤较短的合成含吡啶基衍生手性氮磷配体L-8的方法。从环酮出发，依次经过加成、环合、氯代、不对称硼化、氧化、偶联、成酯等步骤后完成得到手性氮磷L-8配体。该路线相对比较容易实现较大规模的制备，克服了传统路线中第一步关环反应和手性醇制备时收率低，通过选择合适的手性配体，与丁基锂结合，实现了不对称合成手性醇，避免了文献中采用手性分离柱方式。
本发明所提供合成含吡啶基衍生手性氮磷配体L-8的方法，其反应方程式如下：
本发明的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:
第一步：3-(2-氧代环基)丙腈2的合成
将环酮1与四氢吡咯脱水生成烯胺，然后与丙烯腈加成反应得到3-(2-氧代环基)丙腈2。
其中，反应溶剂为甲苯或1,4-二氧六环,反应温度选自20-110℃；环酮选自环戊酮、环己酮和环庚酮。环酮、四氢吡咯与丙烯腈摩尔比为1:1.1-1.4:1.0-1.1。
第二步：1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3的合成
3-(2-氧代环基)丙腈2在醋酸溶剂中，与溴素进行亲电加成，关环得到1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3。其中，反应温度选自0℃至30℃。
第三步：2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4的合成
1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3与三氯氧磷回流反应得到2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4。其中，三氯氧磷在反应中即做反应物，又做为溶剂，反应温度选自80℃至105℃。
第四步：R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸5的合成
2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4与(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺混合，正丁基锂拔氢再与硼酸三异丙酯反应得到R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶)硼酸5。
其中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷等；2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4、(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺、正丁基锂与硼酸三异丙酯摩尔比为1:1-1.4:1-1.4:1.1-2.0。
第五步：R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6的合成
R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸5在氢氧化钠水溶液中与双氧水反应得到R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6。
其中，反应温度选自5℃至25℃。R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸与双氧水、氢氧化钠的摩尔比例为1:3-11:9.5-9.8。
第六步：R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7的合成
R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6与苯硼酸和无机碱在钯催化剂存在下，发生偶联得到R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7。
其中，反应温度选自80℃至110℃；钯催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2dppf；无机碱选自碳酸钾或碳酸钠水溶液。R-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇6、钯催化剂、苯硼酸和醋酸钾的摩尔比例为1:0.005-0.02:0.95-1.1:1.5-2。
第七步：R-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶8的合成
R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7与二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑、有机胺或者与去质子试剂和二苯基氯化磷合成得到R-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶8。
其中，反应温度采用前者为在1,2-二氯乙烷回流温度下进行，采用后者为-10℃至20℃下进行。有机胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺。去质子试剂选自氢化钠或正丁基锂。
前者方法中：R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7、二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑与有机胺摩尔比为1:1.0-1.3:2.0-2.5：1.1-1.3。
后者方法中：R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇、去质子试剂与二苯基氯化磷摩尔比为1:1.0-1.3:1.1-1.5。
进一步地，得到的配体L-8包括如下三种结构：
发明有益效果：
本发明采用方法，相比文献路线，反应更加合理有效，原料市场上均可以直接获取，每步反应收率高，为该类化合物克级以上制备最有有效的方法。两种构型的原料均可通过第四步中，采用不同构型的配体来进行切换。
具体实施方式
本发明以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。其中，n＝1,2,3分别标记为对应的a,b,c.
实施例1
第一步：3-(2-氧代环戊基)丙腈2a的合成
将在配备有分水器的装置的反应瓶内，加入环戊酮1a(8.4g,0.1mol)、四氢吡咯(10.7g,0.15mol)和甲苯70mL，缓慢升慢至回流，待分出的水接近理论量或者不再分出水后，改成常压蒸馏，蒸出过量的四氢吡咯，再加入丙烯腈(5.8g,0.11mol)和甲苯55mL，加热至回流，回流反应8-10小时，取样GC检测原料＜2％，常压蒸馏，蒸出溶剂，随后加入44mL1,4-二氧六环回流1小时，取样GC检测原料＜2％，常压蒸馏，蒸出溶剂1,4-二氧六环，降温至室温，加入2N盐酸乙酸乙酯溶液，调节pH＝3-4，乙酸乙酯20mL萃取，合并有机相，减压旋蒸溶剂后，接着升温精馏后得到3-(2-氧代环戊基)丙腈9.7g，GC98.7％,收率71％。1HNMR(400MHz,CDCl3):1.37-1.84(m,3H),1.87-2.37(m,6H),2.47(dt,2H,J1＝3.6Hz,J2＝7.2Hz).m/z＝137.1(M+H)。
以环己酮和环庚酮为原料，采用相同的操作，得到产物2b和2c收率分别为83％和77％。
实施例2
第二步：1,5,6,7-四氢-2H-环戊[b]吡啶-2-酮3a的合成
在冰浴下，将3-(2-氧代环戊基)丙腈2a(6.85g,0.05mol)加入到冰醋酸66mL，控制温度在0℃-5℃滴加溴素(7.9g,0.98eq),滴毕保温反应1小时，取样HPLC中控原料小于0.5％，升温至室温反应过夜，冰浴下加入200g水和二氯甲烷40mL，加入10％硫酸水溶液，分去有机层，水层20％氢氧化钠水溶液调节pH＝10-12，二氯甲烷萃取，减压浓缩，得到1,5,6,7-四氢-2H-环戊[b]吡啶-2-酮4.05g，HPLC95.9％，收率59％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.35(d,J＝9.0Hz,1H),6.38(d,J＝9.0Hz,1H),2.97-2.81(m,2H),2.75-2.63(m,2H),2.21-2.01(m,2H).MS[M+H]+＝136.0759.
