CN111909161A - 一种手性喹啉胺化合物及其制备方法 - Google Patents

一种手性喹啉胺化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性喹啉胺化合物及其制备方法，涉及有机物合成领域，所述手性喹啉胺化合物具有结构式I所示结构，其制备方法为：先将无机金属盐和苯胺加入有机溶剂中，加入吲哚衍生物，然后用可见光照射，得到吲哚并喹啉化合物；向二甲基甲酰胺中加入吲哚并喹啉化合物，再加入氮源、催化剂、氧化剂、碱，加热、搅拌、萃取、干燥、柱层析、分离得到吲哚并喹啉胺化合物；然后在催化剂氯化铱或氯化铜、双膦配体、碱存在下，于有机溶剂中，以吲哚并喹啉胺化合物与结构式II所示的手性卤代物为原料进行偶联反应，制得结构式I所示手性喹啉胺化合物。本发明采用的催化剂催化活性高，手性喹啉胺化合物的产率达到90％以上，并且制备方法简单。

Description

一种手性喹啉胺化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机物合成领域，更具体的说是涉及一种手性喹啉胺化合物及其制备方法。
背景技术
喹啉胺化合物是一类具有抗肿瘤、抗病毒、诱导机体细胞免疫反应的生物活性化合物，许多具有生物活性的天然化合物都含有喹啉胺，因此喹啉胺化合物在医药领域被认为是一类重要的化合物，对喹啉胺化合物的合成研究是药物合成化学家非常关注的课题。
对喹啉胺化合物的构效关系研究表明，改变喹啉胺的取代基，提高喹啉胺化合物的立体化学性是提高其生物活性的有效途径。
手性是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。
公开号CN108707144A的专利公开了一种手性喹啉胺化合物及其制备方法，同时公开了该手性喹啉胺化合物在制备手性有机硼酯化合物中的应用。具体制备方法为：在过渡金属催化剂和配体、碱存在下，于有机溶剂中，以氨基喹啉与卤代物为原料或者以喹啉卤代物与苯胺为原料进行偶联反应，制得喹啉胺类化合物；但该专利存在手性喹啉胺化合物的产率及手性有机硼酯化合物的ee值和产率均较低的问题。
因此，如何提供一种产率高、生物活性高的手性喹啉胺化合物是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种手性喹啉胺化合物，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，环境友好等优点。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种手性喹啉胺化合物，其特征在于，所述手性喹啉胺化合物具有结构式I所示结构：
Figure BSA0000182928410000021
其中，结构式I中*代表手性碳原子；
R1、R2为氢、烷基、烷氧基、羟基、苯基、氨基、烷氨基、卤素或硝基中的一种；并且R1与R2不同。
优选的，所述结构式I中的X可以为S、O或P。
本发明还公开了一种手性喹啉胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将无机金属盐和苯胺加入到有四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂中，得溶液A；
2)将吲哚衍生物加入溶液A中，得溶液B；
3)在空气气体氛围中，用可见光照射溶液B，得到吲哚并喹啉化合物；
4)向有机溶剂二甲基甲酰胺中加入吲哚并喹啉化合物，再分别加入氮源、催化剂、氧化剂、无机碱，加热至一定温度，搅拌3-5小时至反应完毕，萃取，干燥，柱层析，分离得到吲哚并喹啉胺化合物；
5)惰性气体环境下，在催化剂氯化铱或氯化铜、双膦配体、有机碱存在下，于有机溶剂中，以吲哚并喹啉胺化合物与结构式(II)所示的手性卤代物为原料进行偶联反应，制得结构式(1)所示手性喹啉胺类化合物；
其中，所示结构式II为：
Figure BSA0000182928410000031
优选的，所述步骤(1)中的无机金属盐为硫酸锌、钴酸镍、硫酸铁、溴化钛中的一种或几种。
优选的，步骤(4)中所述催化剂为铑、铌的盐类化合物。
优选的，步骤(4)中所述加热温度为150-200℃。
优选的，所述双膦配体为1，1’-二芳基膦基9，9’-螺二芴或2，2′-二苯基膦甲基-1，1′-联苯。
优选的，所述的有机碱为丁基锂、苯基锂或二异丙基胺基锂。
