CN115974886A - 一种含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法 - Google Patents

一种含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法 Download PDF

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CN115974886A CN202211480265.7A CN202211480265A CN115974886A CN 115974886 A CN115974886 A CN 115974886A CN 202211480265 A CN202211480265 A CN 202211480265A CN 115974886 A CN115974886 A CN 115974886A
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杨亚玺
陈超
时运凯
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Abstract

本发明公开一种如式(Ⅰ)所示的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法。通过不同取代基的3‑(烯丙氧基)苯甲酸底物经过缩合反应得到式(Ⅲ)所示的中间体A，再经过取代反应、胺解反应和缩合反应后得到式(Ⅵ)所示的中间体D，再将式(Ⅵ)所示的中间体D经过渡金属催化的分子内碳氮双官能团化反应关环从而获得式(Ⅰ)所示的含二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物。

Description

一种含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法。
背景技术
大环类化合物是一类具有由12个及以上的原子所构建而成的环状化合物。大环类化合物广泛的存在于各种天然产物以及活性分子中。相较于链状分子而言，环状的大环分子，分子内自由旋转的化学键数目减少，从而实现三维立体构象的限制，增大与靶蛋白作用表面积，从而极大的提高了其与靶标蛋白的亲和能力和选择性。除此以外，大环类化合物的独特三维构象对于代谢稳定性的提高、透膜性的增强以及生物利用度的改善也有着独特的作用，被广泛用于各类疾病的药物发现。因此，设计与合成大环化合物吸引了人们的持续关注。
尽管目前科学家已经发现了广泛的合成策略和实用的方法并且在一定程度上推动了了大环的合成发展和成药性研究，但是由于大环类化合物的合成具有较大的挑战性，结构新颖且功能多样的大环化学的构建方法仍然匮乏，难以满足科学家对广泛的药物靶点的活性筛选要求。基于此，发展新方法与策略高效快速地实现结构新颖且具有生物活性的大环化合物的合成具有重要意义。
在各种大环骨架中，具有二氢苯并呋喃类骨架的大环具有十分重要的研究意义，其具有广泛的生物活性，如抗癌、抗病毒、抗炎、抗菌等。然而目前对该类大环的报道较少，合成该类大环也具有一定难度。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明提供含一种二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物及其制备方法。
本发明采用以下技术方案：
第一方面，提供一种如式(Ⅰ)所示的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物：
其中，n为1-6的整数，R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5～6元芳杂环中的一种。
作为优选地，所述n为1-6的整数；所述R选自氢、卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、取代或未取代的苯环。
作为优选地，所述n为1-4，所述R为氢。
第二方面，提供一种如权利要求1-3任一项所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：
以式(Ⅱ)所示化合物具有不同取代基的3-(烯丙氧基)苯甲酸为底物，经过缩合反应得到式(Ⅲ)所示的中间体A，将式(Ⅲ)所示的中间体A经过取代反应、胺解反应和缩合反应后得到式(Ⅵ)所示的中间体D，再将式(Ⅵ)所示的中间体D经过渡金属催化的分子内碳氮双官能团化反应关环从而获得式(Ⅰ)所示的含二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物；
作为优选地，所述式(Ⅲ)所示的中间体A经过取代反应得到式(Ⅳ)所示的中间体B，式(Ⅳ)所示的中间体B经过胺解反应得到式(Ⅴ)所示的中间体C，式(Ⅴ)所示的中间体C经过缩合反应后得到式(Ⅵ)所示的中间体D；
整个反应过程如下：
具体地，式(Ⅰ)所示含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)式(Ⅱ)所示化合物和6-氨基己酸甲酯或其衍生物溶于有机溶剂A中，加入多肽缩合试剂和碱剂，将混合物搅拌充分，待反应完成后通过分离纯化得到式(Ⅲ)所示的中间体A；
(2)将式(Ⅲ)所示的中间体A溶于有机溶剂B中，在低温的条件下加入氢化钠并混合搅拌充分，加入碘甲烷并将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌充分，待反应完成后通过分离纯化得到式(Ⅳ)所示的中间体B；所述有机溶剂B包括N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；
(3)将盐酸羟胺和氢氧化钾分别溶在甲醇中配置成相应的溶液，并在低温中冷却，搅拌下将氢氧化钾的甲醇溶液添加到盐酸羟胺的甲醇溶液中；将混合物在冰浴中静置至氯化钾完全沉淀，将上述混合物减压过滤，并将滤液加入到式(Ⅳ)所示的中间体B中，待反应完成后通过分离纯化得到式(Ⅴ)所示的中间体C；
(4)将式(Ⅴ)所示的中间体C溶于无水二氯甲烷，加入1,1'-羰基二咪唑，搅拌，待反应完成后通过分离纯化得到式(Ⅵ)所示的中间体D；