采用相同的方法，得到产物3b和3c收率分别为71％和68％。
实施例3
第三步：2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶4a的合成
将1,5,6,7-四氢-2H-环戊[b]吡啶-2-酮3a(1.35g,0.01mol)和三氯氧磷15g加入到50mL单口瓶内，85-95℃反应3小时，HPLC检测原料小于1％。将物料倒入30g冰水中淬灭，每次加入乙酸乙酯20ml进行萃取，共萃取3次，合并有机相，浓缩后正庚烷打浆，得到2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1.29g，HPLC：99.1％，收率84％。1HNMR(400MHz,CDCl3):2.18-1.95(m,2H),2.64-2.53(m,2H),2.84-2.71(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H).MS[M+H]+＝153.6.
采用相同的方法，得到产物4b和4c收率分别为88％和81％。
实施例4
第四步：(R)-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶)硼酸5a的合成。
将2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶4a(15.3,0.1mol)、四氢呋喃55mL和(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺(37g,1.2eq)，控制温度在-75℃至-65℃滴加2.5M正丁基锂1.2eq，滴毕保温2小时后，再滴加含硼酸三异丙酯(37.6g,2eq)的四氢呋喃溶液，控制温度在-75℃至-65℃保温1小时，缓慢升至-10℃，滴加100mL水进行淬灭，再滴加冰醋酸，调节pH＝5～6。减压浓缩除去四氢呋喃，每次加入乙酸乙酯50ml进行萃取，共萃取3次。合并有机相，饱和碳酸氢钠水洗，氯化钠水溶液洗，浓缩至不流液，二氯甲烷和正庚烷进行重结晶得到(R)-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶)硼酸12.2g，HPLC:98.6％，97％ee,收率62％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):1.92-1.83(m,1H),1.95-2.08(m,1H),2.51-2.45,(m,1H),2.64-2.58(m,1H),3.62(br,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H).9.2(t,2H).MS[M+H]+＝197.43.
其中，(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺，CAS，767291-67-8，化学结构式为
水相用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝12-13，二氯甲烷萃取，浓缩回收(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺。
采用相同的方法，得到产物5b和5c收率/对映选择性分别为73％/98％ee和59％/99％ee。
实施例5
第五步：(R)-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇6a的合成
将(R)-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶)硼酸(4.2g，0.02mol)、2％氢氧化钠水溶液(135g)和四氢呋喃(150mL)，控制温度在0-5℃滴加28％双氧水(0.2mol，10eq)。室温搅拌过夜，HPLC检验原料＜0.3％，减压蒸馏除去四氢呋喃，加入4mol/L盐酸，调节pH＝2-3，每次用乙酸乙酯30ml萃取杂质，共萃取3次。水相用饱和碳酸钠调节pH＝8-9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩后得到(R)-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇3.3g，HPLC97.3％，98.6％ee，收率91％。1H NMR(400MHz,CDC13):7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),5.32-5.09(m,1H),3.56(br,1H),3.11-2.93(m,1H),2.88-2.71(m,1H),2.65-2.48(m,1H),2.17-2.02(m,1H).MS[M+H]+＝169.61.产物绝对构型通过与文献旋光符号比较，确定为R型。
第五步：参照实施例1第五步的操作，其中n＝1，2，3
| 实验编号 | n | 反应温度 | 收率 |
| 1 | n＝1 | 0℃至25℃ | 91％ |
| 2 | n＝2 | 0℃至25℃ | 89％ |
| 3 | n＝3 | 0℃至25℃ | 88％ |
备注：n＝1，原料为环戊酮；n＝2，原料为环己酮；n＝3，原料为环庚酮。n＝2,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.55-5.39(m,1H),4.55(t,J＝4.8Hz,1H),2.76-2.59(m,2H),1.95-1.80(m,3H),1.75-1.62(m,1H).MS[M+H]+＝183.63.
n＝3,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49-1.88(m,6H),2.85(d,J＝8.1Hz,2H),4.92(t,1H),5.68-5.59(m,1H),6.59(d,J＝7.4Hz,1H),6.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.23(t,2H).MS[M+H]+＝197.66.