优选的，所述吲哚并喹啉胺化合物、手性卤代物、催化剂、配体、碱的物质的量之比为1∶4.5-5.5∶0.1-0.5∶0.1-0.5∶5-6。
与现有技术相比，本发明提供了一种新型的手性喹啉胺化合物，并提供了一条简便的合成该类化合物的方法。本发明制备的手性喹啉胺化合物除了可以作为药物外，还可被作为手性辅助剂和手性试剂，其制备的手性物质ee值高。喹啉胺和吲哚相结合，使手性喹啉胺化合物具有抗炎、抗菌。抗肿瘤活性，本发明中采用的催化剂催化活性高，手性喹啉胺化合物的产率达到90％以上，并且制备方法简单。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
化合物(I-1)的制备：结构式I中R1为羟基，R2为苯基，X为O。
Figure BSA0000182928410000041
1)将无机金属盐硫酸锌和苯胺加入到有四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂中，得溶液A；
2)将吲哚衍生物加入溶液A中，得溶液B；
3)在空气气体氛围中，用可见光照射溶液B，得到吲哚并喹啉化合物；
4)向有机溶剂二甲基甲酰胺中加入吲哚并喹啉化合物，再分别加入氮源、催化剂铑盐类化合物、氧化剂、无机碱，加热至150℃，搅拌3-5小时至反应完毕，采用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，分离得到吲哚并喹啉胺化合物；
5)惰性气体环境下，在催化剂氯化铱、双膦配体1，1’-二芳基膦基9，9’-螺二芴、丁基锂存在下，于有机溶剂中，以吲哚并喹啉胺化合物与结构式(II-1)所示的手性卤代物为原料进行偶联反应，吲哚并喹啉胺化合物、手性卤代物、催化剂、双膦配体、碱的物质的量之比为1∶4.5∶0.1∶0.1∶5，制得结化合物(1-1)所示手性喹啉胺类化合物。产率为92.1％，纯度为99.1％。
实施例2
化合物(I-2)的制备：结构式I中R1为硝基，R2为Cl，X为S。
Figure BSA0000182928410000051
1)将无机金属盐钴酸镍和苯胺加入到有四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂中，得溶液A；
2)将吲哚衍生物加入溶液A中，得溶液B；
3)在空气气体氛围中，用可见光照射溶液B，得到吲哚并喹啉化合物；
4)向有机溶剂二甲基甲酰胺中加入吲哚并喹啉化合物，再分别加入氮源、催化剂铌的盐类化合物、氧化剂、碱，加热至180℃，搅拌3-5小时至反应完毕，采用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，分离得到吲哚并喹啉胺化合物；
5)惰性气体环境下，在催化剂氯化铱、双膦配体2，2′-二苯基膦甲基-1，1′-联苯、苯基锂存在下，于有机溶剂中，以吲哚并喹啉胺化合物与结构式(II-2)所示的手性卤代物为原料进行偶联反应，吲哚并喹啉胺化合物、手性卤代物、催化剂、双膦配体、碱的物质的量之比为1∶5∶0.2∶0.3∶5.5，制得结化合物(1-2)所示手性喹啉胺类化合物。产率为91.8％，纯度为99.3％。
实施例3
化合物(I-3)的制备：结构式I中R1为乙烷，R2为氨基，X为O。
Figure BSA0000182928410000061
1)将无机金属盐硫酸铁和苯胺加入到有四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂中，得溶液A；
2)将吲哚衍生物加入溶液A中，得溶液B；
3)在空气气体氛围中，用可见光照射溶液B，得到吲哚并喹啉化合物；
4)向有机溶剂二甲基甲酰胺中加入吲哚并喹啉化合物，再分别加入氮源、催化剂铌的盐类化合物、氧化剂、碱，加热至200℃，搅拌3-5小时至反应完毕，采用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，分离得到吲哚并喹啉胺化合物；
5)惰性气体环境下，在催化剂氯化铱、双膦配体1，1’-二芳基膦基9，9’-螺二芴、二异丙基胺基锂存在下，于有机溶剂中，以吲哚并喹啉胺化合物与结构式(II-3)所示的手性卤代物为原料进行偶联反应，吲哚并喹啉胺化合物、手性卤代物、催化剂、双膦配体、碱的物质的量之比为1∶5.5∶0.5∶0.5∶6，制得结化合物(1-3)所示手性喹啉胺类化合物。产率为91.5％，纯度为99.1％。
实施例4
化合物(I-4)的制备：结构式I中R1为Br，R2为环氧乙烷，X为S。