(5)加入式(Ⅵ)所示的中间体D、铑催化剂、六氟锑酸银和二氯乙烷，在氩气流保护下加热至60-80度搅拌反应，待反应结束后，将反应混合物冷却至室温并用分离纯化得到式(Ⅰ)所示的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物。
作为优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂A包括N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；所述碱剂包括N，N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述6-氨基己酸甲酯或其衍生物包括6-氨基己酸甲酯、7-氨基庚酸甲酯、8-氨基辛酸甲酯、9-氨基壬酸甲酯、10-氨基癸酸甲酯或11-氨基11酸甲酯；所述多肽缩合试剂包括2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
作为优选地，步骤(5)中，所述铑催化剂为[Cp*RhCl2]2，所述式(Ⅵ)所示的中间体D与铑催化剂、六氟锑酸银的摩尔比为1:(0.1-2):(1-4)。
作为优选地，步骤(1)中，所述多肽试剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所述式(Ⅱ)所示化合物与6-氨基己酸甲酯、多肽试剂、N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(1-2)：(1-1.5)：(2-3)。
作为优选地，步骤(2)中，所述式(Ⅲ)所示的中间体A与氢化钠、碘甲烷的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.5)。
作为优选地，步骤(3)中，所述式(Ⅳ)所示的中间体B与盐酸羟胺、氢氧化钾的摩尔比为1:(2-3):(4-5)。
作为优选地，步骤(4)中，所述式(Ⅴ)所示的中间体C与1,1'-羰基二咪唑的摩尔比为1:(1-2)。
第三方面，提供一种所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物在制备抗癌、抗病毒、抗炎或抗菌药物中的应用。
本发明的有益效果：提供了一种新型的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物以及其制备方法，在制备过程中利用高效的碳氢活化策略实现了一类大环化合物的关环步骤。
具体实施方式
为了便于理解本发明技术方案，以下结合与具体实施例进行详细说明。
实施例1
化合物1a的合成，反应式如下：
步骤1:中间体A的合成
将3-((2-甲基烯丙基)氧基)苯甲酸(1.72g,8.95mmol,1.0equiv)和6-氨基己酸甲酯(1.69g,11.64mmol,1.3equiv)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，3.74g，9.85mmol，1.1equiv)，N，N-二异丙基乙胺(2.89g，22.38mmol，2.5equiv)，将混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，混合物用水和饱和氯化铵溶液洗涤，并用乙酸乙酯萃取三次，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩有机相，硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到无色油状化合物中间体A(2.56g，收率：90％)。MS(ESI)[M+H]+＝320.18。
步骤2:中间体B的合成
在冰浴下向中间体A(2.56g,8.02mmol,1.0equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢化钠(0.35g,8.82mmol,1.1equiv)，并将混合物在冰浴下搅拌30分钟后，添加碘甲烷(1.25g，8.82mmol，1.1equiv)，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌30分钟。待反应结束后。向其中加入饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取三次，然后合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到无色油状中间体B，(2.14g，收率：80％)。MS(ESI)[M+H]+＝334.19。
步骤3:中间体C的合成
将盐酸羟胺(0.89g，12.86mmol，2.0equiv)和氢氧化钾(1.44g，25.72mmol，4.0equiv)分溶在甲醇(30mL)中配置成相应的溶液，并在冰浴中冷却，搅拌下将氢氧化钾的甲醇溶液添加到盐酸羟胺的甲醇溶液中。将混合物在冰浴中静置5分钟，以确保氯化钾完全沉淀。将上述混合物减压过滤，并将滤液加入到中间体B(2.14g，6.43mmol，1.0equiv)中。室温搅拌30分钟。反应结束后，将反应混合物直接浓缩，硅胶柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱，得到白色固体状中间体C，(1.68g，收率：81％)。MS(ESI)[M+H]+321.17。
步骤4:中间体D的合成
在室温下向中间体C(1.83g,5.47mmol,1.0equiv)的无水二氯甲烷溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(0.98g,6.02mmol,1.1equiv)，搅拌30分钟。反应结束后，用1N HCl淬灭体系，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物中间体D，无色油状物(1.48g，收率：75％)。MS(ESI)[M+H]+＝361.17。
步骤5:化合物1a的合成
向烘干的15mL Schlenk管中加入中间体D(0.1mmol)、[Cp*RhCl2]2(5mol％)、六氟锑酸银(20 mol％)和DCE(1 mL)。在氩气流下将封管密封并在70℃搅拌12小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷(5 mL)稀释，并通过硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20 mL)洗涤。将滤液浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝40:1)，得到所需产物1a。