实施例6
第六步：(R)-2-苯基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇(7)的合成。
在氮气保护下，将(R)-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇(9.2g，0.05mol)、双苯基磷二氯化钯(1.0％mol)、醋酸钾(7.35g，1.5eq)、苯硼酸(6.7g，1.1eq)和1,4-二氧六环(45mL)缓慢升温至70～75℃，保温反应1小时，HPLC检测原料剩余＜1％，减压蒸馏除去1,4-二氧六环，加入甲基叔丁基醚(125mL)，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(25mL)淋洗，滤液浓缩干，柱层析(乙酸乙酯/正庚烷＝1：1)进行洗脱，得到(R)-2-苯基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇6.7g，HPLC95.3％，收率64％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.58(m,4H),5.25(t,1H),3.26(br,1H),3.11-2.93(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.07-2.02(m,1H).MS[M+H]+＝211.26.
第六步：参照实施例1第六步的操作，其中n＝1，2，3
| 实验编号 | n | 反应温度 | 收率 |
| 1 | n＝1 | 25℃至70℃ | 64％ |
| 2 | n＝2 | 25℃至75℃ | 73％ |
| 3 | n＝3 | 25℃至75℃ | 81％ |
备注：n＝1，原料为环戊酮；n＝2，原料为环己酮；n＝3，原料为环庚酮
n＝2,1HNMR(400MHz,CDCl3):1.74-1.87(m,2H),1.96-2.04(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.76-2.87(m,1H),4.44(brs,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H),7.36-7.46(m,4H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H).MS[M+H]+＝225.29.
n＝3,1HNMR(400MHz,CDCl3):7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.0,Hz,1H),7.36-7.58(m,4H),5.68-5.59(m,1H),4.92(t,1H),2.85(d,J＝8.1Hz,2H),1.49-1.88(m,6H).MS[M+H]+＝239.31
实施例7
第七步：(R)-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶及衍生物(8)的合成。
方法一、在氮气保护下，将(R)-2-苯基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇(2.1g，0.01mol)、二乙氨基二苯基膦(3.0g,1.2eq)、4,5-二氯咪唑(2.7g，2eq)和三乙胺(1.2g，1.2eq)和1,2-二氯乙烷(50mL)室温下反应过夜，TLC检测反应完毕，反应液直接浓缩，快速柱层析(乙酸乙酯：正庚烷＝1：5)洗脱，得到(R)-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶3.2g，HPLC98.1％，99.1％ee，收率82％。n＝1,1HNMR(400MHz,CDCl3):7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.0,Hz,1H),7.46-7.58(m,4H),7.42(dd,6H),7.15(dd,4H),5.25(t,1H),3.26(br,1H),3.11-2.93(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.07-2.02(m,1H).MS[M+H]+＝395.43.
n＝2,1HNMR(400MHz,CDCl3):1.74-1.87(m,2H),1.96-2.04(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.76-2.87(m,1H),4.44(br,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H),7.15(dd,4H),7.42(dd,6H),7.43-7.48(m,4H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H).M S[M+H]+＝409.46.
n＝3,1HNMR(400MHz,CDCl3):7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.0,Hz,1H),7.53-7.48(m,4H),7.42(dd,6H),7.15(dd,4H),5.68-5.59(m,1H),4.92(t,1H),2.85(d,J＝8.1Hz,2H),1.49-1.88(m,6H).MS[M+H]+＝423.49.