Figure BSA0000182928410000071
1)将无机金属盐溴化钛和苯胺加入到有四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂中，得溶液A；
2)将吲哚衍生物加入溶液A中，得溶液B；
3)在空气气体氛围中，用可见光照射溶液B，得到吲哚并喹啉化合物；
4)向有机溶剂二甲基甲酰胺中加入吲哚并喹啉化合物，再分别加入氮源、催化剂铑的盐类化合物、氧化剂、碱，加热至160℃，搅拌3-5小时至反应完毕，采用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，以无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂后，剩余物经硅胶柱层析分离(洗脱液∶石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，分离得到吲哚并喹啉胺化合物；
5)惰性气体环境下，在催化剂氯化铱、双膦配体2，2′-二苯基膦甲基-1，1′-联苯、苯基锂存在下，于有机溶剂中，以吲哚并喹啉胺化合物与结构式(II-4)所示的手性卤代物为原料进行偶联反应，吲哚并喹啉胺化合物、手性卤代物、催化剂、双膦配体、碱的物质的量之比为1∶5∶0.3∶0.4∶6，制得结化合物(1-4)所示手性喹啉胺类化合物。产率为92.2％，纯度为99.3％。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.一种手性喹啉胺化合物，其特征在于，所述手性喹啉胺化合物具有结构式I所示结构：
Figure FSA0000182928400000011
其中，结构式I中★代表手性碳原子；
R1、R2为氢、烷基、烷氧基、羟基、苯基、氨基、烷氨基、卤素或硝基中的一种；并且R1与R2不同。
2.根据权利要求1所述的一种手性喹啉胺化合物，其特征在于，所述结构式I中的X可以为S或O。
3.一种手性喹啉胺化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将无机金属盐和苯胺加入到有四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶剂中，得溶液A；
2)将吲哚衍生物加入溶液A中，得溶液B；
3)在空气气体氛围中，用可见光照射溶液B，得到吲哚并喹啉化合物；
4)向有机溶剂二甲基甲酰胺中加入吲哚并喹啉化合物，再分别加入氮源、催化剂、氧化剂、无机碱，加热至一定温度，搅拌3-5小时至反应完毕，萃取，干燥，柱层析，分离得到吲哚并喹啉胺化合物；
5)惰性气体环境下，在催化剂氯化铱或氯化铜、双膦配体、有机碱存在下，于有机溶剂中，以吲哚并喹啉胺化合物与结构式II所示的手性卤代物为原料进行偶联反应，制得结构式I所示手性喹啉胺化合物；
其中，所述结构式II为：
Figure FSA0000182928400000021
4.根据权利要求3所述的一种手性喹啉胺化合物的制备方法，其特征在于，所述无机金属盐为硫酸锌、钴酸镍、硫酸铁、溴化钛中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求3所述的一种手性喹啉胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述催化剂为铑、铌的盐类化合物。
6.根据权利要求3所述的一种手性喹啉胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述加热温度为150-200℃。
7.根据权利要求3-6任一项所述的一种手性喹啉胺化合物的制备方法，其特征在于，所述双膦配体为1，1’-二芳基膦基9，9’-螺二芴或2，2′-二苯基膦甲基-1，1′-联苯。
8.根据权利要求7所述的一种手性喹啉胺化合物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为丁基锂、苯基锂或二异丙基胺基锂中的任意一种。
9.根据权利要求8任一项所述的一种手性喹啉胺化合物的制备方法，其特征在于，所述吲哚并喹啉胺化合物、手性卤代物、催化剂、配体、碱的物质的量之比为1∶4.5-5.5∶0.1-0.5∶0.1-0.5∶5-6。
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