产物1a的相关表征数据如下：
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.38(dd,J＝9.7,3.9 Hz,1H),7.16(t,J＝7.8 Hz,1H),6.81(dd,J＝7.8,1.0 Hz,1H),6.66(dd,J＝7.8,1.0 Hz,1H),4.86(td,J＝13.7,3.9 Hz,1H),4.33(d,J＝8.9 Hz,1H),4.14(d,J＝8.9 Hz,1H),4.00(dd,J＝13.7,9.7Hz,1H),3.05(dd,J＝14.0,3.9 Hz,1H),2.82(ddd,J＝14.0,4.9,2.4 Hz,1H),2.76(s,3H),2.64–2.55(m,1H),2.31–2.21(m,1H),2.20–2.10(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.64–1.38(m,4H),1.27(s,3H).13C NMR(126 MHz,Chloroform-d)δ172.9,172.7,161.0,133.7,130.7,128.8,118.3,110.9,81.6,48.2,44.5,42.8,36.6,35.4,24.4,24.3,22.9,22.2.HRMS(ESI)Calcd for C18H25N2O3[M+H]+317.1860,found 317.1863.实施例2
化合物1b的合成
化合物1b的合成参考化合物1a，结构经LC-MS和NMR确证，数据如下：
1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ8.02(dd,J＝10.8,4.9 Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.84(d,J＝7.8 Hz,1H),6.65(d,J＝7.8 Hz,1H),4.76(td,J＝13.5,4.9 Hz,1H),4.40(d,J＝8.9 Hz,1H),4.23(d,J＝8.9 Hz,1H),4.10(dd,J＝13.5,10.8 Hz,1H),3.00(d,J＝13.6 Hz,1H),2.80(m,4H),2.52–2.41(m,1H),2.24(dt,J＝14.0,4.5 Hz,1H),2.19–2.01(m,2H),1.86(ddt,J＝11.0,5.2,2.2 Hz,1H),1.61(dddd,J＝14.2,11.2,8.3,4.3 Hz,1H),1.54–1.37(m,3H),1.30(s,3H),1.20–0.96(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ173.9,171.9,161.0,133.7,129.7,129.1,118.5,111.1,83.6,47.4,46.7,43.7,35.5,33.8,26.7,25.1,24.3(2 C),19.5.HRMS(ESI)Calcdfor C20H29N2O3[M+H]+345.2173,found345.2177.
实施例3
化合物1c的合成
化合物1c的合成参考化合物1a，结构经LC-MS和NMR确证，数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝9.8 Hz,1H),7.18(t,J＝7.8 Hz,1H),6.84(dd,J＝7.8,1.0 Hz,1H),6.67(dd,J＝7.8,1.0 Hz,1H),4.41–4.35(m,2H),4.18(d,J＝8.7 Hz,1H),3.98(dd,J＝13.6,10.0 Hz,1H),3.06(d,J＝13.4 Hz,1H),2.83(s,3H),2.80–2.72(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.29–2.18(m,1H),1.89–1.78(m,1H),1.71–1.20(m,14H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ175.9,172.8,162.4,135.0,131.1,130.7,119.7,112.6,85.0,49.3,48.1,47.9,38.4,37.7,28.6,28.4,27.8,27.5,25.7,25.4,19.7.HRMS(ESI)Calcd forC21H31N2O3[M+H]+359.2329,found 359.2323.
实施例4
化合物1d的合成
化合物1d的合成参考化合物1a，结构经LC-MS和NMR确证，数据如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65(d,J＝6.5Hz,2H),7.41–7.44(m,3H),7.33(t,J＝8.1Hz,2H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),4.90(td,J＝13.7,3.9Hz,1H),4.41(d,J＝9.0Hz,1H),4.21(d,J＝9.0Hz,1H),4.03(dd,J＝13.7,9.7Hz,1H),3.12(dd,J＝13.9,3.9Hz,1H),2.89–2.84(m,4H),2.62(d,J＝16.4Hz,1H),2.35–2.23(m,1H),2.22–2.09(m,1H),2.02–2.00(m,1H),1.67–1.45(m,4H),1.33(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ172.9,172.8,158.0,136.4,132.6,131.6,128.7,128.5,128.4,127.6,125.0,118.8,81.7,48.2,44.6,42.9,36.6,35.5,24.5,24.3,23.0,22.2.HRMS(ESI)Calcd for C24H29N2O3[M+H]+393.2173,found393.2172.