第七步：参照实施例7方法一的操作，其中n＝1，2，3
| 实验编号 | n | 反应温度 | 收率 |
| 1 | n＝1 | 0℃至25℃ | 82％ |
| 2 | n＝2 | 0℃至25℃ | 81％ |
| 3 | n＝3 | 0℃至25℃ | 77％ |
方法二、在氮气保护下，将(R)-2-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(2.3g,0.01mol)和四氢呋喃30mL室温下搅拌均匀，分批加入氢化钠(1.1eq)，25-50℃反应1小时。冰浴下滴加含二苯基氯化磷(2.4g，1.1eq)的四氢呋喃(10mL)溶液。滴毕，升至室温反应8小时，TLC检测反应完毕，冰浴下加入5mL甲醇，硅藻土过滤，旋干溶剂中，直接快速柱层析得到(R)-8[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-5,6,7,8-四氢喹啉3.6g，HPLC98.3％，ee98.7％，收率89％。
n＝1,1HNMR(400MHz,CDCl3):7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.0,Hz,1H),7.46-7.58(m,4H),7.42(dd,6H),7.15(dd,4H),5.25(t,1H),3.26(br,1H),3.11-2.93(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.07-2.02(m,1H).MS[M+H]+＝395.43.
n＝2,1HNMR(400MHz,CDCl3):1.74-1.87(m,2H),1.96-2.04(m,1H),2.31-2.38(m,1H),2.76-2.87(m,1H),4.44(br,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H),7.15(dd,4H),7.42(dd,6H),7.43-7.48(m,4H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H).M S[M+H]+＝409.46.
n＝3,1HNMR(400MHz,CDCl3):7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.0,Hz,1H),7.53-7.48(m,4H),7.42(dd,6H),7.15(dd,4H),5.68-5.59(m,1H),4.92(t,1H),2.85(d,J＝8.1Hz,2H),1.49-1.88(m,6H).MS[M+H]+＝423.49.
第七步：参照实施例7方法二的操作，其中n＝1，2，3
| 实验编号 | n | 反应温度 | 收率 |
| 1 | n＝1 | 25℃至50℃ | 89％ |
| 2 | n＝2 | 25℃至50℃ | 83％ |
| 3 | n＝3 | 25℃至50℃ | 81％ |
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：3-(2-氧代环基)丙腈2的合成
将环戊酮1与四氢吡咯脱水生成烯胺，然后与丙烯腈加成反应得到3-(2-氧代环基)丙腈2；
第二步：1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3的合成
3-(2-氧代环基)丙腈2在醋酸溶剂中，与溴素进行亲电加成，关环得到1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3；
第三步：2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4的合成
1,5,6,7-四氢-2H-环[b]吡啶-2-酮3与三氯氧磷回流反应得到2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4；
第四步：R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸5的合成
2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4与(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺混合，正丁基锂去质子后再与硼酸三异丙酯反应得到R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶)硼酸5；
第五步：R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6的合成
R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸5在氢氧化钠水溶液中与双氧水反应得到R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6；
第六步：R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7的合成
R-2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇6与苯硼酸和无机碱在钯催化剂存在下，发生偶联得到R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7；
第七步：R-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶8的合成
R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7在二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑和有机胺存在下，或在去质子试剂和二苯基氯化磷存在下合成得到R-7-[(二苯基膦酰基)氧基]-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶8。
3.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第一步中，反应溶剂为甲苯或1,4-二氧六环，反应温度为20-110℃；环戊酮、四氢吡咯与丙烯腈摩尔比为1:1.1-1.4:1.0-1.1。
4.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第二步中，反应温度为0℃至30℃。
5.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第三步中，三氯氧磷在反应中即做反应物，又做为溶剂，反应温度为80℃至105℃。
6.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第四步中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷等；2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶4、(1S,2S)-双二甲基-(3,3-二甲基丁基)环己烷-1,2-二胺、正丁基锂与硼酸三异丙酯摩尔比为1:1-1.4:1-1.4:1.1-2.0。
7.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第五步中，反应温度为5℃至25℃；R-(2-氯-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶)硼酸、双氧水与氢氧化钠摩尔比为1:3-11:9.5-9.8。
8.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第六步中，反应温度为80℃至120℃；钯催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2或PdCl2dppf；无机碱选自碳酸钾或碳酸钠水溶液；R-2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇6、钯催化剂、苯硼酸和醋酸钾的摩尔比例为1:0.005-0.02:0.95-1.1:1.5-2。
9.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第七步中，采用在二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑和有机胺存在下时，在1,2-二氯乙烷回流温度下进行，有机胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺；R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇7、二乙胺基二苯基磷、4,5-二氯咪唑与有机胺摩尔比为1:1.0-1.3:2.0-2.5：1.1-1.3。
10.根据权利要求2所述合成手性吡啶并环戊烷氮磷配体L-8的方法，其特征在于：第七步中，采用在去质子试剂和二苯基氯化磷存在下时，去质子试剂选自氢化钠或正丁基锂；反应温度为-10℃至20℃下进行；R-2-苯基-6,7-二氢-5H-环[b]吡啶-7-醇、去质子试剂与二苯基氯化磷摩尔比为1:1.0-1.3:1.1-1.5。
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