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围以权利要求所限定的范围为准，本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内做出的若干改进和润饰，也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种如式(Ⅰ)所示的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物：
Figure FDA0003956421990000011
其中，n为1-6的整数，R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5～6元芳杂环中的一种。
2.如权利要求1所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物，其特征在于：所述n为1-6的整数；所述R选自氢、卤素、羟基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、C3～C8环烷基、取代或未取代的苯环。
3.如权利要求1所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物，其特征在于：所述n为1-4，所述R为氢。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
以式(Ⅱ)所示化合物为底物，经过缩合反应得到式(Ⅲ)所示的中间体A，将式(Ⅲ)所示的中间体A经过取代反应、胺解反应和缩合反应后得到式(Ⅵ)所示的中间体D，再将式(Ⅵ)所示的中间体D经过渡金属催化的分子内碳氮双官能团化反应关环从而获得式(Ⅰ)所示的含二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物；
Figure FDA0003956421990000012
5.如权利要求4所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅲ)所示的中间体A经过取代反应得到式(Ⅳ)所示的中间体B，式(Ⅳ)所示的中间体B经过胺解反应得到式(Ⅴ)所示的中间体C，式(Ⅴ)所示的中间体C经过缩合反应后得到式(Ⅵ)所示的中间体D；
Figure FDA0003956421990000021
6.如权利要求5所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)式(Ⅱ)所示化合物和6-氨基己酸甲酯或其衍生物溶于有机溶剂A中，加入多肽缩合试剂和碱剂，将混合物搅拌充分，待反应完成后通过分离纯化得到式(Ⅲ)所示的中间体A；
(2)将式(Ⅲ)所示的中间体A溶于有机溶剂B中，在低温的条件下加入氢化钠并混合搅拌充分，加入碘甲烷并将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌充分，待反应完成后通过分离纯化得到式(Ⅳ)所示的中间体B；所述有机溶剂B包括N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；
(3)将盐酸羟胺和氢氧化钾分别溶在甲醇中配置成相应的溶液，并在低温中冷却，搅拌下将氢氧化钾的甲醇溶液添加到盐酸羟胺的甲醇溶液中；将混合物在冰浴中静置至氯化钾完全沉淀，将上述混合物减压过滤，并将滤液加入到式(Ⅳ)所示的中间体B中，待反应完成后通过分离纯化得到式(Ⅴ)所示的中间体C；
(4)将式(Ⅴ)所示的中间体C溶于无水二氯甲烷，加入1,1'-羰基二咪唑，搅拌，待反应完成后通过分离纯化得到式(Ⅵ)所示的中间体D；
(5)加入式(Ⅵ)所示的中间体D、铑催化剂、六氟锑酸银和二氯乙烷，在氩气流保护下加热至60-80度搅拌反应，待反应结束后，将反应混合物冷却至室温并用分离纯化得到式(Ⅰ)所示的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物。
7.如权利要求6所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述有机溶剂A包括N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；所述碱剂包括N，N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述6-氨基己酸甲酯或其衍生物包括6-氨基己酸甲酯、7-氨基庚酸甲酯、8-氨基辛酸甲酯、9-氨基壬酸甲酯、10-氨基癸酸甲酯或11-氨基11酸甲酯；所述多肽缩合试剂包括2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
8.如权利要求6所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：步骤(5)中，所述铑催化剂为[Cp*RhCl2]2，所述式(Ⅵ)所示的中间体D与铑催化剂、六氟锑酸银的摩尔比为1:(0.1-2):(1-4)。
9.如权利要求6所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述多肽试剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，所述式(Ⅱ)所示化合物与6-氨基己酸甲酯、多肽试剂、N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:(1-2)：(1-1.5)：(2-3)；步骤(2)中，所述式(Ⅲ)所示的中间体A与氢化钠、碘甲烷的摩尔比为1：(1-1.5)：(1-1.5)。
10.如权利要求6所述的含有二氢苯并呋喃骨架的大环内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述式(Ⅳ)所示的中间体B与盐酸羟胺、氢氧化钾的摩尔比为1:(2-3):(4-5)；步骤(4)中，所述式(Ⅴ)所示的中间体C与1,1'-羰基二咪唑的摩尔比为1:(1-2)。
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